KR20000009202A - 잔류 유기 용매량 및 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 마이크로스피어 조성물 및 이로부터 제조된 마이크로스피어 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 용매 증발 건조법에 의해 제조되는 마이크로스피어의 잔류 유기 용매량 및 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 마이크로스피어 조성물 및 이로부터 제조된 균일한 구형의 마이크로스피어에 관한 것으로, 생체 적합성 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮추는 물질을 첨가시킨, 본 발명의 마이크로스피어 조성물을 사용할 경우 마이크로스피어의 제조 과정 중 유기 용매가 외상으로 서서히 확산되어 빠져나감으로써 잔류 유기 용매량을 줄일 수 있으며, 이에 따라 약물 방출 속도를 조절할 수 있다.

Description

잔류 유기 용매량 및 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 마이크로스피어 조성물 및 이로부터 제조된 마이크로스피어
본 발명은 용매 증발 건조법에 의해 제조되는 마이크로스피어의 잔류 유기 용매량 및 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 마이크로스피어 조성물 및 이로부터 제조된 마이크로스피어에 관한 것으로, 구체적으로는 생체 적합성 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮출 수 있는 물질이 첨가된 마이크로스피어 조성물 및 이로부터 제조된 균일한 구형의 마이크로스피어에 관한 것이다.
지속적인 약물 투여가 요구되는 의약품이나 체내 반감기가 짧아 자주 약물을 투여해야 하는 의약품 또는 특정 부위에 국소적으로 약물 농도를 유지시켜야 하는 의약품의 경우 생체 적합성 생분해성 고분자를 사용한 약물 전달체를 체내에 삽입하거나 이식 또는 투여하여 생분해성 고분자가 분해됨으로써 약물이 서서히 방출되어 생리 활성을 나타내도록 하는 제제가 많이 사용되고 있다.
생분해성 고분자에 약물을 함유시켜 마이크로스피어 또는 마이크로 캡슐을 제조하는 방법은 매우 다양한데, 특히 대표적인 방법은 용매 증발 건조법이다. 이는 휘발성 유기 용매에 고분자를 용해시킨 용액에 약물을 혼합시켜 제조된 용액 또는 현탁액을 한가지 이상의 계면활성제를 함유하는 용매에 가한 다음, 에멀젼을 형성시킨 후 유기 용매를 증발시켜 수중 건조하여 마이크로스피어 또는 마이크로 캡슐을 제조하는 방법으로서, 이 때 사용되는 유기 용매는 소수성 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있어야 하며, 체내에 이식하거나 투여할 수 있는 약물 전달체로써 이용할 경우에는 인체에 무해하여야 한다. 그러나 인체에 무해한 유기 용매는 대부분 수용성이기 때문에 분산매인 수용액에서 유탁액이 생성되지 않아 마이크로스피어 제조에 적합하지 않다.
마이크로스피어 제조가 가능하면서 인체에 무해한 유기 용매는 현재 거의 없으며, 용매 증발 건조법에는 주로 할로겐화 알칸류의 유기용매가 사용되고 있다. 할로겐화 알칸류의 대표적인 용매는 디클로로메탄으로 II급 용매(ICH guide line)로 분류되어 의약품 내에서 그 잔류량이 300 ppm이하((ICH guide line)로 규제되고 있다. 그리고 의약품의 안전성 확보를 위해 앞으로 잔류 유기 용매에 대한 규제가 더욱 엄격해 질 것으로 예상된다. 따라서 마이크로스피어 제조 과정 중 또는 제조 후 유기 용매를 제거하는 것은 의약품에 있어서 필수적인 조건이 된다.
일반적으로 용매 증발 건조법으로 제조한 마이크로 캡슐 또는 마이크로스피어는 그 제조 방법에 따라 차이가 있지만 약 1 내지 6 %의 디클로로메탄을 함유하고 있는 것으로 알려져 있다. 이는 디클로로메탄 허용치인 300 ppm을 훨씬 초과한 양으로 인체에 적용하는 경우 그 안전성이 확보되지 않아 사용이 불가능하다. 제조 후 디클로로메탄을 규제치 이하로 제거하기 위해 감압 건조하면 디클로로메탄의 양을 ppm단위까지 감소시킬 수는 있으나 건조 시간이 길고 건조 시간이 증가할수록 약물의 초기 속방출이 커지는 단점이 있어 장기간 약물이 방출되도록 설계된 제제에는 적합하지 않다.
또한 할로겐화 알칸류 이외에 인체에 유해한 정도가 낮으면서 용매 증발 건조법에 사용될 수 있는 용매로서 에틸 아세테이트 등이 있는데, 이는 물에 대한 용해도가 높아서 분산매인 유기 용매가 수용액으로 확산되는 속도가 빨라 구형의 균일한 마이크로스피어를 수득하기 힘들다는 단점이 있다(Journal of Controlled Release, 47, 233-245(1997)).
이러한 잔류 유기 용매를 제거하는 방법으로 에멀젼에 질소 등의 기체를 불어주는 방법(유럽특허 제 0 779 072 A1 호), 제조온도를 조절하여 유기 용매를 휘발시키는 방법(Journal of Controlled Release, 29, 374-384(1994)), 시스템의 압력을 낮춰주는 방법 등이 있으나, 제조 온도를 높여 주는 방법의 경우에는 중공 중심(hollow core) 형태의 마이크로스피어가 형성되어 약물의 방출이 급속하다는 단점이 있고, 시스템의 압력을 낮추는 방법의 경우는 균일한 구형의 마이크로스피어를 얻을 수 없다는 단점이 있다.
또한 희석액의 부피 및 시간을 늘려 유기 용매가 잘 증발되도록 하는 방법도 있으나 수용성 약물을 사용할 경우에는 봉입 효율이 적고 제조가 용이하지 않다는 단점이 있다.
미국특허 제 5,609,886 호에서는 유기 용매와 외상인 수용액 모두에 혼화할 수 있는 2차 용매를 이용하여 생리 활성 물질인 폴리펩타이드를 녹인 후 고분자를 녹인 유기 용매에 혼합하여 마이크로스피어를 제조함으로써 초기 속방출 없이 잔류 유기 용매를 1.5 % 이하로 줄이는 방법을 제안하고 있다. 그러나, 이는 2차 용매를 이용함으로써 1차 용매의 잔류량 및 독성은 감소시킬 수 있었으나 제조에 사용되는 2차 용매의 안전성 및 잔류량도 별도로 고려되어야 하므로 그 사용에 제한이 있다.
또한 셀룰로오스를 이용하여 제조한 마이크로스피어는 일반적으로 얇은 막(thin wall)을 가지는 중공 중심 형이기 때문에 약물이 잘 함입되지 않고 장기간 약물을 방출시킬 수 없다는 단점이 있어, 다공성 스폰지형의 마이크로스피어를 만들어 이를 개선하고자 하는 시도가 있었다. 예를 들어, 미국특허 제 5,725,869 호에서는 가소제를 고분자, 약물, 유기용매로 구성된 오일상에 가하여 마이크로스피어 내부와 표면이 불규칙한 공극들로 이루어진 스폰지형의 마이크로스피어를 제조하는 방법에 대해 제안하고 있으나, 다공성의 스폰지형 마이크로스피어는 중공 중심 형의 마이크로스피어에 비해 약물 함입 및 약물 방출에 있어서 약간의 우수성을 가지나 약물이 초기에 과다하게 방출되며 약물 방출 기간도 길지 않아 1 주일 이상 장기간 약물을 방출하는 제제로는 적합하지 않다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 잔류 유기 용매량 및 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 균일한 구형의 마이크로스피어를 제조하기 위한 연구를 계속 진행한 결과, 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮출 수 있는 물질을 마이크로스피어 조성물에 첨가시킴으로써 제조 과정 중 고분자의 유리 전이 온도를 감소시켜 유기 용매가 외상으로 서서히 확산되어 빠져나갈 수 있도록 하여 잔류 유기 용매량를 줄이고, 이 첨가제의 종류 및 양에 따라 초기 속방출을 제어하고, 약물의 방출속도를 조절할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 잔류 유기 용매량 및 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 마이크로스피어 조성물 및 이로부터 제조된 균일한 구형의 마이크로스피어를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 생체분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮추는 물질인 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르(ATBC)의 첨가량 변화에 따른 마이크로스피어 중 잔류 유기 용매량 변화를 나타낸 그래프로이고,
도 2는 본 발명에 따른 첨가물인 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르의 첨가량 각각에 대한 시간경과에 따라 방출되는 약물의 양을 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 생체 적합성 생분해성 폴리에스테르 50 내지 99 중량%, 약물 1 내지 50 중량% 및 상기 생분해성 폴리에스테르의 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 유기산의 알킬 에스테르, 트리아세틴, 글리세린 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 마이크로스피어 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 상기 마이크로스피어 조성물로부터 용매 증발 건조법에 의해 제조된 잔류 유기용매 함유량이 0.5% 이하인 균일한 구형의 마이크로스피어를 제공한다.
본 발명의 마이크로스피어 조성물을 사용하여 제조된 마이크로스피어는 매트릭스 형의 내부가 균일한 구형이며, 약물이 매트릭스내에 고르게 분포됨으로써 초기 속방출 없이 약물을 장기간 동안 조절하여 방출시킬 수 있다.
본 발명의 마이크로스피어 조성물에 사용되는 생분해성 고분자는 가수분해시 인체에 무해한 물과 이산화탄소로 분해될 수 있는 지방산 폴리에스테르로서, 예를 들어 글리콜산 중합체, 락트산 중합체 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 이들 중합체의 분자량은 마이크로스피어의 약물 방출 기간 및 분해에 중요한 영향을 미치는 인자로서 분자량이 증가할수록 약물의 방출과 분해에 오랜 시간이 소요되며 글리콜산 중합체보다는 락트산 중합체가 분해되는데 오랜 시간이 소요된다. 따라서 락트산과 글리콜산의 공중합체의 경우에는 락트산의 비율이 커질수록 약물의 방출과 분해에 많은 시간이 소요된다.
사용된 고분자의 분자량 뿐 아니라 사용된 약물의 용해도에 따라서도 약물 방출 기간을 조절할 수 있다. 따라서, 사용된 고분자의 종류 및 분자량 또는 약물의 용해도를 고려하여 원하는 기간동안 약물을 서서히 방출시키는 독립적인 방출 패턴을 가지는 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 약물은 특정되어 있지 않으며 수용성 또는 지용성 모두 사용할 수 있고, 예를 들어 생리 활성을 갖는 폴리 펩티드, 항생물질, 항암제, 진통제, 소염제, 진해제 및 거담제, 진정제, 근육 이완제, 간질 치료제, 궤양 치료제, 항우울제, 항 알레르기제, 강심제, 항 부정맥제, 혈관 확장제, 이뇨제, 당뇨병 치료제, 응고 방지제, 지혈제, 항 결절제, 호르몬, 마취 길항제 등 장기간 약물 투여를 필요로 하는 모든 약물에 적용 가능하다.
상기 약물의 사용량은 약물의 종류, 목적하는 약학적 효과 및 약효의 지속 시간을 고려하여 선택할 수 있으며, 마이크로스피어내 약물의 함유비는 일반적으로 1 내지 70 %(중량/중량)이며, 특히 1 내지 50 %(중량/중량)가 더욱 바람직하다.
용매 증발 건조법에 의해 제조되는 마이크로스피어에서, 유기 용매가 외상으로 확산되는 속도는 마이크로스피어의 물리 화학적 성질에 영향을 미친다. 즉, 확산 속도가 급격하면 마이크로스피어의 표면이 상대적으로 빨리 경화됨에 따라 얇은 막(thin wall)을 가지는 중공 중심형의 마이크로스피어가 생성되어 약물이 매트릭스내에 균일하게 분포할 수 없으며, 고분자가 표면에서 빨리 경화되어 딱딱한 스킨을 형성하므로써 내부에 있는 유기 용매는 외상으로 빠져나가지 못하고 남게 되어 많은 양의 유기 용매가 내부에 잔류하는 결과를 초래하게 된다.
본 발명에서는 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮추어 고분자의 경화를 지연시키고 유기 용매가 외상으로 서서히 확산되어 나가게 함으로써 마이크로스피어의 다공성을 크게 증가시키지 않으면서 유기 용매의 잔류량을 감소시킬 수 있는 물질을 마이크로스피어 제조시 첨가시킴으로써 초기에 약물의 과다한 방출 없이 약물을 지속적으로 조절하여 방출시킬 수 있다. 상기 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮춰 주는 물질로는 시트르산 알킬 에스테르, 프탈산 알킬 에스테르, 세바실산 알킬 에스테르, 벤조산 알킬 에스테르, 숙신산 알킬 에스테르, 말론산 알킬 에스테르, 아디프산 알킬 에스테르, 락트산 알킬 에스테르 및 글리콜산 알킬 에스테르 유도체와 같은 유기산의 알킬 에스테르, 트리아세틴, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜이 있으며, 이들의 종류 및 양에 따라 잔류 유기 용매의 양이 조절된다. 이중에서 특히 시트르산 알킬 에스테르, 세바실산 알킬 에스테르 및 벤조산 알킬 에스테르가 바람직하다.
상기 물질의 양이 많을수록 유기 용매가 외상으로 잘 확산되어 잔류 유기 용매량이 감소하게 되며 제조 과정중 고분자의 유연성이 증대되고 경화가 지연됨에 따라 매트릭스 내부의 다공성이 증대된다. 이 때 매트릭스 내부에 생성된 공극은 작고 균일한 특성을 가지며 다공성의 정도에 따라 약물 방출을 조절할 수 있다. 그러나, 고분자의 유리 전이 온도를 높여 주는 물질의 양이 너무 많으면 지나치게 낮은 유리 전이 온도를 가지므로 강도가 약하고 온도에 민감하게 되어 가공성이 떨어지는 문제점이 있다.
상기 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮춰 주는 물질은 고분자의 중량에 대해 0.1 내지 20 중량 %를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면 마이크로스피어를 다음과 같이하여 제조할 수 있다. 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 생분해성 고분자를 용해시킨 후 약물 및 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮추는 물질을 혼합하여 제조된 용액 또는 현탁액을 한가지 이상의 계면활성제를 함유하는 용매에 가한 다음, 에멀젼을 형성시킨 후 유기 용매를 증발시켜 수중 건조하여 마이크로스피어를 제조한다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 좀더 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
실 시 예 1
오플록사신을 제트밀에 의해 입자 크기 5 ㎛ 이하로 분쇄하였다. 분자량이 8,000 인 락트산 중합체 14.0 g와 상기 분쇄된 오플록사신 6.0 g 및 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르 0.7 g을 디클로로메탄 14 ml에 가하고 교반하여 약물이 잘 분산된 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 5 % 폴리비닐알콜 수용액에 가하여 에멀젼을 형성시킨 후 잘 교반하여 디클로로메탄이 서서히 증발되도록 하였다. 이어서 상기 반응물에 증류수를 가하여 희석한 후 폴리비닐알콜을 세척하고 동결 건조하여 오플록사신이 함유된 마이크로스피어를 수득하였다.
실 시 예 2 내지 11
하기 표 1과 같은 조성을 갖는 약물 함유 마이크로스피어를 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
고분자(분자량) 약물 첨가제
실시예 2 락트산 중합체(8,000) 14.0 g 오플록사신 6.0 g 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르 0.35 g
실시예 3 락트산 중합체(8,000) 14.0 g 오플록사신 6.0 g 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르 1.4 g
실시예 4 락트산/글리콜산 공중합체 (20,000) 14.0 g 오플록사신 6.0 g 세바실산 디부틸 에스테르 0.7 g
실시예 5 락트산 중합체(20,000) 14.0 g 겐타마이신 6.0 g 숙신산 디메틸 에스테르0.7 g
실시예 6 락트산 중합체(6,000) 14.0 g 미노사이클린 HCl 6.0 g 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르 0.5 g
실시예 7 락트산 중합체(4,000) 14.0 g 테트라사이클린 HCl 6.0 g 프탈산 디에틸 에스테르 0.35 g
실시예 8 락트산 중합체(200,000) 1.6 g 파클리탁셀 0.4 g 말론산 디에틸 에스테르 0.08 g
실시예 9 락트산/글리콜산 공중합체 (30,000) 14.0 g 미노사이클린 HCl 6.0 g 락트산 에틸 에스테르0.7 g
실시예 10 락트산 중합체(10,000) 14.0 g 인도메타신 6.0 g 시트르산 트리부틸 에스테르 0.7 g
실시예 11 락트산 중합체(8,000) 14.0 g 이부프로펜 6.0 g 벤조산 벤질 에스테르 0.8 g
비 교 예 1 내지 3
생분해성 폴리에스테르의 유리 전이 온도를 낮추는 물질인 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르를 첨가하지 않거나(비교예 1), 4.0g(비교예 2) 및 5.0g(비교예 3)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 약물 함유 마이크로스피어를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 마이크로스피어의 약물 함량, 봉입 효율 및 입자 크기를 측정하여 표 2에 나타내었다. 약물 함량은 HPLC로 분석하였으며 입자크기는 물을 분산매로 이용하여 입도 분석 장치(Mastersizer X., Malvern Instruments Ltd)로 측정하였다.
실시예 함량(%) 봉입 효율(%) 입자 크기(㎛)
실시예 1 27.0 90.0 32.0
실시예 2 28.3 94.3 33.6
실시예 3 26.2 90.3 31.9
실시예 4 26.7 89.0 35.2
실시예 5 27.3 91.0 37.1
실시예 6 19.0 63.3 38.2
실시예 7 18.3 61.0 36.0
실시예 8 18.3 91.5 41.0
실시예 9 20.6 68.7 40.1
실시예 10 28.1 93.7 36.7
실시예 11 23.0 92.0 30.9
비교예 1 29.1 97.0 39.6
비교예 2 23.2 92.8 41.2
비교예 3 22.1 92.1 43.1
시 험 예 1 : 잔류 유기 용매 정량
상기 실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 마이크로스피어 0.3g을 0.03N 염산 메탄올 용액에 넣고 잔류 디클로로메탄을 추출하여 헬륨을 운반기체로 이용하는 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
도 1은 본 발명에 따른 생체분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮추는 물질인 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르의 첨가량 변화에 따른 마이크로스피어 중 잔류 유기 용매량 변화를 나타낸 그래프로서, 여기에서 보듯이 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르의 양이 증가할수록 잔류 디클로로메탄의 양이 감소하는 경향을 나타내었다. 이로부터 본 발명의 첨가물이 마이크로스피어 제조시 유기 용매가 외상으로 서서히 확산되는 것을 도와 준다는 사실을 알 수 있다.
시 험 예 2 : 약물 방출 실험
상기 실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 마이크로스피어 15.0 mg을 인산염 완충용액(pH 7.4, 0.02 % 폴리솔베이트)에 넣고 37℃의 항온 수조에서 온도를 유지시키면서 교반속도를 50 rpm으로하여 시간에 따른 약물 방출량을 UV 흡광도로 분석하였다. 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
한편, 도 2는 본 발명에 따른 첨가물인 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르의 첨가량 각각에 대한 시간경과에 따라 방출되는 약물의 양을 나타낸 그래프로서, 여기에서 보듯이 아세틸 시트르산 트리부틸 에스테르의 첨가량이 증가함에 따라 약물 방출이 빨라지고 약물 방출 기간은 짧아지는 경향을 보인다.
시 험 예 3 : 마이크로스피어의 응집현상 및 입자크기
상기 실시예 1 내지 3 및 상기 비교예 1 내지 3에서 제조된 마이크로스피어의 초기상태, 4℃ 및 실온에서 1개월간 보관한 후 및 40℃에서 1 개월 동안 보관한 후의 응집현상을 육안으로 관찰하고 입자크기를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
보관 조건 응집현상 입자 크기(㎛)
실시예 1 초기 － 32.0
4℃, 1 개월 － 32.9
실온, 1 개월 － 34.1
40℃, 1 개월 ± 40.1
실시예 2 초기 － 33.6
4℃, 1 개월 － 34.1
실온, 1 개월 － 33.9
40℃, 1 개월 － 35.8
실시예 3 초기 － 31.9
4℃, 1 개월 － 35.1
실온, 1 개월 － 36.9
40℃, 1 개월 ± 45.2
비교예 1 초기 － 39.6
4℃, 1 개월 － 38.9
실온, 1 개월 － 40.3
40℃, 1 개월 － 42.6
비교예 2 초기 ± 41.2
4℃, 1 개월 ± 49.1
실온, 1 개월 ± 65.1
40℃, 1 개월 ＋ 82.9
비교예 3 초기 ± 43.1
4℃, 1 개월 ± 52.0
실온, 1 개월 ＋ 76.9
40℃, 1 개월 ＋ 102.6
＋ : 응집현상 발생± : 응집현상 약간 발생－ : 응집현상 발생하지 않음
본 발명에 따르면 생분해성 고분자의 유리 전이 온도를 낮춰 주는 물질이 적정량 첨가된 마이크로스피어 조성물을 사용함으로써, 마이크로스피어 제조과정 중에 유기 용매가 분산매로 확산되는 것을 도와 마이크로스피어 내에 잔존하는 유기 용매의 양을 감소시키고, 약물을 초기 속방출 없이 장기간 지속적으로 방출할 수 있다.

Claims (4)

  1. 생체 적합성 생분해성 폴리에스테르 50 내지 99 중량%, 약물 1 내지 50 중량% 및 상기 생분해성 폴리에스테르의 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 유기산의 알킬 에스테르, 트리아세틴, 글리세린 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 마이크로스피어 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    생분해성 고분자가 지방산 폴리에스테르로서 락트산 중합체, 글리콜산 중합체, 락트산과 글리콜산의 공중합체 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    유기산의 알킬 에스테르가 시트르산 알킬 에스테르, 프탈산 알킬 에스테르, 세바실산 알킬 에스테르, 벤조산 알킬 에스테르, 숙신산 알킬 에스테르, 말론산 알킬 에스테르, 아디프산 알킬 에스테르, 락트산 알킬 에스테르 또는 글리콜산 알킬 에스테르 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 따른 마이크로스피어 조성물을 유기용매에 혼합하여 제조된 용액 또는 현탁액을 계면활성제를 함유하는 용매에 가하여 에멀젼을 형성시킨 후 유기용매를 증발시켜 수중 건조하여 제조된, 잔류 유기용매 함유량이 0.5% 이하인 균일한 구형의 마이크로스피어.
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KR20190110456A (ko) * 2018-03-20 2019-09-30 (주)인벤티지랩 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
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