CN110944627A - 易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法。尽管本发明的制备方法采用现有的微粒制备工序中调节溶剂的蒸发温度的简单方法，但是，从下述实施例中可以看出，可以轻松调节释放量。并且，不需要额外的工序，因此载药率非常优秀，并且不需要高温的温度调节，因此，对温度敏感的药物稳定性没有威胁的因素。

Description

易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法
技术领域
本发明涉及一种易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法。
背景技术
为了持续释放药物，开发了将药物装载在生物降解性高分子微粒的技术。但是，开发成微粒系统的药物具有经常释放较高的初始药物的问题。
微粒的制备通过溶剂蒸发法、喷雾干燥法、凝聚法等来执行，其中最常用的是溶剂蒸发法。
溶剂蒸发法是指例如在制备水包油(O/W)或水包油包水(W/O/W)的乳液后从其中蒸发溶剂来形成微粒的方法。蒸发溶剂最常用方法是通过将温度升高到溶剂的沸点附近来去除溶剂的方法。然而，若从挥发性溶剂的沸点附近开始挥发，则在接近高分子的Tg(玻璃转化温度(Glass transition temperature))的情况下，晶形可能会变形，由于微粒表面出现气孔，因此释放率发生变化的可能性大。这意味着试管内释放变快且在生物体内引起副作用的可能性大。
查看现有技术，专利文献1(韩国授权专利第10-1481859号)公开一种从乳液获的凝集的高分子微粒，并对其进行醇水溶液处理的工序。专利文献1公开了醇水溶液的处理将高分子的Tg降低至Tg△，从而减少微粒的内部空隙结构，这导致粒子致密化，从而减少药物的初始释放。然而，醇水溶液的处理引入额外的工序，醇水溶液处理后回收及干燥过程中发生高分子微粒的损失的可能性大。并且，在使用Tg高的高分子的情况下，应施加接近Tg或更高的温度，因此，在对热量弱的药剂学活性成分的情况下，存在不能保证稳定性的缺点。
专利文献2(韩国授权专利第10-1583351号)试图在制备在由生物降解性高分子组成的载体中封入药物的微粒中，通过向使用共溶剂的溶剂交换蒸发方法中额外引入初始回收工序来抑制生理活性的初始过度释放，并提高残留溶剂去除率。专利文献2提及通过初始回收工序，作为疏水性溶剂的二氯甲烷不能很好地通过未完全固化的微粒表面逸出，但是作为两亲性溶剂的二甲亚砜则可以很好地逸出。然而，在专利文献2中为了去除疏水性能溶剂，仍然需要蒸发溶剂，因此使用提高温度至接近溶剂沸点以除去残留溶剂的常规方法。因此，当从挥发性溶剂的沸点附近开始挥发时出现的问题仍然存在。
因此，需要一种在解决上述现有技术问题的同时药物的初始释放不高且具有不超过口服用药物的血液药物浓度的药代动力学的缓释性药物微粒的制备方法。
发明内容
本发明提供一种药物的初始释放不高且具有不超过口服用药物的血液药物浓度的药代动力学的缓释性药物微粒的制备方法。
本发明提供缓释性药物微粒的制备方法，包括：获得乳液的步骤，通过混合溶解于溶剂中的生物降解性高分子及药物的混合液与水性介质来获得；以及，微粒形成步骤，从上述乳液中蒸发溶剂以形成包含药物的微粒的步骤，溶剂蒸发步骤，溶剂蒸发步骤之前的温度达到溶剂沸点±10℃的范围内的温度，以0.2℃/min至2℃/min的升温速度加热来实施。
本发明的特征在于，获得乳液并从乳液形成微粒的过程与以往的方法类似，但是，在执行溶剂蒸发法的过程中，以使从溶剂蒸发步骤之前的温度达到溶剂的沸点±10℃的范围内的温度的方式逐渐加热。
在本发明的缓释性药物微粒的制备方法中，可显著减少从缓释性药物微粒到药物的初始释放率。药物的初始释放率可以根据释放性微粒的总药物释放时间来相对确定。但并不限定于此，在本发明中，药物的初始释放率是指从给药释放性微粒至药物完全释放为止的总释放时间中，例如，对应于初始1/6至1/3的时间内药物释放率。从下述实施例中可以看出，例如，在一个月释放剂型的情况下，药物的初始释放率可以是指例如在约7天内从释放性微粒到释放的药物的比例。在此情况下，可利用在释放性微粒内的最初药物载入浓度和给药7天之内的特定时间点(例如，给药后7天)下测定时残留在释放性微粒中的药物的量来求出药物的初始释放率。
在下述实施例中示出通过改变溶剂蒸发温度来获得的微粒具有不同状态的药物初始释放率。发明人鉴于此，采用了作为可调节药物的初始释放率的方法，从溶剂蒸发步骤之前的温度逐渐加热到溶剂的沸点±10℃的范围内的温度的方法。用根据本发明的方法制备的微粒进行体内(in vivo)PK试验的结果，可确认在实际动物中也控制药物的初始释放。
并不限定于此，但是，在根据本发明制备的缓释性药物微粒的初始释放率为一个月剂型的情况下，7天内的特定时间点(例如，给药后7天)下测定时可能小于50％，例如，可能小于40％，可能小于30％。
本发明的缓释性药物微粒的药物释放可维持几周或几个月。药物的释放持续时间可根据制备微粒时的药物封入量、生物降解性高分子的种类、混合比例、添加剂的含量等来进行调节，与此相关的技术是本领域技术人员众所周知的。因此，本领域技术人员可根据给药于患者的药物的种类、给药量、给药形式、疾病的严重程度等，来将适当的药物释放持续时间及释放速度设计成不同的。
当给药包含本发明的缓释性药物微粒的药学剂型时，药物的最高血液浓度不超过在以与该剂型的相对应的用量给药口服用药学剂型时的最高血液浓度。例如，在给药一个月药物释放类型的含缓释性药物微粒的药学剂型(300mg的药物剂量)来代替每天一次10mg的药物剂量的口服用药学剂型的情况下，包含本发明的缓释性药物微粒的药学剂型的给药时药物的最高血液浓度超过在以与相对应的口服用药学剂型给药时药物的最高血液浓度。
即，与以相同的活性成分用量多次给药的口服用药学剂型相比，包含本发明的上述缓释性药物微粒的药学剂型具有生物等效水平的最高血液浓度(Cmax)。其中，可根据药物等效标准判断最高血液浓度(Cmax)是否具有生物等效水平。例如，根据药剂师相关法规药品等效性规定试验标准的生物等效性试验，当通过对数转换对照药和试验药的最高血液浓度(Cmax)来进行统计处理时，在对数转换的平均值差的90％的置信区间内满足log0.8～log1.25之内，则认为生物学上等效。
另一方面，溶剂蒸发步骤之前温度可以是指常温或制备乳液后开始蒸发溶剂时测定的温度。
溶剂的沸点±10℃的范围没有给定值，因为根据所使用的溶剂而加热的最终目标温度不同。在溶剂的沸点附近发生溶剂的挥发，因此将其作为溶剂的沸点±10℃的范围。上述范围包括溶剂的沸点±10℃的范围、溶剂的沸点±8℃的范围、溶剂的沸点±6℃的范围、溶剂的沸点±4℃的范围、溶剂的沸点±2℃的范围等范围内的所有子值范围。
从溶剂蒸发步骤之前温度达到溶剂的沸点±10℃的范围内的温度的加热可以以0.2℃/min至2℃/min的速度进行，例如，可以以0.3℃/min至1.5℃/min、0.5℃/min至1℃/min等速度进行。
尽管本发明的制备方法采用了在以往的微粒制备工序中调节溶剂的蒸发温度的简单的方法，但是从下述实施例中可以看出，可易于调节初始释放量。并且，不需要额外的工序，因此载药率非常优秀，并且不需要高温的温度调节，因此没有威胁弱药物的稳定性的因素。
在本发明一具体例中，蒸发溶剂时可选择性地添加N2。N2起到加速溶剂的蒸发的作用，因此可根据需要在溶剂蒸发步骤中添加N2处理。
在本发明一具体例中，生物降解性高分子可选自由聚乳酸(PLA)、聚谷氨酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)及它们的混合物组成的组中。
上述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中聚乳酸与聚谷氨酸之比可以为50：50至95：5，例如，聚乳酸与聚谷氨酸之比可以为50：50、65：35、75：25或85：15。
并不限定于此，但是上述生物降解性高分子可具有4000重均分子量至50000重均分子量。例如，上述生物降解性高分子的重均分子量可包括4000重均分子量至15000重均分子量、7000重均分子量至17000重均分子量、5000重均分子量至20000重均分子量、10000重均分子量至18000重均分子量、18000重均分子量至28000重均分子量等范围内的所有子值范围。
例如，使用于本发明的生物降解性高分子可使用Evonik Rohm GmbH公司的商品名为RESOMERTM的聚乳酸、聚谷氨酸、聚乳酸-羟基乙酸，但可以混合使用这些。例如，可单独使用或混合使用R202H、R202S、R203H、R203S、RG502H、RG503H、RG653H、RG752H、RG752S、RG753H、RG753S。在下述实施例中，例如，可使用RG203H、RG502H、RG752H或将这些与聚乳酸混合的生物降解性高分子。
通过考虑生物降解性高分子的分解速度及基于此的药物释放速度等来由本领域技术人员可以适当地选择生物降解性高分子的适当的分子量或混合的比率等。
对封入本发明的缓释性药物微粒中的药物的种类没有特别限制，但是，例如，可以是难溶性药物。缓释性药物微粒系统中难溶性药物封入的基本原理是由于疏水性结合而导致的药物的封入。即，使用的生物降解性高分子的疏水性部分和难溶性药物的疏水性之间通过相互形成疏水键来被封入。因此，常规的难溶性药物在乳化时，高分子的疏水性部分可包裹药物，越是难溶，凝集力越强。如上所述，使用于本发明中的生物降解性高分子的分子量为4000至50000，常规的难溶性药物的分子量小于2000，因此高分子可足以装载药物。因此，常规的难溶性药物均可封入本发明的缓释性药物微粒中。
并不限定于此，但是，作为封入缓释性药物微粒中的药物的例，可列举选自由黄体酮(progesterone)、氟哌啶醇(haloperidol)、替沃噻吨(thiothixene)、奥氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、溴哌利多(bromperidol)、匹莫齐特(pimozide)、利司培酮(risperidone)、齐哌西酮(ziprasidone)、地西泮(diazepam)、氯氟卓乙酯(ethylloflazepate)、阿普唑仑(alprazolam)、奈莫必利(nemonapride)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、司来吉兰(selegiline)、罗匹尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)、溴隐亭(bromocriptine)、苯托品(benztropine)、秋水仙碱(colchicine)、去甲西泮(nordazepam)、依替唑仑(etizolam)、溴西泮(bromazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、美沙唑仑(mexazolam)、丁螺环酮(buspirone)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、奥曲肽(octreotide)、西曲瑞克(cetrorelix)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、咪唑立宾(mizoribine)、环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、克拉屈滨(cladribine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、维甲酸(tretinoin)、卡莫司汀(carmustine)、阿那格雷(anagrelide)、阿霉素(doxorubicin)、阿那曲唑(anastrozole)、伊达比星(idarubicin)、顺铂(cisplatin)、更生霉素(dactinomycin)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、雷替曲塞(raltitrexed)、表柔比星(epirubicin)、来曲唑(letrozole)、甲氟喹(mefloquine)、伯胺喹(primaquine)、奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、烯丙雌醇(allylestrenol)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、阿伦膦酸盐(alendronate)、雷洛昔芬(raloxifene)、氧甲氢龙(oxandrolone)、雌二醇(estradiol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托孕烯(etonogestrel)及左炔诺孕酮(levonorgestrel)组成的组中的一种或两种以上的药物。
在本发明一具体例中，上述药物可以为多奈哌齐。目前，含多奈哌齐口服用片剂的安理申TM片(卫材)为每天一次睡前服用的制剂，市售5mg、10mg、23mg剂量的片剂。但是，已知当给药含多奈哌齐口服用片剂时，在一些患者中引起腹泻、恶心、食欲不振和肌肉抽搐(muscle convulsion)等胃肠道副作用。并且，给阿尔茨海默氏症患者每天一次睡前反复服用药物，因此便利性差，难以显示出持续的药理作用。因此，若将本发明的缓释性药物微粒中封入多奈哌齐并制成注射剂，则可以增加患者的服用便利性并持续发挥药理效果。
在本发明的缓释性药物微粒的制备方法中，上述溶剂可以为挥发性溶剂。溶剂可用于溶解高分子或药物，微粒中残留溶剂可能对药物的安全性构成威胁。因此，为了通过溶剂蒸发来便于去除溶剂，优选地，上述溶剂为挥发性溶剂。
在一具体例中，上述溶剂为卤代烷、脂肪酸酯、醚、芳香烃、醇或它们的两种以上的混合物，更具体地，上述溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、乙醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、异丙醇、甲醇、乙醇或它们的两种以上的混合物。
在下述实施例中，示出作为溶剂使用二氯甲烷的微粒的制备方法。在本发明中，溶剂的蒸发通过从溶剂蒸发步骤之前的温度逐渐加热至溶剂的沸点±10℃的范围内的温度的方法来执行。二氯甲烷的沸点为约39.95℃，若适用本发明的制备方法，则可通过以0.2℃/min至2℃/min的速度，例如0.3℃/min至1.5℃/min、0.5℃/min至1℃/min等速度加热，以使从常温达到30℃至50℃的范围内的温度的方式执行溶剂的蒸发。
在本发明中，水性介质可以为包含乳化剂的水溶液。乳化剂可使用用于形成乳液的公知的物质。上述乳化剂例如可使用选自由阴离子性表面活性剂(例如，油酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠等)、非离子性表面活性剂(例如，聚氧乙烯山梨醇脂肪酯等)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶和透明质酸组成的组中的一种以上的成分。包含乳化剂的水溶液中的乳化剂的浓度可以为0.01％(w/v)至10％(w/v)，例如，可以为0.1％(w/v)至5％(w/v)。
本发明还提供通过上述制备方法获得的缓释性药物微粒及包含其的药学剂型。上述缓释性药物微粒可根据赋形剂的添加可被制剂化成各种药学剂型。
在一具体例中，上述缓释性药物微粒可制备成用于非口服给药的注射剂。在制备成注射剂的情况下，上述缓释性药物微粒可通过添加适当的赋形剂来被剂型化成水性或油性悬浮液。例如，在将上述药物微粒制剂化成悬浮液的情况下，本领域技术人员可通过选择使微粒具有优秀的分散性的分散介质来进行剂型化。并且，在悬浮剂中可一起添加通常所使用的防腐剂、等渗剂等。
在一具体例中，在将上述缓释性药物微粒剂型化成注射剂的情况下，上述缓释性药物微粒可以存在于与分散介质分开的小瓶中，可以在施用于患者之前制备成悬浮液。在一具体例中，本发明提供包含根据上述制备方法获得的缓释性药物微粒、分散介质及注射器的试剂盒。不同的是上述缓释性药物微粒和悬浮液填充在注射器中，但也可以相互独立地存在于注射器中的单独的区域中。
通过本发明的制备方法制备的微粒的平均粒度可以为10um至500um。
并不限定于此，但是微粒的平均粒度为10um至200um，例如，平均粒度为20至100um时适合用作注射剂。
总微粒中优选的药物的含量比并不限于此，但是，含量比可以为10％至40％，例如，可包括15％至35％、20％至30％、20％至27％、20％至24％等范围内的所有子值范围。
尽管本发明的制备方法采用了在以往的微粒制备工序中调节溶剂的蒸发温度的简单的方法，但是从下述实施例中可以看出，可易于调节初始释放量。并且，不需要额外的工序，因此载药率非常优秀，并且不需要高温的温度调节，因此没有威胁弱药物的稳定性的因素。
附图说明
图1示出在体外(in vitro)测定从比较例1至比较例3及实施例1的微粒释放多奈哌齐的方式的结果。
图2示出对照组与比较例2及实施例1的体内PK结果。
图3示出对照组与实施例2至实施例5的体内PK结果。
具体实施方式
以下，通过实施例及实验例进一步详细说明本发明。但是，这些实施例及实验例用于例示本发明，本发明并不限定于这些实施例及实验例。
实施例
实施例1
制备例1：含多奈哌齐的水包油乳液的制备
向灭菌水中溶解聚乙烯醇(PVA，90％的hydrolyzed，Mw＝20000～30000)来制备0.5％w/v的聚乙烯醇水溶液。
另一方面，将多奈哌齐、二氯甲烷、聚乳酸(ResomerTM R 203H，Poly(D，L-lactide)，Mw 18000-24000)投入烧杯并通过搅拌完全溶解，从而制备聚合物/药物溶液。
向上述聚乙烯醇水溶液中投入聚合物/药物溶液并通过搅拌生成水包油(O/W)乳液。
将生成的水包油(O/W)乳液在聚乙烯醇水溶液中重新搅拌一次，以使药物的含量损失最小化。此时，再循环次数不限于一次。
制备例2：制备含多奈哌齐的微粒
通过溶剂蒸发法由上述制备例1的水包油乳液形成含多奈哌齐的微粒。此时，可根据用于溶剂蒸发的温度条件的设定形成比较例1至比较例3及实施例1的微粒。将形成的微粒以1500rpm离心5分钟，获得的微粒冷冻干燥过夜后，用100目(180～80um、125um)的筛网筛分。
表1
根据用于溶剂蒸发的温度条件的设定的比较例1至比较例3及实施例1的微粒的制备
Figure BDA0002299485110000091
在本制备例中温度调节的具体方法如下。
1)用不锈钢(Stainless)材质制成可进行水循环的水套形态的反应器中附着用于调节温度的循环器。当在45℃的温度下挥发时，循环器的温度设定调节至45℃后，当温度达到45℃时，将乳化的溶液(聚乙烯醇溶液中的微粒)放入反应器并搅拌4小时。
2)在35℃的温度的情况下，循环器设定值调节至35℃后，当温度达到35℃时，投入溶液并搅拌4小时。
3)当将温度从25℃逐步升高到45℃时，将循环器的温度值调节到25℃后，当温度达到25℃时投入溶液，此时再将循环器温度值调节至45℃。从25℃逐步升高到45℃的时间为约40分钟，在包括这40分钟在内的3小时后，再将温度设定成25℃并降低温度(需要约1小时)。挥发时间共需要4小时。
实施例2至实施例5：制备含多奈哌齐的微粒
除了以10～25％混合聚乳酸-羟基乙酸RG752H(聚乳酸：聚谷氨酸＝75：25)或聚乳酸-羟基乙酸RG502H(聚乳酸：聚谷氨酸＝50：50)来代替聚乳酸单独高分子之外，根据下述表2的组成以与实施例1的微粒的制备方法相同的方式制备一个月药物释放型的微粒。
表2实施例1至实施例5的组成
Figure BDA0002299485110000101
实施例2
将以如上述表2(实施例2)所示的量的多奈哌齐、二氯甲烷、聚乳酸(ResomerTMR203H，聚(D，L-丙交酯)(Poly(D，L-lactide))，Mw 18000～24000)、聚乳酸-羟基乙酸RG502H(聚乳酸：聚谷氨酸＝50：50)(RG502H 10％Blending)投入烧杯中并通过搅拌完全溶解，从而制备聚合物/药物溶液。
以与上述制备例1相同的水包油乳液方法形成含多奈哌齐的微粒，此时用于溶剂蒸发的温度条件的设定以与实施例1相同的方式。将形成的微粒以1500rpm离心5分钟，获得的微粒冷冻干燥过夜后，用100目(180～80um、125um)的筛网筛分。
实施例3
将以如上述表2(实施例3)所示的量的多奈哌齐、二氯甲烷、聚乳酸(ResomerTMR203H，聚(D，L-丙交酯)，Mw 18000～24000)，聚乳酸-羟基乙酸RG502H(聚乳酸：聚谷氨酸＝50：50)(RG502H 20％Blending)投入烧杯中并通过搅拌完全溶解，从而制备聚合物/药物溶液。
以与上述制备例1相同的水包油乳液方法形成含多奈哌齐的微粒，此时用于溶剂蒸发的温度条件的设定以与实施例1相同的方式。将形成的微粒以1500rpm离心5分钟，获得的微粒冷冻干燥过夜后，用100目(180～80um、125um)的筛网筛分。
实施例4
将以如上述表2(实施例4)所示的量的多奈哌齐、二氯甲烷、聚乳酸(ResomerTMR203H，聚(D，L-丙交酯)，Mw 18000～24000)，聚乳酸-羟基乙酸RG502H(聚乳酸：聚谷氨酸＝75：25)(RG752H 10％Blending)投入烧杯中并通过搅拌完全溶解，从而制备聚合物/药物溶液。
以与上述制备例1相同的水包油乳液方法形成含多奈哌齐的微粒，此时用于溶剂蒸发的温度条件的设定以与实施例1相同的方式。将形成的微粒以1500rpm离心5分钟，获得的微粒冷冻干燥过夜后，用100目(180～80um、125um)的筛网筛分。
实施例5
将以如上述表2(实施例5)所示的量的多奈哌齐、二氯甲烷、聚乳酸(ResomerTMR203H，聚(D，L-丙交酯)，Mw 18000～24000)，聚乳酸-羟基乙酸RG502H(聚乳酸：聚谷氨酸＝75：25)(RG752H 10％Blending)投入烧杯中并通过搅拌完全溶解，从而制备聚合物/药物溶液。
以与上述制备例1相同的水包油乳液方法形成含多奈哌齐的微粒，此时用于溶剂蒸发的温度条件的设定以与实施例1相同的方式。将形成的微粒以1500rpm离心5分钟，获得的微粒冷冻干燥过夜后，用100目(180～80um、125um)的筛网筛分。
实验例1：测定药物初始释放率
在体外测定从比较例1至比较例3及实施例1的微粒释放多奈哌齐的方式。从各个实验组中取10mg的微粒(含约2.4mg的多奈哌齐)放入释放管后，以100rpm连续摇动释放。使用超高效液相色谱(UPLC)以规定时间间隔测定释放的多奈哌齐的量，以作为包含在1小瓶中的微粒的总量的1250mg(含有约300mg的多奈哌齐)换算测定的量并在图1中示出。
其结果，从图1可以看出，通过时间差加热蒸发溶剂的实施例1的微粒的多奈哌齐初始释放速度最低。
实验例2：体内PK测试
通过体内PK测试确认从比较例2及实施例1的微粒中的多奈哌齐的释放方式。
对雄性小猎兔犬(Beagle dog)每隔24小时口服给药口服用多奈哌齐盐酸盐(对照药)3次，共3天，并作为对照组。每次多奈哌齐给药量为3mg/head，给药液量为1ml/head。
将比较例2和实施例1的微粒通过悬浮于1ml的包含50mg的D-甘露醇(D-mannitol)、5mg的羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose Na)、适量聚山梨酯80、适量注射用水的溶液来制备，每次多奈哌齐肌肉给药量为约90mg/head，给药液量为3ml/head。以每组n＝4进行实验。
图2为示出对照组与比较例2及实施例1的体内PK结果。从图2中可以看出，实施例1的微粒的Cmax达到与口服给药的对照药类似的Cmax，多奈哌齐的初始释放率也保持在对照药水平。
实验例3：体内PK测试
通过体内PK测试实施例2至实施例5的微粒中的多奈哌齐的释放方式。
对雄性小猎兔犬(Beagle dog)每隔24小时口服给药口服用多奈哌齐盐酸盐(对照药)3次，共3天，并作为对照组。每次多奈哌齐给药量为1.24mg/head，给药液量为1ml/head。
实施例2至实施例5的微粒通过悬浮于1ml的包含50mg的D-甘露醇、5mg的羧甲基纤维素钠、适量聚山梨酯80、适量注射用水的溶液来制备，每次多奈哌齐肌肉给药量为约37.2mg/head，给药液量为0.6ml/head。以每组n＝4进行实验。
图3为示出对照组与实施例2至实施例5的体内PK结果。在对照药的情况下，通过口服给药3天确认了相同的模式，即使以每天给药的方式给药30天，也预期会有相同的效果。从图3中可以看出，实施例2至实施例5的Cmax达到与口服给药的对照药类似的Cmax，多奈哌齐的初始释放率(约7天以内的释放率)也保持在对照药水平。

Claims (16)

1.一种缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，
包括：
获得乳液的步骤，通过混合溶解于溶剂中的生物降解性高分子及药物的混合液与水性介质来获得；以及
微粒形成步骤，从上述乳液中蒸发溶剂以形成包含药物的微粒的步骤，
溶剂蒸发步骤，溶剂蒸发步骤之前的温度达到溶剂沸点±10℃的范围内的温度，以0.2℃/min至2℃/min的升温速度加热来实施。
2.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，生物降解性高分子选自由聚乳酸、聚谷氨酸、聚乳酸-羟基乙酸及它们的混合物组成的组。
3.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述生物降解性高分子的重均分子量为4000至50000的范围内。
4.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述药物为难溶性药物。
5.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述药物为选自由黄体酮、氟哌啶醇、替沃噻吨、奥氮平、氯氮平、溴哌利多、匹莫齐特、利司培酮、齐哌西酮、地西泮、氯氟卓乙酯、阿普唑仑、奈莫必利、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、多奈哌齐、他克林、加兰他敏、卡巴拉汀、司来吉兰、罗匹尼罗、培高利特、苯海索、溴隐亭、苯托品、秋水仙碱、去甲西泮、依替唑仑、溴西泮、氯噻西泮、美沙唑仑、丁螺环酮、戈舍瑞林、亮丙瑞林、奥曲肽、西曲瑞克、氟康唑、伊曲康唑、咪唑立宾、环孢素、他克莫司、纳洛酮、纳曲酮、克拉屈滨、苯丁酸氮芥、维甲酸、卡莫司汀、阿那格雷、阿霉素、阿那曲唑、伊达比星、顺铂、更生霉素、多西他赛、紫杉醇、雷替曲塞、表柔比星、来曲唑、甲氟喹、伯胺喹、奥昔布宁、托特罗定、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、阿伦膦酸盐、雷洛昔芬、氧甲氢龙、雌二醇、炔雌醇、依托孕烯及左炔诺孕酮组成的组中的一种或两种以上的药物。
6.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述药物为多奈哌齐。
7.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述溶剂为挥发性溶剂。
8.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述溶剂为卤代烷、脂肪酸酯、醚、芳香烃、醇或它们的两种以上的混合物。
9.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述溶剂为二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、乙醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、异丙醇、乙腈、乙醇或它们的两种以上的混合物。
10.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，水性介质为包含乳化剂的水溶液。
11.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述溶剂为二氯甲烷，通过以0.2℃/min至2℃/min的速度加热以使从常温达到30℃至50℃的范围内的温度的方式执行上述溶剂的蒸发。
12.根据权利要求1所述的缓释性药物微粒的制备方法，其特征在于，上述微粒具有10um至500um的平均粒度。
13.一种缓释性药物微粒，其特征在于，通过权利要求1至11中任一项所述的缓释性药物微粒的制备方法来获得。
14.一种药学剂型，其特征在于，包含权利要求13的缓释性药物微粒。
15.根据权利要求14所述的药学剂型，其特征在于，与以相同的活性成分用量多次给药的口服用药学剂型相比，包含上述缓释性药物微粒的药学剂型具有生物等效水平的最高血液浓度。
16.一种试剂盒，其特征在于，包含权利要求13的缓释性药物微粒、分散介质及注射器。
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