MXPA03011456A - Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla. - Google Patents

Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla.

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MXPA03011456A
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Abstract

Se provee una composicion de liberacion controlada que contiene una sustancia fisiologicamente activa en un alto contenido, suprime la liberacion inicial en exceso, y logra una velocidad de liberacion estable durante un largo periodo. Una composicion de liberacion controlada que comprende (1) una sustancia fisiologicamente activa o una sal de la misma en una cantidad de aproximadamente el 14% (p/p) a aproximadamente el 24% (p/p) en base al peso total de la composicion, (2) acido hidroxinaftoico seleccionado del grupo que consiste en acido 3-hidroxi-2-naftoico y acido 1-hidroxi- 2-naftoico o sal del mismo, y (3) un polimero de acido lactico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de polimeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5% en peso o menos, en donde la relacion molar del acido hidroxinaftoico o una sal del mismo respecto de la sustancia fisiologicamente activa o una sal de la misma es de 3:4 a 4:3.

Description

COMPOSICIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y MÉTODO PARA PRODUCIRLA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición de liberación controlada de una sustancia fisiológicamente activa, a un método para producirla y a un uso como medicamento y similares. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los polímeros biodegradables que tienen una propiedad de liberación controlada son útiles, por ejemplo, como materiales de base de microcapsulas y similares por contener una sustancia fisiológicamente activa. Se sabe que, como tales polímeros biodegradables, son útiles los polímeros que contienen ácido poliláctico, un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, y similares (JP-A No. 11269094 y similares) . Como tales polímeros biodegradables, se usaron los producidos por si mismos mediante síntesis convencional, sin embargo, se halló que los que se producen por sí mismos tienen baja disponibilidad como material de base de liberación controlada, ya que tienen un bajo contenido de grupos carboxilo finales. Por lo tanto, se estudió hidrolizar un polímero biodegradable tal como se describió con anterioridad que tiene un mayor peso molecular para controlar (Ref. 152359) el peso molecular medio en peso del mismo a un nivel apropiado, antes de usarlo como un material de base para una preparación de liberación controlada. Sin embargo, los polímeros que se obtienen por hidrólisis y lavado con agua tienden a causar una explosión inicial de la sustancia fisiológicamente activa, convirtiéndolos en inapropiados como material de base de liberación controlada, aun si tienen un peso molecular medio en peso apropiado y un contenido de grupo carboxilo final. Por lo tanto, se desea una mejora de las condiciones actuales . La JP-A No. 7-97334 describe a preparación de liberación controlada compuesta por un péptido fisiológicamente activo o una sal del mismo y un polímero biodegradable que tiene un grupo carboxilo libre al final, y un método para producirlos . La GB2209937, la GB2234169, la GB2234896, la 682257909 y la EP626170A2 describen una composición que contiene como material de base un polímero biodegradable que contiene una sal indisoluble en agua como pamoatos de péptido y proteína preparada por separado, y un método para producir esta composición. La WO 95/15767 describe un embonato (pamoato) de cetrorelix (antagonista de la LH-RH) y un método para producir el mismo, y describe simultáneamente que, aun cuando el pamoato está incluido en un polímero biodegradable, la propiedad de liberación del péptido es la misma que para el pamoato solo. Un objeto de la presente invención consiste en proveer una nueva . composición que contiene una sustancia fisiológicamente activa en alto contenido y capaz de lograr una velocidad de liberación estable durante un largo período, suprimiendo la liberación inicial en exceso de la sustancia fisiológicamente activa, y un método para producirla. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores investigaron intensivamente en vista de las condiciones anteriormente mencionadas, finalmente tuvieron éxito produciendo un polímero de ácido-láctico o una sal del mismo que no causa fácilmente la liberación inicial excesiva, reduciendo el contenido ' de un polímero de ácido láctico de menor peso molecular, en particular, que tiene un peso molecular medio en peso de 5000 o menos en un polímero biodegradable, y hallaron que una preparación de liberación controlada que contiene este polímero de ácido láctico o una sal del mismo puede incorporar una sustancia fisiológicamente activa en un contenido inesperadamente alto y que se puede lograr una velocidad de liberación estable durante un largo período suprimiendo la liberación inicial en exceso. Además, los presentes inventores hallaron que si Además, los presentes inventores hallaron que si una sustancia fisiológicamente activa se incorpora en alto contenido en una composición permitiendo que coexistan una sustancia fisiológicamente activa y ácido hidroxinaftoico en la formación de la composición y ambos están incluidos en un polímero de ácido láctico o sal del mismo, entonces la sustancia fisiológicamente activa se libera a una velocidad diferente de la velocidad de liberación de una sustancia fisiológicamente activa de una composición formada por una sustancia fisiológicamente activa y ácido hidroxinaftoico preparado en ausencia de un polímero de ácido láctico o sal del mismo, y la velocidad de liberación puede controlarse por medio de la propiedad de un polímero biodegradable y la cantidad de adición de ácido hidroxinaftoico, e incluso en alto contenido, la liberación inicial en exceso puede suprimirse en forma efectiva y puede lograrse la liberación sostenida durante un período muy prolongado. Los presentes inventores estudiaron, además, en base a este conocimiento, y completaron la presente invención como resultado. Es decir, la presente invención provee (1) . Una composición de liberación controlada que comprende (1) una sustancia fisiol6gicamente activa o una sal de la misma en una cantidad de aproximadamente el 14 % (p/p) a aproximadamente el 24 % (p/p) en base al peso total de la composición, (2) ácido hidroxinaftoico seleccionado del grupo que consiste en ácido 3-hidroxi-2-naftoico y ácido 1-hidroxi-2-naftoico o sal del mismo, y (3) un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000 en donde el contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, en donde la relación molar del ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo respecto de la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma es de 3:4 a 4:3, (2) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (1), en donde el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 30000, (3) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (1) , en donde la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH, (4) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (3) , en donde el derivado de la LH-RH es un péptido de la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [en donde, Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5 o Gly-NH2] , o una sal del mismo, (5) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (1), en donde la sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma es un derivado de la LH-RH de la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 o una sal de acetato del mismo, y el ácido hidroxinaftoico es ácido 3-hidroxi-2-naftoico o ácido l-hidroxi-2-naftoico, (6) . un medicamento que comprende la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (1) , (7) . una droga preventiva o curativa para cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un agente anticonceptivo que comprende la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (3) , (8) . un agente para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, que comprende la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (3) , (9) . un método para prevenir o curar cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un método anticonceptivo que comprende la administración a mamíferos de una cantidad efectiva de la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (3), (10) . un método para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, que comprende la administración a un mamífero de una dosis efectiva de la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (3) , (11) . una composición de liberación controlada que comprende una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, (12) . una composición de liberación controlada que comprende una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, (13) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (11) , que comprende ·(!) una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma en una cantidad de aproximadamente el 3 % (p/p) a aproximadamente el 24 % (p/p) en base al peso total de la composición, y (2) un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, (14) . la composición de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (13) , en donde el polímero de ácido láctico que tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 3000 o menos es de aproximadamente el 1.5 % en peso o menos, (15) . la composición de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (13) , en donde el polímero de ácido láctico que tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 1000 o menos es de aproximadamente el 0.1 % en peso o menos, (16) . la composición de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de los' puntos (11) a (15) , en donde el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 40000, (17) . la composición de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (15) , en donde el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio en peso de- 17000 a 2600?, (18) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (12), en donde el ácido hidroxinaftoico es ácido 3-hidroxi-2-naftoico o ácido l-hidroxi-2-naftoico, (19) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (11) o (13), en donde la sustancia fisiológicamente activa es un péptido fisiológicamente activo, (20) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (12), en donde -la sustancia fisiológicamente activa es un péptido fisiológicamente activo, (21) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (19) , donde la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH, (22) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (20) , en donde la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH, (23) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (21) o (22), en donde el derivado de la LH-RH es un péptido de la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [en donde, Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5 o Gly-N¾] , o una sal del mismo, (24) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (21) , en donde el derivado de la LH-RH o una sal del mismo está contenido en una cantidad del 3 % (p/p) al 24 % (p/p) en la composición de liberación controlada, (25) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (22), en donde la relación molar del ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo respecto del derivado de la LH-RH o una sal del mismo es de 3:4 a 4:3, (26) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (22) , en donde el derivado de la LH-RH o una sal de la misma está contenido en una cantidad del 14 % (p/p) al 24 % (p/p) en la composición de liberación controlada, (27) . la composición de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (13) que se usa para inyección, (28) . un método para producir la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (11) , que comprende la eliminación de un solvente de una solución mixta de una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, y un polímero de ácido láctico o sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, (29) . un método para producir la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (12), que comprende la eliminación de un solvente de una solución mixta de una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, (30) . el método para producir una composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (29) , que comprende el mezclado y la dispersión de una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma en una solución de solvente orgánico que contiene ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, y luego la eliminación del solvente orgánico, (31) . el método para producir una composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (30), en donde la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma es una solución acuosa que contiene una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, (32) . el método de producción de acuerdo con el punto (30), en donde la sal de una sustancia fisiológicamente activa es una sal con una base o un ácido libre, (33) . u medicamento que comprende la composición de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de los puntos (11) a (13), (34) . una droga preventiva o curativa para cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un agente anticonceptivo, que comprende la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (21) o (22), (35) . un agente para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, que comprende la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (21) o (22) , (36) . un método para prevenir o curar cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un método anticonceptivo que comprende la administración a mamíferos de una cantidad efectiva de la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (21) o (22), y (37) . un método para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, que comprende la administración a mamíferos de una cantidad efectiva de la composición de liberación controlada para mamíferos de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22. Además, la presente invención provee (38) . la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (12) donde la cantidad de ácido hidroxinaftoico o sal del mismo comprendida es de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 moles, de preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles en base a 1 mol de un péptido fisiológicamente activo o sal del mismo, (39) el método para producir la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (29) que comprende la producción de una emulsión de tipo A/0 en donde el líquido que contiene una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma es una fase acuosa interior y una solución que contiene un polímero de ácido láctico o una sal del mismo y ácido hidroxinaf oico o una sal del mismo es una fase oleosa, luego la eliminación de un solvente, (40) el método para producir la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (29) que comprende la producción de una emulsión de tipo A/O en donde el líquido que contiene ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo es una fase acuosa interior y una solución que contiene una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo es una fase oleosa, luego la eliminación de un solvente, y (41) el método para producir la composición de liberación controlada de acuerdo con el punto (39) o (40) , en donde el método de eliminación de un solvente es un método de secado en agua, y similares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La sustancia fisiológicamente activa usada en la presente invención no está restringida en particular siempre que sea farmacéuticamente útil, y puede ser un compuesto no peptidico o un compuesto peptidico. Como compuestos no peptidicos se mencionan los agonistas, antagonistas, compuestos que tienen una acción inhibidora de enzimas y similares. Como compuestos peptidicos se prefieren, por ejemplo, los péptidos fisiológicamente activos, y son adecuados los péptidos fisiológicamente activos que tienen pesos moleculares de aproximadamente 300 a aproximadamente 40000, de preferencia, de aproximadamente de 400 a aproximadamente 30000, de mayor preferencia, de aproximadamente 500 a aproximadamente 20000, y similares. Como péptido fisiológicamente activo se mencionan, por ejemplo, la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH) , insulina, somatostatina, hormona del crecimiento, hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GH-RH) , prolactina, eritropoyetina, hormona adenocorticotrópica, hormona estimulante de los melanocitos, hormona de liberación de la hormona tiroidea, hormona estimulante del tiroides, hormona luteinizante, hormona estimulante de los folículos, vasopresina, oxitocina, calcitonina, gastrina, secretina, pancreozimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana, encefalina, endorfina, ciotrofina, tuftsina, timopoyetina, timosina, timotimurina, factor humoral timico, factor timico sanguíneo, factor de necrosis tumoral, factor inductor de colonias, motilina, dinorfina, bombesina, neurotensina, ceruleína, bradiquinina, factor natriurético atrial, factor del crecimiento nervioso, factor del crecimiento celular, factor nutricional nervioso, péptidos y similares que tienen una acción antagónica de la endoserina, y derivados de los mismos, además, fragmentos de los mismos o derivados de los fragmentos y similares. La sustancia fisiológicamente activa usada en la presente invención puede ser ella misma o puede ser una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Como esta sal, cuando la sustancia fisiológicamente activa anteriormente mencionada tiene un grupo básico como un grupo amino, se citan sales con ácidos inorgánicos (también llamados ácido inorgánico libre) (por ejemplo, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y similares) . y ácidos orgánicos (también llamados ácidos orgánicos libres) (por ejemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético y similares) y otros. Cuando la sustancia fisiológicamente activa tiene un grupo ácido como un grupo carboxilo y similares, se citan sales con bases inorgánicas (también llamadas bases inorgánicas libres) (por ejemplo, metales alcalinos como sodio, potasio y similares, metales alcalinotérreos como calcio, magnesio y similares) y bases orgánicas (también llamadas bases orgánicas libres) (por ejemplo, aminas orgánicas como trietilamina y similares, aminoácidos básicos como arginina y similares) y otros. El péptido fisiológicamente activo puede formar un compuesto de complejo metálico (por ejemplo, complejo de cobre, complejo de cinc y similares) . Como ejemplos preferibles del péptido fisiológicamente activo, se mencionan los derivados de la LH-RH o sales de los mismos efectivos en las enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, cánceres dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la glándula pituitaria y similares), enfermedades dependientes de las hormonas sexuales como hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, pubertad precoz, · dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome ovárico multilocular y similares, y anticoncepción (o cuando se usa la actividad rebote luego del cese de la administración, infertilidad) , recurrencia de cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico . Además, se mencionan los derivados de la LH-RH o sales de los mismos que son efectivos para tumores benignos o malignos sensibles a la LH-RH, a pesar de ser independientes de las hormonas sexuales . Los ejemplos específicos de los derivados de la LH-RH o sales de los mismos incluyen péptidos descritos en Treatment with GNRH analogs: Controversies and perspectives [publicado por The Partenon Publishing Group Ltd., 1996], publicación nacional de solicitud de patente japonesa (abierta al público) No. 3-503165, y JP-A Nos. 3-101695, 7-97334 y 8-259460, y similares.. Como derivado de la LH-RH, se mencionan un agonista de la LH-RH y un antagonista de la LH-RH, y como antagonista de la LH-RH se usan, por ejemplo, péptidos fisiológicamente activos de la fórmula general [I] X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DalaNH2 [en donde, X representa N ( 4H2-furoil) Gly o NAc, A representa un residuo seleccionado de NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) y N eAph(Atz), B representa un residuo seleccionado de DLys (Nic) , DCit, DLys (AzagliNic) , DLys (AzagliFur) , DhArg(Et2), DAph(Atz) y DhCi, y C representa Lys (Nisp) , Arg o hArg(Et2), respectivamente.] o sales de los mismos y similares. Como agonista de la LH-RH se usan, por ejemplo, péptidos fisiológicamente activos de la fórmula general [II] 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [en donde, Y representa un residuo seleccionado de DLeu, I I DAla, DTrp, DSer (tBu) , D2Nal y DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5 o Gly-NH2, respectivamente.] o sales de los mismos y similares. En particular, es apropiado un péptido en donde Y representa DLeu y Z representa NH-C2H5 (es decir, péptido A representado por 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; Leuprolina) o sales del mismo (por ejemplo, acetato) . Estos péptidos pueden producirse por métodos descritos en las literaturas o las publicaciones antes mencionadas, o métodos relacionados con ellos. Las abreviaturas usadas en esta especificación tienen los siguientes significados. Abreviatura Nombre N (4H2-furoil) Gly residuo de N-tetrahidrofuroilglicina Nac : grupo N-acetilo D2Nal: residuo de D-3- (2-naftil) alanina D4ClPhe:: residuo de D-3- ( 4-cloro) fenilalanina D3Pal: residuo de D-3- (3-piridil) alanina NmeTyr : residuo de N-metiltirosina Aph(Atz) : residuo de N- [5' - (3' -amino-l'H-l' , 2 ' , triazolil) ] fenilalanina NMeAph (Atz)-: residuo de N-metil- [5' - (3 ' -amino-1 ' 1' ,2' ,4' -triazolil) ] fenilalanina DLys (Nic) :¦ residuo de D- (e-N-nicotinoil) lisina Dcit : residuo de D-citrulina DLys (AzagliNic) : residuo de D- (azaglicilnicotinoil ) lisina DLys (AzagliFur) : residuo de D- (azaglicilfuran.il) lisina DhArg(Et2): residuo de D- ( , N' -dietil) homoarginina DAph(Atz): residuo de D-N- [5' - (3' -amino-l'H- V ,2' , 4' -triazolil) ] fenilalanina DhCi: residuo de D-homocitrulina Lys (Nisp) : residuo de (e-N-isopropil) lisina hArg(Et2): residuo de (?,?' -dietil) homoarginina Cuando los otros aminoácidos están representados por abreviaturas, se basan en las abreviaturas de acuerdo con la "IÜPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature" (European Journal of Biochemistry) , vol. 138, págs . 9 a 37 (1984) y las abreviaturas convencionales en la técnica, y cuando los aminoácidos tienen isómeros ópticos, están en forma de L-aminoácidos , salvo indicación contraria. El ácido hidroxinaftoico usado en la presente invención se prepara enlazando un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo a diferentes carbonos en naftaleno. Por lo tanto, en total están presentes 14 isómeros, en donde la posición de un grupo hidroxilo varia por grupo carboxilo situado en la posición 1 y la posición 2 de un anillo de naftaleno. Puede usarse cualquier isómero entre ellos, y también puede emplearse una mezcla de ellos en cualquier relación. Tal como se describe más adelante, se prefieren aquellos que tienen mayores constantes de disociación de ácidos, o aquellos que tienen pkas pequeños (p a = -logioKa, Ka representa la constante de disociación de ácidos) . Se prefieren los que tienen una ligera solubilidad en agua. Además, se prefieren los solubles en alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol y similares) . El término "soluble en alcoholes" significa que la solubilidad en metanol es de 10 g/1 o más. Como pKa del isómero del ácido hidroxinaftoico isómero antes mencionado, sólo se conoce el valor del ácido 3-hidroxi-2-naftoico (pKa = 2.708, Chemical Handbook, Basic II, The Chemical Society of Japan, publicado el 25 de septiembre de 1969), sin embargo, se obtiene conocimiento útil comparando los pkas de tres tipos de isómeros de ácido hidroxibenzoico. Es decir, los pkas del ácido m-hidroxibenzoico y del ácido p-hidroxibenzoico son 4 ó 6 más, mientras que el pKa del ácido o-hidroxibenzoico (ácido salicilico) es extremadamente pequeño (= 2.754). Por lo tanto, entre los 14 isómeros anteriormente mencionados, se prefieren el ácido 3-hidroxi-2-naftoico, el ácido l-hidroxi-2-naftoico y el ácido 2-hidroxi-1-naftoico, en donde un grupo carboxilo y un grupo hidroxilo están enlazados con átomos de carbono adyacentes en un anillo de naftaleno. Además, es apropiado el ácido 3-hidroxi-2-naftoico en donde un grupo hidroxilo está enlazado al carbono en la posición 3 en el naftaleno y un grupo carboxilo está enlazado al carbono en la posición 2.
El ácido hidroxinaftoico puede ser una sal. Como sal se mencionan, por ejemplo, sales con bases inorgánicas (por ejemplo, metales alcalinos como sodio, potasio y similares, metales alcalinotérreos como calcio, magnesio y similares) y bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas como trietilamina y similares, aminoácidos básicos como arginina y similares) y otros, o sales y sales complejas con metales de transición (por ejemplo, cinc, hierro, cobre y similares) y otros. Un método para preparar un hidroxinaftoato que es una sustancia fisiológicamente activa se ejemplifica más adelante . (1) Una solución de solvente orgánico con contenido de agua de ácido hidroxinaftoico se pasa a través de una columna de intercambio iónico ligeramente básica a ser o adsorbida, y se satura. Luego, se elimina el ácido hidroxinaftoico en exceso pasándolo a través del solvente orgánico que contiene agua, después se conduce el intercambio iónico a través de la solución de solvente orgánico que contiene agua de una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma, y se puede eliminar ventajosamente un solvente del efluente resultante. Como solvente orgánico en este solvente orgánico que contiene agua, se usan alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, y similares) , acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares. Como método para eliminar el solvente para depositar la sal, se usan los métodos conocidos per se o métodos relacionados con ellos. Por ejemplo, se menciona un método de evaporación de un solvente mientras se controla el grado de vacio usando un evaporador rotativo y similares, y otros métodos. (2) Se realiza un intercambio iónico en una columna de intercambio iónico fuertemente básica previamente con un ión hidróxido, y se pasa una solución de solvente orgánico que contiene agua de una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma a través de ella para convertir el grupo básico en un grupo de tipo hidróxido. Se agrega ácido hidroxinaftoico en una cantidad no mayor a la equivalente y se disuelve en el efluente recuperado, luego se concentra la solución para precipitar una sal que se lava con agua de ser necesario y se seca. El polímero de ácido láctico usado en la presente invención (de aquí en adelante, abreviado como polímero de ácido láctico de la presente invención, en algunos casos) incluye un polímero compuesto solamente por ácido láctico o copolímeros de ácido láctico y otros monómeros (por ejemplo, ácido glicólico y similares) , y tiene usualmente un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos de aproximadamente el 5 % en peso o menos, preferentemente tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos de aproximadamente el 5 % en peso o menos y un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 3000 o menos de aproximadamente el 1.5 % en peso o menos, de mayor preferencia, tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos de aproximadamente el 5 % en peso o menos, un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 3000 o menos de aproximadamente el 1.5 % en peso o menos y un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 1000 o menos de aproximadamente el 0.1 % en peso o menos. El polímero de ácido láctico de la presente invención tiene un peso molecular medio en peso de usualmente 15000 a 50000, preferentemente de 15000 a 30000, más preferentemente, de 17000 a 26000, de particular preferencia, de 17500 a 25500. Además, cuando el ácido hidroxinaftoico no está contenido en la preparación de liberación controlada de la presente invención, el polímero de ácido láctico de la presente invención tiene un peso molecular medio en peso de usualmente 15000 a 50000, preferentemente de 15000 a 40000. El polímero de ácido láctico de mayor peso molecular, que es un material crudo del polímero de ácido láctico de la presente invención, puede ser un producto disponible comercialmente o un polímero polimerizado por un método conocido, y tiene un peso molecular medio en peso que va usualmente de 15000 a 500000, preferentemente de 30000 a 100000. Como método de polimerización conocido, se mencionan, por ejemplo, los métodos en donde el ácido láctico y, de ser necesario, el ácido glicólico se polimerizan por condensación, por ejemplo, un método en donde la lactida se polimeriza por apertura de anillo, de ser necesario, junto con el glicólido usando un catalizador como ácidos de Lewis o sales metálicas como, por ejemplo, dietilcinc, trietilaluminio, octilato de estaño y similares, un método en donde la lactida se polimeriza por apertura de anillo en presencia adicional un derivado hidroxicarboxílico cuyo grupo carboxilo está protegido, en el método anteriormente mencionado (por ejemplo, International Patent Publication WO 00/35990 y similares) , adicionalmente, un método en donde se agrega un catalizador bajo calentamiento a la lactida para provocar la polimerización por apertura de anillo (por ejemplo, J. Med. Chem. , 16, 897 (1973) y similares), por ejemplo, un método de copolimerización de lactidas con glicólidos, y otros métodos. Como modo de polimerización, se mencionan la polimerización a granel en la cual las lactidas y otros se funden y someten a una reacción de polimerización, y la polimerización de la solución en donde la lactida y otros se disuelven en un solvente apropiado y se someten a una reacción de polimerización, y entre otros, desde un punto de vista de la producción industrial, se prefiere utilizar un polímero obtenido por polimerización de solución como material crudo de un polímero de ácido láctico de la presente invención . Como solvente que disuelve la lactida en la polimerización de solución, por ejemplo, se mencionan hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, decalina, dimetilformamida y similares. Para la hidrólisis del polímero de ácido láctico de mayor peso molecular obtenido tal como se describió con anterioridad, se usa un método de hidrólisis conocido per se, por ejemplo, es ventajoso que el polímero de ácido láctico de mayor peso molecular se disuelva en un solvente apropiado, luego se agregue agua y, de ser necesario, un ácido para provocar una reacción. El solvente para disolver el polímero de ácido láctico de mayor peso molecular puede ser ventajosamente aquél capaz de disolver este polímero en una cantidad de 10 veces en peso o menos del polímero de ácido láctico, y específicamente, se mencionan hidrocarburos halogenados como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano y similares, hidrocarburos aromáticos como, por ejemplo, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y similares, éteres cíclicos como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares, acetona, N,N-dimetilformamida y similares. Cuando un solvente que puede usarse en la hidrólisis de un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular se usa en la polimerización de un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular, pueden realizarse operaciones de polimerización e hidrólisis en forma sucesiva sin aislar el polímero de ácido láctico polimerizado de mayor peso molecular. La cantidad de uso del solvente que disuelve un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular es, usualmente, de 0.1 a 100 veces, preferentemente de 1 a 10 veces en base a un polímero de ácido láctico que es un soluto. La cantidad de agua a agregar va usualmente de 0.001 a 1 vez en peso, preferentemente de 0.01 a 0.1 vez en peso en base a un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular . Como ácidos agregados de ser necesario se mencionan, por ejemplo, ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido láctico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, y se menciona como preferido el ácido láctico. La cantidad de ácido a agregar va usualmente de 0 a 10 veces en peso, preferentemente de 0.1 a 1 vez en peso en base a un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular. La temperatura de reacción para la hidrólisis va usualmente de 0 a 150° C, preferentemente de 20 a 80° C.
El tiempo de reacción de la hidrólisis difiere también según el peso molecular medio en peso de un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular y la temperatura de reacción, y es usualmente de 10 minutos a 100 horas, preferentemente de 1 a 20 horas. El periodo de terminación del tratamiento por hidrólisis se juzga en base al peso molecular medio en peso de un producto hidrolizado. Es decir, se efectúa apropiadamente un muestreo en el tratamiento por hidrólisis, se mide el peso molecular medio en peso del producido hidrolizado en la muestra por cromatografía de permeación al gel (GPC) , y se detiene el tratamiento por hidrólisis si se confirma que el peso molecular es de aproximadamente 15000 a 50000, de preferencia, de aproximadamente 15000 a 30000, de mayor preferencia, de aproximadamente 17000 a 26000, de particular preferencia, de 17500 a 25500. Como método para precipitar el polímero de ácido láctico pretendido contenido a partir de una solución que contiene un producto hidrolizado obtenido al someter un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular a una operación de hidrólisis tal como se describió con anterioridad, se menciona un método en donde la solución que contiene este producto hidrolizado se deja poner en contacto con un solvente capaz de precipitar el polímero de ácido láctico obtenido contenido allí, y otros métodos.
Como modalidad preferible de la solución que contiene el producto hidrolizado, se mencionan aquellas que se obtienen disolviendo aproximadamente el 10 al 50 % en peso de un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, preferentemente de 15000 a 30000, más preferentemente, de 17000 a 26000, de particular preferencia, de 17500 a 25500 en un solvente capaz de disolver un polímero de ácido láctico de mayor peso molecular, como un grupo hidrocarburo halogenado como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano y similares, un grupo hidrocarburo aromático como, por ejemplo, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y similares, un éter cíclico como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares, acetona, N,N-dimetilformamida, diclorometano, xileno y similares. Cuando el ácido hidroxinaftoico no está contenido en la composición de liberación controlada de la presente invención, se mencionan aquellas que contienen aproximadamente el 10 al 50 % en peso de polímeros de ácido láctico disueltos que tienen pesos moleculares medios en peso de 15000 a 50000, preferentemente de 15000 a 40000. Como solvente que puede depositar el polímero de ácido láctico pretendido contenido en una solución que contiene el producto hidrolizado, se mencionan alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol y similares, éteres de cadena como, por ejemplo, éter isopropílico y similares, hidrocarburos alifáticos como, por ejemplo, hexano y similares, agua, y otros. La cantidad de uso del solvente que puede depositar el polímero de ácido láctico pretendido va usualmente de 0.1 a 100 veces en peso, preferentemente de 1 a 10 veces en peso en base al solvente de una solución que contiene el producto hidrolizado. Como ejemplo específico preferible de las combinaciones de este tipo de solventes y la cantidad de uso de los mismos, se mencionan, por ejemplo, una modalidad en donde, a una solución que contiene el producto hidrolizado usando como solvente diclorometano en una cantidad de 1 a 5 veces en peso en base al soluto, se usa éter isopropílico como solvente para reducir la solubilidad en una cantidad de 2 a 10 veces en peso en base a este diclorometano, y otras modalidades . La temperatura del solvente cuando el solvente que puede depositar el soluto de polímero de ácido láctico pretendido se puso en contacto con una solución que contiene el producto hidrolizado es, usualmente, de -20 a 60° C, preferentemente, de 0 a 40° C , y la temperatura de la solución que contiene el producto hidrolizado es, usualmente de 0 a 40° C, preferentemente de 10 a 30° C Como método para poner en contacto un solvente con una solución que contiene el producto hidrolizado, se mencionan un método en donde una solución que contiene el producto hidrolizado se agrega de golpe en un solvente, un método en donde una solución que contiene el producto hidrolizado se vierte por goteo en un solvente, un método en donde un solvente se agrega de golpe en una solución que contiene el producto hidrolizado, un método en donde un solvente se vierte por goteo en una solución que contiene el producto hidrolizado, y similares. El polímero de ácido láctico de la presente invención obtenido tal cómo se describió con anterioridad es apropiado como material de base para una composición de liberación controlada, ya que la cantidad de grupos carboxilo finales está dentro del intervalo adecuado para un material de base para una composición de liberación controlada. La relación de peso de una sustancia fisiológicamente activa en la composición de la presente invención difiere según el tipo de sustancia fisiológicamente activa, el efecto farmacéutico deseado y el periodo de duración del efecto y similares, y en el caso de un péptido fisiológicamente activo o sal del mismo, va de aproximadamente el 0.001 a aproximadamente el 50 % en peso, de preferencia, de aproximadamente el 0.02 a aproximadamente el 90 % en peso, de mayor preferencia, aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 30 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 24 % en peso, de máxima preferencia , de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 24 % en peso, y en el caso de una sustancia no peptidica fisiológicamente activa o sal de la misma, de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 80 % en peso, de preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 50 % en peso, en base a toda la composición. La relación en peso de una sustancia fisiológicamente activa en la composición de la presente invención que contiene ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo varia según el tipo de sustancia fisiológicamente activa, el efecto farmacéutico deseado y el periodo de duración del efecto y similares, y en el caso de una composición de liberación controlada que contiene una sustancia fisiológicamente activa o sal del mismo, ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y polímero de ácido láctico o sal del mismo, la relación en peso es, en el caso de un péptido fisiológicamente activo o sal del mismo, de aproximadamente el 0.001 a aproximadamente el 50 % en peso, de preferencia, de aproximadamente el 0.02 a aproximadamente el 40 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 30 % en peso, de máxima preferencia, de aproximadamente el 14 a aproximadamente el 24 % en peso, y en el caso de una sustancia no peptidica fisiológicamente activa o sal de la misma, de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 80 % en peso, de preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 50 % en peso, en base a la suma de tres componentes. Aun si está contenido un hidroxinaftoato, que es una sustancia fisiológicamente activa, se aplica la misma relación en peso. En el caso de una composición de liberación controlada que contiene una sal de un péptido fisiológicamente activo (llamado temporalmente (A) ) y ácido hidroxinaftoico (llamado temporalmente (B) ) , la relación de peso de (A) va, usualmente, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 90 % en peso, de preferencia, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 85 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 80 % en peso, de particular preferencia, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 80 % en peso, en base a la sal de (A) y (B) . En el caso de una composición de liberación controlada que contiene una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y polímero de ácido láctico o sal del mismo, la cantidad del compuesto de ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo va de aproximadamente 1/2 a aproximadamente 2 moles, de aproximadamente 3/4 a aproximadamente 4/3 moles, de particular preferencia, de aproximadamente 4/5 a aproximadamente 6/5 moles, en base a un mol de una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma.
El diseño de una composición de la presente invención se describirá a continuación en una composición de liberación controlada que contiene una sustancia fisiológicamente activa, ácido hidroxinaftoico y polímero de ácido láctico en donde la sustancia fisiológicamente activa es básica. En este caso, una sustancia fisiológicamente activa como una base y ácido hidroxinaftoico como un ácido coexisten en la composición, y en cualquiera de los casos de combinación entre si como cuerpos libres en la composición o en el caso de la combinación entre si como una sal en la composición, el equilibrio de disociación se ve satisfecho en cada caso en condiciones acuosas o en presencia de una ligera cantidad de agua en cierto punto de la producción de la composición. Ya que la sal formada por ácido hidroxinaftoico que es ligeramente hidrosoluble y una sustancia fisiológicamente activa que se cree que es ligeramente hidrosoluble a pesar de que varía según la propiedad de la sustancia fisiológicamente activa, el equilibrio de la disociación se desplaza hacia el lado de la formación de esta sal ligeramente hidrosoluble. Para producir una composición que contenga una sustancia básica fisiológicamente activa en alto contenido, se desea que la mayor cantidad de sustancias fisiológicamente activas se protonen para obtener la sal ligeramente hidrosoluble anteriormente mencionada, desde el punto de vista del equilibrio de disociación antes citado. Para este propósito, es deseable combinar al menos una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma y una cantidad aproximadamente equivalente de ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo. A continuación, el mecanismo de liberación controlada de una sustancia fisiológicamente activa contenida en la composición se describirá a continuación. En la composición combinada antes mencionada, la mayor parte de las sustancias fisiológicamente activas están protonadas y existen en presencia de contraiones. La mayoría de los contraiones son ácido hidroxinaftoica (preferentemente, ácido hidroxinaftoico) . Luego de administrar la composición en un organismo, se forman oligómeros y monómeros debido a la descomposición de un polímero de ácido láctico, sin embargo, cuando el polímero es un polímero de ácido láctico-ácido glicólico, el oligómero producido (oligómero de ácido láctico-ácido glicólico) y monómero (ácido láctico o ácido glicólico) tienen necesariamente un grupo carboxilo que también pueden ser contraiones de una sustancia fisiológicamente activa. La liberación de una sustancia fisiológicamente activa no va acompañada del movimiento de una carga eléctrica, es decir, se libera en forma de una sal manteniendo un contraión, y como especies de contraiones móviles se mencionan ácido hidroxinaftoico, oligómero de ácido láctico-ácido glicólico (tal peso molecular como para permitir el movimiento) y monómero (ácido láctico o ácido glicólico) , tal como se describió con anterioridad. Cuando coexiste una pluralidad de ácidos, se forma en general de manera predominante una sal ácida fuerte, a pesar de diferir según la relación de la composición. En cuanto al pKa de ácido hidroxinaftoico, por ejemplo, el ácido 3-hidroxi-2-naftoico tiene un pKa de 2.708 (CHEMICAL HANDBOOK, BASIC BOOK II, The Chemical Society of Japan, publicado el 25 de septiembre de 1969) . Por otro lado, a pesar de que no se conoce el pKa de un grupo carboxilo de un oligómero de ácido láctico-ácido glicólico, puede calcularse en base al pKa de ácido láctico o ácido glicólico (= 3.86 ó 3.83) de acuerdo con el principio "cambio de energía libre por introducción de un sustituyente puede aproximarse por la ley aditiva". Se halló la contribución por un sustituyente a la constante de disociación y puede utilizarse (tabla 4.1 en "pKa Prediction for Organic Acid and Bases", D. D. Perrin, B. Dempsey y E. P. Serjeant, 1981) . Como los pkas para un grupo hidroxilo y un enlace de éster son ApKa (OH) = -0.90 y ApKa (enlace de éster) = -1.7 respectivamente, se calcula el pKa de un grupo carboxilo de un oligómero de ácido láctico-ácido glicólico, en vista a contribuir mediante un enlace de éster con el grupo de disociación, de la siguiente manera: pKa = pKa (ácido láctico o ácido glicólico) - ApKa (OH) + ApKa (enlace de éster) 3.06 ó 3.03. Como resultado, ya que el ácido hidroxinaftoico es un ácido más fuerte que el ácido láctico (pKa = 3.86), ácido glicólico (pKa = 3.83), y además, oligómero de ácido láctico-ácido glicólico, se supone que en la composición anteriormente mencionada, se forma dominantemente una sal de ácido hidroxinaftoico y una sustancia fisiológicamente activa, y que la propiedad de esta sal determina principalmente la propiedad de liberación controlada de una sustancia fisiológicamente activa en la composición. Como sustancia fisiológicamente activa antes mencionada, se mencionan las sustancias fisiológicamente activas antes citadas y similares. En este caso, se forma una sal de ácido hidroxinaftoico con una sustancia fisiológicamente activa que es ligeramente hidrosoluble, pero no hidrosoluble ejerce preferentemente una influencia sobre el mecanismo de liberación controlada. Es decir, tal como se clarificó en la consideración de la constante de disociación del ácido antes mencionada, la sal de ácido hidroxinaftoico que es un ácido más fuerte que el oligómero de ácido láctico-ácido glicólico antes mencionado y monómero existe en forma dominante en el periodo inicial de la liberación como la sal hidrolizable de una sustancia fisiológicamente activa, y como resultado, las propiedades de solubilidad y distribución de la sal en el tejido orgánico se tornan factores determinantes de la velocidad de liberación de una sustancia fisiológicamente activa; en consecuencia, el diseño de liberación inicial de una droga puede controlarse por medio de la cantidad de combinación de ácido hidroxinaftoico . Luego, con la disminución en ácido hidroxinaftoico y el aumento en oligómeros y monómeros generado por la hidrólisis de un polímero de ácido láctico, el mecanismo de liberación de una sustancia fisiológicamente activa que tiene un oligómero y un monómero como contraiones se vuelve dominante en forma gradual, y aun si el 'ácido hidroxinaftoico desaparece sustancialmente de la "composición", se conserva la liberación de una sustancia fisiológicamente activa estable. Además, también se puede explicar la mejora de la eficiencia de la incorporación de una sustancia fisiológicamente activa en la producción de una composición de liberación controlada, y la capacidad de supresión de la liberación inicial en exceso luego de administrar una sustancia fisiológicamente activa incorporada. El papel del ácido hidroxinaftoico en una composición de liberación controlada que contiene un hidroxinaftoato de un péptido fisiológicamente activo también puede explicarse por medio del mecanismo anteriormente mencionado.
El término "indisolubilidad en agua" en esta especificación significa un caso donde, cuando la sustancia anteriormente mencionada se agitó a una temperatura de 40° C o menos en agua destilada durante 4 horas, el peso de una sustancia disuelta en 1 litro de esta solución es de 25 mg o menos . El término "ligera solubilidad en agua" en esta especificación significa un caso donde el peso antes mencionado es superior a 25 mg y 5 g, o menos. Cuando la sustancia antes mencionada es una sal de una sustancia fisiológicamente activa, el peso de una sustancia fisiológicamente activa disuelta en la operación anteriormente mencionada se usa para la aplicación de la definición antes citada. A pesar de que la forma" de una composición de liberación controlada en esta especificación no está restringida en particular, se prefiere la forma de una partícula fina, y se prefiere particularmente la forma de una microesfera (también llamada microcápsula en el caso de una composición de liberación controlada que contiene un polímero de ácido láctico) . El término microesfera significa una partícula fina inyectable en forma de esfera que puede dispersarse en una solución. La verificación de la forma puede llevarse a cabo, por ejemplo, observando con un microscopio electrónico de tipo barrido.
El método para producir una composición de liberación controlada (por ejemplo, microcápsula) que contiene la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma de la presente invención y el polímero de ácido láctico o sal del mismo de la presente invención se ejemplifica a continuación. En el siguiente proceso de producción, pueden agregarse agentes que retienen la droga (por ejemplo, gelatina, ácido salicílico y similares), de ser necesario, mediante un método conocido per se. (I) Método de secado en agua (i) Método O/A En este método, se produce en primer lugar una solución de solvente orgánico del polímero de ácido láctico de la presente invención (de aquí en adelante, descrito como polímero biodegradable de la presente invención en algunos casos) . El solvente orgánico usado para producir la composición de liberación controlada de la presente invención tiene un punto de ebullición preferentemente de 120° C o menos . Como solvente orgánico se usan, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares), éteres (por ejemplo, éter etílico, éter isopropílico y similares), ésteres grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol y similares), acetonitrilo y similares. De ellos, se prefieren los hidrocarburos halogenados, y en particular, es apropiado el diclorometano . Pueden usarse en mezcla de una proporción apropiada. En este caso, se prefieren las soluciones mixtas de hidrocarburos halogenados y alcoholes, y en particular, es apropiada una solución mixta de diclorometano y etanol. La concentración del polímero biodegradable de la presente invención en una . solución de solvente orgánico varía según el peso molecular del polímero biodegradable de la presente invención y el tipo de solvente orgánico, y cuando se usa diclorometano como solvente orgánico, por ejemplo, la concentración es, en general, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 70 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60 % en peso, de particular preferencia, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50 % en peso. Cuando se usa etanol como 'solvente orgánico mezclado con diclorometano, la relación de los dos solventes es, en general, de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 50 % (v/v) , de mayor preferencia, de aproximadamente el 0.05 a aproximadamente el 40 % (v/v), de particular preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 30 % (v/v) . En la solución de solvente orgánico del polímero biodegradable de la presente invención obtenido de esta manera, se agrega y se disuelve o dispersa una sustancia fisiológicamente activa. En este procedimiento, la cantidad de adición de una sustancia fisiológicamente activa está controlada de modo que el limite superior de la relación de peso de sustancia fisiológicamente activa respecto del polímero biodegradable de la presente invención es de hasta aproximadamente 1 : 1, de preferencia, de hasta aproximadamente 1 : 2.- Subsecuentemente, la solución de solvente orgánico resultante que contiene una composición compuesto por una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma y el polímero biodegradable de la presente invención se agregan a una fase acuosa, para formar una emulsión O (fase oleosa) /A (fase acuosa) , luego se evapora el solvente en la fase oleosa para preparar una microcápsula . El volumen de la fase acuosa en este caso es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10000 veces, de mayor preferencia, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 50000 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2000 veces el volumen de la fase oleosa. Puede agregarse un emulsionante a la fase acuosa exterior antes mencionada. Este emulsionante puede ser cualquier compuesto con la condición de que forme una emulsión O/A generalmente estable. Específicamente se usan, por ejemplo, surfactantes aniónicos (oleato de sodio, estearato de sodio, laurilsulfato de sodio y similares) , surfactantes no iónicos (ésteres grasos de polioxietilensorbitán [Tween 80, Tween 60, fabricados por Atlas Po der] y similares) , derivados de aceite de ricino de polioxietileno [HCO-60, HCO-50, fabricados por NIKKO Chemicals K.K], polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina, ácido hialurónico y similares. Pueden usarse uno o varios de ellos en combinación. La concentración de uso está, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente el 0.01 al 10 % en peso, de mayor preferencia, en el rango de aproximadamente el 0.05 a aproximadamente el 5 % en peso. Puede agregarse un agente de control de la presión osmótica en la fase acuosa exterior anteriormente mencionada. El agente de control de la presión osmótica puede ser ventajoso siempre que presente presión osmótica cuando se convierte en una solución acuosa. Como agente de control de la presión osmótica se mencionan, por ejemplo, alcoholes polihidricos, alcoholes monohídricos, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y aminoácidos y derivados de los mismos y similares.
Como alcoholes polihídricos anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, alcoholes trihídricos como glicerina y similares, alcoholes pentahídricos como arabitol, xilitol, adonitol y similares, alcoholes hexahídricos como manitol, sorbitol, dulcitol y similares, y otros alcoholes. De ellos se prefieren los alcoholes hexahídricos, y en particular, es apropiado el manitol. Como alcoholes monohídricos anteriormente mencionados se indican, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares, y de ellos se prefiere el etanol. Como monosacáridos anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, pentosas como arabinosa, xilosa, ribosa, 2-desoxirribosa y similares, y hexosas como glucosa, fructosa, galactosa, mañosa, sorbosa, ramnosa, fucosa y similares, y de ellos se prefieren las hexosas. Como oligosacáridos anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, triosas como maltotriosa, rafañosa y similares, tetrosas como estaquiosa y similares, y de ellas se prefieren las triosas. Como derivados de los monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos anteriormente mencionados se usan, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico y similares . Puede usarse cualquiera de los aminoácidos anteriormente mencionados siempre que sean L-aminoácidos , y por ejemplo, glicina, leucina, arginina y similares. De ellos, se prefiere la L-arginina. Estos agentes de control de la presión osmótica pueden usarse solos o en mezcla. Estos agentes de control de la presión osmótica se usan en concentraciones tales que la presión osmótica de la fase acuosa exterior sea de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 5 veces, de preferencia, de aproximadamente 1/25 a aproximadamente 3 veces la presión osmótica del suero fisiológico. Cuando se usa manitol como agente regulador de la presión osmótica, su concentración es, de preferencia, del 0.5 % al 1.5 %. Como método para eliminar un solvente orgánico, se utiliza un método conocido per se o un método relacionado con él. Por ejemplo, se menciona un método en donde se evapora un solvente orgánico mientras se agita con un agitador de tipo hélice o un agitador magnético y similares a presión normal o a baja presión gradualmente reducida, un método en donde un solvente orgánico se evapora mientras se controla el grado de vacio usando un evaporador rotativo y similares, y otros métodos . La microcápsula obtenida de esta manera se separa por centrifugación o filtración, luego se lavan las sustancias libres fisiológicamente activas, el emulsionante y similares adheridos a la superficie de una microcápsula varias veces en forma repetida con agua destilada, se dispersan nuevamente en agua destilada y similares, y se liofiliza. En el proceso de producción, puede agregarse un agente de prevención de la coagulación para prevenir la coagulación mutua de partículas. Como agente de prevención de la coagulación se usan, por ejemplo, polisacáridos hidrosolubles como manitol, lactosa, glucosa, almidones (por ejemplo, almidón de maíz y similares) y otros, aminoácidos como glicina y similares, proteínas como fibrina, colágeno y similares. De ellos, es apropiado el manitol. La cantidad de adición del agente de prevención de la coagulación como manitol y similares es, usualmente, del 0 a aproximadamente el 24 % en peso en base al peso total de la microcápsula . ' Luego de la liofilización, de ser necesario, pueden eliminarse el agua y un solvente orgánico en microcápsulas calentando bajo las condiciones de no causar una fusión mutua de microcápsulas a presión reducida. De preferencia, las microcápsulas se calientan a una temperatura que es cercana o ligeramente superior a la temperatura de transición vitrea media de un polímero biodegradable medida con un calorímetro diferencial de barrido bajo las condiciones de una velocidad de aumento de temperatura de 10 a 20° C por minuto. De mayor preferencia, el calentamiento se lleva a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura de transición vitrea media de un polímero biodegradable o dentro del intervalo de la temperatura de transición vitrea media del mismo a una temperatura superior en aproximadamente 30° C a la temperatura de transición vitrea media. En particular, cuando un polímero de ácido láctico-ácido glicólico se usa como polímero biodegradable, el calentamiento se lleva a cabo, de preferencia, a temperaturas dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura de transición vitrea media a una temperatura superior a la temperatura de transición vitrea media en 10° C, de mayor preferencia, a temperaturas dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura de transición vitrea media a una temperatura superior a la temperatura de transición vitrea media en 5° C. A pesar de que el tiempo de calentamiento varía según la cantidad de microcápsulas y similares, es de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 168 horas, de preferencia, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 120 horas, de particular preferencia, de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 96 horas, luego de que la microcápsula misma alcance una temperatura dada. El método de calentamiento no está restringido en particular, con la condición de que pueda calentarse un grupo de microcápsulas de manera · uniforme . Como método de calentamiento y secado se usa, por ejemplo, un método de calentamiento y secado en una cámara termostática, una cámara de lecho fluido, una cámara de lecho móvil o un horno, y un método de calentamiento y secado con un microondas. Entre ellos, se prefiere un método de calentamiento y secado en una cámara termostática. (ii) Método A/O/A En primer lugar, se produce una solución de solvente orgánico del polímero biodegradable de la presente invención . Como solvente orgánico se usan, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares), éteres (por ejemplo, éter etílico, éter isopropílico y similares) , ésteres grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol y similares), acetonitrilo y similares. De ellos se prefieren los hidrocarburos halogenados, y en particular, es apropiado el diclorometano. Pueden usarse en mezclas con las proporciones apropiadas. En este caso, se prefieren las soluciones mixtas de hidrocarburos halogenados y alcoholes, y en particular, es adecuada una solución mixta de diclorometano y etanol. La concentración del polímero biodegradable de la presente invención en una solución de solvente orgánico varia según el peso molecular del mismo y el tipo de solvente orgánico, y cuando se usa diclorometano como solvente orgánico, por ejemplo, la concentración es, en general, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 70 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60 % en peso, de particular preferencia, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50 % en peso. Subsiguientemente, se agrega una solución de una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma (como el solvente, agua, una solución mixta de agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y similares)] a una solución de solvente orgánico (fase oleosa) del polímero biodegradable de la presente invención. Esta mezcla se emulsiona con un método conocido por medio de un homogeneizador o ultrasonido y similares, para formar una emulsión ?/0. Un volumen de una fase oleosa a ser mezclado es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 veces, preferentemente 2 a 100 veces, de mayor preferencia, aproximadamente 3 a 10 veces respecto de un volumen de una fase acuosa interna. Un intervalo de la viscosidad de la emulsión A/O resultante es, en general, de aproximadamente 10 a 10,000 cp, de preferencia, de aproximadamente 100 a 5,000 cp, de particular preferencia, de aproximadamente 500 a 2,000 cp en aproximadamente 12 a 25° C. Luego, la emulsión A/0 resultante compuesta de una sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable de la presente invención se agregan a una fase acuosa para formar una A (fase acuosa interior) /O (fase oleosa) /A (fase acuosa exterior) , luego se evapora un solvente en la fase oleosa para preparar una microcápsula . En esta operación, el volumen de la fase acuosa exterior es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10000 veces, de mayor preferencia, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 50000 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2000 veces el volumen de la fase oleosa. El emulsionante anteriormente mencionado, el agente de control de la presión osmática que pueden agregarse a la fase acuosa exterior y el método de preparación posterior son los mismos que en la sección (I) (i) . (II) Método de separación de fases Cuando se produce una microcápsula mediante este método, se agrega gradualmente un agente coacervante mientras se agita en una solución de solvente orgánico que contiene una composición compuesta por la sustancia fisiológicamente activa descrita en el método de secado en agua de la sección (I) y el polímero biodegradable de la presente invención, para precipitar y solidificar una microcápsula. La cantidad de agente coacervante es de aproximadamente 0.01 a 1000 veces, de preferencia, de aproximadamente 0.05 a 500 veces, en particular, de preferencia, de aproximadamente 0.1 a 200 veces el volumen de la fase oleosa. El agente coacervante no está restringido en particular, con la condición de que se seleccione de compuestos a base de polímeros, a base de aceite mineral o a base de aceite vegetal que son miscibles con un solvente orgánico y que no disuelven el polímero biodegradable de la presente invención. Específicamente se usan, por ejemplo, aceite de silicona, aceite de sésamo, aceite de poroto de soja, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de coco, aceite de lino, aceite mineral, n-hexano, n-heptano y similares. Pueden usarse en mezcla de dos o más agentes. La microcápsula obtenida de esta manera se separa, luego se lava con heptano repetidamente para eliminar el agente coacervante y similares distintos de la composición compuesta por la sustancia fisiológicamente activa y el polímero biodegradable de la presente invención, y el residuo se seca bajo presión reducida. Alternativamente, el lavado se efectúa de la misma manera que en el método de secado en agua antes mencionado de la sección (I) (i), luego se liofiliza, posteriormente se seca con calor. (III) Método de secado por pulverización Para producir un a microcápsula por este método, se pulveriza una solución de solvente orgánico o dispersión que contiene una composición compuesta por el polímero biodegradable de la presente invención y la sustancia fisiológicamente activa descrita en el método de secado en agua de la sección (I) antes mencionado en un ambiente de secado de un secador por pulverización (máquina de secado por pulverización usando una boquilla, y se evapora un solvente orgánico en gotas de líquido micronizadas en un período de tiempo extremadamente corto para preparar una microcápsula . Como boquilla, se mencionan, por ejemplo, el tipo de boquilla de dos fluidos, tipo de boquilla a presión, tipo de disco rotativo y similares. Luego de esto, de ser necesario, se puede realizar un lavado de la misma manera que en el método de secado en agua antes mencionado de la sección (I) , luego se liofiliza, posteriormente se seca con calor. Teniendo en cuenta la forma de agente distinta de la microcápsula antes mencionada, se puede secar una solución de solvente orgánico o dispersión que contiene una composición compuesta por la sustancia fisiológicamente activa descrita en el método de secado en agua en el método de producción de la microcápsula (I) y el polímero biodegradable de la presente invención hasta volverse sólido evaporando un solvente orgánico o agua mientras se controla el grado de vacío usando un evaporador rotativo, después se tritura con un molino a chorro y similares para obtener partículas finas (micro-partículas) . Además, las partículas finamente trituradas pueden lavarse de la misma manera que en el método de secado en agua del método de producción de la microcápsula (I) , luego se liofilizan, posteriormente se secan con calor. El método para producir una composición de liberación controlada (por ejemplo, microcápsula) que contiene la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma de la presente invención, ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y el polímero de ácido láctico o una sal de la misma de la presente invención se ejemplifica más adelante, sin embargo, también en el caso sin inclusión de ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, la producción se puede llevar a cabo de la misma manera. (I) Método de secado en agua (i) Método O/A En este método, se produce primero una solución de solvente orgánico de ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo. El solvente orgánico usando para producir la composición de liberación controlada de la presente invención tiene un punto de ebullición preferentemente de 120° C o menos. Como solvente orgánico se usan, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares) , éteres (por ejemplo, éter etílico, éter isopropílico y similares) , ésteres grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol y similares), acetonitrilo y similares. Como solvente orgánico para un polímero de ácido láctico o sal del mismo, es apropiado en particular el diclorometano. Como solvente orgánico para el ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo, se prefieren los alcoholes. Pueden disolverse por separado antes de mezclar, o pueden disolverse dos materiales en un solvente orgánico mixto en una proporción apropiada. De ellos, se prefieren las soluciones mixtas de hidrocarburos halogenados y alcoholes, y en particular, es apropiada una solución mixta de diclorometano y etanol. Cuando se usa etanol como solvente orgánico mixto con diclorometano, el contenido de etanol en un solvente orgánico mixto de diclorometano y etanol es, en general, de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 50 % (v/v) , de mayor preferencia, de aproximadamente el 0.05 a aproximadamente el 40 % (v/v) , de particular preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 30 % (v/v). La concentración de un polímero de ácido láctico en una solución de solvente orgánico varía según el peso molecular del polímero de ácido láctico y el tipo de solvente orgánico, y cuando se usa diclorometano como un solvente orgánico, por ejemplo, la concentración es, en general, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 70 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60 % en peso, de particular preferencia, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50 % en peso. La concentración de ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo en un solvente orgánico es, en general, cuando una mezcla de diclorometano y etanol se usa como un solvente orgánico, de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 10 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 5 % en peso, de particular preferencia, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 3 % en peso. En la solución de solvente orgánico de ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y un polímero de ácido láctico obtenido de esta manera, se agrega una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma y se disuelve o dispersa. Subsiguientemente, se agrega la solución de solvente orgánico resultante que contiene una composición compuesta por una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, y polímero de ácido láctico o una sal de la misma a una fase acuosa para formar una emulsión O (fase oleosa) /A (fase acuosa) , luego se evapora un solvente en la fase oleosa o se dispersa en la fase acuosa para preparar una microcápsula . El volumen de la fase acuosa en este caso es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10000 veces, de mayor preferencia, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 50000 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2000 veces del volumen de la fase oleosa. Puede adicionarse un emulsionante a la fase acuosa exterior antes mencionada. Este emulsionante puede ser cualquier compuesto siempre que pueda formar una emulsión O/A generalmente estable. Específicamente se usan, por ejemplo, surfactantes aniónicos (oleato de sodio, estearato de sodio, laurilsulfato de sodio y similares) , surfactantes no iónicos (ásteres grasos de polioxietilensorbitán [Tween SO, Tween 60, fabricados por Atlas Powder] , derivados de aceite de ricino de polioxietileno [HCO-60, HCO-50, fabricados por Nikko Chemicals] y similares) , polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina, ácido hialurónico y similares. Pueden emplearse uno o varios de ellos en combinación. La concentración en uso está, de preferencia, dentro del intervalo de aproximadamente el 0.01 al 10 % en peso, de mayor preferencia, dentro del rango de aproximadamente el 0.05 a aproximadamente el 5 % en peso. Puede agregarse un agente de control de la presión osmótica en la fase acuosa exterior antes mencionada. El agente de control de la presión osmática puede ser ventajoso siempre que muestre la presión osmótica cuando se transforma en solución acuosa. Como agente de control de la presión osmática se mencionan, por ejemplo, alcoholes polihidricos, alcoholes monohidricos, monosacáridos , disacáridos, oligosacáridos y aminoácidos y derivados de los mismos y similares. Como alcoholes polihidricos antes mencionados se usan, por ejemplo, alcoholes trihidricos como glicerina y similares, alcoholes pentahidricos como arabitol, xilitol, adonitol y similares, alcoholes hexahídricos como manitol, sorbitol, dulcitol y similares, y otros alcoholes. De ellos, se prefieren los alcoholes hexahídricos, y en particular, es apropiado el manitol. Como alcoholes monohidricos antes mencionados se mencionan, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares, y de ellos, se prefiere el etanol. Como monosacáridos antes mencionados se usan, por ejemplo, pentosas como arabinosa, xilosa, ribosa, 2-desoxirribosa y similares, y hexosas como glucosa, fructosa, galactosa, mañosa, sorbosa, ramnosa, fucosa y similares, y de ellos, se prefieren las hexosas. Como oligosacáridos antes mencionados se usan, por ejemplo, triosas como maltotriosa, rafinosa y similares, tetrosas como estaquiosa y similares, y de ellas, se prefieren las triosas.
Como derivados de los monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos antes mencionados se usan, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico y similares. Puede usarse cualquiera de los aminoácidos antes mencionados con la condición de que sean L-aminoácidos, y se mencionan, por ejemplo, glicina, leucina, arginina y similares. De ellas, se prefiere la L-arginina. Estos agentes de control de la presión osmótica pueden usarse solos o en mezcla. Estos agentes de control de la presión osmótica se usan en concentraciones tales que la presión osmótica de la fase acuosa exterior sea de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 5 veces, de preferencia, de aproximadamente 1/25 a aproximadamente 3 veces la presión osmótica del suero fisiológico. Cuando se usa manitol como agente de control de la presión osmática, su concentración es, preferentemente, del 0.5 % al 1.5.%. Como método de eliminación de un solvente orgánico, se usa un método conocido per se o un método relacionado con él. Por ejemplo, se menciona un método en donde un solvente orgánico se evapora mientras se agita con un agitador tipo hélice o un agitador magnético, aparato generador de ondas ultrasónicas y similares a presión normal o baja presión gradualmente reducida, un método en donde un solvente orgánico se evapora mientras se controla el grado de vacio usando un evaporador rotativo y similares, un método en donde un solvente orgánico se elimina gradualmente usando una película de diálisis, y otros métodos. La microcápsula obtenida de esta manera se separa por centrifugación o filtración, luego se lavan las sustancias libres fisiológicamente activas o sal de las mismas, ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, droga que retiene la sustancia, emulsionante y similares adheridos a la superficie de una microcápsula se lavan varias veces en forma repetida con agua destilada, se dispersan nuevamente en agua destilada y similares y se liofilizan. En el proceso de producción, puede agregarse un agente de prevención de la coagulación para prevenir la coagulación mutua de las partículas. Como agente de prevención de la coagulaciones se usan, por ejemplo, polisacáridos hidrosolubles como manitol, lactosa, glucosa, almidones (por ejemplo, almidón de maíz y similares) y similares, aminoácidos como glicina y similares, proteínas como fibrina, colágeno y similares. De ellos, es apropiado el manitol . La cantidad de adición de agente de prevención de la coagulación como manitol y similares es, usualmente, del 0 a aproximadamente el 24 % en peso en base al peso total de la microcápsula.
Luego de la liofilización, de ser necesario, se pueden eliminar el agua y un solvente orgánico en microcápsulas calentando en condiciones tales que no causen la fusión mutua de microcápsulas a presión reducida. De preferencia, las microcápsulas se calientan a una temperatura cercana o ligeramente superior a la temperatura de transición vitrea media de un polímero de ácido láctico medido con un calorímetro diferencial de barrido en condiciones de una velocidad de aumento de temperatura de 10 a 20° C por minuto. De mayor preferencia, el calentamiento se lleva a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura de transición vitrea media de un polímero de ácido láctico o dentro del intervalo de la temperatura de transición vitrea media de un polímero de ácido láctico a una temperatura superior en aproximadamente 30° C a la temperatura de transición vitrea media del mismo. En particular, cuando se usa un polímero de ácido láctico-ácido glicólico como un polímero de ácido láctico, el calentamiento se lleva a cabo de preferencia a temperaturas que están dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura de transición vitrea media a una temperatura superior a la temperatura de transición vitrea media en 10° C , de mayor preferencia, a temperaturas que están dentro del intervalo aproximadamente la temperatura de transición vitrea media a, una temperatura superior a la temperatura de transición vitrea media en 5o C.
A pesar de que el tiempo de calentamiento varia según la cantidad de microcápsulas y similares, es de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 168 horas, de preferencia, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 120 horas, de particular preferencia, de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 96 horas, luego de que la microcápsula alcanza una temperatura dada. El método de calentamiento no está restringido en particular, con la condición de que se caliente un grupo de microcápsulas de modo uniforme. Como método de secado por calor se usan, por ejemplo, un método de secado por calor en una cámara de temperatura constante, cámara de lecho fluidizado, cámara de lecho móvil u horno, un método de secado por calor con microondas, y similares. Entre ellos, es preferible un método de secado por calor en una cámara de , temperatura constante. (ii) Método A/O/A (1) En primer lugar, se produce una solución de solvente orgánico de un polímero de ácido láctico o una sal del mismo. El solvente orgánico y la concentración de un polímero de ácido láctico o una sal del mismo en la solución de solvente orgánico son los mismos que en la sección (1) (i) antes mencionada. Cuando se usa un solvente orgánico mixto, la proporción de los dos materiales es la misma que en la sección (1) (i) antes mencionada. Una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma se disuelve o dispersa en la solución de solvente orgánico obtenida de esta manera de un polímero de ácido láctico o sal del mismo. Luego, a la solución de solvente orgánico (fase oleosa) que contiene una composición compuesta por una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma y un polímero de ácido láctico o sal del mismo, se agrega una solución de ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo [como solvente, agua, solución acuosa de alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y similares) , solución acuosa de piridina, solución acuosa de dimetilacetamida y similares] . Esta mezcla se emulsiona con un método conocido con un homogeneizador o ultrasonido y similares para formar una emulsión A/0. Luego, la emulsión A/0 resultante compuesta por una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y un polímero de ácido láctico o una sal de la misma se agrega a una fase acuosa, para formar una A (fase acuosa interior) /O (fase oleosa) /A (fase acuosa exterior) , luego se evapora un solvente en la fase oleosa para preparar una microcápsula . En esta operación, el volumen de la fase acuosa exterior es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10000 veces, de mayor preferencia, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 5000 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2000 veces el volumen de la fase oleosa. El emulsionante antes mencionado, agente de control de la presión osmótica que puede adicionarse a la fase acuosa exterior y el posterior método de preparación son los mismos que en la sección (I) (i) . (iii) Método A/O/A (2) En primer lugar, se produce una solución de solvente orgánico de ácido hidroxinaftoico o una sal de la misma y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo, y la solución de solvente orgánico obtenida de esta manera se llama fase oleosa. Este método de producción es el mismo que en la sección (I) (i) antes mencionada. Alternativamente, pueden producirse ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y un polímero de ácido láctico por separado como soluciones de solvente orgánico antes de mezclarlos. La concentración de un polímero de ácido láctico en una solución de solvente orgánico varía según el peso molecular del polímero de ácido láctico y el tipo de un solvente orgánico, y cuando se usa diclorometano como solvente orgánico, por ejemplo, la concentración es, en general, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 70 % en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60 % en peso, de particular preferencia, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50 % en peso. A continuación, se produce una solución o dispersión de una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma [como solvente, agua, mezclas de agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y similares) y similares] . La concentración de adición de una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma es, en general, de 0.001 mg/ml a 10 g/ml, más preferentemente, de 0.1 mg/ml a 5 g/ml, de mayor preferencia, de 10 mg/ml a 3 g/ml. Cuando la sustancia fisiológicamente activa anteriormente descrita tiene un grupo básico como grupo amino, las sales de una sustancia fisiológicamente activa incluyen una sal con ácido inorgánico (también mencionados como ácido inorgánico libre) (por ejemplo, ácido carbónico, carbonato ácido, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico etc.), ácido orgánico (también mencionado como ácido orgánico libre) (por ejemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.). Cuando una sustancia fisiológicamente activa tiene un grupo ácido como grupo carboxilo, las sales de una sustancia fisiológicamente activa incluyen una sal con una base inorgánica (también mencionada como base inorgánica libre) (por ejemplo, metales alcalinos como sodio, potasio, metales alcalinotérreos como calcio, magnesio, etc. ) , base orgánica (también mencionada como base orgánica libre) (por ejemplo, aminas orgánicas como trietilamina, aminoácidos básicos como arginina, etc.). Además, los péptidos fisiológicamente activos pueden formar un compuesto de complejo metálico (por ejemplo, complejo de cobre, complejo de cinc etc.). Cuando una sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH, se agrega de preferencia particular el ácido acético. Como auxiliar de solución y estabilizante, pueden emplearse materiales conocidos. Pueden efectuarse calentamiento, batido, agitación y similares para la disolución y la dispersión de una sustancia fisiológicamente activa y aditivos en una cantidad tal que no deterioren la actividad, y esta solución acuosa obtenida asi se llama fase acuosa interior. La fase acuosa interior y fase oleosa obtenida descritas con anterioridad se emulsionaron con un método conocido como homogeneizador u onda ultrasónica y similares para formar una emulsión A/O. El volumen de la fase oleosa mixta es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 veces, preferentemente, de 2 a 100 veces, de mayor preferencia, de aproximadamente 3 a 10 veces el volumen de la fase acuosa interior . La viscosidad de la emulsión A/O resultante es, en general, de aproximadamente 10 a 10000 cp, de preferencia, de aproximadamente 100 a 5000 cp, de mayor preferencia, de aproximadamente 500 a 2000 cp a aproximadamente 12 a 25° C. Luego, la emulsión A/O resultante compuesta por una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo se agrega a una fase acuosa para formar una A (fase acuosa interior) /O (fase oleosa) /A (fase acuosa exterior) , luego se evapora un solvente en la fase oleosa o se dispersa en la fase acuosa exterior para preparar una microcápsula. En esta operación, el volumen de la fase acuosa exterior es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10000 veces, de mayor preferencia, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 5000 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 10 veces a aproximadaraente 2000 veces el volumen de la fase oleosa. El emulsionante antes mencionado, agente de control de la presión osmótica que puede agregarse en la fase acuosa exterior y el posterior método de preparación son los mismos que en la sección (I) (i) . (II) Método de separación de fases Cuando se produce una microcápsula por este método, se agrega gradualmente un agente coacervante mientras se agita en una solución de solvente orgánico que contiene una composición compuesta por la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma descrita en el método de secado en agua del punto (I) , ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y polímero de ácido láctico o sal del mismo para precipitar y solidificar una microcápsula. La cantidad de el agente coacervante va de aproximadamente 0.01 a 1000 veces, de preferencia, de aproximadamente 0.05 a 500 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 0.1 a 200 veces el volumen de la fase oleosa. El agente coacervante no está restringido en particular con la condición de que esté seleccionado de entre compuestos a base de polímero, a base de aceite mineral o a base de aceite vegetal que son miscibles con un solvente orgánico pero que no disuelven la sustancia fisiológicamente activa o sal del mismo, ácido hidroxinaftoico o sal del mismo y polímero de ácido láctico o sal del mismo. Específicamente se usan, por ejemplo, aceite de silicona, aceite de sésamo, aceite de poroto de soja, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de coco, aceite de semillas de lino, aceite mineral, n-hexano, n-heptano y similares. Pueden usarse en mezcla de dos o más agentes. La microcápsula obtenida de esta manera se separa, luego se lava repetidamente con heptano para eliminar el agente coacervante y similares distintos de la composición compuesta por la sustancia fisiológicamente activa o sal del mismo, ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y polímero de ácido láctico o sal del mismo, y el residuo se seca a presión reducida. Alternativamente, el lavado se efectúa de la misma manera que en el método de secado en agua antes mencionado de la sección (I) (i), después se liofilizan, posteriormente se secan con calor. (III) Método de secado por pulverización Para producir una microcápsula por este método, se pulveriza una solución de solvente orgánico que contiene la sustancia fisiológicamente activa o sal del mismo, ácido hidro inaftoico o sal del mismo y polímero de ácido láctico o una sal de la misma descrita en el método de secado en agua antes mencionado de la sección (I) en un ambiente de secado de un secador por pulverización (máquina de secado por pulverización) usando una boquilla, y un solvente orgánico en gotas de líquido micronizadas se evapora en un período de tiempo extremadamente corto para preparar una microcápsula. Como boquilla se mencionan, por ejemplo, tipo de boquilla de dos fluidos, tipo de boquilla a presión, tipo de disco rotativo y similares. Luego de esto, de ser necesario, puede efectuarse el lavado de la misma manera que en el método de secado en agua antes mencionado de la sección (I) , después se liofilizan, posteriormente se secan con calor. Teniendo en, cuenta la forma diferente de la microcápsula antes mencionada, la solución de solvente orgánico que contiene la sustancia fisiológicamente activa o sal del mismo, ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo y polímero de ácido láctico o una sal de la misma descrita en el método de secado en agua en la método de producción de la microcápsula (I) puede secarse para formar un sólido, evaporando un solvente orgánico o agua mientras se controla el grado de vacio usando un evaporador rotativo y similares, luego se trituran en un molino a chorros y similares para obtener partículas finas (también llamadas micropartxculas) . Además, las partículas finamente molidas pueden lavarse de la misma manera que en el método de secado en agua del método de producción de la microcápsula (I) , luego se liofilizan, posteriormente se secan con calor. La microcápsula o polvo fino obtenidos de esta manera pueden lograr la liberación de la droga correspondiente a la velocidad de descomposición de un polímero de ácido láctico o un polímero de ácido láctico-ácido glicólico usados. Entonces, se ejemplificará el método para producir una composición de liberación controlada que contiene un hidroxinaftoato que es una sustancia fisiológicamente activa de la presente invención. En el método de producción, se usa un péptido fisiológicamente activo, de preferencia, como sustancia fisiológicamente activa. (IV) Método en dos etapas Se agrega una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma a una solución de solvente orgánico de ácido hidroxinaftoico o una sal de la misma de modo tal que se satisfaga la relación en peso en la definición anteriormente mencionada de la cantidad compuesta de una sustancia fisiológicamente activa para hacer una solución de solvente orgánico que contiene un hidroxinaftoato de una sustancia fisiológicamente activa. Este solvente orgánico es el mismo que se describió en la sección (I) · (i) . Cuando se usa un solvente orgánico mixto, la relación de ellos es la misma que se describió en la sección (I) (i) antes mencionada. Como método para eliminar un solvente orgánico para precipitar una composición que contiene un hidroxinaftoato que es una sustancia fisiológicamente activa, se usa un método conocido per se o un método relacionado con él. Por ejemplo, se menciona un método en donde un solvente orgánico se evapora mientras se controla el grado de vacío usando un evaporador rotativo y similares, y otros métodos. Se produce nuevamente la solución de solvente orgánico de una composición que contiene un hidroxinaftoato que es una sustancia fisiológicamente activa obtenida de esta manera, y puede producirse una composición de liberación controlada (microesfera de partícula fina) . Como solvente orgánico se usan, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares) , éteres (por ejemplo, éter etílico, éter isopropilico y similares) , ésteres grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares) y otros. Pueden usarse en mezcla en la proporción apropiada. De ellos se prefieren los hidrocarburos halogenados, y en particular, es apropiado el diclorometano . A continuación, la solución de solvente orgánico resultante que contiene una composición con un hidroxinaftoato de una sustancia fisiológicamente activa se agrega en una fase acuosa para formar una emulsión O (fase oleosa) /A (fase acuosa) , luego se evapora un solvente en la fase oleosa para preparar una microcápsula . El volumen de la fase acuosa en este caso es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10000 veces, de ,mayor preferencia, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente '5000 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2000 veces el volumen de la fase oleosa. El emulsionante antes mencionado, agente de control de la presión osmótica que puede agregarse en la fase acuosa exterior y el posterior método de preparación son los mismos que en la sección (I) (i) . Como método de ~ eliminación de un solvente orgánico, se usa un método conocido per se o un método relacionado con él. Por ejemplo, se menciona un método en donde un solvente orgánico se evapora mientras se agita con un agitador tipo hélice o un agitador magnético y similares a presión normal o baja presión gradualmente reducida, un método en donde un solvente orgánico se evapora mientras se controla el grado de vacio usando un evaporador rotativo y similares, y otros métodos . La microesfera obtenida de esta manera se separa por centrifugación o filtración, luego se lavan repetidamente las sustancias libres fisiológicamente activas, ácido hidroxinaftoico, emulsionante y similares adheridos a la superficie de una microesfera con agua destilada, se dispersan nuevamente en agua destinada y similares y se liofilizan . En el proceso de producción, puede agregarse un agente de prevención de la coagulación para prevenir la coagulación mutua de las particulas. Como agente de prevención de la coagulación se usan, por ejemplo, polisacáridos hidrosolubles como manitol, lactosa, glucosa, almidones (por ejemplo, almidón de maíz y similares) y similares, aminoácidos como glicina y similares, proteínas como fibrina, colágeno y similares. De ellos, es apropiado el manitol . Además, luego de la liofilización, de ser necesario, se pueden eliminar el agua y un solvente orgánico en microesferas calentado en condiciones tales que no causen una fusión mutua de microesferas a presión reducida. A pesar de que el tiempo de calentamiento varia según la cantidad de microesferas y similares, es de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 168 horas, de preferencia, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 120 horas, de particular preferencia, de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 96 horas, luego de que la microesfera misma alcance una temperatura dadá. El método de calentamiento no está restringido en particular con la condición de que se pueda calentar un grupo de microcápsulas de modo uniforme. Como método de secado por calor se usan, por ejemplo, un método de secado por calor en una cámara de temperatura constante, cámara de lecho fluidizado, cámara de lecho móvil u horno, un método de secado por calor con microondas, y similares. Entre ellos, se prefiere un método de secado por calor en una cámara de temperatura constante. La microesfera resultante tiene forma de esfera relativamente uniforme, produce una cierta resistencia en la administración de la inyección y no causa el aforamiento de la aguja fácilmente. Ya que puede usarse una aguja delgada para inyección, ésta última es menos dolorosa para el paciente. (V) Método en una sola etapa Se agrega una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma a una solución de solvente orgánico de ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo de modo que se satisface la relación en peso indicada en la definición antes mencionada de la cantidad compuesta de una sustancia fisiológicamente activa para hacer una solución de solvente orgánico que contiene un hidroxinaftoato de una sustancia fisiológicamente activa, y se produce una composición de liberación controlada (microesfera o partícula fina) . Este solvente orgánico es el mismo que se describió en la sección (I) (i) . Cuando se usa un solvente orgánico mixto, la relación de ellos es la misma que se describió en la sección (I) (i) antes mencionada. A continuación, se agrega una solución de solvente orgánico que contiene un hidroxinaftoato de una sustancia fisiológicamente activa en una fase acuosa para formar una emulsión O (fase oleosa) /A (fase acuosa), luego se evapora un solvente en la fase oleosa para preparar una microesfera. El volumen de la fase acuosa en este caso es, en general, de aproximadamente 1 vez a aproximadamente 10000 veces, de mayor preferencia, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 5000 veces, de particular preferencia, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 2000 veces el volumen de la fase oleosa . El emulsionante antes mencionado, agente de control de la presión osmática que puede agregarse en la fase acuosa exterior y el posterior método de preparación son los mismos que en la sección (IV) . La composición de liberación controlada de la presente invención puede ser de cualquier forma, como microesfera, microcapsula, partícula fina (micropartícula) y similares, y es apropiada una microcápsula. La composición de liberación controlada de la presente invención puede administrarse en sí o puede usarse como una sustancia de material crudo y transformarse en varias formas farmacéuticas antes de la administración, como un agente para inyectables o implante en músculos subcutáneos, órganos y similares, agentes permucósicos en nariz, recto, útero y similares, agentes orales (por ejemplo, cápsulas (cápsula dura, cápsula blanda y similares) , drogas sólidas como granulos, polvo y similares, drogas líquidas como jarabe, emulsión, suspensión y similares) y otros. Por ejemplo, para el uso de - las composiciones de liberación controlada de la presente invención como una inyección, pueden hacerse en una suspensión acuosa junto, con un dispersante (por ejemplo, surfactantes como Tween 80, HCO-60 y similares, polisacáridos como hialuronato de sodio, carboximetilcelulosa, alginato de sodio y similares) , conservantes (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno y similares) , agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, prolina y similares) , o dispersas junto con aceite vegetal como aceite de sésamo, aceite de maíz y similares para obtener una suspensión oleosa que puede usarse realmente como una inyección de liberación controlada. El tamaño de partícula de la composición de liberación controlada de la presente invención, cuando se usa como una inyección en suspensión, puede estar venta osamente dentro del intervalo que satisface el grado de dispersión y la propiedad del pasaje de la aguja, y por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a 300 um, de preferencia, de aproximadamente 0.5 a 150 µ?t?, de mayor preferencia, de aproximadamente 1 a 100 um como tamaño de partícula promedio. Para esterilizar la composición de liberación controlada de la presente invención, se menciona un método de esterilización de todo el proceso de producción, un método de esterilización por rayos y, un método de adición de un conservante, y similares, pero el método de esterilización no está limitado a ellos. La composición de liberación controlada de la presente invención puede usarse como medicamento seguro y similares para mamíferos (por ejemplo, seres humanos, vacas, cerdos, perros, gatos, ratones, ratas, conejos y similares), ya que tiene una baja toxicidad. La dosis de la composición de liberación controlada de la presente invención difiere según el tipo y el contenido de una sustancia fisiológicamente activa que es la droga principal, la forma farmacéutica, la duración de la liberación de una sustancia fisiológicamente activa, las enfermedades diana, los animales objeto y similares, y puede ser ventajosamente la cantidad efectiva de una sustancia fisiológicamente activa. La dosis por administración de una sustancia fisiológicamente activa que es una droga principal es seleccionada preferentemente, cuando la composición de liberación controlada es una preparación para 6 meses, dentro del intervalo de -aproximadamente 0.01 mg a 10 mg/kg, de mayor preferencia, dentro del intervalo de aproximadamente 0.05 mg a 5 mg/kg por persona adulta. La dosis de la composición de liberación controlada por administración se selecciona, de preferencia, en el rango de aproximadamente 0.05 mg a 50 mg/kg, de mayor preferencia, de aproximadamente 0.1 mg a 30 mg/kg por adulto. La frecuencia de la dosis puede seleccionarse apropiadamente según el tipo y el contenido de una sustancia fisiológicamente activa que es la droga principal, la forma farmacéutica, la duración de la liberación de una sustancia fisiológicamente activa, las enfermedades diana, los animales objeto y similares, como una vez en varias semanas, una vez por mes, una vez en varios meses (por ejemplo, 3, 4 ó 6 meses, y similares) y otros. La composición de liberación controlada de la presente invención puede usarse como agente de prevención o curación para varias enfermedades según el tipo de sustancia fisiológicamente activa contenida, y cuando la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH por ejemplo, puede usarse como droga preventiva o curativa para las enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, enfermedades dependientes de las hormonas sexuales como los cánceres dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor pituitario y similares) , hiperplasia de próstata; endometriosis, mioma uterino, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome ovárico multilocular y similares, como droga preventiva para la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, como droga preventiva o curativa para el mal de Alz eimer y la deficiencia inmune y similares, y como agente anticonceptivo (o, cuando se usa el efecto rebote luego de la abstención de la droga, prevención y curación de infertilidad), y similares. Además, la composición de liberación controlada de la presente invención puede usarse también como droga preventiva o curativa para un tumor benigno o maligno que es dependiente de la LH-RH a pesar de no depender de las hormonas sexuales. Por lo tanto, pueden prevenirse o curarse las enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, los cánceres dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la glándula pituitaria y similares) , enfermedades dependientes de las hormonas sexuales como prostatomegalia, endometriosis , histeromioma, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome ovárico multilocular y similares; y el embarazo puede prevenirse administrando al mamífero una dosis efectiva del agente de tratamiento o prevención de acuerdo con esta invención, y también puede prevenirse de este modo la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico . Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia ilustrarán la presente invención detalladamente, pero sin limitar el alcance de la invención. [Ejemplos] El peso molecular medio en peso y el contenido de cada polímero en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia son el peso molecular medio en peso en cuanto al poliestireno medido mediante cromatografía por permeacion en gel (GPC) , para lo cual se ha utilizado poliestireno monodisperso como sustancia estándar y el contenido de cada polímero calculado a partir del peso. La totalidad de las mediciones fueron realizadas mediante un equipo GPC de alto rendimiento (fabricado por Tosoh Corp.; HLC-8120 GPC); y se utilizaron el Super H 4000 x 2 y el Super H 2000 (fabricados por Tosoh Corp.) como columna, y tetrahidrofurano a una velocidad de flujo de 0.6 ml/min como fase móvil. El método de detección se basa sobre el índice de refracción diferencial . E emplo de Referencia Al : Síntesis del polímero de ácido láctico de mayor peso molecular Se tomaron 230 mi de xileno deshidratado a lo cual se agregaron 4.1 mi de solución de hexano de dietilcinc de 1.0 mol/L, 1.35 g de lactato de terbutilo y 230 g de DL-lactida, y se sometió la mezcla a una reacción de polimerización a una temperatura de entre 120 y 130 °C durante aproximadamente 2 horas. Una vez finalizada la reacción, se vertieron 120 mi de diclorometano a la solución, a lo cual se agregó a su vez 230 mi de ácido trifluoroacético de modo tal de provocar una reacción de desprotección. Al finalizar la reacción, se agregaron 300 mi de diclorometano a la solución de reacción, luego se introdujo la solución de reacción en 2800 mi de éter isopropilico para precipitar la sustancia que se deseaba obtener; y posteriormente se repitió una operación de reprecipitación con diclorometano/éter isopropilico de modo tal de obtener un polímero de ácido láctico con un peso molecular medio en peso de aproximadamente 40000. Ejemplo de Referencia Bl El polímero obtenido en el Ejemplo de Referencia Al se disolvió en 600 mi de diclorometano y se lavó con agua hasta que la solución se tornó neutra; luego se procedió a agregar 70 g de una solución acuosa de ácido láctico al 90% y se sometió a una reacción a 40 °C. Una vez que el peso molecular medio en peso del polímero disuelto en la solución de reacción se redujo a un valor de aproximadamente 20000, se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente; luego se vertieron 600 mi de diclorometano con el fin de detener la reacción, y se lavó la solución con agua hasta que la solución de reacción se tornó neutra. Luego del lavado con agua, la solución de reacción se concentró y secó para obtener un polímero de ácido láctico. La cantidad de grupos carboxilo terminales del polímero de ácido láctico resultante fue de aproximadamente 80 mol por 1 g de polímero, y el contenido de los polímeros con pesos moleculares de 5000 o menos fue de 7.29% en peso. Ejemplo de Referencia Cl El polímero obtenido en el Ejemplo de Referencia Al se disolvió en 600 mi de diclorometano y se lavó con agua hasta que- la solución se tornó neutra, posteriormente, se agregaron 70 g de una solución acuosa de ácido láctico al 90%, y se sometió a una reacción a 40°C. Una vez que el peso molecular medio en peso del polímero disuelto en la solución de reacción se redujo a un valor de aproximadamente 20000, se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente; luego se vertieron 600 mi de diclorometano con el fin de detener la reacción, y se lavó la solución con agua hasta que la solución de reacción se tornó neutra, luego, la solución de reacción se vertió por goteo en 2800 mi de éter isopropilico de modo tal de provocar la precipitación del polímero de ácido láctico que se deseaba obtener. El precipitado obtenido por decantación se disolvió en 600 mi de diclorometano, luego se concentró y se secó la solución para obtener 160 g de un polímero de ácido láctico. La cantidad de los grupos carboxilo terminales del polímero de ácido láctico resultante fue de aproximadamente 70 µp??? por 1 g de polímero. El peso molecular medio en peso del polímero de ácido láctico de mayor peso molecular utilizado, el peso molecular medio en peso del polímero de ácido láctico luego del tratamiento de hidrólisis, el peso molecular medio en peso del polímero de ácido láctico resultante, y las fracciones moleculares se indican en la Tabla 1. Ejemplos de Referencia C2 a 6 Los polímeros de ácido láctico de la presente invención se obtuvieron del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia Cl. El peso molecular medio en peso del polímero de ácido láctico de mayor peso molecular utilizado, el peso molecular medio en peso del polímero de ácido láctico luego del tratamiento de hidrólisis, el peso molecular medio en peso del polímero de ácido láctico resultante, y las fracciones moleculares se indican en la Tabla 1.
[Tabla 1] Como lo demuestra la Tabla 1, es sabido que el polímero de ácido láctico de la presente invención obtenido de conformidad con el método de esta invención posee una fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 5000 o menor de aproximadamente el 5% en peso o menor, una fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 3000 o menor de aproximadamente 1.5% en peso o menor, y una fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 1000 o menor, de aproximadamente 0.1% en peso o menor. [Ejemplo A] Composición que contiene ácido hidroxinaf oico Ejemplo Al Una solución preparada mediante la disolución de 144.4 g de un polímero de ' ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 22500, cantidad de grupos carboxilo mediante un método de cuantificación por rotulación: 66.7 mmol/g) en 111.7 g de diclorometano, y 147.2 g de una solución preparada al disolver 7.5 g de ácido 3-hidroxi-2-naftoico en 175.1 g de diclorometano y 13.5 g de etanol fueron mezclados y sometidos a una temperatura controlada de 28.7°C. Luego se procedió a pesar 274.4 g de una porción de esta solución de solvente orgánico, y la porción se mezcló con una solución acuosa obtenida disolviendo 24.89 g de un acetato del péptido A en 23.47 g de agua destilada, y calentándolo a 54.5°C, y la mezcla se agitó durante 5 minutos hasta lograr una emulsión no perfecta, luego se la emulsionó mediante el uso de un homogeneizador bajo condiciones a 10046 rpm durante 5 minutos hasta formar una emulsión de agua en aceite. Posteriormente, esta emulsión de agua en aceite se enfrió a 15.0°C, luego se vertió en 25 1 de una solución acuosa de alcohol polivinilico al 0.1% (p/p) (EG-40, fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) sometida previamente a una temperatura controlada de 15.0°C durante 3 minutos y 26 segundas, y agitada a 7000 rpm mediante el uso del HOMOMIC LINE FLOW (fabricado por Tokushu Kika K.K.) de modo tal de obtener una emulsión A/O/A. Esta emulsión A/O/A fue sometida a una temperatura controlada de 15 °C durante 30 minutos y luego agitada durante 2 horas y 30 minutos sin control de temperatura con el fin de evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol a la fase acuosa exterior, provocando la solidificación de la fase oleosa, luego la emulsión fue tamizada mediante un tamiz con poros de 75 µp?; luego, las microcápsulas fueron precipitadas continuamente a 2000 rpm utilizando un separador centrífugo (H-600S fabricado por Kokusanenshinski) y las microcápsulas precipitadas fueron recuperadas . Luego las microcápsulas recolectadas fueron resuspendidas en una pequeña cantidad de agua destilada y tamizadas mediante un tamiz con poros de 90 pm; luego, a esto se agregaron 15.4 g de manitol que causó la disolución, y finalmente la solución se liofilizó para obtener un polvo. El peso recuperado del polvo de la microcápsula fue de 101.6 g, lo cual significa una recuperación del 72.7%; y el contenido del péptido ? fue del 15.88%; y el contenido de ácido 3-hidroxi-2-naftoico fue del 2.82% . Ejemplo Experimental Al Aproximadamente 45 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo Al se dispersaron en 0.3 mi de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0.15 mg de carboximetilcelulosa, 0.3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol, disueltos) , y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD de 7 semanas de edad por vía subcutánea en su lomo. En un punto dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se eliminaron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante indicada en la Tabla 2.
[Tabla 2] Como se puede observar en la Tabla 2, es sabido que la microcápsula del Ejemplo Al producida al agregar ácido 3-hidroxi-2-naftoico puede poseer un alto contenido de una sustancia fisiológicamente activa, aun cuando sea producida a una escala de aproximadamente 125 g, y simultáneamente posee el efecto de suprimir de un modo muy eficiente la liberación inicial en exceso de una sustancia fisiológicamente activa. Además, esta microcápsula permite la liberación de una sustancia fisiológicamente activa a una velocidad constante y durante un periodo muy extenso. [Ejemplo B] Composición sin ácido hidronaftoico Ejemplo Bl Se disolvieron 4.00 g de un Polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 18300, cantidad de grupo carboxilo mediante un método de cuantificación de marcación: 86 pmol/g) en 6.77 g de diclorometano para obtener una solución. Toda esta solución de solvente orgánico se pesó y se mezcló con una solución acuosa obtenida disolviendo 1.04 g de un acetato de peptido A en 0.92 g de agua destilada y se calentó a 60 °C, y la mezcla se emulsionó usando un homogeneizador bajo condiciones de 25000 rpm y 20 segundos para formar una emulsión A/O. Luego, esta emulsión A/0 se vertió en 1 litro de solución acuosa de alcohol polivinílico al 0.1% (p/p) (EG-40) , fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) controlada previamente a 18.0°C durante 20 segundos, y se agitó a 7000 rpm usando un homomezclador para obtener una emulsión A/O/A. Esta emulsión A/O/A se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol en la fase acuosa exterior, causando la solidificación de la fase acuosa, luego se pasó por un tamiz que tiene un tamaño de poros de 75 µp?, después se lavó con agua purificada y las microcápsulas se precipitaron usando un separador centrífugo (05P -22: HITACHI) a 2500 rpm durante 5 minutos y se recogieron las microcápsulas precipitadas. Las microcápsulas recolectadas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, y a esto se agregaron 0.50 g de manitol causando la disolución, después la solución se liofilizó para obtener un polvo. El peso recuperado del polvo de la microcapsula fue de 2.12 g, implicando una recuperación del 38.2%, y el contenido del péptido A fue del 12.98%.
Ejemplo Experimental B2 Se disolvieron 4.40 g de un Polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 18300, cantidad de grupo carboxilo con un método de cuantificación de marcación: 86 µ????/g) en 7.40 g de diclorometano para obtener una solución. Toda esta solución de solvente orgánico se pesó y se mezcló con una solución acuosa obtenida disolviendo 0.60 g de un acetato de péptido A en 0.552 g de agua destilada y se calentó a 60°C, y la mezcla se emulsionó usando un omogeneizador bajo condiciones de 25000 rpm y 20 segundos para formar una emulsión A/0. Luego, esta emulsión A/0 se vertió en 1 litro de solución acuosa de alcohol polivinílico al 0.1% (p/p) (EG-40) , fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) controlada previamente a 18.0°C durante 20 segundos, y se agitó a 7000 rpm usando un homomezclador para obtener una emulsión A/O/A. Esta emulsión A/O/A se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol en la fase acuosa exterior, causando la solidificación de la fase acuosa, luego se pasó por un tamiz que tiene un tamaño de poros de 75 µt?, después se lavó con agua purificada y las microcápsulas se precipitaron usando un separador centrífugo (05PR-22 : HITACHI) a 2500 rpm durante 5 minutos y se recogieron las microcápsulas precipitadas. Las microcápsulas recolectadas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, y a esto se agregaron 0.50 g de manitol causando la disolución, luego la solución se liofilizó, después se secó al vacio en aproximadamente 50 °C durante 48 horas para obtener un polvo. El peso recuperado de polvo de la microcápsula fue de 3.04 g, implicando una recuperación del 55.3%, y el contenido del péptido A fue del 9.21%. Ejemplo Experimental B3 Se disolvieron 8.10 g de un Polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 21900, cantidad de grupo carboxilo por un método de cuantificación de marcación: 75.8 mol/g) en 14.15 g de diclorometano para obtener una solución. Toda esta solución de solvente orgánico se pesó y se mezcló con una solución acuosa obtenida disolviendo 0.93 g de un acetato de péptido A en 0.95 g de agua destilada y se calentó a 60 °C, y la mezcla se emulsionó usando un homogeneizador bajo condiciones de 25000 rpm y 20 segundos para formar una emulsión A/O. Luego, esta emulsión A/O se vertió en 1 litro de solución acuosa de alcohol polivinílico al 0.1% (p/p) (EG-40), fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co . , Ltd.) controlada previamente a 18.0°C durante 20 segundos, y se agitó a 7000 rpm usando un homomezclador para obtener una emulsión A/O/A. Esta emulsión A/O/A se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol en la fase acuosa exterior, causando la solidificación de la fase acuosa, luego se pasó por un tamiz que tiene un tamaño de poros de 75 um, después se lavó con agua purificada y las microcápsulas se precipitaron usando un separador centrifugo (05PR-22: HITACHI) a 2500 rpm durante 5 minutos y se recogieron las microcápsulas precipitadas. Las microcápsulas recolectadas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, y a esto se agregó 1.00 g de manitol causando la disolución, luego la solución se liofilizó, después se secó al vacío en aproximadamente 50 °C durante 30 horas para obtener un polvo. El peso recuperado de polvo de la microcápsula fue de 5.44 g, implicando una recuperación del 54.17%, y el contenido del péptido A fue del 8.03%. Ejemplo Experimental B4 Se disolvieron 205.5 g de un Polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 21400, cantidad de grupo carboxilo con un método de cuantificación de marcación: 76.1 umol/g) en 354.3 g de diclorometano para obtener una solución que se filtró a presión a través de un filtro de 0.2 pm (EMFLOW, DFA4201FRP) , y la temperatura se controló a 28.8°C. Se pesaron 380.4 g de esta solución de solvente orgánico, y se mezclaron con una solución acuosa obtenida disolviendo 16.11 g de un acetato de péptido A en 16.22 g de agua destilada y se calentó a 55.4°C, y la mezcla se emulsionó grosso modo agitando durante 1 minutos, luego se emulsionó usando un minimezclador bajo condiciones de 10150 rpm y 2 minutos, para formar una emulsión A/0. Luego, esta emulsión A/0 se enfrió a 18°C, después se vertió en 25 litros de una solución acuosa de alcohol polivinilico al 0.1% (p/p) (EG-40) , fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) controlada previamente a 18.7°C durante 3 minutos y 10 segundos, y se agitó a 7001 rpm usando HOMOMIC LINE FLOW (fabricado por Tokushu Kika K.K.) para obtener una emulsión A/O/A. Se controló la temperatura de esta emulsión A/O/A durante 30 minutos a aproximadamente 18.5°C, luego se agitó durante 2 horas 15 y 30 minutos sin control de temperatura para evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol en la fase acuosa exterior, causando la solidificación de la fase oleosa, luego se pasó por un tamiz que tiene un tamaño de poros de 75 µp?, más tarde se precipitaron continuamente microcápsulas a 2000 rpm usando un separador centrifugo (H-6005, separador centrifugo doméstico) y se recogieron las microcápsulas precipitadas. Las microcápsulas recolectadas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, y se pasaron por un tamiz que tiene un tamaño de poros de 90 um, después se agregaron a esto 18.85 g de manitol causando la disolución, después la solución se liofilizó para obtener un polvo. El peso recuperado de polvo de la microcápsula fue de 117.6 g, implicando una recuperación del 68.54%, y el contenido del péptido A fue del 7.76%. Ejemplo Experimental B5 Se disolvieron 4.80 g de un Polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 28800, cantidad de grupo carboxilo con un método de cuantificación de marcación: 78.1 µp???/g) en 7.8 g de diclorometano para obtener una solución. Toda esta solución de^ solvente orgánico se pesó y se mezcló con una solución acuosa obtenida disolviendo 1.20 g de un acetato de péptido A en 1.2 g de agua destilada, y la mezcla se emulsionó usando un homogeneizador bajo condiciones de 25000 rpm y 20 segundos para formar una emulsión A/0. Luego, esta emulsión A/O se vertió en 1.2 litros de una solución acuosa de alcohol polivinilico al 0.1% (p/p) (EG-40), fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) controlada previamente a 15.0°C durante 20 segundos, y se agitó a 7000 rpm usando un homomezclador para obtener una emulsión A/O/A. Esta emulsión A/O/A se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para evaporar el diclorometano y el etanol o dispersar el diclorometano y el etanol en la fase acuosa exterior, causando la solidificación de la fase oleosa, luego se pasó por un tamiz que tiene un tamaño de poros de 75 um, después se lavó con agua purificada y las microcápsulas se precipitaron usando un separador centrifugo (05PR-22: HITACHI) a 2200 rpm durante 5 minutos y se recogieron las microcápsulas precipitadas. Las microcápsulas recolectadas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, y a esto se agregaron 0.30 g de manitol causando la disolución, después la solución se liofilizó para obtener un polvo. El peso recuperado de polvo de la microcápsula fue de 3.42 g, implicando una recuperación del 53.56%, y el contenido del péptido A fue del 11.08%. Ejemplo Experimental Bl Aproximadamente 69 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo Bl se dispersaron en 0.3 mi de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0.15 mg de carboximetilcelulosa, 0.3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol, disueltos) , y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD de 7 semanas de edad por via subcutánea en su lomo. En un punto dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se eliminaron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante indicada en la Tabla 3.
[Tabla 3] Tal como resulta aparente en la Tabla 3, la microcápsula del Ejemplo Bl producida por la composición del péptido A en exceso puede contener una sustancia f siológicamente activa en alto contenido, y simultáneamente tiene un efecto de suprimir en forma eficaz la liberación inicial en exceso de una sustancia fisiológicamente activa. Además, de otra cantidad de la misma formulación, esta microcápsula logra la liberación de una sustancia fisiológicamente activa a una velocidad constante durante un periodo muy prolongado. Ejemplo Experimental B2 Aproximadamente 73 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo B2 se dispersaron en 0.3 mi de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0.15 mg de carboximetilcelulosa, 0.3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol, disueltos) , y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD de 7 semanas de edad por via subcutánea en su lomo. En un punto dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se eliminaron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante indicada en la Tabla 4.
[Tabla 4] Relación restante: péptido A Un día después 95 . 2% Dos semanas después 86. 2% Tal como resulta aparente en la Tabla 4, la microcápsula del Ejemplo B2 producida por la sola composición del péptido ? puede contener una sustancia fisiológicamente activa, suprime suficientemente la liberación inicial de una sustancia fisiológicamente activa, y libera la droga a aproximadamente una velocidad constante durante un largo periodo. Ejemplo Experimental B3 Aproximadamente 112 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo B3 se dispersaron en 0.3 mi de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0.15 mg de carboximetilcelulosa, 0.3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol, disueltos) , y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD de 7 semanas de edad por via subcutánea en su lomo. En un punto dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se eliminaron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante indicada en la Tabla 5.
[Tabla 5] como resulta aparente en la Tabla microcápsula del Ejemplo B3 producida por la sola composición del péptido A puede contener una sustancia fisiológicamente activa, suprime suficientemente la liberación inicial de una sustancia fisiológicamente activa, y libera la droga a aproximadamente una velocidad constante durante un largo período. Ejemplo Experimental B4 Aproximadamente 116 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo B4 se dispersaron en 0.3 mi de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0.15 mg de carboximetilcelulosa, 0.3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol, disueltos), y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD de 7 semanas de edad por vía subcutánea en su lomo . En un punto dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se eliminaron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante indicada en la Tabla 6. [Tabla 6] Relación restante: péptido A Un día después | 84 . 7% Tal como resulta aparente en la Tabla 6, la microcápsula del Ejemplo B4 producida por la sola composición del péptido A puede contener una sustancia fisiológicamente activa, suprime suficientemente la liberación inicial de una sustancia fisiológicamente activa, y libera la droga a aproximadamente una velocidad constante durante un largo período. Ejemplo Experimental B5 Aproximadamente 48.7 mg de las microcápsulas descritas en el Ejemplo B5 se dispersaron en 0.3 mi de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0.15 mg de carboximetilcelulosa, 0.3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol, disueltos) , y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD de 7 semanas de edad por vía subcutánea en su lomo. En un punto dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se eliminaron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante indicada en la Tabla 7. [Tabla 7] Relación residual: péptido A Un día después 83.1% Dos semanas después 73.0% Cuatro semanas después 65.3% Ocho semanas después 49.1% Doce semanas después 37.5% Dieciséis semanas después 25.7% Veinte semanas después 13.6% Veintiséis semanas después 2.4% Veintiocho semanas después 1.4% Tal como resulta aparente en la Tabla 1, la microcápsula del Ejemplo B5 producida por la sola composición del péptido A puede contener una sustancia fisiológicamente activa y se suprimió adecuadamente la liberación inicial en exceso de una sustancia fisiológicamente activa. Además, esta microcápsula logró la liberación de una sustancia fisiológicamente activa a una velocidad constante durante un periodo muy prolongado. Ejemplo de Referencia C7 Una solución preparada por disolución de 206.6 g de un Polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 21900) en 354.8 g de diclorometano se calentó y se mantuvo a aproximadamente 30 °C. Se pesaron 381.5 g de una porción de esta solución, y se mezcló con una solución acuosa obtenida disolviendo 15.8 g de acetato de leuprorelina en 16.6 g de solución acuosa de ácido acético glacial (0.6 g de ácido acético glacial se disolvió en 31.75 g de agua destilada) y se calentó a aproximadamente 55 °C, y luego se emulsionó usando un minimezclador (fabricado por Tokushu Kika K.K.) para formar una emulsión A/0 (velocidad de rotación: aproximadamente 10,000 rpm) . Luego, esta emulsión A/O se enfrió a 18 °C, se vertió en 25 litros de solución acuosa que contiene alcohol polivinílico al 0.1% (p/p) (EG-40), fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co . , Ltd.) y manitol al 1% que se controló previamente a aproximadamente 18.0°C, y luego se emulsionó en forma secundaria usando HOMOMIC LINE FLO (fabricado por Tokushu Kika K.K.) para formar una emulsión A/O/A (velocidad de rotación de la turbina: aproximadamente 7,000 rpm; velocidad de rotación de la bomba de circulación: aproximadamente 2,000 rpm). Esta emulsión A/O/A se secó en agua durante aproximadamente 3 horas, se pasó por un tamiz estándar que tiene una abertura o tamaño de poros de 75 um, y luego se precipitaron las microesferas en forma continua usando un separador centrifugo (H-600S, separador centrifugo doméstico) (velocidad de rotación: aproximadamente 2,000 rpm; índice de flujo: aproximadamente 600 ml/min) y las microesferas precipitadas se recogieron. Las microesferas recolectadas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada, se pasaron por un tamiz estándar que tiene un tamaño de poros de 90 µp?, que se agregó a 18.9 g de manitol, y se liofilizó usando un liofilizador (TRIOMASTER, fabricado por Kiouwa Sinkuu K.K.) para obtener un polvo (polvo de microesfera) . El contenido de acetato de leuprorelina de la microesfera obtenido fue del 8.2% y la recuperación fue de aproximadamente el 75%. Puede obtenerse exitosamente una emulsión A/O agregando ácido acético, y la dispersibilidad de la microcápsula obtenida puede mejorarse adicionando manitol en la fase acuosa exterior . Ejemplo Experimental Cl — ^y Aproximadamente 110 mg de la microcápsula obtenida en el Ejemplo de Referencia C7 se dispersaron en 0.3 mi de un medio de dispersión (agua destilada que contiene 0.15 mg de carboximetilcelulosa, 0.3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol, disueltos) , y la dispersión se administró por medio de una aguja de inyección 22G a una rata SD de 7 semanas de edad por via subcutánea en su lomo. En un punto dado posterior a la administración, la rata fue sacrificada y se eliminaron las microcápsulas restantes en el punto de administración, y se cuantificó el péptido A contenido en ellas y se dividió por el contenido inicial para obtener la relación restante indicada en la Tabla 8.
[Tabla 8] Tal como resulta aparente en la Tabla 2, la microcápsula del Ejemplo de Referencia C7 producida por adición de solo el péptido A puede contener una sustancia fisiológicamente activa con una elevada eficacia de trampa, y tiene buena dispersibilidad y también suprime la liberación inicial en exceso de una sustancia fisiológicamente activa. Además, esta microcápsula libera la sustancia fisiológicamente activa a una velocidad constante durante un periodo muy prolongado. Aplicabilidad Industrial Una composición de liberación sostenida de la presente invención puede contener una sustancia fisiológicamente activa en alto contenido, suprime la liberación inicial en exceso, y logra una velocidad de liberación estable durante un largo periodo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición de liberación controlada, caracterizada porque comprende (1) una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma en una cantidad de aproximadamente el 14 % (p/p) a aproximadamente el 24 % (p/p) en base al peso total de la composición, (2) ácido hidroxinaftoico'- seleccionado del grupo que consiste en ácido 3-hidroxi-2-naftoico y ácido l-hidroxi-2-naftoico o sal del mismo, y (3) un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5 % en peso o menos, en donde la relación molar del ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo respecto de la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma es de 3:4 a 4:3.
  2. 2. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 30000.
  3. 3. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH.
  4. 4. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el derivado de la LH-RH es un péptido de la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [en donde, Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5 o Gly-NH2] , o una sal del mismo .
  5. 5. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma es un derivado de la LH-RH de la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 o una sal de acetato del mismo, y el ácido hidroxinaftoico es ácido 3-hidroxi-2-naftoico o ácido l-hidroxi-2 -naftoico .
  6. 6. Un medicamento, caracterizado porque comprende la composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1.
  7. 7. Una droga preventiva o curativa para cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un agente anticonceptivo caracterizada porque comprende la composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 3.
  8. 8. Un agente para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, que comprende la composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 3.
  9. 9. Un método para prevenir o curar cáncer de' próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un método anticonceptivo caracterizado porque comprende la administración a mamíferos de una cantidad de la composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 3.
  10. 10. Un método para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero de una dosis efectiva de la composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 3.
  11. 11. Una composición de liberación controlada, caracterizada porque comprende una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5% en peso o menos.
  12. 12. Una composición de liberación controlada, caracterizada porque comprende una sustancia fisiológicamente mismo, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular 'en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5% en peso o menos.
  13. 13. Una composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende (1) una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma en una cantidad de aproximadamente el 3% (p/p) a aproximadamente el 24% ¦ (p/p) en base al peso total de la composición, y (2) un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5% en peso o menos.
  14. 14. La composición de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el polímero de ácido láctico que tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 3000 o menos es de aproximadamente 1.5% en peso o menos.
  15. 15. La composición de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el polímero de ácido láctico que tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 1000 o menos es de aproximadamente el 0.1% en peso o menos.
  16. 16. La composición de liberación "controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 40000.
  17. 17. La composición de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque el polímero de ácido láctico tiene un peso molecular medio en peso de 17000 a 260'00.
  18. 18. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el ácido hidroxinaftoico es ácido 3-hidroxi-2-naftoico o ácido •l-hidroxi-2-naftoico .
  19. 19. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 11 ó 13, caracterizada porque la sustancia fisiológicamente activa es un péptido fisiológicamente activo.
  20. 20. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la sustancia fisiológicamente activa es un péptido fisiológicamente activo.
  21. 21. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH.
  22. 22. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de la LH-RH.
  23. 23. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 , caracterizada porque el derivado de la LH-RH es un péptido de la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [en donde Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5 o Gly-NH2] , o una sal del mismo .
  24. 24. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el derivado de la LH-RH o una sal de la misma está contenido en una cantidad del 3% (p/p) al 24% (p/p) en la composición de liberación controlada.
  25. 25. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la relación molar del ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo respecto del derivado de la LH-RH o una sal del mismo es de 3:4 a 4:3.
  26. 26. La composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el derivado de la LH-RH o sal del mismo está contenido en una cantidad del 14% (p/p) al 24% (p/p) en la composición de liberación controlada.
  27. 27. La composición de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque se usa para inyección.
  28. 28. Un método para producir la composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende la eliminación de un solvente de una solución mixta de una sustancia fisiológicamente ac~iva o sal de la misma, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5% en peso o menos.
  29. 29. Un método para producir la composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende la eliminación de un solvente de una solución mixta de una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma, ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5% en peso o menos.
  30. 30. El método para producir una composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque comprende el mezclado y la dispersión de una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma en una solución de solvente orgánico que contiene ácido hidroxinaftoico o sal del mismo, y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio en peso de 15000 a 50000, en donde el contenido de los polímeros que tienen pesos moleculares de 5000 o menos es de aproximadamente el 5% en peso o menos, y luego, la eliminación del solvente orgánico.
  31. 31. El método para producir una composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma es una solución acuosa que contiene una sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma.
  32. 32. El método de producción de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la sal de una sustancia fisiológicamente activa es una sal con una base o un ácido libre.
  33. 33. Un medicamento, caracterizado porque comprende la composición de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.
  34. 34. Una droga preventiva o curativa para cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un agente anticonceptivo, caracterizada porque comprende la composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 21 ó 22.
  35. 35. Un agente para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, caracterizado porque comprende la composición de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 21 ó 22.
  36. 36. Un método para prevenir o curar cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, mioma uterino, fibroma uterino, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o- un método anticonceptivo, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de la composición de liberación controlada para mamíferos de conformidad con la reivindicación 21 o 22.
  37. 37. Un método para prevenir la recurrencia del cáncer de mama luego de la operación de cáncer de mama premenopáusico, caracterizado porque comprende la administración a mamíferos de una cantidad efectiva de la composición de liberación controlada para mamíferos de conformidad con la reivindicación 21 ó 22.
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