ES2605402T3 - Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida - Google Patents

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ES2605402T3 ES03760937.7T ES03760937T ES2605402T3 ES 2605402 T3 ES2605402 T3 ES 2605402T3 ES 03760937 T ES03760937 T ES 03760937T ES 2605402 T3 ES2605402 T3 ES 2605402T3
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Kazumichi Yamamoto
Kazuhiro Saito
Tetsuo Hoshino
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Abstract

Un método para producir una composición de liberación sostenida de microesferas o microcápsulas, que comprende mezclar y emulsionar una solución acuosa que contiene leuprorelina y ácido acético en una cantidad molar de 1,65 a 3 veces la de dicha leuprorelina con una solución de un polímero de ácido láctico-ácido glicólico en diclorometano, y luego secar la emulsión tipoW/O resultante.

Description

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La cantidad de un disolvente a utilizar para precipitar el polímero de ácido láctico objetivo es habitualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 veces, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 veces el peso del disolvente de la solución que contiene el producto de hidrólisis.
En un ejemplo preferido de una combinación de dichos disolventes y sus cantidades para ser utilizados, el disolvente de la solución que contiene el producto de hidrólisis es diclorometano en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces el peso del soluto y el disolvente para disminuir la solubilidad del soluto es éter isopropílico en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces el peso de diclorometano.
Cuando un disolvente capaz de precipitar el soluto del polímero de ácido láctico objetivo se pone en contacto con una solución que contiene el producto de hidrólisis, la temperatura del disolvente es habitualmente de aproximadamente -20 a aproximadamente 60ºC, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 40ºC y la temperatura de la solución que contiene el producto de hidrólisis es por lo general de aproximadamente 0 a aproximadamente 40ºC, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30ºC.
La puesta en contacto del disolvente con la solución que contiene el producto de hidrólisis se logra mediante la adición de la solución que contiene el producto de hidrólisis en el disolvente en una etapa, añadiendo gota a gota la solución que contiene el producto de hidrólisis en el disolvente, añadiendo el disolvente en la solución que contiene el producto de hidrólisis en un paso, añadiendo gota a gota el disolvente en la solución que contiene el producto de hidrólisis.
El polímero de ácido láctico de la presente invención así obtenido tiene un grupo carboxilo terminal en una cantidad preferida para uso como material de base para preparaciones de liberación sostenida, y por lo tanto se usa preferiblemente como material de base para las preparaciones de liberación sostenida.
A continuación en este documento, se ejemplifica un método para producir una composición de liberación sostenida (por ejemplo, una microcápsula) que contiene leuprorelina o una sal del mismo y un polímero de ácido láctico o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención.
[En el proceso que se describe a continuación, los siguientes ingredientes (1) a (4) se puede añadir por un método ya conocido, si es necesario:
(1)
vehículo del fármaco: albúmina, gelatina, ácido cítrico, ácido salicílico, etilendiaminotetraacetato sódico, dextrina, hidrógeno sulfito de sodio, compuestos de poliol, tales como polietilenglicol, agar, ácido algínico, alcohol de polivinilo, ácido amino básico;
(2)
regulador de pH para mantener la estabilidad y la solubilidad de leuprorelina o una sal del mismo: ácido carbónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, hidróxido sódico, arginina, lisina, una sal del mismo;
(3)
Estabilizador para leuprorelina o la sal del mismo: albúmina, gelatina, ácido cítrico, etilendiaminotetraacetato sódico, dextrina, hidrógeno sulfito de sodio, compuestos de poliol, tales como polietilenglicol;
(4)
Conservante: ésteres de para-hidroxibenzoato (por ejemplo, metil parabeno, propil parabeno, etc.), alcohol bencílico, clorobutanol, timerosal.
(I)
Método W/O/W
En este método, primero, se prepara una solución del polímero en diclorometano.
La concentración del polímero en la solución varía dependiendo del peso molecular del polímero. Por ejemplo, la concentración del polímero es por lo general de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 60% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 50% en peso.
A continuación, como se ha descrito anteriormente, la leuprorelina se disuelve en una solución acuosa que contiene ácido acético en una cantidad molar de aproximadamente 1,65 a 3 veces de la de la leuprorelina. La leuprorelina puede ser también disuelta en la forma de una sal con ácido acético. El disolvente de la solución acuosa puede ser agua o una mezcla de agua y alcohol (por ejemplo, metanol, etanol).
La leuprorelina o una sal de la misma se añade de forma que su concentración en la solución se encuentre por lo general en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 10 g/ml, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5 g/ml, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 3 g/ml.
Además, se pueden usar solubilizantes o estabilizantes bien conocidos. Para disolver o dispersar leuprorelina y aditivos, pueden llevarse a cabo calentamiento, oscilación, agitación en la medida en que las actividades de los mismos no se vean afectadas. La solución acuosa obtenida de este modo se conoce como la fase acuosa interna.
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acuosa externa sea de aproximadamente 1/50 a aproximadamente 5 veces, preferiblemente de aproximadamente 1/25 a aproximadamente 3 veces la de una solución salina fisiológica. Cuando se usa manitol como agente de regulación de la presión osmótica, su concentración es preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5%.
El diclorometano se elimina por un método ya conocido o un método en virtud del mismo. Ejemplos de tal método incluyen un método que comprende evaporar un disolvente orgánico bajo presión atmosférica normal o presión reducida gradualmente bajo agitación con un agitador de hélice, un agitador magnético, y un método que comprende evaporar un disolvente orgánico bajo un vacío regulado con un evaporador rotativo.
Las microcápsulas así obtenidas se recogen por centrifugación o filtración, se lavan con agua destilada varias veces para eliminar la leuprorelina libre, el emulsionante, el agente de regulación de la presión osmótica adheridos a sus superficies, se dispersan en agua destilada de nuevo, y después se liofilizan.
Un antifloculante se puede añadir para prevenir la floculación de las partículas durante el proceso de producción de las microcápsulas. Ejemplos de antifloculantes tales incluyen manitol, lactosa, glucosa, polisacáridos solubles en agua tal como almidón (por ejemplo, almidón de maíz), aminoácidos tales como glicina y proteínas tales como fibrina y colágeno. En particular, se prefiere el manitol.
La cantidad de antifloculante tal como manitol que se añade es generalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 24% en peso de la cantidad de peso total de las microcápsulas.
Después de la liofilización, si se desea, el agua y el diclorometano pueden ser retirados de las microcápsulas calentando bajo un estado tal que las microcápsulas no se fusionen entre sí. Preferentemente, las microcápsulas se calientan a aproximadamente la temperatura de transición vítrea intermedia de las microcápsulas, que se determina con un calorímetro de barrido diferencial a una velocidad de aumento de la temperatura de 10ºC a 20ºC por minuto,
o una temperatura ligeramente superior a la temperatura de transición vítrea intermedia de las microcápsulas. Más preferiblemente, las microcápsulas se calientan a aproximadamente su temperatura de transición vítrea intermedia a aproximadamente 30ºC de temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea intermedia de las microcápsulas. En particular, las microcápsulas se calientan preferiblemente a aproximadamente su temperatura de transición vítrea intermedia a aproximadamente 10ºC de temperatura más alta que la temperatura de transición vítrea intermedia de las microcápsulas, más preferiblemente de aproximadamente su temperatura de transición vítrea intermedia a aproximadamente 5ºC de temperatura mayor que la temperatura de transición vítrea intermedia de las microcápsulas.
El tiempo de calentamiento varía dependiendo de la cantidad de las microcápsulas. En general, es de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 168 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 120 horas, en particular preferiblemente de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 96 horas después de que las microcápsulas alcancen la temperatura deseada.
Un método para el calentamiento de las microcápsulas puede ser cualquier método capaz de calentar una población de microcápsulas de manera uniforme y no está particularmente limitado.
Ejemplos del método de secado por calor incluyen un método de secado por calor en un baño de temperatura constante, un baño de lecho fluidizado, un baño móvil o un horno y un método de secado por calor con microondas. Se prefiere un método de secado por calor en un baño de temperatura constante.
(II) Método de separación de fases
Cuando las microcápsulas se producen por este método, se añade un agente de coacervación lentamente a la emulsión de tipo W/O que contiene una composición compuesta por leuprorelina y el polímero que se describe en el método de secado en agua de lo anterior (I) con agitación para precipitar microcápsulas, que se solidifica entonces. La cantidad del agente de coacervación que se añade es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 veces, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 veces, en particular preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 veces el volumen de la fase de aceite.
El agente de coacervación incluye compuestos basados en polímeros, en aceite mineral o en aceite vegetal que son miscibles con un disolvente orgánico y que no disuelven el polímero de la presente invención. Los ejemplos específicos de tal agente de coacervación incluyen aceite de silicona, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de coco, aceite de linaza, aceite mineral, n-hexano y n-heptano. Se pueden usar en combinación de dos o más de ellos.
Las microcápsulas así obtenidas se recogen, se lavan repetidamente con heptano para eliminar el agente de coacervación distinto de la composición compuesta de leuprorelina y el polímero, y después se secan a presión reducida. Alternativamente, las microcápsulas pueden lavarse de la misma manera que se describe en el método de secado en agua de lo anterior (I), a continuación, se liofilizan y adicionalmente se secan al calor.
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(III) Método de secado en spray
Cuando las microcápsulas se producen por este método, la emulsión de tipo W/O que contiene una composición compuesta por leuprorelina y el polímero que se describe en el método de secado en agua de lo anterior (I) se pulveriza utilizando una boquilla en una cámara de secado de un secador por aspersión y el diclorometano contenido en las gotitas atomizadas se volatiliza a continuación en un periodo de tiempo extremadamente corto para obtener las microcápsulas. Ejemplos de boquillas de este tipo incluyen boquilla de dos fluidos, boquilla a presión, y boquilla de disco rotatorio. A partir de entonces, si es necesario, las microcápsulas pueden lavarse de la misma manera que se describe en el método de secado en agua de lo anterior (I), a continuación, se liofilizan y adicionalmente se secan al calor.
En la presente invención la relación de composición (relación molar) del polímero de ácido láctico-ácido glicólico es preferiblemente de 100:0 a aproximadamente 50:50, más preferiblemente de 100:0. El polímero biodegradable es preferiblemente un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular promedio en peso de 15.000 a 50.000 en el que el contenido del polímero que tiene un peso molecular promedio en peso de 5.000 o menos es de aproximadamente 5% en peso o menos.
El secado de la mezcla de la solución acuosa de leuprorelina y ácido acético y la solución de polímero en diclorometano se lleva a cabo preferiblemente por un método de secado en agua. En particular, un agente regulador de la presión osmótica se añade preferiblemente a una fase acuosa externa en el método de secado en agua.
El agente de regulación de la presión osmótica es preferiblemente manitol.
La composición de liberación sostenida producida por la presente invención se puede administrar como tal, o como una materia prima que puede formularse en diversas formas de dosificación tales como una inyección o implante para la administración en el músculo, tejido subcutáneo, órganos; un agente transmucosal para la administración en la cavidad nasal, el recto, útero; o un agente oral (tal como una cápsula (por ejemplo, una cápsula dura y una cápsula blanda), una preparación sólida tal como un gránulo y un polvo, y una preparación líquida tal como un jarabe, una emulsión y una suspensión).
Por ejemplo, la composición de liberación sostenida producida por la presente invención se puede mezclar con un medio de dispersión tal como un agente dispersante (por ejemplo, un tensioactivo tal como Tween 80 o HCO-60; polisacáridos tales como ácido hialurónico de sodio, carboximetilcelulosa o alginato sódico), un conservante (por ejemplo, metil parabeno, propil parabeno), y un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, prolina) para preparar una suspensión acuosa, o mezcla con un medio de dispersión tal como un aceite vegetal, tal como aceite de sésamo o aceite de maíz para preparar una suspensión oleosa, de manera que una inyección práctica de liberación sostenida pueda prepararse.
El diámetro de partícula de la composición de liberación sostenida producida por la presente invención para uso como una inyección de suspensión debe estar en un intervalo tal que tiene una dispersabilidad satisfactoria y una capacidad satisfactoria para pasar a través de agujas. Por ejemplo, el diámetro medio de partícula está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 300 m, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 150 m, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 100 m.
La composición de liberación sostenida producida por la presente invención se puede formular en una preparación estéril por cualquier método, incluyendo, pero no limitado a, las condiciones estériles durante todas las etapas de producción, la esterilización con radiación gamma y la adición de un antiséptico.
Para la inyección de liberación sostenida descrita anteriormente de la composición de liberación sostenida producida por la presente invención, un excipiente (por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa) puede añadirse a los componentes de la suspensión descrita anteriormente, y la suspensión resultante puede ser re-dispersa y luego liofilizada o secada por pulverización para obtener un sólido. En el momento de la administración, puede ser añadida agua destilada para inyección o cualquier medio de dispersión apropiado al sólido para obtener una inyección de liberación sostenida más estable.
En el caso en el que se añada un excipiente tal como manitol a la inyección de liberación sostenida de la composición de liberación sostenida producida por la presente invención, el contenido del excipiente es de aproximadamente 0 a 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a 20% en peso de la inyección conjunto.
En el caso en que la inyección de liberación sostenida de la composición de liberación sostenida se disperse en agua destilada para inyección o cualquier medio de dispersión adecuado en el momento de la administración, el contenido de la composición de liberación sostenida es de aproximadamente 1 a 80% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a 60% en peso de la cantidad total del medio de dispersión y la composición de liberación sostenida.
La composición de liberación sostenida producida por la presente invención se puede formular en una preparación oral de acuerdo con un método ya conocido. Por ejemplo, la composición de liberación sostenida producida por la
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presente invención se puede mezclar con un excipiente (por ejemplo, lactosa, azúcar blanco, almidón, etc.), un desintegrante (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, etc.), un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, etc.), un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, etc.), moldeado por compresión, y luego, si es necesario, recubierto por un método ya conocido con el fin de enmascarar el sabor o dar propiedades entéricas o de liberación sostenida para obtener una preparación oral. Los ejemplos de tal agente de recubrimiento incluyen hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroximetil celulosa, Eudragit (fabricado por Rohm Company, Alemania, copolímero de ácido metacrílico-ácido acrílico), y un pigmento tal como el dióxido de titanio o colcothar.
La composición de liberación sostenida producida de acuerdo con el método de la presente invención se puede formular en una preparación nasal en forma de un sólido, semi-sólido o líquido por un método ya conocido. Por ejemplo, la preparación nasal sólida puede ser una composición en polvo hecha de la composición de liberación sostenida por sí misma, o una composición en polvo producida por la mezcla de la composición de liberación sostenida con un excipiente (por ejemplo, glucosa, manitol, almidón, celulosa microcristalina), un espesante (por ejemplo, goma natural, un derivado de celulosa, un polímero de ácido acrílico), seguido de pulverización. La preparación nasal líquida puede producirse como una suspensión oleosa o acuosa de una manera similar a la inyección anterior. La preparación semi-sólida se produce preferiblemente como un gel acuoso u oleoso o una pomada. Estas preparaciones nasales pueden contener un regulador de pH (por ejemplo, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.), un antiséptico (por ejemplo, ésteres de parahidroxibenzoato, clorobutanol, cloruro de benzalconio, etc.).
La composición de liberación sostenida producida por la presente invención se puede formular en un supositorio en forma de un líquido oleoso o acuoso sólido o semi-sólido o uno de acuerdo con un método ya conocido. Una base aceitosa utilizada para el supositorio anterior puede ser cualquier base oleosa que no disuelve una microcápsula. Ejemplos de una base tal oleosa incluyen glicérido de ácido graso superior [por ejemplo, manteca de cacao, productos de la serie Witepsol (Dynamite Nobel)], ácido graso medio [por ejemplo, productos de la serie Miglyol (Dynamite Nobel)] y aceite vegetal (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de semilla de algodón). Ejemplos de una base acuosa incluyen polietilenglicol y propilenglicol. Ejemplos de base de gel acuosos incluyen gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo y polímeros de ácido acrílico.
La composición de liberación sostenida producida por la presente invención se usa preferiblemente como una inyección.
La composición de liberación sostenida producida por la presente invención es menos tóxica y por lo tanto se puede usar como un producto farmacéutico seguro para un mamífero (por ejemplo, humano, bovino, porcino, perro, gato, ratón, rata, conejo).
La dosificación de la composición de liberación sostenida producida por la presente invención varía dependiendo del contenido de leuprorelina o una sal del mismo como fármaco principal, la forma de dosificación, la duración de la liberación de leuprorelina o una de sus sales, la enfermedad objetivo, el animal objetivo, pero puede ser una cantidad eficaz de leuprorelina o una sal del mismo. Cuando la composición de liberación sostenida producida por la presente invención es una preparación de seis meses, por ejemplo, una dosis de leuprorelina o una sal del mismo como fármaco principal se puede seleccionar entre el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal para un adulto.
Una dosis de la composición de liberación sostenida producida por la presente invención puede ser seleccionada preferentemente de entre el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal para un adulto.
La frecuencia de administración puede ser una vez cada varias semanas, una vez al mes, una vez cada varios meses (por ejemplo, tres, cuatro o seis meses), y adecuadamente seleccionada dependiendo del contenido de leuprorelina o una sal del mismo como el fármaco principal, la forma de dosificación, la duración de la liberación de leuprorelina o una sal del mismo, la enfermedad objetivo, el animal objetivo.
La composición de liberación sostenida producida por la presente invención se puede utilizar como un agente para prevenir o tratar diversas enfermedades dependientes de hormonas, especialmente un cáncer dependiente de hormonas (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la hipófisis) o enfermedades dependientes de hormonas sexuales tales como la hipertrofia prostática, endometriosis, histeromioma, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual o síndrome de ovario multilocular; un agente para la contracepción (o para la prevención o el tratamiento de la infertilidad, si se utiliza un efecto de rebote después del periodo de descanso del fármaco); o un agente para prevenir o tratar enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o inmunodeficiencias. La composición de liberación sostenida producida por la presente invención también se puede utilizar como un agente para prevenir o tratar tumores benignos o malignos que son independientes de las hormonas sexuales, pero sensibles a la LH-RH.
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Ejemplos
En lo sucesivo en este documento, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los Ejemplos.
Ejemplo 1
Una solución de un polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 21.900) (206,6 g) en diclorometano (354,8 g) se ajustó a aproximadamente 30ºC. La solución (381,5 g) se mezcló con una solución acuosa de acetato de leuprorelina (15,8 g) en ácido acético acuoso (preparada mediante la disolución de 0,6 g de ácido acético glacial en 31,75 g de agua destilada) (16,6 g) que había sido calentada previamente a aproximadamente 55ºC La mezcla así obtenida se emulsionó a 10.000 rpm con un mini mezclador (fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.) para obtener una emulsión de tipo W/O. A continuación, la emulsión de tipo W/O se enfrió a aproximadamente 18ºC y después se vertió en una solución acuosa (25 L) que contenía 0,1% (p/p) de alcohol de polivinilo (EG-40, fabricado por The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) y 1% de manitol, que se había ajustado a aproximadamente 18ºC con antelación, el cual se sometió a una emulsión secundaria con HOMOMIC LINE FLOW (fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.) para obtener una emulsión tipo W/O/W (velocidad de rotación de la turbina; aproximadamente 7.000 rpm, velocidad de rotación de la bomba de circulación; aproximadamente 2.000 rpm). La emulsión tipo W/O/W se secó en agua durante aproximadamente 3 horas, se tamizó a través de un tamiz estándar con 75 m de tamaño de poro, y luego se centrifugó (H-600S, fabricado por Kokusan Enshinki KK) (velocidad de rotación, aproximadamente 2000 rpm, velocidad de flujo; aproximadamente 600 ml/min) para permitir que las microesferas se asienten de forma continua, las cuales fueron recogidas. Las microesferas recogidas se dispersaron de nuevo en una pequeña cantidad de agua destilada y después se tamizaron a través de un tamiz estándar con 90 m de tamaño de poro. A la dispersión se añadió manitol (18,9 g) y la mezcla se secó por congelación con un liofilizador (TRIOMASTER, fabricado por Kyowa Shinku K.K.) para obtener un polvo (polvo de microesferas). El contenido de acetato de leuprorelina en la microesfera así obtenida fue 8,2% y el rendimiento fue de aproximadamente el 75%.
La adición de ácido acético hace que sea posible obtener una emulsión de tipo W/O satisfactoriamente y la adición de manitol en una fase acuosa exterior hace que sea posible mejorar la capacidad de dispersión de las microesferas obtenidas.
Ejemplo experimental 1
Una solución de un polímero de ácido DL-láctico (peso molecular medio en peso: 21.900) (151,3 g) en diclorometano (259,9 g) se ajustó a aproximadamente 30ºC. La solución (373,7 g) se mezcló con una solución acuosa de acetato de leuprorelina (15,5 g) en ácido acético acuoso (preparada mediante la disolución de 0,6 g de ácido acético glacial en 31,75 g de agua destilada) (16,2 g) que había sido calentado previamente a aproximadamente 55ºC La mezcla así obtenida se emulsionó a 10.000 rpm con un mini mezclador (fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.) para obtener una emulsión de tipo W/O. Después de 2, 5, y 8 minutos desde el comienzo de la emulsión, una parte de la emulsión de tipo W/O fue tomada y después se sometió a medición de la viscosidad (con un viscosímetro de vibración). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Tiempo de emulsificación
Viscosidad Temperatura de medición
2 minutos
798 cp 19,7ºC
5 minutos
1440 cp 19,7ºC
8 minutos
2290 cp 18.9ºC
Como se ve en la Tabla 1, se obtuvo una emulsión de tipo W/O estable. El tipo de emulsión W/O tenía una viscosidad ligeramente alta después de una emulsificación de 8 minutos. Aunque también se aumentó la viscosidad de la emulsión de tipo W/O después de la emulsión de 5 minutos, no era un nivel tal como para causar ningún problema en la producción.
Ejemplo comparativo 1 (referencia)
Una solución de un polímero de ácido DL-láctico (peso molecular promedio en peso: 21.900) (151,1 g) en diclorometano (259,8 g) se ajustó a aproximadamente 30ºC. La solución (374,6 g) se mezcló con una solución acuosa de acetato de leuprorelina (15,5 g) en agua destilada (15,9 g) que había sido calentada previamente a aproximadamente 55ºC. La mezcla así obtenida se emulsionó a 10.000 rpm con un mini mezclador (fabricado por Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.) para obtener una emulsión de tipo W/O. Después de 2 y 4 minutos desde el comienzo de la emulsión, una parte de la emulsión de tipo W/O fue tomada y después se sometió a medición de la viscosidad (con un viscosímetro de vibración). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
imagen8
imagen9

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