JP2002534392A - 黄体化ホルモン放出ホルモン類似体をカプセル化する持続放出性のマイクロスフェアおよびその調製方法 - Google Patents

黄体化ホルモン放出ホルモン類似体をカプセル化する持続放出性のマイクロスフェアおよびその調製方法

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バエク，ミョン，キ
パク，ジン，キュ
パク，モク，スン
パク，タエ，クワン
チョイ，セウン，ホ
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ドン クック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 黄体化ホルモン放出ホルモン類似体のような薬剤を一定して放出可能であり、高含有率でそれらをカプセル化し得る持続放出性のマイクロスフェアを開示する。これは、ラクチドおよびグリコリドのコポリマーを塩化メチレンに溶解し、黄体化ホルモン放出ホルモン類似体と放出制御物質および補助溶媒中に溶解し、上記二種の溶液を互いに混合してエマルジョン相を形成し、蒸留水のポリビニルアルコール溶液に該エマルジョン相を分散して単一乳化系を得、該エマルジョン相の混合された溶媒を除去してポリマーのマイクロスフェアを形成し、該ポリマーのマイクロスフェアを凍結乾燥することによって調製される。調製されたマイクロスフェアは、非常に微細な内部構造を有しており、それにより該マイクロスフェアは一定放出速度を維持することができる。該単一乳化系は、調製を簡略化し、１０％以上の薬剤含有量を維持させ得る。ポリマーに会合した放出制御物質の荷電基は、反対に荷電した薬剤の初期段階における過剰な放出を最小化し、放出速度を一定に保つ重要な役割を担う。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、長時間一定して放出することができる、黄体化ホルモン放出ホルモ
ン（以降、「ＬＨＲＨ」という）類似体をカプセル化するマイクロスフェアに関
する。また本発明は、このような持続放出性のマイクロスフェアの調製方法に関
する。
【０００２】 背景技術 生理学的に、テストステロンまたはエストロゲンが低い血中濃度レベルである
場合、または、視床下部放出ホルモンが刺激を受けた場合、ゴナドトロピン放出
ホルモン（以降、「ＧｎＲＨ」という）が視床下部より分泌される。次にＧｎＲ
Ｈは、視床下部−脳下垂体−門脈系を経由して脳下垂体に移送され、そこでＧｎ
ＲＨは黄体ホルモン（以降、「ＬＨ」という）および卵胞刺激ホルモンの合成お
よび分泌を刺激する。その結果、テストステロンおよびエストロゲンが分泌され
る。
【０００３】 ＬＨＲＨ類似体は、脳下垂体に作用してＬＨの分泌を抑制することにより、テ
ストステロンおよびエストロゲンの血流中への遊離に対して拮抗する。近年、例
えば前立腺ガン、乳ガン、子宮内膜症などのテストステロンおよびエストロゲン
が引き起こす病気がこの拮抗作用によって治療的に処置されている。
【０００４】 しかしながら、一般的なペプチド薬剤のように、ＬＨＲＨは胃腸管中で非常に
不安定であり、その中での吸収率が低い。それゆえに、ＬＨＲＨの投与は通常、
注射によって行われてきた。注射による投与はまた、生物学的利用能が非常に低
いために毎日ＬＨＲＨを注射しなければならないという著しい不利益がある。ま
たこのような注射による投与は長い治療期間を必要とし、それにより患者の薬剤
への順応、治療効率および処置に関する問題が生じる。
【０００５】 タンパク質またはペプチドを含む制御された放出が可能な用剤における、生体
内分解性ポリマーであるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）の使用
に関する広汎な研究がなされている。高分子量を有するタンパク質の放出された
形態および構造安定性が、それらを医薬剤として商品化することに対する最も困
難な課題である。そのため、タンパク質がその活性を維持したまま商品化されう
るような、様々な添加剤や新規の調製方法を開発する方向に研究の努力が続けら
れている。
【０００６】 ペプチド薬剤に関しては、ペプチドはタンパク質よりサイズが小さく、安定で
あるために商品化が比較的容易である。商品化された例として、分子量が１．２
ｋＤａのペプチドであるＬＨＲＨ類似体を含む持続放出性のＤＯＳ調製物がある
。
【０００７】 ＰＬＧＡからなるマイクロスフェアは、体内の加水分解によって乳酸とグリコ
ール酸とに分解され、代謝される。言い換えれば、ＰＬＧＡは人体へ害が無いだ
けでなく、分解産物による副作用も示さない。さらに良いことには、ＰＬＧＡよ
りなるマイクロスフェアは、それらの内容物、例えば治療的に有効な成分を、所
望の期間中、一定速度で放出することができる。
【０００８】 この点において、米国特許第４，７１１，７８２号は、類似したポリマーから
Ｗ／Ｏ／Ｗ（水中油中水型）二重乳化（double emulsification）により微孔質
のマイクロカプセルを製造する技術を開示している。この技術において、水溶性
薬剤を水に溶解する場合、薬剤を保持するためにゼラチンが一緒に用いられる。
この水層をホモジナイザーによってポリマーを含む有機層中に分散し、一次エマ
ルジョンを生成する。再びこの一次エマルジョンを、界面活性剤としてポリビニ
ルアルコールを含む水中に分散させ、二次エマルジョンを生成する。有機溶媒を
水層に拡散させた後、揮発させ、ポリマーを固化してマイクロカプセルを形成す
る。次にそれらを凍結乾燥させる。
【０００９】 上述したように、水は水溶性ペプチドを溶解するために用いられ、得られたマ
イクロカプセルは多孔質構造を有する。そのためこれらのマイクロカプセルは、
ペプチド薬剤の初期放出速度が非常に高く、および薬剤含有量が低いという問題
を有する。
【００１０】 発明の開示 長時間一定してペプチド薬剤を放出することを目的として、持続放出性のマイ
クロスフェアに関する徹底的な研究を発明者等が繰り返した結果、ラクチド部分
とグリコリド部分とが等モル比で存在し、かつそれらの末端にカルボキシル基お
よびドデシル基を有する二種のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーの
適切な組み合わせが薬剤の担体として用いられる場合、そのマイクロスフェアは
、生分解速度および薬剤含有量が増強される、ということが見出された。生分解
性ポリマーの末端に付いているカルボキシル基の負電荷は、ペプチド薬剤が有す
る正電荷とイオン結合を形成することにより、マイクロカプセル中の薬剤含有量
を増加させ、初期に拡散により薬剤が過度に放出してしまうことを防ぐ。ドデシ
ル基は、マイクロスフェアの分解速度の制御に重要な役割を有する。その結果、
体内のマイクロスフェアは、血中のテストステロンおよびエストロゲンの濃度を
長時間維持するためにＬＨＲＨ類似体を連続的に放出し、薬剤の治療効率および
患者の薬剤に対する順応を改善する。
【００１１】 従って、本発明の目的は、期間中持続して薬剤の放出を制御し得る、持続放出
性のマイクロスフェアを提供することである。
【００１２】 本発明の他の目的は、治療的に有効な成分を高含有する、持続放出性のマイク
ロスフェアを提供することである。
【００１３】 本発明のさらに他の目的は、このような持続放出性のマイクロスフェアを容易
にかつ高効率で調製する方法を提供することである。
【００１４】 本発明の観点において、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーで構成
されており、黄体化ホルモン放出ホルモン類似体をカプセル化する、持続放出性
のマイクロスフェアが提供される。
【００１５】 本発明の他の観点において、ラクチドおよびグリコリドからなるコポリマーを
塩化メチレン中に溶解させる段階と、黄体化ホルモン放出ホルモン類似体および
放出制御材料（release-controlling material）を補助溶媒（subsidiary solve
nt）に溶解させる段階と、上記二種の溶液を互いに組み合わせてエマルジョン相
を製造する段階と、蒸留水のポリビニルアルコール溶液中にそのエマルジョン相
を分散させて単一乳化系を得る段階と、エマルジョン相の組み合わされた溶媒を
除去してポリマーのマイクロスフェアを生成させる段階と、ポリマーのマイクロ
スフェアを凍結乾燥する段階とを含む、持続放出性のマイクロスフェアの調製方
法が提供される。
【００１６】 本発明を実施するための最良の形態 本発明において、治療的に有効な薬剤を保持し、持続した期間連続してそれら
を放出するマイクロスフェアは、生分解性ポリマーの混合物から調製される。治
療的に有効な薬剤としては、ＬＨＲＨ類似体が特に有用である。従って、ＬＨＲ
Ｈ類似体を維持するマイクロスフェアが投与されると、それらは長時間薬剤を放
出し、それによりテストステロンまたはエストロゲンが血中で低いレベルに維持
でき、治療効率および患者の薬剤に対する順応における改善がもたらされ得る。
【００１７】 ＬＨＲＨ類似体をカプセル化する持続放出性のマイクロスフェアは、非多孔性
で、微細かつ均一な内部構造を有しており、そのためその薬剤含有率は増強され
る。
【００１８】 マイクロスフェアは単一乳化工程で調製され得る。詳細には、酢酸ゴセレリン
（Goserelin acetate）、酢酸ナファレリン（Nafarelin acetate）、酢酸ブセレ
リン（Buserelin acetate）、および酢酸ロイプロレリン（Leuprorelin acetate
）を含むＬＨＲＨ類似体を補助溶媒に溶解させ、ポリマーを含む有機溶媒に加え
油相を得て、次にこれを水相に分散させる。
【００１９】 本発明において有用な有機溶媒の好ましい例としては、塩化メチレンが挙げら
れる。水相はポリビニルアルコールを溶解することによって得られる。
【００２０】 ＬＨＲＨを溶解させる補助溶媒は、有機溶媒（塩化メチレン）と水との両方に
対して混和性であることが必要である。補助溶媒の例としては、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、酢酸エチル、および、メチルエチル
ケトン（ＭＥＫ）などが挙げられ、最も好ましくはＮＭＰである。この補助溶媒
は、非多孔性の（aporous）微細な構造を有するマイクロスフェアを提供するこ
とに重要な役割をもつ。
【００２１】 本発明において、ＬＨＲＨ類似体の放出は、マイクロスフェアを構成する二種
のポリマーの末端に付いている官能基、すなわちカルボキシル基およびドデシル
基の作用によって二重の方法で制御される。カルボキシル基はＬＨＲＨ類似体と
疎水性イオン対を形成し、それによりその放出速度は遅くなる。ドデシル基はマ
イクロスフェアを分解する酵素作用を阻害し、それにより生分解性マイクロスフ
ェアの完全な状態が持続する。従って、マイクロスフェア中に含まれる薬剤は突
然の破裂によって放出されない。
【００２２】 ＬＨＲＨ類似体の放出速度を遅らせるのに適切な化合物は、ＬＨＲＨ類似体と
疎水性イオン対を形成しなければならず、さらに有機溶媒に溶解され得るもので
ある。この標準条件を満たす好ましい例としては、オレイン酸ナトリウム、デオ
キシコール酸、コール酸、脂肪酸およびホスファチジン酸が挙げられる。
【００２３】 本発明の生分解性マイクロスフェアは、図１および２に示すような超微細な内
部構造を有する非多孔質である。インビトロの放出試験より得られたデータによ
れば、図３に示すようにＬＨＲＨは本発明のマイクロスフェアから比較的一定の
速度で放出されることが示される。マイクロスフェアは、それらの生分解速度に
関する情報を得るために、それらの質量損失に関して測定がなされた。それによ
れば、図４に示すように、マイクロスフェアは試験後約４５日目で完全に分解さ
れることが最終的に示された。インビボの放出試験から得られたデータは、図５
に示すように図４のデータとよく相関している。
【００２４】 本発明をよく理解するために以下の実施例が挙げられるが、これらは説明する
ためであって本発明を限定するものではない。
【００２５】 実施例Ｉ：酢酸ロイプロレリンを含む生分解性マイクロスフェアの調製 マイクロスフェアを、Ｏ／Ｗ（水中油型）単一乳化（mono-emulsification）
方法により生分解性ＰＬＧＡから作製した。
【００２６】 ベーリンガーインゲルハイム社（Boehringer Ingelheim）によりＲＨ５０２と
いう商品名で販売されている、末端にドデシル基を有し、分子量が１２，０００
であり、５０：５０のラクチド部分：グリコリド部分を含むＰＬＧＡ、および、
ベーリンガーインゲルハイム社によりＲＨ５０２Ｈという商品名で販売されてい
る、末端にカルボキシル基を有し、分子量が８，６００であり、５０：５０のラ
クチド部分：グリコリド部分を含むＰＬＧＡのそれぞれ３５０ｍｇを、塩化メチ
レン３ｍｌ中に溶解した。この塩化メチレン溶液を、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン１ｍｌ中の酢酸ロイプロレリン１００ｍｇの溶液と十分に混合した。ポリマー
および薬剤が飽和した溶液に、２ｇの塩化メチレンを含む蒸留水の０．５質量％
ポリビニルアルコール溶液２５０ｍｌを加え、攪拌器を用いて７００ｒｐｍで３
０分間乳化した。そのエマルジョンを１気圧で３時間攪拌しながら、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンを水で抽出し、塩化メチレンを揮発させ、固化したマイクロス
フェアを得た。そのマイクロスフェアを８，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離す
ることにより回収した後、再び水で２回遠心分離して残留した溶媒と薬剤とを除
去し、凍結乾燥した。
【００２７】 実施例II：酢酸ゴセレリンを含む生分解性マイクロスフェアの調製 ＲＧ５０２ＨおよびＲＧ５０２のそれぞれ１００ｍｇを、塩化メチレン３ｍｌ
に溶解した。この塩化メチレン溶液を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１ｍｌ中の
酢酸ロイプロレリン２５ｍｇの溶液と十分混合した。ポリマーおよび薬剤が飽和
した溶液に、２ｇの塩化メチレンを含む蒸留水の０．３質量％ポリビニルアルコ
ール溶液２００ｍｌを加え、攪拌機を用いて７００ｒｍｐで３０分間乳化した。
以下、続きの方法は実施例Iに従って、マイクロスフェアを調製した。
【００２８】 実施例III：酢酸ナファレリンを含む生分解性マイクロスフェアの調製 ＲＧ５０２ＨおよびＲＧ５０２のそれぞれ２００ｍｇを、塩化メチレン５ｍｌ
に溶解した。この塩化メチレン溶液を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１ｍｌ中の
酢酸ナファレリン５０ｍｇの溶液と十分に混合した。ポリマーおよび薬剤が飽和
した溶液に、２ｇの塩化メチレンを含む蒸留水の０．３質量％ポリビニルアルコ
ール溶液２５０ｍｌを加え、攪拌機を用いて５００ｒｍｐで３０分間乳化した。
以下、続きの方法は実施例Iに従って、マイクロスフェアを調製した。
【００２９】 実施例IV：ホモジナイザーを用いた、酢酸ロイプロレリンを含む生分解性マイ
クロスフェアの調製 ＲＧ５０２ＨおよびＲＧ５０２のそれぞれ２００ｍｇを、塩化メチレン５ｍｌ
に溶解した。この塩化メチレン溶液を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１ｍｌ中の
酢酸ロイプロレリン５０ｍｇの溶液と十分に混合した。ポリマーおよび薬剤が飽
和した溶液に、２ｇの塩化メチレンを含む蒸留水の０．５質量％ポリビニルアル
コール溶液２５０ｍｌを加え、ホモジナイザーを用いて７００ｒｍｐで３０分間
乳化した。以下、続きの方法は実施例Iに従って、マイクロスフェアを調製した
。
【００３０】 実施例Ｖ：オレイン酸ナトリウムとともに酢酸ロイプロレリンを含む生分解性
マイクロスフェアの調製 ＲＧ５０２ＨおよびＲＧ５０２のそれぞれ２００ｍｇを、塩化メチレン１ｍｌ
に溶解した。この塩化メチレン溶液を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１ｍｌ中の
酢酸ロイプロレリン５０ｍｇおよびオレイン酸ナトリウム３．１０５ｍｇの溶液
と十分に混合した。ポリマーおよび薬剤が飽和した溶液に、２ｇの塩化メチレン
を含む蒸留水の０．３質量％ポリビニルアルコール溶液２５０ｍｌを加え、ホモ
ジナイザーを用いて７００ｒｍｐで３０分間乳化した。以下、続きの方法は実施
例Iに従って、マイクロスフェアを調製した。
【００３１】 実施例VI：オレイン酸ナトリウム／ロイプロレリン複合体を含む生分解性マイ
クロスフェアの調製 オレイン酸ナトリウム１７．５ｍｇと酢酸ロイプロレリン５０ｍｇとを蒸留水
中で反応させて沈殿を得て、これを回収し凍結乾燥した。これを、ＲＧ５０２Ｈ
およびＲＧ５０２のそれぞれ２００ｍｇを含む、Ｎ−メチル−２−ピロリドン０
．６６ｍｌと塩化メチレン１．３３ｍｌとの混合溶液に溶解した。ポリマーおよ
び薬剤が飽和した溶液に、２ｇの塩化メチレンを含む蒸留水の０．３質量％ポリ
ビニルアルコール溶液２５０ｍｌを加え、ホモジナイザーを用いて７００ｒｍｐ
で３０分間乳化した。以下、続きの方法は実施例Iに従って、マイクロスフェア
を調製した。
【００３２】
【表１】
【００３３】 試験例I：マイクロスフェアのインビトロにおける薬剤放出 実施例で調製された生分解性マイクロスフェアを、インビトロの放出について
以下のように試験した。凍結乾燥されたマイクロスフェア５ｍｇを、０．０５％
トウィーン８０（tween80）を含む０．３３３Ｍリン酸緩衝液１０ｍｌを含むバ
イアルに分散した後、３７℃、２８日間貯蔵した。試験サンプルを、１日目から
３０日目まで３日ごとに採取した。このようにして得られた１０個のサンプルを
遠心分離した。上清を取り除いた後、ＨＰＬＣを用いてマイクロスフェアにおい
て薬剤を定量した。当該ＨＰＬＣにおいて、移動相は３：１の酢酸アンモニウム
：メタノール、流速は１．０ｍｌ／分、２８０ｎｍであった。結果を図３に示す
。
【００３４】 試験例II：マイクロスフェアの分解 試験例Ｉと同様の条件で、試験サンプルを４日ごとに採取した。そのサンプル
を遠心分離し、上清を除去した。得られたマイクロスフェアを乾燥し、正確にそ
の質量を測定した。測定の結果からマイクロスフェアの分解速度を計算し、結果
を図４に示す。
【００３５】 試験例III：インビボにおけるマイクロスフェアの薬剤放出 実施例で調製された生分解性マイクロスフェアは、インビトロの放出に関して
以下のように試験された。マイクロスフェアをラットの大腿部に筋肉内注射によ
り導入し、５日ごとに大腿部を切開することによって、大腿部から残存したマイ
クロスフェアを採取した。採取されたマイクロスフェアを、０．３３３Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７．０）の０．０２質量％のトウィーン８０（オレイン酸ポリオキ
シエチレン２０（Polyoxyethylene 20 oleate）, Junsei Chemical Co.）の溶液
１０ｍｌ中でホモジナイズした。緩衝液１０ｍｌおよび塩化メチレン１０ｍｌを
さらに加えた後、薬剤を水層で抽出した。この抽出物を、インビトロにおける放
出試験と同条件のＨＰＬＣで定量した。結果を図５に示す。
【００３６】 図面の簡単な説明 図１は、本発明のマイクロスフェアを示したＳＥＭ写真である。
【００３７】 図２は、本発明のマイクロスフェアの断面図を示したＳＥＭ写真である。
【００３８】 図３は、インビトロにおけるマイクロスフェアの放出速度を時間に対して示し
たプロットである。
【００３９】 図４は、マイクロスフェアの質量損失速度を時間に対して示したプロットであ
る。
【００４０】 図５は、インビボにおけるマイクロスフェアの放出速度を時間に対して示した
プロットである。
【００４１】 産業上利用可能性 上記したように、本発明により調製されたマイクロスフェアは、従来のマイク
ロスフェアよりもかなり微細な内部構造を有しており、それにより当該マイクロ
スフェアは一定の放出速度を獲得している。本発明の単一乳化系は、マイクロス
フェアの調製方法を簡略化し、１０％以上の薬剤含有量の維持を可能にする。加
えて、ポリマーに関連した放出制御物質の荷電基（charged group）は、初期段
階で反対に荷電している薬剤の過剰な放出を最小化し、放出速度を一定に保つこ
とに重要な役割を担っている。
【００４２】 本発明を、実施例を挙げて説明してきたが、用いられた用語は、制限するため
ではなく説明するために意図されたものである、ということを理解するべきであ
る。本発明の多くの改変や多様性が上述の内容の観点において可能である。それ
ゆえに、添付された請求の範囲内において、本発明を、特に記載されたものとは
異なるように実施することもできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明のマイクロスフェアを示したＳＥＭ写真である。
【図２】 図２は、本発明のマイクロスフェアの断面図を示したＳＥＭ写真
である。
【図３】 図３は、インビトロにおけるマイクロスフェアの放出速度を時間
に対して示したプロットである。
【図４】 図４は、マイクロスフェアの質量損失速度を時間に対して示した
プロットである。
【図５】 図５は、インビボにおけるマイクロスフェアの放出速度を時間に
対して示したプロットである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/24 Ａ６１Ｋ 47/34 47/32 Ａ６１Ｐ 5/08 47/34 5/28 Ａ６１Ｐ 5/08 5/32 5/28 13/08 5/32 15/00 13/08 35/00 15/00 Ａ６１Ｋ 37/43 35/00 37/02 (72)発明者 パク，モク，スン 大韓民国，タエジョン，タエドゥク−ク， ジョンリ−ドン，ヨウンジンロイヤル ア パート，105−902 (72)発明者 パク，タエ，クワン 大韓民国，タエジョン，ユスン−ク，チュ ンミン−ドン，エキスポ アパート，211 −1501 (72)発明者 チョイ，セウン，ホ 大韓民国，ソウル，カンセオ−ク，デウン チョン ２−ドン，524−３，サンロク ビラ，301 Ｆターム(参考） 4C076 AA67 AA94 CC17 CC27 CC30 DD35A DD41M DD58E EE06A EE24A FF15 FF21 FF31 FF68 GG32 4C084 AA02 AA03 BA01 BA09 BA17 BA23 BA44 CA62 DB09 MA01 NA10 NA12 NA13 ZA811 ZB261 ZC031 ZC032

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーからなり、黄
    体化ホルモン放出ホルモン類似体をカプセル化する、持続放出性のマイクロスフ
    ェア。
  2. 【請求項２】 該黄体化ホルモン放出ホルモン類似体は、酢酸ゴセレリン、
    酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、および酢酸ロイプロレリンからなる群より
    選択される、請求項１に記載の持続放出性のマイクロスフェア。
  3. 【請求項３】 該コポリマーは、ポリラクチドおよびポリグリコリドからな
    り、そのいずれかは末端にドデシル基およびカルボキシル基を有する、請求項１
    に記載の持続放出性のマイクロスフェア。
  4. 【請求項４】 ラクチドおよびグリコリドのコポリマーを塩化メチレンに溶
    解する段階と、 黄体化ホルモン放出ホルモン類似体および放出制御物質を補助溶媒に溶解する
    段階と、 上記二種の溶液を互いに混合してエマルジョン相を製造する段階と、 蒸留水のポリビニルアルコール溶液に該エマルジョン相を分散させて単一乳化
    系を得る段階と、 該エマルジョン相の混合された溶媒を除去してポリマーのマイクロスフェアを
    形成する段階と、 該ポリマーのマイクロスフェアを凍結乾燥する段階と を含む、持続放出性のマイクロスフェアの調製方法。
  5. 【請求項５】 該単一乳化系は、水相を７５．０〜９９．０質量％およびポ
    リビニルアルコールを０．３〜０．５質量％含み、該エマルジョン相は、塩化メ
    チレンを０．５０〜１０．０質量％、補助溶媒を０．２〜１０．０質量％含む、
    請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 該補助溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項４
    または５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 該放出制御物質は、黄体化ホルモン放出ホルモン類似体と疎
    水性イオン対を形成すること、および、有機溶媒に溶解することが可能なもので
    ある、請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 該放出制御物質はオレイン酸ナトリウムであり、黄体化ホル
    モン放出ホルモン類似体のモルに基づいて７５〜１００ｍｏｌ％の量で用いられ
    る、請求項５または７に記載の方法。
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