JP2002126043A - 凍結乾燥物の製造法 - Google Patents
凍結乾燥物の製造法Info
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- JP2002126043A JP2002126043A JP2001215157A JP2001215157A JP2002126043A JP 2002126043 A JP2002126043 A JP 2002126043A JP 2001215157 A JP2001215157 A JP 2001215157A JP 2001215157 A JP2001215157 A JP 2001215157A JP 2002126043 A JP2002126043 A JP 2002126043A
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- dried
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アイスライニング゛法によるトレー凍結乾燥
を実施する時の、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防止
し、かつ氷結水分の昇華に要する時間を短縮する。 【解決手段】 内面の一部または全部が氷層で被覆され
た凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層を形
成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法であ
って、氷層が部分的に被乾燥物含有水性液の凍結層表面
に露出するように凍結層を形成させること、または氷結
水分の昇華初期に凍結乾燥用容器の温度を０℃以上に
し、昇華途中から０℃以下に下げる温度制御を行うこと
を特徴とする凍結乾燥物の製造法。
を実施する時の、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防止
し、かつ氷結水分の昇華に要する時間を短縮する。 【解決手段】 内面の一部または全部が氷層で被覆され
た凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層を形
成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法であ
って、氷層が部分的に被乾燥物含有水性液の凍結層表面
に露出するように凍結層を形成させること、または氷結
水分の昇華初期に凍結乾燥用容器の温度を０℃以上に
し、昇華途中から０℃以下に下げる温度制御を行うこと
を特徴とする凍結乾燥物の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、凍結乾燥物の製造
法、さらに詳しくは、乾燥すべき物質を含有する水溶液
や懸濁液、特に、マイクロカプセル（マイクロスフェ
ア）などの徐放性製剤用の無菌濾過に供した医薬活性成
分を含有する水溶液や、それを用いて製造した徐放性製
剤を含有する懸濁液を、氷層で被覆した凍結乾燥容器中
で凍結乾燥するに際し、凍結乾燥に要する時間の短縮を
可能にする凍結乾燥物の製造法に関する。
法、さらに詳しくは、乾燥すべき物質を含有する水溶液
や懸濁液、特に、マイクロカプセル（マイクロスフェ
ア）などの徐放性製剤用の無菌濾過に供した医薬活性成
分を含有する水溶液や、それを用いて製造した徐放性製
剤を含有する懸濁液を、氷層で被覆した凍結乾燥容器中
で凍結乾燥するに際し、凍結乾燥に要する時間の短縮を
可能にする凍結乾燥物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】マイクイロカプセル末（以下、ＭＣ末と
略記する場合がある）は、水中乾燥法などによりマイク
イロカプセルを製造した後、ＭＣを分離・濃縮・回収
後、懸濁液として得られるＭＣ懸濁液を凍結乾燥法によ
り脱水乾燥して製造する。この時、必要により、マンニ
トールなどを上記の懸濁液に添加・溶解する。通常、こ
の凍結乾燥は、トレーのような凍結乾燥用容器にＭＣ懸
濁液を分注して行われる。しかし、従来は、凍結乾燥終
了後、ＭＣ末を人手により無菌的にスクレーパーを使用
してトレーからはく離・回収する必要があるため、回収
に比較的時間が必要であり、環境に暴露させる時間が長
くなり無菌保証の観点から常に微生物などの混入の危険
性があることや、ＭＣが水分コントロールの必要な製剤
であるため、環境暴露時間が長いことは、理化学的な安
定性の観点からも危険性がある等の様々な欠点があっ
た。本出願人は、トレーに予め氷層を形成させておき、
その上にＭＣ懸濁液の凍結層を形成して凍結乾燥するこ
とにより、これらの欠点が解消できることを見出し、既
に特許出願した（特開平１１−２７９０５４号）。この
方法（以下、アイスライニング法またはアイスライニン
グ乾燥凍結法という）によれば、ＭＣ末の回収が非常に
効率よく行えるが、ＭＣ懸濁液の凍結層と氷層の二層構
造のため、急激に温度を上げて氷結水分の昇華を行う
と、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散が起こるため、減圧
下、トレーの温度を０℃以下にしてトレー内の氷結水分
の昇華を完了させる必要があり、氷結水分の昇華に長時
間を要する。
略記する場合がある）は、水中乾燥法などによりマイク
イロカプセルを製造した後、ＭＣを分離・濃縮・回収
後、懸濁液として得られるＭＣ懸濁液を凍結乾燥法によ
り脱水乾燥して製造する。この時、必要により、マンニ
トールなどを上記の懸濁液に添加・溶解する。通常、こ
の凍結乾燥は、トレーのような凍結乾燥用容器にＭＣ懸
濁液を分注して行われる。しかし、従来は、凍結乾燥終
了後、ＭＣ末を人手により無菌的にスクレーパーを使用
してトレーからはく離・回収する必要があるため、回収
に比較的時間が必要であり、環境に暴露させる時間が長
くなり無菌保証の観点から常に微生物などの混入の危険
性があることや、ＭＣが水分コントロールの必要な製剤
であるため、環境暴露時間が長いことは、理化学的な安
定性の観点からも危険性がある等の様々な欠点があっ
た。本出願人は、トレーに予め氷層を形成させておき、
その上にＭＣ懸濁液の凍結層を形成して凍結乾燥するこ
とにより、これらの欠点が解消できることを見出し、既
に特許出願した（特開平１１−２７９０５４号）。この
方法（以下、アイスライニング法またはアイスライニン
グ乾燥凍結法という）によれば、ＭＣ末の回収が非常に
効率よく行えるが、ＭＣ懸濁液の凍結層と氷層の二層構
造のため、急激に温度を上げて氷結水分の昇華を行う
と、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散が起こるため、減圧
下、トレーの温度を０℃以下にしてトレー内の氷結水分
の昇華を完了させる必要があり、氷結水分の昇華に長時
間を要する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】そこで、固形徐放性製
剤の凍結乾燥ケーキを、崩れ、飛散なく高収率に回収す
ることができ、かつ氷結水分の昇華時間を短縮するアイ
スライニング法の開発が望まれていた。
剤の凍結乾燥ケーキを、崩れ、飛散なく高収率に回収す
ることができ、かつ氷結水分の昇華時間を短縮するアイ
スライニング法の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討した結果、氷層とＭＣ懸濁
液の凍結層表面を繋ぐ通気口をＭＣ懸濁液凍結層中に設
けることにより、氷結水分の昇華中の凍結乾燥用容器温
度を０℃以上にしても、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を
防止し、より高収量で一定品質のＭＣ末を回収できるこ
とを見出した。また、氷結水分の昇華中の凍結乾燥用容
器温度を０℃以上にすることにより、氷結水分の昇華に
要する時間が短縮できることも見出した。さらに、氷結
水分昇華初期の昇華面が徐放性製剤懸濁液凍結層内にあ
る間は、凍結乾燥用容器温度を０℃以上にして給熱速度
を高め、昇華面が氷層と徐放性製剤懸濁液凍結層の界面
付近になったところで、凍結乾燥用容器温度を０℃以下
に下げることにより、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防
止し、かつ氷結水分の昇華に要する時間が短縮できるこ
とを見いだした。さらにまた、この方法が、ＭＣや徐放
性製剤懸濁液に限らず、各種の懸濁液や、ＭＣ末製造に
使用する、無菌濾過に供した医薬活性成分（主薬）の水
溶液をはじめ、各種の被乾燥物を含有する水溶液にも好
適に適用できることを見いだした。本発明者らは、この
知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は、
題を解決するために鋭意検討した結果、氷層とＭＣ懸濁
液の凍結層表面を繋ぐ通気口をＭＣ懸濁液凍結層中に設
けることにより、氷結水分の昇華中の凍結乾燥用容器温
度を０℃以上にしても、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を
防止し、より高収量で一定品質のＭＣ末を回収できるこ
とを見出した。また、氷結水分の昇華中の凍結乾燥用容
器温度を０℃以上にすることにより、氷結水分の昇華に
要する時間が短縮できることも見出した。さらに、氷結
水分昇華初期の昇華面が徐放性製剤懸濁液凍結層内にあ
る間は、凍結乾燥用容器温度を０℃以上にして給熱速度
を高め、昇華面が氷層と徐放性製剤懸濁液凍結層の界面
付近になったところで、凍結乾燥用容器温度を０℃以下
に下げることにより、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防
止し、かつ氷結水分の昇華に要する時間が短縮できるこ
とを見いだした。さらにまた、この方法が、ＭＣや徐放
性製剤懸濁液に限らず、各種の懸濁液や、ＭＣ末製造に
使用する、無菌濾過に供した医薬活性成分（主薬）の水
溶液をはじめ、各種の被乾燥物を含有する水溶液にも好
適に適用できることを見いだした。本発明者らは、この
知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は、
【０００５】（１）内面の一部または全部が氷層で被覆
された凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層
を形成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法
であって、氷層が部分的に被乾燥物含有水性液の凍結層
表面に露出するように凍結層を形成させることを特徴と
する凍結乾燥物の製造法（以下、この製造法を本発明の
第１の態様と称する場合がある）、（２）氷層上に、凍
結層を不連続に形成して氷層を露出させる上記（１）記
載の製造法、（３）凍結層に、氷層と凍結層表面を繋ぐ
開口が生ずるように凍結層を形成させ、氷層を露出させ
る上記（１）記載の製造法、（４）凍結乾燥用容器の内
部底面に中空突起物を設け、突起物周囲の氷層が露出す
るように凍結層に開口を形成させる上記（３）記載の製
造法、（５）氷層を部分的に凍結層表面に突出させ、氷
層を露出させる上記（１）記載の製造法、（６）凍結乾
燥用容器の内部底面に突起物を設け、氷層を部分的に凍
結層表面に突出するように形成させる上記（５）記載の
製造法、（７）内面の一部または全部が氷層で被覆され
た凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層を形
成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法であ
って、氷結水分の昇華初期に凍結乾燥用容器の温度を０
℃以上にし、昇華途中から０℃以下に下げる温度制御を
行うことを特徴とする凍結乾燥物の製造法（以下この製
造法を本発明の第２の態様と称する場合がある）、
（８）昇華面が氷層と被乾燥物含有水性液凍結層の界面
付近に達したところで０℃以下に温度を下げる温度制御
を行う上記（７）記載の製造法、（９）氷結水分昇華初
期温度を５〜４０℃とし、この温度を５〜１０時間保持
した後、０℃以下に下げる温度制御を行う上記（７）記
載の製造法、（１０）撥水性基材で内面の一部または全
部が被覆され、かつその内面の一部または全部が氷層で
被覆された凍結乾燥用容器を使用する上記（１）または
（７）記載の製造法、（１１）内面が底面のみである上
記（１）または（７）記載の製造法、（１２）凍結乾燥
用容器がトレーである上記（１）または（７）記載の製
造法、（１３）氷層の厚さが約０．０１ｍｍ〜約３０ｍ
ｍである上記（１）または（７）記載の製造法、（１
４）被乾燥物含有水性液が、水溶液である上記（１）〜
（１３）いずれか１項記載の製造法、（１５）水溶液が
医薬活性成分含有水溶液である上記（１４）記載の製造
法、（１６）被乾燥物含有水性液が、懸濁液である上記
（１）〜（１３）いずれか１項記載の製造法、（１７）
懸濁液が、徐放性製剤懸濁液である上記（１６）記載の
製造法、（１８）徐放性製剤がマイクロスフェアである
上記（１７）記載の製造法、（１９）医薬活性成分の固
形無菌濾過物を製造する上記（１）または（７）記載の
製造法、（２０）徐放性製剤を製造する上記（１）また
は（７）記載の製造法などを提供する。
された凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層
を形成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法
であって、氷層が部分的に被乾燥物含有水性液の凍結層
表面に露出するように凍結層を形成させることを特徴と
する凍結乾燥物の製造法（以下、この製造法を本発明の
第１の態様と称する場合がある）、（２）氷層上に、凍
結層を不連続に形成して氷層を露出させる上記（１）記
載の製造法、（３）凍結層に、氷層と凍結層表面を繋ぐ
開口が生ずるように凍結層を形成させ、氷層を露出させ
る上記（１）記載の製造法、（４）凍結乾燥用容器の内
部底面に中空突起物を設け、突起物周囲の氷層が露出す
るように凍結層に開口を形成させる上記（３）記載の製
造法、（５）氷層を部分的に凍結層表面に突出させ、氷
層を露出させる上記（１）記載の製造法、（６）凍結乾
燥用容器の内部底面に突起物を設け、氷層を部分的に凍
結層表面に突出するように形成させる上記（５）記載の
製造法、（７）内面の一部または全部が氷層で被覆され
た凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層を形
成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法であ
って、氷結水分の昇華初期に凍結乾燥用容器の温度を０
℃以上にし、昇華途中から０℃以下に下げる温度制御を
行うことを特徴とする凍結乾燥物の製造法（以下この製
造法を本発明の第２の態様と称する場合がある）、
（８）昇華面が氷層と被乾燥物含有水性液凍結層の界面
付近に達したところで０℃以下に温度を下げる温度制御
を行う上記（７）記載の製造法、（９）氷結水分昇華初
期温度を５〜４０℃とし、この温度を５〜１０時間保持
した後、０℃以下に下げる温度制御を行う上記（７）記
載の製造法、（１０）撥水性基材で内面の一部または全
部が被覆され、かつその内面の一部または全部が氷層で
被覆された凍結乾燥用容器を使用する上記（１）または
（７）記載の製造法、（１１）内面が底面のみである上
記（１）または（７）記載の製造法、（１２）凍結乾燥
用容器がトレーである上記（１）または（７）記載の製
造法、（１３）氷層の厚さが約０．０１ｍｍ〜約３０ｍ
ｍである上記（１）または（７）記載の製造法、（１
４）被乾燥物含有水性液が、水溶液である上記（１）〜
（１３）いずれか１項記載の製造法、（１５）水溶液が
医薬活性成分含有水溶液である上記（１４）記載の製造
法、（１６）被乾燥物含有水性液が、懸濁液である上記
（１）〜（１３）いずれか１項記載の製造法、（１７）
懸濁液が、徐放性製剤懸濁液である上記（１６）記載の
製造法、（１８）徐放性製剤がマイクロスフェアである
上記（１７）記載の製造法、（１９）医薬活性成分の固
形無菌濾過物を製造する上記（１）または（７）記載の
製造法、（２０）徐放性製剤を製造する上記（１）また
は（７）記載の製造法などを提供する。
【０００６】また、本発明は、（２１）氷層の厚さが容
器の深さの約１／１０００〜約４／５である上記（１）
または（７）記載の製造法、（２２）凍結層の厚さが容
器の深さの１／１０００〜約４／５である上記（１）ま
たは（７）記載の製造法、（２３）容器の大きさが横約
５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦約５ｍｍ〜約７，０００
ｍｍ、深さ約１ｍｍ〜１００ｍｍであり、氷層が約０．
０１ｍｍ〜約３０ｍｍである上記（１）または（７）記
載の製造法、（２４）徐放性製剤が生理活性ペプチドを
含有する徐放性製剤である上記（１７）記載の製造法、
（２５）徐放性製剤が生理活性ペプチドおよび生体内分
解性ポリマーを含有する徐放性製剤である上記（１７）
記載の製造法、（２６）生理活性ぺプチドがＬＨ−ＲＨ
アゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストである上記
（２４）または（２５）記載の製造法、（２７）生理活
性ぺプチドが５-oxo-Ｐro−Ｈis−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−
ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐro−NH-C２H５（リュープロレ
リン）またはその塩である上記（２４）または（２５）
記載の製造法、（２８）生理活性ぺプチドが５-oxo-Ｐr
o−Ｈis−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐr
o−NH-C２H５（リュープロレリン）の酢酸塩である上記
（２４）または（２５）記載の製造法、（２９）生体内
分解性ポリマーがα−ヒドロキシカルボン酸重合体であ
る上記（２５）記載の製造法、（３０）α−ヒドロキシ
カルボン酸重合体が乳酸−グリコール酸重合体である上
記（２９）記載の製造法、（３１）乳酸とグリコール酸
との組成比が約１００/０〜約４０/６０（モル％）であ
る上記（３０）記載の製造法、（３２）重合体の重量平
均分子量が約３,０００〜約１００,０００である上記
（３０）記載の製造法、（３３）生体内分解性ポリマー
がポリ乳酸である上記（２５）記載の製造法、および
（３４）ポリ乳酸の重量平均分子量が約１０,０００〜
約６０,０００である上記（３３）記載の製造法も提供
する。
器の深さの約１／１０００〜約４／５である上記（１）
または（７）記載の製造法、（２２）凍結層の厚さが容
器の深さの１／１０００〜約４／５である上記（１）ま
たは（７）記載の製造法、（２３）容器の大きさが横約
５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦約５ｍｍ〜約７，０００
ｍｍ、深さ約１ｍｍ〜１００ｍｍであり、氷層が約０．
０１ｍｍ〜約３０ｍｍである上記（１）または（７）記
載の製造法、（２４）徐放性製剤が生理活性ペプチドを
含有する徐放性製剤である上記（１７）記載の製造法、
（２５）徐放性製剤が生理活性ペプチドおよび生体内分
解性ポリマーを含有する徐放性製剤である上記（１７）
記載の製造法、（２６）生理活性ぺプチドがＬＨ−ＲＨ
アゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストである上記
（２４）または（２５）記載の製造法、（２７）生理活
性ぺプチドが５-oxo-Ｐro−Ｈis−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−
ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐro−NH-C２H５（リュープロレ
リン）またはその塩である上記（２４）または（２５）
記載の製造法、（２８）生理活性ぺプチドが５-oxo-Ｐr
o−Ｈis−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐr
o−NH-C２H５（リュープロレリン）の酢酸塩である上記
（２４）または（２５）記載の製造法、（２９）生体内
分解性ポリマーがα−ヒドロキシカルボン酸重合体であ
る上記（２５）記載の製造法、（３０）α−ヒドロキシ
カルボン酸重合体が乳酸−グリコール酸重合体である上
記（２９）記載の製造法、（３１）乳酸とグリコール酸
との組成比が約１００/０〜約４０/６０（モル％）であ
る上記（３０）記載の製造法、（３２）重合体の重量平
均分子量が約３,０００〜約１００,０００である上記
（３０）記載の製造法、（３３）生体内分解性ポリマー
がポリ乳酸である上記（２５）記載の製造法、および
（３４）ポリ乳酸の重量平均分子量が約１０,０００〜
約６０,０００である上記（３３）記載の製造法も提供
する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明は、凍結乾燥すべき物質、
すなわち、被乾燥物を含有する水溶液ないしは懸濁液
（分散液、可溶化液も包含する）の状態の被乾燥物含有
水性液に対して適用され、とりわけ、徐放性製剤の製造
に用いる、無菌濾過に供した医薬活性成分（主薬）の水
溶液や、それを用いて水中乾燥法等で製造したＭＣの懸
濁液に好適に適用される。以下、徐放性製剤の製造を例
として本発明を説明するが、本発明はこれに限定される
ものではなく、この例に準じて他の水溶液や懸濁液の凍
結乾燥を行うことができる。対象とする徐放性製剤とし
ては、例えば、マイクロスフェアなどが挙げられる。本
明細書においては、マイクロスフェアには、マイクロカ
プセル、マイクロパーティクルなども包含する。具体的
には、特開昭６０−１００５１６号公報、特開昭６２−
２０１８１６号公報、特開平０２−１２４８１４号公
報、特開平０４−３２１６２２号公報、特開平０５−１
１２４６８号公報、特開平０５−１９４２００号公報、
特開平０６−２９３６３６号公報、特開平０６−１４５
０４６号公報、特開平０６−１９２０６８号公報、特開
平０８−１６９８１８号公報、特開平０９−１３２５２
４号公報、特開平０９−２２１４１７号公報、特開平０
９−２２１４１８号公報などに記載されているマイクロ
スフェアまたはマイクロカプセルなどが用いられる。
すなわち、被乾燥物を含有する水溶液ないしは懸濁液
（分散液、可溶化液も包含する）の状態の被乾燥物含有
水性液に対して適用され、とりわけ、徐放性製剤の製造
に用いる、無菌濾過に供した医薬活性成分（主薬）の水
溶液や、それを用いて水中乾燥法等で製造したＭＣの懸
濁液に好適に適用される。以下、徐放性製剤の製造を例
として本発明を説明するが、本発明はこれに限定される
ものではなく、この例に準じて他の水溶液や懸濁液の凍
結乾燥を行うことができる。対象とする徐放性製剤とし
ては、例えば、マイクロスフェアなどが挙げられる。本
明細書においては、マイクロスフェアには、マイクロカ
プセル、マイクロパーティクルなども包含する。具体的
には、特開昭６０−１００５１６号公報、特開昭６２−
２０１８１６号公報、特開平０２−１２４８１４号公
報、特開平０４−３２１６２２号公報、特開平０５−１
１２４６８号公報、特開平０５−１９４２００号公報、
特開平０６−２９３６３６号公報、特開平０６−１４５
０４６号公報、特開平０６−１９２０６８号公報、特開
平０８−１６９８１８号公報、特開平０９−１３２５２
４号公報、特開平０９−２２１４１７号公報、特開平０
９−２２１４１８号公報などに記載されているマイクロ
スフェアまたはマイクロカプセルなどが用いられる。
【０００８】上記の徐放性製剤に含まれる医薬活性成分
としては、生理活性ペプチドが好ましく、例えば、分子
量が約３００〜約４０,０００、好ましくは分子量約４
００〜約３０,０００、さらに好ましくは分子量が約５
００〜約２０,０００の生理活性ペプチドなどが用いら
れる。このような生理活性ペプチドとしては、例えば、
ｐＫａ４.０以上の弱酸（例、炭酸、重炭酸、ホウ酸、
炭素数が１〜３の低級アルカンモノカルボン酸等）と塩
を形成しうる塩基性基を有していることが好ましい。ま
た、塩基性基以外に遊離の、あるいは塩を形成した酸性
基を有するものであってよい。該生理活性ペプチドの活
性として代表的なものとしては、ホルモン作用が挙げら
れる。また、該生理活性ペプチドは天然物、合成物、半
合成物、遺伝子工学の産物のいずれでもよいし、さらに
これらの類縁体および／または誘導体でもよい。これら
の生理活性ペプチドの作用機作は、作動性あるいは拮抗
性のいずれでもよい。該生理活性ペプチドとしては、黄
体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨまたはゴナド
トロピン放出ホルモン、Ｇn−ＲＨと称されることもあ
る。）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン
誘導体（例、サンドスタチン；USP4,087,390, 4,093,57
4, 4,100,117および4,253,998）、成長ホルモン（Ｇ
Ｈ；特開平７−１０１８７７号、特開平１０−２６５４
０４号）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨ−ＲＨ）、
プロラクチン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、副腎皮
質ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例、エビラ
チド）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺
ホルモン放出ホルモン（(pyr)Glu-His-ProNH２；ＴＲ
Ｈ），その塩および誘導体（特開昭５０−１２１２７３
号公報、特開昭５２−１１６４６５号公報）、甲状腺刺
激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシ
ン誘導体（例、デスモプレシン）、オキシトシン、カル
シトニン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パン
クレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシ
ン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン
（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体
（例、USP4,277,394、EP-31567）、エンドルフィン、キ
ョウトルフィン、インターフェロン（例、インターフェ
ロン−α，β，γ）、インターロイキン（例、インター
ロイキン１〜１２各種）、タフトシン、サイモポイエチ
ン、サイモシン、サイモチムリン、胸腺液性因子（ＴＨ
Ｆ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（USP
4,229,438）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘導
因子(例、ＣＳＦ，ＧＣＳＦ，ＧＭＣＳＦ，ＭＣＳＦ)、
モチリン、デイノルフィン、ボンベシン、ニューロテン
シン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム排
泄増加因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子
（例、ＥＧＦ，ＴＧＦ−β，ＰＤＧＦ，酸性ＦＧＦ，塩
基性ＦＧＦ）、神経栄養因子（例、ＮＴ−３，ＮＴ−
４，ＣＮＴＦ，ＧＤＮＦ，ＢＤＮＦ）、エンドセリン拮
抗作用を有するペプチド類およびその類縁体（誘導体）
（EP-436189，EP-457195，EP-496452，特開平３−９４
６９２号公報，特開平３−１３０２９９号公報）、イン
スリンンレセプター，インスリン様成長因子（ＩＧＦ）
−１レセプター，ＩＧＦ−２レセプター，トランスフェ
リンレセプター，エピダーマル成長因子，ローデンンシ
ティリポプロテイン（ＬＤＬ）レセプター，マクロファ
ージスカベンジャーレセプター，ＧＬＵＴ−４トランス
ポーター，成長ホルモンレセプター，レプチンレセプタ
ーの内在化を阻害する活性を有するＭＨＣ−Ｉ（major
histocompatibility class I antigen complex）のα１
ドメイン由来のペプチド（プロシーディングス・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスズ・オ
ブ・ユーエスエー（Proceedings of the National Acad
emy of Sciences of the UnitedState of America）、
第９１巻、9086-9090頁（1994年）；同第９４巻、11692
-11697頁（1997年））およびその類縁体（誘導体）、さ
らにはこれらのフラグメントまたはフラグメントの誘導
体などが挙げられる。
としては、生理活性ペプチドが好ましく、例えば、分子
量が約３００〜約４０,０００、好ましくは分子量約４
００〜約３０,０００、さらに好ましくは分子量が約５
００〜約２０,０００の生理活性ペプチドなどが用いら
れる。このような生理活性ペプチドとしては、例えば、
ｐＫａ４.０以上の弱酸（例、炭酸、重炭酸、ホウ酸、
炭素数が１〜３の低級アルカンモノカルボン酸等）と塩
を形成しうる塩基性基を有していることが好ましい。ま
た、塩基性基以外に遊離の、あるいは塩を形成した酸性
基を有するものであってよい。該生理活性ペプチドの活
性として代表的なものとしては、ホルモン作用が挙げら
れる。また、該生理活性ペプチドは天然物、合成物、半
合成物、遺伝子工学の産物のいずれでもよいし、さらに
これらの類縁体および／または誘導体でもよい。これら
の生理活性ペプチドの作用機作は、作動性あるいは拮抗
性のいずれでもよい。該生理活性ペプチドとしては、黄
体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨまたはゴナド
トロピン放出ホルモン、Ｇn−ＲＨと称されることもあ
る。）、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン
誘導体（例、サンドスタチン；USP4,087,390, 4,093,57
4, 4,100,117および4,253,998）、成長ホルモン（Ｇ
Ｈ；特開平７−１０１８７７号、特開平１０−２６５４
０４号）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨ−ＲＨ）、
プロラクチン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、副腎皮
質ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例、エビラ
チド）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺
ホルモン放出ホルモン（(pyr)Glu-His-ProNH２；ＴＲ
Ｈ），その塩および誘導体（特開昭５０−１２１２７３
号公報、特開昭５２−１１６４６５号公報）、甲状腺刺
激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシ
ン誘導体（例、デスモプレシン）、オキシトシン、カル
シトニン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パン
クレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシ
ン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン
（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体
（例、USP4,277,394、EP-31567）、エンドルフィン、キ
ョウトルフィン、インターフェロン（例、インターフェ
ロン−α，β，γ）、インターロイキン（例、インター
ロイキン１〜１２各種）、タフトシン、サイモポイエチ
ン、サイモシン、サイモチムリン、胸腺液性因子（ＴＨ
Ｆ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（USP
4,229,438）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘導
因子(例、ＣＳＦ，ＧＣＳＦ，ＧＭＣＳＦ，ＭＣＳＦ)、
モチリン、デイノルフィン、ボンベシン、ニューロテン
シン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム排
泄増加因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子
（例、ＥＧＦ，ＴＧＦ−β，ＰＤＧＦ，酸性ＦＧＦ，塩
基性ＦＧＦ）、神経栄養因子（例、ＮＴ−３，ＮＴ−
４，ＣＮＴＦ，ＧＤＮＦ，ＢＤＮＦ）、エンドセリン拮
抗作用を有するペプチド類およびその類縁体（誘導体）
（EP-436189，EP-457195，EP-496452，特開平３−９４
６９２号公報，特開平３−１３０２９９号公報）、イン
スリンンレセプター，インスリン様成長因子（ＩＧＦ）
−１レセプター，ＩＧＦ−２レセプター，トランスフェ
リンレセプター，エピダーマル成長因子，ローデンンシ
ティリポプロテイン（ＬＤＬ）レセプター，マクロファ
ージスカベンジャーレセプター，ＧＬＵＴ−４トランス
ポーター，成長ホルモンレセプター，レプチンレセプタ
ーの内在化を阻害する活性を有するＭＨＣ−Ｉ（major
histocompatibility class I antigen complex）のα１
ドメイン由来のペプチド（プロシーディングス・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスズ・オ
ブ・ユーエスエー（Proceedings of the National Acad
emy of Sciences of the UnitedState of America）、
第９１巻、9086-9090頁（1994年）；同第９４巻、11692
-11697頁（1997年））およびその類縁体（誘導体）、さ
らにはこれらのフラグメントまたはフラグメントの誘導
体などが挙げられる。
【０００９】生理活性ペプチドが塩である場合、薬理学
的に享受しうる塩などが挙げられる。例えば、該生理活
性ペプチドが分子内にアミノ基等の塩基性基を有する場
合、該塩基性基と無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ
酸等）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）等との塩などが挙
げられる。また、生理活性ペプチドが分子内にカルボキ
シル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、ト
リエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基
性アミノ酸類等）等との塩など挙げられる。また、生理
活性ペプチドは金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体
等）を形成していてもよい。用いられる生理活性ペプチ
ドの好ましい具体例としては、例えば、前立腺癌、前立
腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期
早発症、乳癌等のＬＨ−ＲＨあるいはこれにより誘導さ
れるホルモンに依存性の疾患および避妊に対して有効な
ＬＨ−ＲＨ類縁体およびその塩、成長ホルモンおよびこ
れにより誘導されるホルモン依存性の疾患や消化性潰瘍
等の消化器系の疾患等に対して有効なソマトスタチン誘
導体およびその塩などが挙げられる。上記ＬＨ−ＲＨ類
縁体またはその塩の具体例は、例えば、トリートメント
ウイズ ＧnＲＨ アナログス：コントラバーシス
アンド パースペクティブ（Treatment with GnRH anal
ogs: Controversies and perspectives）［パルテノン
パブリッシング グループ（株）（The Parthenon Publ
ishing Group Ltd.） 発行 1996年］、特表平３−５０
３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９
７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載
されているペプチド類が挙げられる。
的に享受しうる塩などが挙げられる。例えば、該生理活
性ペプチドが分子内にアミノ基等の塩基性基を有する場
合、該塩基性基と無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ
酸等）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）等との塩などが挙
げられる。また、生理活性ペプチドが分子内にカルボキ
シル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、ト
リエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基
性アミノ酸類等）等との塩など挙げられる。また、生理
活性ペプチドは金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体
等）を形成していてもよい。用いられる生理活性ペプチ
ドの好ましい具体例としては、例えば、前立腺癌、前立
腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期
早発症、乳癌等のＬＨ−ＲＨあるいはこれにより誘導さ
れるホルモンに依存性の疾患および避妊に対して有効な
ＬＨ−ＲＨ類縁体およびその塩、成長ホルモンおよびこ
れにより誘導されるホルモン依存性の疾患や消化性潰瘍
等の消化器系の疾患等に対して有効なソマトスタチン誘
導体およびその塩などが挙げられる。上記ＬＨ−ＲＨ類
縁体またはその塩の具体例は、例えば、トリートメント
ウイズ ＧnＲＨ アナログス：コントラバーシス
アンド パースペクティブ（Treatment with GnRH anal
ogs: Controversies and perspectives）［パルテノン
パブリッシング グループ（株）（The Parthenon Publ
ishing Group Ltd.） 発行 1996年］、特表平３−５０
３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９
７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載
されているペプチド類が挙げられる。
【００１０】ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する生理活性ペプ
チド（ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）の具体例としては、
例えば、一般式〔Ｉａ〕 X−D2Nal−D4ClPhe−D3Pal−Ser−A−B−Leu−C−Pro−
DAlaNH２ 〔式中、ＸはＮ(４Ｈ２−furoyl）ＧlyまたはＮＡc
を、ＡはＮＭeＴyr、Ｔyr、Ａph（Ａtz）、ＮＭeＡph
（Ａtz）から選ばれる残基を、ＢはＤＬys（Ｎic）、Ｄ
Ｃit、ＤＬys（AzaglyNic)、ＤＬys（AzaglyFur）、Ｄh
Ａrg（Ｅt２)、ＤＡph（Ａtz）、ＤhＣi から選ばれる
残基を、ＣはＬys（Ｎisp）、Ａrg、hＡrg（Ｅt ２）を
それぞれ示す〕で表される生理活性ペプチドまたはその
塩が挙げられる。ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する生理活性
ペプチド（ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）としてより具体
的には、NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Ni
c)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2、N(4H2-furoyl)Gly-D2N
al-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nis
p)-Pro-DAlaNH2、セトロレリクス、ガニレリクス、アン
タレリクス、デチレリクス、アザリン、アンタイド、ラ
モレリクスおよびアバレリクスなどが挙げられる。これ
らのペプチドは、上記文献あるいは公報記載の方法ある
いはこれに準じる方法で製造することができる。ＬＨ−
ＲＨ作動作用を有する生理活性ペプチド（ＬＨ−ＲＨア
ゴニスト）の具体例としては、例えば、一般式〔Ｉｂ〕 5-oxo-Pro−His−Trp−Ser−Tyr−Y−Leu−Arg−Pro−Z 〔式中、ＹはＤＬeu、ＤＡla、ＤＴrp、ＤＳer（tB
u）、Ｄ２Ｎal、ＤＨis（ＩmBzl）から選ばれる残基
を、ＺはＮＨ-Ｃ２Ｈ５またはＧly-ＮＨ２をそれぞれ示
す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩が挙げら
れる。なかでも、ＹがＤＬeuで、ＺがＮＨ-Ｃ２Ｈ５で
あるペプチドまたはその塩が好適である。これらのペプ
チドは、上記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれ
に準じる方法で製造することができる。
チド（ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）の具体例としては、
例えば、一般式〔Ｉａ〕 X−D2Nal−D4ClPhe−D3Pal−Ser−A−B−Leu−C−Pro−
DAlaNH２ 〔式中、ＸはＮ(４Ｈ２−furoyl）ＧlyまたはＮＡc
を、ＡはＮＭeＴyr、Ｔyr、Ａph（Ａtz）、ＮＭeＡph
（Ａtz）から選ばれる残基を、ＢはＤＬys（Ｎic）、Ｄ
Ｃit、ＤＬys（AzaglyNic)、ＤＬys（AzaglyFur）、Ｄh
Ａrg（Ｅt２)、ＤＡph（Ａtz）、ＤhＣi から選ばれる
残基を、ＣはＬys（Ｎisp）、Ａrg、hＡrg（Ｅt ２）を
それぞれ示す〕で表される生理活性ペプチドまたはその
塩が挙げられる。ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する生理活性
ペプチド（ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）としてより具体
的には、NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Ni
c)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2、N(4H2-furoyl)Gly-D2N
al-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nis
p)-Pro-DAlaNH2、セトロレリクス、ガニレリクス、アン
タレリクス、デチレリクス、アザリン、アンタイド、ラ
モレリクスおよびアバレリクスなどが挙げられる。これ
らのペプチドは、上記文献あるいは公報記載の方法ある
いはこれに準じる方法で製造することができる。ＬＨ−
ＲＨ作動作用を有する生理活性ペプチド（ＬＨ−ＲＨア
ゴニスト）の具体例としては、例えば、一般式〔Ｉｂ〕 5-oxo-Pro−His−Trp−Ser−Tyr−Y−Leu−Arg−Pro−Z 〔式中、ＹはＤＬeu、ＤＡla、ＤＴrp、ＤＳer（tB
u）、Ｄ２Ｎal、ＤＨis（ＩmBzl）から選ばれる残基
を、ＺはＮＨ-Ｃ２Ｈ５またはＧly-ＮＨ２をそれぞれ示
す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩が挙げら
れる。なかでも、ＹがＤＬeuで、ＺがＮＨ-Ｃ２Ｈ５で
あるペプチドまたはその塩が好適である。これらのペプ
チドは、上記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれ
に準じる方法で製造することができる。
【００１１】また、ソマトスタチン誘導体またはその塩
の具体例としては、例えば、プロシーディングス オブ
ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Proc.
Natl. Acad. Sci.）USA, 93巻, 12513-12518 頁（1996
年）あるいは該文献中に引用された文献中などに記載さ
れている。さらにソマトスタチン類縁体のうちの腫瘍に
選択的に有効なソマトスタチン誘導体の具体例を挙げれ
ば、例えば、
の具体例としては、例えば、プロシーディングス オブ
ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Proc.
Natl. Acad. Sci.）USA, 93巻, 12513-12518 頁（1996
年）あるいは該文献中に引用された文献中などに記載さ
れている。さらにソマトスタチン類縁体のうちの腫瘍に
選択的に有効なソマトスタチン誘導体の具体例を挙げれ
ば、例えば、
【化１】 など米国特許５,４８０,８７０号公報あるいはＥＰ ０
５０５６８０号公報記載の生理活性ペプチドおよびその
塩が挙げられる。また、サンドスタチン（USP4087390,
4093574, 4100117, 4253998）なども好適である。上記
の生理活性ペプチドの中でも、５-oxo-Pro−His−Trp−
Ser−Tyr−DLeu−Leu−Arg−Pro−NH-C２H５（リュープ
レリン）またはその塩（特に、酢酸塩）が好適である。
上記の徐放性製剤に含まれる薬物として、非ペプチド性
の薬物などが用いられてもよく、該薬物として具体的に
は、例えば、特許第２９４６２９８号、特開平３−２３
２８８０号、特開平４−３６４１７９号に記載の化合物
などが挙げられる。
５０５６８０号公報記載の生理活性ペプチドおよびその
塩が挙げられる。また、サンドスタチン（USP4087390,
4093574, 4100117, 4253998）なども好適である。上記
の生理活性ペプチドの中でも、５-oxo-Pro−His−Trp−
Ser−Tyr−DLeu−Leu−Arg−Pro−NH-C２H５（リュープ
レリン）またはその塩（特に、酢酸塩）が好適である。
上記の徐放性製剤に含まれる薬物として、非ペプチド性
の薬物などが用いられてもよく、該薬物として具体的に
は、例えば、特許第２９４６２９８号、特開平３−２３
２８８０号、特開平４−３６４１７９号に記載の化合物
などが挙げられる。
【００１２】本明細書中で使用される略号としては、 略号 名称 Ｎ(４Ｈ２−furoyl）Ｇly ：Ｎ−テトラヒドロフロイルグリシン残基 ＮＡc ：Ｎ−アセチル基 Ｄ２Ｎal ：Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基 Ｄ４ＣlＰhe ：Ｄ−３−（４−クロロフェニル）アラニン残基 Ｄ３Ｐal ：Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニン残基 ＮＭeＴyr ：Ｎ−メチルチロシン残基 Ａph（Ａtz） ：Ｎ−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１'，２'，４ '−トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基 ＮＭeＡph（Ａtz） ：Ｎ−メチル−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１' ，２'，４'−トリアゾリル）〕フェニルアラニン 残基 ＤＬys（Ｎic） ：Ｄ−（ε−Ｎ−ニコチノイル）リシン残基 ＤＣit ：Ｄ−シトルリン残基 ＤＬys（AzaglyNic） ：Ｄ−（アザグリシルニコチノイル）リシン残基 ＤＬys（AzaglyFur） ：Ｄ−（アザグリシルフラニル）リシン残基 ＤhＡrg（Ｅt２） ：Ｄ−（Ｎ,Ｎ'−ジエチル）ホモアルギニン残基 ＤＡph（Ａtz） ：Ｄ−Ｎ−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１'，２' ，４'−トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基 ＤhＣi ：Ｄ−ホモシトルリン残基 Ｌys（Ｎisp） ：（ε−Ｎ−イソプロピル）リシン残基 hＡrg（Ｅt２） ：（Ｎ,Ｎ'−ジエチル）ホモアルギニン残基 ＤＳer（tＢu） ：Ｄ−（Ｏ-t-ブチル）セリン残基 ＤＨis（ＩmBzl） ：Ｄ−（π−ベンジル）ヒスチジン残基 その他アミノ酸に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡ
Ｃ−ＩＵＢコミッション・オブ・バイオケミカル・ノー
メンクレーチュアー（Commission on Biochemical Nome
nclature）(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー（European Journal of Biochemistry）第
１３８巻、９〜３７頁（１９８４年））による略号ある
いは該当分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関して光学異性体がありうる場合は、特
に明示しなければＬ体を示すものとする。
Ｃ−ＩＵＢコミッション・オブ・バイオケミカル・ノー
メンクレーチュアー（Commission on Biochemical Nome
nclature）(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー（European Journal of Biochemistry）第
１３８巻、９〜３７頁（１９８４年））による略号ある
いは該当分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関して光学異性体がありうる場合は、特
に明示しなければＬ体を示すものとする。
【００１３】上記の徐放性製剤に用いられる徐放性基剤
としては、生体内分解性ポリマーなどが好ましく、その
具体例としては、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸類
（例、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒド
ロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸）、ヒドロキシト
リカルボン酸（例、クエン酸）等の１種以上から合成さ
れ、遊離のカルボキシル基を有する重合体、共重合体、
あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸
エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ
−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、
スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。ポ
リマーにおける重合の形式は、ランダム、ブロック、グ
ラフトのいずれでもよい。また、上記α−ヒドロキシカ
ルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、ヒドロキシト
リカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、
Ｄ−体、Ｌ−体およびＤＬ−体のいずれも用いることが
できる。これらの中でも乳酸−グリコール酸重合体、ポ
リ−α−シアノアクリル酸エステルが好ましい。さらに
好ましくは、乳酸−グリコール酸重合体である。
としては、生体内分解性ポリマーなどが好ましく、その
具体例としては、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸類
（例、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒド
ロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸）、ヒドロキシト
リカルボン酸（例、クエン酸）等の１種以上から合成さ
れ、遊離のカルボキシル基を有する重合体、共重合体、
あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸
エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ
−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、
スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。ポ
リマーにおける重合の形式は、ランダム、ブロック、グ
ラフトのいずれでもよい。また、上記α−ヒドロキシカ
ルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、ヒドロキシト
リカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、
Ｄ−体、Ｌ−体およびＤＬ−体のいずれも用いることが
できる。これらの中でも乳酸−グリコール酸重合体、ポ
リ−α−シアノアクリル酸エステルが好ましい。さらに
好ましくは、乳酸−グリコール酸重合体である。
【００１４】生体内分解性ポリマーは、好ましくは
（Ａ）グリコール酸と一般式
（Ａ）グリコール酸と一般式
【化２】 （式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示
されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）
ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーまたは乳酸と
グリコール酸との共重合体である。
されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）
ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーまたは乳酸と
グリコール酸との共重合体である。
【００１５】一般式〔II〕中、Ｒで示される炭素数２か
ら８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例え
ば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプ
ロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブ
チル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルなどが挙げられる。好ましくは、
炭素数２から５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用
いられる。具体例としては、例えば、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられ
る。特に好ましくは、Ｒはエチルである。一般式〔II〕
で示されるヒドロキシカルボン酸としては、例えば、２
−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロ
キシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２
−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン
酸などが挙げられる。このうち特に、２−ヒドロキシ酪
酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸が好ましい。一般式
〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好まし
くは２-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカ
ルボン酸はＤ−体、Ｌ−体およびＤ，Ｌ−体の何れでも
よいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約７５／２５〜約
２５／７５の範囲のものが好ましい。さらに好ましく
は、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約６０／４０〜約４０
／６０の範囲のヒドロキシカルボン酸である。特に好ま
しくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５５／４５〜約
４５／５５の範囲のヒドロキシカルボン酸である。
ら８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例え
ば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプ
ロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブ
チル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルなどが挙げられる。好ましくは、
炭素数２から５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用
いられる。具体例としては、例えば、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられ
る。特に好ましくは、Ｒはエチルである。一般式〔II〕
で示されるヒドロキシカルボン酸としては、例えば、２
−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロ
キシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２
−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン
酸などが挙げられる。このうち特に、２−ヒドロキシ酪
酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸が好ましい。一般式
〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好まし
くは２-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカ
ルボン酸はＤ−体、Ｌ−体およびＤ，Ｌ−体の何れでも
よいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約７５／２５〜約
２５／７５の範囲のものが好ましい。さらに好ましく
は、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約６０／４０〜約４０
／６０の範囲のヒドロキシカルボン酸である。特に好ま
しくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５５／４５〜約
４５／５５の範囲のヒドロキシカルボン酸である。
【００１６】グリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒ
ドロキシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸
共重合体と略称する）において、共重合の形式は、ラン
ダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましく
は、ランダム共重合体である。 一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、１種
または２種以上適宜の割合で用いてもよい。上記（Ａ）
のグリコール酸共重合体におけるグリコール酸と一般式
〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との組成比は、
グリコール酸が約１０〜約７５モル％、残りがヒドロキ
シカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましく
は、グリコール酸が約２０〜約７５モル％、残りがヒド
ロキシカルボン酸である場合である。特に好ましくは、
グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残りがヒドロキ
シカルボン酸である場合である。これらグリコール酸共
重合体は、重量平均分子量が約２,０００から約１００,
０００のものが用いられる。好ましくは、重量平均分子
量が約３,０００から約８０,０００の共重合体である。
さらに好ましくは、重量平均分子量が約５,０００から
約５０,０００の共重合体である。また、これらのグリ
コール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分
子量）は約１.２から約４.０が好ましい。特に好ましく
は、分散度が約１.５から約３.５の共重合体である。上
記（Ａ）のグリコール酸共重合体は、公知の製造法、例
えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従
って合成できる。
ドロキシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸
共重合体と略称する）において、共重合の形式は、ラン
ダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましく
は、ランダム共重合体である。 一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、１種
または２種以上適宜の割合で用いてもよい。上記（Ａ）
のグリコール酸共重合体におけるグリコール酸と一般式
〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との組成比は、
グリコール酸が約１０〜約７５モル％、残りがヒドロキ
シカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましく
は、グリコール酸が約２０〜約７５モル％、残りがヒド
ロキシカルボン酸である場合である。特に好ましくは、
グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残りがヒドロキ
シカルボン酸である場合である。これらグリコール酸共
重合体は、重量平均分子量が約２,０００から約１００,
０００のものが用いられる。好ましくは、重量平均分子
量が約３,０００から約８０,０００の共重合体である。
さらに好ましくは、重量平均分子量が約５,０００から
約５０,０００の共重合体である。また、これらのグリ
コール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分
子量）は約１.２から約４.０が好ましい。特に好ましく
は、分散度が約１.５から約３.５の共重合体である。上
記（Ａ）のグリコール酸共重合体は、公知の製造法、例
えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従
って合成できる。
【００１７】ポリ乳酸としては、Ｌ−体、Ｄ−体および
これらの混合物の何れでもよいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モ
ル％）が約７５／２５〜約２０／８０の範囲のものが好
ましい。さらに好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）
が約６０／４０〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸であ
る。特に好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５
５／４５〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸である。該ポ
リ乳酸は、重量平均分子量が約１,５００から約１００,
０００の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、重
量平均分子量が約２,０００から約８０,０００の範囲の
ポリ乳酸である。特に好ましくは、重量平均分子量が約
３,０００から約５０,０００の範囲あるいは約１０，０
００〜６０，０００（さらに好ましくは、約１５，００
０〜約５０，０００）の範囲のポリ乳酸である。また、
ポリ乳酸の分散度は約１.２から約４.０が好ましい。特
に好ましくは、分散度が約１.５から約３.５の場合であ
る。ポリ乳酸の合成法については、乳酸の二量体である
ラクタイドを開環重合する方法と乳酸を脱水重縮合する
方法が知られている。
これらの混合物の何れでもよいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モ
ル％）が約７５／２５〜約２０／８０の範囲のものが好
ましい。さらに好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）
が約６０／４０〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸であ
る。特に好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５
５／４５〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸である。該ポ
リ乳酸は、重量平均分子量が約１,５００から約１００,
０００の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、重
量平均分子量が約２,０００から約８０,０００の範囲の
ポリ乳酸である。特に好ましくは、重量平均分子量が約
３,０００から約５０,０００の範囲あるいは約１０，０
００〜６０，０００（さらに好ましくは、約１５，００
０〜約５０，０００）の範囲のポリ乳酸である。また、
ポリ乳酸の分散度は約１.２から約４.０が好ましい。特
に好ましくは、分散度が約１.５から約３.５の場合であ
る。ポリ乳酸の合成法については、乳酸の二量体である
ラクタイドを開環重合する方法と乳酸を脱水重縮合する
方法が知られている。
【００１８】上記製剤基剤におけるグリコール酸共重合
体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で
表わされる混合比（重量％）が約１０／９０〜約９０／
１０の範囲で使用される。好ましくは、混合比（重量
％）が約２０／８０〜約８０／２０の範囲である。さら
に好ましくは、約３０／７０〜約７０／３０の範囲であ
る。（Ａ）、（Ｂ）のうち何れかの成分が多すぎると、
（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合とほと
んど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得られず、
混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが期待
できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳酸の分解
・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく変化す
るが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解・消失速
度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を大きく
する、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を小
さくすることによって放出期間を長くすることができ
る。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、あ
るいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を大きくする
ことによって放出期間を短くすることもできる。さら
に、一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸の種
類や割合を変化させることにより、放出期間を調節する
こともできる。
体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で
表わされる混合比（重量％）が約１０／９０〜約９０／
１０の範囲で使用される。好ましくは、混合比（重量
％）が約２０／８０〜約８０／２０の範囲である。さら
に好ましくは、約３０／７０〜約７０／３０の範囲であ
る。（Ａ）、（Ｂ）のうち何れかの成分が多すぎると、
（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合とほと
んど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得られず、
混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが期待
できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳酸の分解
・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく変化す
るが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解・消失速
度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を大きく
する、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を小
さくすることによって放出期間を長くすることができ
る。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、あ
るいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を大きくする
ことによって放出期間を短くすることもできる。さら
に、一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸の種
類や割合を変化させることにより、放出期間を調節する
こともできる。
【００１９】生体内分解性ポリマーとしてポリ乳酸また
は乳酸−グリコール酸共重合体（以下、単に乳酸−グリ
コール酸重合体と称す。）を用いる場合、その乳酸／グ
リコール酸組成比（モル％）は１００／０〜４０／６０
が好ましく、１００／０〜４５／５５がさらに好まし
く、とりわけ１００／０〜５０／５０が好ましい。上記
の乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量は３,０
００〜１００,０００が好ましく、さらに５,０００〜８
０,０００が特に好ましい。また、乳酸−グリコール酸
重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約
１.２〜約４.０が好ましく、さらに約１.５〜約３.５が
特に好ましい。乳酸−グリコール酸重合体の分解・消失
速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、
一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅
いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量
を大きくすることによって放出期間を長くすることがで
きる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分
子量を小さくすることによって放出期間を短くすること
もできる。長期間（例えば、１〜６カ月、好ましくは１
〜４カ月）型徐放性製剤（固形）とするには、上記の組
成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸
重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量
の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が早い乳
酸−グリコール酸重合体を選択すると初期バーストの抑
制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子
量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が遅い
乳酸−グリコール酸重合体を選択すると有効量の薬物が
放出されない期間を生じやすい。
は乳酸−グリコール酸共重合体（以下、単に乳酸−グリ
コール酸重合体と称す。）を用いる場合、その乳酸／グ
リコール酸組成比（モル％）は１００／０〜４０／６０
が好ましく、１００／０〜４５／５５がさらに好まし
く、とりわけ１００／０〜５０／５０が好ましい。上記
の乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量は３,０
００〜１００,０００が好ましく、さらに５,０００〜８
０,０００が特に好ましい。また、乳酸−グリコール酸
重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約
１.２〜約４.０が好ましく、さらに約１.５〜約３.５が
特に好ましい。乳酸−グリコール酸重合体の分解・消失
速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、
一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅
いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量
を大きくすることによって放出期間を長くすることがで
きる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分
子量を小さくすることによって放出期間を短くすること
もできる。長期間（例えば、１〜６カ月、好ましくは１
〜４カ月）型徐放性製剤（固形）とするには、上記の組
成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸
重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量
の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が早い乳
酸−グリコール酸重合体を選択すると初期バーストの抑
制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子
量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が遅い
乳酸−グリコール酸重合体を選択すると有効量の薬物が
放出されない期間を生じやすい。
【００２０】本明細書における重量平均分子量、数平均
分子量および分散度とは、重量平均分子量が１２０,０
００、５２,０００、２２,０００、９,２００、５,０５
０、２,９５０、１,０５０、５８０、１６２の９種類の
ポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションク
ロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換
算の分子量および算出した分散度をいう。測定は、ＧＰ
ＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）、ＲＩモニタ
ーＬ−３３００（日立製作所製）を使用、移動相として
クロロホルムを用いる。また、生体内分解性ポリマーを
アセトン−メタノール混合溶媒に溶解し、フェノールフ
タレインを指示薬としてこの溶液をアルコール性水酸化
カリウム溶液でカルボキシル基を滴定して末端基定量に
よる数平均分子量を算出する。以下これを末端基定量に
よる数平均分子量と表記する。末端基定量による数平均
分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平
均分子量は分析あるいは解析条件（例えば、移動相の種
類、カラムの種類、基準物質、スライス幅の選択、ベー
スラインの選択等）によって変動する相対値であるた
め、一義的な数値化は困難であるが、例えば乳酸とグリ
コール酸から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊
離のカルボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定に
よる数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とが
ほぼ一致する。この乳酸−グリコール酸重合体の場合に
ほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧ
ＰＣ測定による数平均分子量の約０.５〜約２倍の範囲
内であることをいい、好ましくは約０.７〜約１.５倍の
範囲内であることをいう。
分子量および分散度とは、重量平均分子量が１２０,０
００、５２,０００、２２,０００、９,２００、５,０５
０、２,９５０、１,０５０、５８０、１６２の９種類の
ポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションク
ロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換
算の分子量および算出した分散度をいう。測定は、ＧＰ
ＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）、ＲＩモニタ
ーＬ−３３００（日立製作所製）を使用、移動相として
クロロホルムを用いる。また、生体内分解性ポリマーを
アセトン−メタノール混合溶媒に溶解し、フェノールフ
タレインを指示薬としてこの溶液をアルコール性水酸化
カリウム溶液でカルボキシル基を滴定して末端基定量に
よる数平均分子量を算出する。以下これを末端基定量に
よる数平均分子量と表記する。末端基定量による数平均
分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平
均分子量は分析あるいは解析条件（例えば、移動相の種
類、カラムの種類、基準物質、スライス幅の選択、ベー
スラインの選択等）によって変動する相対値であるた
め、一義的な数値化は困難であるが、例えば乳酸とグリ
コール酸から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊
離のカルボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定に
よる数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とが
ほぼ一致する。この乳酸−グリコール酸重合体の場合に
ほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧ
ＰＣ測定による数平均分子量の約０.５〜約２倍の範囲
内であることをいい、好ましくは約０.７〜約１.５倍の
範囲内であることをいう。
【００２１】乳酸−グリコール酸重合体は、乳酸とグリ
コール酸からの無触媒脱水重縮合（特開昭６１−２８５
２１号）あるいはラクタイドとグリコライド等の環状体
からの触媒を用いた開環重合（Encyclopedic Handbook
of Biomaterials and Bioengineering PartA：Material
s, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995年）で製造で
きる。開環重合で合成される重合体はカルボキシル基を
有しない重合体であるが、該重合体を化学的に処理して
末端を遊離のカルボキシル基にした重合体（ジャーナル
オブ コントロールド リリーズ（J. Controlled Re
lease），４１巻、２４９−２５７頁、１９９６年）を
用いることもできる。上記の末端に遊離のカルボキシル
基を有する乳酸−グリコール酸重合体は公知の製造法
（例えば無触媒脱水重縮合法、特開昭６１−２８５２１
号公報参照）で問題なく製造でき、さらには末端に特定
されない遊離のカルボキシル基を有する重合体は公知の
製造法（例えば、ＷＯ９４／１５５８７号公報参照）で
製造できる。また、開環重合後の化学的処理によって末
端を遊離のカルボキシル基にした乳酸−グリコール酸重
合体は、例えばベーリンガー エンゲルハイム（Boehri
ngerIngelheim KG）から市販されているものを用いても
よい。
コール酸からの無触媒脱水重縮合（特開昭６１−２８５
２１号）あるいはラクタイドとグリコライド等の環状体
からの触媒を用いた開環重合（Encyclopedic Handbook
of Biomaterials and Bioengineering PartA：Material
s, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995年）で製造で
きる。開環重合で合成される重合体はカルボキシル基を
有しない重合体であるが、該重合体を化学的に処理して
末端を遊離のカルボキシル基にした重合体（ジャーナル
オブ コントロールド リリーズ（J. Controlled Re
lease），４１巻、２４９−２５７頁、１９９６年）を
用いることもできる。上記の末端に遊離のカルボキシル
基を有する乳酸−グリコール酸重合体は公知の製造法
（例えば無触媒脱水重縮合法、特開昭６１−２８５２１
号公報参照）で問題なく製造でき、さらには末端に特定
されない遊離のカルボキシル基を有する重合体は公知の
製造法（例えば、ＷＯ９４／１５５８７号公報参照）で
製造できる。また、開環重合後の化学的処理によって末
端を遊離のカルボキシル基にした乳酸−グリコール酸重
合体は、例えばベーリンガー エンゲルハイム（Boehri
ngerIngelheim KG）から市販されているものを用いても
よい。
【００２２】被乾燥物含有水性液である無菌濾過に供し
た医薬成分の水溶液は、例えば、上記した医薬成分を、
例えば、注射用水（例、蒸留法や超濾過法などにより製
造される水など）、ＵＦ水、ＲＯ水、イオン交換水のよ
うな溶媒に溶解し、自体公知の方法で無菌濾過して調製
できる。該水溶液は、用いる医薬活性成分によって異な
るが、通常、約０．１〜約１０００ｍｇ／ｍｌ、好まし
くは約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で調製する。ま
た、徐放性製剤の懸濁液は、上記した徐放性製剤を下記
の溶媒に添加して調製する。通常、ＭＣの場合、約１ｍ
ｇ〜約３０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ〜約１
０００ｍｇ／ｍｌの濃度で調製する。 該懸濁液として
は更に凝集防止剤、例えば、水溶性糖類〔例、マンニト
ール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン類（例、コーン
スターチ等）〕、アミノ糖（例、グリシン，アラニン
等）、タンパク質（例、ゼラチン，フィブリン，コラー
ゲン等）、無機塩（例、塩化ナトリウム，臭化ナトリウ
ム，炭酸カリウム等）などを添加したものであっていて
もよい。凝集防止剤としては、特に、Ｄ−マンニトール
などのマンニトールが好適である。懸濁液に用いられる
溶媒としては、例えば、注射用水（例、蒸留法や超濾過
法などにより製造される水など）、ＵＦ水、ＲＯ水、イ
オン交換水、揮発性溶媒（例、エタノール、アセトンな
ど）、ポリエチレンングリコール、植物油、鉱物油、ま
たはそれらの混合溶媒などが挙げられ、特に、注射用水
などが好適である。また、懸濁安定化剤として、界面活
性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤などを添加することができ
る。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート類
（例、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリ
ソルベート２０等）、プルロニック類（例、プルロニッ
クＦ６８（一般名ポリオキシエチレンン〔１６０〕ポリ
オキシプロピレン〔３０〕グリコール）等）、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油類（例、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
等）などが用いられる。増粘剤としては、例えば、カル
ボキシメチルセルロース類、（例、ＣＭＣ−Ｋ、ＣＭＣ
−Ｎａ等）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが用
いられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化
ナトリウム、酢酸、乳酸、水酸化アンモニウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどが用いられる。
た医薬成分の水溶液は、例えば、上記した医薬成分を、
例えば、注射用水（例、蒸留法や超濾過法などにより製
造される水など）、ＵＦ水、ＲＯ水、イオン交換水のよ
うな溶媒に溶解し、自体公知の方法で無菌濾過して調製
できる。該水溶液は、用いる医薬活性成分によって異な
るが、通常、約０．１〜約１０００ｍｇ／ｍｌ、好まし
くは約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で調製する。ま
た、徐放性製剤の懸濁液は、上記した徐放性製剤を下記
の溶媒に添加して調製する。通常、ＭＣの場合、約１ｍ
ｇ〜約３０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ〜約１
０００ｍｇ／ｍｌの濃度で調製する。 該懸濁液として
は更に凝集防止剤、例えば、水溶性糖類〔例、マンニト
ール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン類（例、コーン
スターチ等）〕、アミノ糖（例、グリシン，アラニン
等）、タンパク質（例、ゼラチン，フィブリン，コラー
ゲン等）、無機塩（例、塩化ナトリウム，臭化ナトリウ
ム，炭酸カリウム等）などを添加したものであっていて
もよい。凝集防止剤としては、特に、Ｄ−マンニトール
などのマンニトールが好適である。懸濁液に用いられる
溶媒としては、例えば、注射用水（例、蒸留法や超濾過
法などにより製造される水など）、ＵＦ水、ＲＯ水、イ
オン交換水、揮発性溶媒（例、エタノール、アセトンな
ど）、ポリエチレンングリコール、植物油、鉱物油、ま
たはそれらの混合溶媒などが挙げられ、特に、注射用水
などが好適である。また、懸濁安定化剤として、界面活
性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤などを添加することができ
る。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート類
（例、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリ
ソルベート２０等）、プルロニック類（例、プルロニッ
クＦ６８（一般名ポリオキシエチレンン〔１６０〕ポリ
オキシプロピレン〔３０〕グリコール）等）、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油類（例、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
等）などが用いられる。増粘剤としては、例えば、カル
ボキシメチルセルロース類、（例、ＣＭＣ−Ｋ、ＣＭＣ
−Ｎａ等）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが用
いられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化
ナトリウム、酢酸、乳酸、水酸化アンモニウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどが用いられる。
【００２３】本発明の製造法に用いられる凍結乾燥用容
器は、通常、ＭＣ等の徐放性製剤の凍結乾燥に用いられ
る容器であれば何れのものであってもよく、例えば、凍
結乾燥用トレーなどが用いられる。また、該容器として
は、金属（好ましくは、ステンンレス（ＳＵＳ３１６，
３０４等））製、ガラス製、陶器製のものが用いられ
る。さらに本発明の製造法に用いられる凍結乾燥用容器
としては、平板状のものも包含される。該凍結乾燥容器
の大きさは、凍結乾燥の規模に応じて、適宜選択するこ
とができる。具体的には、例えば、横が約５ｍｍ〜約
１０，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約１０，０００ｍ
ｍ、深さが約０．１ｍｍ〜約５００ｍｍのもの、好まし
くは、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５ｍ
ｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜約１００ｍｍ
のもの、より好ましくは、横が約５ｍｍ〜約５００ｍ
ｍ、縦が約５ｍｍ〜約３００ｍｍ、深さが約５ｍｍ〜約
１００ｍｍのものが用いられる。横、縦および深さの比
率は特に限定されないが、通常、深さ１に対して横約１
〜約２０、縦約１〜約１０、好ましくは、深さ１に対し
て横約１〜約１０、縦約１〜約６である。容器の容量
は、例えば、約１０ｍｌ〜約１００，０００ｍｌ、好ま
しくは、約１００ｍｌ〜約５，０００ｍｌ、特に好まし
くは約３，０００ｍｌである。該凍結乾燥用容器は、凍
結乾燥時の吸引のために、容器の一部に空洞が施されて
いるが、通常は天板を有しない凍結乾燥用容器が用いら
れる。該凍結乾燥用容器は、撥水性基材で被覆されてい
てもよく、撥水性基材としては、例えば、フッ化エチレ
ン樹脂（例、四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン
樹脂、二フッ化エチレン樹脂）、フッ化ビニリデン樹
脂、六フッ化プロピレン・四フッ化エチレン共重合体樹
脂、変性フッ素樹脂、四フッ化エチレンとパーフロロア
ルコキシエチレンの共重合体樹脂、四フッ化エチレンと
エチレンの共重合体樹脂などが挙げられ、なかでも、フ
ッ化エチレン樹脂（例、四フッ化エチレン樹脂、三フッ
化エチレン樹脂、二フッ化エチレン樹脂）が好ましく、
テフロン（商品名）が好適である。凍結乾燥用容器を撥
水性基材で被覆（コート）する方法としては、自体公知
あるいはそれに準じる方法が用いられるが、具体的に
は、メッキ法、蒸着法などが用いられる。本発明の製造
法で得られる凍結乾燥物としては、無菌濾過した医薬活
性成分の乾燥粉末、本発明で用いられる徐放性製剤懸濁
液を凍結乾燥法に付して得られる徐放性製剤粉末であれ
ばいかなるものであってもよく、粉末状の（例えば、Ｍ
Ｃ末など）の他、自体公知の方法に準じて種々の形状に
成型された（例えば、ペレット状、ニードル状など）凍
結乾燥物も含有する。
器は、通常、ＭＣ等の徐放性製剤の凍結乾燥に用いられ
る容器であれば何れのものであってもよく、例えば、凍
結乾燥用トレーなどが用いられる。また、該容器として
は、金属（好ましくは、ステンンレス（ＳＵＳ３１６，
３０４等））製、ガラス製、陶器製のものが用いられ
る。さらに本発明の製造法に用いられる凍結乾燥用容器
としては、平板状のものも包含される。該凍結乾燥容器
の大きさは、凍結乾燥の規模に応じて、適宜選択するこ
とができる。具体的には、例えば、横が約５ｍｍ〜約
１０，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約１０，０００ｍ
ｍ、深さが約０．１ｍｍ〜約５００ｍｍのもの、好まし
くは、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５ｍ
ｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜約１００ｍｍ
のもの、より好ましくは、横が約５ｍｍ〜約５００ｍ
ｍ、縦が約５ｍｍ〜約３００ｍｍ、深さが約５ｍｍ〜約
１００ｍｍのものが用いられる。横、縦および深さの比
率は特に限定されないが、通常、深さ１に対して横約１
〜約２０、縦約１〜約１０、好ましくは、深さ１に対し
て横約１〜約１０、縦約１〜約６である。容器の容量
は、例えば、約１０ｍｌ〜約１００，０００ｍｌ、好ま
しくは、約１００ｍｌ〜約５，０００ｍｌ、特に好まし
くは約３，０００ｍｌである。該凍結乾燥用容器は、凍
結乾燥時の吸引のために、容器の一部に空洞が施されて
いるが、通常は天板を有しない凍結乾燥用容器が用いら
れる。該凍結乾燥用容器は、撥水性基材で被覆されてい
てもよく、撥水性基材としては、例えば、フッ化エチレ
ン樹脂（例、四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン
樹脂、二フッ化エチレン樹脂）、フッ化ビニリデン樹
脂、六フッ化プロピレン・四フッ化エチレン共重合体樹
脂、変性フッ素樹脂、四フッ化エチレンとパーフロロア
ルコキシエチレンの共重合体樹脂、四フッ化エチレンと
エチレンの共重合体樹脂などが挙げられ、なかでも、フ
ッ化エチレン樹脂（例、四フッ化エチレン樹脂、三フッ
化エチレン樹脂、二フッ化エチレン樹脂）が好ましく、
テフロン（商品名）が好適である。凍結乾燥用容器を撥
水性基材で被覆（コート）する方法としては、自体公知
あるいはそれに準じる方法が用いられるが、具体的に
は、メッキ法、蒸着法などが用いられる。本発明の製造
法で得られる凍結乾燥物としては、無菌濾過した医薬活
性成分の乾燥粉末、本発明で用いられる徐放性製剤懸濁
液を凍結乾燥法に付して得られる徐放性製剤粉末であれ
ばいかなるものであってもよく、粉末状の（例えば、Ｍ
Ｃ末など）の他、自体公知の方法に準じて種々の形状に
成型された（例えば、ペレット状、ニードル状など）凍
結乾燥物も含有する。
【００２４】以下に、本発明の製造法を具体的に説明す
る。氷層を作製するための水としては、例えば、注射用
水（例、蒸留水など）、イオン交換水などが用いられ
る。氷層で被覆する部分は凍結乾燥用容器の内面の一部
または全部であるが、例えば、容器の内面のうち底面の
み、底面および側面の全部、底面の一部のみ、または底
面および側面の一部のみであってもよい。また、容器の
外面に氷層が形成されていてもよい。凍結乾燥用容器中
における氷層の厚さは、使用する容器の大きさ、被乾燥
物含有水性液の容量、凍結乾燥温度などに応じて、適宜
選択することができるが、例えば、通常、容器の深さの
約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／５００〜
約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１／１０、
特に好ましくは約１／１０であって、約０．０１ｍｍ以
上が好適である。より具体的には、約０．０１ｍｍ〜約
４００ｍｍ、好ましくは約０．０１ｍｍ〜約２００ｍ
ｍ、より好ましくは約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ、さら
に好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に好ましく
は約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、最も好ましくは約１ｍｍ
である。氷層はトレーに水を注ぎ、通常約−８０℃〜約
０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃で作製する。
る。氷層を作製するための水としては、例えば、注射用
水（例、蒸留水など）、イオン交換水などが用いられ
る。氷層で被覆する部分は凍結乾燥用容器の内面の一部
または全部であるが、例えば、容器の内面のうち底面の
み、底面および側面の全部、底面の一部のみ、または底
面および側面の一部のみであってもよい。また、容器の
外面に氷層が形成されていてもよい。凍結乾燥用容器中
における氷層の厚さは、使用する容器の大きさ、被乾燥
物含有水性液の容量、凍結乾燥温度などに応じて、適宜
選択することができるが、例えば、通常、容器の深さの
約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／５００〜
約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１／１０、
特に好ましくは約１／１０であって、約０．０１ｍｍ以
上が好適である。より具体的には、約０．０１ｍｍ〜約
４００ｍｍ、好ましくは約０．０１ｍｍ〜約２００ｍ
ｍ、より好ましくは約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ、さら
に好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に好ましく
は約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、最も好ましくは約１ｍｍ
である。氷層はトレーに水を注ぎ、通常約−８０℃〜約
０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃で作製する。
【００２５】凍結乾燥用容器中に氷層を形成させた後、
被乾燥物含有水性溶液を容器中に分注させ、凍結させる
ことにより被乾燥物含有水性液の凍結層を形成させる。
被乾燥物含有水性液の容量は、使用する容器の大きさ、
凍結乾燥温度などに応じて、適宜選択することができる
が、通常、被乾燥物含有水性液の凍結層の厚さが、容器
の深さの約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／
５００〜約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１
／１０、特に好ましくは約１／１０である。また、容器
１００ｍｌに対して、被乾燥物含有水性液の容量を約
０．１ｍｌ〜約９９．９ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約
９０ｍｌ、さらに好ましくは約１ｍｌ〜約４０ｍｌとす
ることもできる。さらに、氷層が容器の底から約１ｍｍ
の場合、被乾燥物含有水性液の凍結層を約１〜１０倍、
好ましくは約１〜５倍とすることもできる。例えば、容
器として、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５
ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜１００ｍｍ
のものを用いる場合、氷層の厚さは通常約０．０１ｍｍ
〜約３０ｍｍ、好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、
より好ましくは約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、特に好ましく
は約１ｍｍの厚さとする。一方、被乾燥物含有水性液の
凍結層は、例えば、底面の氷層から約１ｍｍ〜約２０ｍ
ｍ、好ましくは約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約４
ｍｍとする。被乾燥物含有水性液の凍結層は、予め約−
１０℃〜約２０℃、好ましくは約０℃〜５℃に冷却して
おいた被乾燥物含有水性液を氷層の上に分注した後、通
常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃
で作製する。
被乾燥物含有水性溶液を容器中に分注させ、凍結させる
ことにより被乾燥物含有水性液の凍結層を形成させる。
被乾燥物含有水性液の容量は、使用する容器の大きさ、
凍結乾燥温度などに応じて、適宜選択することができる
が、通常、被乾燥物含有水性液の凍結層の厚さが、容器
の深さの約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／
５００〜約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１
／１０、特に好ましくは約１／１０である。また、容器
１００ｍｌに対して、被乾燥物含有水性液の容量を約
０．１ｍｌ〜約９９．９ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約
９０ｍｌ、さらに好ましくは約１ｍｌ〜約４０ｍｌとす
ることもできる。さらに、氷層が容器の底から約１ｍｍ
の場合、被乾燥物含有水性液の凍結層を約１〜１０倍、
好ましくは約１〜５倍とすることもできる。例えば、容
器として、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５
ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜１００ｍｍ
のものを用いる場合、氷層の厚さは通常約０．０１ｍｍ
〜約３０ｍｍ、好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、
より好ましくは約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、特に好ましく
は約１ｍｍの厚さとする。一方、被乾燥物含有水性液の
凍結層は、例えば、底面の氷層から約１ｍｍ〜約２０ｍ
ｍ、好ましくは約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約４
ｍｍとする。被乾燥物含有水性液の凍結層は、予め約−
１０℃〜約２０℃、好ましくは約０℃〜５℃に冷却して
おいた被乾燥物含有水性液を氷層の上に分注した後、通
常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃
で作製する。
【００２６】本発明の第１の態様に従って、氷層が部分
的に被乾燥物含有水性液の凍結層表面に露出するように
凍結層を形成させる方法自体は特に限定するものではな
く、種々の方法を採用できる。例えば、氷層上に凍結層
を不連続に形成することにより、氷層を被乾燥物含有水
性液の凍結層表面に露出させることができる。これは、
例えば、氷層上に適宜の大きさ、形状のゴム栓等を適宜
の部位に適宜の個数配置し、被乾燥物含有水性液を分注
し、凍結させた後に凍結層から抜き取り、凍結層に開口
（通気口）を形成することにより行うことができる。ま
た、同様に氷層上にパイプ等を配置し、ついで被乾燥物
含有水性液を分注、凍結して通気口としてもよい。さら
に、図５および図６に示すように、凍結乾燥用容器の内
部底面に中空突起物等を設け、氷層と、被乾燥物含有水
性液凍結層を形成させて、凍結層に、突起物周囲の氷層
が露出した通気口を設けたり、氷層を被乾燥物含有水性
液の凍結層表面に突出するように形成させてもよい。通
気口や、氷層の突出の数や位置は特に限定するものでは
ないが、通常、容器の面積（凍結層表面の面積）に対す
る氷層の総露出面積が約０．０１％以上、好ましくは約
０．２％以上、さらに好ましくは約０．５％以上となる
ようにする。このようにして、凍結乾燥容器中に氷層と
被乾燥物含有水性液の凍結層の２層を作製する。
的に被乾燥物含有水性液の凍結層表面に露出するように
凍結層を形成させる方法自体は特に限定するものではな
く、種々の方法を採用できる。例えば、氷層上に凍結層
を不連続に形成することにより、氷層を被乾燥物含有水
性液の凍結層表面に露出させることができる。これは、
例えば、氷層上に適宜の大きさ、形状のゴム栓等を適宜
の部位に適宜の個数配置し、被乾燥物含有水性液を分注
し、凍結させた後に凍結層から抜き取り、凍結層に開口
（通気口）を形成することにより行うことができる。ま
た、同様に氷層上にパイプ等を配置し、ついで被乾燥物
含有水性液を分注、凍結して通気口としてもよい。さら
に、図５および図６に示すように、凍結乾燥用容器の内
部底面に中空突起物等を設け、氷層と、被乾燥物含有水
性液凍結層を形成させて、凍結層に、突起物周囲の氷層
が露出した通気口を設けたり、氷層を被乾燥物含有水性
液の凍結層表面に突出するように形成させてもよい。通
気口や、氷層の突出の数や位置は特に限定するものでは
ないが、通常、容器の面積（凍結層表面の面積）に対す
る氷層の総露出面積が約０．０１％以上、好ましくは約
０．２％以上、さらに好ましくは約０．５％以上となる
ようにする。このようにして、凍結乾燥容器中に氷層と
被乾燥物含有水性液の凍結層の２層を作製する。
【００２７】第１の態様において、凍結乾燥は自体公知
の方法を用いて行うことができるが、好ましくは、例え
ば、被乾燥物含有水性液が溶液の場合、減圧下、凍結乾
燥用容器の温度（棚温）が０℃以上（好ましくは、０℃
〜６０℃、より好ましくは、２０℃〜５０℃、さらに好
ましくは、４０℃〜５０℃）、被乾燥物含有水性液が懸
濁液の場合、減圧下、凍結乾燥用容器の温度（棚温）が
０℃以上（好ましくは、０℃〜６０℃、より好ましく
は、２０℃〜５０℃、さらに好ましくは、３５℃〜４５
℃）で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させる。
具体的には、水溶液の場合、減圧下、棚温を０℃以上
（好ましくは、０℃〜６０℃、より好ましくは、２０℃
〜５０℃、さらに好ましくは、４０℃〜５０℃）で、１
〜５０時間（好ましくは１〜３０時間、さらに好ましく
は５〜１５時間）、懸濁液の場合、減圧下、棚温を０℃
以上（好ましくは、０℃〜６０℃、より好ましくは、２
０℃〜５０℃、さらに好ましくは、３５℃〜４５℃）
で、１〜５０時間（好ましくは１〜３０時間、さらに好
ましくは５〜１５時間）保ち、凍結乾燥容器内の氷結水
分の昇華を完了させる。
の方法を用いて行うことができるが、好ましくは、例え
ば、被乾燥物含有水性液が溶液の場合、減圧下、凍結乾
燥用容器の温度（棚温）が０℃以上（好ましくは、０℃
〜６０℃、より好ましくは、２０℃〜５０℃、さらに好
ましくは、４０℃〜５０℃）、被乾燥物含有水性液が懸
濁液の場合、減圧下、凍結乾燥用容器の温度（棚温）が
０℃以上（好ましくは、０℃〜６０℃、より好ましく
は、２０℃〜５０℃、さらに好ましくは、３５℃〜４５
℃）で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させる。
具体的には、水溶液の場合、減圧下、棚温を０℃以上
（好ましくは、０℃〜６０℃、より好ましくは、２０℃
〜５０℃、さらに好ましくは、４０℃〜５０℃）で、１
〜５０時間（好ましくは１〜３０時間、さらに好ましく
は５〜１５時間）、懸濁液の場合、減圧下、棚温を０℃
以上（好ましくは、０℃〜６０℃、より好ましくは、２
０℃〜５０℃、さらに好ましくは、３５℃〜４５℃）
で、１〜５０時間（好ましくは１〜３０時間、さらに好
ましくは５〜１５時間）保ち、凍結乾燥容器内の氷結水
分の昇華を完了させる。
【００２８】本発明の第２の態様においては、氷層上に
被乾燥物含有水性液を分注して該水性液の凍結層を形成
させた後、凍結乾燥する。凍結乾燥は、自体公知の凍結
乾燥法が採用できるが、凍結乾燥に際して、氷結水分の
昇華初期に凍結乾燥用容器の温度を０℃以上にし、昇華
途中から０℃以下に下げる温度制御を行う。通常、昇華
面が氷層と被乾燥物含有水性液凍結層の界面付近に達し
たところで０℃以下に温度を下げることが好ましい。例
えば、減圧下、凍結乾燥用容器の温度（棚温）を、氷結
水分昇華初期に５〜４０℃、好ましくは５〜３０℃、さ
らに好ましくは１０〜２０℃とし、この温度を５〜１０
時間、好ましくは５〜８時間、さらに好ましくは６〜８
時間保持した後、０℃以下に下げ、凍結乾燥容器内の氷
結水分の昇華を完了させる。
被乾燥物含有水性液を分注して該水性液の凍結層を形成
させた後、凍結乾燥する。凍結乾燥は、自体公知の凍結
乾燥法が採用できるが、凍結乾燥に際して、氷結水分の
昇華初期に凍結乾燥用容器の温度を０℃以上にし、昇華
途中から０℃以下に下げる温度制御を行う。通常、昇華
面が氷層と被乾燥物含有水性液凍結層の界面付近に達し
たところで０℃以下に温度を下げることが好ましい。例
えば、減圧下、凍結乾燥用容器の温度（棚温）を、氷結
水分昇華初期に５〜４０℃、好ましくは５〜３０℃、さ
らに好ましくは１０〜２０℃とし、この温度を５〜１０
時間、好ましくは５〜８時間、さらに好ましくは６〜８
時間保持した後、０℃以下に下げ、凍結乾燥容器内の氷
結水分の昇華を完了させる。
【００２９】本明細書において、凍結乾燥用容器の温度
（棚温）とは被凍結乾燥物を保持する容器またはその容
器が接触している棚の温度のことを意味する。また、氷
結水分とは氷結した自由水のことを意味する。上記の本
発明の第１または第２の態様に従って凍結乾燥を行うこ
とにより、凍結乾燥ケーキの崩れが防止され、医薬
活性成分末やＭＣ末の凍結乾燥容器外への飛散などが防
止され、さらに医薬活性成分末やＭＣ末の高収量が確
保され、一定の品質の医薬活性成分末やＭＣ末が製造
できる。
（棚温）とは被凍結乾燥物を保持する容器またはその容
器が接触している棚の温度のことを意味する。また、氷
結水分とは氷結した自由水のことを意味する。上記の本
発明の第１または第２の態様に従って凍結乾燥を行うこ
とにより、凍結乾燥ケーキの崩れが防止され、医薬
活性成分末やＭＣ末の凍結乾燥容器外への飛散などが防
止され、さらに医薬活性成分末やＭＣ末の高収量が確
保され、一定の品質の医薬活性成分末やＭＣ末が製造
できる。
【００３０】撥水性基材で被覆された凍結乾燥用容器を
使用し、上記と同様にして被乾燥物含有水性液を凍結乾
燥する場合、撥水性基材で被覆する部分は凍結乾燥用容
器の内面の一部または全部であるが、例えば、容器の内
面のうち底面のみ、底面および側面の全部、底面の一部
のみ、または底面および側面の一部のみであってもよ
い。また、容器の外面も撥水性基材で被覆されていても
よい。凍結乾燥用容器の内面のうち、少なくとも被乾燥
物含有水性液が接する部分全てが撥水性基材で被覆され
ていることが望ましい。
使用し、上記と同様にして被乾燥物含有水性液を凍結乾
燥する場合、撥水性基材で被覆する部分は凍結乾燥用容
器の内面の一部または全部であるが、例えば、容器の内
面のうち底面のみ、底面および側面の全部、底面の一部
のみ、または底面および側面の一部のみであってもよ
い。また、容器の外面も撥水性基材で被覆されていても
よい。凍結乾燥用容器の内面のうち、少なくとも被乾燥
物含有水性液が接する部分全てが撥水性基材で被覆され
ていることが望ましい。
【００３１】本発明の製造法は、次のような利点を有し
ている。 （１）医薬活性成分末やＭＣ末がトレーに付着しないの
で、回収時にスクレーパーを使用して掻き取る必要がな
い。 （２）スクレーパーを使用して掻き取りを行う必要がな
いため、回収時に環境に暴露させる時間が短くなり、微
生物などの混入の危険性がない。また、ＭＣは水分コン
トロールが必要な製剤であるため、環境暴露時間が短い
ことにより、理化学的な安定性の観点からも危険性が少
ない。 （３）スクレーパーを使用した掻き取り操作が不要なた
め、トレーとスクレーパーの擦れに起因する異物発生・
混入の危険性がない。 （４）医薬活性成分末やＭＣ末とトレーとの付着が少な
いため、医薬活性成分末やＭＣ末の回収率が高い。 （５）さらに、上記のより好ましい凍結乾燥方法を適用
することにより、より高収量で一定の品質のＭＣ末を回
収することができることができる。 （６）氷結水分の昇華時に生じる凍乾ケーキの崩れ、飛
散が抑制され、給熱速度も高くできるため、昇華に要す
る時間が短縮できる。
ている。 （１）医薬活性成分末やＭＣ末がトレーに付着しないの
で、回収時にスクレーパーを使用して掻き取る必要がな
い。 （２）スクレーパーを使用して掻き取りを行う必要がな
いため、回収時に環境に暴露させる時間が短くなり、微
生物などの混入の危険性がない。また、ＭＣは水分コン
トロールが必要な製剤であるため、環境暴露時間が短い
ことにより、理化学的な安定性の観点からも危険性が少
ない。 （３）スクレーパーを使用した掻き取り操作が不要なた
め、トレーとスクレーパーの擦れに起因する異物発生・
混入の危険性がない。 （４）医薬活性成分末やＭＣ末とトレーとの付着が少な
いため、医薬活性成分末やＭＣ末の回収率が高い。 （５）さらに、上記のより好ましい凍結乾燥方法を適用
することにより、より高収量で一定の品質のＭＣ末を回
収することができることができる。 （６）氷結水分の昇華時に生じる凍乾ケーキの崩れ、飛
散が抑制され、給熱速度も高くできるため、昇華に要す
る時間が短縮できる。
【００３２】本発明の製造法を用いて、被乾燥物含有水
性液を凍結乾燥した後、必要であれば、例えば、減圧
下、徐放性製剤同士が融着しない条件内で加温して徐放
性製剤中の水分および有機溶媒の除去を行ってもよい。
この場合、好ましくは毎分約１０〜約２０℃の昇温速度
の条件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマ
ーの中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加温す
る。より好ましくは生体内分解性ポリマーの中間点ガラ
ス転移温度からこれより約３０℃高い温度範囲内で加温
する。とりわけ、生体内分解性ポリマーとして乳酸−グ
リコール酸重合体を用いる場合には、その中間点ガラス
転移温度以上中間点ガラス転移温度より２０℃高い温度
範囲、好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間点ガ
ラス転移温度より１０℃高い温度範囲で加温する。加温
時間は徐放性製剤の量などによって異なるものの、一般
的には徐放性製剤自体が所定の温度に達した後、約１２
時間〜約１６８時間が好ましく、さらに約４８時間〜約
１２０時間が好ましい。特に、約４８時間〜約９６時間
が好ましい。加温方法は、徐放性製剤の集合が均一に加
温できる方法であれば特に限定されない。該加温乾燥方
法の好ましい具体例として、例えば、恒温槽、流動槽、
移動槽あるいはキルン中で加温乾燥する方法、マイクロ
波で加温乾燥する方法などが用いられる。このなかで恒
温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
性液を凍結乾燥した後、必要であれば、例えば、減圧
下、徐放性製剤同士が融着しない条件内で加温して徐放
性製剤中の水分および有機溶媒の除去を行ってもよい。
この場合、好ましくは毎分約１０〜約２０℃の昇温速度
の条件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマ
ーの中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加温す
る。より好ましくは生体内分解性ポリマーの中間点ガラ
ス転移温度からこれより約３０℃高い温度範囲内で加温
する。とりわけ、生体内分解性ポリマーとして乳酸−グ
リコール酸重合体を用いる場合には、その中間点ガラス
転移温度以上中間点ガラス転移温度より２０℃高い温度
範囲、好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間点ガ
ラス転移温度より１０℃高い温度範囲で加温する。加温
時間は徐放性製剤の量などによって異なるものの、一般
的には徐放性製剤自体が所定の温度に達した後、約１２
時間〜約１６８時間が好ましく、さらに約４８時間〜約
１２０時間が好ましい。特に、約４８時間〜約９６時間
が好ましい。加温方法は、徐放性製剤の集合が均一に加
温できる方法であれば特に限定されない。該加温乾燥方
法の好ましい具体例として、例えば、恒温槽、流動槽、
移動槽あるいはキルン中で加温乾燥する方法、マイクロ
波で加温乾燥する方法などが用いられる。このなかで恒
温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。
【００３３】上記のようにして得られる徐放性製剤の凍
結乾燥品は、そのままあるいはこれを原料物質として種
々の剤形に製剤化し、経口または非経口で投与すること
ができる。具体的には筋肉内、皮下、臓器などへの注射
剤または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの経粘膜
剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、軟カ
プセル剤等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等〕などとして投与すること
ができる。例えば、徐放性製剤を注射剤とするには、こ
れらを分散剤（例、ツイーン（Tween）８０、ＨＣＯ−
６０等の界面活性剤、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の多糖
類など）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラ
ベンなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖、プロリンなど）等と共
に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コーン油などの植物油
と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる徐放
性注射剤とする。徐放性製剤の粒子径は、懸濁注射剤と
して使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範
囲であればよく、例えば、平均粒子径として約０.１〜
３００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１
５０μm の範囲の平均粒子径である。さらに好ましく
は、約２〜１００μm の範囲の平均粒子径である。徐放
性製剤を無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする
方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法
等が挙げられるが、特に限定されない。
結乾燥品は、そのままあるいはこれを原料物質として種
々の剤形に製剤化し、経口または非経口で投与すること
ができる。具体的には筋肉内、皮下、臓器などへの注射
剤または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの経粘膜
剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、軟カ
プセル剤等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等〕などとして投与すること
ができる。例えば、徐放性製剤を注射剤とするには、こ
れらを分散剤（例、ツイーン（Tween）８０、ＨＣＯ−
６０等の界面活性剤、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の多糖
類など）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラ
ベンなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖、プロリンなど）等と共
に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コーン油などの植物油
と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる徐放
性注射剤とする。徐放性製剤の粒子径は、懸濁注射剤と
して使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範
囲であればよく、例えば、平均粒子径として約０.１〜
３００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１
５０μm の範囲の平均粒子径である。さらに好ましく
は、約２〜１００μm の範囲の平均粒子径である。徐放
性製剤を無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする
方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法
等が挙げられるが、特に限定されない。
【００３４】上記徐放性製剤は、低毒性であるので、ヒ
トまたは哺乳動物（例、サル、牛、豚、犬、ネコ、マウ
ス、ラット、ウサギ等）に対して安全に用いることがで
きる。徐放性製剤の活性成分としての投与量は、主薬で
ある生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペ
プチド放出の持続時間、対象疾病、対象動物、投与方法
などによって種々異なるが、生理活性ペプチドの有効量
であればよい。主薬である生理活性ペプチドの１回当た
りの投与量としては、例えば、徐放性製剤が１ヶ月製剤
である場合、好ましくは、成人１人（体重５０Ｋｇとし
て）当たり約０.００１mg〜１００mg／kg体重の範囲か
ら適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０.００
５mg〜５０mg／kg体重の範囲から、特に好ましくは約
０.０１mg〜１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことが
できる。より具体的には、上記の一般式〔Ｉａ〕で表わ
されるＬＨ−ＲＨアンタゴニストまたは一般式〔Ｉｂ〕
で表わされるＬＨ−ＲＨアゴニストを生理活性ペプチド
として用いる場合、例えば、前立腺癌，前立腺肥大症，
子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳
癌，膀胱癌，子宮頸部癌，慢性リンパ性白血病，慢性骨
髄性白血病，大腸癌，胃炎，ホジキン病，悪性黒色腫，
移転，多発性骨髄腫，非ホジキン性リンパ腫，非小細胞
肺癌，卵巣癌，消化性潰瘍，全身性真菌感染症，小細胞
肺癌，心弁膜症，乳腺症，多嚢胞性卵巣，不妊，慢性無
排卵症，婦人における適性排卵誘発，ざそう（アク
ネ），無月経（例、続発性無月経），卵巣および乳房の
嚢胞性疾患（多嚢胞性卵巣を含む），婦人科系の癌、卵
巣性高アンドロゲン血症および多毛症，胸腺幼若化を介
したＴ細胞産生によるＡＩＤＳ，男性性犯罪者の治療の
ための男性避妊等のホルモン依存性疾患の治療・予防
剤、避妊，月経前症候群（ＰＭＳ）の症状軽減のための
薬剤、体外受精（ＩＶＦ）用剤などとして、特に、前立
腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維
腫，思春期早発症などの治療・予防剤や避妊薬として使
用することができる。該生理活性ペプチドの投与量は、
その剤形、所望の薬物放出持続時間、対象疾病、対象動
物などによって種々異なるが、薬物の有効量であればよ
い。薬物の１回当たりの投与量としては、例えば徐放性
製剤（固形）が１ヶ月製剤である場合、好ましくは、成
人１人当たり約０.００１mg〜約１０mg／kg体重の範囲
から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０.
００５mg〜約５mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことがで
きる。１回当たりの徐放性製剤の投与量は成人１人当た
り好ましくは、約０.００５mg〜５０mg／kg体重の範囲
から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０.０
１mg〜３０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができ
る。投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、あるい
は数か月に１回等、主薬である生理活性ペプチドの種類
と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象
疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。
トまたは哺乳動物（例、サル、牛、豚、犬、ネコ、マウ
ス、ラット、ウサギ等）に対して安全に用いることがで
きる。徐放性製剤の活性成分としての投与量は、主薬で
ある生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペ
プチド放出の持続時間、対象疾病、対象動物、投与方法
などによって種々異なるが、生理活性ペプチドの有効量
であればよい。主薬である生理活性ペプチドの１回当た
りの投与量としては、例えば、徐放性製剤が１ヶ月製剤
である場合、好ましくは、成人１人（体重５０Ｋｇとし
て）当たり約０.００１mg〜１００mg／kg体重の範囲か
ら適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０.００
５mg〜５０mg／kg体重の範囲から、特に好ましくは約
０.０１mg〜１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことが
できる。より具体的には、上記の一般式〔Ｉａ〕で表わ
されるＬＨ−ＲＨアンタゴニストまたは一般式〔Ｉｂ〕
で表わされるＬＨ−ＲＨアゴニストを生理活性ペプチド
として用いる場合、例えば、前立腺癌，前立腺肥大症，
子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳
癌，膀胱癌，子宮頸部癌，慢性リンパ性白血病，慢性骨
髄性白血病，大腸癌，胃炎，ホジキン病，悪性黒色腫，
移転，多発性骨髄腫，非ホジキン性リンパ腫，非小細胞
肺癌，卵巣癌，消化性潰瘍，全身性真菌感染症，小細胞
肺癌，心弁膜症，乳腺症，多嚢胞性卵巣，不妊，慢性無
排卵症，婦人における適性排卵誘発，ざそう（アク
ネ），無月経（例、続発性無月経），卵巣および乳房の
嚢胞性疾患（多嚢胞性卵巣を含む），婦人科系の癌、卵
巣性高アンドロゲン血症および多毛症，胸腺幼若化を介
したＴ細胞産生によるＡＩＤＳ，男性性犯罪者の治療の
ための男性避妊等のホルモン依存性疾患の治療・予防
剤、避妊，月経前症候群（ＰＭＳ）の症状軽減のための
薬剤、体外受精（ＩＶＦ）用剤などとして、特に、前立
腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維
腫，思春期早発症などの治療・予防剤や避妊薬として使
用することができる。該生理活性ペプチドの投与量は、
その剤形、所望の薬物放出持続時間、対象疾病、対象動
物などによって種々異なるが、薬物の有効量であればよ
い。薬物の１回当たりの投与量としては、例えば徐放性
製剤（固形）が１ヶ月製剤である場合、好ましくは、成
人１人当たり約０.００１mg〜約１０mg／kg体重の範囲
から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０.
００５mg〜約５mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことがで
きる。１回当たりの徐放性製剤の投与量は成人１人当た
り好ましくは、約０.００５mg〜５０mg／kg体重の範囲
から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０.０
１mg〜３０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができ
る。投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、あるい
は数か月に１回等、主薬である生理活性ペプチドの種類
と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象
疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。
【００３５】
【実施例】以下に、参考例および実施例に基づいて本発
明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定
されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。 参考例１ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液の調製 ゼラチン２．３ｇ、酢酸リュープロレリン１４．９ｇ
を、蒸留水１５．０ｇに加温しながら溶解した。この溶
液に、別途調製した乳酸・グリコール酸共重合体（以
下、ＰＬＧＡと略記）〔乳酸／グリコール酸＝７５／２
５（モル％）、重量平均分子量：１０５００〕のジクロ
ロメタン溶液３１９ｇ（内、ＰＬＧＡ １１９ｇ）を添
加し、ミニミキサーで２分間撹拌乳化（回転数：１００
００ｒｐｍ）した。これを、予め溶解しておいた０．１
％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加
えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く
撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを
７５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離
によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬
物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９０μ
ｍの篩で湿式篩過した。これに１８．４ｇのＤ−マンニ
トールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケールに
応じて、各原料の使用量を増減できる。
明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定
されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。 参考例１ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液の調製 ゼラチン２．３ｇ、酢酸リュープロレリン１４．９ｇ
を、蒸留水１５．０ｇに加温しながら溶解した。この溶
液に、別途調製した乳酸・グリコール酸共重合体（以
下、ＰＬＧＡと略記）〔乳酸／グリコール酸＝７５／２
５（モル％）、重量平均分子量：１０５００〕のジクロ
ロメタン溶液３１９ｇ（内、ＰＬＧＡ １１９ｇ）を添
加し、ミニミキサーで２分間撹拌乳化（回転数：１００
００ｒｐｍ）した。これを、予め溶解しておいた０．１
％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加
えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く
撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを
７５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離
によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬
物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９０μ
ｍの篩で湿式篩過した。これに１８．４ｇのＤ−マンニ
トールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケールに
応じて、各原料の使用量を増減できる。
【００３６】参考例２ 徐放性ＭＣ（１ヶ月・ゼラチンフリー型製剤）懸濁液の
調製 酢酸リュープロレリン１４．９ｇを、蒸留水１５．０ｇ
に加温しながら溶解した。この溶液に、別途調製した乳
酸・グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記）
〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平
均分子量：１０５００〕のジクロロメタン溶液３２２ｇ
（内、ＰＬＧＡ １２２ｇ）を添加し、ミニミキサーで
２分間撹拌乳化（回転数：１００００ｒｐｍ）した。こ
れを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニルアルコー
ル（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて再び乳化した。この
Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時間ほ
ど脱溶媒した。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗
い粒子を除去した後、遠心分離によって分離した。これ
を蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、
少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。こ
れに１８．４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣ
の懸濁液とした。スケールに応じて、各原料の使用量を
増減できる。
調製 酢酸リュープロレリン１４．９ｇを、蒸留水１５．０ｇ
に加温しながら溶解した。この溶液に、別途調製した乳
酸・グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記）
〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平
均分子量：１０５００〕のジクロロメタン溶液３２２ｇ
（内、ＰＬＧＡ １２２ｇ）を添加し、ミニミキサーで
２分間撹拌乳化（回転数：１００００ｒｐｍ）した。こ
れを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニルアルコー
ル（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて再び乳化した。この
Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時間ほ
ど脱溶媒した。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗
い粒子を除去した後、遠心分離によって分離した。これ
を蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、
少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。こ
れに１８．４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣ
の懸濁液とした。スケールに応じて、各原料の使用量を
増減できる。
【００３７】参考例３ 徐放性ＭＣ（３ヶ月型製剤）懸濁液の調製 酢酸リュープロレリン１０．８ｇを、蒸留水１２．５ｇ
に加温しながら溶解した。この溶液に、別途調製した乳
酸重合体（以下、ＰＬＡと略記）〔重量平均分子量：１
６０００〕のジクロロメタン溶液２５６ｇ（内、ＰＬＡ
９６ｇ）を添加し、ミニミキサーで３分間撹拌乳化
（回転数：１００００ｒｐｍ）した。これを、予め溶解
しておいた０．１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）
水溶液２５Ｌに加えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエ
マルションを軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒し
た。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子を除
去した後、遠心分離によって分離した。これを蒸留水で
洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留
水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。これに１４．
４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液と
した。スケールに応じて、各原料の使用量を増減でき
る。
に加温しながら溶解した。この溶液に、別途調製した乳
酸重合体（以下、ＰＬＡと略記）〔重量平均分子量：１
６０００〕のジクロロメタン溶液２５６ｇ（内、ＰＬＡ
９６ｇ）を添加し、ミニミキサーで３分間撹拌乳化
（回転数：１００００ｒｐｍ）した。これを、予め溶解
しておいた０．１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）
水溶液２５Ｌに加えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエ
マルションを軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒し
た。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子を除
去した後、遠心分離によって分離した。これを蒸留水で
洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留
水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。これに１４．
４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液と
した。スケールに応じて、各原料の使用量を増減でき
る。
【００３８】参考例４ ＭＣ（プラセボ）懸濁液の調製 乳酸・グリコール酸共重合体〔乳酸／グリコール酸＝７
５／２５（モル％）、重量平均分子量：１０５００〕１
２０ｇを、ジクロロメタン２００ｇに溶解した。この溶
液を、予め溶解しておいた０．１％ポリビニールアルコ
ール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて乳化した。このＯ
／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶
媒した。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子
を除去した後、遠心分離によって分離した。これを蒸留
水で洗浄し、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水ととも
に９０μｍの篩で湿式篩過した。これに１６ｇのＤ−マ
ンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケー
ルに応じて、各原料の使用量を増減できる。
５／２５（モル％）、重量平均分子量：１０５００〕１
２０ｇを、ジクロロメタン２００ｇに溶解した。この溶
液を、予め溶解しておいた０．１％ポリビニールアルコ
ール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて乳化した。このＯ
／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶
媒した。得られたＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子
を除去した後、遠心分離によって分離した。これを蒸留
水で洗浄し、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水ととも
に９０μｍの篩で湿式篩過した。これに１６ｇのＤ−マ
ンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケー
ルに応じて、各原料の使用量を増減できる。
【００３９】参考例５ 徐放性ＭＣ（６ヶ月型製剤）懸濁液の調製 酢酸リュープロレリン２４ｇを、蒸留水２３ｇに加温し
ながら溶解した。この溶液に、別途調製した乳酸重合体
〔重量平均分子量：１７０００〜３００００〕、３−ヒ
ドロキシ ２−ナフトエ酸、エタノールのジクロロメタ
ン溶液２６８．８ｇ（内、ＰＬＡ ９６．３ｇ、３−ヒ
ドロキシ ２−ナフトエ酸 ３．７ｇ、エタノール ６．
８ｇ）を添加し、ミニミキサーで撹拌乳化（回転数：１
００００ｒｐｍ）した。これを、予め溶解しておいた
０．１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５
Ｌに加えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルション
を軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られた
ＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠
心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離
の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９
０μｍの篩で湿式篩過した。これに１５．８ｇのＤ−マ
ンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケー
ルに応じて、各原料の使用量を増減できる。
ながら溶解した。この溶液に、別途調製した乳酸重合体
〔重量平均分子量：１７０００〜３００００〕、３−ヒ
ドロキシ ２−ナフトエ酸、エタノールのジクロロメタ
ン溶液２６８．８ｇ（内、ＰＬＡ ９６．３ｇ、３−ヒ
ドロキシ ２−ナフトエ酸 ３．７ｇ、エタノール ６．
８ｇ）を添加し、ミニミキサーで撹拌乳化（回転数：１
００００ｒｐｍ）した。これを、予め溶解しておいた
０．１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５
Ｌに加えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルション
を軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られた
ＭＣを７５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠
心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離
の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９
０μｍの篩で湿式篩過した。これに１５．８ｇのＤ−マ
ンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケー
ルに応じて、各原料の使用量を増減できる。
【００４０】〔第１の態様〕 実施例１Ａ 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図１に示すごとく、φ１５（径１
５ｍｍ）のシリコンゴム栓６個を等間隔に配置し、そこ
に予め約３℃に冷却しておいた上記参照例４で得たＭＣ
懸濁液２００ｍＬを添加した。ＭＣ懸濁液を約−４０℃
で十分凍結させた後、シリコンゴム栓を取り除いて通気
口を形成させ（トレー面積に対する通気口の総面積比
２．６％）、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターン
に従って凍結乾燥を行った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 一方、これとは別に、通気口を設けないで、上記の凍結
乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行った。
凍結乾燥後、通気口を設けたトレーでは、凍結乾燥品の
崩れ、飛散は認められず、かつ従来のアイスライニング
凍結乾燥法と比べ、氷結水分の昇華時間を約１０時間短
縮した（従来法２４．７５時間、本法１４．５時間）。
これにより、凍結乾燥に要する日数を５日（４泊５日）
から４日（３泊４日）に短縮できた。一方、通気口を設
けていないトレーでは、凍結乾燥品が崩れ、激しく飛散
した。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図１に示すごとく、φ１５（径１
５ｍｍ）のシリコンゴム栓６個を等間隔に配置し、そこ
に予め約３℃に冷却しておいた上記参照例４で得たＭＣ
懸濁液２００ｍＬを添加した。ＭＣ懸濁液を約−４０℃
で十分凍結させた後、シリコンゴム栓を取り除いて通気
口を形成させ（トレー面積に対する通気口の総面積比
２．６％）、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターン
に従って凍結乾燥を行った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 一方、これとは別に、通気口を設けないで、上記の凍結
乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行った。
凍結乾燥後、通気口を設けたトレーでは、凍結乾燥品の
崩れ、飛散は認められず、かつ従来のアイスライニング
凍結乾燥法と比べ、氷結水分の昇華時間を約１０時間短
縮した（従来法２４．７５時間、本法１４．５時間）。
これにより、凍結乾燥に要する日数を５日（４泊５日）
から４日（３泊４日）に短縮できた。一方、通気口を設
けていないトレーでは、凍結乾燥品が崩れ、激しく飛散
した。
【００４１】実施例２Ａ 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図２に示すごとく、φ１５（径１
５ｍｍ）のシリコンゴム栓４個を等間隔に配置し、そこ
に予め約３℃に冷却しておいた上記参照例４で得たＭＣ
懸濁液２００ｍＬを添加した。ＭＣ懸濁液を約−４０℃
で十分凍結させた後、シリコンゴム栓を取り除き、通気
口を形成させ（トレー面積に対する通気口の総面積比
１．８％）、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターン
に従って凍結乾燥を行った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時
間、本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要す
る日数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮
できた。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図２に示すごとく、φ１５（径１
５ｍｍ）のシリコンゴム栓４個を等間隔に配置し、そこ
に予め約３℃に冷却しておいた上記参照例４で得たＭＣ
懸濁液２００ｍＬを添加した。ＭＣ懸濁液を約−４０℃
で十分凍結させた後、シリコンゴム栓を取り除き、通気
口を形成させ（トレー面積に対する通気口の総面積比
１．８％）、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターン
に従って凍結乾燥を行った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時
間、本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要す
る日数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮
できた。
【００４２】実施例３Ｂ 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図３に示すごとくφ１９（径１９
ｍｍ）のパイプ１本を置き通気口とし（トレー面積に対
する通気口の総面積比０．７％）、そこに予め約３℃に
冷却しておいたＭＣ末の懸濁液２００ｍＬを添加した。
ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させ後、以下に示す
凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行っ
た。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時
間、本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要す
る日数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮
できた。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図３に示すごとくφ１９（径１９
ｍｍ）のパイプ１本を置き通気口とし（トレー面積に対
する通気口の総面積比０．７％）、そこに予め約３℃に
冷却しておいたＭＣ末の懸濁液２００ｍＬを添加した。
ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させ後、以下に示す
凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行っ
た。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時
間、本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要す
る日数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮
できた。
【００４３】実施例４Ａ 徐放性ＭＣ（１ヶ月型製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図４に示すごとく、φ１９（径１
９ｍｍ）のパイプ２本を置き、通気口とし（トレー面積
に対する通気口の総面積比１．４％）、そこに予め約３
℃に冷却しておいた上記参照例１で得たＭＣ懸濁液２０
０ｍＬを添加した。ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結
させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに
従って凍結乾燥を行った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時
間、本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要す
る日数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮
できた。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図４に示すごとく、φ１９（径１
９ｍｍ）のパイプ２本を置き、通気口とし（トレー面積
に対する通気口の総面積比１．４％）、そこに予め約３
℃に冷却しておいた上記参照例１で得たＭＣ懸濁液２０
０ｍＬを添加した。ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結
させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに
従って凍結乾燥を行った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時
間、本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要す
る日数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮
できた。
【００４４】実施例５Ａ 徐放性ＭＣ（３ヶ月型製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図４に示すごとくφ１９のパイプ
２本を置き通気口とし（トレー面積に対する通気口の総
面積比１．４％）、そこに予め約３℃に冷却しておいた
上記参照例３で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを添加した。
ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行
った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時間、
本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要する日
数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮でき
た。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図４に示すごとくφ１９のパイプ
２本を置き通気口とし（トレー面積に対する通気口の総
面積比１．４％）、そこに予め約３℃に冷却しておいた
上記参照例３で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを添加した。
ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行
った。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約１０時間短縮した（従来法２４．７５時間、
本法１４．５時間）。これにより、凍結乾燥に要する日
数を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮でき
た。
【００４５】実施例６Ａ 徐放性ＭＣ（６ヶ月型製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させる。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させる（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図１に示すごとく、φ１５のシリ
コンゴム栓６個を等間隔に配置し、そこに予め約３℃に
冷却しておいた上記参照例５で得たＭＣ懸濁液２００ｍ
Ｌを添加する。ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させ
た後、シリコンゴム栓を取り除き、通気口を形成させ
（トレー面積に対する通気口の総面積比２．６％）、以
下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾
燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、通気口を設けたトレーでは、凍結乾燥品の
崩れ、飛散は認められず、かつ従来のアイスライニング
凍結乾燥法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させる。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させる（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍
結乾燥用トレー上に、図１に示すごとく、φ１５のシリ
コンゴム栓６個を等間隔に配置し、そこに予め約３℃に
冷却しておいた上記参照例５で得たＭＣ懸濁液２００ｍ
Ｌを添加する。ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させ
た後、シリコンゴム栓を取り除き、通気口を形成させ
（トレー面積に対する通気口の総面積比２．６％）、以
下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾
燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、通気口を設けたトレーでは、凍結乾燥品の
崩れ、飛散は認められず、かつ従来のアイスライニング
凍結乾燥法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
【００４６】実施例７Ａ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液への適用 ゼラチン１８．８ｇ、酢酸リュープロレリン１１９．１
ｇを、蒸留水１２０．０ｇに加温しながら溶解する。こ
の溶液に、別途調製した乳酸・グリコール酸共重合体
〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平
均分子量：１０５００〕のジクロロメタン溶液２５５６
ｇ（内、ＰＬＧＡ ９５６ｇ）を添加し、ミニミキサー
で撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００ｒｐｍ）す
る。これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニール
アルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加えて再び乳化
する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら
約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩
を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離
する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除
去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩
過する。これに１７４．２ｇのＤ−マンニトールを加え
溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２
７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を
用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー
上に、図４に示すごとく、φ１９のパイプ２本を置き通
気口とし（トレー面積に対する通気口の総面積比１．４
％）、そこに予め約３℃に冷却しておいた上記で得たＭ
Ｃ懸濁液５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。
ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行
う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を短縮できる。
ｇを、蒸留水１２０．０ｇに加温しながら溶解する。こ
の溶液に、別途調製した乳酸・グリコール酸共重合体
〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平
均分子量：１０５００〕のジクロロメタン溶液２５５６
ｇ（内、ＰＬＧＡ ９５６ｇ）を添加し、ミニミキサー
で撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００ｒｐｍ）す
る。これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニール
アルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加えて再び乳化
する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら
約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩
を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離
する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除
去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩
過する。これに１７４．２ｇのＤ−マンニトールを加え
溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２
７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を
用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー
上に、図４に示すごとく、φ１９のパイプ２本を置き通
気口とし（トレー面積に対する通気口の総面積比１．４
％）、そこに予め約３℃に冷却しておいた上記で得たＭ
Ｃ懸濁液５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。
ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行
う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を短縮できる。
【００４７】実施例８Ａ 徐放性ＭＣ（３ヶ月型製剤）懸濁液への適用 酢酸リュープロレリン８６．７ｇを、蒸留水１００ｇに
加温しながら溶解する。この溶液に、別途調製した乳酸
重合体〔重量平均分子量：１６０００〕のジクロロメタ
ン溶液２０４５ｇ（内、ＰＬＡ ７６５ｇ）を添加し、
ミニミキサーで撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００
ｒｐｍ）する。これを、予め溶解しておいた０．１％ポ
リビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加え
て再び乳化する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹
拌しながら約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７
５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離に
よって分離する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、
ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの
篩で湿式篩過する。これに１３０ｇのＤ−マンニトール
を加え溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー
（縦２７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸
留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成
させる。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる
（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用
トレー上に、図４に示すごとく、φ１９のパイプ２本を
置き通気口とし（トレー面積に対する通気口の総面積比
１．４％）、そこに予め約３℃に冷却しておいた上記で
得たＭＣ懸濁液５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加
する。ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させた後、以
下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾
燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を短縮できる。
加温しながら溶解する。この溶液に、別途調製した乳酸
重合体〔重量平均分子量：１６０００〕のジクロロメタ
ン溶液２０４５ｇ（内、ＰＬＡ ７６５ｇ）を添加し、
ミニミキサーで撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００
ｒｐｍ）する。これを、予め溶解しておいた０．１％ポ
リビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加え
て再び乳化する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹
拌しながら約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７
５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離に
よって分離する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、
ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの
篩で湿式篩過する。これに１３０ｇのＤ−マンニトール
を加え溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー
（縦２７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸
留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成
させる。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる
（アイスライニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用
トレー上に、図４に示すごとく、φ１９のパイプ２本を
置き通気口とし（トレー面積に対する通気口の総面積比
１．４％）、そこに予め約３℃に冷却しておいた上記で
得たＭＣ懸濁液５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加
する。ＭＣ懸濁液を約−４０℃で十分凍結させた後、以
下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾
燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を短縮できる。
【００４８】実施例９Ａ 徐放性ＭＣ（６ヶ月型製剤）懸濁液の調製 酢酸リュープロレリン１９２ｇを、蒸留水１８４ｇに加
温しながら溶解する。この溶液に、別で調製した乳酸重
合体〔重量平均分子量：１７０００〜３００００〕、３
−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸、エタノールのジクロロ
メタン溶液２１５０ｇ（内、ＰＬＡ ７７０．１ｇ、
３−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸 ２９．９ｇ、エタノー
ル ５４ｇ）を添加し、ミニミキサーで撹拌乳化する。
これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニールアル
コール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて再び乳化する。
このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時
間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩を通し
て粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離する。
これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した
後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過す
る。これに１２６ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、
ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍ
ｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を用いて
予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させる。この
ときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライニ
ング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、図
４に示すごとく、φ１９のパイプ２本を置き通気口とし
（トレー面積に対する通気口の総面積比１．４％）、そ
こに予め約３℃に冷却しておいた上記で得たＭＣ懸濁液
５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸濁
液を約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾
燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を短縮できる。
温しながら溶解する。この溶液に、別で調製した乳酸重
合体〔重量平均分子量：１７０００〜３００００〕、３
−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸、エタノールのジクロロ
メタン溶液２１５０ｇ（内、ＰＬＡ ７７０．１ｇ、
３−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸 ２９．９ｇ、エタノー
ル ５４ｇ）を添加し、ミニミキサーで撹拌乳化する。
これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニールアル
コール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて再び乳化する。
このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時
間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩を通し
て粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離する。
これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した
後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過す
る。これに１２６ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、
ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍ
ｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を用いて
予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させる。この
ときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライニ
ング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、図
４に示すごとく、φ１９のパイプ２本を置き通気口とし
（トレー面積に対する通気口の総面積比１．４％）、そ
こに予め約３℃に冷却しておいた上記で得たＭＣ懸濁液
５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸濁
液を約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾
燥機棚温度制御パターンに従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍結乾燥法と比べ、氷結水分
の昇華時間を短縮できる。
【００４９】実施例１０Ａ 表１に示す凍結乾燥用トレーの大きさと氷層の厚さとを
組み合わせても、トレー面積に対する通気口の総面積比
が０．１％以上であれば実施例４〜６と同様の結果が得
られる。
組み合わせても、トレー面積に対する通気口の総面積比
が０．１％以上であれば実施例４〜６と同様の結果が得
られる。
【００５０】
【表１】
【００５１】実施例１１Ａ 図５および図６に示す方法で通気口を開けても、実施例
４Ａ〜６Ａと同様の結果が得られる。すなわち、図５の
方法は、トレー底面１に、パイプ２を設けたトレーを用
いるものである。パイプ２は、径の大きい中空パイプ２
１内に、径の小さい脚部中空パイプ２２が、例えば、フ
ランジ等で一体化した構造を有し、該脚部中空パイプ２
２は中空パイプ２１の下端より下方へ突出し、例えば、
溶接留め等でトレー底面１と一体化している。このトレ
ーを用いてアイスライニング法を行うには、まず、表面
が中空パイプ２１の下端以上のレベルとなるように氷層
３を形成し、ついで、表面が中空パイプ２１の上端以下
のレベルとなるようにＭＣ懸濁液の凍結層４を形成させ
る。中空パイプ２１および脚部中空パイプ２２の材質、
形状、大きさは所望の氷層の露出が得られるものであれ
ば、特に限定するものではない。また、図６の方法は、
トレー底面１に、突起部５を設けたトレーを用い、ま
ず、トレー底面１および突起部５の表面に沿って氷層３
を形成し、ついで、氷層の突出部６が露出するように、
ＭＣ懸濁液の凍結層を形成させるものである。トレーの
突起部５の材質、形状、大きさは所望の氷層の突出が得
られるものであれば、特に限定するものではなく、トレ
ーと一体成形してもよい。
４Ａ〜６Ａと同様の結果が得られる。すなわち、図５の
方法は、トレー底面１に、パイプ２を設けたトレーを用
いるものである。パイプ２は、径の大きい中空パイプ２
１内に、径の小さい脚部中空パイプ２２が、例えば、フ
ランジ等で一体化した構造を有し、該脚部中空パイプ２
２は中空パイプ２１の下端より下方へ突出し、例えば、
溶接留め等でトレー底面１と一体化している。このトレ
ーを用いてアイスライニング法を行うには、まず、表面
が中空パイプ２１の下端以上のレベルとなるように氷層
３を形成し、ついで、表面が中空パイプ２１の上端以下
のレベルとなるようにＭＣ懸濁液の凍結層４を形成させ
る。中空パイプ２１および脚部中空パイプ２２の材質、
形状、大きさは所望の氷層の露出が得られるものであれ
ば、特に限定するものではない。また、図６の方法は、
トレー底面１に、突起部５を設けたトレーを用い、ま
ず、トレー底面１および突起部５の表面に沿って氷層３
を形成し、ついで、氷層の突出部６が露出するように、
ＭＣ懸濁液の凍結層を形成させるものである。トレーの
突起部５の材質、形状、大きさは所望の氷層の突出が得
られるものであれば、特に限定するものではなく、トレ
ーと一体成形してもよい。
【００５２】実施例１２Ａ 以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンでも、実施例
４Ａ〜６Ａと同様の結果が得られる。 −４０℃から５０℃まで４．５時間で昇温 ５０℃で５８時間保持
４Ａ〜６Ａと同様の結果が得られる。 −４０℃から５０℃まで４．５時間で昇温 ５０℃で５８時間保持
【００５３】実施例１３Ａ マンニトール液への適用 マンニトール３３ｇを、蒸留水２００ｍＬに加温しなが
ら溶解した。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７
０ｍｍ、深さ４０ｍｍ、１側面に乾燥ケーキを滑り落と
すため傾斜付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷
層を約−４０℃で形成させた。このときトレー内側壁に
も氷層を形成させた（アイスライニング）。氷層を形成
してなる凍結乾燥用トレー上にφ１９のパイプ１ヶを置
き、そこに予め約３℃に冷却しておいたマンニトール水
溶液２００ｍＬを添加した。約−４０℃で十分凍結させ
た後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従っ
て、凍結乾燥を行った。 −４０℃から５１℃まで４時間で昇温 ５１℃で２４時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散はほとんど認めら
れず、かつ従来の凍乾法と比べ、収率、作業性とも向上
した。
ら溶解した。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７
０ｍｍ、深さ４０ｍｍ、１側面に乾燥ケーキを滑り落と
すため傾斜付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷
層を約−４０℃で形成させた。このときトレー内側壁に
も氷層を形成させた（アイスライニング）。氷層を形成
してなる凍結乾燥用トレー上にφ１９のパイプ１ヶを置
き、そこに予め約３℃に冷却しておいたマンニトール水
溶液２００ｍＬを添加した。約−４０℃で十分凍結させ
た後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従っ
て、凍結乾燥を行った。 −４０℃から５１℃まで４時間で昇温 ５１℃で２４時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散はほとんど認めら
れず、かつ従来の凍乾法と比べ、収率、作業性とも向上
した。
【００５４】実施例１４Ａ マンニトール液への適用 マンニトール８２．５ｇを、蒸留水５００ｍＬに加温し
ながら溶解した。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横
４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を用いて予め約
２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させた。このときト
レー内側壁にも氷層を形成させた（アイスライニン
グ）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上にφ１９
のパイプ２ヶを置き、そこに予め約３℃に冷却しておい
たマンニトール水溶液５００ｍＬを添加した。約−４０
℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制
御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から５１℃まで４時間で昇温 ５１℃で２４時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散はほとんど認めら
れず、かつ従来の凍乾法と比べ、収率、作業性とも向上
した。
ながら溶解した。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横
４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を用いて予め約
２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させた。このときト
レー内側壁にも氷層を形成させた（アイスライニン
グ）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上にφ１９
のパイプ２ヶを置き、そこに予め約３℃に冷却しておい
たマンニトール水溶液５００ｍＬを添加した。約−４０
℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制
御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から５１℃まで４時間で昇温 ５１℃で２４時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散はほとんど認めら
れず、かつ従来の凍乾法と比べ、収率、作業性とも向上
した。
【００５５】実施例１５Ａ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
【００５６】実施例１６Ａ 徐放性ＭＣ（３ヶ月型製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例３で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例３で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
【００５７】実施例１７Ａ 徐放性ＭＣ（６ヶ月型製剤）懸濁液の調製 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例５で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例５で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
【００５８】実施例１８Ａ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤・ゼラチンフリー）懸濁液への
適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例２で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機に仕込み、十分冷却する。トレ
ー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング装置
使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させる。こ
のときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライ
ニング）。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に、
約φ２０のパイプ２ヶを置き（図４参照）、そこに予め
約５℃に冷却しておいた上記参考例２で得たＭＣ懸濁液
約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を添加する。ＭＣ懸
濁液を−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に
示す凍乾機棚温度制御パターン（生産時の棚温度制御パ
ターン）に従って凍結乾燥を行う。 −４０℃から４０℃まで４時間で昇温 ４０℃で１０時間保持 ４０℃から５１℃まで０．５時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
パイプを取り除き、トレーを傾けることで、４２５μｍ
篩過装置に凍乾ケーキを挿入する。この際、トレー上に
はほとんどＭＣ末の残留を認めない。かつ従来のアイス
ライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇華時間を短縮で
きる。
【００５９】〔第２の態様〕 実施例１Ｂ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例１で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約５時間短縮した（従来法２４．７５時間、本
法１９．５時間）。これにより、凍結乾燥に要する日数
を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮でき
た。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例１で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約５時間短縮した（従来法２４．７５時間、本
法１９．５時間）。これにより、凍結乾燥に要する日数
を５日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮でき
た。
【００６０】実施例２Ｂ 徐放性ＭＣ（１ヶ月・セ゛ラチンフリー型製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例２で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約５時間短縮した（従来法２４．７５時間、本
法１９．５時間）。これにより、凍乾に要する日数を５
日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮できた。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例２で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約５時間短縮した（従来法２４．７５時間、本
法１９．５時間）。これにより、凍乾に要する日数を５
日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮できた。
【００６１】実施例３Ｂ 徐放性ＭＣ（３ヶ月製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例３で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約５時間短縮した（従来法２４．７５時間、本
法１９．５時間）。これにより、凍乾に要する日数を５
日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮できた。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させた。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させた（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例３で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を約５時間短縮した（従来法２４．７５時間、本
法１９．５時間）。これにより、凍乾に要する日数を５
日（４泊５日）から４日（３泊４日）に短縮できた。
【００６２】実施例４Ｂ 徐放性ＭＣ（６ヶ月製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させる。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させる（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例５で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を短縮できる。
４０ｍｍ、１側面に凍乾ケーキを滑り落とすための傾斜
付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４
０℃で形成させる。このときトレー内側壁にも氷層を形
成させる（アイスライニング）。予め約３℃に冷却して
おいた上記参照例５で得たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷
層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４
０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度
制御パターンに従って、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を短縮できる。
【００６３】実施例５Ｂ 凍結乾燥機棚温度制御パターンは、氷結水分昇華初期温
度５℃以上４０℃以下で、保持時間が５時間以上１０時
間以下でも実施例１Ｂ〜４Ｂと同様の結果が得られる。
度５℃以上４０℃以下で、保持時間が５時間以上１０時
間以下でも実施例１Ｂ〜４Ｂと同様の結果が得られる。
【００６４】実施例６Ｂ 表２に示す凍結乾燥用トレーの大きさと氷層の厚さとを
組み合わせても、実施例１〜４と同様の結果が得られ
る。
組み合わせても、実施例１〜４と同様の結果が得られ
る。
【００６５】
【表２】
【００６６】実施例７Ｂ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液への適用 ゼラチン１８．８ｇ、酢酸リュープロレリン１１９．１
ｇを、蒸留水１２０．０ｇに加温しながら溶解する。こ
の溶液に、別途調製した乳酸・グリコール酸共重合体
〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平
均分子量：１０５００〕のジクロロメタン溶液２５５６
ｇ（内、ＰＬＧＡ ９５６ｇ）を添加し、ミニミキサー
で撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００ｒｐｍ）す
る。これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニール
アルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加えて再び乳化
する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら
約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩
を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離
する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除
去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩
過する。これに１７４．２ｇのＤ−マンニトールを加え
溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２
７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を
用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約３℃に冷却しておいた上記のＭ
Ｃ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を、氷層を
形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４０℃
で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御
パターンに従って、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を短縮できる。
ｇを、蒸留水１２０．０ｇに加温しながら溶解する。こ
の溶液に、別途調製した乳酸・グリコール酸共重合体
〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重量平
均分子量：１０５００〕のジクロロメタン溶液２５５６
ｇ（内、ＰＬＧＡ ９５６ｇ）を添加し、ミニミキサー
で撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００ｒｐｍ）す
る。これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニール
アルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加えて再び乳化
する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら
約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩
を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離
する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除
去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩
過する。これに１７４．２ｇのＤ−マンニトールを加え
溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２
７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を
用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約３℃に冷却しておいた上記のＭ
Ｃ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当たり）を、氷層を
形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４０℃
で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御
パターンに従って、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を短縮できる。
【００６７】実施例８Ｂ 徐放性ＭＣ（３ヶ月型製剤）懸濁液への適用 酢酸リュープロレリン８６．７ｇを、蒸留水１００ｇに
加温しながら溶解する。この溶液に、別途調製した乳酸
重合体〔重量平均分子量：１６０００〕のジクロロメタ
ン溶液２０４５ｇ（内、ＰＬＡ ７６５ｇ）を添加し、
ミニミキサーで撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００
ｒｐｍ）する。これを、予め溶解しておいた０．１％ポ
リビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加え
て再び乳化する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹
拌しながら約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７
５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離に
よって分離する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、
ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの
篩で湿式篩過する。これに１３０ｇのＤ−マンニトール
を加え溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー
（縦２７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸
留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成
させる。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる
（アイスライニング）。予め約３℃に冷却しておいた上
記で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬを、氷層を形成してな
る凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４０℃で十分凍結
させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに
従って、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間短縮できる。
加温しながら溶解する。この溶液に、別途調製した乳酸
重合体〔重量平均分子量：１６０００〕のジクロロメタ
ン溶液２０４５ｇ（内、ＰＬＡ ７６５ｇ）を添加し、
ミニミキサーで撹拌乳化（回転数：５０００〜６０００
ｒｐｍ）する。これを、予め溶解しておいた０．１％ポ
リビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２００Ｌに加え
て再び乳化する。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹
拌しながら約３時間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７
５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、遠心分離に
よって分離する。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、
ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水とともに９０μｍの
篩で湿式篩過する。これに１３０ｇのＤ−マンニトール
を加え溶解し、ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー
（縦２７０ｍｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸
留水を用いて予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成
させる。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる
（アイスライニング）。予め約３℃に冷却しておいた上
記で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬを、氷層を形成してな
る凍結乾燥用トレー上に添加し、約−４０℃で十分凍結
させた後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに
従って、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間短縮できる。
【００６８】実施例９Ｂ 徐放性ＭＣ（６ヶ月型製剤）懸濁液の調製 酢酸リュープロレリン１９２ｇを、蒸留水１８４ｇに加
温しながら溶解する。この溶液に、別途調製した乳酸重
合体〔重量平均分子量：１７０００〜３００００〕、３
−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸、エタノールのジクロロ
メタン溶液２１５０ｇ（内、ＰＬＡ ７７０．１ｇ、
３−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸 ２９．９ｇ、エタノー
ル ５４ｇ）を添加し、ミニミキサーで撹拌乳化する。
これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニールアル
コール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて再び乳化する。
このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時
間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩を通し
て粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離する。
これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した
後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過す
る。これに１２６ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、
ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍ
ｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を用いて
予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させる。この
ときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライニ
ング）。予め約３℃に冷却しておいた上記参照例５で得
たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷層を形成してなる凍結乾
燥用トレー上に添加し、約−４０℃で十分凍結させた
後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従っ
て、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を短縮できる。
温しながら溶解する。この溶液に、別途調製した乳酸重
合体〔重量平均分子量：１７０００〜３００００〕、３
−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸、エタノールのジクロロ
メタン溶液２１５０ｇ（内、ＰＬＡ ７７０．１ｇ、
３−ヒドロキシ ２−ナフトエ酸 ２９．９ｇ、エタノー
ル ５４ｇ）を添加し、ミニミキサーで撹拌乳化する。
これを、予め溶解しておいた０．１％ポリビニールアル
コール（ＰＶＡ）水溶液２５Ｌに加えて再び乳化する。
このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しながら約３時
間ほど脱溶媒する。得られたＭＣを７５μｍの篩を通し
て粗い粒子を除去した後、遠心分離によって分離する。
これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した
後、少量の蒸留水とともに９０μｍの篩で湿式篩過す
る。これに１２６ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、
ＭＣの懸濁液とする。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍ
ｍ、横４５０ｍｍ、深さ４５ｍｍ）に、蒸留水を用いて
予め約２ｍｍ厚の氷層を約−４０℃で形成させる。この
ときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイスライニ
ング）。予め約３℃に冷却しておいた上記参照例５で得
たＭＣ懸濁液２００ｍＬを、氷層を形成してなる凍結乾
燥用トレー上に添加し、約−４０℃で十分凍結させた
後、以下に示す凍結乾燥機棚温度制御パターンに従っ
て、凍結乾燥を行う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められず、か
つ従来のアイスライニング凍乾法と比べ、氷結水分の昇
華時間を短縮できる。
【００６９】実施例１０Ｂ マンニトール液への適用 マンニトール３３ｇを、蒸留水２００ｍＬに加温しなが
ら溶解した。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７
０ｍｍ、深さ４０ｍｍ、１側面に凍結乾燥ケーキを滑り
落とすための傾斜付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ
厚の氷層を約−４０℃で形成させた。このときトレー内
側壁にも氷層を形成させた（アイスライニング）。予め
約３℃に冷却しておいたマンニトール水溶液２００ｍＬ
を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、
約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機
棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で１０時間保持 −２℃で５時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散はほとんど認めら
れず、かつ従来の凍乾法と比べて収率、作業性とも向上
した。
ら溶解した。凍結乾燥用トレー（縦２７０ｍｍ、横１７
０ｍｍ、深さ４０ｍｍ、１側面に凍結乾燥ケーキを滑り
落とすための傾斜付）に、蒸留水を用いて予め約２ｍｍ
厚の氷層を約−４０℃で形成させた。このときトレー内
側壁にも氷層を形成させた（アイスライニング）。予め
約３℃に冷却しておいたマンニトール水溶液２００ｍＬ
を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加し、
約−４０℃で十分凍結させた後、以下に示す凍結乾燥機
棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行った。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で１０時間保持 −２℃で５時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散はほとんど認めら
れず、かつ従来の凍乾法と比べて収率、作業性とも向上
した。
【００７０】実施例１１Ｂ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例１で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例１で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
【００７１】実施例１２Ｂ 徐放性ＭＣ（３ヶ月型製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例３で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例３で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
【００７２】実施例１３Ｂ 徐放性ＭＣ（６ヶ月型製剤）懸濁液への適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例５で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例５で得たＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
【００７３】実施例１４Ｂ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤・ゼラチンフリー）懸濁液への
適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例２で得たのＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
適用 凍結乾燥用トレー（底面 縦２７０ｍｍ、横４５０ｍ
ｍ、深さ３２ｍｍ、側面に凍乾ケーキを滑り落とすため
の傾斜付）を凍結乾燥機乾燥に仕込み、十分冷却する。
トレー上に蒸留水を均一に噴霧する（アイスライニング
装置使用）ことにより、約２ｍｍ厚の氷層を形成させ
る。このときトレー内側壁にも氷層を形成させる（アイ
スライニング）。予め約５℃に冷却しておいた上記参考
例２で得たのＭＣ懸濁液約５００ｍＬ（トレー１枚当た
り）を、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、−５０℃〜−４０℃で十分凍結させた後、以下に示
す凍乾機棚温度制御パターンに従って、凍結乾燥を行
う。 −４０℃から１５℃まで１時間で昇温 １５℃で７時間保持 １５℃から−２℃まで０．５時間で降温 −２℃で１０時間保持 −２℃から５１℃まで１時間で昇温 ５１℃で４８時間保持 凍結乾燥後、凍結乾燥品の崩れ、飛散は認められない。
トレーを傾けることで、４２５μｍ篩過装置に凍乾ケー
キを挿入する。この際、トレー上にはほとんどＭＣ末の
残留を認めない。かつ従来のアイスライニング凍乾法と
比べ、氷結水分の昇華時間を短縮できる。
【００７４】
【発明の効果】以上記載したごとく、本発明によれば、
アイスライニング法によりトレー凍結乾燥を実施する
時、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散が抑制され、かつ給熱
速度も高くできるため、氷結水分の昇華に要する時間を
短縮することができる。
アイスライニング法によりトレー凍結乾燥を実施する
時、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散が抑制され、かつ給熱
速度も高くできるため、氷結水分の昇華に要する時間を
短縮することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 第１の態様における通気口の配置の具体例を
示すトレーの模式的平面図である。
示すトレーの模式的平面図である。
【図２】 第１の態様における通気口の配置の他の具体
例を示すトレーの模式的平面図である。
例を示すトレーの模式的平面図である。
【図３】 第１の態様における通気口の配置の他の具体
例を示すトレーの模式的平面図である。
例を示すトレーの模式的平面図である。
【図４】 第１の態様における通気口の配置の他の具体
例を示すトレーの模式的平面図である。
例を示すトレーの模式的平面図である。
【図５】 第１の態様における氷層を露出させるための
他の態様を示すトレー断面の概略図である。
他の態様を示すトレー断面の概略図である。
【図６】 第１の態様における氷層を露出させるための
もう１つ別の態様を示すトレー断面の概略図である。
もう１つ別の態様を示すトレー断面の概略図である。
１：トレー底面 ２：パイプ ２１：中空パイプ ２２：脚部中空パイプ ３：氷層 ４：ＭＣ懸濁液凍結層 ５：突起部 ６：氷層の突出部
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 37/02
Claims (34)
- 【請求項１】 内面の一部または全部が氷層で被覆され
た凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層を形
成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法であ
って、氷層が部分的に被乾燥物含有水性液の凍結層表面
に露出するように凍結層を形成させることを特徴とする
凍結乾燥物の製造法。 - 【請求項２】 氷層上に、凍結層を不連続に形成して氷
層を露出させる請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 凍結層に、氷層と凍結層表面を繋ぐ開口
が生ずるように凍結層を形成させ、氷層を露出させる請
求項１記載の製造法。 - 【請求項４】 凍結乾燥用容器の内部底面に中空突起物
を設け、突起物周囲の氷層が露出するように凍結層に開
口を形成させる請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】 氷層を部分的に凍結層表面に突出させ、
氷層を露出させる請求項１記載の製造法。 - 【請求項６】 凍結乾燥用容器の内部底面に突起物を設
け、氷層を部分的に凍結層表面に突出するように形成さ
せる請求項５記載の製造法。 - 【請求項７】 内面の一部または全部が氷層で被覆され
た凍結乾燥用容器中で被乾燥物含有水性液の凍結層を形
成し、被乾燥物を凍結乾燥する凍結乾燥物の製造法であ
って、氷結水分の昇華初期に凍結乾燥用容器の温度を０
℃以上にし、昇華途中から０℃以下に下げる温度制御を
行うことを特徴とする凍結乾燥物の製造法。 - 【請求項８】 昇華面が氷層と被乾燥物含有水性液凍結
層の界面付近に達したところで０℃以下に温度を下げる
温度制御を行う請求項７記載の製造法。 - 【請求項９】 氷結水分昇華初期温度を５〜４０℃と
し、この温度を５〜１０時間保持した後、０℃以下に下
げる温度制御を行う請求項７記載の製造法。 - 【請求項１０】 撥水性基材で内面の一部または全部が
被覆され、かつその内面の一部または全部が氷層で被覆
された凍結乾燥用容器を使用する請求項１または７記載
の製造法。 - 【請求項１１】 内面が底面のみである請求項１または
７記載の製造法。 - 【請求項１２】 凍結乾燥用容器がトレーである請求項
１または７記載の製造法。 - 【請求項１３】 氷層の厚さが約０．０１ｍｍ〜約３０
ｍｍである請求項１または７記載の製造法。 - 【請求項１４】 被乾燥物含有水性液が、水溶液である
請求項１〜１３いずれか１項記載の製造法。 - 【請求項１５】 水溶液が医薬活性成分含有水溶液であ
る請求項１４記載の製造法。 - 【請求項１６】 被乾燥物含有水性液が、懸濁液である
請求項１〜１３いずれか１項記載の製造法。 - 【請求項１７】 懸濁液が、徐放性製剤懸濁液である請
求項１６記載の製造法。 - 【請求項１８】 徐放性製剤がマイクロスフェアである
請求項１７記載の製造法。 - 【請求項１９】 医薬活性成分の固形無菌濾過物を製造
する請求項１または７記載の製造法。 - 【請求項２０】 徐放性製剤を製造する請求項１または
７記載の製造法。 - 【請求項２１】 氷層の厚さが容器の深さの約１／１０
００〜約４／５である請求項１または７記載の製造法。 - 【請求項２２】 凍結層の厚さが容器の深さの１／１０
００〜約４／５である請求項１または７記載の製造法。 - 【請求項２３】 容器の大きさが横約５ｍｍ〜約７，０
００ｍｍ、縦約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さ約１ｍ
ｍ〜１００ｍｍであり、氷層が約０．０１ｍｍ〜約３０
ｍｍである請求項１または７記載の製造法。 - 【請求項２４】 徐放性製剤が生理活性ペプチドを含有
する徐放性製剤である請求項１７記載の製造法。 - 【請求項２５】 徐放性製剤が生理活性ペプチドおよび
生体内分解性ポリマーを含有する徐放性製剤である請求
項１７記載の製造法。 - 【請求項２６】 生理活性ぺプチドがＬＨ−ＲＨアゴニ
ストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストである請求項２４
または２５記載の製造法。 - 【請求項２７】 生理活性ぺプチドが５-oxo-Ｐro−Ｈi
s−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐro−NH-
C２H５（リュープロレリン）またはその塩である請求項
２４または２５記載の製造法。 - 【請求項２８】 生理活性ぺプチドが５-oxo-Ｐro−Ｈi
s−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐro−NH-
C２H５（リュープロレリン）の酢酸塩である請求項２４
または２５記載の製造法。 - 【請求項２９】 生体内分解性ポリマーがα−ヒドロキ
シカルボン酸重合体である請求項２５記載の製造法。 - 【請求項３０】 α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳
酸−グリコール酸重合体である請求項２９記載の製造
法。 - 【請求項３１】 乳酸とグリコール酸との組成比が約１
００/０〜約４０/６０（モル％）である請求項３０記載
の製造法。 - 【請求項３２】 重合体の重量平均分子量が約３,００
０〜約１００,０００である請求項３０記載の製造法。 - 【請求項３３】 生体内分解性ポリマーがポリ乳酸であ
る請求項２５記載の製造法。 - 【請求項３４】 ポリ乳酸の重量平均分子量が約１０,
０００〜約６０,０００である請求項３３記載の製造
法。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2001
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