KR101139112B1 - 서방성 조성물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

생리 활성 물질 및 생리 활성 물질의 1.5 배 이상 몰량으로 사용되는 산 또는 염기를 함유하는 수용액과 생분해성 중합체 용액을 혼합하고, 수득한 혼합물을 건조하는 것을 포함하는, 서방성 조성물의 제조 방법.

Description

서방성 조성물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING SUSTAINED-RELEASE COMPOSITION}
본 발명은 생리 활성 물질 및 생분해성 중합체를 함유하는 서방성 조성물의 제조 방법, 이로부터 제조되는 서방성 조성물 등에 관한 것이다.
JP-A 57-118512, JP-A 57-150609 및 JP-A 6-145046 에는 생분해성 중합체를 사용한 W/O 유형 에멀젼으로부터의 서방성 마이크로캡슐의 제조 방법이 개시되어 있다.
서방성 생분해성 중합체는, 예를 들어 생리 활성 물질 함유 마이크로캡슐 등을 위한 기재로서 유용하다. 상기 생분해성 중합체로서 폴리락트산, 락트산 및 글리콜산의 공중합체 등이 유용한 것으로 공지되어 있다 (예컨대 JP-A 11-269094).
JP-A 7-97334 에는 생리 활성 물질 또는 이들의 염, 및 말단 카르복실을 갖는 생분해성 중합체를 함유하는 서방성 제제 및 서방성 제제의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 안정한 W/O 유형 에멀젼을 형성시키는 서방성 조성물의 제조 방법, 상기 방법으로 제조되는 서방성 조성물 등을 제공하는 것이다.
상기 상황 하에, 본 발명자들은 안정한 W/O 유형 에멀젼을 형성시키는 서방성 조성물의 제조 방법을 개발하기 위해 집중적으로 연구를 수행하였다. 그 결과, 생리 활성 물질에 비해 과량의 산 또는 염기를 함유하는 수용액을 사용하여 W/O 유형 에멀젼을 안정화시킬 수 있음을 발견하였다. 상기 발견에 근거하여, 본 발명자들은 추가 연구를 수행하고, 최종적으로 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공하는 것이다:
(1) 생리 활성 물질 및 생리 활성 물질의 약 1.5 배 이상 몰량의 산 또는 염기를 함유하는 수용액과 생분해성 중합체 용액을 혼합한 후, 혼합물을 건조하는 것을 포함하는, 서방성 조성물의 제조 방법;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 생리 활성 물질과 산 또는 염기의 염을 사용하여 수용액이 수득되는 방법;
(3) 상기 (1) 에 있어서, 서방성 조성물 중 생리 활성 물질의 비율이 약 0.001 내지 약 50 중량% 인 방법;
(4) 생리 활성 물질의 약 1.5 몰배 이상 몰량의 산 또는 염기를 첨가하는 것을 포함하는, 생리 활성 물질을 함유하는 수용액 및 생분해성 중합체 용액 혼합물의 안정화 방법;
(5) 생리 활성 물질의 약 1.5 몰배 이상 몰량의 산 또는 염기를 첨가하는 것을 포함하는, 생리 활성 물질을 함유하는 수용액 및 생분해성 중합체 용액 혼합물이 약 3,000 cp 이하 점도를 갖게 하는 방법;
(6) 상기 (1), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 있어서, 생리 활성 물질이 생리 활성 펩티드인 방법;
(7) 상기 (6) 에 있어서, 생리 활성 펩티드가 LH-RH 유도체인 방법;
(8) 상기 (7) 에 있어서, LH-RH 유도체가 하기 식으로 나타내는 화합물인 방법:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
(식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl) 을 나타내며, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타낸다);
(9) 상기 (1), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 있어서, 생리 활성 물질의 약 1.5 내지 약 5 배 몰량의 산 또는 염기가 사용되는 방법;
(10) 상기 (1), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 있어서, 생리 활성 물질의 약 1.65 내지 약 3 배 몰량의 산 또는 염기가 사용되는 방법;
(11) 상기 (1), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 있어서, 산이 유기 산인 방법;
(12) 상기 (11) 에 있어서, 유기 산이 지방산인 방법;
(13) 상기 (12) 에 있어서, 지방산이 아세트산인 방법;
(14) 상기 (1), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 있어서, 생분해성 중합체가 α-히드록시카르복실산 중합체인 방법;
(15) 상기 (14) 에 있어서, α-히드록시카르복실산 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 방법;
(16) 상기 (15) 에 있어서, 락트산-글리콜산 중합체 중 락트산 대 글리콜산의 몰비가 100:0 내지 50:50 인 방법;
(17) 상기 (16) 에 있어서, 락트산-글리콜산 중합체 중 락트산 대 글리콜산의 몰비가 100:0 인 방법;
(18) 상기 (15) 에 있어서, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량이 5,000 내지 50,000 인 방법;
(19) 상기 (15) 에 있어서, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량이 17,000 내지 30,000 인 방법;
(20) 상기 (1) 에 있어서, 생분해성 중합체가 중량 평균 분자량 15,000 내지 50,000 인 락트산 중합체이고, 상기 락트산 중합체 중 중량 평균 분자량 5,000 이하인 중합체의 함량이 5 중량% 이하인 방법;
(21) 상기 (1) 에 있어서, 생분해성 중합체가 중합체 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실이 약 20 내지 약 1,000 μmol 인 락트산-글리콜산 중합체인 방법;
(22) 상기 (1) 에 있어서, 생분해성 중합체의 말단 카르복실 몰량이 생리 활성 물질의 약 0.1 내지 약 5 배인 방법;
(23) 상기 (1), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 있어서, 생분해성 중합체 용액이 저수용성 유기 용매를 사용하여 제조되는 방법;
(24) 상기 (23) 에 있어서, 저수용성 유기 용매가 디클로로메탄인 방법;
(25) 상기 (1), (4) 및 (5) 중 어느 하나에 있어서, 혼합물이 균일 혼합물인 방법;
(26) 상기 (25) 에 있어서, 균일 혼합물이 에멀젼인 방법;
(27) 상기 (26) 에 있어서, 에멀젼이 W/O 유형 에멀젼인 방법;
(28) 상기 (27) 에 있어서, W/O 유형 에멀젼의 입자 크기가 매우 작은 방법;
(29) 상기 (1) 에 있어서, 혼합물의 건조가 수중 건조인 방법;
(30) 상기 (29) 에 있어서, 삼투압 조절제의 수용액이 수중 건조 시 외부 수성상으로 사용되는 방법;
(31) 상기 (30) 에 있어서, 삼투압 조절제가 만니톨인 방법;
(32) 상기 (1) 에 있어서, 서방성 조성물이 마이크로입자 형태인 방법;
(33) 상기 (32) 에 있어서, 마이크로입자가 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐인 방법;
(34) 1) 생리 활성 물질 및 2) 상기 수용액의 약 0.1 내지 약 20 중량% 양의 산 또는 염기를 함유하는 수용액과 생분해성 중합체 용액을 혼합한 후, 혼합물을 건조하는 것을 포함하는, 서방성 조성물의 제조 방법;
(35) 상기 (34) 에 있어서, 생리 활성 물질과 산 또는 염기의 염을 사용하여 수용액이 수득되는 방법;
(36) 상기 (1) 에 따른 방법으로 제조되는 서방성 조성물;
(37) 생리 활성 물질을 함유하는 서방성 제제의 제조를 위한, 생리 활성 물질 및 생리 활성 물질 몰량의 약 1.5 배 이상인 양의 산 또는 염기를 함유하는 수용액의 용도 등.
본 발명의 서방성 조성물의 제조 방법에 따르면, W/O 유형 에멀젼을 안정적으로 형성하고 제조 도중 약물 누출을 억제할 수 있어서, 서방성 조성물의 생산성이 증가된다. 또한, 다량의 약물이 혼입되고 일정한 속도로 약물을 방출할 수 있는 서방성 조성물을 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법으로 수득되는 서방성 조성물은 높은 약물 함량 및 안정한 약물 방출성을 가지므로, 약품으로서 유용하다.
본 발명의 방법에 따르면, 생분해성 중합체 용액 및 생리 활성 물질을 함유하는 수용액의 혼합물을 안정화시키고, 일반 조건 하에서 3,000 cp 이하 점도의 혼합물을 수득할 수 있다.
도 1 은 실험예 2 에서 제조된 W/O 유형 에멀젼의 외양을 나타내는 사진이다. 사진 아래 수치는 아세트산 대 약물의 몰비를 나타낸다.
도 2 는 실험예 6 에서 아세트산이 펩티드 A 의 1.5 배 이상의 몰량으로 사용되는 경우 W/O 유형 에멀젼의 유화 시간 및 점도 간 상관관계를 나타내는 도식이다.
아세트산 대 약물의 몰비가 1.4, 1.6, 1.8, 2.3 및 2.8 인 경우를 좌측에서부터 나타낸다.
본 발명에 사용될 생리 활성 물질은 이것이 약학적으로 유용한 한 특별히 제한되지 않으며, 비펩티드 화합물 또는 펩티드 화합물일 수 있다. 비펩티드 화합물의 예에는 작용제, 길항제, 및 효소 저해 활성을 갖는 화합물이 포함된다. 펩티드 화합물은, 예를 들어 바람직하게는 생리 활성 펩티드, 적합하게는 분자량 약 300 내지 약 40,000, 바람직하게는 약 400 내지 약 30,000, 보다 바람직하게는 약 500 내지 약 20,000 의 생리 활성 펩티드일 수 있다.
본 발명의 조성물 중 생리 활성 물질의 비율은 사용될 생리 활성 물질의 종류, 목적 약리 효과, 효과 기간 등에 따라 변하며 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조성물 총 중량의 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 40 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 24 중량%, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 24 중량% 이다.
생리 활성 물질의 예에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 생리 활성 펩티드, 항암제, 항생제, 해열제, 진통제, 소염제, 진해 거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알러지제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈압강하성 이뇨제, 항당뇨병제, 항응고제, 지혈제, 항결핵제, 호르몬제, 마약 길항제, 골 재흡수 억제제 및 혈관신생 저해제.
생리 활성 펩티드의 예에는 황체형성호르몬 분비호르몬 (LH-RH), 인슐린, 소마토스타틴, 성장호르몬, 성장호르몬 분비호르몬 (GH-RH), 프로락틴, 에리트로포이에틴, 부신피질호르몬, 멜라닌세포 자극호르몬, 갑상선호르몬 분비호르몬 (TRH), 갑상선 자극호르몬, 황체형성호르몬, 난포자극호르몬, 바소프레신, 옥시토신, 칼시토닌, 가스트린, 세크레틴, 판크레오자이민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인간태반유선 자극호르몬, 인간융모성 성선자극호르몬, 엔케팔린, 엔돌핀, 쿄토르핀, 터프트신, 타이모포이에틴, 타이모신, 타이모스티뮬린, 흉선 체액성 인자, 혈액 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 집락 자극 인자, 모틸린, 다이노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 세룰레인, 브래디키닌, 심방성 나트륨 이뇨인자, 신경 성장 인자, 세포 성장 인자, 신경영양성 인자, 엔도텔린 길항성을 갖는 펩티드 및 이들의 유도체, 및 이들의 절편 및 상기 절편의 유도체가 포함된다.
생리 활성 펩티드는 또한 LH-RH 길항제 (예컨대 미국 특허 4,086,219, 4,124,577, 4,253,997 및 4,317,815 참고) 일 수 있다.
생리 활성 펩티드의 추가예에는 인슐린, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유도체 (미국 특허 4,087,390, 4,093,574, 4,100,117 및 4,253,998 참고), 성장 호르몬, 프로락틴, 부신피질 자극호르몬 (ACTH), 멜라닌세포 자극호르몬 (MSH), 갑상선호르몬 분비호르몬 [구조식 (Pyr)Glu-His-ProNH2 로 나타내며, 이후 또한 TRH 로 언급됨] 및 이들의 염 및 유도체 (JP-A 50-121273 및 JP-A 52-116465 참고), 갑상선 자극호르몬 (TSH), 황체형성호르몬 (LH), 난포자극호르몬 (FSH), 바소프레신, 바소프레신 유도체 [데스모프레신, ENDOCRINE JOURNAL, Vol. 54, No. 5, pp. 676-691 (1978) 참고], 옥시토신, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 판크레오자이민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인간태반유선 자극호르몬, 인간융모성 성선자극호르몬 (HCG), 엔케팔린, 엔케팔린 유도체 (미국 특허 4,277,394 및 유럽 특허 공보 31567 참고), 엔돌핀, 쿄토르핀, 인터페론 (예컨대 α-, β- 및 γ-인터페론), 인터류킨 (예컨대 I, II 및 III), 터프트신, 타이모포이에틴, 타이모신, 타이모스티뮬린, 흉선 체액성 인자 (THF), 혈액 흉선 인자 (FTS) 및 이들의 유도체 (미국 특허 4,229,438 참고), 다른 흉선 인자 [Igaku no Ayumi, Vol. 125, No. 10, pp. 835-843 (1983)], 종양 괴사 인자 (TNF), 집락 자극 인자 (CSF), 모틸린, 디노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 세룰레인, 브래디키닌, 유로키나아제, 아스파라기나아제, 칼리크레인, 물질 P, 신경 성장 인자, 세포 성장 인자, 신경영양성 인자, 혈액 응고 인자 VIII 및 IX, 리소자임 클로라이드, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미시딘, 바시트라신, 에리트로포이에틴 (EPO) 및 엔도텔린 길항성 펩티드 (유럽 특허 공보 436189, 457195 및 496452 및 JP-A 3-94692 및 JP-A 3-130299 참고) 가 포함된다.
항암제의 예에는 블레오마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르티노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 크레스틴, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리시리진, 폴리 I:C, 폴리 A:U 및 폴리 ICLC 가 포함된다.
항생제의 예에는 겐타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소마이신, 테트라사이클린 히드로클로라이드, 옥시테트라사이클린 히드로클로라이드, 롤리테트라사이클린, 독시사이클린 히드로클로라이드, 앰피실린, 피페라실린, 티카르실린, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세포티암, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목사락탐, 티에나마이신, 술파제신 및 아즈트레오남이 포함된다.
해열제, 진통제 및 소염제의 예에는 살리실산, 술피린, 플루페남산, 디클로페낙, 인도메타신, 모르핀, 페티딘 히드로클로라이드, 레보르판올 타르트레이트 및 옥시모르폰이 포함된다.
진해 거담제의 예에는 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 알로클라미드 히드로클로라이드, 클로페단올 히드로클로라이드, 피코페리다민 히드로클로라이드, 클로페라스틴, 프로토킬올 히드로클로라이드, 이소프로테렌올 히드로클로라이드, 술부탐올 술페이트, 및 테르부탈린 술페이트가 포함된다.
진정제의 예에는 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 아트로핀 술페이트 및 메틸스코폴아민 브로마이드가 포함된다.
근육 이완제의 예에는 프리딘올 메탄술포네이트, 투보쿠라린 클로라이드 및 판쿠로늄 브로마이드가 포함된다.
항간질제의 예에는 페니토인, 에토숙시미드, 아세타졸아미드 나트륨 및 클로르디아제폭시드가 포함된다.
항궤양제의 예에는 메토클로프라미드 및 히스티딘 히드로클로라이드가 포함된다.
항우울제의 예에는 이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린 및 페넬진 술페이트가 포함된다.
항알러지제의 예에는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 트리펠렌나민 히드로클로라이드, 메트딜라진 히드로클로라이드, 클레미졸 히드로클로라이드, 디페닐피랄린 히드로클로라이드 및 메톡시펜아민 히드로클로라이드가 포함된다.
강심제의 예에는 트랜스-π-옥소캄포르, 테오필올, 아미노필린 및 에틸레프린 히드로클로라이드가 포함된다.
항부정맥제의 예에는 프로프라놀올, 알프레놀올, 부페톨올, 및 옥스프레놀올이 포함된다.
혈관확장제의 예에는 옥시페드린 히드로클로라이드, 딜티아젬, 톨라졸린 히드로클로라이드, 헥소벤딘 및 바메탄 술페이트가 포함된다.
혈압강하성 이뇨제의 예에는 헥사메토늄 브로마이드, 펜톨리늄, 메카밀아민 히드로클로라이드, 에카라진 히드로클로라이드 및 클로니딘이 포함된다.
항당뇨제의 예에는 글리미딘 나트륨, 글리피지드, 펜포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 및 메트포르민이 포함된다.
항응고제의 예에는 헤파린 나트륨 및 나트륨 시트레이트가 포함된다.
지혈제의 예에는 트롬보플라스틴, 트롬빈, 메나디온 아황산수소나트륨, 아세토메나프톤, ε-아미노카프로산, 트라넥삼산, 카르바조크롬 나트륨 술포네이트 및 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메탄술포네이트가 포함된다.
항결핵제의 예에는 이소니아지드, 에탐부톨 및 파라-아미노살리실산이 포함된다.
호르몬제의 예에는 프레도니솔론, 프레도니솔론 인산나트륨, 덱사메타손 황산나트륨, 베타메타손 인산나트륨, 헥세스트롤 포스페이트, 헥세스트롤 아세테이트 및 메티마졸이 포함된다.
마약 길항제의 예에는 레발로르판 타르트레이트, 날로르핀 히드로클로라이드 및 날록손 히드로클로라이드가 포함된다.
골 재흡수 억제제의 예에는 (황 포함 알킬) 아미노메틸렌비스포스폰산이 포함된다.
혈관신생 저해제의 예에는 혈관신생 저해 스테로이드 [Science, Vol. 221, p. 719 (1983) 참고], 푸마길린 (유럽 특허 출원 공개 325199 참고) 및 푸라길올 유도체 (유럽 특허 출원 공개 357061, 359036, 386667 및 415294 참고) 가 포함된다.
생리활성 펩티드의 바람직한 예에는 호르몬 의존성 질환, 특히 성 호르몬 의존성 암 (예컨대 전립선암, 자궁암, 유방암, 및 뇌하수체 종양), 또는 성 호르몬 의존성 질환, 예컨대 전립성 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 생리통, 무월경, 생리전 증후군, 및 다방성 난소 증후군에 대해 유효한 LH-RH 유도체; 피임 (또는 약물 중단 후의 반동 효과를 이용하는 경우, 불임) 에 대해 유효한 LH-RH 유도체; 폐경 전 유방암 수술 후 유방암 재발 예방에 유효한 LH-RH 유도체; 및 알츠하이머 질환 또는 면역결핍 질환에 대해 유효한 LH-RH 유도체; 또는 이들의 염이 포함된다. 부가적 예에는, 성 호르몬에 의존성이지 않지만, LH-RH 에 감수성인 양성 또는 악성 종양에 대해 유효한 LH-RH 유도체가 포함된다.
LH-RH 유도체의 구체예에는 [Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives, The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996], JP-A 3-503165, JP-A 3-101695, JP-A 7-97334 및 JP-A 8-259460 에 개시된 바와 같은 펩티드가 포함된다.
LH-RH 유도체는 LH-RH 작용제 또는 LH-RH 길항제일 수 있다. LH-RH 길항제의 예에는 하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 펩티드; 아바렐릭스, 데가렐릭스, 안타렐릭스, 이투렐릭스, 오른티드, 세트로렐릭스 또는 가니렐릭스 또는 이들의 염이 포함된다:
[화학식 I]
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2 (I)
(식 중, X 는 N(4H2-푸로일)Gly 또는 NAc 를 나타내며, A 는 NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) 및 NMeAph(Atz) 로부터 선택되는 잔기를 나타내고, B 는 DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) 및 DhCi 로부터 선택되는 잔기를 나타내고, C 는 Lys(Nisp), Arg 또는 hArg(Et2) 를 나타낸다).
비펩티드성 LH-RH 길항제의 예에는 WO 95/28405 (JP-A 8-295693), WO 97/14697 (JP-A 9-169767), WO 97/14682 (JP-A 9-169735) 또는 WO 96/24597 (JP-A 9-169768) 에 기재된 비펩티드성 LH-RH 길항제, 티에노피리딘 화합물 (예컨대 WO 00/00493 에 기재된 3-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)4,7-디히드로-5-이소부티릴-7-2,6-디플루오로벤질)-2-[4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐아미노]페닐]-4-옥소티에노[2,3-b]피리딘), 티에노피리미딘 화합물 (예컨대 WO 00/56739 에 기재된 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온) 및 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐)메틸]-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-푸라미드 (미국 암 연구 학회 (AACR), 2002. 4.6-10) 가 포함된다.
LH-RH 작용제의 예에는 하기 화학식 Ⅱ 로 나타내는 생리 활성 펩티드 등이 포함된다:
[화학식 II]
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (II)
(식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 및 DHis(ImBzl) 로부터 선택되는 잔기를 나타내며, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 를 나타낸다). Y 가 DLeu 이고, Z 가 NH-C2H5 인 펩티드 (즉, 식 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 로 나타내는 펩티드 A) 또는 이들의 염, 특히 아세테이트 (류프로렐린 아세테이트) 가 특히 바람직하다.
상기 언급된 류프로렐린 이외 LH-RH 작용제의 바람직한 구체예에는 하기물 및 이들의 염이 포함된다:
(1) 부세렐린 (Buserelin)
Figure 112011029837522-pat00001
(미국 특허 4,024,248, 독일 특허 2438352, JP-A 51-41359);
(2) 트립토렐린 (Triptorelin)
Figure 112011029837522-pat00002
(미국 특허 4010125, JP-A 52-31073);
(3) 나파렐린 (Nafarelin)
Figure 112011029837522-pat00003
(미국 특허 4234571, JP-A 55-164663, JP-A 63-264498, JP-A 64-25794);
(4) 히스트렐린 (Histrelin)
Figure 112011029837522-pat00004
(5) 데슬로렐린 (Deslorelin)
Figure 112011029837522-pat00005
(미국 특허 4569967 및 4218439);
(6) 메테렐린 (Meterelin)
Figure 112011029837522-pat00006
(WO 91/18016);
(7) 고나드렐린 (Gonadrelin)
*
Figure 112011029837522-pat00007
(독일 특허 2213737);
(8) 고세렐린 (Goserelin)
Figure 112011029837522-pat00008
(미국 특허 4100274, JP-A 52-136172);
(9) 레시렐린 (Lecirelin)
Figure 112011029837522-pat00009
(벨기에 특허 897455, JP-A 59-59654).
본 명세서에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다:
약어 명칭
N(4H2-푸로일)Gly N-테트라히드로푸로일글리신 잔기
NAc N-아세틸기
D2Nal D-3-(2-나프틸)알라닌 잔기
D4ClPhe D-3-(4-클로로)페닐알라닌 잔기
D3Pal D-3-(3-피리딜)알라닌 잔기
NMeTyr N-메틸티로신 잔기
Aph(Atz) N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]-페닐알라닌 잔기
NMeAph(Atz) N-메틸-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DLys(Nic) D-(e-N-니코티노일)라이신 잔기
Dcit D-시트룰린 잔기
DLys(AzaglyNic) D-(아자글리실니코티노일)라이신 잔기
DLys(AzaglyFur) D-(아자글리실푸라닐)라이신 잔기
DhArg(Et2) D-(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
DAph(Atz) D-N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DhCi D-호모시트룰린 잔기
Lys(Nisp) (e-N-이소프로필)라이신 잔기
hArg(Et2) (N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
다른 아미노산에 대한 약어는 [IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature] 에 정의된, 또는 [European Journal of Biochemistry, Vol. 138, pp. 9 - 37 (1984)] 에 정의된 것에 따르거나, 당 분야의 종래 약어에 따른다. 달리 언급되지 않는다면, 아미노산이 광학 이성질체를 가질 수 있더라도 L-배치로 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 경우, "생리 활성 물질 및 생리 활성 물질의 약 1.5 배 이상 몰량의 산 또는 염기를 함유하는 수용액" 및 "상기 수용액의 약 0.1 내지 약 20 중량% 양의 산 또는 염기" 의 "산 또는 염기" 는 제조에 일반적으로 사용되는 임의 산 또는 염기일 수 있고, 무기 산, 유기 산, 무기 염기, 유기 염기, 산성 또는 염기성 아미노산 등일 수 있다. "산 또는 염기" 는 바람직하게는 산, 보다 바람직하게는 유기 산이다.
무기 산의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산이 포함된다. 유기 산의 바람직한 에에는 술폰 산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 지방산, 예컨대 포름산, 아세트산 및 프로피온산; 지방족 디카르복실산, 예컨대 옥살산, 말론산 및 숙신산; 불포화 지방산, 예컨대 아크릴산, 푸마르산 및 말레산; 카르보시클릭 카르복실산, 예컨대 프탈산, 이소프탈산 및 테레프탈산; 및 치환 카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 락트산 및 글리콜산이 포함된다. 이들 중, 지방산, 락트산 및 글리콜산이 보다 바람직하게 사용되며, 아세트산이 특히 바람직하게 사용된다. 산성 아미노산의 바람직한 예에는 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다. 염기성 아미노산의 바람직한 예에는 아르기닌, 라이신 및 오르니틴이 포함된다. 무기 염기의 바람직한 예에는 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘; 알칼리 금속 히드리드, 예컨대 리튬 히드리드, 칼륨 히드리드 및 나트륨 히드리드; 무기 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 및 나트륨산 카르보네이트; 알루미늄 및 암모늄이 포함된다. 유기 염기의 바람직한 예에는 탄소수 1 내지 6 의 금속 알콕시드, 예컨대 리튬 에톡시드, 리튬-tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 금속 페녹시드, 예컨대 칼륨 페녹시드 및 나트륨 페녹시드; 아세테이트, 예컨대 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트; 유기 리튬염, 예컨대 n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 및 디에틸아미노 리튬; 히드라진, 예컨대 페닐히드라진 및 p-톨일히드라진; 아미딘; 4급 암모늄 히드록시드; 술포늄 염기; 및 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다.
"산" 이 유기 산인 경우, 그 pKa 는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6.0 범위, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 6.0 범위, 더욱 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.0 범위이다.
본 발명에 있어서, 수용액은 생리 활성 물질 또는 생리 활성 물질과의 염 형태와는 무관하게, "산 또는 염기" 를 함유할 수 있다. 이와는 달리, 수용액은 생리 활성 물질과 "산 또는 염기" 의 염, 및 생리 활성 물질과는 무관한 "산 또는 염기" 를 둘 다 함유할 수 있다.
상술된 바와 같이, 생리 활성 물질은 본 발명에서 그대로 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염으로 사용될 수 있다.
생리 활성 물질이 아미노기와 같은 염기성기를 갖는 경우, 상기 염에는 무기 산 (무기 자유 산으로도 언급됨) (예컨대 탄산, 중탄산, 염산, 황산, 질산, 붕산 등) 과의 염 또는 유기 산 (유기 자유 산으로도 언급됨) (예컨대 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등) 과의 염이 포함된다. 생리 활성 물질이 LH-RH 유도체인 경우, 상기 염은 바람직하게는 아세테이트이다. 예를 들어 류프로렐린 아세테이트 등이 바람직하다.
생리 활성 물질이 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우, 상기 염에는 무기 염기 (무기 자유 염기로도 언급됨) (예컨대 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 등) 와의 염 및 유기 염기 (유기 자유 염기로도 언급됨) (예컨대 트리에틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산 등) 와의 염이 포함된다. 생리 활성 펩티드는 또한 금속 착화합물 (예컨대 구리 착물, 아연 착물 등) 을 형성할 수 있다.
상기 화합물 또는 이들의 염은 상기 언급된 문헌 또는 특허 공보에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
"산 또는 염기" 의 사용량은 "생리 활성 물질" 1 몰 당 약 1.5 몰 이상, 바람직하게는 약 1.5 몰 내지 약 5 몰, 보다 바람직하게는 약 1.65 몰 내지 약 3 몰이다.
본 발명에 있어서, "수용액" 중 "산 또는 염기" 의 비율 (중량%) 은 본 발명의 효과가 발휘되는 이상 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 15 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량% 이다.
*상술된 바와 같이, "산 또는 염기" 는 독립적으로 또는 생리 활성 물질과의 염 형태로 수용액에 첨가될 수 있다. 이와는 달리, "산 또는 염기" 의 독립적 첨가 및 생리 활성 물질과 "산 또는 염기" 의 염 첨가가 조합될 수 있다.
본 발명에 사용될 생분해성 중합체는 바람직하게는 고분자량 생분해성 중합체이다. 상기 생분해성 중합체의 예에는 지방족 폴리에스테르 [예컨대 2 개 이상의 α-히드록시산 (예컨대 글리콜산, 락트산, 2-히드록시부티르산, 2-히드록시발레르산, 2-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시카프로산, 2-히드록시이소카프로산, 2-히드록시카프릴산 등), α-히드록시산의 시클릭 이량체 (예컨대 글리콜리드, 락티드 등), 히드록시디카르복실산 (예컨대 말산) 및 히드록시트리카르복실산 (예컨대 시트르산) 의 단독중합체 (예컨대 락트산 중합체) 또는 공중합체 (예컨대 락트산/글리콜산 공중합체 및 2-히드록시부티르산/글리콜산 공중합체), 또는 단독중합체들 및/또는 공중합체들의 혼합물 (예컨대 락트산 중합체 및 2-히드록시부티르산/글리콜산 공중합체의 혼합물 등)]; 폴리-α-시아노아크릴레이트 에스테르, 폴리아미노산 (예컨대 폴리-γ-벤질-L-글루탐산, 폴리-L-알라닌 및 폴리-γ-메틸-L-글루탐산 등) 및 말레산 무수물 공중합체 (예컨대 스티렌/말레산 공중합체 등) 가 포함된다. 지방족 폴리에스테르 및 폴리-α-시아노아크릴레이트 에스테르가 바람직하다. 지방족 폴리에스테르가 특히 바람직하다. 지방족 폴리에스테르 중에서, 하나 이상의 α-히드록시카르복실산, 예컨대 α-히드록시모노카르복실산 (예컨대, 글리콜산, 락트산 등), α-히드록시디카르복실산 (예컨대 말산), α-히드록시트리카르복실산 (예컨대 시트르산) 으로부터 합성된, 자유 말단 카르복실을 갖는 중합체 또는 공중합체, 또는 상기 중합체 및/또는 공중합체의 혼합물; 폴리(α-시아노아크릴산 에스테르); 폴리아미노산 (예컨대 폴리(γ-벤질-L-글루탐산) 등); 및 말레산 무수물 기재 공중합체 (예컨대 스티렌/말레산 공중합체) 가 바람직하다.
단량체의 중합 유형은 무작위, 블록, 및 그래프트 유형 중 임의일 수 있다. 상기 언급된 α-히드록시모노카르복실산, α-히드록시디카르복실산, 및 α-히드록시트리카르복실산이 이들의 분자 구조 내에 광학 활성 중심을 갖는 경우, 이들은 D-, L- 및 DL-형 중 임의일 수 있다. 이들 중에서, 락트산-글리콜산 중합체 [이후, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 락트산-글리콜산 공중합체로도 언급됨; 구체적으로 언급되지 않는 경우 일반적으로 락트산 단독중합체, 글리콜산 단독중합체 및 락트산-글리콜산 공중합체로 언급됨; 또는 락트산 단독중합체는 또한 락트산 중합체, 폴리락트산 또는 폴리락티드로 언급되며, 글리콜산 단독중합체는 또한 글리콜산 중합체, 폴리글리콜산 또는 폴리글리콜리드로 언급됨] 및 폴리(α-시아노아크릴산 에스테르) 가 바람직하다. 락트산-글리콜산 중합체가 보다 바람직하며, 자유 말단 카르복실을 갖는 락트산-글리콜산 중합체가 더욱 바람직하다.
생분해성 중합체는 염의 형태일 수 있다. 상기 염의 예에는 무기 염기 (예컨대 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 등) 와의 염, 유기 염기 (예컨대 트리에틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산 등) 와의 염, 전이 금속 (예컨대 아연, 철, 구리 등) 과의 염 및 착염이 포함된다.
락트산/글리콜산 중합체가 생분해성 중합체로 사용되는 경우, 조성비 (몰%) 는 바람직하게는 100/0 내지 약 40/60 범위, 보다 바람직하게는 100/0 내지 약 50/50 범위이다. 본 발명의 서방성 조성물이 2 달 이상에 걸쳐 생리 활성 물질을 방출하는 장기 서방성 마이크로캡슐인 경우, 조성비 100/0 인 락트산 중합체가 또한 바람직하게 사용된다.
"락트산/글리콜산 중합체" 의 최소 반복 단위의 하나인 락트산의 광학 이성질체비 [D-형/L-형 (몰/몰%)] 는 바람직하게는 약 75/25 내지 약 25/75 범위이다. 특히, D-형/L-형 (몰/몰%) 비 약 60/40 내지 약 30/70 범위의 락트산-글리콜산 중합체가 일반적으로 사용된다.
*"락트산/글리콜산 중합체" 의 중량 평균 분자량은 통상 약 3,000 내지 약 100,000 범위, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000 범위, 보다 바람직하게는 약 8,000 내지 약 30,000 범위, 더욱 바람직하게는 약 17,000 내지 약 30,000 범위이다.
분산도 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량) 는 통상 약 1.1 내지 약 4.0 범위, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 3.5 범위이다. 여기서, 중량 평균 분자량 및 분산도는 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정된다. 구체적으로, 중량 평균 분자량은 표준물로서 단일분산성 폴리스티렌을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 결정되는 폴리스티렌 기재 중량 평균 분자량을 의미하며, 각 중합체의 함량은 이렇게 수득된 중량 평균 분자량을 이용하여 계산된다. 측정은 고성능 GPC 장치 (HLC-8120 GPC, Tosoh Corporation 제조) (칼럼: Super H4000 ×2 및 Super H2000 (Tosoh Corporation 제조); 이동상: 테트라히드로푸란; 유속: 0.6 ㎖/분) 를 이용하여 수행되었다. 검출은 굴절률차 측정으로 수행된다.
"락트산-글리콜산 중합체" 중 함유되는 자유 말단 카르복실의 양은 바람직하게는 중합체 단위 질량 (g) 당 약 20 내지 약 1,000 μmol, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 300 μmol 이다.
본 발명에 있어서, 생분해성 중합체의 자유 말단 카르복실의 몰량은 바람직하게는 "생리 활성 물질" 의 약 0.1 내지 약 5 배, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4 배, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3.5 배이다
상술된 자유 말단 카르복실의 양은 표지 방법으로 결정된다 (이후, "표지 방법으로 결정되는 카르복실의 양" 으로 언급됨). 구체적으로, 폴리락트산의 경우, W ㎎ 의 폴리락트산을 5 N 염산/아세토니트릴 (v/v = 4/96) 혼합물 2 ㎖ 중에 용해시켜, 0.01 M o-니트로페닐히드라진 히드로클로라이드 (ONPH) 용액 (5 N 염산/아세토니트릴/에탄올 = 1.02/35/15) 2 ㎖ 및 0.15 M 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (피리딘/에탄올 = 4v/96v) 용액 2 ㎖ 을 첨가하여 이들과 40℃ 에서 30 분 동안 반응시킨다. 용매 제거 후, 잔류물을 물 (×4) 로 세척한 후, 아세토니트릴 2 ㎖ 및 칼륨 히드록시드의 0.5 몰/ℓ에탄올계 용액 1 ㎖ 을 첨가하여, 이들을 60℃ 에서 30 분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 1.5 N 의 나트륨 히드록시드 수용액으로 Y ㎖ 로 희석한다. 대조군으로 1.5 N 의 나트륨 히드록시드 수용액을 사용하여 544 nm 에서의 흡광도 A (/㎝) 를 측정한다. 참고 물질로 DL-락트산 수용액으로 알칼리 적정하여, 이들의 자유 카르복실의 양 (C 몰/ℓ) 을 결정한다. ONPH 표지 방법으로 제조된 DL-락티드 히드라지드의 544 nm 에서의 흡광도가 B (/㎝) 로 정의되면, 중합체 단위 질량 (g) 당 자유 말단 카르복실의 몰량은 하기 식으로 계산될 수 있다:
[COOH] (몰/g) = (AYC)/(WB).
"카르복실 량" 은 생분해성 중합체를 톨루엔-아세톤-메탄올 혼합 용액 중에 용해시켜 지시약으로 페놀프탈레인을 사용하여 칼륨 히드록시드의 알콜계 용액으로 카르복실기 용액을 적정함으로써 결정될 수도 있지만 (이후, 상기 방법으로 결정되는 값은 "알칼리 적정 방법으로 결정되는 카르복실 량" 으로 언급됨), 적정 종말점이 알칼리 적정 방법의 경우 적정 도중 폴리에스테르 주쇄 가수분해와의 경쟁 결과 불명확할 수 있으므로, 바람직하게는 상술된 표지 방법으로 결정된다.
"락트산-글리콜산 중합체" 는, 예를 들어 락트산 및 글리콜산의 무촉매 탈수 중축합 (JP-A 61-28521) 또는 시클릭 디에스테르 화합물, 예컨대 락티드 및 글리콜리드의 촉매를 사용한 개환 중합 (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. (1995)) 에 의해 제조될 수 있다. 상술된 공지 개환 중합 방법에 의해 수득되는 중합체는 자유 말단 카르복실을 갖지 않을 수 있으나, 예를 들어 EP-A-0839525 에 기재된 가수분해 반응에 의해 단위 질량 당 일부 카르복실기를 갖도록 개질한 후, 생성 중합체를 본 발명에 사용할 수 있다.
상술된 "자유 말단 카르복실을 갖는 락트산-글리콜산 중합체" 는 공지된 방법 (예컨대, 무촉매 탈수 중축합 방법; JP-A 61-28521 참고) 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 중합체는 바람직하게는 락트산 중합체 (이후, 또한 "본 발명의 락트산 중합체" 로 언급됨) 이며, 이들의 예에는 락트산 단독중합체 및 락트산 및 다른 단량체의 공중합체 (예컨대, 락트산 및 글리콜산의 공중합체) 가 포함된다. 본 발명의 락트산 중합체에 있어서, 중량 평균 분자량 5,000 이하인 중합체의 함량은 통상 약 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 5 중량% 이하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 락트산 중합체의 중량 평균 분자량은 통상 15,000 내지 50,000 범위, 바람직하게는 15,000 내지 40,000 범위, 보다 바람직하게는 17,000 내지 30,000 범위이다.
본 발명의 락트산 중합체용 원료로서 사용될 고분자량 락트산 중합체는 시판되거나 공지된 중합 방법에 의해 제조될 수 있다. 고분자량 락트산 중합체의 중량 평균 분자량은 통상 15,000 내지 500,000 범위, 바람직하게는 20,000 내지 100,000 범위이다. 공지된 중합 방법에는 락트산과, 필요하다면 글리콜산의 축중합; 락티드와, 필요하다면 글리콜리드의 촉매, 예컨대 루이스산 (예컨대 디에틸 아연, 트리에틸알루미늄, 주석 옥틸레이트 등) 또는 금속염을 사용한 개환 중합; 카르복실기가 보호된 히드록시카르복실산 유도체의 존재 하 락티드의 상술된 개환 중합 (예컨대, WO 00/35990); 가열 하 촉매를 사용한 락티드의 개환 중합 (예컨대, J. Med. Chem., 16, 897 (1973)); 및 락티드 및 글리콜리드의 공중합이 포함된다.
중합은 락티드 등을 용융시킨 후, 이를 중합 반응시키는 것을 포함하는 벌크 중합 또는 락티드 등을 적합한 용매 중에 용해시킨 후 중합 반응시키는 것을 포함하는 용액 중합으로 달성된다. 용액 중합에 의해 수득되는 중합체가 본 발명의 락트산 중합체 원료로서 사용되는 것이 산업적 생산성의 관점에서 바람직하다.
용액 중합에서 락티드를 용해시키는데 사용될 용매의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 데칼린 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
이렇게 수득되는 고분자량 락트산 중합체의 가수분해는 자체 공지된 가수분해 방법에 의해 달성된다. 예를 들어, 고분자량 락트산 중합체를 적합한 용매 중에 용해시킨 후 물 및 필요하다면 산의 존재 하에 반응시킬 수 있다.
고분자량 락트산 중합체를 용해시키는데 사용될 용매의 예에는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌 및 p-자일렌; 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란; 아세톤; 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 고분자량 락트산 중합체가 고분자량 락트산 중합체의 가수분해에도 사용될 수 있는 용매를 사용한 중합으로 제조되는 경우, 중합 및 가수분해는 중합 후 고분자량 락트산 중합체의 단리 없이 연속 수행될 수 있다.
고분자량 락트산 중합체를 용해시키기 위한 용매의 사용량은 통상 용질인 고분자량 락트산 중합체 중량의 약 0.1 내지 약 100 배, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 배이다.
첨가될 물의 양은 통상 고분자량 락트산 중합체 중량의 약 0.001 내지 약 1 배, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.1 배이다.
필요한 경우 첨가될 산의 예에는 무기 산, 예컨대 염산, 황산 및 질산; 및 유기 산, 예컨대 락트산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 트리플루오로아세트산이 바람직하게 사용된다.
첨가될 상기 산의 양은 통상 고분자량 락트산 중합체 중량의 약 0 내지 약 10 배, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 배이다.
가수분해 온도는 통상 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80℃ 이다.
가수분해 시간은 사용될 고분자량 락트산 중합체의 중량 평균 분자량 및 반응 온도에 따라 변하지만, 통상 약 10 분 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 시간이다.
가수분해 완료는 가수분해 산물의 중량 평균 분자량에 근거하여 결정된다. 구체적으로, 표본은 가수분해 공정 도중 적절히 수집되며, 표본 중 가수분해 산물의 중량 평균 분자량은 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 결정된다. 중량 평균 분자량이 약 15,000 내지 약 50,000 범위, 바람직하게는 약 15,000 내지 약 40,000 범위, 보다 바람직하게는 약 17,000 내지 30,000 범위이면, 가수 분해가 종결된다.
고분자량 락트산 중합체가 상술된 바와 같이 가수분해된 후, 가수분해 산물을 함유하는 용액이 수득된다. 용액으로부터 표적 락트산 중합체의 침전을 위해서는, 용액 중 함유된 표적 락트산 중합체를 침전시킬 수 있는 용매와 가수분해 산물 함유 용액을 접촉시키는 것을 포함하는 방법 등이 이용된다.
상기 가수분해 산물 함유 용액의 바람직한 측면은, 예를 들어 고분자량 락트산 중합체를 용해시킬 수 있는 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등), 방향족 탄화수소 (예컨대 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 등), 시클릭 에테르 (예컨대 테트라히드로푸란 등), 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 중량 평균 분자량 15,000 내지 50,000, 바람직하게는 15,000 내지 40,000, 보다 바람직하게는 17,000 내지 30,000 인 락트산 중합체의 약 10 내지 약 50 중량% 용액이다.
가수분해 산물 함유 용액 중 함유된 표적 락트산 중합체를 침전시키기 위해 사용되는 용매의 예에는 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 선형 에테르, 예컨대 이소프로필 에테르, 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 및 물이 포함된다.
표적 락트산 중합체를 침전시키기 위해 사용될 용매의 양은 통상 가수분해 산물 함유 용액의 용매 중량의 약 0.1 내지 약 100 배, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 배이다.
상기 용매 및 이들의 사용될 양의 조합의 바람직한 예에 있어서, 가수분해 산물 함유 용액 중 용매는 용질 중량의 약 1 내지 약 5 배 양의 디클로로메탄이고, 용질의 용해도를 감소시키기 위한 용매는 디클로로메탄 중량의 약 2 내지 약 10 배 양의 이소프로필 에테르이다.
표적 락트산 중합체 용질을 침전시킬 수 있는 용매가 가수분해 산물 함유 용액과 접촉되는 경우, 용매의 온도는 통상 약 -20 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃ 이며, 가수분해 산물 함유 용액의 온도는 통상 약 0 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃ 이다.
용매와 가수분해 산물 함유 용액의 접촉은 가수분해 산물 함유 용액의 1 단계 용매 중 첨가, 가수분해 산물 함유 용액의 용매 중 적가, 용매의 가수분해 산물 함유 용액 중 1 단계 첨가 및 용매의 가수분해 산물 함유 용액 중 적가 등으로 달성된다.
이렇게 수득되는 본 발명의 락트산 중합체는 서방성 제제용 기재로서 사용하기 바람직한 양의 말단 카르복실을 가지므로, 서방성 제제용 기재로서 바람직하게 사용된다. 생체적합성 중합체의 추가예에는 폴리스티렌, 폴리메타크릴산, 아크릴산 및 메타크릴산의 공중합체, 폴리아미노산, 덱스트란 스테아레이트, 에틸 셀룰로오스, 아세틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 말레산 무수물 기재 공중합체, 에틸렌비닐아세테이트 기재 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리아크릴아미드가 포함된다.
상기 중합체 중 하나를 단독 사용하거나, 이들 중 둘 이상을 공중합체 또는 단순 혼합물의 형태로 사용할 수 있고, 또는 이들의 임의 염을 사용할 수 있다.
이후, 본 발명에 따른 락트산 중합체 또는 이들의 염 및 생리 활성 물질 또는 이들의 염을 함유하는 서방성 조성물 (예컨대 마이크로캡슐) 의 제조 방법이 예시될 것이다.
후술되는 방법에 있어서, 하기 성분 (1) 내지 (4) 는 필요한 경우 자체 공지된 방법으로 첨가될 수 있다:
(1) 약물 담체: 알부민, 젤라틴, 시트르산, 살리실산, 나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트, 덱스트린, 아황산수소나트륨, 폴리올 화합물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 아가, 알긴산, 폴리비닐 알콜, 염기성 아미노산 등;
(2) 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 안정성 및 용해도를 유지하기 위한 pH 조절제: 카르본산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 인산, 염산, 나트륨 히드록시드, 아르기닌, 라이신, 이들의 염 등;
(3) 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 안정화제: 알부민, 젤라틴, 시트르산, 나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트, 덱스트린, 아황산수소나트륨, 폴리올 화합물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 등;
(4) 방부제: 파라-히드록시벤조에이트 에스테르 (예컨대 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 등), 벤질 알콜, 클로로부탄올, 티메로살 등.
(I) W/O/W 방법
상기 방법에서는, 일차적으로, 바람직하게는 유기 용매, 보다 바람직하게는 저수용성 유기 용매 중 생분해성 중합체 용액이 제조된다. 본 발명의 서방성 조성물 (바람직하게는 마이크로입자의 형태, 보다 바람직하게는 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐의 형태임) 의 제조에 사용하기 위한 용액은 바람직하게는 비점이 약 120℃ 이하인 저수용성 용매 중 용액이다.
*상기 유기 용매의 예에는 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등), 에테르 (예컨대 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등), 지방산 에스테르 (예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알콜 (예컨대 에탄올, 메탄올 등) 및 아세토니트릴이 포함된다. 이들 중, 할로겐화 탄화수소가 바람직하며, 디클로로메탄이 특히 바람직하다. 상기 유기 용매는 적절한 비의 조합으로 사용될 수 있다. 유기 용매 혼합물이 사용되는 경우, 할로겐화 탄화수소 및 알콜의 혼합물이 바람직하게 사용되며, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물이 특히 바람직하게 사용된다.
용액 중 생분해성 중합체의 농도는 생분해성 중합체의 분자량 및 용매의 종류에 따라 변한다. 예를 들어 디클로로메탄이 용매로서 사용되는 경우, 생분해성 중합체의 농도는 통상 약 0.5 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 50 중량% 이다.
디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물이 유기 용매로서 사용되는 경우, 디클로로메탄 대 에탄올의 부피비는 통상 약 0.01 내지 약 50% (v/v), 바람직하게는 약 0.05 내지 약 40% (v/v), 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30% (v/v) 이다.
다음으로, 상술된 바와 같이, 생리 활성 물질을 생리 활성 물질의 약 1.5 배 이상 몰량의 산 또는 염기를 함유하는 수용액 중에, 또는 산 또는 염기 약 0.1 내지 약 20 중량% 를 함유하는 수용액 중에 용해시킨다. 생리 활성 물질은 또한 적합한 산 또는 염기와의 염 형태로 용해될 수 있다. 수용액의 용매는 물 또는 물 및 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올 등) 의 혼합물일 수 있다.
생리 활성 물질 또는 이들의 염은 용액 중 그 농도가 통상 약 0.001 ㎎/㎖ 내지 약 10 g/㎖, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 5 g/㎖, 보다 바람직하게는 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 3 g/㎖ 범위에 놓이도록 첨가된다.
이어서, 널리 공지된 가용화제 또는 안정화제를 사용할 수 있다. 생리 활성 물질 및 첨가제를 용해 또는 분산시키기 위해, 이들의 활성이 손상되지 않는 범위로 가열, 진탕, 교반 등을 수행할 수 있다. 이렇게 수득된 수용액은 내부 수성상으로 언급된다.
이렇게 수득된 오일상 및 내부 수성상을 널리 공지된 방법, 예컨대 균질화 또는 초음파처리로 유화시켜, W/O 유형 에멀젼을 형성한다.
생분해성 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실 량 (몰) 이 통상 생리 활성 물질 몰량의 약 0.01 내지 약 10 배, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 배가 되도록 생분해성 중합체 및 생리 활성 물질을 혼합한다.
혼합될 오일상의 중량은 내부 수성상 중량의 약 1 내지 약 1,000 배, 바람직하게는 약 2 내지 약 100 배, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 30 배이다.
이렇게 수득된 W/O 유형 에멀젼의 점도는 약 12 내지 약 25℃ 에서 통상 약 10 내지 약 10,000 cp 범위, 바람직하게는 약 100 내지 약 5,000 cp 범위, 보다 바람직하게는 약 200 내지 약 3,000 cp 범위, 더욱 바람직하게는 약 300 내지 약 2,000 cp 범위이다.
본 발명의 방법이 산업적 생산에 이용되는 경우, W/O 유형 에멀젼의 점도는 약 12 내지 약 25℃ 에서 바람직하게는 약 3,000 cp 이하 범위, 보다 바람직하게는 약 2,000 cp 이하 범위, 더욱 바람직하게는 약 300 내지 약 2,000 cp 범위이다.
다음으로, 이렇게 수득된 W/O 유형 에멀젼을 수성상에 첨가하여, W (내부 수성상)/O (오일상)/W (외부 수성상) 유형 에멀젼을 형성한다. 이후, 오일상 중 용매를 외부 수성상 중으로 확산 또는 휘발시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 이때, 외부 수성상의 중량은 통상 오일상 중량의 약 1 내지 약 10,000 배, 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 배, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 배, 특히 바람직하게는 약 20 내지 약 500 배이다.
유화제가 외부 수성상 중에 첨가될 수 있다. 유화제는 통상 안정한 W/O/W 유형 에멀젼을 형성할 수 있는 임의 유화제일 수 있다. 상기 유화제의 구체예에는 음이온성 계면활성제 (예컨대 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 등), 비이온성 계면활성제 [예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 Tween 80 및 Tween 60, Atlas powder 제조), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 (예컨대 HCO-60 및 HCO-50, Nikko Chemicals 제조)], 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴 및 히알루론산이 포함된다. 상기 유화제는 단독으로 또는 이들 중 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 유화제는 외부 수성상 중 그 농도가 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 중량% 범위, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5 중량% 범위가 되도록 첨가된다.
삼투압 조절제가 외부 수성상에 첨가될 수 있다. 삼투압 조절제는 이것이 수용액에 삼투압을 생성시킬 수 있는 한 사용될 수 있다.
상기 삼투압 조절제의 예에는 다가 알콜, 1 가 알콜, 단당류, 이당류, 올리고당류, 아미노산, 및 이들의 유도체가 포함된다.
다가 알콜의 예에는 글리세린과 같은 3 가 알콜; 아라비톨, 자일리톨 및 아도니톨과 같은 5 가 알콜; 및 만니톨, 소르비톨 및 둘시톨과 같은 6 가 알콜이 포함된다. 이들 중, 6 가 알콜이 바람직하며, 만니톨이 특히 바람직하다.
1 가 알콜의 예에는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜이 포함된다. 이들 중, 에탄올이 바람직하다.
단당류의 예에는 아라비노오스, 자일로오스, 리보오스 및 2-데옥시리보오스와 같은 5 탄당, 및 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 소르보오스, 람노오스 및 푸코오스와 같은 6 탄당이 포함된다. 이들 중, 6 탄당이 바람직하다.
올리고당류의 예에는 말토트리오스 및 라피노오스와 같은 3 당류; 및 스타치오스와 같은 4 당류가 포함된다. 이들 중, 3 당류가 바람직하다.
단당류, 이당류 또는 올리고당류 유도체의 예에는 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산 및 갈락투론산이 포함된다.
아미노산은 임의의 L-아미노산일 수 있으며, 이들의 예에는 글리신, 류신, 및 아르기닌이 포함된다. 이들 중, L-아르기닌이 바람직하다.
상기 삼투압 조절제는 단독으로 또는 이들 중 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 삼투압 조절제는, 외부 수성상의 삼투압이 생리 식염수의 삼투압의 약 1/50 내지 약 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 약 3 배인 농도로 사용된다. 만니톨이 삼투압 조절제로 사용되는 경우, 그 농도는 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5% 이다.
유기 용매는 자체 공지된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제거된다. 상기 방법의 예에는 프로펠러 교반기, 자기 교반기 등으로 교반하면서 일반 대기압 또는 점차 감소되는 압력 하에 유기 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법, 및 회전 증발기 등으로 조절되는 진공 하에 유기 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법이 포함된다.
이렇게 수득된 마이크로캡슐을 원심분리 또는 여과에 의해 수집하고 증류수로 여러번 세척하여, 이들의 표면에 부착한 자유 생리 활성 물질, 유화제, 삼투압 조절제 등을 제거하고, 증류수 등에 다시 분산시킨 후 동결건조한다.
마이크로캡슐의 제조 공정 도중, 입자의 응집을 예방하기 위해 항응집제가 첨가될 수 있다. 상기 항응집제의 예에는 만니톨, 락토오스, 글루코오스, 전분 (예컨대 옥수수 전분) 과 같은 수용성 다당류, 글리신과 같은 아미노산, 및 피브린 및 콜라겐과 같은 단백질이 포함된다. 특히, 만니톨이 바람직하다.
만니톨과 같은 항응집제의 첨가량은 통상 마이크로캡슐 총 중량의 약 0 내지 약 24 중량% 이다.
동결건조 후, 필요하다면, 물 및 유기 용매는 마이크로캡슐이 서로 축합되지 않는 조건 하에 가열에 의해 마이크로캡슐로부터 제거될 수 있다. 바람직하게는, 마이크로캡슐은 분 당 10℃ 내지 20℃ 의 온도 상승률로 시차 주사 열량계에 의해 결정되는, 마이크로캡슐의 중간 유리 전이 온도 근처에서, 또는 마이크로캡슐의 중간 유리 전이 온도보다 약간 더 높은 온도에서 가열된다. 보다 바람직하게는, 마이크로캡슐은 이들의 중간 유리 전이 온도 근처 내지 마이크로캡슐의 중간 유리 전이 온도보다 약 30℃ 더 높은 온도에서 가열된다. 특히 생분해성 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 경우, 마이크로캡슐은 바람직하게는 이들의 중간 유리 전이 온도 근처 내지 마이크로캡슐의 중간 유리 전이 온도보다 약 10℃ 더 높은 온도에서, 보다 바람직하게는 이들의 중간 유리 전이 온도 근처 내지 마이크로캡슐의 중간 유리 전이 온도보다 약 5℃ 더 높은 온도에서 가열된다.
가열 시간은 마이크로캡슐의 양 등에 따라 변한다. 일반적으로는 마이크로캡슐이 목적 온도에 도달한 후, 약 12 시간 내지 약 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 120 시간, 특히 바람직하게는 약 48 시간 내지 약 96 시간이다.
마이크로캡슐의 가열 방법은 마이크로캡슐 집단을 균일하게 가열할 수 있는 임의 방법일 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.
가열 건조 방법의 예에는 항온조, 유동층조, 이동조 또는 가마 (kiln) 내에서의 가열 건조 방법, 및 마이크로웨이브로의 가열 건조 방법이 포함된다. 항온조에서의 가열 건조 방법이 바람직하다.
(II) 상 분리 방법
마이크로캡슐이 상기 방법으로 제조되는 경우, 상기 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 바와 같이 생분해성 중합체 및 생리 활성 물질로 이루어진 조성물을 함유하는 W/O 유형 에멀젼에 코아세르베이트제가 교반과 함께 천천히 첨가되어, 마이크로캡슐이 침전된 후 응고된다. 코아세르베이트제의 첨가량은 오일상 부피의 약 0.01 내지 약 1,000 배, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 배, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 배이다.
코아세르베이트제에는 유기 용매와 혼화성이며 본 발명의 생분해성 중합체를 용해시키지 않는, 중합체 기재, 광물성 오일 기재 또는 식물성 오일 기재 화합물이 포함된다. 상기 코아세르베이트제의 구체예에는 실리콘 오일, 참기름, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아마씨유, 미네랄 오일, n-헥산 및 n-헵탄이 포함된다. 이들은 이들 중 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
이렇게 수득되는 마이크로캡슐을 수집하고 헵탄 등으로 반복 세척하여, 생리 활성 물질 및 생분해성 중합체로 이루어진 조성물 이외의 코아세르베이트제 등을 제거한 후, 감압 하에 건조한다. 이와는 달리, 마이크로캡슐을 상기 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 바와 동일한 방식으로 세척한 후 동결건조하고 추가로 가열 건조할 수 있다.
(III) 분무 건조 방법
마이크로캡슐이 상기 방법으로 제조되는 경우, 상기 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 바와 같이 생분해성 중합체 및 생리 활성 물질로 이루어진 조성물을 함유하는 W/O 유형 에멀젼은 분무 건조기의 건조 챔버 내로 노즐을 이용하여 분무된 후, 분무화 액적 중에 함유된 유기 용매가 극히 짧은 시간 동안 휘발되어 마이크로캡슐이 수득된다. 상기 노즐의 예에는 2-플루이드 노즐, 압력 노즐, 및 회전 디스크 노즐이 포함된다. 이후, 필요한 경우, 마이크로캡슐을 상기 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 바와 동일한 방식으로 세척한 후 동결건조하고 추가로 가열 건조할 수 있다.
상술된 마이크로캡슐 이외의 투여형으로서, 마이크로입자를 언급할 수 있다. 상기 마이크로입자는 후술되는 바와 같은 방식으로 제조될 수 있다. 먼저, 상기 (I) 의 수중 건조 방법에 기재된 바와 같이 생리 활성 물질 및 생분해성 중합체로 이루어진 조성물을 함유하는 유기 용매 용액 또는 분산액을, 예를 들어 회전 증발기 등을 이용하여 진공 건조시켜 유기 용매 및 물을 증발시킨다. 이어서, 잔류물을 제트 밀 등으로 분쇄하여 마이크로입자를 수득한다.
또한, 마이크로입자를 상기 (I) 의 마이크로캡슐 제조 방법에 기재된 바와 동일한 방식으로 세척한 후, 동결건조하고 추가로 가열 건조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 생리 활성 물질의 약 1.5 내지 약 5 배 몰량의 산 또는 염기가 사용되는 것이 바람직하다.
생리 활성 물질이 하기 화학식으로 나타내는 화합물인 경우:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
(식 중, 각각의 약어는 상술된 바와 동일한 의미를 나타낸다), 상기 생리 활성 물질의 약 1.5 내지 약 5 배 몰량의 산이 바람직하게 사용된다. 산은 바람직하게는 유기 산, 특히 아세트산이다.
생분해성 중합체는 바람직하게는 락트산/글리콜산 중합체이다. 락트산/글리콜산 중합체의 조성비 (몰비) 는 바람직하게는 100:0 내지 약 50:50, 보다 바람직하게는 100:0 이다. 생분해성 중합체는 바람직하게는 중량 평균 분자량 5,000 이하인 중합체 함량이 약 5 중량% 이하인, 중량 평균 분자량 15,000 내지 50,000 인 락트산 중합체이다.
생분해성 중합체 용액은 바람직하게는 저수용성 유기 용매, 특히 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하여 제조된다.
본 발명에 있어서, 1) 생리 활성 물질 및 산 또는 염기를 함유하는 수용액, 및 2) 생분해성 중합체 용액을 균일하게 혼합하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 이렇게 수득된 혼합물은 에멀젼이다.
더욱 바람직하게는, 상기 에멀젼은 입자 크기가 매우 작은 W/O 유형 에멀젼이다.
혼합물의 건조는 바람직하게는 수중 건조 방법으로 수행된다. 특히, 삼투압 조절제는 바람직하게는 수중 건조 방법에서 외부 수성상에 첨가된다.
삼투압 조절제는 바람직하게는 만니톨이다.
본 발명의 서방성 조성물은 그대로 투여되거나, 또는 원료가 근육, 피하, 기관 등 내로의 투여를 위한 주사제 또는 임플란트; 비강, 직장, 자궁 등 내로의 투여를 위한 점막통과제; 또는 경구제 (예컨대 캡슐 (예컨대 경질 캡슐 및 연질 캡슐), 고체 제제, 예컨대 과립 및 분말, 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 에멀젼 및 현탁액) 등과 같은 다양한 투여형으로의 제형화될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 서방성 조성물은 분산 매질, 예컨대 분산제 (예컨대 Tween 80 또는 HCO-60 과 같은 계면활성제; 나트륨 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 나트륨 알기네이트와 같은 다당류 등), 방부제 (예컨대 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 등) 및 등장화제 (예컨대 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 프롤린 등) 와 혼합되어 수성 현탁액을 제조하거나, 또는 분산 매질, 예컨대 참기름 또는 옥수수유와 같은 식물성 오일과 혼합되어 오일성 현탁액을 제조하여, 실용적 서방성 주사제가 제조될 수 있다.
현탁액 주사제에 사용하기 위한 본 발명의 서방성 조성물의 입자 직경은 이것이 만족스러운 분산성 및 만족스러운 바늘 통과력을 갖는 범위 내여야 한다. 예를 들어, 평균 입자 직경은 약 0.1 내지 300 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 내지 150 ㎛, 보다 바람직하게는 약 1 내지 100 ㎛ 범위이다.
본 발명의 서방성 조성물은 모든 제조 단계 도중 멸균 조건, 감마선 조사로의 멸균 및 살균제의 첨가를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 임의 방법에 의해 멸균 제제로 제형화될 수 있다.
상기 서방성 조성물의 상술된 서방성 주사제에 있어서, 부형제 (예컨대 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스 등) 가 상술된 현탁액 성분에 첨가될 수 있고, 생성 현탁액은 재분산된 후 동결건조 또는 분무건조되어 고체를 수득할 수 있다. 투여 시, 주사용 증류수 또는 임의의 적절한 분산 매질이 고체에 첨가되어, 보다 안정한 서방성 주사제가 수득될 수 있다.
만니톨과 같은 부형제가 서방성 조성물의 서방성 주사제에 첨가되는 경우, 부형제의 함량은 전체 주사제 중량의 약 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 20 중량% 이다.
서방성 조성물의 서방성 주사제가 투여 시 주사용 증류수 또는 임의의 적절한 분산 매질 중에 분산되는 경우, 서방성 조성물의 함량은 분산 매질 및 서방성 조성물의 총량을 기준으로 약 1 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 60 중량% 이다.
본 발명의 서방성 조성물은 자체 공지된 방법에 따라 경구 제제로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 서방성 조성물은 부형제 (예컨대 락토오스, 백당, 전분 등), 붕해제 (예컨대 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예컨대 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 등), 윤활제 (예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등과 혼합되어 압축 성형된 후, 필요한 경우 맛을 차폐시키거나 장용성 또는 서방성을 부여하기 위한 목적으로 자체 공지된 방법에 의해 코팅되어 경구 제제가 수득된다. 상기 코팅제의 예에는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (Rohm Company (Germany) 제조, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 및 안료, 예컨대 이산화티타늄 또는 철단이 포함된다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 서방성 조성물은 자체 공지된 방법에 의해 고체, 반고체 또는 액체 형태의 비강 제제로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 고체 비강 제제는 그대로 서방성 조성물로 제조된 분말화 조성물이거나, 또는 서방성 조성물을 부형제 (예컨대 글루코오스, 만니톨, 전분, 마이크로결정성 셀룰로오스 등), 증점제 (예컨대 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 등과 혼합한 후 분쇄하여 제조되는 분말화 조성물일 수 있다. 액체 비강 제제는 상기 주사제와 유사한 방식으로 오일성 또는 수성 현탁액으로 제조될 수 있다. 반고체 제제는 바람직하게는 수성 또는 오일성 겔 또는 연고로 제조된다. 상기 비강 제제는 pH 조절제 (예컨대 카르본산, 인산, 시트르산, 염산, 나트륨 히드록시드 등), 살균제 (예컨대 파라-히드록시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤잘코늄 클로라이드 등) 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물은 자체 공지된 방법에 따라 오일성 또는 수성 고체 또는 반고체 또는 액체 형태로 좌약으로 제형화될 수 있다. 상기 좌약을 위해 사용되는 오일성 기재는 마이크로캡슐이 용해되지 않는 임의의 오일성 기재일 수 있다. 상기 오일성 기재의 예에는 고급 지방산 [예컨대 카카오 버터, Witepsol 시리즈 제품 (Dynamite Nobel) 등], 중급 지방산 [예컨대 Miglyol 시리즈 제품 (Dynamite Nobel) 등] 및 식물성 오일 (예컨대 참기름, 대두유, 면실유 등) 의 글리세리드가 포함된다. 수성 기재의 예에는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 수성 겔 기재의 예에는 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체 및 아크릴산 중합체가 포함된다.
본 발명의 서방성 조성물은 바람직하게는 주사제로 사용된다.
본 발명의 서방성 조성물은 독성이 적으므로, 포유류 (예컨대, 인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼 등) 를 위해 안전한 약품 등으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물의 투여량은 주요 약물로서의 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 유형 및 함량, 투여 형태, 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 방출 기간, 표적 질환, 표적 동물 등에 따라 변하지만, 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 유효량일 수 있다. 서방성 조성물이 6 개월 제제인 경우, 예를 들어 주요 약물로서의 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 용량은 성인 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 보다 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg 범위로부터 선택될 수 있다.
서방성 조성물의 용량은 성인 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 범위로부터 선택될 수 있다.
투여 빈도는 수주일에 1 회, 1 개월에 1 회, 수 개월 (예컨대, 3, 4 또는 6 개월) 에 1 회 등일 수 있으며, 주요 약물로서의 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 유형 및 함량, 투여 형태, 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 방출 기간, 표적 질환, 표적 동물 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물은, 이에 함유되는 생리 활성 물질 또는 이들의 염의 유형에 따라 다양한 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 생리 활성 물질 또는 이들의 염이 LH-RH 유도체인 경우, 본 발명의 서방성 조성물은 호르몬 의존성 질환, 특히 호르몬 의존성 암 (예컨대 전립선암, 자궁암, 유방암, 뇌하수체 종양 등), 또는 성 호르몬 의존성 질환, 예컨대 전립성 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 생리통, 무월경, 생리전 증후군, 또는 다방성 난소 증후군의 예방제 또는 치료제; 피임제 (또는 약물 중단 후의 반동 효과를 이용하는 경우, 불임 예방제 또는 치료제); 또는 알츠하이머 질환 또는 면역결핍과 같은 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 서방성 조성물은 또한, 성 호르몬에 의존성이 아니지만, LH-RH 에 감수성인 양성 또는 악성 종양의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
일부 유방암 세포는 호르몬에 감수성이어서 에스트로겐에 의해 성장하기 때문에, 폐경전 환자에게 수술후 유방암 재발 예방제로서 류프로렐린 아세테이트를 포함하는 호르몬 치료제를 투여하기 어려운 것으로 여겨졌다. 그러나 놀랍게도, 상술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조되는 LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 함유하는 제제, 바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염 (바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 을 함유하는 서방성 마이크로캡슐을 함유하는 제제는 수술후 폐경전 유방암 재발 예방제 또는 억제제로서 사용될 수 있다.
상술된 LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 함유하는 서방성 조성물 [바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염 (바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 을 함유하는 서방성 마이크로캡슐을 함유하는 제제] 은 그대로 주사제 또는 임플란트 (바람직하게는 주사제) 의 형태로 쉽게 피하, 근육내 또는 정맥내 (바람직하게는 피하) 투여될 수 있다. 상기 서방성 조성물은 또한 상술된 다양한 투여형으로 제형화될 수 있고, 또는 상기 투여형 제조에 있어서 원료로서 사용될 수 있다.
LH-RH 작용제 또는 길항제를 함유하는 서방성 조성물의 투여량은 표적 질환, LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 함량, 투여 형태, LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 방출 기간, 표적 동물 [예컨대 온혈 포유류 (예컨대 인간, 마우스, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 말 등)] 등에 따라 변하지만, LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 유효량일 수 있다. 예를 들어 LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 의 용량은 온혈 포유류 체중 1 kg 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.02 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 보다 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 20 ㎎ 범위로부터 선택될 수 있다.
LH-RH 작용제 또는 길항제를 함유하는 서방성 조성물이 주사제의 형태로 투여되는 경우, 통상 1 개월 당 약 0.01 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 ㎎, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15 ㎎ 의 LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 가 성인 (60 kg 체중) 에게 피하 또는 근육내 투여될 수 있다.
LH-RH 작용제 또는 길항제 (바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염, 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 를 함유하는 제제 [바람직하게는 류프로렐린 또는 이들의 염 (바람직하게는 류프로렐린 아세테이트) 을 함유하는 서방성 마이크로캡슐을 함유하는 제제] 의 투여 기간은 특별히 제한되지는 않지만, 통상 약 1 내지 5 년, 바람직하게는 약 2 년이다.
다른 동물로의 투여를 위해서, 60 kg 체중 당 상술된 투여량을 이들의 체중 당 투여량으로 전환시킬 수 있다.
LH-RH 작용제 또는 길항제 [바람직하게는 하기 화학식으로 나타내는 펩티드 또는 이들의 염: 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (이후, 또한 간단히 "류프로렐린 또는 이들의 염" 으로 언급됨)], 보다 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트는 당으로 임의 코팅된 정제, 캡슐, 엘릭서 또는 서방성 제제의 형태로 경구 투여되거나, 주사제, 예컨대 물 또는 물 이외의 약학적으로 허용가능한 액체 중 멸균 용액, 또는 현탁액, 또는 서방성 제제 (특히, 서방성 마이크로캡슐), 임플란트 (예컨대 기재로서 일정 속도로 활성 성분을 방출하기 위한, 생분해성 중합체를 사용하여 형상화된 임플란트 또는 활성 성분을 티타늄과 같은 생체적합성 금속으로 제조된 튜브 내로 충전하여 제조된 임플란트), 생체에 허용가능한 유기 용매 중 약물 및 생분해성 중합체를 용해 또는 분산시켜 제조되는 주사제 또는 비강 제제, 예컨대 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 서방성 제제의 형태, 특히 바람직하게는 서방성 주사제의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 또한, 서방성 제제가 서방성 마이크로캡슐인 경우, 서방성 마이크로캡슐은 바람직하게는 약 2 개월 이상에 걸쳐 LH-RH 작용제 또는 길항제를 방출할 수 있는 장기 서방성 마이크로캡슐이다.
상기 언급된 제제는, 류프로렐린 또는 이들의 염, 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트와 공지된 생리적으로 허용가능한 담체, 향미제, 부형제, 비히클, 방부제, 안정화제, 결합제 등을 혼합하여 약학적 실시에 일반적으로 허용되기 위해 필요한 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
정제, 캡슐 등 중에 혼입될 수 있는 첨가제에는 결합제, 예컨대 젤라틴, 옥수수 전분, 트래거캔쓰 또는 아라비아 고무, 부형제, 예컨대 결정성 셀룰로오스, 팽윤제, 예컨대 옥수수 전분, 젤라틴 또는 알긴산, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린, 및 향미제, 예컨대 박하, 알카모노 오일 또는 체리가 포함된다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 액체 담체, 예컨대 오일 및 지방이 상술된 성분과 함께 추가 혼입될 수 있다. 주사용 멸균 조성물은, 예를 들어 비히클, 예컨대 주사용수 중 활성 성분, 천연 생성 식물성 오일, 예컨대 참기름 또는 코코넛 오일을 용해 또는 현탁시켜, 종래 약학 실시에 따라 제형화될 수 있다.
주사용 수성 액체에는 생리 식염수 및 글루코오스 또는 다른 보조제 (예컨대 D-소르비톨, D-만니톨, 나트륨 클로라이드 등) 를 함유하는 등장성 용액이 포함되며, 적합한 가용화제, 예컨대 알콜 (예컨대 에탄올), 폴리알콜 (예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 (예컨대 폴리소르베이트 80(TM), HCO-50) 등과 조합 사용될 수 있다. 주사용 유성 액체에는 참기름 및 대두유가 포함되며, 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜과 조합 사용될 수 있다.
상술된 제제는 완충액 (예컨대 포스페이트 완충액, 나트륨 아세테이트 완충액 등), 진정제 (예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드 등), 안정화제 (예컨대 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜 등), 방부제 (예컨대 벤질 알콜, 페놀 등), 항산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 이렇게 제조되는 주사제는 통상 적합한 밀봉 용기, 예컨대 앰플 또는 바이알 중에 충전된다.
실시예
이후, 본 발명을 하기 실시예를 참고로 보다 구체적으로 설명할 것이다.
실시예 1
디클로로메탄 (354.8 g) 중 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 21,900) (206.6 g) 용액을 약 30℃ 로 조정하였다. 용액 (381.5 g) 을 미리 약 55℃ 로 가온한 수성 아세트산 중 류프로렐린 아세테이트 (15.8 g) 의 수용액 (31.75 g 의 증류수 중 0.6 g 의 빙초산을 용해시켜 제조됨) (16.6 g) 과 혼합하였다. 이렇게 수득한 혼합물을 미니 혼합기 (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 제조) 로 10,000 rpm 에서 유화시켜 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다. 이어서, W/O 유형 에멀젼을 약 18℃ 로 냉각한 후, 미리 약 18℃ 로 조정한 0.1% (w/w) 폴리비닐 알콜 (EG-40, The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 제조) 및 1% 만니톨을 함유하는 수용액 (25 ℓ) 중에 부은 후, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 제조) 로 이차 유화시켜 W/O/W 유형 에멀젼을 수득하였다 (터빈 회전 속도; 약 7,000 rpm, 순환 펌프 회전 속도; 약 2000 rpm). W/O/W 유형 에멀젼을 약 3 시간 동안 수중 건조하고 75 ㎛ 포어 크기를 갖는 표준 체를 통해 통과시킨 후 원심분리하여 (H-600S, Kokusan Enshinki K.K. 제조) (회전 속도; 약 2,000 rpm, 유속; 약 600 ㎖/분) 마이크로스피어를 연속 침강시켜서 수집하였다. 수집한 마이크로스피어를 소량의 증류수 중에 다시 분산시킨 후, 90 ㎛ 포어 크기를 갖는 표준 체를 통해 통과시켰다. 분산액에 만니톨 (18.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 동결건조기 (TRIOMASTER, Kyowa Shinku K.K. 제조) 로 동결 건조하여, 분말 (마이크로스피어 분말) 을 수득하였다. 이렇게 수득한 마이크로스피어 중 류프로렐린 아세테이트의 함량은 8.2% 였고, 수율은 약 75% 였다.
아세트산 첨가로 W/O 유형 에멀젼을 만족스럽게 수득할 수 있었으며, 외부상 중 만니톨의 첨가로 수득한 마이크로스피어의 분산성을 개선할 수 있었다.
실험예 1
디클로로메탄 (259.9 g) 중 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 21,900) (151.3 g) 용액을 약 30℃ 로 조정하였다. 용액 (373.7 g) 을 미리 약 55℃ 로 가온한 수성 아세트산 중 류프로렐린 아세테이트 (15.5 g) 의 수용액 (31.75 g 의 증류수 중 0.6 g 의 빙초산을 용해시켜 제조됨) (16.2 g) 과 혼합하였다. 이렇게 수득한 혼합물을 미니 혼합기 (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 제조) 로 10,000 rpm 에서 유화시켜 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다. 유화 개시 2, 5 및 8 분 후, W/O 유형 에멀젼의 일부를 취한 후, 점도를 측정하였다 (진동 점도측정계로). 결과를 표 2 에 나타내었다.
유화 시간 점도 측정 온도
2 분 798 cp 19.7℃
5 분 1440 cp 19.7℃
8 분 2290 cp 18.9℃
표 2 에서 알 수 있듯이, 안정한 W/O 유형 에멀젼이 수득되었다. W/O 유형 에멀젼은 8 분 동안의 유화 후 약간 높은 점도를 가졌다. 5 분 동안의 유화 후 W/O 유형 에멀젼의 점도도 또한 증가되었으나, 제조에 문제를 일으킬 만한 수준은 아니었다.
비교예 1
디클로로메탄 (259.8 g) 중 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 21,900) (151.1 g) 용액을 약 30℃ 로 조정하였다. 용액 (374.6 g) 을 미리 약 55℃ 로 가온한 증류수 (15.9 g) 중 류프로렐린 아세테이트 (15.5 g) 의 수용액과 혼합하였다. 이렇게 수득한 혼합물을 미니 혼합기 (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. 제조) 로 10,000 rpm 에서 유화시켜 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다. 유화 개시 2 및 4 분 후, W/O 유형 에멀젼의 일부를 취한 후, 점도를 측정하였다 (진동 점도측정계로). 결과를 표 3 에 나타내었다.
유화 시간 점도 측정 온도
2 분 1870 cp 22.1℃
4 분 4750 cp 19.9℃
W/O 유형 에멀젼의 점도는 4 분 동안의 유화 후 증가하였다. 아세트산이 첨가된 실험예 1 과 대조적으로, W/O 유형 에멀젼의 점도는 현저히 증가하였다.
실험예 2
류프로렐린 아세테이트 (약물 함량: 97.4%, 아세트산 함량: 6.0%) (각각 0.2061 g) 를 다양한 농도를 갖는 아세트산 수용액 (각각 0.2116 g) 중에 용해시키고, 여기에 디클로로메탄 (3.15 g) 중 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 21,900) (1.82 g) 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 약 30 초 동안 와동 (vortex) 혼합기로 교반하여 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다. 이렇게 수득한 W/O 유형 에멀젼의 외양을 비교하였다. 결과를 도 1 에 나타내었다. 약물의 약 1.8 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼에 있어서는, 작은 에멀젼 입자가 형성되는 것으로 나타났다. 약물의 약 1.4 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼에 있어서는, 약물이 젤라틴화되었다. 약물의 약 1.6 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼에 있어서는, 약물이 약간 젤라틴화되었다. 약물의 약 1.8, 2.3 또는 2.8 배 몰량의 아세트산을 사용하여, 균일한 에멀젼이 수득되었다. 약물의 약 1.8 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼은 청색 투명 색상을 가졌다. 한편, 약물의 약 2.3 배 이상 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼은 백색 에멀젼 색상을 가졌다. 약물의 약 1.7 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼도 또한 청색 투명 색상을 가졌다. 상기 결과로부터, 약물의 1.7 내지 1.8 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 청색 투명 W/O 유형 에멀젼 중에 최소 에멀젼 입자가 형성되는 것으로 나타났다.
실험예 3
류프로렐린 아세테이트 (약물 함량: 97.4%, 아세트산 함량: 6.0%) (각각 0.2 g) 를 다양한 농도를 갖는 아세트산 수용액 (각각 0.2116 g) 중에 용해시키고, 여기에 디클로로메탄 (3.15 g) 중 락트산-글리콜산 공중합체 (중량 평균 분자량 10,500) (1.82 g) 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 약 30 초 동안 와동 혼합기로 교반하여 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다. 이렇게 수득한 W/O 유형 에멀젼의 외양을 비교하였다. 그 결과, 약물의 약 1.8 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼에 있어서는, 균일한 에멀젼 입자가 형성되는 것으로 나타났다. 약물의 약 1.3 내지 1.4 배 몰량 아세트산을 사용하여 W/O 유형 에멀젼에 있어서는, 오일상 및 내부 수성상이 분리되었다.
실험예 4
류프로렐린 아세테이트 (약물 함량: 97.4%, 아세트산 함량: 6.0%) (각각 0.2 g) 를 다양한 농도를 갖는 아세트산 수용액 (각각 0.2116 g) 중에 용해시키고, 여기에 디클로로메탄 (3.15 g) 중 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 14,500) (1.82 g) 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 약 30 초 동안 와동 혼합기로 교반하여 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다. 이렇게 수득한 W/O 유형 에멀젼의 외양을 비교하였다. 그 결과, 약물의 약 1.8 배 몰량 아세트산을 사용하여 제조한 W/O 유형 에멀젼에 있어서는, 균일한 에멀젼 입자가 형성되는 것으로 나타났다. 약물의 약 1.3 내지 1.4 배 몰량 아세트산을 사용하여 W/O 유형 에멀젼에 있어서는, 오일상 및 내부 수성상이 분리되었다.
실험예 5
실시예 1 에서 수득한 마이크로스피어 (110 ㎎) 를 분산 매질 (0.3 ㎖) (증류수 중 0.15 ㎎ 의 카르복시메틸 셀룰로오스, 0.3 ㎎ 의 폴리소르베이트 80 및 15 ㎎ 의 만니톨을 용해시켜 제조됨) 중에 분산시킨 후, 22G 주사 바늘을 이용하여 7 주령 웅성 SD 래트의 등에 피하 투여하였다. 소정 투여 시간 후, 래트를 희생시켰다. 투여 부위에 남아 있는 마이크로스피어를 절개하였다. 마이크로스피어 중 펩티드 A 의 함량을 정량하고, 정량값을 초기 함량으로 나누어 잔여율을 결정하였다. 결과를 표 4 에 나타내었다.
잔여율: 펩티드 A
1 일 96.6% 16 주 44.3%
2 주 89.8% 20 주 18.9%
4 주 84.1% 26 주 3.7%
8 주 73.6% 28 주 2.8%
12 주 56.4%
표 4 에서 알 수 있듯이, 펩티드 A 만을 제형화하여 제조된 실시예 1 의 마이크로스피어는 높은 트랩핑율로 생리 활성 물질을 함유할 수 있고 우수한 분산성을 가졌다. 또한, 실시예 1 의 마이크로스피어는 생리 활성 물질의 초기 과다 방출을 억제하였고, 매우 장시간에 걸쳐 일정한 속도로 생리 활성 물질을 방출하였다.
실험예 6
펩티드 A 의 아세트산염 (0.6 g) 을 2 중량% 아세트산 수용액 (0.65 g) (펩티드 A 몰량의 1.5 배 이상) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 디클로로메탄 (9.45 g) 중 폴리락트산 용액 (중량 평균 분자량 21,000) (5.4 g) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 손으로 진탕하여 약간 분산시킨 후, 소정 시간 동안 Polytron (Kinematica 제조) 로 유화시켜 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다. 유화 시간을 다양한 시간으로 변화시킨 것을 제외하고 동일한 방식으로 다양한 에멀젼을 형성하였다. 이렇게 수득한 W/O 유형 에멀젼의 점도를 측정하였다. 결과를 도 2 에 나타내었다.
상술된 바와 동일한 방식으로, 펩티드 A (0.6 g) 를 2 중량% 아세트산 수용액 (0.635 g) 중에 용해시켰다 (펩티드 A 몰량의 1.5 배 미만). 상기 용액에 디클로로메탄 (9.45 g) 중 폴리락트산 용액 (중량 평균 분자량 21,000) (5.4 g) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 손으로 진탕하여 약간 분산시킨 후, 소정 시간 동안 Polytron (Kinematica 제조) 로 유화시켜 W/O 유형 에멀젼을 수득하였다.
펩티드 A 의 1.5 배 미만 몰량의 아세트산을 사용하여 제조된 W/O 유형 에멀젼은 유화 시간이 비교적 짧은 경우 증가된 점도를 가졌다. 한편, 펩티드 A 의 1.5 배 이상 몰량의 아세트산을 사용하여 제조된 W/O 유형 에멀젼은 안정하였고, 유화 시간이 도 2 에 나타낸 바와 같이 짧은 경우에도 증가된 점도를 갖지 않아서, W/O 유형 에멀젼이 쉽게 제조될 수 있었다.
상기 실험 결과로부터, 약물의 약 1.5 배 이상 몰량의 아세트산 사용은 안정한 W/O 유형 에멀젼을 수득할 수 있게 하며, 약물의 약 1.65 배 이상 몰량의 아세트산 사용은 상대적으로 더 작은 입자 크기의 에멀젼을 수득할 수 있게 하는 것으로 나타났다. 또한, 락트산 중합체 또는 락트산-글리콜산 중합체는 최종 약품의 생산성을 개선시키는, 오일상에 대한 중합체로 사용될 수 있음이 확인되었다.
본 발명은 본원에 전문이 참고문헌으로 도입된 일본 특허 2002-185352 에 근거한 것이다.

Claims (2)

1) 생리 활성 물질 및 2) 수용액의 3 내지 10 중량% 양의 아세트산을 함유하는 수용액과 락트산-글리콜산 중합체 용액을 혼합한 후, 혼합물을 건조하는 것을 포함하는, 서방성 조성물의 제조 방법으로서,
상기 생리 활성 물질이 식: 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 로 나타내는 펩티드인, 서방성 조성물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 아세트산과 생리 활성 물질의 염을 사용하여 수용액이 수득되는 방법.
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