KR20020012312A - 서방성 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

서방성 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20020012312A
KR20020012312A KR1020027000546A KR20027000546A KR20020012312A KR 20020012312 A KR20020012312 A KR 20020012312A KR 1020027000546 A KR1020027000546 A KR 1020027000546A KR 20027000546 A KR20027000546 A KR 20027000546A KR 20020012312 A KR20020012312 A KR 20020012312A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
acid
lactic acid
sustained release
release composition
Prior art date
Application number
KR1020027000546A
Other languages
English (en)
Inventor
이가리야스따까
하따요시오
야마모또가즈미찌
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20020012312A publication Critical patent/KR20020012312A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Abstract

생리 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물 (여기서, 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 은 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 이다); 및 이들의 제조법; 및 상기 서방성 조성물을 함유하는 약물 등.

Description

서방성 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 {SUSTAINED RELEASE COMPOSITIONS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF}
JP-A-7-97334 에는 생리 활성 펩티드 또는 그의 염과, 말단 자유 카르복실기를 갖는 생분해성 중합체로 구성되는 제형물 뿐만 아니라, 상기물의 제조 방법이 개시되어 있다.
GB2209937, GB2234169, GB2234896, GB2257909 및 EP626170A2 각각에는, 개별적으로 제조된 펩티드 또는 단백질의 파모에이트와 같은 수불용성 염을 함유하는 생분해성 중합체를 기재로서 함유하는 조성물 뿐만 아니라, 상기물의 제조 방법이 개시되어 있다.
WO95/15767 에는 세트로렐릭스 (LH-RH 길항제) 의 엠보네이트 (파모에이트) 및 상기물의 제조 방법이 개시되어 있고, 상기 파모에이트가 생분해성 중합체 중에 봉입되어 있더라도, 독립적으로 존재하는 파모에이트에 동등한 펩티드 방출 성능을 나타낸다고 기재되어 있다.
본 발명은 약물학적 활성 물질의 서방성 제형물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
그 과다 초기 방출이 억제되어, 장기간 (바람직하게는 약 6 개월 이상) 에 걸쳐 안정된 방출 속도를 나타내는, 고농도의 생리 활성 물질을 함유하는 신규 조성물이 제공된다.
본 발명자들은 상기 기재된 문제를 해결하기 위해 노력하여, 마침내, 조성물 형성 시에 생리 활성 물질 및 히드록시나프토산이 공존하게 함으로써, 생리 활성 물질을 조성물 중에 고농도로 도입할 수 있음을; 나아가, 상기 두 개 성분을 락트산-글리콜산 중합체 중에 봉입함으로써, 생리 활성 물질이 락트산-글리콜산 중합체의 부재 하에, 생리 활성 물질 및 히드록시나프토산으로부터 형성된 조성물로부터 생리 활성 물질이 방출되는 속도와는 다른 방출 속도로 방출될 수 있음을; 상기 방출 속도는 락트산-글리콜산 중합체의 특성 및 히드록시나프토산의 양을 선택함으로써 조절될 수 있음을; 초기 과다 방출이 고농도에서도 확실히 억제되며, 매우 장기간 (바람직하게는 약 6 개월 이상) 에 걸쳐 서서히 방출될 수 있음을; 또한, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체를 채택함으로써, 보다 만족스러운 서방성 제형물이 제공될 수 있음을 발견하였다. 후속 노력의 결과로서, 본 발명이 완성되었다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물 (여기서, 상기 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 곱하기 상기 락트산-글리콜산 중합체의단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 은 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 이다);
(2) 상기 (1) 항에 있어서, 약물학적 활성 물질이 생리 활성 펩티드인 서방성 조성물;
(3) 상기 (1) 항에 있어서, 약물학적 활성 물질이 LH-RH 유도체인 서방성 조성물;
(4) 상기 (1) 항에 있어서, 히드록시나프토산이 1-히드록시-2-나프토산 또는 3-히드록시-2-나프토산인 서방성 조성물;
(5) 상기 (1) 항에 있어서, 히드록시나프토산이 1-히드록시-2-나프토산인 서방성 조성물;
(6) 상기 (1) 항에 있어서, 락트산 및 글리콜산 간의 몰비% 가 100/0 내지 40/60 인 서방성 조성물;
(7) 상기 (1) 항에 있어서, 락트산 및 글리콜산 간의 몰비% 가 100/0 인 서방성 조성물;
(8) 상기 (1) 항에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 인 서방성 조성물;
(9) 상기 (8) 항에 있어서, 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 인 서방성 조성물;
(10) 상기 (3) 항에 있어서, LH-RH 유도체가 하기 화학식으로 나타내는 펩티트드인 서방성 조성물:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
(식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl) 을 표시하며, Z 는 NH-C2H5또는 Gly-NH2를 표시한다);
(11) 상기 (1) 항에 있어서, 중합체의 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 중합체의 단위 질량 (g) 당 50 내지 90 μmol 인 서방성 조성물;
(12) 상기 (3) 항에 있어서, 히드록시나프토산 또는 그의 염과, LH-RH 유도체 또는 그의 염 간 몰비가 3:4 내지 4:3 인 서방성 조성물;
(13) 상기 (3) 항에 있어서, LH-RH 유도체 또는 그의 염을, 서방성 조성물의 중량을 기준으로 12 중량% 내지 24 중량% 의 양으로 함유하는 서방성 조성물;
(14) 상기 (1) 항에 있어서, 생리 활성 물질 또는 그의 염이 약간 수용성 또는 수용성 물질인 서방성 조성물;
(15) 상기 (1) 항에 있어서, 주사용 제형물인 서방성 조성물;
(16) 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 및 히드록시나프토산 또는 그의 염의 혼합물로부터 용매를 제거하는 것을 포함하는, 상기 (1) 항에 따른 서방성 조성물의 제조 방법;
(17) 상기 (16) 항에 있어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염을, 유기 용매 중의 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 및 히드록시나프토산 또는 그의 염의 용액과 혼합하고, 혼합물을 확산시킨 후, 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 방법;
(18) 상기 (16) 항에 있어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염이 약물학적 활성 물질 또는 그의 염을 함유하는 수용액인 방법;
(19) 상기 (16) 항에 있어서, 약물학적 활성 물질의 염이 자유 염기 또는 자유 산과의 염인 방법;
(20) 상기 (1) 항에 따른 서방성 조성물을 함유하는 의약;
(21) 상기 (3) 항에 따른 서방성 조성물을 함유하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁섬유종, 자궁근종, 자궁내막증, 성조발증, 월경불순 또는 유방암의 예방제 또는 치료제, 또는 피임제;
(22) 상기 (1) 항에 있어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염이 6 개월 이상의 기간에 걸쳐 방출되는 서방성 조성물; 및
(23) 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 1-히드록시-2-나프토산 또는 그의 염 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물.
나아가, 본 발명은 하기를 제공한다:
(24) 상기 (16) 항에 있어서, 생리 활성 물질 또는 그의 염을 함유하는 액체를 내부 수성상으로서, 또한 락트산-글리콜산 또는 그의 염 및 히드록시나프토산 또는 그의 염을 함유하는 용액을 오일상으로서 갖는 w/o 에멀젼을 제조한 후, 용매를 제거하는 것을 포함하는 방법;
(25) 상기 (16) 항에 있어서, 히드록시나프토산 또는 그의 염을 함유하는 액체를 내부 수성상으로서, 또한 생리 활성 물질 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 또는 그의 염을 함유하는 용액을 오일상으로서 갖는 w/o 에멀젼을 제조한 후, 용매를 제거하는 것을 포함하는 방법;
(26) 상기 (16) 항에 있어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염을 히드록시나프토산 또는 그의 염과 혼합하고, 혼합물을 용해시킨 후, 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 방법; 및
(27) 상기 (24) 항 내지 (26) 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 제거 방법이 수중 건조 방법인 방법.
본 발명에서 채택되는 생리 활성 물질은, 그것이 약물학적으로 유용한 한 특별히 제한되지 않으며, 비펩티드 화합물 또는 펩티드 화합물일 수 있다. 비펩티드 화합물은 예를 들어, 효능제 (agonist), 길항제 (antagonist) 및 효소에 대한 저해 효과를 갖는 화합물일 수 있다. 바람직한 펩티드 화합물의 예는 약 300 내지 약 40,000, 바람직하게는 약 400 내지 약 30,000, 보다 바람직하게는 약 500 내지 약 20,000 의 분자량을 갖는 생리 활성 펩티드이다.
상기 생리 활성 펩티드는 예를 들어, 황체형성호르몬 분비호르몬 (LH-RH), 인슐린, 소마토스타틴, 성장호르몬, 성장호르몬 분비호르몬, 프로락틴, 에리트로포이에틴, 부신피질호르몬, 멜라닌세포 자극호르몬, 갑상선호르몬 분비호르몬, 갑상선 자극호르몬, 황체형성호르몬, 난포자극호르몬, 바소프레신, 옥시토신, 칼시토닌, 가스트린, 세크레틴, 판크레오자이민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인간태반유선 자극호르몬, 인간융모성 성선자극호르몬, 엔케팔린, 엔돌핀, 쿄토르핀 (KYOTORPHIN), 터프트신 (tuftsin), 타이모포이에틴 (thymopoietin), 타이모신 (thymosin), 타이모팀린 (THYMOTHYMRIN), 흉선 체액성 인자 (thymic humoralfactor), 혈액 흉선 인자 (blood thymic factor), 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor), 콜로니 유도 인자 (colony-inducing factor), 모틸린, 데이노르핀 (DEINORPHINE), 봄베신, 뉴로텐신, 세룰레인, 브래디키닌, 심방성 나트륨 이뇨인자, 신경 성장 인자, 세포 성장 인자, 신경영양성 인자, 엔도텔린 길항 펩티드 및 이들의 유도체 뿐만 아니라, 이들의 절편 및 그의 유도체일 수 있다.
본 발명에서, 생리 활성 물질은 그대로 또는 이들의 약물학적으로 허용가능한 염으로서 채택될 수 있다.
아미노기와 같은 염기성기를 갖는 생리 활성 물질의 염은 예를 들어, 무기산 (또한 무기 자유산으로도 불림) (예로, 탄산, 중탄산, 염산, 황산, 질산, 붕산 등) 및 유기산 (또한 유기 자유산으로도 불림) (예로, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등) 과의 염일 수 있다.
카르복실기와 같은 산성기를 갖는 생리 활성 물질의 염은 예를 들어, 무기 염기 (또한 무기 자유 염기로도 불림) (예로, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속) 또는 유기 염기 (또한 유기 자유 염기로도 불림) (예로, 트리에틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산) 와의 염일 수 있다. 생리 활성 펩티드는 금속 착화합물 (예로, 구리 착물, 아연 착물 등) 을 형성할 수 있다.
상기 생리 활성 펩티드의 바람직한 예는, 호르몬 의존성 질환, 특히 성호르몬 의존성 암 (예로, 전립선암, 자궁암, 유방암, 뇌하수체암 등), 성호르몬 의존성 질환, 예컨대 전립선 비대증, 자궁섬유종, 자궁근종, 성조발증, 월경불순, 무월경증, 월경전 증후군, 다방성 난소 증후군 (multilocular ovarian syndrome) 등의 치료에 유용하고, 피임제로서 (또는 중단 후의 반동 효과를 이용하는 경우, 불임에 대해) 유용한 LH-RH 유도체 또는 그의 염이다. 또한, 성호르몬 의존성이 아니지만 LH-RH 민감성인 음성 또는 전이성 암의 치료에 유용한 LH-RH 유도체 또는 그의 염이 예시된다.
전형적으로, LH-RH 유도체 또는 그의 염은, 예를 들어 문헌 [Treatment with GnRH analogs: Controvesies and perspectives, the Parthenon Publishing Group Ltd., (1996)], JP-W-3-503165, JP-A-3-101695, 7-97334 및 8-259460 에 기재된 펩티드일 수 있다.
LH-RH 유도체는 예를 들어, LH-RH 효능제 또는 LH-RH 길항제일 수 있고, 후자는 예를 들어, 하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 약물학적 활성 펩티드일 수 있다:
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
(식 중, X 는 N(4H2-푸로일)Gly 또는 NAc 를 표시하며, A 는 NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) 및 NMeAph(Atz) 로부터 선택되는 잔기를 표시하고, B 는 DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) 및 DhCi 로부터 선택되는 잔기를 표시하고, C 는 Lys(Nisp), Arg 또는 hArg(Et2) 또는 그의 염을 표시한다).
LH-RH 효능제는 예를 들어, 하기 화학식 Ⅱ 로 나타내는 약물학적 활성 펩티드일 수 있다:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
(식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl) 로부터 선택되는 잔기를 표시하며, Z 는 NH-C2H5또는 Gly-NH2또는 그의 염을 표시한다).
특히 바람직한 것은, Y 가 DLeu 이고, Z 가 NH-C2H5인 펩티드 (즉, 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5로 나타내는 펩티드) 이다.
모든 상기 펩티드는 이전 참고문헌 및 명세서에 기재된 방법 뿐만 아니라, 이에 상응하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 채택된 약어를 하기에 기재한다.
약어 명칭
N(4H2-푸로일)Gly N-테트라히드로푸로일 글리신 잔기
NAc N-아세틸기
D2Nal D-3-(2-나프틸)알라닌 잔기
D4ClPhe D-3-(4-클로로)페닐알라닌 잔기
D3Pal D-3-(3-피리딜)알라닌 잔기
NMeTyr N-메틸티로신 잔기
Aph(Atz) N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]-페닐알라닌 잔기
NmeAph(Atz) N-메틸-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DLys(Nic) D-(e-N-니코티노일)라이신 잔기
Dcit D-시트룰린 잔기
DLys(AzaglyNic) D-(아자글리실니코티노일)라이신 잔기
DLys(AzaglyFur) D-(아자글리실푸라닐)라이신 잔기
DhArg(Et2) D-(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
Daph(Atz) D-N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라닌 잔기
DhCi D-호모시트룰린 잔기
Lys(Nisp) (e-N-이소프로필)라이신 잔기
hArg(Et2) (N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
DSer(tBu) O-tert-부틸-D-세린
Dhis(ImBzl) Nim-벤질-D-히스티딘
이와는 달리 아미노산은, 약어로서 표기되는 경우, 문헌 [IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, European Journal of Biochemistry, Vol. 138, 페이지 9 - 37 (1984)] 에서 찾아지거나 당분야에 통용되는 대로 표시되며, 아미노산은, 그의 광학 이성질체가 존재하는 경우라도, 달리 명시되지 않으면 L 형태를 의미한다.
본 발명에 채택되는 히드록시나프토산은 한 개의 히드록실기 및 한 개의 카르복실기가 상이한 탄소 원자 상에 결합된 나프탈렌이다. 따라서, 카르복실기가 나프탈렌 고리에 결합된 위치-1 및 위치-2 각각에 대해, 히드록실기의 위치가 서로 다른 이성질체는 총 14 개가 있었다. 본 발명은 임의의 상기 이성질체 뿐만 아니라, 임의 비의 이들의 혼합물을 채택할 수 있다. 하기에 기재되는 바와 같이, 더 높은 산 해리 상수를 갖는 것이 바람직하며, 또는 더 낮은 pKa (pKa=-log 10Ka (식 중, Ka 는 산 해리 상수임)) 를 갖는 것이 바람직하다. 약간 수용성인 이성질체가 바람직하다.
또한 바람직한 것은, 알콜 (예를 들어, 에탄올 및 메탄올) 에 가용성인 이성질체이다. 표현 "알콜에 가용성인" 이라는 표현은, 용해도, 예를 들어 메탄올 중의 용해도가, 10 g/L 이상인 것을 의미한다.
3-히드록시-2-나프토산의 pKa (pKa=2.708, KAGAKUBINRAN, Ⅱ, NIPPON KAGAKUKAI, 1969. 9. 25. 출판) 가 히드록시나프토산 이성질체 중에서 유일하게 공지된 pKa 이지만, 히드록시벤조산의 세 개 이성질체 간의 pKa 비교가 유용한 정보를 제공한다. 즉, m-히드록시벤조산 및 p-히드록시벤조산의 pKa 는 4 이상이지만,o-히드록시벤조산 (살리실산) 의 pKa 는 훨씬 더 낮다 (=2.754). 따라서, 각각이 나프탈렌 고리 중 인접한 탄소 원자에 결합한 한 개의 카르복실기 및 한 개의 히드록실기를 갖는, 3-히드록시-2-나프토산, 1-히드록시-2-나프토산 및 2-히드록시-1-나프토산이 상기 기재된 14 개 이성질체 중에서 바람직하다.
히드록시나프토산은 염일 수 있다. 상기 염은 예를 들어, 무기 염기 (예로, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속), 유기 염기 (예로, 트리에틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산), 또는 전이 금속 (예로, 아연, 철, 구리) 과의 염 뿐만 아니라, 착염일 수 있다.
본 발명의 약물학적 활성 물질의 히드록시나프토에이트를 제조하기 위한 방법의 예를 하기에 기재한다.
(1) 수화 유기 용매 중의 히드록시나프토산 용액을 약염기성 이온 교환 칼럼이 포화될 때까지 로딩하여 흡착시킨다. 이어서, 수화 유기 용매를 로딩하여, 과량의 히드록시나프토산을 제거한 후, 수화 유기 용매 중의 생리 활성 물질 또는 그의 염 용액을 로딩하여, 이온 교환 효과를 일으키고, 생성 유출액에 용매가 없도록 한다. 상기 수화 유기 용매에는 유기 용매로서, 알콜 (예로, 메탄올, 에탄올), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등이 포함된다. 용매를 제거하여 염을 침전시키기 위한 방법은 공지된 방법 그 자체이거나, 이에 상응하는 방법일 수 있다. 예를 들어, 용매는 회전 증발기를 이용한 진공 레벨의 조정으로, 증발 제거된다.
(2) 강염기성 이온 교환 칼럼의 교환 이온을 미리 수산화물 이온으로 교체한 후, 수화 유기 용매 중의 생리 활성 물질 또는 그의 염 용액을 로딩하여, 염기성기를 수산화물로 교환시킨다. 회수되는 유출액을 사용하여, 동량 미만의 양으로 히드록시나프토산을 용해시키고, 농축하여 염을 침전시켜서, 필요하다면 물로 세척한 후 건조한다.
용해도는 채택되는 생리 활성 물질에 따라 다양할 수 있지만, 생리 활성 물질의 히드록시나프토에이트가 약간 수용성이므로, 생리 활성 펩티드 염 자체의 서방능을 이용한 서방성 제형물로서 사용될 수 있고, 또는 서방성 조성물로 더욱 제형화될 수 있다.
본 발명에 채택되는 락트산-글리콜산 중합체는 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함), 바람직하게는 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체이며, 말단 자유 카르복실기를 갖는 것이 바람직하게 채택된다.
락트산-글리콜산 중합체는 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 예를 들어, 무기 염기 (예로, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속), 유기 염기 (예로, 트리에틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산), 또는 전이 금속 (예로, 아연, 철, 구리) 과의 염 뿐만 아니라, 착염 (complex salt) 일 수 있다.
상기 중합체는 바람직하게는 약 100/0 내지 약 40/60, 보다 바람직하게는 약100/0 내지 약 50/50 범위인 락트산 및 글리콜산 간의 몰비% 를 갖는다. 몰비% 가 100/0 인 락트산 동종중합체가 또한 바람직하게 채택된다.
상기 기재된 "락트산-글리콜산 중합체" 의 최소 반복 단위의 하나인 락트산의 광학 이성질체비는, D-형태/L-형태 (몰/몰%) 로 나타내는 경우, 바람직하게는 약 75/25 내지 약 25/75 이다. 특히, 약 60/40 내지 약 30/70 의 D-형태/L-형태비 (몰/몰%) 를 갖는 것들이 빈번하게 채택된다.
상기 기재된 "락트산-글리콜산 중합체" 의 중량 평균 분자량은 보통 약 3,000 내지 약 100,000, 바람직하게는 약 3,000 내지 약 60,000, 보다 바람직하게는 약 3,000 내지 약 50,000, 특히 약 20,000 내지 약 50,000 이다.
본 발명의 락트산-글리콜산 중합체는 예를 들어, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 중합체, 보다 바람직하게는 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 중합체일 수 있다.
다확산성 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량) 은 보통 약 1.2 내지 약 4.0, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.5, 보다 바람직하게는 약 1.7 내지 약 3.0 이다.
중합체 단위 질량 (g) 당 상기 기재된 "락트산-글리콜산 중합체" 의 자유 카르복실기의 양은 보통 약 20 내지 약 1000 μmol, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 1000 μmol 이다. 더욱 바람직한 양은 약 40 내지 약 95 μmol, 특히 약 50 내지 약 90 μmol 이다.
하기는 바람직한 예들이다:
(1) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 이고, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(2) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 60,000 이고, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(3) 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 50,000 이고, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(4) 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 이고, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(5) 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(6) 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(7) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(8) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(9) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 60,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(10) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 60,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(11) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(12) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(13) [1] 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체; 및
(14) [1] 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체.
하기는 보다 바람직한 예이다:
(15) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 이고, [2] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(16) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 60,000 이고, [2] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(17) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 50,000 이고, [2] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(18) [1] 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 이고, [2] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(19) [1] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [2] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(20) [1] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [2] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(21) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(22) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(23) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 60,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(24) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 60,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(25) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(26) [1] 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체;
(27) [1] 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 20 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체; 및
(28) [1] 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 이고, [2] 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 약 40 내지 약 1000 μmol 이고, [3] 중량 평균 분자량 곱하기 락트산-글리콜산 중합체의 단위질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,500,000 내지 2,600,000 (수치 포함) 인 락트산-글리콜산 중합체.
중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 및 다확산성은, 중량 평균 분자량이 1,110,000, 707,000, 455,645, 354,000, 189,000, 156,055, 98,900, 66,437, 37,200, 17,100, 9,830, 5,870, 2,500, 1,303 및 504 인 15 개의 표준 일가확산성 폴리스티렌을 이용한 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정된 폴리스티렌의 분자량 및 이로부터 계산되는 다확산성을 의미한다. 측정은 고속 GPC 장비 (TOSO, HLC-8120GPC, 디퍼런셜 굴절 지수에 의해 탐지) 와 GPC 칼럼 KF804Lx2 (SHOWA DENKO) 를 함께 이용하며, 클로로포름을 이동상으로 하여 수행된다. 유속은 1 ml/분이다.
본원에 언급되는 자유 카르복실기의 양이란, 라벨링 방법에 의해 측정되는 양 (이하, 라벨링 방법 기준의 카르복실기 레벨로 불림) 을 의미한다. 전형적으로, 폴리락트산의 경우, 폴리락트산 W mg 을 5N 염산/아세토니트릴 (v/v=4/96) 의 혼합물 2 ml 에 용해시켜, o-니트로페닐히드라진 히드로클로라이드 (ONPH) (5N 염산/아세토니트릴/에탄올=1.02/35/15) 의 0.01 M 용액 2 ml 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (피리딘/에탄올=4v/96v) 의 0.15 M 용액 2 ml 과 배합한 후, 혼합물을 40℃ 에서 30 분 동안 반응시키고, 이어서 용매를 증류제거한다. 잔류물을 물로 (4 회) 세척하고, 아세토니트릴 2 ml 중에 용해시켜, 수산화칼륨의 0.5 몰/L 에탄올계 용액 1 ml 과 배합하여, 60℃ 에서 30 분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 수산화나트륨의 1.5 N 수용액으로 희석하여 Y ml을 만들고, 수산화나트륨의 1.5 N 수용액을 참조 표준으로서 이용하여, 544 nm 에서의 흡광도 A (/cm) 에 대해 검사한다. 반면, DL-락트산의 n 수용액을 표준으로서 이용하여, 알칼리 적정에 의해 자유 카르복실기 C 몰/L 을 검사하고, ONPH 라벨링 방법을 통해 DL 락트산 히드라지드로 전환시킨 후, 544 nm 에서의 흡광도 B (/cm) 를 검사하여, 이를 기준으로 하기 공식에 따라 계산된 중합체의 단위 질량 (g) 당 자유 카르복실기의 몰량을 계산한다:
[COOH]=(몰/g)=(AYC)/(WB).
상기 "카르복실기의 양" 은 또한, 락트산-글리콜산 중합체를 톨루엔-아세톤-메탄올의 용매 혼합물 중에 용해시키고, 페놀프탈레인을 지시약으로 이용하면서 생성 용액의 카르복실기를 수산화칼륨의 알콜계 용액으로 적정함으로써 얻을 수 있다 (이하, 상기 방법으로 얻어지는 값은 "알칼리 적정 기준의 카르복실기 레벨" 로 불림).
락트산-글리콜산 중합체가 분해 및 소멸되는 속도는 공중합체 조성, 분자량 또는 자유 카르복실기 레벨에 다라 매우 다양할 수 있지만, 보통 글리콜산의 감소 속도에 따라 감소되므로, 자유 카르복실기 레벨을 감소시킴과 동시에 분자량을 증가시키거나 글리콜산 비를 감소시킴으로써, 방출 기간을 연장시킬 수 있다.
상기 "락트산-글리콜산 중합체" 는 예를 들어, 락트산 및 글리콜산의 비촉매성 탈수 축합 중합 (JP-A-61-28521) 에 의해, 또는 락티드 및 글리콜리드와 같은 시클릭 디에스테르 화합물의 개환 중합 (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc, 1995) 에의해 제조될 수 있다. 상기 기재된 공지된 개환 중합에 의해 수득되는 중합체는 때때로 그 말단에 자유 카르복실기를 갖지 않는 중합체일 수 있지만, 상기 중합체를 예를 들어, 이전에 그 용도가 EP-A-0839525 에 기재된 가수분해에 의해, 단위 질량 당 특정량의 카르복실기를 갖는 중합체로 전환시킬 수 있다.
"말단 자유 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체" 는 공지된 방법 (예를 들어, 비촉매성 탈수 축합 중합, JP-A-61-28521) 에 의해, 또는 하기 방법들에 의해, 용이하게 제조될 수 있다:
(1) 첫째, 시클릭 에스테르 화합물을, 카르복실-보호 히드록시모노카르복실산 유도체 (예로, t-부틸 D-락테이트, 벤질 L-락테이트) 또는 카르복실-보호 히드록시디카르복실산 유도체 (예로, 디벤질 타르트로네이트, 디-t-부틸 디히드록시에틸말로네이트) 의 존재 하에서 중합 촉매를 이용하여 중합시킨다.
상기 언급된 "카르복실-보호 히드록시모노카르복실산 유도체" 또는 "카르복실-보호 히드록시디카르복실산 유도체" 는, 예를 들어, 카르복실기 (-COOH) 가 아미드화 (-CONH2) 또는 에스테르화 (-COOR) 된 히드록시카르복실산 유도체일 수 있고, 카르복실기 (-COOH) 가 에스테르화 (-COOR) 된 히드록시카르복실산 유도체가 바람직하다.
본원에 언급된 에스테르 중의 R 은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸과 같은 C1-6알킬기, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-8시클로알킬기, 페닐 및 α-나프틸과 같은 C6-12아릴기; 벤질 및 펜에틸과 같은페닐-C1-2알킬기, 또는 α-나프틸메틸과 같은 α-나프틸-C1-2알킬기를 포함하는 C7-14아르알킬기일 수 있다. 상기 기재된 것들 중에서, t-부틸기 및 벤질기가 바람직하다.
상기 언급된 "시클릭 에스테르 화합물" 은, 예를 들어, 고리 내에 한 개 이상의 에스테르 결합을 갖는 시클릭 화합물일 수 있다. 전형적으로 예시되는 것들은 시클릭 모노에스테르 화합물 (락톤) 및 시클릭 디에스테르 화합물 (락티드) 이다.
상기 언급된 "시클릭 모노에스테르 화합물" 은, 예를 들어, 4-원 시클릭 락톤 (β-프로피오락톤, β-부티로락톤, β-이소발레로락톤, β-카프로락톤, β-이소카프로락톤, β-메틸-β-발레로락톤 등), 5-원 시클릭 락톤 (γ-부티로락톤, γ-발레로락톤 등), 6-원 시클릭 락톤 (δ-발레로락톤 등), 7-원 시클릭 락톤 (ε-카프로락톤 등), p-디옥사논, 1,5-디옥세판-2-온 등일 수 있다.
상기 언급된 "시클릭 디에스테르 화합물" 은, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
(식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸과 같은 C1-6알킬기를 표시한다), 및 락티드 (식 중, R1이 수소 원자이고 R2가 메틸기이거나, R1및 R2각각이 수소 원자이다) 일 수 있다.
전형적으로 예시되는 것은 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, DL-락티드, 메소-락티드, 3-메틸-1,4-디옥산-2,5-디온 (광학 이성질체 포함) 등이다.
상기 언급된 "중합 촉매" 는 예를 들어, 유기 주석 기재 촉매 (예로, 주석 옥틸레이트, 디-n-부틸주석 디라우레이트, 테트라페닐주석), 알루미늄 기재 촉매 (예로, 트리에틸알루미늄) 및 아연 기재 촉매 (예로, 디에틸아연) 일 수 있다.
반응 후 용매를 용이하게 제거하기 위한 목적을 위해서는 알루미늄 기재 및 아연 기재 촉매가 바람직하지만, 만약의 잔류 촉매 안전성을 확보하기 위한 목적을 위해서는 아연 기재 촉매가 바람직하다.
중합 촉매용 용매는 벤젠, 헥산, 톨루엔 등이며, 헥산 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
"중합 방법" 은 반응물이 용융되어 사용되는 벌크 중합, 또는 반응물이 적합한 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 데칼린 및 디메틸포름아미드) 중에 용해되어 채택되는 용액 중합일 수 있다. 바람직한 용매는 톨루엔, 자일렌 등이다. 중합 온도는 특별히 제한되지 않으나, 벌크 중합에서는 반응 개시에 반응물을 용융시킬 수 있는 온도 이상, 보통 100 내지 300℃ 가 채택될 수 있고, 용액 중합에서는, 보통 실온 내지 150℃ 가 채택되며, 반응 온도가 반응 용액의 비점을 초과할경우 환류용 응축기 또는 압력 저항 반응기를 이용한다. 중합 시간은 중합 온도, 기타 반응 조건 및 목적 중합체의 특성에 따라 다양할 수 있지만, 예를 들어 10 분 내지 72 시간일 수 있다. 반응 후, 반응 혼합물을 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름) 중에 용해시키고, 산 (예를 들어, 염산, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산) 과 배합하여 중합을 종료시킨 후, 예를 들어 표준 방법에 따라 목적 생성물을 용해시키지 않는 용매 (예를 들어, 알콜, 물, 에테르, 이소프로필 에테르) 와 혼합하여 침전시키며, ω-말단에 보호 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체를 단리한다.
본 발명에 따른 중합 방법에서는, 통상 채택되는 메탄올과 같은 양자성 사슬 전이제 대신에, 카르복실-보호 히드록시카르복실산 유도체 (예로, t-부틸 D-락테이트, 벤질 L-락테이트) 또는 카르복실-보호 히드록시디카르복실산 유도체 (예로, 디벤질 타르트로네이트, 디-t-부틸 디히드록시에틸말로네이트) 가 채택된다.
양자성 사슬 전이제로서 상기 카르복실-보호 히드록시카르복실산 유도체 (예로, t-부틸 D-락테이트, 벤질 L-락테이트) 또는 카르복실-보호 히드록시디카르복실산 유도체 (예로, 디벤질 타르트로네이트, 디-t-부틸 디히드록시에틸말로네이트) 를 이용함으로써, [1] 도입 조성물을 기준으로 분자량을 조절할 수 있고, [2] 중합 후 탈보호로, 생성 락트산-글리콜산 중합체의 ω-말단에서 카르복실기가 자유화된다.
(2) 이어서, 상기 (1) 에서 언급된 중합에 의해 수득된, ω-말단에 보호 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체를 탈보호시켜, ω-말단에 자유 카르복실기를 갖는 목적 락트산-글리콜산 중합체를 수득한다.
보호기는 공지된 방법 자체에 의해 탈보호시킬 수 있다. 상기 방법은, 보호기를 제거하면서 폴리(히드록시카르복실산) 의 에스테르 결합에 부정적 영향을 미치지 않는 한, 어떠한 방법도 가능하지만, 전형적으로 환원, 산 분해 등일 수 있다.
환원 방법은 예를 들어, 촉매 (예로, 탄소상 백금, 백금 블랙, 산화백금) 를 이용하는 촉매화 환원, 액체 암모늄 중 소듐을 이용한 환원 및 디티오트레이톨을 이용한 환원일 수 있다. 예를 들어, ω-말단이 벤질기에 의해 보호된 카르복실기를 갖는 중합체의 경우, 전형적으로 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 등에 용해된 중합체를 탄소상 백금과 배합하여, 실온에서 약 20 분 내지 약 4 시간 동안 강력히 교반하면서 수소를 버블링시켜, 탈보호를 수행한다.
산 분해는 예를 들어, 무기산 (예로, 불화수소, 브롬화수소, 염화수소) 또는 유기산 (예로, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산) 뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 이용하는 산 분해일 수 있다. 필요하다면, 산 분해를 양이온 스캐빈져 (예로, 아니솔, 페놀, 티오아니솔) 의 존재 하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, ω-말단이 t-부틸기로 보호된 카르복실기를 갖는 중합체를 산 분해시키는 경우, 전형적으로 디클로로메탄, 자일렌, 톨루엔 등에 용해된 중합체를 적절한 양의 트리플루오로아세트산에 배합하거나, 중합체를 트리플루오로아세트산에 용해시킨 후, 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반하여, 탈보호를 수행한다.
바람직하게는, 산 분해를 중합 반응 직후에 또한 수행할 수 있고, 상기 경우, 중합 중단 반응으로서도 작용한다.
또한 필요하다면, 상기 기재된 탈보호에 의해 수득되는 락트산-글리콜산 중합체를 산 가수분해시켜, 중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 또는 말단 카르복실기 레벨을 목적한 대로 조절할 수 있다. 전형적으로, EP-A-0839525 에 기재된 방법 또는 이에 상응하는 방법을 채택할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 수득되는 락트산-글리콜산 중합체는 서방성 제형물의 제조를 위한 기재로서 사용될 수 있다.
그 말단에 비특정 자유 카르복실기를 갖는 중합체는 공지된 방법 (예를 들어, WO94/15587) 에 의해 제조될 수 있다.
또한, 개환 중합 후 화학적 처리에 의해, 말단이 자유 카르복실기로 전환된 락트산-글리콜산 중합체가 예를 들어, Boehringer Ingelheim KG 사에 의해 시판되고 있다.
락트산-글리콜산 중합체는 염 (상기 기재된 바와 같은 것들) 으로서 존재할 수 있으며, 예를 들어, (a) 유기 용매 중에 용해된, 상기 기재된 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체를 무기 염기 (예로, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속) 또는 유기 염기 (예로, 트리에틸아민과 같은 유기 아민, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산) 를 함유하는 수용액과 배합하여, 이온 교환 반응을 일으킨 후, 중합체를 염으로서 단리하는 방법, (b) 상기 (a) 에 기재된 염기의 약산 염 (예를 들어, 아세테이트 및 글리콜레이트) 을, 유기 용매 중의 상기 기재된 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체의 용액 중에 용해시킨 후, 염 형태인 락트산-글리콜산 중합체를 단리하는 방법, (c) 유기 용매 중에 용해된, 상기 기재된 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체를 약산 염 (예를 들어, 아세테이트 및 글리콜레이트) 또는 전이 금속 (예로, 아연, 철, 구리) 의 산화물과 배합한 후, 염 형태인 락트산-글리콜산 중합체를 단리하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 약물학적 활성 물질의 중량비는 약물학적 활성 물질의 유형, 목적하는 약물학적 효과 및 그 지속 기간에 따라 다양할 수 있지만, 생리 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염이 서방성 조성물에 함유된 경우, 상기 세 개 성분의 전량을 기준으로, 생리 활성 펩티드 또는 그의 염은, 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 40 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량%, 가장 바람직하게는 12 내지 24 중량% 이며, 비펩티드 생리 활성 물질 또는 그의 염의 경우, 약 0.01 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량% 이다. 생리 활성 물질 및 히드록시나프토산이 함유되는 경우에라도, 유사한 중량비 범위를 적용할 수 있다. 생리 활성 펩티드 ((A) 로 표기) 의 히드록시나프토산 ((B) 로 표기) 과의 염을 함유하는 서방성 조성물의 경우, (A)+(B) 의 전량을 기준으로 한 (A) 의 중량비는 보통 약 5 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 85 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 80 중량%, 특히 약 30 내지 약 80 중량% 이다.
세 개 성분, 즉 생리 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물의 경우, 생리 활성 물질 또는 그의 염 1 몰 당 히드록시나프토산 또는 그의 염의 양은 약 1/2 내지 약 2 몰, 바람직하게는 약 3/4 내지 약 4/3 몰, 특히 약 4/5 내지 약 6/5 몰이다.
본 발명의 조성물을 고안하는 절차를, 세 개 성분, 즉 생리 활성 물질 (이는 염기성 물질임), 히드록시나프토산 및 락트산-글리콜산 중합체를 함유하는 서방성 조성물을 참조로 하기에 논의한다. 상기 경우, 조성물은 염기로서 생리 활성 물질 및 산으로서 히드록시나프토산을 함유하며, 각각은 자유 형태 또는 염으로서 조성물 내에 도입되는 모든 경우, 조성물의 제조 중 임의의 시점에서, 수화 상태 또는 미량의 물 존재 하에 해리 평형을 형성한다. 용해도는 채택되는 생리 활성 물질에 따라 다양할 수 있지만, 약간 수용성인 히드록시나프토산이 생리 활성 물질과 함께 형성하는 염은 약간 수용성으로 생각되므로, 해리 평형은 상기 약간 수용성인 염의 형성을 위해 바람직하게 일어난다.
고농도의 염기성 생리 활성 물질을 함유하는 조성물을 제조하기 위해서, 상기 논의된 해리 평형의 관점에서, 거의 모든 생리 활성 물질을 양성자화시켜, 상기 기재된 약간 수용성인 염을 형성하는 것이 바람직하다. 상기 목적을 위해, 생리 활성 물질 또는 그의 염과 거의 동등량 이상의 히드록시나프토산 또는 그의 염이 혼입되는 것이 바람직하다.
이어서, 조성물 중에 함유된 생리 활성 물질이 서서히 방출되는 기전을 하기에 논의한다. 생리 활성 물질은 대부분 양성자화되어, 상기 기재된 조성물 중 수반되는 짝이온과 함께 존재한다. 짝이온은 주로 히드록시나프토산이다. 조성물을 생체 내에 투여한 후, 락트산-글리콜산 중합체는 분해를 거쳐 올리고머 및 모노머를 형성하며, 각각의 생성 올리고머 (락트산-글리콜산 올리고머) 및 모노머 (락트산 또는 글리콜산) 은 확실히 한 개의 카르복실기를 갖고, 이 기는 또한 생리 활성 물질에 대한 짝이온으로서 작용할 수 있다. 생리 활성 물질은 전하량 전이가 관여하지 않는 방식으로 방출되지만, 즉 짝이온이 수반된 염으로서 방출되지만, 전이가능 짝이온 종은, 예를 들어 히드록시나프토산, 락트산-글리콜산 올리고머 (전이가능 분자량을 가짐) 및 모노머 (락트산 또는 글리콜산) 일 수 있다.
두 개 이상의 산이 동시에 존재하는 경우, 우선도는 비율에 따라 다양할 수 있으나, 일반적으로 강산의 염이 우선적으로 형성된다. 히드록시나프토산의 pKa 에 관하여, 예를 들어 3-히드록시-2-나프토산의 pKa 는 2.708 이다 (KAGAKUBINRAN, Ⅱ, NIPPON KAGAKUKAI, 1969. 9. 25. 출판). 반면, 락트산-글리콜산 올리고머의 카르복실기의 pKa 는 공지되어 있지 않지만, "치환체의 도입에 의한 자유 에너지의 변화는 첨가 규칙에 따라 추정할 수 있다" 는 이론에 따라, 락트산 또는 글리콜산의 pKa (=3.86 또는 3.83) 로부터 계산할 수 있다. 해리 상수에 대한 치환체의 기여도를 결정하여 이용할 수 있다 (표 4.1 "pKa Prediction for Organic Acid and Bases", D.D.Perrin, B.Dempsey and E.P.Sergeant, 1981). 히드록실기 및 에스테르 결합의 pKa 를 하기와 같이 나타낸다:
ΔpKa(OH) = -0.90
ΔpKa(에스테르 결합) = -1.7.
따라서, 해리기에 가장 가까운 에스테르 결합의 기여도를 고려하면, 락트산-글리콜산 올리고머의 카르복실기의 pKa 는 하기와 같이 나타난다:
pKa = pKa (락트산 또는 글리콜산) - ΔpKa(OH) + ΔpKa(에스테르 결합) = 3.06 또는 3.03. 따라서, 히드록시나프토산은 락트산 (pKa = 3.86), 글리콜산 (pKa = 3.83) 및 락트산-글리콜산 올리고머 (pLa = 3.83) 보다 더 강산이고, 따라서 히드록시나프토산 및 생리 활성 물질의 염은 상기 기재된 조성물 중에서 우선적으로 형성될 수 있고, 염의 특성은 조성물로부터의 생리 활성 물질의 서방성 프로파일을 결정할 수 있다. 본원에서 채택되는 생리 활성 물질은, 예를 들어 상기 언급된 생리 활성 물질일 수 있다.
이에 관련하여, 히드록시나프토산과 생리 활성 물질로부터 형성되는 염이 수불용성이라기 보다는 약간 수용성이라는 사실은 서방성 기전에 유리하게 작용한다. 따라서, 상기 기재된 산 해리 상수에 대한 논의에서 자명한 바와 같이, 방출 초기 단계에, 전이가능한 생리 활성 물질 염 중에서, 락트산-글리콜산 올리고머 및 모노머 보다 더 강한 히드록시나프토산의 염이 우선적으로 존재하므로, 염의 용해도 및 조직 분포 성능이 생리 활성 물질의 방출 속도 결정 요인이 될 수 있도록 하기 때문에, 물질의 초기 방출 패턴을 첨가될 히드록시나프토산의 양을 기준으로 조정할 수 있다. 이어서, 히드록시나프토산의 감소, 및 락트산-글리콜산 중합체의 가수분해 결과 형성되는 올리고머 및 모노머의 증가로, 짝이온이 올리고머 및 모노머인 생리 활성 물질의 방출 기전이 점차로 우세하게 되어, 상기 기재된 "조성물" 로부터 히드록시나프토산이 실질적으로 고갈된 이후에라도 생리 활성 물질의 안정적 방출이 유지된다. 서방성 조성물의 제조 공정 중 생리 활성 물질 도입의 증가된 효율성 및 혼입된 생리 활성 물질의 투여 후 초기 과다 방출의 억제능도 유사하게 설명될 수 있다.
또한, 상기 기재된 기전에 의해, 생리 활성 펩티드의 히드록시나프토에이트를 함유하는 서방성 조성물 중 히드록시나프토산의 역할도 유사하게 설명된다.
본원에서 사용되는 "수불용성" 이라는 용어는, 물질을 증류수 중에서 40℃ 이하의 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 용액 1L 중에 용해된 물질의 질량이 25 mg 이하인 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "약간 수용성" 이라는 용어는, 상기 기재된 질량이 25 mg 초과이고 5 g 이하인 것을 의미한다. 해당 물질이 생리 활성 물질의 염인 경우, 상기 기재된 과정 중에 용해되는 생리 활성 물질의 질량은 상기 기재된 정의에 따른다.
본 발명의 서방성 조성물의 형태는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 미립, 특히 마이크로스피어 (또한, 락트산-글리콜산 중합체를 함유하는 서방성 조성물의 경우 마이크로캡슐로도 불림) 이다. 본원에서 언급되는 마이크로스피어는 용액 중에 확산될 수 있는 주사가능 구형 미립을 의미한다. 형태는, 예를 들어 주사 전자 현미경을 이용한 관찰에 의해 확인될 수 있다.
약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 함유하는 본 발명의 서방성 조성물을 제조하는 방법을 마이크로캡슐을 예시화하여, 하기에 기재한다.
(Ⅰ) 수중 건조 방법
(i) O/W 방법
상기 방법에서, 유기 용매 중 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 및 히드록시나프토산 또는 그의 염의 용액이 우선 제조된다. 본 발명의 서방성 제형물 제조에 사용되는 유기 용매는, 바람직하게는 120℃ 이하의 용융점을 갖는다.
상기 유기 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (예로, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 카본 테트라클로라이드), 에테르 (예로, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르), 지방산 에스테르 (예로, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소 (예로, 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 알콜 (예로, 에탄올, 메탄올) 뿐만 아니라 아세토니트릴일 수 있다. 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 위한 유기 용매로서, 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
히드록시나프토산 또는 그의 염을 위한 유기 용매로서, 알콜 또는 알콜과 할로겐화 탄화수소의 혼합물이 특히 바람직하다.
히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 개별적으로 용해시킨 후 서로 혼합하거나, 두 개를 특정 비의 유기 용매 혼합물 중에 용해시킬 수 있다. 용매들 중, 할로겐화 탄화수소 및 알콜의 혼합물이 바람직하게 채택되며, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물이 특히 바람직하다.
디클로로메탄과 혼합되는 유기 용매로서 에탄올을 사용하는 경우, 디클로로메탄 및 에탄올의 유기 용매 혼합물 중 에탄올의 함량은 보통 약 0.01 내지 약 50 % (v/v), 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 40 % (v/v), 특히 약 0.1 내지 약 30% (v/v) 이다.
유기 용매 용액 중 락트산-글리콜산 중합체의 농도는 락트산-글리콜산 중합체의 분자량 및 유기 용매의 유형에 따라 다양할 수 있지만, 디클로로메탄을 유기 용매로서 사용하는 경우, 보통 약 0.5 내지 약 70 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 특히 약 2 내지 약 50 중량% 이다.
유기 용매 중 히드록시나프토산 또는 그의 염의 농도는, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물을 유기 용매로서 사용하는 경우, 보통 약 0.01 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 특히 약 0.5 내지 약 3 중량% 이다.
이렇게 수득되는 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체의 용액에, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염을 첨가하여 용해 또는 확산시킨다. 이어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체로 구성되는 조성물을 함유하는 생성 유기 용매 용액을 수성상에 첨가하여, O (오일상)/W (수성상) 에멀젼을 형성한 후, 오일상 중의 용매를 증발시키거나 수성상 중에 확산시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 수성상의 부피는 보통 오일상의 부피의 약 1 내지 약 10,000 배, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 배, 특히 약 10 내지 약 2,000 배이다.
상기 기재된 외부 수성상은 유화제를 함유할 수 있다. 상기 유화제는 보통 안정한 O/W 에멀젼을 형성할 수 있는 임의 유화제일 수 있다. 전형적으로 채택되는 것은 음이온성 계면활성제 (소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 라우릴술페이트 등), 비이온성 계면활성제 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르["ATRASPOWDER" 에서 시판되는 Tween 80, Tween 60], 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 ["NIKKO CHEMICALS" 에서 시판되는 HCO-60, HCO-50]), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 히알루론산 등이다. 상기 기재된 것들 중 임의물을 단독으로 또는 서로 배합하여 채택할 수 있다. 농도는 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 중량% 이다.
외부 수성상에, 삼투압제를 첨가할 수 있다. 상기 삼투압제는 이들의 수용액 중에 삼투압을 제공하는 임의 물질일 수 있다.
상기 삼투압제는 예를 들어, 다가 알콜, 1 가 알콜, 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 아미노산 뿐만 아니라 이들의 유도체일 수 있다.
상기 언급된 다가 알콜은, 예를 들어 글리세린과 같은 3 가 알콜, 아라비톨, 자일리톨 및 아도니톨과 같은 5 가 알콜, 만니톨, 소르비톨 및 둘시톨과 같은 6 가 알콜일 수 있다. 상기 기재된 것들 중에서, 6 가 알콜이 바람직하며, 만니톨이 특히 바람직하다.
상기 기재된 1 가 알콜은, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜일 수 있으며, 에탄올이 바람직하다.
상기 언급된 모노사카라이드는, 예를 들어 아라비노오스, 자일로오스, 리보오스 및 2-데옥시리보오스와 같은 5 탄당, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 소르보오스, 람노오스 및 푸코오스와 같은 6 탄당일 수 있으며, 6 탄당이 바람직하다.
상기 언급된 올리고사카라이드는, 예를 들어 말토트리오스 및 라피노오스와 같은 트리사카라이드, 및 스타치오스와 같은 테트라사카라이드일 수 있고, 트리사카라이드가 바람직하다.
상기 기재된 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드의 유도체는, 예를 들어 글루코스아민, 갈락토스아민, 글루쿠론산 및 갈락투론산일 수 있다.
상기 언급된 아미노산은 글리신, 류신 및 아르기닌과 같은 임의의 L-아미노산일 수 있다. L-아르기닌이 바람직하다.
임의의 상기 삼투압제를 단독으로 또는 서로 배합하여 채택할 수 있다.
임의의 상기 삼투압제는 외부 수성상에, 생리 식염수의 삼투압의 약 1/50 내지 약 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 약 3 배의 삼투압을 부여하는 농도로 사용된다.
유기 용매를 제거하는 방법은 임의의 공지된 방법 그대로, 또는 이에 상응하는 방법일 수 있다. 예를 들어, 유기 용매는 프로펠러 교반기, 자기 교반기 또는 초음파 기계를 이용한 교반 하에, 대기압 또는 점차 감소되는 압력 하에서 증발되거나, 회전 증발기를 이용한 진공 레벨의 조절로 증발되거나, 투석막을 이용하여 점차 증발된다.
이렇게 수득된 마이크로캡슐은 원심분리 또는 여과를 이용해 단리되며, 마이크로캡슐의 표면 상에 침적된 생리 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 비히클, 유화제 등의 임의 유리 형태를 증류수로 수회 세척 제거한 후, 증류수 중에 다시 확산시켜, 동결건조한다.
제조 공정 중, 항응집제를 첨가하여, 입자 간 응집을 방지할 수 있다. 상기 항응집제는, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 글루코오스 및 전분 (예컨대 옥수수 전분) 과 같은 수용성 폴리사카라이드, 글리신과 같은 아미노산, 피브린 및 콜라겐과 같은 단백질일 수 있다. 이들 중, 만니톨이 바람직하게 채택된다.
동결건조 후, 마이크로캡슐 중에 함유된 물 및 유기 용매는, 필요하다면 감압 하에서, 마이크로캡슐 간의 융합을 방지하면서 가온시킴으로써 제거할 수 있다.바람직하게는, 가온은, 분 당 10 내지 20℃ 의 온도를 상승시키면서 시차 주사 열량계에 의해 측정되는 락트산-글리콜산 중합체의 중간체 유리 전이점 보다 약간 더 높은 온도에서 수행된다. 락트산-글리콜산 중합체의 중간체 유리 전이점 내지 이 온도보다 약 30℃ 더 높은 온도가, 가온이 보다 바람직하게 수행되는 온도 범위이다. 바람직하게는, 가온은, 락트산-글리콜산 중합체의 중간체 유리 전이점 내지 중간체 유리 전이점보다 10℃ 더 높은 온도 범위 내의 온도에서, 보다 바람직하게는 중간체 유리 전이점 내지 중간체 유리 전이점보다 5℃ 더 높은 온도 범위 내의 온도에서 수행된다.
가온 시간은 마이크로캡슐의 양 등에 따라 다양할 수 있으나, 마이크로캡슐 자체의 온도가 특정 온도에 도달한 후, 보통 약 12 시간 내지 약 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 120 시간, 특히 약 48 시간 내지 약 96 시간이다.
가온 방법은, 마이크로캡슐 벌크의 균일한 가온이 가능한 한, 특별히 제한되지 않는다.
상기 가온 방법은, 예를 들어 자동온도조절 챔버, 유동화 탱크, 이동성 탱크또는 가마 (kiln) 내에서 가온 및 건조하는 방법, 또는 마이크로웨이브로 가온 및 건조하는 방법일 수 있다. 상기 방법 중, 자동온도조절 챔버 내의 가온 및 건조 방법이 바람직하다.
(ii) W/O/W 방법 (1)
첫째, 유기 용매 중 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 용액을 제조한다. 유기 용매 및 유기 용매 중 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염의 농도는 상기 언급된 (Ⅰ)(i) 에 기재된 바와 유사하다. 유기 용매 혼합물이 채택되는 경우, 그 비도 또한 상기 언급된 (Ⅰ)(i) 에 기재된 바와 유사하다.
이렇게 수득된 유기 용매 중의 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 용액에, 생리 활성 물질 또는 그의 염을 첨가하여, 용해시키거나 확산시킨다. 이어서, 생리 활성 물질 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염으로 구성되는 조성물을 함유하는 생성 유기 용매 용액 (오일상) 을 히드록시나프토산 또는 그의 염의 용액 [물과 같은 용매, 알콜 (예로, 메탄올, 에탄올) 과 같은 수성 용매, 피리딘 수용액, 디메틸아세토아미드 수용액 중] 과 배합한다. 혼합물을 공지된 방법, 예를 들어 균질화기 또는 초음파를 이용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성한다.
이어서, 생리 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염으로 구성되는 생성 W/O 에멀젼을 수성상에 첨가하여, W (내부 수성상)/O (오일상)/W (외부 수성상) 에멀젼을 형성한 후, 오일상 중 용매를 증발시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 외부 수성상의 부피는,오일상 부피의 보통 약 1 내지 약 10,000 배, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 배, 특히 약 10 내지 약 2,000 배이다.
상기 기재된 외부 수성상에 첨가될 수 있는 유화제 및 삼투압제 및 후속 제조는 상기 언급된 (Ⅰ)(i) 에 기재된 바와 유사하다.
(iii) W/O/W 방법 (2)
첫째, 유기 용매 중 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 용액을 제조하고, 생성 유기 용매 용액을 오일상으로 부른다. 이 제조 방법은 상기 언급된 (Ⅰ)(i) 에 기재된 바와 유사하다. 이와는 달리, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 개별적으로 유기 용매 용액 중에 제형화한 후, 두 개를 혼합할 수 있다. 유기 용매 용액 중 락트산-글리콜산 중합체의 농도가 락트산-글리콜산 중합체의 분자량 및 유기 용매의 유형에 따라 다양할 수 있지만, 디클로로메탄을 유기 용매로서 사용하는 경우, 보통 약 0.5 내지 약 70 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 특히 약 2 내지 약 50중량% 이다.
이어서, 생리 활성 물질 또는 그의 염의 용액 또는 확산액 [물 및 물과 알콜 (예로, 메탄올, 에탄올) 의 혼합물과 같은 용매 중] 을 제조한다.
생리 활성 용액 또는 그의 염이 첨가되는 농도는 보통 0.001 mg/ml 내지 10 g/ml, 보다 바람직하게는 0.1 mg/ml 내지 5 g/ml, 특히 10 mg/ml 내지 3 g/ml 이다.
공지된 가용화제 및 안정화제를 첨가할 수 있다. 생리 활성 물질 및 첨가물을 용해 또는 확산시키기 위해, 그 활성이 소실되지 않는 한 가열, 진탕 또는 교반을 수행할 수 있고, 생성 수용액을 내부 수성상으로 부른다.
상기 기재된 바와 같이 수득된 내부 수성상 및 오일상을 공지된 방법, 예를 들어 균질화기 또는 초음파를 이용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성한다.
혼합되는 오일상의 부피는 보통, 내부 수상 부피의 약 1 내지 약 1,000 배, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 100 배, 특히 약 3 내지 약 10 배이다.
생성 W/O 에멀젼은 약 12 내지 20℃ 에서, 보통 약 10 내지 약 10,000 cps, 바람직하게는 약 100 내지 약 5,000 cps 이다.
이어서, 생리 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염으로 구성되는 생성 W/O 에멀젼을 수성상에 첨가하여, W (내부 수성상)/O (오일상)/W (외부 수성상) 에멀젼을 형성한 후, 오일상 중의 용매를 증발시키거나 외부 수성상으로 확산시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 외부 수성상의 부피는 보통, 오일상 부피의 약 1 내지 약 10,000 배, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 50,000 배, 특히 약 10 내지 약 2,000 배이다.
상기 기재된 외부 수성상에 첨가될 수 있는 유화제 및 삼투압제 및 후속 제조는 상기 언급된 (Ⅰ)(i) 에 기재된 바와 유사하다.
(Ⅱ) 상 분리 방법
마이크로캡슐이 상기 방법에 의해 제조되는 경우, 상기 언급된 수중 건조 방법 (Ⅰ) 에 기재된, 유기 용매 중 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염으로 구성되는 조성물의 용액에, 코아세르베이트화제를 교반하면서 일부씩 첨가하여, 마이크로캡슐을 침전시키고 응고시킨다. 상기 코아세르베이트화제는, 오일상 부피의 약 0.01 내지 약 1,000 배, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 배, 특히 약 0.1 내지 약 200 배이다.
코아세르베이트화제는, 유기 용매와 혼화성인 중합체성, 광물성 또는 식물성 화합물이고, 생리 활성 물질 또는 그의 염과 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염의 착물을 용해시키지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 전형적으로 예시되는 것들은 실리콘유, 참기름, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아마인유, 광물유, n-헥산, n-헵탄 등이다. 임의의 상기 물질을 단독으로 또는 서로 배합하여 채택할 수 있다.
이렇게 수득된 마이크로캡슐을 단리하고, 예를 들어 헵탄으로 반복 세척하여, 코아세르베이트화제 및 기타 물질이 없는, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염으로 구성되는 조성물을 제조한 후, 감압 하에 건조한다. 이와는 달리, 상기 언급된 (Ⅰ)(i) 에서의 수중 건조 방법에 기재된 바와 유사한 방법으로 세척을 수행한 후, 동결건조하고 이어서 가온 건조를 수행한다.
(Ⅲ) 스프레이-건조 방법
상기 방법으로 마이크로캡슐을 제조하는 경우, 상기 언급된 수중 건조 방법 (Ⅰ) 에 기재된, 유기 용매 중 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 함유하는 용액을, 스프레이 건조기의 건조 챔버 내로 노즐을 통해 분무하여, 매우 단기간 내에 미립 방울 중의 유기 용매를 건조시켜, 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 노즐은, 예를 들어 이중-플루이드 노즐, 압력 노즐, 회전판 노즐 등일 수 있다. 이어서, 필요하다면 상기 언급된 수중 건조 방법 (Ⅰ) 에 기재된 바와 유사한 방법으로 세척을 수행한 후, 동결건조하고, 이어서 가온 건조를 수행한다.
상기 기재된 마이크로캡슐 이외의 마이크로캡슐 투여 형태는, 상기 언급된 마이크로캡슐 제조 방법의 수중 건조 방법 (Ⅰ) 에 기재된, 유기 용매 중 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 함유하는 용액을, 예를 들어 회전 증발기에서 처리하여 진공 레벨을 조정하면서 유기 용매 및 물을 증발 건조시킨 후, 제트 밀 등을 이용하여 분말화시켜, 미분 (또한 미립으로도 불림) 을 수득하여 제조할 수 있다.
이후, 분말화된 미분을 상기 언급된 마이크로캡슐 제조 방법 (Ⅰ) 에서 수중 건조 방법에 기재된 바와 유사한 방법으로 세척한 후, 동결건조하고 이어서 가온 건조를 수행할 수 있다.
여기에서 수득되는 마이크로캡슐 또는 미분으로, 채택되는 락트산-글리콜산 중합체의 분해 속도에 따른 약물 방출이 가능해진다.
본 발명에 따른 서방성 조성물은 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 미분 (미립) 등과 같은 임의의 투여 형태일 수 있고, 바람직하게는 마이크로캡슐의 형태이다.
본 발명에 따른 서방성 조성물을 그대로 제형화하거나, 출발 물질로서 채택하여 근육내, 피하 또는 조직 주사 또는 이식 제형물, 비강, 직장 및 자궁내 점막 제형물, 경구 제형물 (예로, 경질 및 연질 캡슐을 포함하는 캡슐, 과립 및 분말과 같은 고체 투여 형태, 시럽, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 제형물) 등과 같은 다양한 임의 투여 형태를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 조성물을 주사 제형물로 제형화하는 경우, 확산제 (예로, Tween 80 및 HCO-60 과 같은 계면활성제, 소듐 히알루로네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 알기네이트 등과 같은 폴리사카라이드), 방부제 (예로, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 등장화제 (예로, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 프롤린) 와 함께 수성 현탁액으로 제형화하거나, 참기름 및 옥수수유와 같은 식물성유와 함께 확산시켜 유성 현탁액을 제조하여, 실질적으로 이용가능한 서방성 주사 제형물을 수득한다.
현탁 주사 제형물로서 채택되는 서방성 조성물의 입자 크기는 확산 성능 및 주사 바늘을 통한 통과가 만족스러운 경우 허용가능하며, 평균 입자 크기는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 300 μm, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 150 μm, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 100 μm 일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 조성물의 무균 제형물은, 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 전체 제조 공정이 무균 수행되는 방법, 감마선을 이용한 멸균을 이용하는 방법 또는 방부제가 첨가되는 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 조성물은 독성이 적으므로, 포유류 (예로, 인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼) 에서 안전한 약품으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 조성물의 용량은 주성분으로서의 생리 활성 물질의 유형 및 함량, 투여 형태, 약물학적 활성 물질의 방출 기간, 표적 질환 및 표적 동물에 따라 다양할 수 있고, 약물학적 활성 물질의 유효량일 수 있다. 서방성 제형물이 6-개월 제형물인 경우, 주성분으로서의 약물학적 활성 물질의 단일 투여량은 성인 1 일 당 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg/체중 kg 이다.
서방성 조성물의 단일 투여량은 성인에서 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg/체중 kg 이다.
주성분으로서의 생리 활성 물질의 유형 및 함량, 투여 형태, 약물학적 활성 물질의 방출 기간에 따라, 투여 빈도는 수주일에 1 회, 한 달에 1 회 또는 여러 달 (예로, 3, 4 또는 6 개월) 에 1 회일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 조성물은, 이에 함유되는 약물학적 활성 물질의 유형에 따라 다양한 질환에 대한 예방제 및 치료제로서 사용될 수 있지만, LH-RH 유도체를 약물학적 활성 물질로서 함유하는 경우, 호르몬 의존성 질환, 특히 성 호르몬 의존성 암 (예로, 전립선암, 자궁암, 유방암, 뇌하수체암 등), 전립성 비대증, 자궁섬유종, 자궁근종, 성조발증, 월경불순, 무월경, 월경전 증후군, 다방성 난소 증후군 등과 같은 성 호르몬 의존성 질환에 대한 예방제 및 치료제로서 사용될 수 있고, 피임제로서 (또는 중단 후의 반동 효과를 이용하는 경우, 불임에 대해) 유용할 수 있다. 또한, 성 호르몬에 의존성이 아니지만, LH-RH 에 민감성인 음성 또는 전이성 암의 치료에도 유용하다.
본 발명을 하기 실시예 및 실험예를 참고로 보다 설명하며, 이는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
증류수 1.2 ml 중에 용해된 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5(이하, 펩티드 A 로 약칭함, Takeda Chemical Industries, Ltd.) 의 아세테이트 1.2 g 의 용액을, 디클로로메탄 8.25 ml 및 에탄올 0.45 ml 의 용매 혼합물 중에 용해된 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 40,600, 수 평균 분자량: 21,800, 말단 카르복실기 레벨: 52.7 μmol/g) 4.62 g 및 1-히드록시-2-나프토산 0.18 g 의 용액과 혼합하고 균질화기를 이용해서 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다. 이어서, W/O 에멀젼을 미리 15℃ 로 유지시킨 폴리비닐 알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd) 의 0.1% (w/w) 수용액 1200 ml 내로 붓고, 7,000 rpm 에서 터빈 균질혼합기를 이용하여 진탕하여, W/O/W 에멀젼을 형성하였다. 상기 W/O/W 에멀젼을 실온에서 3 시간 동안 교반하여, 디클로로메탄 및 에탄올이 외부 수성층으로 확산되거나 증발되게 한 후, 오일상을 고화시키고, 75 ㎛ 메쉬 크기 체를 통해 거르고, 2000 rpm 에서 5 분 동안 원심분리 (05PR-22, Hitachi, Ltd.) 하여, 마이크로캡슐을 침전시킨 후 회수하였다. 마이크로캡슐을 증류수 중에 다시 확산시키고, 다시 원심분리하고 세척하여, 유리 성분들을 제거한 후 회수하였다. 회수된 마이크로캡슐에 소량의 증류수를 첨가하여 다시 확산시켰다. 여기에 만니톨 0.3 g 을 용해시킨 후, 혼합물을 동결건조하여, 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 질량의 회수율 % 는 46.91% 였고, 마이크로캡슐의 펩티드 A 함량은 18.7% 였으며, 반면 1-히드록시-2-나프토산의 함량은 2.57% 였다.
실시예 2
증류수 1.2 ml 중에 용해된 펩티드 A 의 아세테이트 1.2 g 의 용액을 디클로로메탄 7.5 ml 및 에탄올 0.45 ml 의 용매 혼합물 중에 용해된 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 40,600, 수 평균 분자량: 21,800, 말단 카르복실기 레벨: 52.7 μmol/g) 4.62 g 및 3-히드록시-2-나프토산 0.18 g 의 용액과 혼합하고, 균질화기를 이용해서 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성한다. 이후, 혼합물을 실시예 1 에서와 유사하게 처리하여, 마이크로캡슐 분말을 수득한다. 마이크로캡슐 질량의 회수율 % 는 53.18% 였고, 마이크로캡슐의 펩티드 A 함량은 17.58% 였으며, 반면 3-히드록시-2-나프토산의 함량은 2.49% 였다.
실험예 1
실시예 1 및 2 에서 수득된 각각의 마이크로캡슐 약 45 mg 을 확산 매질 (증류수 중에 용해된 카르복시메틸 셀룰로오스 0.15 mg, 폴리소르베이트 80 0.3 mg, 만니톨 15 mg) 0.3 ml 중에 확산시키고, 22 G 주사 바늘을 통해, 7 주령 웅성 SD 래트의 등 부분에 피하 투여하였다. 선정 기간 후, 래트를 희생시키고, 투여 장소에 잔여된 마이크로캡슐을 채취하여, 펩티드 A 의 함량에 대해 조사하고, 초기 함량으로 나누어 잔류% 를 구하고, 이를 표 1 에 나타낸다.
잔류%, 펩티드 A
실시예 1 실시예 2
1 일 92.9 % 93.7 %
2 주 74.6 % 78.8 %
4 주 56.0 % 58.0 %
8 주 31.6 % 36.0 %
12 주 28.3 % 32.3 %
16 주 24.5 % 26.8 %
20 주 17.8 % 23.8 %
26 주 12.6 % 15.6 %
표 1 에서 자명하듯이, 1-히드록시-2-나프토산을 함유하는 실시예 1 의 마이크로캡슐 및 3-히드록시-2-나프토산을 함유하는 실시예 2 의 마이크로캡슐은 둘 다, 고농도의 약물학적 활성 물질을 함유할 수 있고, 생리 활성 물질의 초기 과다 방출에 대한 매우 높은 억제 효과를 나타내었다. 임의의 상기 마이크로캡슐은 매우 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 생리 활성 물질을 서서히 방출하였다.
실시예 3
증류수 1.2 ml 중에 용해된 펩티드 A 의 아세테이트 1.2 g 의 용액을 디클로로메탄 7.5 ml 및 에탄올 0.45 ml 의 용매 혼합물 중에 용해된 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 32,000, 수 평균 분자량: 17,800, 말단 카르복실기 레벨: 72.1 μmol/g) 4.62 g 및 3-히드록시-2-나프토산 0.18 g 의 용액과 혼합하고, 균질화기를 이용해서 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다. 이후, 혼합물을 실시예 1 에서와 유사하게 처리하여, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 질량의 회수율 % 는 51.2% 였고, 마이크로캡슐의 펩티드 A 함량은 18.05% 였으며, 반면 3-히드록시-2-나프토산의 함량은 2.42% 였다.
실험예 2
실시예 3 에서 수득된 마이크로캡슐 약 250 mg 을 확산 매질 (증류수 중에용해된 카르복시메틸 셀룰로오스 0.75 mg, 폴리소르베이트 80 1.5 mg, 만니톨 75 mg) 1.5 ml 중에 확산시키고, 22 G 주사 바늘을 통해, 비글의 엉덩이 부분에 근육내 투여하였다. 반면에, 상기 마이크로캡슐 약 125 mg 을 확산 매질 (증류수 중에 용해된 카르복시메틸 셀룰로오스 0.375 mg, 폴리소르베이트 80 0.75 mg, 만니톨 37.5 mg) 0.75 ml 중에 확산시키고, 22 G 주사 바늘을 통해, 비글의 엉덩이 부분에 피하 투여하였다. 소정의 기간 후, 전완 정맥으로부터 혈액을 채취하여, 펩티드 A 및 테스토스테론의 혈청 레벨에 대해 조사하고, 이를 표 2 에 나타낸다.
근육내 투여
펩티드 A (ng/ml) 테스토스테론 (ng/ml)
1 일 7.33 5.31
2 주 0.76 0.46
4 주 0.91 0.58
8 주 3.65 0.25 이하
12 주 1.56 0.25 이하
16 주 1.14 0.25 이하
20 주 0.59 0.25 이하
26 주 0.53 0.25 이하
28 주 0.48 0.25 이하
30 주 0.33 0.26
32 주 0.37 0.79
34 주 0.22 1.41
36 주 0.14 0.94
피하 투여
펩티드 A (ng/ml) 테스토스테론 (ng/ml)
1 일 17.61 2.79
2 주 0.99 1.95
4 주 0.62 1.50
8 주 0.76 0.68
12 주 1.77 0.25 이하
16 주 1.57 0.25 이하
20 주 1.23 0.25 이하
26 주 1.93 0.33
28 주 0.35 1.59
30 주 0.25 2.00
표 2 에 자명하듯이, 생리 활성 물질의 혈중 레벨은 약 26 주에 걸쳐 유지되며, 이 기간 중에 유효성 지수로서의 테스토스테론 레벨은 정상 레벨 이하로 유지된 후, 생리 활성 물질의 혈중 레벨 감소에 따라 약 28 주 내지 34 주 기간에 걸쳐 정상 레벨로 회복되기 시작하였다. 히드록시나프토산이 제형물 중에 함유되는 경우에라도, 생리 활성 물질은 그 활성을 잃지 않고 장기간 마이크로캡슐 내에 안정하게 존재하며, 서서히 방출되었다. 또한, 안정적 효율성은 투여 방식과 상관 없이 나타남이 또한 분명해졌다.
실시예 4
디클로로메탄 67 g 중에 용해된 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 28,300, 수 평균 분자량: 14,700, 라벨링 방법 기준의 카르복실기 레벨: 69.2 μmol/g) 86.2 g 의 용액, 및 디클로로메탄 210 g 과 에탄올 16.2 g 중에 3-히드록시-2-나프토산 9 g 을 용해시켜 수득된 용액 87.7 g 을 혼합하여, 28.8℃ 로 조정하였다. 상기 유기 용매 용액의 219.2 g 중량을 재고, 54.8℃ 로 유지된 증류수 18.8 g 중에 용해된 펩티드 A 의 아세테이트 20.4 g 의 수용액과 혼합하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하여, 불완전하게 유화시킨 후, 10,000 rpm 에서 5 분 동안 균질화기를 이용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀젼을 12.7℃ 로 냉각하고, 미리 12.7℃ 에 유지한 폴리비닐 알콜 (EG-40, NIPPON SYNTHETIC CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) 의 0.1% (w/w) 수용액 20 L 내에 5 분 11 초에 걸쳐 붓고, 9,000 rpm 에서 HOMOMIC LINE FLOW (TOKUSHUKIKAI) 를 이용하여 진탕하여, W/O/W 에멀젼을 형성하였다. 상기 W/O/W 에멀젼을 15℃ 로 30 분 동안 조정한 후, 온도를 조정하지 않으면서 2 시간 30 분 동안 교반하여, 디클로로메탄 및 에탄올이 증발되거나 외부 수성층으로 확산되게 한 후, 오일상을 고화시키고,75 ㎛ 메쉬-크기의 체를 통해 거르고, 2000 rpm 에서 연속 원심분리 (H-600S, KOKUSANENSHINKI) 하여, 마이크로캡슐을 침전시킨 후 회수하였다. 회수된 마이크로캡슐을 소량의 증류수 중에 다시 확산시키고, 90 ㎛ 메쉬-크기의 체를 통해 걸렀다. 여기에 만니톨 12.3 g 을 용해시킨 후, 혼합물을 동결건조하여 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 질량의 수율은, 75.7% 의 회수율 % 에 해당하는 84.4 g 이었고, 펩티드 A 함량은 17.8% 였으며, 반면 3-히드록시-2-나프토산의 함량은 2.5% 였다.
실시예 5
디클로로메탄 83.9 g 중에 용해된 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 27,700, 수 평균 분자량: 15,700, 라벨링 방법 기준의 카르복실기 레벨: 69.8 μmol/g) 107.8 g 의 용액, 및 디클로로메탄 175.8 g 과 에탄올 13.5 g 중에 1-히드록시-2-나프토산 7.5 g 을 용해시켜 수득된 용액 110.2 g 을 혼합하여, 28.8℃ 로 조정하였다. 상기 유기 용매 용액의 274.2 g 중량을 재고, 52.4℃ 로 유지된 증류수 23.52 g 중에 용해된 펩티드 A 의 아세테이트 25.6 g 의 수용액과 배합하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하여, 불완전하게 유화시킨 후, 10,080 rpm 에서 5 분 동안 균질화기를 이용해 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성한다. 이어서, 상기 W/O 에멀젼을 12.5℃ 로 냉각하고, 미리 13.1℃ 로 유지된 폴리비닐 알콜 (EG-40, NIPPON SYNTHETICCHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) 의 0.1% (w/w) 수용액 25 L 내에 3 분 42 초에 걸쳐 붓고, 7,000 rpm 에서 HOMOMIC LINE FLOW (TOKUSHUKIKAI) 를 이용하여 진탕하여, W/O/W 에멀젼을 형성하였다. 상기 W/O/W 에멀젼을 15℃ 로 30 분 동안조정한 후, 온도를 조정하지 않으면서 2 시간 30 분 동안 교반하여, 디클로로메탄 및 에탄올이 증발되거나 외부 수성층으로 확산되게 한 후, 오일상을 고화시키고, 75 ㎛ 메쉬-크기의 체를 통해 거르고, 2000 rpm 에서 연속 원심분리 (H-600S, KOKUSANENSHINKI) 하여, 마이크로캡슐을 침전시킨 후 회수하였다. 회수된 마이크로캡슐을 소량의 증류수 중에 다시 확산시키고, 90 ㎛ 메쉬-크기의 체를 통해 걸렀다. 여기에 만니톨 15.4 g 을 용해시킨 후, 혼합물을 동결건조하여 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐의 질량 수율은, 75.8% 의 회수율 % 에 해당하는 105.7 g 이었고, 펩티드 A 함량은 17.8% 였으며, 반면 1-히드록시-2-나프토산의 함량은 2.8% 였다.
실시예 6
디클로로메탄 83.3 g 중에 용해된 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량: 30,800, 수 평균 분자량: 13,900, 라벨링 방법 기준의 카르복실기 레벨: 66.3 μmol/g) 107.6 g 의 용액, 및 디클로로메탄 175 g 과 에탄올 13.5 g 중에 1-히드록시-2-나프토산 7.5 g 을 용해시켜 수득된 용액 109.7 g 을 혼합하여, 28.7℃ 로 조정하였다. 상기 유기 용매 용액의 274.3 g 중량을 재고, 51.2℃ 로 유지된 증류수 23.49 g 중에 용해된 펩티드 A 의 아세테이트 24.89 g 의 수용액과 배합하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하여, 불완전하게 유화시킨 후, 10,070 rpm 에서 5 분 동안 균질화기를 이용해 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀젼을 12.8℃ 로 냉각하고, 미리 13.3℃ 로 유지된 폴리비닐 알콜 (EG-40, NIPPON SYNTHETIC CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) 의 0.1% (w/w) 수용액 25 L 내에 4 분 13초 기간에 걸쳐 붓고, 7,000 rpm 에서 HOMOMIC LINE FLOW (TOKUSHUKIKAI) 를 이용하여 진탕하여, W/O/W 에멀젼을 형성하였다. 상기 W/O/W 에멀젼을 15℃ 로 30 분 동안 조정한 후, 온도를 조정하지 않으면서 2 시간 30 분 동안 교반하여, 디클로로메탄 및 에탄올이 증발되거나 외부 수성층으로 확산되게 한 후, 오일상을 고화시키고, 75 ㎛ 메쉬-크기의 체를 통해 거르고, 2000 rpm 에서 연속 원심분리 (H-600S, KOKUSANENSHINKI) 하여, 마이크로캡슐을 침전시킨 후 회수하였다. 회수된 마이크로캡슐을 소량의 증류수 중에 다시 확산시키고, 90 ㎛ 메쉬-크기의 체를 통해 걸렀다. 여기에 만니톨 15.4 g 을 용해시킨 후, 혼합물을 동결건조하여 분말을 수득하였다. 마이크로캡슐 질량의 수율은, 73.1% 의 회수율 % 에 해당하는 101.9 g 이었고, 펩티드 A 함량은 17.3% 였으며, 반면 1-히드록시-2-나프토산의 함량은 2.9% 였다.
실험예 3
실시예 5 및 6 에서 수득된 각각의 마이크로캡슐의 약 45 mg 을 확산 매질 (증류수 중에 용해된 카르복시메틸 셀룰로오스 0.15 mg, 폴리소르베이트 80 0.3 mg, 만니톨 15 mg) 0.3 ml 중에 확산시키고, 22 G 주사 바늘을 통해, 7 주령 웅성 SD 래트의 등 부분에 피하 투여하였다. 선정 기간 후, 래트를 희생시키고, 투여 장소에 잔여된 마이크로캡슐을 채취하여, 펩티드 A 의 함량에 대해 조사하고, 초기 함량으로 나누어 잔류% 를 구하고, 이를 표 3 에 나타낸다.
잔류%, 펩티드 A
실시예 5 실시예 6
1 일 87.0 % 90.5 %
1 주 80.0 % 83.2 %
2 주 72.3 % 73.5 %
4 주 57.6 % 58.0 %
8 주 48.2 % 46.7 %
12 주 34.5 % 32.8 %
16 주 23.1 % 22.0 %
20 주 14.7 % 13.4 %
26 주 6.1 % 3.3 %
표 3 에서 자명하듯이, 기재로서의 락트산 중합체의 분자량이 상이한 1-히드록시-2-나프토산을 함유하는 실시예 5 및 6 의 마이크로캡슐은 둘 다, 각각을 약 125 g 규모로 제조하는 경우에도 고농도의 약물학적 활성 물질을 함유할 수 있고, 생리 활성 물질의 초기 과다 방출에 대한 매우 높은 억제 효과를 나타내었다. 임의의 상기 마이크로캡슐은 매우 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 생리 활성 물질을 서서히 방출하였다.
본 발명의 서방성 조성물에는 고농도의 약물학적 활성 물질이 함유되며, 상기 물질의 초기 과다 방출이 억제되고, 장기간 (바람직하게는 약 6 개월 이상) 동안 안정한 방출 속도가 유지된다.

Claims (23)

  1. 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물에 있어서, 상기 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량 곱하기 상기 락트산-글리콜산 중합체의 단위 질량 (g) 당 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 1,200,000 내지 3,000,000 (수치 포함) 인 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약물학적 활성 물질이 생리 활성 펩티드인 서방성 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 약물학적 활성 물질이 LH-RH 유도체인 서방성 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 히드록시나프토산이 1-히드록시-2-나프토산 또는 3-히드록시-2-나프토산인 서방성 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 히드록시나프토산이 1-히드록시-2-나프토산인 서방성 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 락트산 및 글리콜산 간의 몰비% 가 100/0 내지 40/60 인서방성 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 락트산 및 글리콜산 간의 몰비% 가 100/0 인 서방성 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 인 서방성 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 인 서방성 조성물.
  10. 제 3 항에 있어서, LH-RH 유도체가 하기 화학식으로 나타내는 펩티드인 서방성 조성물:
    5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
    (식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis(ImBzl) 을 표시하며, Z 는 NH-C2H5또는 Gly-NH2를 표시한다).
  11. 제 1 항에 있어서, 중합체의 말단 카르복실기의 양 (μmol) 이 중합체의 단위 질량 (g) 당 50 내지 90 μmol 인 서방성 조성물.
  12. 제 3 항에 있어서, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 LH-RH 유도체 또는 그의 염 간의 몰비가 3:4 내지 4:3 인 서방성 조성물.
  13. 제 3 항에 있어서, 서방성 조성물의 중량을 기준으로 12 중량% 내지 24 중량% 의 양인 LH-RH 유도체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 생리 활성 물질 또는 그의 염이 약간 수용성 또는 수용성 물질인 서방성 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 주사용 제형물인 서방성 조성물.
  16. 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 및 히드록시나프토산 또는 그의 염의 혼합물로부터 용매를 제거하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 서방성 조성물의 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염을, 유기 용매 중의 락트산-글리콜산 중합체 또는 그의 염 및 히드록시나프토산 또는 그의 염의 용액과 혼합하고, 혼합물을 확산시킨 후, 용매를 제거하는 것을 포함하는 제조 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염이 약물학적 활성 물질 또는 그의 염을 함유하는 수용액인 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 약물학적 활성 물질의 염이 자유 염기 또는 자유 산과의 염인 방법.
  20. 제 1 항에 따른 서방성 조성물을 함유하는 의약.
  21. 제 3 항에 따른 서방성 조성물을 함유하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁섬유종, 자궁근종, 자궁내막증, 성조발증, 월경불순 또는 유방암에 대한 예방제 또는 치료제, 또는 피임제.
  22. 제 1 항에 있어서, 약물학적 활성 물질 또는 그의 염이 6 개월 이상의 기간에 걸쳐 방출되는 서방성 조성물.
  23. 약물학적 활성 물질 또는 그의 염, 1-히드록시-2-나프토산 또는 그의 염 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물.
KR1020027000546A 1999-07-15 2000-07-13 서방성 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 KR20020012312A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-1999-00201887 1999-07-15
JP20188799 1999-07-15
PCT/JP2000/004683 WO2001005380A1 (fr) 1999-07-15 2000-07-13 Compositions a liberation lente, techniques de production et methodes d'utilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020012312A true KR20020012312A (ko) 2002-02-15

Family

ID=16448493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027000546A KR20020012312A (ko) 1999-07-15 2000-07-13 서방성 조성물, 그의 제조 방법 및 용도

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7265157B1 (ko)
EP (1) EP1197208B1 (ko)
KR (1) KR20020012312A (ko)
CN (1) CN1361685A (ko)
AT (1) ATE360413T1 (ko)
AU (1) AU5853000A (ko)
BR (1) BR0012400A (ko)
CA (1) CA2378714A1 (ko)
CZ (1) CZ2002114A3 (ko)
DE (1) DE60034568T2 (ko)
HK (1) HK1042237A1 (ko)
HU (1) HUP0202880A3 (ko)
IL (1) IL147417A0 (ko)
MX (1) MXPA02000461A (ko)
NO (1) NO20020084L (ko)
NZ (1) NZ516466A (ko)
PL (1) PL352499A1 (ko)
RU (1) RU2002103718A (ko)
SK (1) SK342002A3 (ko)
WO (1) WO2001005380A1 (ko)
ZA (1) ZA200200347B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2316273A1 (en) * 1998-01-16 1999-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release composition, method of its production and use thereof
ES2234325T3 (es) * 1998-12-15 2005-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir poliesteres biodegradables.
AU2001276733A1 (en) 2000-08-07 2002-02-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactic acid polymer and process for producing the same
US20040116522A1 (en) * 2001-03-30 2004-06-17 Yutaka Yamagata Medicinal solutions
US20040235748A1 (en) * 2001-04-25 2004-11-25 Yasutaka Igari Agents for preventing postoperative recurrence of premenopausal breast cancer
US6693134B2 (en) * 2001-05-29 2004-02-17 Chemokine Therapeutics Corporation Bicyclic aromatic chemokine receptor ligands
AR034641A1 (es) * 2001-06-29 2004-03-03 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla
WO2003055470A1 (fr) * 2001-12-26 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouvelle microsphere et son procede de production
EP1532985B1 (en) 2002-06-25 2016-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing a sustained-release composition
EP2444069B1 (en) * 2003-07-23 2019-06-05 Evonik Corporation Controlled release compositions
US7906125B2 (en) 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
TW200529890A (en) 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
EP1679065A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
US8263109B2 (en) 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
AU2006326502A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity using enterostatin
US20070149457A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-28 Byron Rubin Stable solid forms of enterostatin
EP2051725A4 (en) * 2006-07-11 2011-06-15 Harkness Pharmaceuticals Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF GRAIN WITH SATURATION FACTORS
US7858663B1 (en) * 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
TWI481424B (zh) 2006-12-18 2015-04-21 Takeda Pharmaceutical 緩釋性組成物及其製法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022786A1 (en) 1995-01-23 1996-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and use
ATE272394T1 (de) 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
JPH11269094A (ja) * 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
CA2316273A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release composition, method of its production and use thereof
ES2234325T3 (es) * 1998-12-15 2005-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir poliesteres biodegradables.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1361685A (zh) 2002-07-31
ATE360413T1 (de) 2007-05-15
IL147417A0 (en) 2002-08-14
EP1197208A1 (en) 2002-04-17
HUP0202880A2 (hu) 2003-01-28
HUP0202880A3 (en) 2003-04-28
EP1197208A4 (en) 2004-06-30
MXPA02000461A (es) 2002-07-30
SK342002A3 (en) 2002-05-09
US20080014237A1 (en) 2008-01-17
CA2378714A1 (en) 2001-01-25
EP1197208B1 (en) 2007-04-25
RU2002103718A (ru) 2003-10-10
US7265157B1 (en) 2007-09-04
NO20020084D0 (no) 2002-01-08
PL352499A1 (en) 2003-08-25
DE60034568D1 (de) 2007-06-06
CZ2002114A3 (cs) 2002-04-17
BR0012400A (pt) 2002-05-21
AU5853000A (en) 2001-02-05
WO2001005380A1 (fr) 2001-01-25
DE60034568T2 (de) 2008-01-03
NZ516466A (en) 2003-02-28
NO20020084L (no) 2002-03-14
ZA200200347B (en) 2003-03-26
HK1042237A1 (zh) 2002-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6740634B1 (en) Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof
US8258252B2 (en) Sustained-release composition and process for producing the same
US8815801B2 (en) Controlled release composition and method of producing the same
US20080014237A1 (en) Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
AU2002311631A1 (en) Controlled release composition comprising lactic acid polymer and hydroxynaphthoic acid, and method of producing the same
KR20010082348A (ko) 폴리머의 제조방법
JPH11269094A (ja) 徐放性組成物、その製造法および用途
JP2001081043A (ja) 徐放性組成物、その製造法および用途
CZ20002470A3 (cs) Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho použití

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid