SK287568B6 - Kompozícia s trvalým uvoľňovaním, spôsob jej výroby, jej použitie, farmaceutický prípravok a spôsob výroby polyméru - Google Patents

Kompozícia s trvalým uvoľňovaním, spôsob jej výroby, jej použitie, farmaceutický prípravok a spôsob výroby polyméru Download PDF

Info

Publication number
SK287568B6
SK287568B6 SK1561-2003A SK15612003A SK287568B6 SK 287568 B6 SK287568 B6 SK 287568B6 SK 15612003 A SK15612003 A SK 15612003A SK 287568 B6 SK287568 B6 SK 287568B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sustained release
polymer
salt
release composition
molecular weight
Prior art date
Application number
SK1561-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15612003A3 (sk
Inventor
Kazumichi Yamamoto
Akiko Yamada
Yoshio Hata
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26617908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287568(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of SK15612003A3 publication Critical patent/SK15612003A3/sk
Publication of SK287568B6 publication Critical patent/SK287568B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Kompozícia s trvalým uvoľňovaním obsahuje peptid s vysokou koncentráciou I v neprítomnosti želatíny a potláča jeho nadmerné počiatočné uvoľňovanie, čím môže dosiahnuť stabilnú rýchlosť počas viac ako jedného mesiaca. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním obsahuje polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti 1,40 až 1,90, alebo jeho soľ a peptid.

Description

Predkladaný vynález sa týka prípravku s trvalým uvoľňovaním peptidu a spôsobu jeho výroby.
Doterajší stav techniky
V patente č. JP-A 60-100516 sa opisuje mikrokapsula s trvalým uvoľňovaním vodorozpustného liečiva, reprezentovaná časticou so stredným priemerom 2 až 200 pm obsahujúcou vodorozpustné liečivo rozptýlené v matrici obsahujúcej kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 5000 až 200 000, obsahuje asi 100 až 50 hmotn. % kyseliny mliečnej a asi 0 až 50 hmotn. % kyseliny glykolovej a pripravuje sa spôsobom sušenia vo vode.
V patente č. JP-A 62-201816 sa opisuje mikrokapsula s trvalým uvoľňovaním, charakterizovaná tým, že viskozita emulzie typu voda/olej na prípravu emulzie typu voda/olej/voda sa nastaví na hodnotu 150 až 10 000 cP, a spôsob jej prípravy.
V patente č. JP-A 62-54760 sa opisuje biodegradabilný polyoxykarboxylový ester, čo je kopolymér alebo polymér, v ktorom obsah vodorozpustnej oxykarboxylovej kyseliny je - v prepočte na jednosýtnu kyselinu nižší ako 0,01 mol/100 g, a jeho vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 2000 až 50 000, a ďalej sa v ňom opisuje injekčná mikrokapsula s trvalým uvoľňovaním, ktorá tento polymér obsahuje.
V patente č. JP-A 61-28521 sa opisuje kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 5000 až 30 000, neobsahuje katalyzátor, má polydisperzitu (podľa gólovej permeačnej chromatografíe) 1,5 až 2, obsahuje 50 až 95 hmotn. % kyseliny mliečnej a 50 až 5 hmotn. % kyseliny glykolovej, a ďalej sa opisuje liečivo obsahujúce tento polymér ako základ.
V patente č. JP-A 6-192068 sa opisuje spôsob prípravy mikrokapsuly s trvalým uvoľňovaním, ktorý spočíva v zahriatí mikrokapsuly na teplotu vyššiu, ako je teplota skelneného prechodu polyméru, pri ktorej jednotlivé častice mikrokapsuly k sebe vzájomne nepriľnú.
V patente č. JP-A 4-218528 sa opisuje spôsob čistenia biodegradabilného alifatického polyesteru, ktorý spočíva v rozpustení biodegradabilného alifatického polyesteru, ktorý obsahuje polymér s nízkou molekulovou hmotnosťou, majúci molekulovú hmotnosť 1000 alebo menej, v organickom rozpúšťadle, následnom pridaní vody na vyzrážanie polymémej látky a odstránení polyméru s nízkou molekulovou hmotnosťou majúci molekulovú hmotnosť 1000, a ďalej sa uvádza, že voda sa pridáva v objemovom pomere 50 až 150 dielov na 100 dielov organického rozpúšťadla.
EP 1 048 301 sa týka kompozície s trvalým uvoľňovaním, obsahujúcej biologicky aktívnu látku soli kyseliny hydroxynaftovej a biodegradabilný polymér, spôsobu jej výroby a farmaceutickej kompozície obsahujúcej uvedenú kompozíciu s trvalým uvoľňovaním.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka kompozície s trvalým uvoľňovaním, ktorý neobsahuje želatínu a vo veľkom množstve obsahuje fyziologicky aktívnu látku, a ktorý umožňuje dosiahnuť stabilnú rýchlosť uvoľňovania v rozmedzí jedného mesiaca tým, že potlačí akékoľvek nadmerné počiatočné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky.
Aby bolo možné tento problém vyriešiť, pôvodcovia tohto vynálezu intenzívne študovali a napokon objavili kompozíciu s trvalým uvoľňovaním vybranú zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice, ktorý vo veľkom množstve obsahuje peptid bez toho, aby obsahoval želatínu, a ktorý dokáže potlačiť alékoľvek nadmerné počiatočné uvoľňovanie peptidu tak, aby sa dosiahla stabilná rýchlosť uvoľňovania počas jedného mesiaca tým, že ako základ pripravili polymér PLGA majúci pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti 1,40 až 1,90, alebo použitím polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej majúci vážený priemer molekulovej hmotnosti 11 600 až 140 000, alebo jeho soľ, čo vyústilo v dokončení predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález teda zahrnuje:
1. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním vybranú zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice obsahujúcej polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti 1,40 až 1,90, alebo jeho soľ, pričom polymér má vážený priemer molekulovej hmotnosti od 8000 až 15 000 a má molárny pomer kyseliny mliečnej ku kyseline glykolovej od 100 : 0 do 40 : 60, polymér alebo jeho soľ sa vyrábajú spôsobom, ktorý zahŕňa pridanie vody k organickému rozpúšťadlu obsahujúcemu polymér kyseliny mliečnej s kyseliny glykolovou majúci vážený priemer molekulovej hmotnosti od 5 000 až 15 000 pri pomere 10 až 45 objemových dielov vo vzťahu k 100 objemovým dielom organického rozpúšťadla a táto kompozícia tiež obsahuje fyziologicky aktívnu látku, ktorou je peptid reprezentovaný všeobecným vzorcom :
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, kde Y označuje DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis (ImBzl) a Z označuje HN-C2H5 alebo Gly-NH2, alebo jeho soľ.
2. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, pričom podiel frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej s molekulovou hmotnosťou 3000 alebo nižšou je 9 % alebo menej.
3. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 2, pričom podiel frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej s molekulovou hmotnosťou 3000 alebo nižšou je 3 % až 9 %.
4. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, pričom uvedený polymér má molámy pomer kyseliny mliečnej ku kyseline glykolovej 70 : 30 až 80 : 20.
5. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, pričom peptid je reprezentovaný vzorcom
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 alebo jeho acetátom.
6. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, pričom je peptid alebo jeho soľ v tejto kompozícii s trvalým uvoľňovaním obsiahnutý v množstve 5 % (hmotn./hmotn.) až 24 % (hmotn./hmotn.).
7. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, ktorá je určená pre injekcie.
8. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, ktorá uvoľňuje peptid alebo jeho soľ počas najmenej dvoch týždňov.
9. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, ktorá neobsahuje látku, ktorá zadržuje liečivo.
10. Kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1, ktorá neobsahuje želatínu.
11. Spôsob výroby kompozície s trvalým uvoľňovaním opísanej v bode 1., ktorý zahŕňa odstránenie rozpúšťadla zo zmesi obsahujúcej peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej opísaný v bode 1. alebo jeho soľ, uvedený polymér sa vyrába spôsobom opísaným v bode 1.
12. Spôsob opísaný v bode 11, ktorý zahŕňa miešanie a dispergovanie peptidu alebo jeho soli v roztoku organického rozpúšťadla obsahujúceho polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ a odstránenie organického rozpúšťadla.
13. Spôsob opísaný v bode 12, pričom sa peptid alebo jeho soľ používa ako ich vodný roztok.
14. Farmaceutický prípravok obsahujúci kompozíciu s trvalým uvoľňovaním opísanú v bode 1.
15. Farmaceutický prípravok opísaný v bode 14, ktorý je činidlom na prevenciu alebo liečbu rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriózy, hysteromyómu, metrofibrómu, predčasnej puberty a dysmenorhey, alebo antikoncepciou.
16. Farmaceutický prípravok opísaný v bode 14, ktorý je činidlom na prevenciu recidívy rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny.
17. Použitie kompozície s trvalým uvoľňovaním opísanej v bode 1 na výrobu farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečbu rakoviny prostaty, prostaromegalie, endometriózy, hysteromyómu, metrofibrómu, predčasnej puberty a dysmenorhey, alebo ako antikoncepcie.
18. Použitie kompozície s trvalým uvoľňovaním opísanej v bode 1 na výrobu farmaceutického prípravku na prevenciu recidívy rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka.
19. Spôsob výroby polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej opísaného v bode 1, alebo jeho soli spôsobom podľa bodu 1.
20. Spôsob výroby polyméru opísaný v bode 19, pričom organické rozpúšťadlo je hydrofilné.
21. Spôsob výroby polyméru opísaný v bode 20, pričom hydrofilným organickým rozpúšťadlom je acetón.
22. Spôsob výroby polyméru opísaný v bode 19, pričom pomer objemových dielov vody k objemových dielom organického rozpúšťadla je 40 ku 100.
23. Použitie polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soli, ktorý sa vyrába spôsobom opísaným v bode 19, na výrobu kompozície s trvalým uvoľňovaním opísanej v bode 1, ktorý nezahŕňa želatínu.
Podrobný opis vynálezu
Peptid, ktorý sa použil v predkladanom vynáleze, môže byť on sám alebo jeho farmakologická soľ.
Ak má peptid bázickú skupinu, ako je aminoskupina, potom príklady takýchto solí zahrňujú soli s anorganickými kyselinami (tiež označované ako anorganické voľné kyseliny, ako je napríklad kyselina uhličitá, kyselina hydrogenuhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá a pod.) a organickými kyselinami (tiež označované ako organické voľné kyseliny, ako je napríklad kyselina jantárová, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová a pod.), ak peptid má kyslú skupinu, ako je karboxylová skupina a pod., potom príklady takýchto solí zahrnujú soli s anorganickými bázami (tiež ozna čované ako anorganické voľné bázy, ako sú napríklad alkalické kovy, ako je sodík, draslík a pod., kovy alkalických zemín, ako je vápnik, horčík a pod.) a organickými bázami (tiež označované ako organické voľné bázy, ako sú napríklad organické amíny, ako je trietylamín a pod., zásadité aminokyseliny, ako je arginín a pod.). Okrem toho môže peptid tvoriť komplexnú zlúčeninu s kovom (napríklad komplex s meďou, so zinkom a pod.).
Príklady peptidov zahrnujú deriváty LH-RH alebo ich soli, ktoré sú účinné pri hormonálne závislých ochoreniach, najmä rakovinách závislých od pohlavného hormónu (napríklad rakoviny prostaty, rakoviny maternice, rakoviny prsníka, nádoru hlienových žliaz a pod.), chorobách závislých od pohlavného hormónu, ako je prostatomegália, endometrióza, hysteromyóm, predčasná puberta, dysmenorhea, amenorhea, premenštruálny syndróm, multilokulámy ovariálny syndróm a pod., pri antikoncepcii (alebo, ak sa využije opačného efektu po vysadení antikoncepcie, pri neplodnosti), prevencii relapsu rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka. Ďalej tieto príklady zahrnujú deriváty LH-RH alebo ich soli, ktoré sú účinné pri nezhubných alebo zhubných nádoroch, nezávislých od pohlavných hormónov, ale citlivých na LH-RH.
Konkrétne príklady derivátov LH-RH alebo ich solí zahrnujú peptidy, ktoré sa opisujú v knihe Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives (vydalo nakladateľstvo The Parthenon Publishing Group Ltd., v roku 1966) a ďalej v patentoch JP-A 3-503165, JP-A 3-101695, JP-A 7-97334 a JP-A 8-259460.
Fyziologicky aktívny peptid je reprezentovaný všeobecným vzorcom (II):
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, [kde Y označuje zvyšok, ktorý sa vyberie z DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal a DHis(ImBzl) a Z označuje HN-C2H5 alebo Gly-NH2 ] alebo sa používa jeho soľ. Vhodný je najmä peptid, v ktorom Y je DLeu a Z je HN-C2H5 (t. j. peptid A, znázornený ako 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5, Leuprorelín) alebo jeho soľ (napríklad acetát).
Tieto peptidy sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sa opisujú v zmienených publikáciách alebo patentových publikáciách, alebo spôsobmi podobnými.
Skratky, ktoré sa používajú v predkladanom opise, majú nasledovné významy:
Skratka Názov
N(4H2-furoyl)Gly /V-tetrahydrofuroylglycínový zvyšok
NAc V-acetylová skupina
N2Nal D-3-(2-naftyl)alanínový zvyšok
D4ClPhe D-3-(4-chloro)fenylalanínový zvyšok
D3Pal D-3-(3-pyridyl)alanínový zvyšok
NMeTyr A-metyltyrozínový zvyšok
Aph(Atz) A-[5'-(3 '-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazoyl)fenylalanínový zvyšok
NMeAph(Atz) A-metyl-[5'-(3 '-amino-1 Ή-l ',2',4'-triazolyl)fenylalanínový zvyšok
DLys(Nic) D-(e-/V-mkotinoyl)lyzínový zvyšok
Dcit D-citrulínový zvyšok
DLys(AzaglyNic) D-(azaglycylnikotinoyl)lyzínový zvyšok
DLys(AzaglyFur) D-(azaglycylfuranyl)lyzínový zvyšok
DhArg(Et2) D-(iV,/V'-dietyl)homoarginínový zvyšok
DAph(Atz) D-jV-[5'-(3'-amino-1 Ή-l ',2',4'-triazolyl)]fenylalanínový zvyšok
DhCi D-homocitrulínový zvyšok
Lys(Nisp) (e-A-izopropyl)lyzínový zvyšok
HArg(Et2) (7V,jV'-dietyl)homoarginínový zvyšok
Čo sa týka ostatných kyselín, používajú sa tu skratky podľa odporučení Komisie pre biochemickú nomenklatúru pri IUPAC-IUB [pozri Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) alebo skratky, ktoré sú bežné v tomto odbore. Okrem toho, ak aminokyselina môže mať optický izomér, ide vždy o L-aminokyselinu, pokiaľ sa neuvádza inak.
Ako polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej v predkladanom vynáleze sa používa polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej 1, 40 až 1,90.
Taktiež je možné použiť soľ polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej. Ako príklady je možné uviesť soli s anorganickými bázami (napríklad s alkalickými kovmi, ako je sodík, draslík a pod., s kovmi alkalických zemín, ako je vápnik, horčík a pod.), alebo organickými bázami (napríklad organickými amínmi, ako je trietylamín a pod. a bázickými aminokyselinami, ako je arginín a pod.), alebo prechodovými kovmi (napríklad zinkom, železom, meďou a pod.) a komplexné soli.
Molámy pomer zložiek polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej je 100/0 až 40/60, výhodne 70/30 až 80/20.
Pomer optických izomérov kyseliny mliečnej, ktorá tvorí jednu z najmenších opakujúcich sa jednotiek „polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej“, teda pomer D-izomér/L-izomér (mol./mol. %) je výhodne 75/25 až 25/75. Často sa používa najmä (mol./mol. %) D-izomér/L-izomér v rozmedzí 60/40 až 30/70.
Vážený priemer molekulovej hmotnosti „polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej“ je 8000 až 15 000.
Podiel nízkomolekulámej frakcie „polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej“, ktorá má molekulovú hmotnosť 3000 alebo menšiu, je výhodne 3 až 9 % alebo menší.
Polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej v predkladanom vynáleze má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej 1,40 až 1,90 výhodne 1,45 až 1,80.
Ďalej sa môže použiť polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 11 600 až 14 000 alebo môže byť použitá jeho soľ.
Priemerná molekulová hmotnosť, vážené a číselné priemery molekulových hmotností v predloženom spise znamenajú molekulové hmotnosti v pojmoch polystyrénu merané gélovou permeačnou chromatografiou (GPC) používajúci ako štandardnú látku desať druhov monodisperzných polystyrénov majúcich (GPC1) vážené priemery molekulovej hmotnosti 397 000, 189 000, 98 900, 37 200, 17 100, 9450, 5870, 2500, 1050 a 495.
Ďalej, podiel nízkomolekulámej frakcie polyméru, ktorý má molekulovú hmotnosť 3000 alebo nižšiu, zodpovedá množstvu frakcie, ktorá má molekulovú hmotnosť 3000 alebo nižšiu, podľa distribúcie váženého priemeru molekulovej hmotnosti, pričom táto distribúcia sa získa uvedeným meraním GPC. Konkrétnejšie spočíta sa pomer časti plochy pod distribučnou krivkou, zodpovedajúci molekulovej hmotnosti 3000 alebo nižšej, k celkovej ploche pod krivkou vypočítanej distribúcie váženého priemeru molekulovej hmotnosti. Meranie sa uskutočňuje na vysokorýchlostnom GPC prístroji (vyrába firma Toso, HLC-8120 GPC, spôsob detekcie je diferenciálna refŕaktometrická detekcia) kolónou TSKguardcolum Super H-L (vnútorný priemer 4,6 mm x dĺžka 35 mm), TSKgél SuperH4000 (vnútorný priemer 6 mm x 150 mm) a TSKgél SuperH2000 (6mm x 150 mm) (výrobcom všetkých kolón je TOSO) a THF ako mobilnou fázou pri prietoku 0,6 ml/min.
Ak je reakcia medzi polymérom kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej a peptidom iontová interakcia, potom peptid interaguje hlavne s koncovou karboxylovou skupinou polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej. Ak je nízkomolekuláma frakcia prítomná vo veľkom množstve, potom peptid ľahko reaguje práve s polymérom kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má nízku molekulovú hmotnosť a teda vysokú reaktivitu. V injekčnom prostriedku s trvalým uvoľňovaním je peptidom, unikajúcim pri príprave a počiatočnom uvoľňovaní, hlavne ten peptid, ktorý interagoval práve s touto nízkomolekulámou frakciou polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej. Aby sa zvýšil obsah peptidu a potlačilo jeho množstvo, ktoré sa uvoľní na začiatku, je nevyhnutné, aby sa podiel tohto polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej s nízkou molekulovou hmotnosťou znížil pod určitú hranicu a aby sa pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti sa znížil pod určitú hranicu. Aby sme napríklad získali polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej pre prípravok s jednomesačným trvalým uvoľňovaním, je výhodné použiť polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej so spomínaným váženým priemerom molekulovej hmotnosti 8000 až 15 000, pomerom váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti 1,40 až 1,90 výhodne 1,45 až 1,80, a podielom nízkomolekulámej frakcie, ktorá má vážený priemer molekulovej hmotnosti 3000 alebo nižší, je 9 % alebo menej, výhodne 3 až 9%.
„Polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej“ sa môže pripraviť dehydratačnou polykondenzáciou bez katalyzátora z kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (podľa patentu JP-A 61-28521) alebo polymerizáciou s otvorením kruhu z laktidu a cyklickej diesterovej zlúčeniny, ako je glykolid a iné. (Encyclopeclic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, Part A: Materials, zv. 2, vyd. Marcel Dekker, Inc., 1995).
Polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý sa získa dehydratačnou polykondenzáciou bez katalyzátora z kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, obsahuje všeobecne veľké množstvo nízkomolekulámej frakcie a má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti rovnajúci sa dvom alebo vyšší. Vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý sa použil v predkladanom opise, je 5000 až 15 000. Množstvo nízkomolekulámej frakcie, ktorá má molekulovú hmotnosť 3000 alebo nižšiu, sa môže meniť v závislosti od váženého priemeru molekulovej hmotnosti, a pokiaľ je vážený priemer molámej hmotnosti 10 000, potom množstvo nízkomolekulámej frakcie, ktorá má molekulovú hmotnosť 3000 alebo nižšiu, je 10 % alebo vyššie.
Výsledný polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej sa môže čistiť organickým rozpúšťadlom za vzniku konečného polyméru.
Príklady organických rozpúšťadiel, ktoré sa použili v predkladanom vynáleze, zahrnujú výhodne hydrofilné alebo s vodou ľahko miešateľné organické rozpúšťadlá, ako napríklad acetón, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid a dimetylsulfoxid, pričom sa výhodne medzi inými používa acetón.
Množstvo vody a organického rozpúšťadla pridávané v predkladanom vynáleze sa konkrétne neobmedzujú. Ak je však množstvo vody príliš veľké, zníženie obsahu nízkomolekulámej frakcie je nedostatočné, a tak je ťažké získať konečný polymér. Na druhej strane, ak je množstvo vody príliš nízke, začne byť ťažké polymér vyzrážať, izolácia produktu sa tým zhorší, a je možné izolovať iba polymér s vyššou než požadovanou molekulovou hmotnosťou. Množstvo vody pripadajúce na 100 objemových dielov organického rozpúšťadla je 10 až 45 objemových dielov, výhodne 24 až 40 objemových dielov, zvlášť výhodne 40 objemových dielov. Napríklad 10 g polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej sa rozpustí v 100 ml acetónu ako organickom rozpúšťadle, a ku vzniknutému roztoku sa po častiach pridá za miešania vhodným spôsobom 40 ml čistenej vody tak, aby sa vyzrážal konečný polymér, ktorý sa potom môže vhodným spôsobom vysušiť. Ak konečný polymér nie je možné získať jedným rozpúšťacím a jedným zrážacím krokom, môže sa tento postup opakovať.
V prípravku s trvalým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu báza znamená polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti 1, 40 až 1,90 alebo jeho soľ, alebo polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je 11 600 až 14 000 g/mol, alebo jeho soľ. Zloženie dané molárnym pomerom kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej je 100/0 až 40/60. Peptid je výhodne reprezentovaný vzorcom:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 alebo jeho acetátom. Obsah peptidu alebo jeho soli je výhodne 5 % (hmotn./hmotn.) až 24 % (hmotn./hmotn.). Ďalej je výhodný taký prípravok s trvalým uvoľňovaním, ktorý neobsahuje želatínu a uvoľňuje peptid alebo jej soľ v priebehu najmenej dvoch týždňov.
Spôsob prípravy mikrokapsuly
Opísaným spôsobom získaný polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej sa môže použiť ako báza na výrobu prípravku s trvalým uvoľňovaním vybraného zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice. Spôsob prípravy kompozície s trvalým uvoľňovaním, napríklad mikrokapsuly obsahujúcej peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ podľa predkladaného vynálezu, sa opisuje v príkladoch.
I) Spôsob sušenia vo vode
I-i) Spôsob olej/voda (O/V)
Pri tomto spôsobe sa najskôr pripraví roztok polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle. Je výhodné, aby organické rozpúšťadlo, ktoré sa použije na prípravu prípravku s trvalým uvoľňovaním vybraného zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu, malo teplotu varu 120° C alebo nižšiu.
Ako organické rozpúšťadlo sa používajú napríklad halogenované uhľovodíky (ako je dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán, tetrachlórmetán a pod.), étery (ako je dietyléter, diizopropyléter a pod.), estery mastných kyselín (ako je etylacetát, butylacetát a pod.), aromatické uhľovodíky (ako je benzén, toluén, xylén a pod.), alkoholy (ako je etanol, metanol a pod.) a acetonitril a ich zmesi. Ako organické rozpúšťadlo polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soli je medzi inými výhodný dichlórmetán.
Koncentrácia polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej v roztoku v organickom rozpúšťadle sa môže meniť v závislosti od molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej a od typu organického rozpúšťadla. Ak sa napríklad ako organické rozpúšťadlo použije dichlórmetán, koncentrácia sa všeobecne volí 0,5 až 70 hmotn. %, výhodne 1 až 60 hmotn. %, prednostne 2 až 50 hmotn. %.
K takto získanému roztoku polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej v organickom rozpúšťadle sa pridá peptid alebo jeho soľ a rozpustí či disperguje sa v ňom. Potom sa výsledný roztok v organickom rozpúšťadle, ktorý obsahuje kompozíciu zložený z peptidu alebo jeho soli a polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soli, pridá k vodnej fáze za vzniku emulzie olej (O)/voda (V) a rozpúšťadlo v olejovej fáze sa nechá vytekať alebo nadifundovať do vodnej fázy za vzniku mikrokapsúl. Pritom sa objem vodnej fázy všeobecne volí ako jedno- až desaťnásobok, výhodne päť- až päťtisícnásobok, prednostne desať- až dvetisícnásobok objemu olejovej fázy.
Popri spomínaných zložkách sa k vodnej fáze môže pridať emulzifikátor. Môže sa použiť akýkoľvek emulzifikátor, pokiaľ všeobecne tvorí stabilnú emulziu O/V. Konkrétne sa môžu napríklad použiť aniontové surfaktanty (oleát sodný, stearát sodný, laurylsulfát sodný a pod.), i neiontové surfaktanty (polyoxyetylénsorbitánové estery mastných kyselín, ako sú Tween 80, Tween 60, vyrábané firmou Atlas Powder, derivát polyoxyetylén-kastorového oleja, ako sú HCO-60 a HCO-50, vyrábané firmou Nikko Chemical, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, karboxymetylcelulóza, lecitín, želatína a kyselina hyaluronová). Môžu sa použiť samostatne alebo v kombinácii. Ich koncentrácia pri použití je výhodne v rozsahu 0,0001 až 10 hmotn. %, prednostne 0,001 až 5 hmotn. %.
Popri spomínaných zložkách sa k vodnej fáze môže pridať činidlo regulujúce osmotický tlak. Môže sa použiť akékoľvek činidlo regulujúce osmotický tlak, pokiaľ pri formulácii do vodného roztoku vytvára osmotický tlak.
Príklady činidiel regulujúcich osmotický tlak zahrnujú polyfunkčné alkoholy, monofunkčné alkoholy, monosacharidy, disacharidy, oligosacharidy a aminokyseliny a ich deriváty.
Z polyfunkčných alkholov je možné napríklad použiť trojfunkčné alkoholy, ako je glycerol a iné, pentafunkčné alkoholy, ako je arabitol, xylitol, adonitol a pod. a hexafunkčné alkoholy, ako je manitol, sorbitol, dulcitol a pod. Medzi inými sú výhodné hexafunkčné alkoholy, najmä manitol.
Príklady monofunkčných alkoholov zahrnujú metanol, etanol a izopropylalkohol, pričom výhodný mimo iných je etanol.
Z monosacharidov sa používajú napríklad pentózy, ako je arabinóza, xylóza, ribóza, 2-deoxyribóza a pod., a hexózy, ako je glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza, sorbóza, ramnóza, fukóza a pod., pričom výhodné z nich sú hexózy.
Z oligosacharidov sa používajú napríklad trisacharidy, ako je maltotrióza, rafinóza a pod., a tetrasacharidy, ako je stachyóza a pod., pričom výhodné z nich sú trisacharidy.
Z derivátov monosacharidov, disacharidov a oligosacharidov sa používajú glukózamín, galaktózamín, kyselina glukurónová a kyselina galakturónová.
Z aminokyselín sa môže použiť akákoľvek L-aminokyselina, napríklad glycín, leucín a arginín. Z nich je výhodný L-arginín.
Tieto činidlá regulujúce osmotický tlak sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii.
Tieto činidlá regulujúce osmotický tlak sa používajú v takej koncentrácii, aby osmotický tlak vonkajšej vodnej fázy bol päťdesiatinou až päťnásobkom, výhodne dvadsaťpätinou až trojnásobkom osmotického tlaku fyziologického soľného roztoku. Ak sa ako činidlo regulujúce osmotický tlak použije mannitol, jeho koncentrácia je výhodne 0,5 až 1,5 %.
Na odstránenie organického rozpúšťadla sa používa spôsob známy per se alebo nejaký podobný spôsob. Príklady týchto spôsobov zahrnujú odparenie organického rozpúšťadla za normálneho tlaku alebo za postupne klesajúceho tlaku na zníženú hodnotu za súčasného miešania miešadlom vrtuľového tvaru, magnetickým miešadlom alebo prístrojom generujúcim ultrazvuk, odparenie organického rozpúšťadla pri regulácii stupňa vákua pomocou rotačnej odparky, a postupné odstraňovanie organického rozpúšťadla pomocou dialyzačnej membrány.
Takto získané mikrokapsuly sa centrifugujú alebo filtrujú, aby sa spätne izoloval voľný peptid alebo jeho soľ. Liečivo, ktoré zadržuje látka a emulzifikátor, ktoré sa adsorbujú na povrchu mikrokapsuly, sa spláchnu niekoľkokrát destilovanou vodou a mikrokapsuly sa znovu dispergujú v destilovanej vode, ktorá sa potom odstráni lyofilizáciou.
Pretože mikrokapsula podľa predkladaného vynálezu používa ako bázu polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti 1,40 až 1,90 alebo jeho soľ, alebo polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 11 600 až 14 000, alebo jeho soľ, mikrokapsula môže obsahovať liečivo s vysokou koncentráciou, takže nie je nevyhnutné, aby mikrokapsula obsahovala liečivo zadržujúce látku, ako je želatína a zahusťovadlo.
Tieto polyméry sa môžu výhodne použiť na výrobu kompozície s trvalým uvoľňovaním, ktorá uvoľňuje liečivo v priebehu najmenej dvoch týždňov.
Počas prípravy sa môže pridať činidlo brániace agregácii, aby sa zamedzilo zhlukovaniu častíc. Ako agregačné brániace činidlo je možné použiť napríklad niektorý vodorozpustný polysacharid, ako je mannitol, laktóza, glukóza a škroby (napríklad kukuričný škrob a pod.), aminokyselinu, ako je glycín, a protein, ako je fibrín a kolagén. Z nich je vhodný mannitol.
Ak je to nevyhnutné, po lyofilizácii je možné vodu a organické rozpúšťadlo z mikrokapsúl odstrániť zahrievaním za podmienok, pri ktorých sa mikrokapsuly nespájajú. Výhodne sa zahrieva na teplotu, ktorá je blízka strednej teplote skelneného prechodu mikrokapsuly, získanej diferenciálnym skenovacím kalorimetrom pri rýchlosti ohrevu 10 až 20° C/min., alebo mierne vyššej. Výhodnejšie sa zahrieva na teplotu, ktorá je blízka strednej teplote skelneného prechodu mikrokapsuly, alebo v teplotnom rozmedzí od strednej teploty skelneného prechodu mikrokapsuly do teploty o 30 °C vyššej, ako je stredná teplota skelneného prechodu mikrokapsuly. Prednostne sa zahrieva v teplotnom rozmedzí od asi strednej teploty skelneného prechodu mikrokapsuly do teploty o 10 °C vyššej, ako je stredná teplota skelneného prechodu mikrokapsuly, najvýhodnejšie v teplotnom rozmedzí od asi strednej teploty skelneného prechodu mikrokapsuly do teploty o 5 °C vyššej, ako je stredná teplota skelneného prechodu mikrokapsuly.
Čas ohrevu sa môže meniť v závislosti od množstva mikrokapsúl a všeobecne predstavuje 12 až 168 hodín, výhodne 24 až 120 hodín, prednostne 48 až 96 hodín od času, keď teplota samotných mikrokapsúl dosiahne požadované hodnoty.
Spôsob zahrievania sa konkrétne neobmedzuje, pokiaľ nedochádza k agregácii mikrokapsúl a mikrokapsuly sa pri danom spôsobe rovnomerne zahrievajú.
Na zahrievanie a sušenie sa používajú napríklad tieto spôsoby: termostatová komora, fluidná komora, pohyblivá komora alebo sušiareň, a zahrievanie a sušenie pomocou mikrovĺn. Z nich je výhodný spôsob zahrievania a sušenia pomocou termostatovej komory.
I-ii) Spôsob V/O/V
Najskôr sa pripraví roztok polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle, pričom takto získaný roztok sa označí ako olejová fáza. Spôsob prípravy je identický, ako sa opisuje v časti I-i). Koncentrácia polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej v organickom rozpúšťadle sa môže meniť v závislosti od molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej a typu organického rozpúšťadla. Ak sa napríklad ako organické rozpúšťadlo použije dichlórmetán, volí sa koncentrácia všeobecne 0,5 až 70 hmotn. %, výhodne 1 až 60 hmotn. %, prednostne 2 až 50 hmotn. %.
V ďalšom kroku sa pripraví roztok alebo disperzia peptidu alebo jeho soli [rozpúšťadlom je voda alebo zmes vody a niektorého alkoholu (napríklad metanolu, etanolu a pod.)].
Koncentrácia peptidu alebo jeho soli, ktorá sa má pridať, je všeobecne 0,001 mg/ml až 10 g/ml, výhodne 0,1 mg/ml až 5 g/ml, prednostne 10 mg/ml až 3 g/ml.
Ak uvedený peptid má bázickú skupinu, ako je aminoskupina, soli peptidu zahrnujú soľ s anorganickou kyselinou (tiež označovaná ako anorganická voľná kyselina, ako je napríklad kyselina uhličitá, kyselina hydrogenuhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá a pod.) a organickou kyselinou (tiež označovaná ako organická voľná kyselina, ako je napríklad kyselina jantárová, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová a pod.).
Ak má peptid kyslú skupinu, ako je karboxylová skupina a pod., potom soli peptidu zahrnujú soľ s anorganickou bázou (tiež označovaná ako anorganická voľná báza, ako sú napríklad alkalické kovy typu sodíka, draslíka, kovy alkalických zemín typu vápnika, horčíka a pod.) a organickou bázou (tiež označovaná ako organická voľná báza, ako sú napríklad organické amíny typu trietylamínu, bázické aminokyseliny typu argininu a pod.). Zároveň môžu peptidy tvoriť komplexnú zlúčeninu s kovom (napríklad komplex s meďou, so zinkom a pod.). Zvlášť výhodne sa pridáva kyselina octová.
Ako solubilizačné činidlo a stabilizačné činidlo sa pridávajú známe látky. Na rozpustenie alebo dispergovanie peptidu alebo aditíva je možné použiť zahrievanie, trepanie alebo miešanie v takej miere, aby sa aktivita nestratila, a takto získaný vodný roztok sa označuje ako vnútorná vodná fáza.
Takto získaná vnútorná vodná fáza a olejová fáza sa emulzifikujú známymi spôsobmi, ako je homogenizácia a ultrazvuk za vzniku emisie V/O.
Objem olejovej fázy, určenej na zmiešanie, je jeden- až tisícnásobkom, výhodne dvoj- až stonásobkom, prednostne tri- až desaťnásobkom objemu vnútornej vodnej fázy.
Rozsah viskozity výslednej emulzie V/O je všeobecne 10 až 10 000 cP, výhodne 100 až 5000 cP, prednostne 500 až 2000 cP pri 12 až 25 °C.
Potom sa výsledná emulzia V/O, ktorá obsahuje peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ pridá k vodnej fáze za vzniku systému V (vnútorná vodná fáza)/O (olejová vodná fáza)/V (vonkajšia vodná fáza). Rozpúšťadlo v olejovej fáze vyteká alebo difunduje do vonkajšej vodnej fázy a vznikne mikrokapsula. Pritom sa objem vonkajšej vodnej fázy všeobecne volí ako jeden- až desaťtisícnásobok, výhodne päť- až päťdesiattisícnásobok, prednostne desať- až dvetisícnásobok objemu olejovej fázy.
Emulzifikátor a činidlo regulujúce osmotický tlak, ktoré sa môžu pridať k vodnej fáze popri uvedených zložkách, ako i spôsoby následného spracovania, sú rovnaké, ako sa uvádzajú v časti I-i).
II) Fázovo separačný spôsob
Ak sa mikrokapsula pripraví týmto spôsobom, potom sa k roztoku v organickom rozpúšťadle, ktorý obsahuje peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ, ako sa opisuje v spôsobe sušenia vo vode v časti I), pridá za miešania koacervačné činidlo, čím sa mikrokapsuly vyzrážajú a stuhnú. Objem koacervačného činidla môže sa rovnať stotine až tisícnásobku, výhodne päťstotine až päťstonásobku, prednostne desatine až dvestonásobku objemu olejovej fázy.
Výber koacervačného činidla sa menovite neobmedzuje, pokiaľ je to zlúčenina typu polyméru, minerálneho oleja alebo rastlinného oleja, ktorá je zlučiteľná s organickým rozpúšťadlom a nerozpúšťa komplex peptidu alebo jeho soli a polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soli. Konkrétne je možné použiť silikónový olej, sézamový olej, sójový olej, kukuričný olej, olej bavlníkových semien, kokoso vý olej, ľanový olej, minerálny olej, n-hexán alebo n-heptán. Tieto môžu byť použité zmiešaním dvoch alebo viacerých z nich.
Takto získané mikrokapsuly sa izolujú, opakovane premyjú heptánom alebo podobným rozpúšťadlom, aby sa z kompozície obsahujúcej peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ, odstránilo koacervačné činidlo a potom sa suší za zníženého tlaku. Alternatívne sa sušenie uskutočňuje rovnakým spôsobom, ktorý sa opisuje ako spôsob sušenia vo vode v časti I-i), totiž lyofílizáciou a následným sušením za tepla.
III) Spôsob sušenia rozprašovaním (sprejovaním)
Ak sa mikrokapsuly pripravujú týmto spôsobom, potom roztok v organickom rozpúšťadle, ktorý obsahuje peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ, ako sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode v časti I), sa rozprašuje v sušiacej komore rozprašovacieho sušiaka pomocou dýzy, a organické rozpúšťadlo sa v jemných kvapôčkach v mimoriadne krátkom čase vyparí za vzniku mikrokapsúl. Príklady dýz zahrnujú fluidný typ, tlakový typ a rotačno-diskový typ. Ak je to nevyhnutné, môžu sa mikrokapsuly následne premyť, lyofilizovať a ďalej zahrievať a sušiť tým istým spôsobom, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode v časti I).
Okrem uvedenej mikrokapsuly je možné vytvoriť i inú dávkovaciu formu, keď roztok v organickom rozpúšťadle, ktorý obsahuje peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ, ako sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode pri príprave mikrokapsuly I), sa suší odparovaním organického rozpúšťadla a vody, pričom stupeň vákua sa reguluje napríklad pomocou rotačnej odparky a odparok sa potom rozomelie pomocou dýzového mlyna za vzniku jemného prášku (tiež označovaný ako mikročastice).
V ďalšom kroku sa môže jemne rozomletý prášok premyť tým istým spôsobom, aký sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode pri príprave mikrokapsuly I), lyofilizovať a ďalej sušiť za tepla.
Takto získané mikrokapsuly alebo jemný prášok môžu dosiahnuť uvoľňovanie liečiva zodpovedajúce klesajúcej rýchlosti použitého polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej.
Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu môže znamenať mikroguľôčku, mikrokapsulu alebo jemný prášok (mikročastice), z nich je vhodná mikrokapsula.
Kompozícia s trvalým uvoľňovaním vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť samostatne, alebo sa táto kompozícia môže použiť ako surovina a formulovaná do celého radu dávkovacích foriem, keď sa môže podávať ako injekčný preparát alebo ako implantabilný preparát na intravenóznu, subkutánnu a intraorgánovú aplikáciu, ako transmukozálne činidlo, orálny preparát (napríklad ako tvrdá alebo mäkká kapsula a pod.), pevné preparáty, ako sú granuly, prášok a pod., alebo kvapalný prípravok, ako je sirup, emulzia, suspenzia a pod. na nasálne, rektálne alebo maternicové podávanie.
Napríklad na formuláciu prípravku s trvalým uvoľňovaním vybraného zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu do injekčného preparátu sa formuluje do vodnej suspenzie spolu s disperzantom (napríklad surfaktantom, ako je Tween 80, HCO-60 a pod., polysacharidmi, ako je hyaluronát sodný, karboxymetylcelulóza, arginát sodný a pod.), konzervačným činidlom (napríklad metylparabenom a propylparabenom) a izotonikom (chloridom sodným, manitolom, sorbitolom, glukózou a prolínom), alebo sa disperguje do olejovej suspenzie spolu s rastlinným olejom, ako je sézamový olej alebo kukuričný olej, za vzniku injekčného preparátu, ktorý sa môže skutočne použiť.
Pri injekčnej aplikácii môžu byť hodnoty priemeru častíc kompozície s trvalým uvoľňovaním vybraného zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu v takom rozmedzí, aby sa splnili požiadavky stupňa disperzie a priepustnosti ihly. Stredný priemer častice môže byť napríklad v rozmedzí od 0,1 do 300 pm, výhodne od 0,5 do 150 pm, prednostne od 1 do 100 pm.
Pri formulácii prostriedku s trvalým uvoľňovaním vybraného zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predloženého vynálezu do aseptického prípravku sa používajú spôsoby, ktoré zahrnujú tieto neobmedzujúce príklady: aseptické uskutočnenie všetkých krokov prípravy, sterilizácia γ žiarením, pridanie antispetika a pod.
Pretože kompozícia s trvalým uvoľňovaním, vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice, podľa predloženého vynálezu má nízku toxicitu, môže sa použiť ako bezpečné liečivo pre cicavcov (napríklad človeka, kravu, prasa, psa, mačku, myš, krysu, zajaca a pod.), dávka kompozície s trvalým uvoľňovaním vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu sa môže meniť v závislosti od typu a obsahu peptidu, dávkovacej formy, dobe uvoľňovania peptidu, druhu liečeného ochorenia, druhu liečeného živočícha a účinného množstva peptidu. Jednoduchá dávka peptidu sa môže výhodne vhodne vybrať v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg hmotnosti, prednostne 0,05 až 5 mg/kg hmotnosti dospelého jedinca, ak sa napríklad použije v prostriedku s trvalým uvoľňovaním pre šesťmesačný prípravok.
Jednoduchá dávka kompozície s trvalým uvoľňovaním vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice sa môže výhodne vhodne zvoliť v rozsahu od 0,05 do 50 mg/kg hmotnosti, prednostne od 0,1 do 30 mg/kg hmotnosti dospelého jedinca.
Čas podávania sa môže vhodne zvoliť v závislosti od typu a obsahu peptidu ako bázy, dávkovacej formy, dobe uvoľňovania peptidu, liečenej chorobe a druhu živočícha, napríklad raz za niekoľko týždňov, raz za mesiac, raz za niekoľko mesiacov (tri mesiace, štyri mesiace, šesť mesiacov atď.) a pod.
Kompozícia s trvalým uvoľňovaním vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť ako činidlo na prevenciu alebo liečenie celého radu chorôb v závislosti od typu peptidu, ktorý obsahuje, napríklad sa môže použiť na prevenciu alebo liečenie hormonálne závislých ochorení, najmä druhov rakoviny závislých od pohlavného hormónu (napríklad rakoviny prostaty, rakoviny maternice, rakoviny prsníka, nádoru hlienových žliaz a pod.), ochorení závislých od pohlavného hormónu, ako je prostatomegália, endometrióza, hysteromyóm, predčasná puberta, dysmenorhea, amenorhea, premenštruačný syndróm, mnohopočetný ovariálny syndróm a pod., ako činidlo na prevenciu relapsu rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka, ako činidlo na prevenciu alebo liečenie Alzheimerovej choroby alebo autoimunitných chorôb a ako antikoncepcia (prípadne ako činidlo na prevenciu alebo liečenie neplodnosti, keď sa využíva opačného účinku, aký nastane po skončenom podávaní). Taktiež sa môže použiť ako činidlo na prevenciu alebo liečenie benigných alebo malígnych nádorov, o ktorých je známe, že sú nezávislé od pohlavného hormónu, ale citlivé na peptid.
Z toho vyplýva, že podávaním účinnej látky liečivého alebo preventívneho činidla podľa predkladaného vynálezu cicavcovi je možné predchádzať alebo liečiť hormonálne závislým ochoreniam, najmä druhom rakoviny, ktoré sú závislé od pohlavného hormónu (napríklad rakovine prostaty, rakovine maternice, rakovine prsníka, nádore hlienových žliaz a pod.), ochoreniam závislým od pohlavného hormónu, ako je prostatomegalia, endometrióza, hysteromyóm, predčasná puberta, dysmenorhea, amenorhea, premenštruačný syndróm, mnohopočetný ovariálny syndróm a pod., alebo ich liečiť, ďalej je možné zamedziť otehotneniu a tiež relapsu rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález sa konkrétnejšie vysvetlí pomocou príkladov, porovnávacích príkladov a experimentálnych príkladov, ktorými sa však predkladaný vynález neobmedzuje.
Príklad A1 g polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 9700 g/mol a číselný priemer molekulovej hmotnosti 5030 g/mol, ktorý sa syntetizuje polykondenzáciou kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, sa rozpustilo v 100 ml acetónu a k vzniknutému roztoku sa po kvapkách za miešania pridalo 40 ml čistenej vody na vyzrážanie polyméru. Roztok (supematant) nad vyzrážaným slizovitým polymérom, ktorý je podobný škrobovému sirupu, sa odstránil dekantáciou a získaný polymér sa vákuovo sušil. Výťažok polyméru po sušení bol 8,37 g, jeho vážený priemer molekulovej hmotnosti 10 500 a číselný priemer molekulovej hmotnosť
Príklad A2
4,87 g polyméru, ktorý sa získal v príklade Al sa rozpustilo v 8,03 g dichlórmetánu za vzniku olejovej fázy. Táto olejová fáza sa primiešala do vodnej fázy, ktorá vznikla rozpustením 0,597 g acetátu peptidu A v 0,6 ml čistenej vody, a táto zmes sa primáme emulzifikovala pri 25 000 ot/min. pomocou prístroja Polytron za vzniku emulzie V/O. Táto V/O emulzia sa pri 15 °C pridala do 1000 ml 0,1 percentného vodného roztoku polyvinylalkoholu a pomocou homogenizátora (homomixéra) pri 7000 ot/min. sa premenila na emulziu V/O/V. Mikrokapsuly sa stužili odstránením rozpúšťadla pomocou vrtuľového miešadla počas troch hodín, potom sa izolovali prejdením cez sito s hustotou ôk 200, a po pridaní 0,48 g mannitolu sa lyofilizovali. Po lyofilizácii výťažok vzniknutých mikrokapsúl bol 3,92 g a obsah peptidu A v nich bol 10,18 %.
Porovnávací príklad Al
Mikrokapsuly, ktoré sa získali z kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej z príkladu Al tým istým spôsobom ako v príklade A2, poskytli výťažok 3,97 g a obsah peptidu A bol 9,50 %.
Experimentálny príklad Al
Mikrokapsuly, ktoré sa získali v príklade A2 a porovnávacom príklade Al sa dispergovali v 0,3 ml disperzného prostredia (v destilovanej vode, v ktorej sa rozpustilo 0,25 mg karboxymetylcelulózy, 0,5 mg polysorbátu 80 a 25 mg manitolu) v takom množstve, ktoré zodpovedá 2,25 mg peptidu A, a aplikovali sa podkožné do chrbta sedemtýždňovému krysiemu samcovi SD pomocou injekčnej ihly 22G. V čase určenom po podaní sa krysa usmrtila, mikrokapsuly, ktoré zostali v mieste vpichu, sa odstránili, stanovil sa v nich obsah zvyšného peptidu A a získaná hodnota sa vydelila príslušným počiatočným obsahom, čo poskytlo pomerné údaje uvedené v tabuľke 1. V nej sú ďalej uvedené hodnoty Mw/Mn polymérov, ktoré sa použili v príklade A2 a v porovnávacom príklade Al.
Tabuľka 1
Porovnávací príklad Al Príklad A2
1,93 1,57
1 deň 84,64 % 91,17%
2 týždne 32,2 % 54,31 %
4 týždne 2,54 % 10,28 %
Z tabuľky 1 je zrejmé, že ak sa na prípravu mikrokapsúl použije polymér z príkladu A2, ktorý má 4/w/Afn rovnajúci sa 1,90 alebo nižší, a upravený pôsobením acetónu, počiatočné množstvo z mikrokapsuly uvoľneného peptidu A je potlačené, a tak je zabezpečené trvalé uvoľňovanie počas štyroch týždňov.
Príklad A3
V 300,1 g dichlórmetánu sa rozpustilo 185,7 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 10 600 a číselný priemer molekulovej hmotnosti 6600, a teplota sa nastavila na 29,5 °C. Z tohto roztoku v organickom rozpúšťadle sa odvážilo 330,2 g a zmiešalo s vodným roztokom, ktorý sa získal rozpustením 15,62 g acetátu peptidu A v 15,31 g destilovanej vody zohriatej na
54,3 °C. Táto zmes sa 1 minútu miešala za vzniku surovej emulzie, ktorá sa v ďalšom kroku dve minúty emulzifikovala pomocou homogenizátora pri 10 000 ot/min. za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia ochladila na 17,8 °C, počas 1 minúty a 16 sekúnd sa vliala do 25 litrov vodného roztoku polyvinylalkoholu s koncentráciou 0,1 hmotn. %, ktorého teplota sa vopred nastavila na 17,9 °C, a miešala sa pri 7005 ot/min. pomocou prístroja Homomic Line Flow (vyrába firma Tokushukika) za vzniku emulzie V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa miešala 3 h do odparenia dichlórmetánu alebo oddifundovania dichlórmetánu do vonkajšej vodnej fázy, olejová fáza sa stužila, prefiltrovala cez sito s priemerom otvorov 75 pm, mikrokapsuly sa nechali sedimentovať pri 2000 ot/min. pomocou centrifúgy (H-600S, vyrába firma Kokusanenshinki) a izolovali sa. Izolované mikrokapsuly sa znovu dispergovali v malom množstve destilovanej vody, prefiltrovali cez sito s priemerom otvorov 90 pm, rozpustili prídavkom 17,2 g manitolu a lyofilizovali za vzniku prášku. Výťažok mikrokapsúl bol 76,4 % a obsah peptidu A v mikrokapsulách bol 8,79 %.
Experimentálny príklad A2 mg mikrokapsúl, ktoré sa opisujú v príklade A3, sa dispergovalo v 0,3 ml disperzného prostredia (v destilovanej vode, v ktorej sa rozpustilo 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg mannitolu). Táto disperzia sa pomocou injekčnej ihly 22G podkožné aplikovala do chrbta sedemtýždňového krysieho samca SD. Po stanovenom čase od aplikácie sa krysa usmrtila, mikrokapsuly zostávajúce v mieste vpichu sa odstránili. Stanovil sa v nich obsah zostávajúceho peptidu A a získaná hodnota sa vydelila príslušným počiatočným obsahom, čo poskytlo pomerné údaje uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Čas od aplikácie 1 deň 1 týždeň 2 týždne 3 týždne 4 týždne 5 týždňov
% zostávajúceho peptidu A 90,29 68,06 36,63 12,75 4,48 1,12
Z tabuľky 2 je zrejmé, že i keď bol prípravok zväčšený a hoci mikrokapsuly, ktoré sa opisujú v príklade A3, majú vysoký obsah fyziologicky aktívnej látky, podiel fyziologicky aktívnej látky zostávajúci jeden deň po aplikácii, je pozoruhodne vysoký - viac ako 90 %. Z toho vyplýva, že pri nízkej hodnote pomeru MJMn (1,6) je potlačené nadmerné počiatočné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky. Navyše tieto mikrokapsuly majú konštantnú rýchlosť uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky počas dlhej doby.
Porovnávací príklad B1
V 320,1 g dichlórmetánu sa rozpustilo 197,7 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 12 600 a číselný priemer molekulovej hmotnosti 6400. Vzniknutý roztok sa tlakovo sfiltroval cez filter s veľkosťou pórov 0,2 pm (EMFLOW, DFA 4201 FRP) a jeho teplota sa nastavila na 30,0 °C. Z tohto roztoku sa odvážilo 330,1 g a zmiešalo s vodným roztokom, ktorý sa pripravil rozpustením 15,68 g acetátu peptidu A v 15,31 ml destilovanej vody a zahrial sa na 56,0 °C. Táto zmes sa 1 minútu miešala za vzniku surovej emulzie, ktorá sa v ďalšom kroku dve minúty emulzifikovala pomocou homogenizátora pri 10 000 ot/min. za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia ochladila na 18,2 °C, v priebehu 1 minúty a 16 sekúnd sa vliala do 25 litrov vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrába firma Nihongoseikagaku) s koncentráciou 0,1 hmotn. %, ktorého teplota sa vopred nastavila na 18,4 °C, miešala sa pri 7007 ot/min. pomocou prístroka Homomic Line Flow (vyrába firma Tokushukika) za vzniku emulzie V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa miešala 3 h do odparenia dichlórmetánu alebo oddifundovania dichlórmetánu do vonkajšej vodnej fázy, olejová fáza sa stužila, prefiltrovala cez sito s priemerom otvorov 75 pm, mikrokapsuly sa nechali sedimentovať pri 2000 ot/min. pomocou centrifúgy (H-600S, vyrába firma Kokusanenshinki) a izolovali sa. Izolované mikrokapsuly sa znovu dispergovali v malom množstve destilovanej vody, prefiltrovali cez sito s priemerom otvorov 90 pm, rozpustili prídavkom 17,2 g manitolu a lyofilizovali za vzniku prášku. Výťažok mikrokapsúl bol 73,47 % a obsah peptidu A v mikrokapsulách bol 8,43 %.
Porovnávací experimentálny príklad B1
26,7 mg mikrokapsúl, ktoré sa opisujú v porovnávacom príklade BI, sa dispergovalo v 0,3 mg disperzného prostredia (v destilovanej vode, v ktorej sa rozpustilo 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa pomocou injekčnej ihly 22G podkožné aplikovala do chrbta sedem týždňov starého krysieho samca SD. Po stanovenom čase od aplikácie sa krysa usmrtila, mikrokapsuly zostávajúce v mieste vpichu sa odstránili, stanovil sa v nich obsah zostávajúceho peptidu A a získaná hodnota sa vydelila príslušným počiatočným obsahom, čo poskytlo pomerné údaje uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
V
Cas od aplikácie 1 deň 1 týždeň 2 týždne 3 týždne 4 týždne 5 týždňov
% zostávajúceho peptidu A 82,43 68,33 47,07 23,58 9,05 2,08
Z tabuľky 3 je zrejmé, že mikrokapsuly, ktoré sa opisujú v porovnávacom príklade BI, mohli mať vysoký obsah fyziologicky aktívnej látky i v neprítomnosti želatíny, pozoruhodne potlačené počiatočné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky, a boli schopné počas dlhej doby uvoľňovať fyziologicky aktívnu látku.
Porovnávací experimentálny príklad B2
44,6 mg mikrokapsúl, ktoré sa opísali v príklade BI, sa dispergovalo v 1,0 ml disperzného prostredia (v destilovanej vode, v ktorej sa rozpustilo 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu). Táto disperzia sa pomocou injekčnej ihly 23G podkožné aplikovala do chrbta beagla vážiaceho 7 až 12 kg. Po stanovenom čase od aplikácie sa psovi odobrala krv zo žily na prednej nohe, stanovili sa koncentrácie peptidu A a testosterónu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Čas od aplikácie 1 deň 1 týždeň 2 týždne 3 týždne 4 týždne 5 týždňov
Koncentrácia peptidu A 2,21 0,398 0,525 0,433 0,603 0,358
Koncentrácia testosterónu 2,79 0,57 0,35 0,35 0,30 0,39
Z tabuľky 4 je zrejmé, že mikrokapsuly, ktoré sa opisujú v porovnávacom príklade BI, uvoľňujú fyziologicky aktívnu látku počas dlhej doby a udržujú koncentráciu fyziologicky aktívnej látky v krvi. Navyše, aktivita fyziologicky aktívnej látky uvoľnenej do krvi sa nestráca a účinnosť liečiva zostáva zachovaná.
Priemyselná využiteľnosť
Kompozícia s trvalým uvoľňovaním vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu, ktorá má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti PLGA ako bázy 1,40 až 1,90 alebo používajúci ako bázu polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 11 600 až 14 000 alebo jeho soľ, obsahuje peptid s vysokou koncentráciou i bez prítomnosti želatíny, potlačuje počiatočné nadmerné uvoľňovanie peptidu a tak môže dosiahnuť stabilnú rýchlosť uvoľňovania v priebehu asi jedného mesiaca.
Užitočnosť účinkov prípravku vybraného zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice podľa predkladaného vynálezu spočíva v tom, že náklady na výrobný proces a cena sa môžu znížiť, pretože nie je nevyhnutné použiť liečivo zadržujúce látku, ako je želatína, ani zahusťovadlo, že je teda obmedzená potreba aditív, ďalej že prípravok môže mať vysoký obsah liečiva bez toho, aby bolo nevyhnutné použiť liečivo zadržujúce látku a zahusťovadlo, že je možné vyrobiť kompozícia s trvalým uvoľňovaním vybranú zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice, ktorá uvoľňuje liečivo počas aspoň dvoch týždňov, a, že je možné vyrobiť prípravok s vysokou stabilitou vďaka zvýšenej teplote skelneného prechodu.

Claims (23)

1. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním obsahujúca fyziologicky aktívnu látku a polymér, vyznačujúca sa tým, že
1. je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mikroguľôčky, mikrokapsuly a mikročastice obsahujúca polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má pomer váženého priemeru molekulovej hmotnosti k číselnému priemeru molekulovej hmotnosti 1,40 až 1,90, alebo jeho soľ, pričom polymér má vážený priemer molekulovej hmotnosti od 8000 až 15 000 a má molámy pomer kyseliny mliečnej ku kyseline glykolovej od 100 : : 0 do 40 : 60, polymér alebo jeho soľ sú vyrobené spôsobom, ktorý zahŕňa pridanie vody k organickému rozpúšťadlu obsahujúcemu polymér kyseliny mliečnej s kyseliny glykolovou majúci vážený priemer molekulovej hmotnosti od 5 000 až 15 000 pri pomere 10 až 45 objemových dielov vo vzťahu k 100 objemovým dielom organického rozpúšťadla a že
2. tiež obsahuje fyziologicky aktívnu látku, ktorou je peptid reprezentovaný všeobecným vzorcom
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, kde Y označuje DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis (ImBzl) a Z označuje HN-C2H5 alebo Gly-NH2, alebo jeho soľ.
2. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsah frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej s molekulovou hmotnosťou 3000 alebo nižšou je 9 % alebo menej.
3. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsah frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej s molekulovou hmotnosťou 3000 alebo nižšou je 3 % až 9 %.
4. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedený polymér má molámy pomer kyseliny mliečnej ku kyseline glykolovej 70 : 30 až 80 : 20.
5. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že peptid je reprezentovaný vzorcom
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 alebo jeho acetátom.
6. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že peptid alebo jeho soľ je v tejto kompozícii s trvalým uvoľňovaním obsiahnutý v množstve 5 % (hmotn./hmotn.) až 24 % (hmotn./hmotn.).
7. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je určená pre injekcie.
8. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvoľňuje peptid alebo jeho soľ počas najmenej dvoch týždňov.
9. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1,v vyznačujúca sa tým, že neobsahuje látku, ktorá zadržuje liečivo.
10. Kompozícia s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že neobsahuje želatínu.
11.Spôsob výroby kompozície s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa odstránenie rozpúšťadla zo zmesi obsahujúcej peptid alebo jeho soľ a polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej podľa nároku 1 alebo jeho soľ, uvedený polymér sa vyrába spôsobom podľa nároku 1.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa miešanie a dispergovanie peptidu alebo jeho soli v roztoku organického rozpúšťadla obsahujúceho polymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soľ a odstránenie organického rozpúšťadla.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa peptid alebo jeho soľ používa ako ich vodný roztok.
14. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje kompozíciu s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1.
15. Farmaceutický prípravok na prevenciu alebo liečbu rakoviny prostaty, prostatomegalie, endometriózy, hysteromyômu, metrofibrómu, predčasnej puberty a dysmenorhey, alebo je antikoncepciou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje preparát podľa nároku 14.
16. Farmaceutický prípravok na prevenciu recidívy rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny, vyznačujúci sa tým, že obsahuje preparát podľa nároku 14.
17. Použitie kompozície s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prípravku na prevenciu alebo liečbu rakoviny prostaty, prostaromegalie, endometriózy, hysteromyómu, metrofibrómu, predčasnej puberty a dysmenorhey, alebo ako antikoncepcie.
18. Použitie kompozície s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prípravku na prevenciu recidívy rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka.
19. Spôsob výroby polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej podľa nároku 1 alebo jeho soli vyznačujúci sa tým, že zahŕňa pridanie vody k organickému rozpúšťadlu obsahujúcemu polymér kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou majúci vážený priemer molekulovej hmotnosti od 5000 do 15 000 pri pomere 10 až 45 objemových dielov vo vzťahu k 100 objemovým dielom organického rozpúšťadla.
20. Spôsob výroby polyméru podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je hydrofilné.
21. Spôsob výroby polyméru podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným organickým rozpúšťadlom j e acetón.
22. Spôsob výroby polyméru podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že pomer objemových dielov vody k objemových dielom organického rozpúšťadla je 40 : 100.
23. Použitie polyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo jeho soli, ktorý sa vyrába spôsobom podľa nároku 19, na výrobu kompozície s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, ktorý nezahŕňa želatínu.
SK1561-2003A 2001-06-29 2002-06-28 Kompozícia s trvalým uvoľňovaním, spôsob jej výroby, jej použitie, farmaceutický prípravok a spôsob výroby polyméru SK287568B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001199462 2001-06-29
JP2001340980 2001-11-06
PCT/JP2002/006526 WO2003002091A2 (en) 2001-06-29 2002-06-28 Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15612003A3 SK15612003A3 (sk) 2004-07-07
SK287568B6 true SK287568B6 (sk) 2011-02-04

Family

ID=26617908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1561-2003A SK287568B6 (sk) 2001-06-29 2002-06-28 Kompozícia s trvalým uvoľňovaním, spôsob jej výroby, jej použitie, farmaceutický prípravok a spôsob výroby polyméru

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20040241229A1 (sk)
EP (2) EP2108363A1 (sk)
JP (3) JP5491318B2 (sk)
KR (3) KR20090096755A (sk)
CN (1) CN1535141B (sk)
AR (1) AR034640A1 (sk)
AT (1) ATE429903T1 (sk)
AU (1) AU2002311630B2 (sk)
BR (1) BR0210572A (sk)
CA (1) CA2451718C (sk)
CO (1) CO5540368A2 (sk)
CY (1) CY1109272T1 (sk)
CZ (1) CZ306388B6 (sk)
DE (1) DE60232147D1 (sk)
DK (1) DK1399133T4 (sk)
ES (1) ES2324156T5 (sk)
HK (1) HK1061802A1 (sk)
HU (1) HU230152B1 (sk)
IL (1) IL159060A0 (sk)
MX (1) MXPA03011440A (sk)
MY (1) MY139606A (sk)
NO (1) NO333531B1 (sk)
NZ (1) NZ529968A (sk)
PE (1) PE20030069A1 (sk)
PL (1) PL212531B1 (sk)
PT (1) PT1399133E (sk)
RU (2) RU2297240C2 (sk)
SI (1) SI1399133T2 (sk)
SK (1) SK287568B6 (sk)
TW (1) TWI225416B (sk)
WO (1) WO2003002091A2 (sk)
ZA (1) ZA200309153B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2605402T3 (es) * 2002-06-25 2017-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida
KR100684682B1 (ko) * 2002-09-24 2007-02-22 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 글리콜산 공중합체 및 그의 제조 방법
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
DE602006000381T2 (de) * 2005-04-28 2008-12-18 Nipro Corp., Osaka Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer
MX2008009125A (es) 2006-01-18 2008-10-23 Qps Llc Composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada.
ES2791698T3 (es) 2006-12-18 2020-11-05 Takeda Pharmaceuticals Co Composición de liberación sostenida y método para producir la misma
FI3660073T3 (fi) 2007-02-15 2023-09-11 Tolmar International Ltd Matalan purskeen poly(laktidi-ko-glykolidi)
KR101008462B1 (ko) * 2007-07-26 2011-01-14 조남열 치어류 이동용 어도 장치
KR100969641B1 (ko) * 2007-11-12 2010-07-14 민선영 저수지의 제방용 어도
KR100969642B1 (ko) * 2007-11-15 2010-07-12 민선영 하천의 보용 어도
US8641900B2 (en) 2009-11-05 2014-02-04 Taiwan Biotech Co., Ltd Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof
TWI477266B (zh) * 2009-11-05 2015-03-21 Taiwan Biotech Co Ltd 連續製備微粒的方法、裝置及其收集單元
WO2012140487A1 (en) * 2011-04-11 2012-10-18 Cellcura Asa Protein-free culture media products for manufacturing viral-based vaccines
EP2873455B1 (en) * 2012-07-12 2021-07-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for manufacturing microcapsule powder
RU2572992C2 (ru) * 2012-08-28 2016-01-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курская государственная сельскохозяйственная академия имени И.И. Иванова" Способ получения микрокапсул водорастворимых препаратов пестицидов
US10011681B2 (en) 2013-04-11 2018-07-03 Mitsui Chemicals, Inc. Process for producing a lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof
RU2537173C1 (ru) * 2013-05-24 2014-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда
RU2537248C1 (ru) * 2013-05-24 2014-12-27 Екатерина Евгеньевна Быковская Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
CN104224731A (zh) * 2014-09-11 2014-12-24 北京天晟泰丰医药科技有限公司 一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法
JP5938762B1 (ja) * 2015-09-01 2016-06-22 日揮株式会社 マイクロカプセル製剤及びその製造方法
CN110856690A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 深圳善康医疗健康产业有限公司 一种植入剂包膜及干燥装置
WO2021234731A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Dr Reddy's Institute Of Life Sciences Sustained release compositions

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JPH0720859B2 (ja) 1985-02-07 1995-03-08 武田薬品工業株式会社 マイクロカプセルの製造法
DE3678308D1 (de) 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US5110904A (en) 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
CA1339679C (en) 1988-02-10 1998-02-17 Tap Pharmaceuticals Inc. Reduced size lhrh analogs
JP3200706B2 (ja) 1990-04-13 2001-08-20 武田薬品工業株式会社 生体内分解型高分子重合物
ATE168391T1 (de) * 1990-04-13 1998-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare polymere, ihre herstellung und ihre verwendung
DE69220317T2 (de) 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3761594B2 (ja) * 1993-07-05 2006-03-29 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤の製造法
NZ260909A (en) * 1993-07-05 1995-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution
JPH08259460A (ja) 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
TR200002059T2 (tr) 1998-01-16 2001-01-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Devamlı salınan bileşim, üretim yöntemi ve kullanımı.
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
ATE289205T1 (de) * 1998-12-15 2005-03-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung biologisch-abbaubarer polyester
JP3716146B2 (ja) * 1998-12-15 2005-11-16 武田薬品工業株式会社 ポリマーの製造方法
JP2002114667A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Ltt Institute Co Ltd 徐放性製剤用組成物、その製造法および徐放性マイクロカプセル製剤
TWI332407B (en) * 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
ES2605402T3 (es) * 2002-06-25 2017-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida

Also Published As

Publication number Publication date
HU230152B1 (hu) 2015-09-28
ATE429903T1 (de) 2009-05-15
NO20035737D0 (no) 2003-12-19
DE60232147D1 (de) 2009-06-10
MXPA03011440A (es) 2004-07-01
EP1399133B2 (en) 2012-05-02
DK1399133T3 (da) 2009-08-03
PE20030069A1 (es) 2003-03-17
JP2012136530A (ja) 2012-07-19
US20080108778A1 (en) 2008-05-08
ES2324156T5 (es) 2012-07-23
KR100988178B1 (ko) 2010-10-18
CN1535141A (zh) 2004-10-06
RU2297240C2 (ru) 2007-04-20
SI1399133T1 (sl) 2009-10-31
SI1399133T2 (sl) 2012-08-31
US8258252B2 (en) 2012-09-04
CN1535141B (zh) 2013-04-24
CO5540368A2 (es) 2005-07-29
ZA200309153B (en) 2005-01-26
JP5860300B2 (ja) 2016-02-16
RU2434644C2 (ru) 2011-11-27
PL367491A1 (en) 2005-02-21
KR20090096755A (ko) 2009-09-14
EP1399133A2 (en) 2004-03-24
HUP0400382A3 (en) 2010-01-28
CZ306388B6 (cs) 2017-01-04
JP2015007120A (ja) 2015-01-15
KR20040018401A (ko) 2004-03-03
JP5491318B2 (ja) 2014-05-14
EP2108363A1 (en) 2009-10-14
NZ529968A (en) 2005-08-26
HUP0400382A2 (hu) 2004-12-28
CA2451718C (en) 2011-03-15
JP5931147B2 (ja) 2016-06-08
CZ20033492A3 (cs) 2005-01-12
WO2003002091A2 (en) 2003-01-09
HK1061802A1 (en) 2004-10-08
RU2006143104A (ru) 2008-06-20
KR20090108640A (ko) 2009-10-15
EP1399133B1 (en) 2009-04-29
NO333531B1 (no) 2013-07-01
US20040241229A1 (en) 2004-12-02
BR0210572A (pt) 2004-08-03
ES2324156T3 (es) 2009-07-31
AR034640A1 (es) 2004-03-03
US20120295848A1 (en) 2012-11-22
CA2451718A1 (en) 2003-01-09
IL159060A0 (en) 2004-05-12
SK15612003A3 (sk) 2004-07-07
RU2004102503A (ru) 2005-03-10
AU2002311630B2 (en) 2007-07-19
CY1109272T1 (el) 2014-07-02
NO20035737L (no) 2004-02-20
DK1399133T4 (da) 2012-07-23
WO2003002091A3 (en) 2003-07-24
PT1399133E (pt) 2009-06-05
MY139606A (en) 2009-10-30
TWI225416B (en) 2004-12-21
JP2010280703A (ja) 2010-12-16
PL212531B1 (pl) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287568B6 (sk) Kompozícia s trvalým uvoľňovaním, spôsob jej výroby, jej použitie, farmaceutický prípravok a spôsob výroby polyméru
US8092830B2 (en) Lactic acid polymer and process for producing the same
EP1330293B1 (en) Controlled release composition comprising lactic acid polymer, and method of producing the same
TWI481424B (zh) 緩釋性組成物及其製法
AU2002311630A1 (en) Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same
JP3902518B2 (ja) 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP5188670B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP2004155792A (ja) 徐放性組成物およびその製造法