ES2324156T3 - Composicion de liberacion sostenida que comprende copolimero de acido lactico-acido glicolico y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Una composición de liberación sostenida que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal suya, en la que el polímero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a 15.000, y tiene una relación molar de ácido láctico respecto al ácido glicólico de 100:0 a 40:60, el polímero o la sal suya se produce mediante un método que comprende añadir agua a un disolvente orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000 en una relación de 10 a 45 (relación en volumen) respecto a 100 del disolvente orgánico, y la composición comprende también una sustancia fisiológicamente activa que es un péptido representado por la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z en la que Y significa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Na1 DHis(ImBz1), y Z significa HN-C2H5 o Gly-NH2, o una sal suya.
Description
Composición de liberación sostenida que
comprende copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y
procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a una
preparación de liberación sostenida de un péptido y a un
procedimiento para producirla.
En el documento JP-A
60-100516, se describe una microcápsula de
liberación sostenida de un fármaco hidrosoluble, que comprende una
partícula de un diámetro medio de 2 a 200 \mum que contiene un
fármaco hidrosoluble disperso en una matriz que comprende un
copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso
molecular medio ponderado de aproximadamente 5.000 a 200.000, y que
comprende aproximadamente 100 a 50% en peso de ácido láctico y
aproximadamente 0 al 50% en peso de ácido glicólico, el cual se
prepara mediante un método de secado en agua.
En el documento JP-A
62-201816, se describe una microcápsula de
liberación sostenida caracterizada porque la viscosidad de una
emulsión tipo A/O en la preparación de una emulsión de tipo A/O/A se
ajusta a aproximadamente 0,15 a 10 Pa\cdots, y un procedimiento
para prepararla.
En el documento JP-A
62-54760, se describe un éster polioxicarboxilico
biodegradable que es un copolímero o un polímero que tiene un
contenido de ácido oxicarboxílico hidrosoluble de menos de 0,01
moles/100 g, en términos de un ácido monobásico, y que tiene un
peso molecular medio ponderado de aproximadamente 2.000 a 50.000, y
una microcápsula de liberación sostenida para inyección que contiene
el polímero.
En el documento JP-A
61-28521, se describe un copolímero de ácido
láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado
de aproximadamente 5.000 a 30.000, no contiene un catalizador,
tiene una dispersibilidad (por un método de cromatografía de
permeabilidad) de aproximadamente 1,5 a 2 y comprende
aproximadamente del 50 al 95% en peso de ácido láctico y del 50 al
5% en peso de ácido glicólico, y un producto farmacéutico que
contiene el polímero como una base.
En el documento JP-A
6-192068, se describe un procedimiento para preparar
una microcápsula de liberación sostenida, que comprende calentar
una microcápsula a una temperatura superior a la temperatura de
transición vítrea de un polímero, a la cual las respectivas
partículas de la microcápsula no se adhieren entre sí.
En el documento JP-A
9-218528, se describe un método para purificar un
poliéster alifático biodegradable, que comprende disolver un
poliéster alifático biodegradable que contiene un polímero de bajo
peso molecular que tiene un peso molecular de 1.000 o menos, en un
disolvente orgánico, añadir agua para precipitar una sustancia
polimérica, y separar un polímero de bajo peso molecular que tiene
un peso molecular de 1.000, y se describe que se añade agua, de 50
a 150 (relación en volumen), respecto a 100 del disolvente
orgánico.
El documento EP 1048301 se refiere a una
composición de liberación sostenida que contiene una sal de ácido
hidroxinaftóico de una sustancia biológicamente activa y un polímero
biodegradable, a un método de su producción, y a una composición
farmacéutica que contiene dicha composición de liberación
sostenida.
La presente invención es proporcionar una
preparación de liberación sostenida que no contiene gelatina y que
contiene una sustancia fisiológicamente activa en gran cantidad, y
que puede lograr una velocidad de liberación estable durante
aproximadamente un mes, suprimiendo toda liberación inicial excesiva
de la sustancia fisiológicamente activa.
Con el fin de resolver el problema anteriormente
mencionado, los presentes inventores estudiaron intensamente y,
como resultado, hallaron una preparación de liberación sostenida que
contiene un péptido en gran cantidad, sin contener gelatina y que
puede suprimir cualquier liberación inicial excesiva del péptido
para lograr una velocidad de liberación estable durante
aproximadamente un mes, preparando un polímero que tenga una
relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso
molecular medio numérico de PLGA como una base de 1,40 a 1,90, o
usando un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tenga un
peso molecular medio ponderado de 11.600 a 140.000 o una sal suya,
que da como resultado la finalización de la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona:
(1) una composición de liberación sostenida que
contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una
relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso
molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal suya, en la que
el polímero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a
15.000, y tiene una relación molar de ácido láctico respecto a
ácido glicólico de 100:0 a 40:60, el polímero o su sal se produce
mediante un método que comprende añadir agua a un disolvente
orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico
que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000, en
una relación de 10 a 45 (relación en volumen) respecto a 100 del
disolvente orgánico, y la composición comprende también una
sustancia fisiológicamente activa, que es un péptido representado
por la fórmula:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
en la que Y significa DLeu, Dala,
DTrp, DSer(tBu),D2Nal o DHis(ImBzl), y Z significa
HN-C_{2}H_{5} o Gly-NH_{2}, o
una sal
suya,
(2) la composición de liberación sostenida
descrita en (1), en la que la relación de la fracción del peso
molecular, de bajo peso molecular, del polímero de ácido
láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 9% o menos,
(3) la composición de liberación sostenida
descrita en (2), en la que la relación de la fracción del peso
molecular, de bajo peso molecular, del polímero de ácido
láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 3% al 9%,
(4) la composición de liberación sostenida
descrita en (1), en la que dicho polímero tiene una relación molar
de ácido láctico respecto a ácido glicólico de 70:30 a 80:20,
(5) la composición de liberación sostenida
descrita en (4), en la que el péptido está representado por la
fórmula:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C_{2}H_{5},
o su
acetato,
(6) la composición de liberación sostenida
descrita en (1), en la que el péptido, o una sal suya, está
contenido de un 5% (peso/peso) a un 24% (peso/peso) en la
composición de liberación sostenida,
(7) la composición de liberación sostenida
descrita en (1), que es para inyección,
(8) la composición de liberación sostenida
descrita en (1), que libera el péptido, o una sal suya, durante al
menos dos semanas,
(9) la composición de liberación sostenida
descrita en (1), que no contiene una sustancia que retenga un
fármaco,
(10) la composición de liberación sostenida
descrita en (1), que no contiene gelatina,
(11) un procedimiento para producir la
composición de liberación sostenida descrita en (1), que comprende
separar un disolvente de una mezcla que contiene el péptido, o una
sal suya, y el polímero de ácido láctico-ácido glicólico descrito
en (1),
(12) el procedimiento descrito en (11), que
comprende mezclar y dispersar el péptido, o una sal suya, en una
solución de un disolvente orgánico, que contiene un polímero de
ácido láctico-ácido glicólico o una sal suya, y separar el
disolvente orgánico,
(13) el procedimiento descrito en (12), en el
que el péptido, o una sal suya, se usa como una solución acuosa
suya,
(14) un producto farmacéutico que comprende la
composición de liberación sostenida descrita en (1),
(15) la composición farmacéutica descrita en
(14), que es un agente para prevenir o tratar cáncer de próstata,
prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad
precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo,
(16) la composición farmacéutica descrita en
(14), que es un agente para prevenir la reaparición del cáncer de
mama después de la operación del cáncer de mama premenopáusico,
(17) el uso de la composición de liberación
sostenida descrita en (1) para la elaboración de una composición
farmacéutica para prevenir o tratar cáncer de próstata,
prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad
precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo,
(18) el uso de la composición de liberación
sostenida descrita en (1) para la elaboración de una composición
farmacéutica para prevenir la reaparición del cáncer de mama después
de la operación del cáncer de mama premenopáusico,
(19) un procedimiento para producir el polímero
de ácido láctico-ácido glicólico descrito en (1), o una sal suya,
descrito en el método de (1),
(20) el procedimiento para producir un polímero
descrito en (19), en el que el disolvente orgánico es hidrófilo,
(21) el procedimiento para producir un polímero
descrito en (20), en el que el disolvente orgánico hidrófilo es
acetona,
(22) el procedimiento para producir un polímero
descrito en (26), en el que la relación de agua respecto a 100 del
disolvente orgánico es 40 (relación en volumen),
(23) el polímero de ácido láctico-ácido
glicólico descrito en (1), o una sal suya, que se produce mediante
el procedimiento descrito en (19),
(24) el uso del polímero de ácido láctico-ácido
glicólico o una sal suya, descrito en (23), para producir la
composición de liberación sostenida descrita en (1), que no incluye
gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido usado en la presente invención puede
ser el propio péptido o puede ser una sal farmacológica suya.
Cuando el péptido tiene un grupo básico, como el
grupo amino, los ejemplos de estas sales incluyen sales con ácidos
inorgánicos (también referidos como ácido inorgánico libre) (por
ejemplo, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y similares), y ácidos
orgánicos (también referidos como ácido orgánico libre) por
ejemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
trifluoroacético y similares), cuando el péptido tiene un grupo
ácido, como un grupo carboxílico y similares, los ejemplos de estas
sales incluyen sales con base inorgánica (también referidas como
base inorgánica libre) (por ejemplo, metal alcalino, como sodio,
potasio y similares, metal alcalinotérreo como calcio, magnesio y
similares), y bases orgánicas (también referidas como base orgánica
libre) (por ejemplo aminas orgánicas, como trietilamina y
similares, aminoácidos básicos, como arginina y similares). Además,
el péptido puede formar un compuesto metálico complejo (por ejemplo,
complejo de cobre, complejo de cinc y similares).
Los ejemplos del péptido incluyen derivados de
la LH-RH o sus sales, que son eficaces para las
enfermedades de dependencia hormonal, en particular cánceres
dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de
próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la glándula
pituitaria y similares), enfermedad dependiente de las hormonas
sexuales como prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, pubertad
precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de
ovario multilocular y similares, anticoncepción (o, cuando se usa
la actividad rebote después del cese de la administración,
infertilidad), prevención de la reaparición del cáncer de mama
después de la operación del cáncer de mama premenopáusico. Además,
los ejemplos incluyen derivados de la LH-RH o sus
sales eficaces para tumores benignos o malignos que no dependen de
la hormona sexual, pero que son sensibles a la
LH-RH.
Los ejemplos específicos de los derivados de la
LH-RH o sus sales incluyen péptidos descritos en
Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives (The
Parthenon Publishing Group Ltd.) publicado en 1996, documentos
JP-A 3-503165, JP-A
3-101695, JP-A
7-97334 y JP-A
8-259460.
El péptido fisiológicamente activo está
representado por la fórmula general [II]:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[en la que Y significa un residuo
seleccionado de DLeu, DAla, DTrp, Dser(tBu), D2Nal y
DHis(ImBzl), y Z significa NH-C_{2}H_{5}
o
Gly-NH_{2}]
o se usa una sal suya. En
particular, es apropiado un péptido en el que Y es DLeu y Z es
NH-C_{2}H_{5} (es decir, el péptido A
representado por
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C_{2}H_{5};
Leuprorelina) o una sal suya (por ejemplo,
acetato).
Estos péptidos pueden prepararse por los métodos
descritos en las publicaciones antes mencionadas, o en publicaciones
de patente, o métodos similares.
\newpage
Las abreviaturas usadas en la presente memoria
descriptiva tienen los siguientes significados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Teniendo en cuenta otros ácidos, la abreviatura
se expresa en base a las abreviaturas según la
IUPAC-IUB (Commission on Biochemical Nomenclature)
(European Journal of Biochemistry, Vol. 138, pág.
9-37 (1984)) o las abreviaturas convencionales en
la técnica. Además, cuando un aminoácido puede tener un isómero
óptico, esto significa L-aminoácido salvo que se
indique otra cosa.
Como polímero de ácido láctico-ácido glicólico
usado en la presente invención, se usa un polímero de ácido
láctico-ácido glicólico que tiene una relación de peso molecular
medio ponderado del polímero de ácido láctico-ácido glicólico
respecto al peso molecular medio numérico del polímero de ácido
láctico-ácido glicólico de 1,40 a 1,90.
Un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico
puede ser una sal. Los ejemplos de la sal incluyen sales con bases
inorgánicas (por ejemplo, metal alcalino como sodio, potasio y
similares, y metal alcalinotérreo como calcio, magnesio y
similares) o bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas como
trietilamina y similares, y aminoácidos básicos como arginina y
similares), sales con metales de transición (por ejemplo, cinc,
hierro, cobre y similares), y sales complejas.
Una relación constitucional del polímero de
ácido láctico-ácido glicólico es de 100/0 a 40/60, preferiblemente,
de 70/30 a 80/20.
Una relación de isómero óptico de ácido láctico,
que es una de las unidades de mínima repetición del "polímero de
ácido láctico-ácido glicólico" está, preferiblemente, en un
intervalo de D-isómero/L-isómero (%
en moles/% en moles) de 75/25 a 25/75. En particular, se usa
frecuentemente la relación
D-isómero/L-isómero (% en moles/%
en moles) en un intervalo de 60/40 a 30/70.
Un peso molecular medio ponderado del
"polímero del ácido láctico-ácido glicólico" es de 8.000 a
15.000.
Una relación de una fracción de bajo peso
molecular, que tiene un peso molecular de 3.000 o menos, del
"polímero del ácido láctico-ácido glicólico" es,
preferiblemente, el 9% o menos, más preferiblemente de 3% a 9% o
menos.
El polímero de ácido láctico-ácido glicólico en
la presente invención tiene una relación de peso molecular medio
ponderado del polímero de ácido láctico-ácido glicólico respecto al
peso molecular medio numérico del polímero de ácido láctico-ácido
glicólico de 1,40 a 1,90, preferiblemente de 1,45 a 1,80.
Además, se puede usar un polímero de ácido
láctico-ácido glicólico que tenga un peso molecular medio ponderado
de 11.600 a 14.000, o una sal suya.
Un peso molecular medio ponderado y un peso
molecular medio numérico, en la presente memoria descriptiva, se
refiere a un peso molecular en términos de poliestireno medido por
cromatografía de permeabilidad en gel (GPC), usando como sustancia
patrón diez clases de poliestireno monodisperso que tienen (GPC1) un
peso molecular medio ponderado de 397.000, 189.000, 98.900, 37.200,
17.100, 9.490, 5.870, 2.500, 1.050 y 495.
Además, la cantidad de una fracción de bajo peso
molecular del polímero que tiene un peso molecular de 3.000 o
menos, indica la cantidad de una fracción que tiene un peso
molecular de 3.000 o menos, dentro de un modelo de distribución de
peso molecular medio ponderado obtenido en la medición por GPC antes
mencionada. Más específicamente, se calcula la cantidad de área por
debajo de una curva de una parte correspondiente a un peso molecular
de 3.000 o menos, respecto al área por debajo de la curva del
modelo de distribución del peso molecular medio ponderado
calculado. La medición se realiza usando una serie de aparatos de
GPC de alta velocidad (fabricados por Toso,
HLC-8120GPC, un método de detección es mediante el
índice de refracción diferencial), TSKguardcolum Super
H-L (4,6 mm d.i. x 35 mm), TSKgel SuperH4000 (6 mm
d.i. x 150 mm)x 2, y TSKgel SuperH2000 (6 mm d.i. x 150 mm)
(Todas las columnas están fabricadas por Toso) y THF como una fase
móvil, con un caudal de 0,6 ml/min.
Cuando una reacción entre el polímero de ácido
láctico-ácido glicólico y el péptido es una interacción iónica, la
interacción principal es entre el péptido y el ácido carboxílico
terminal del polímero de ácido láctico-ácido glicólico. Cuando está
contenida la fracción de bajo peso molecular en gran cantidad, el
péptido interactúa fácilmente con el polímero de ácido
láctico-ácido glicólico, de bajo peso molecular, que tiene elevada
reactividad. En un agente de liberación sostenida para inyección,
el péptido incluido en la pérdida tras la preparación y la
liberación inicial es, principalmente, el péptido que interactúa con
este polímero de ácido láctico-ácido glicólico de una fracción de
bajo peso molecular. Con el fin de incrementar el contenido del
péptido y suprimir la cantidad de su liberación inicial, es
necesario que una relación de este polímero de ácido láctico-ácido
glicólico, de una fracción de bajo peso molecular, se reduzca por
debajo de un cierto nivel, y la relación de peso molecular medio
ponderado respecto al peso molecular medio numérico se reduzca por
debajo de un cierto nivel. Por esta razón, por ejemplo, con el fin
de obtener un polímero de ácido láctico-ácido glicólico para una
preparación de liberación sostenida de tipo mensual, se usa un
polímero de ácido láctico-ácido glicólico, y el peso molecular
medio ponderado antes mencionado es de 8.000 a 15.000, una relación
de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio
numérico es de 1,40 a 1,90, preferiblemente de 1,45 a 1,80, y la
cantidad de una fracción de bajo peso molecular que tiene un peso
molecular medio ponderado de 3.000 o menos, es del 9% o menos,
preferiblemente del 3% al 9%.
El "polímero de ácido láctico-ácido
glicólico" puede prepararse por policondensación por
deshidratación, sin un catalizador, a partir de ácido láctico y
ácido glicólico (documento JP-A
61-28521) o por polimerización por apertura de
anillo a partir de lactida y un compuesto de diéster cíclico como
glicolida y similares (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and
Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc,
1995).
Un polímero de ácido láctico-ácido glicólico
obtenido por policondensación por deshidratación, sin un
catalizador, a partir de ácido láctico y ácido glicólico tiene, en
general, una gran cantidad de fracción de bajo peso molecular, y
tiene una relación de peso molecular medio ponderado respecto al
peso molecular medio numérico de aproximadamente 2 o más. El peso
molecular medio ponderado de un copolímero de ácido láctico-ácido
glicólico usado en la presente memoria descriptiva es de 5.000 a
15.000. La cantidad de la fracción de bajo peso molecular que tiene
un peso molecular medio ponderado de 3.000 o menos, puede variar
dependiendo del peso molecular medio ponderado y, cuando el peso
molecular medio ponderado es de 10.000, la cantidad de fracción de
bajo peso molecular que tiene un peso molecular de 3.000 o menos,
es del 10% o más.
El polímero de ácido láctico-ácido glicólico
resultante puede purificarse usando un disolvente orgánico para
obtener un polímero final.
Los ejemplos de un disolvente orgánico usado en
la presente invención incluyen, preferiblemente, un disolvente
hidrófilo o un disolvente fácilmente soluble en agua como, por
ejemplo, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y
dimetilsulfóxido y, entre otros, se usa preferiblemente la
acetona.
La cantidad de agua y disolvente orgánico usada
en la presente invención, que se va a añadir, no está limitada en
particular. Sin embargo, cuando la cantidad de agua es demasiado
grande, la reducción de la fracción de bajo peso molecular es
insuficiente y, así, se hace difícil obtener un polímero final. Por
otro lado, cuando la cantidad de agua es demasiado pequeña, se hace
difícil que precipite el polímero y, en consecuencia, se deteriora
la recuperación y se recupera solamente un polímero que tiene un
peso molecular mayor que el peso molecular deseado. La cantidad de
agua respecto de 100, de un disolvente orgánico, es de 5 a 50,
preferiblemente de 10 a 45, preferiblemente de 24 a 40, en
particular preferiblemente de 40. Por ejemplo, se disuelven 10 g de
un polímero de ácido láctico-ácido glicólico en 100 ml de acetona
que es un disolvente orgánico, se agregan gradualmente 40 ml de
agua purificada mientras se agita con un método apropiado, para
precipitar un polímero final, el cual puede secarse con un método
apropiado. Cuando no puede obtenerse un polímero final con un único
paso de disolución y precipitación, debe repetirse este
procedimiento.
En la preparación de liberación sostenida de la
presente invención, una base es un polímero de ácido láctico-ácido
glicólico que tiene una relación de peso molecular medio ponderado
respecto al peso molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal
suya, o un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un
peso molecular medio ponderado de 11.600 a 14.000 o una sal suya.
Una relación molar constitucional de ácido láctico y ácido
glicólico es de 100/0 a 40/60. El péptido está representado,
preferiblemente, por la fórmula:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C_{2}H_{5}
o su acetato. El contenido del
péptido, o una sal suya, es preferiblemente del 5% (peso/peso) al
24% (peso/peso). Además es preferible que semejante preparación de
liberación sostenida no contenga gelatina y libere el péptido, o su
sal, durante al menos dos
semanas.
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El polímero de ácido láctico-ácido glicólico así
obtenido puede usarse como una base para obtener una preparación de
liberación sostenida. Se pone como ejemplo un método para preparar
una composición de liberación sostenida, por ejemplo, una
microcápsula que contiene el péptido o su sal, y un polímero de
ácido láctico-ácido glicólico o una sal suya de la presente
invención.
En el presente método, se prepara primero una
solución de un polímero de ácido láctico-ácido glicólico, o una sal
suya, en un disolvente orgánico. Es preferible que el disolvente
orgánico usado para obtener una preparación de liberación sostenida
de la presente invención tenga un punto de ebullición de 120ºC o
menos.
Como disolvente orgánico, por ejemplo, se usa un
hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo,
dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares),
éteres (por ejemplo, éter etílico, éter isopropilico y similares),
éster de ácido graso (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de
butilo y similares), un hidrocarburo aromático (por ejemplo,
benceno, tolueno, xileno y similares), alcoholes (por ejemplo,
etanol, metanol y similares), y acetonitrilo, y se usa un
disolvente de la mezcla de los mismos. Como disolvente orgánico para
un polímero de ácido láctico-ácido glicólico, o una sal suya, es
preferible, entre otros, el diclorometano.
La concentración de un polímero de ácido
láctico-ácido glicólico en solución de un disolvente orgánico puede
variar dependiendo del peso molecular de un polímero de ácido
láctico-ácido glicólico y del tipo de disolvente orgánico. Por
ejemplo, cuando se usa diclorometano como disolvente orgánico, la
concentración se selecciona en general del 0,5 al 70% en peso, más
preferiblemente del 1 al 60% en peso, de particular preferencia, del
2 al 50% en peso.
El péptido, o una sal suya, se añade y se
disuelve o se dispersa en la solución de polímero de ácido
láctico-ácido glicólico así obtenida en un disolvente orgánico.
Luego, la solución resultante en un disolvente orgánico que
contiene una composición que comprende el péptido o una sal suya, y
un polímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal suya, se
añade a una fase acuosa para formar una emulsión O (fase oleosa)/A
(fase acuosa), un disolvente en una fase oleosa se volatiliza o se
difunde en una fase acuosa para preparar una microcápsula. Después
de esto, se selecciona, en general, un volumen de una fase acuosa de
1 a 10.000 veces, más preferiblemente de 5 a 50.000 veces, en
particular, preferiblemente, de 10 a 2.000 veces un volumen de fase
oleosa.
Se puede añadir un emulsionante a una fase
acuosa además de los componentes antes mencionados. Puede usarse
cualquier emulsionante, ya que puede formar, generalmente, una
emulsión O/A estable. Específicamente, por ejemplo, se usan agentes
tensioactivos aniónicos (oleato de sodio, estearato de sodio,
laurilsulfato de sodio y similares), agentes tensioactivos no
iónicos (ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (Tween
80, Tween 60, fabricado por Atlas Powder), derivado de aceite de
ricino polioxietileno (HCO-60,
HCO-50, fabricado por Nikko Chemical),
polívinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina y ácido hialurónico.
Pueden usarse solos o en combinación de algunos de ellos. La
concentración para el uso está, preferentemente, dentro de un
intervalo del 0,0001 al 10% en peso, más preferiblemente, dentro de
un intervalo del 0,001 al 5% en peso.
Se puede añadir un agente regulador de la
presión osmótica a una fase acuosa además de los componentes antes
mencionados. Puede emplearse cualquier agente regulador de la
presión osmótica, ya que se produce presión osmótica cuando se
formula en una solución acuosa.
Los ejemplos del agente regulador de la presión
osmótica incluyen alcoholes polihidroxilados, alcoholes
monohidroxilados, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y
aminoácidos o sus derivados.
Como alcoholes polihidroxilados se usan, por
ejemplo, alcoholes trihidroxilados como glicerina y similares,
alcoholes pentahidroxilados como arabitol, xilitol, adonitol y
similares, y alcoholes hexahidroxilados como manitol, sorbitol,
dulcitol y similares. Entre otros, son preferibles los alcoholes
hexahidroxilados, en particular, es apropiado el manitol.
Los ejemplos de los alcoholes monohidroxilados
incluyen metanol, etanol y alcohol isopropílico y, entre otros, es
preferible el etanol.
Como monosacáridos se usan, por ejemplo,
pentosas como arabinosa, xilosa, ribosa,
2-desoxirribosa y similares, y hexosas como
glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sorbosa, ramnosa, fucosa y
similares y, entre ellas, son preferibles las hexosas.
Como oligosacáridos se usan, por ejemplo,
trisacáridos como maltotriosa, rafinosa y similares, y
tetrasacáridos como estaquiosa y similares y, entre ellas, son
preferibles los trisacáridos.
Como derivados de monosacáridos, disacáridos y
oligosacáridos se usan, por ejemplo, glucosamina, galactosamina,
ácido glucurónico y ácido galacturónico.
Como aminoácidos, puede usarse cualquier
L-aminoácido, y los ejemplos de los mismos incluyen
glicina, leucina y arginina. Entre ellos, es preferible la
L-arginina.
Estos agentes reguladores de la presión osmótica
pueden usarse solos o en combinación.
Estos agentes reguladores de la presión osmótica
se usan en una concentración tal que la presión osmótica de una
fase acuosa externa es de 1/50 a 5 veces, preferiblemente de 1/25 a
3 veces la presión osmótica de una solución salina fisiológica.
Cuando se usa manitol como un agente regulador de la presión
osmótica, su concentración es, preferiblemente, de 0,5% a 1,5%.
Como método de separación del disolvente
orgánico, se usa el método conocido per se, o un método
similar. Los ejemplos del método incluyen un método para evaporar
un disolvente orgánico a una presión normal o reducir la presión
hasta presión reducida, en forma gradual, mientras se agita con un
agitador de tipo hélice, un agitador magnético o un aparato
generador de ultrasonido, un método para evaporar un disolvente
orgánico mientras se regula el grado de vacío usando un evaporador
rotativo, y un método para separar gradualmente un disolvente
orgánico usando una membrana de diálisis.
La microcápsula así obtenida se centrífuga o se
filtra para recuperar el péptido libre o una sal suya, una
sustancia que retiene el fármaco y un emulsionante que se unen a la
superficie de una microcápsula, se lavan con agua destilada varias
veces, y se dispersan nuevamente en agua destilada, que se
liofiliza.
Ya que una microcápsula de la presente invención
usa como base un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que
tiene una relación de peso molecular medio ponderado respecto al
peso molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal suya, o un
polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso
molecular medio ponderado de 11.600 a 14.000, o una sal suya, la
microcápsula puede contener un fármaco en alto contenido y, por eso,
no es necesario que la microcápsula contenga una sustancia que
retenga un fármaco, como la gelatina, ni un agente espesante.
Estos polímeros se pueden usar, preferiblemente,
para fabricar una composición de liberación sostenida que libere un
fármaco durante al menos dos semanas.
Durante la etapa de preparación, puede añadirse
un agente de prevención de la agregación con el fin de prevenir la
agregación de partículas. Como agente de prevención de la agregación
se usa, por ejemplo, un polisacárido hidrosoluble como el manitol,
lactosa, glucosa y almidones (por ejemplo, almidón de maíz y
similares), un aminoácido como la glicina, y una proteína como la
fibrina y el colágeno. Entre ellos, es apropiado el manitol.
Después de la liofilización, si es necesario, se
puede separar el agua y un disolvente orgánico en la microcápsula,
calentado dentro de las condiciones en las que las microcápsulas no
se funden. Preferiblemente, el calentamiento se lleva a cabo a una
temperatura próxima, o ligeramente superior, a una temperatura de
transición vítrea intermedia de una microcápsula obtenida por
calorimetría diferencial de barrido en las condiciones de una
velocidad de aumento de temperatura de 10 a 20ºC por minuto. Más
preferiblemente, el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura
próxima a la temperatura de transición vítrea intermedia de una
microcápsula, o dentro del intervalo de temperatura desde la
temperatura de transición vítrea intermedia de una microcápsula a
una temperatura superior en 30ºC a la temperatura de transición
vítrea intermedia de la misma. Preferiblemente, el calentamiento se
lleva a cabo dentro del intervalo desde una temperatura próxima a la
temperatura de transición vítrea intermedia de una microcápsula y
la superior en 10ºC a la temperatura de transición vítrea intermedia
de la misma, mas preferiblemente, dentro del intervalo de una
temperatura próxima a la temperatura de transición vítrea intermedia
y la superior en 5ºC a la temperatura de transición vítrea
intermedia.
El tiempo de calentamiento puede variar
dependiendo de la cantidad de microcápsulas y es, generalmente, de
12 horas a 168 horas, preferiblemente de 24 a 120 horas, en
particular, preferiblemente de 48 horas a 96 horas, después de que
la temperatura de la microcápsula misma alcance la temperatura
prescrita.
El método de calentamiento no está
particularmente limitado por la agregación de las microcápsulas
siempre que se caliente uniformemente mediante el método.
Como método de calentamiento y secado se usa,
por ejemplo, un método de calentamiento y secado en una cámara
termostática, una cámara de lecho fluidizado, una cámara de lecho
móvil o un horno, y un método de calentamiento y secado con un
microondas. Entre ellos, es preferible un método de calentamiento y
secado en una cámara termostática.
En primer lugar, se prepara una solución de un
polímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal suya en un
disolvente orgánico, y se hace referencia a la solución de
disolvente orgánico así obtenida como fase oleosa. El método de
preparación es el mismo que el descrito en la anterior sección (I)
(i). La concentración del polímero de ácido láctico-ácido glicólico
en un disolvente orgánico puede variar dependiendo del peso
molecular del polímero de ácido láctico-ácido glicólico y el tipo
de disolvente orgánico y, por ejemplo, cuando se usa diclorometano
como disolvente orgánico, la concentración se selecciona, en
general, del 0,5 al 70% en peso, más preferiblemente, del 1 al 60%
en peso, en particular preferiblemente, del 2 al 50% en peso.
A continuación, se prepara una solución o una
dispersión del péptido, o una sal suya, [el disolvente es agua o
una mezcla de agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol y
similares)].
La concentración del péptido, o una sal suya,
que se va a añadir es, en general, de 0,001 mg/ml a 10 g/ml, más
preferentemente, de 0,1 mg/ml a 5 g/ml, más preferentemente, de 10
mg/ml a 3 g/ml.
Cuando el péptido anteriormente descrito tiene
un grupo básico, como un grupo amino, las sales del péptido
incluyen una sal con ácido inorgánico (también referido como ácido
inorgánico libre) (por ejemplo, ácido carbónico, carbonato ácido,
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico,
etc.), ácido orgánico (también referido como ácido orgánico libre)
(por ejemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido trifluoroacético, etc.).
Cuando el péptido tiene un grupo ácido, como el
grupo carboxilo, las sales del péptido incluyen una sal con base
inorgánica (también referida como base inorgánica libre) (por
ejemplo, metales alcalinos como el sodio, potasio; metales
alcalinotérreos, como el calcio, magnesio, etc.), base orgánica
(también referida como base orgánica libre) (por ejemplo, aminas
orgánicas, como la trietilamina; aminoácidos básicos, como la
arginina, etc.). Además, los péptidos pueden formar un compuesto
metálico complejo (por ejemplo, complejo de cobre, complejo de
cinc, etc.). Se añade preferiblemente, en particular, ácido
acético.
Como agente solubilizante y agente
estabilizante, pueden usarse los ya conocidos. Con el fin de
disolver o dispersar el péptido o un aditivo, el calentamiento,
batido y agitación pueden llevarse a cabo de tal modo que la
actividad no se pierda, y la solución acuosa así obtenida se
menciona como una fase acuosa interna.
La fase acuosa interna obtenida de esta manera y
la fase oleosa se emulsionan mediante métodos conocidos, como una
homogeneización y ultrasonido, para formar una emulsión A/O.
El volumen de la fase oleosa que se va a mezclar
es de 1 a 1.000 veces, preferiblemente de 2 a 100 veces, más
preferiblemente, de 3 a 10 veces el volumen de la fase acuosa
interna.
El intervalo de la viscosidad de la emulsión A/O
resultante es, en general, de 0,01 a 10 Pa\cdots, preferiblemente,
de 0,1 a 5 Pa\cdots, en particular, preferiblemente, de 0,5 a 2
Pa\cdots, de 12 a 25ºC.
Luego, la emulsión A/O resultante, que comprende
el péptido o una sal suya y un polímero de ácido láctico-ácido
glicólico o una sal suya, se añade a una fase acuosa para formar una
A (fase acuosa interna)/O (fase oleosa)/A (fase acuosa externa), un
disolvente en una fase oleosa se volatiliza o se difunde en una fase
acuosa externa para preparar una microcápsula. Después de esto, se
selecciona un volumen de una fase acuosa externa, en general, de 1
vez a 10.000 veces, más preferiblemente de 5 veces a 50.000 veces,
en particular preferiblemente, de 10 veces a 2.000 veces el volumen
de una fase oleosa.
Puede añadirse un emulsionante y un agente
regulador de la presión osmótica a la fase acuosa, además de los
componentes anteriormente mencionados, y los métodos de preparación,
de ahora en adelante, son los mismos que los descritos en la
anterior sección (I) (i).
Cuando se prepara una microcápsula por el
presente método, se añade gradualmente un agente coacervante a una
solución de un disolvente orgánico que contiene el péptido o una sal
suya, y un polímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal
suya, descrito en un método de secado en agua en la sección (I),
mientras que se agita, para precipitar y solidificar una
microcápsula. El volumen de agente coacervante puede ser de 0,01 a
1.000 veces, preferiblemente, de 0,05 a 500 veces, en particular
preferiblemente, de 0,1 a 200 veces el volumen de la fase
oleosa.
El agente coacervante no está particularmente
limitado, siempre que pertenezca a una serie de polímeros, una
serie de aceites minerales o a una serie de aceites vegetales que
sean compatibles con un disolvente orgánico, y no disuelvan el
complejo del péptido, o una sal suya, ni el polímero de ácido
láctico-ácido glicólico, o una sal suya. Específicamente se puede
usar, por ejemplo, aceite de silicona, aceite de sésamo, aceite de
soja, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de coco,
aceite de semillas de lino, un aceite mineral,
n-hexano o n-heptano. Éstos pueden
usarse mezclando dos o más de ellos.
La microcápsula así obtenida se recupera, se
lava repetidamente con heptano, o similares, para separar el agente
coacervante de la composición que comprende el péptido o una sal
suya, y un polímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal
suya, que luego se seca a presión reducida. Como alternativa, el
lavado se lleva a cabo de la misma manera que la descrita para un
método de secado en agua en la anterior sección (I) (i), que se
liofiliza y luego se calienta y se seca.
Cuando una microcápsula se prepara por el
presente método, se pulveriza, usando una boquilla, una solución de
disolvente orgánico que contiene el péptido o una sal suya, y un
polímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal suya, descrito
en un método de secado en agua en la sección (I) en una cámara de
secado de un secador por pulverización, y se volatiliza un
disolvente orgánico en gotitas finamente divididas en un tiempo
extremadamente corto para preparar una microcápsula. Los ejemplos
de la boquilla incluyen un tipo de boquilla para fluidos, un tipo
de boquilla a presión, un tipo de disco de rotación. Según esto, de
ser necesario, la microcápsula puede lavarse, liofilizarse y
después calentarse y secarse por el mismo método que el descrito en
un método de secado en agua en la sección (I).
Como forma de dosificación distinta a la
microcápsula antes mencionada, se seca una solución de disolvente
orgánico que contiene el péptido, o una sal suya, y un polímero de
ácido láctico-ácido glicólico, o una sal suya, descrita en un
método de secado en agua, en un método de preparación de una
microcápsula (I), por evaporación de un disolvente orgánico y agua
mientras que se regula el grado de vacío usando, por ejemplo, un
evaporador rotativo, que se puede moler con un molino a chorros
para obtener un polvo fino (también referido como
micropartícula).
Además, el polvo fino molido se puede lavar con
mismo método que el descrito en un método de secado en agua, en el
método de preparación de la microcápsula (I), liofilizar y, además,
se puede calentar y secar.
La microcápsula así obtenida o el polvo fino
puede conseguir la liberación de un fármaco que corresponde con la
velocidad de degradación del polímero de ácido láctico-ácido
glicólico usado.
La composición de liberación sostenida de la
presente invención puede estar en cualquier forma, como una
microesfera, una microcápsula, un polvo fino (micropartícula), y es
apropiada una microcápsula.
La composición de liberación sostenida de la
presente invención puede usarse tal como es, o la composición como
un material crudo puede formularse en una variedad de formas de
dosificación, y puede administrarse como un agente inyectable o un
agente que se puede implantar para su administración intravenosa,
subcutánea e intraorgánica, como un agente transmucosal, un agente
oral (por ejemplo, cápsula (por ejemplo cápsula dura, cápsula blanda
y similares)), preparaciones sólidas tal como un gránulo, un polvo
y similares, o un agente líquido como un jarabe, una emulsión, una
suspensión y similares, para su administración nasal, rectal o
uterina.
Por ejemplo, para formular la composición de
liberación sostenida de la presente invención en un agente
inyectable, se formula en una suspensión acuosa junto con un
dispersante (por ejemplo, agentes tensioactivos tales como Tween
80, HCO-60 y similares, y polisacáridos como el
hialuronato de sodio, carboximetilcelulosa, arginato de sodio y
similares), un agente conservante (por ejemplo, metilparabeno y
propilparabeno), un agente isotónico (cloruro de sodio, manitol,
sorbitol, glucosa y prolina), o se dispersa en una suspensión oleosa
junto con un aceite vegetal, como el aceite de sésamo o el aceite
de maíz, para obtener un agente de inyección, de liberación
sostenida, que pueda ser usado en la realidad.
El diámetro de partícula de una composición de
liberación sostenida de la presente invención puede estar, cuando
se usa como un agente de inyección en suspensión, en un intervalo
tal que satisfaga un grado de dispersión y la propiedad de
penetración de la aguja. Por ejemplo, un diámetro medio de partícula
está en el intervalo de 0,1 a 300 \mum, preferiblemente de 0,5 a
150 \mum, más preferiblemente de 1 a 100 \mum.
Con el fin de formular una composición de
liberación sostenida de la presente invención en una preparación
aséptica, los métodos incluyen, pero no se limitan a un método para
llevar a cabo todas las etapas de forma aséptica en su preparación,
un método para esterilizar con rayos gamma, un método para añadir un
antiséptico y, similares.
Ya que puede usarse una composición de
liberación sostenida de la presente invención de baja toxicidad como
un medicamento seguro para un mamífero (por ejemplo, seres humanos,
vacas, cerdos, perros, gatos, ratones, ratas, conejos, y
similares), la dosis de la composición de liberación sostenida de la
presente invención puede variar dependiendo del tipo y del
contenido del péptido, de la forma de dosificación, del tiempo de
duración de la liberación de la sustancia fisiológicamente activa,
de la enfermedad objeto del tratamiento y del animal objeto del
tratamiento, y de la cantidad eficaz del péptido. Una dosificación
única del péptido puede seleccionarse, preferiblemente de manera
apropiada, a partir de un intervalo de 0,01 mg a 10 mg/kg de peso,
más preferiblemente de 0,05 mg a 5 mg/kg de peso por adulto, por
ejemplo, cuando se usa en una preparación de liberación sostenida
para una preparación de seis meses.
Una dosis única de una composición de liberación
sostenida puede seleccionarse, preferiblemente de manera apropiada,
de 0,05 mg a 50 mg/kg de peso, más preferiblemente, de 0,1 mg a 30
mg/kg de peso, por adulto.
Puede seleccionarse de manera apropiada el
tiempo de administración dependiendo, como base, del tipo y del
contenido del péptido, de la forma de dosificación, del tiempo de
duración de la liberación del péptido, de la enfermedad objeto del
tratamiento y del animal objeto del tratamiento, tal como una vez
cada pocas semanas, una vez al mes, una vez cada pocos meses (por
ejemplo, tres meses, cuatro meses, seis meses, etc.) y
similares.
Una composición de liberación sostenida de la
presente invención puede usarse como un agente para prevenir o
tratar una diversidad de enfermedades dependiendo del tipo de
péptido contenido, por ejemplo, puede usarse para prevenir o tratar
enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, cánceres
dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo cáncer de
próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la glándula
pituitaria y similares), enfermedades dependientes de las hormonas
sexuales tal como prostatomegalia, endometriosis, histeromioma,
pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual,
síndrome ovárico multilocular y similares, como un agente para
prevenir o tratar la reaparición del cáncer de mama después de la
operación del cáncer de mama premenopáusico, como un agente para
prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o enfermedades
autoinmunes, y como anticonceptivo (o, un agente para prevenir o
tratar la infertilidad, cuando se utiliza la actividad de rebote
después del cese de la administración). Además, también puede usarse
como agente para prevenir o tratar tumores benignos o malignos que
se sabe que son independientes de las hormonas sexuales pero
sensibles al péptido.
Por lo tanto, se pueden prevenir o tratar
enfermedades dependientes de las hormonas, en particular, cánceres
dependientes de las hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de
próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la glándula
pituitaria y similares), enfermedades dependientes de las hormonas
sexuales tal como prostatomegalia, endometriosis, histeromioma,
pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual,
síndrome ovárico multilocular y similares; y se puede prevenir el
embarazo administrando a un mamífero una dosis eficaz del agente
preventivo o de tratamiento según esta invención, y también se puede
prevenir por ello, la reaparición del cáncer de mama después de la
operación del cáncer de mama premenopáusico.
La presente invención será explicada más
específicamente por medio de Ejemplos, Ejemplos Comparativos y
Ejemplos Experimentales, pero la presente invención no se halla
limitada por ellos.
Se disuelven en 100 ml de acetona, 10 g de un
copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, que tiene un peso
molecular medio ponderados de 9.700 y un peso molecular medio
numérico de 5.030, sintetizado mediante policondensación por
deshidratación de ácido láctico y ácido glicólico, y se añaden, gota
a gota, mientras se agita, 40 ml de agua purificada, para
precipitar un polímero. Se separa por decantación la solución
distinta al polímero, similar a un jarabe pegajoso de almidón
precipitado, y el polímero resultante se seca a vacío. El polímero
después de secarlo tiene un total de 8,37 g, un peso molecular medio
ponderado de 10.500, y un peso molecular medio ponderado de
6.700.
Se disuelven 4,87 g del polímero obtenido en el
Ejemplo A1 en 8,03 g de diclorometano en una fase oleosa. La fase
oleosa se mezcla en una fase acuosa en la que se disuelven 0,597 g
de acetato de péptido A en 0,6 ml de agua purificada, que se
emulsiona principalmente a 25.000 rpm usando un Polytron, para
obtener una emulsión A/O. Esta emulsión A/O se añade a 1.000 ml de
una solución acuosa de poli(alcohol vinílico) al 0,1%, a
15ºC, que se convierte en una emulsión A/O/A a 7.000 rpm usando un
homomezclador. Se solidifica la microcápsula por desolvatación con
un agitador de hélice durante tres horas, se recuperan luego las
microcápsulas que han pasado por un tamiz de malla 200, y se
liofilizaron después de haber añadido 0,48 g de manitol. Tras la
liofilización, la cantidad de microcápsulas resultantes es de 3,92
g y el contenido del péptido A es del 10,18%.
Ejemplo Comparativo
A1
Una microcápsula obtenida usando un copolímero
de ácido láctico-ácido glicólico del Ejemplo A1, según la misma
manera que en el Ejemplo A2, tiene una cantidad de 3,97 g, y un
contenido de péptido A del 9,50%.
Ejemplo Experimental
A1
Las microcápsulas obtenidas en el Ejemplo A2 y
en el Ejemplo comparativo A1 se dispersaron en 0,3 ml de un medio
de dispersión (agua destilada en la que se disolvieron 0,25 mg de
carboximetilcelulosa, 0,5 mg de Polisorbato 80 y 25 mg de manitol)
en una cantidad de 2,25 mg en términos del péptido A, que se
administraron a una rata macho SD, de 7 semanas de edad, en la
parte trasera por vía subcutánea con una aguja de inyección 22G,
respectivamente. Al cabo de un tiempo prescripto, posterior a la
administración, se sacrificaron las ratas, se separaron las
microcápsulas que quedaban en el sitio de administración y se
cuantificó el péptido A restante, que se dividió por cada contenido
inicial para obtener un índice residual tal como se indica en la
Tabla 1. Además, en la Tabla se describe el Mw/Mn (peso molecular
medio ponderado/peso molecular medio numérico) de los polímeros
usados en el Ejemplo A2 y el Ejemplo Comparativo A1.
A partir de la Tabla 1, resulta evidente que
cuando un polímero usado en el Ejemplo A2 y que tiene un Mw/Mn de
1,90 o menos, logrado por un tratamiento con acetona se usa para
preparar una microcápsula, se suprime la cantidad de liberación
inicial del péptido A desde una microcápsula, y se asegura la
liberación sostenida durante un período prolongado de cuatro
semanas.
Se disolvieron 185,7 g de un copolímero de ácido
láctico-ácido glicólico que tenía un peso molecular medio ponderado
de 10.600 y un peso molecular medio numérico de 6.600, en 300,1 g de
diclorometano, y se ajustó la temperatura a 29,5ºC. Se pesaron
330,2 g de esta solución de disolvente orgánico, se mezcló luego con
una disolución acuosa que había sido obtenida disolviendo 15,62 g
de acetato del péptido A en 15,31 g de agua destilada que había
sido calentada hasta 54,3ºC, y se agitó durante 1 minuto para
obtener una emulsión cruda, la cual se emulsionó a continuación en
las condiciones de 10.000 rpm, durante dos minutos, usando un
homogeneizador para formar una emulsión A/O. Luego, esta emulsión
A/O se enfrió a 17,8ºC, se vertió en 25 litros de una solución
acuosa de poli(alcohol vinílico) al 0,1% (peso/peso)
(EG-40, fabricado por Nihongoseikagaku) que había
sido ajustada previamente a 17,9ºC, durante 1 minuto y 16 segundos,
y se agitó a 7.005 rpm usando un HOMOMIC LINE FLOW (fabricado por
Tokushukika) para obtener una emulsión A/O/A. Esta emulsión A/O/A se
agitó durante 3 horas para volatilizar el diclorometano o difundir
el diclorometano en una fase acuosa exterior, se solidificó una
fase oleosa, se filtró por un tamiz que tenía una abertura de 75
\mum, y se depositó una microcápsula, en forma continua, a 2.000
rmp, usando una centrífuga (H-6005, fabricada por
Kokusanenshinki) y se recogió. La microcápsula recogida se volvió a
dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada, se filtró por
un tamiz que tenía una abertura de 90 \mum, que se disolvió por
la adición de 17,2 g de manitol y se liofilizó para obtener un
polvo. La microcápsula tenía un índice de recuperación del 76,46% y
un contenido de péptido A en la microcápsula del 8,79%.
Ejemplo Experimental
A2
Se dispersaron aproximadamente 26 mg de una
microcápsula, descrita en el Ejemplo A3, en 0,3 ml de un medio de
dispersión (agua destilada en la que se disolvieron 0,15 mg de
carboximetilcelulosa, 0,3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de manitol),
que se administraron a una rata macho SD, de 7 semanas de edad, en
la parte trasera por vía subcutánea con una aguja de inyección 22G.
Al cabo de un tiempo prescrito, posterior a la administración, se
sacrificó la rata, se retiró la microcápsula que quedaba en el sitio
de administración, se cuantificó el péptido A en ella, que se
dividió por cada contenido inicial para obtener un índice residual
tal como se muestra en la Tabla 2.
Tal como resulta evidente a partir de la Tabla
2, aun cuando la preparación se incrementó a escala, a pesar de que
la microcápsula descrita en el Ejemplo A3 contiene una sustancia
fisiológicamente activa en alto contenido, el índice restante de
una sustancia fisiológicamente activa un día después de la
administración es notablemente tan alto como el 90%. En
consecuencia, cuando una relación Mw/Mn de un polímero es un valor
bajo, de aproximadamente 1,6, se ejerce el efecto de suprimir
considerablemente la liberación inicial excesiva de una sustancia
fisiológicamente activa. Además, esta microcápsula logra la
liberación de la sustancia fisiológicamente activa a una velocidad
constante durante un largo período.
Ejemplo Comparativo
B1
Se disolvieron 197,7 g de un copolímero de ácido
láctico-ácido glicólico, que tiene un peso molecular medio
ponderado de 12.600 y un peso molecular medio numérico de 6.400, en
320,1 g de diclorometano, se filtró a presión usando un filtro de
0,2 \mum (EMFLOW, DFA4201FRP), y se ajustó la temperatura a
aproximadamente 30,0ºC. Se pesaron 330,1 g, se mezclaron con una
solución acuosa que se había obtenido disolviendo 15,68 g de
acetato del péptido A en 15,31 g de agua destilada y calentada a
56,0ºC, se agitó durante 1 minuto para obtener una emulsión cruda
que se emulsionó luego bajo la condición de 10.000 rpm durante dos
minutos, para obtener una emulsión A/O. Después, esta emulsión A/O
se enfrió a 18,2ºC, se vertió en 25 litros de poli(alcohol
vinílico) al 0,1% (peso/peso) (EG-40, fabricado por
Nihongoseikagaku) que se había ajustado previamente a 18,4ºC,
durante 1 minuto y 46 segundos, se agitó a 7.007 rpm usando HOMOMIC
LINE FLOW (fabricado por Tokushukika) para obtener una emulsión
A/O/A. Esta emulsión A/O/A se agitó durante 3 horas para volatilizar
el diclorometano o difundirlo en una fase acuosa externa, luego se
solidificó la fase oleosa, se filtró usando un tamiz que tenía una
abertura de 75 \mum, y se depositó la microcápsula en forma
continua a 2.000 rpm usando una centrífuga (H-600S,
fabricada por Kokusanenshinki) y se recogió. La microcápsula
recogida se volvió a dispersar en una pequeña cantidad de agua
destilada, se filtró usando un tamiz que tenía una abertura de 90
\mum, luego se disolvió mediante la adición de 17,2 g de manitol
y se liofilizó para obtener un polvo. La microcápsula tenía un
índice de recuperación del 73,47% y un contenido de péptido A en la
microcápsula
de 8,43%.
de 8,43%.
Ejemplo Experimental Comparativo
B1
Aproximadamente 26,7 mg de la microcápsula
descrita en el Ejemplo Comparativo B1 se dispersaron en 0,3 mg del
medio de dispersión (agua destilada en la que se disolvieron 0,15 mg
de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de Polisorbato 80 y 15 mg de
manitol), y se administraron a una rata macho SD, de 7 semanas de
edad, en la parte trasera por vía subcutánea con una aguja de
inyección 22G. Al cabo de un tiempo prescripto después de la
administración se sacrificó la rata y se cuantificó la microcápsula
que quedaba en el sitio de administración, y el péptido A en ella,
que se dividió por cada contenido inicial para obtener un índice
residual como se muestra en la Tabla 3.
Como resulta evidente a partir de la Tabla 3, la
microcápsula descrita en el Ejemplo Comparativo B1 podría contener
una sustancia fisiológicamente activa en un alto contenido incluso
cuando no esté incluida la gelatina, y se suprima notablemente la
liberación inicial de una sustancia fisiológicamente activa y, esta
microcápsula liberó una sustancia fisiológicamente activa, durante
un largo periodo de tiempo.
Ejemplo Experimental Comparativo
B2
Aproximadamente 44,6 mg de una microcápsula
descrita en el Ejemplo Comparativo B1 se dispersaron en 1,0 ml de
un medio de dispersión (agua destilada en la que se disolvieron 0,15
mg de carboximetilcelulosa, 0,3 mg de Polisorbato 80, y 15 mg de
manitol), que se administró a un perro beagle, que pesaba de
7 a 12 kg, en la parte trasera por vía subcutánea con una aguja de
inyección 23G. Al cabo de un tiempo prescrito, después de la
administración, se extrajo sangre de una vena de la pata delantera,
se cuantificaron las concentraciones de péptido A y testosterona, y
los resultados se indican en la Tabla 4.
Como resulta evidente a partir de la Tabla 4,
una microcápsula descrita en el Ejemplo Comparativo B1 libera una
sustancia fisiológicamente activa durante un largo período de
tiempo, y se mantuvo la concentración en sangre de la sustancia
fisiológicamente activa. Además, no se perdió la actividad de la
sustancia fisiológicamente activa liberada en la sangre y se
conservó la eficacia del fármaco.
Una preparación de liberación sostenida de la
presente invención, que tiene una relación de peso molecular medio
ponderado respecto al peso molecular medio numérico de PLGA, como
una base, de 1,40 a 1,90, o que usa un polímero de ácido
láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado
de 11.600 a 14.000, o una sal suya como una base, contiene un
péptido en alto contenido aun cuando no se incluya gelatina, y se
suprima la excesiva liberación inicial y, de esta manera, se puede
lograr una velocidad de liberación estable durante aproximadamente
un mes.
Es decir, la preparación según esta invención,
tiene tales efectos útiles que el procedimiento de fabricación y el
coste pueden ser reducidos porque no hay necesidad de usar una
sustancia que retenga el fármaco, como por ejemplo la gelatina, ni
un agente espesante, dando como resultado unos aditivos reducidos, y
que la preparación pueda contener un fármaco en una alta
concentración sin usar una sustancia que retenga el fármaco ni un
agente espesante; se puede producir una sustancia de liberación
sostenida que libere un fármaco durante al menos dos semanas; y se
puede producir la preparación que tiene alta estabilidad debido al
aumento de la temperatura de transición vítrea.
Claims (24)
1. Una composición de liberación sostenida que
contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una
relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso
molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal suya, en la que
el polímero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a
15.000, y tiene una relación molar de ácido láctico respecto al
ácido glicólico de 100:0 a 40:60, el polímero o la sal suya se
produce mediante un método que comprende añadir agua a un disolvente
orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico
que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000 en una
relación de 10 a 45 (relación en volumen) respecto a 100 del
disolvente orgánico, y la composición comprende también una
sustancia fisiológicamente activa que es un péptido representado por
la fórmula:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
en la que Y significa DLeu, DAla,
DTrp, DSer(tBu), D2Na1 DHis(ImBz1), y Z significa
HN-C_{2}H_{5} o Gly-NH_{2}, o
una sal
suya.
2. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 1, en la que la relación de la fracción de bajo
peso molecular del peso molecular del polímero de ácido
láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 9% o menos.
3. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 2, en la que la relación de la fracción de bajo
peso molecular del peso molecular del polímero de ácido
láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 3% al
9%.
9%.
4. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 1, en la dicho polímero tiene una relación molar
de ácido láctico respecto a ácido glicólico de 70:30 a 80:20.
5. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 4, en la que el péptido está representado por la
fórmula
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C_{2}H_{5},
o su
acetato.
6. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 1, en la que el péptido, o una sal suya, está
contenido del 5% (peso/peso) al 24% (peso/peso) en la composición de
liberación sostenida.
7. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 1, que es para inyección.
8. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 1, que libera el péptido o una sal suya, durante
al menos dos semanas.
9. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 1, que no contiene una sustancia que retenga el
fármaco.
10. La composición de liberación sostenida según
la reivindicación 1, que no contiene gelatina.
11. Un procedimiento para producir la
composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, que
comprende separar un disolvente de una mezcla que contiene el
péptido o una sal suya, y el polímero de ácido láctico-ácido
glicólico según la reivindicación 1, o una sal suya, estando
producido dicho polímero mediante un método según la reivindicación
1.
12. El procedimiento según la reivindicación 11,
que comprende mezclar y dispersar el péptido, o una suya, en una
solución de disolvente orgánico que contiene un polímero de ácido
láctico-ácido glicólico, y separar el disolvente orgánico.
13. El procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el péptido o una sal suya, se usa como una solución
acuosa suya.
14. Un producto farmacéutico que comprende la
composición de liberación sostenida según la reivindicación 1.
15. El producto farmacéutico según la
reivindicación 14, que es un agente para prevenir o tratar cáncer de
próstata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma,
metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o un
anticonceptivo.
16. El producto farmacéutico según la
reivindicación 14, que es un agente para prevenir la reaparición del
cáncer de mama después de la operación del cáncer de mama
premenopáusico.
17. El uso de la composición de liberación
sostenida según la reivindicación 1 para la fabricación de un
producto farmacéutico para prevenir o tratar cáncer de próstata,
prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad
precoz, y dismenorrea, o de un anticonceptivo.
18. El uso de la composición de liberación
sostenida según la reivindicación 1 para la fabricación de un
producto farmacéutico para prevenir la reaparición del cáncer de
mama después de la operación del cáncer de mama premenopáusico.
19. Un procedimiento para producir un polímero
de ácido láctico-ácido glicólico, o una sal suya, según el método
de la reivindicación 1.
20. El procedimiento para producir un polímero
según la reivindicación 19, en el que el disolvente orgánico es
hidrófilo.
21. El procedimiento para producir un polímero
según la reivindicación 20, en el que el disolvente orgánico
hidrófilo es acetona.
22. El procedimiento para producir un polímero
según la reivindicación 19, en el que la relación de agua respecto a
100 del disolvente orgánico es 40 (relación en volumen).
23. El polímero de ácido láctico-ácido glicólico
de la reivindicación 1, o una sal suya, que se produce mediante el
procedimiento según la reivindicación 19.
24. El uso del polímero de ácido láctico-ácido
glicólico, o una sal suya, según la reivindicación 23, para
producir la composición de liberación sostenida según la
reivindicación 1 que no incluye gelatina.
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Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2605402T3 (es) * | 2002-06-25 | 2017-03-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida |
KR100684682B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2007-02-22 | 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 | 글리콜산 공중합체 및 그의 제조 방법 |
TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
TW200613012A (en) * | 2004-07-02 | 2006-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same |
DE602006000381T2 (de) * | 2005-04-28 | 2008-12-18 | Nipro Corp., Osaka | Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer |
MX2008009125A (es) | 2006-01-18 | 2008-10-23 | Qps Llc | Composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada. |
ES2791698T3 (es) | 2006-12-18 | 2020-11-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Composición de liberación sostenida y método para producir la misma |
FI3660073T3 (fi) | 2007-02-15 | 2023-09-11 | Tolmar International Ltd | Matalan purskeen poly(laktidi-ko-glykolidi) |
KR101008462B1 (ko) * | 2007-07-26 | 2011-01-14 | 조남열 | 치어류 이동용 어도 장치 |
KR100969641B1 (ko) * | 2007-11-12 | 2010-07-14 | 민선영 | 저수지의 제방용 어도 |
KR100969642B1 (ko) * | 2007-11-15 | 2010-07-12 | 민선영 | 하천의 보용 어도 |
US8641900B2 (en) | 2009-11-05 | 2014-02-04 | Taiwan Biotech Co., Ltd | Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof |
TWI477266B (zh) * | 2009-11-05 | 2015-03-21 | Taiwan Biotech Co Ltd | 連續製備微粒的方法、裝置及其收集單元 |
WO2012140487A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Cellcura Asa | Protein-free culture media products for manufacturing viral-based vaccines |
EP2873455B1 (en) * | 2012-07-12 | 2021-07-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for manufacturing microcapsule powder |
RU2572992C2 (ru) * | 2012-08-28 | 2016-01-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курская государственная сельскохозяйственная академия имени И.И. Иванова" | Способ получения микрокапсул водорастворимых препаратов пестицидов |
US10011681B2 (en) | 2013-04-11 | 2018-07-03 | Mitsui Chemicals, Inc. | Process for producing a lactic acid-glycolic acid copolymer or a salt thereof |
RU2537173C1 (ru) * | 2013-05-24 | 2014-12-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда |
RU2537248C1 (ru) * | 2013-05-24 | 2014-12-27 | Екатерина Евгеньевна Быковская | Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда |
JP6564369B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-08-21 | デュレクト コーポレイション | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 |
CN106456704A (zh) | 2014-04-16 | 2017-02-22 | Veyx-药物有限公司 | 兽药组合物和其应用 |
AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
CN104224731A (zh) * | 2014-09-11 | 2014-12-24 | 北京天晟泰丰医药科技有限公司 | 一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法 |
JP5938762B1 (ja) * | 2015-09-01 | 2016-06-22 | 日揮株式会社 | マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
CN110856690A (zh) * | 2018-08-22 | 2020-03-03 | 深圳善康医疗健康产业有限公司 | 一种植入剂包膜及干燥装置 |
WO2021234731A1 (en) * | 2020-05-18 | 2021-11-25 | Dr Reddy's Institute Of Life Sciences | Sustained release compositions |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1994-10-05 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の新規製造法 |
CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
JPH0720859B2 (ja) | 1985-02-07 | 1995-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | マイクロカプセルの製造法 |
DE3678308D1 (de) | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
JP2551756B2 (ja) | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US5110904A (en) | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
CA1339679C (en) | 1988-02-10 | 1998-02-17 | Tap Pharmaceuticals Inc. | Reduced size lhrh analogs |
JP3200706B2 (ja) | 1990-04-13 | 2001-08-20 | 武田薬品工業株式会社 | 生体内分解型高分子重合物 |
ATE168391T1 (de) * | 1990-04-13 | 1998-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biologisch abbaubare hochmolekulare polymere, ihre herstellung und ihre verwendung |
DE69220317T2 (de) | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
JP3277342B2 (ja) | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
JP3761594B2 (ja) * | 1993-07-05 | 2006-03-29 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
NZ260909A (en) * | 1993-07-05 | 1995-04-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution |
JPH08259460A (ja) | 1995-01-23 | 1996-10-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤の製造法 |
CA2192782C (en) * | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
TR200002059T2 (tr) | 1998-01-16 | 2001-01-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Devamlı salınan bileşim, üretim yöntemi ve kullanımı. |
JPH11269094A (ja) | 1998-01-16 | 1999-10-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性組成物、その製造法および用途 |
ATE289205T1 (de) * | 1998-12-15 | 2005-03-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung biologisch-abbaubarer polyester |
JP3716146B2 (ja) * | 1998-12-15 | 2005-11-16 | 武田薬品工業株式会社 | ポリマーの製造方法 |
JP2002114667A (ja) | 2000-10-11 | 2002-04-16 | Ltt Institute Co Ltd | 徐放性製剤用組成物、その製造法および徐放性マイクロカプセル製剤 |
TWI332407B (en) * | 2001-06-29 | 2010-11-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producting the same |
ES2605402T3 (es) * | 2002-06-25 | 2017-03-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida |
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