CN1535141B - 缓释组合物及其制备方法 - Google Patents

缓释组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1535141B
CN1535141B CN028130413A CN02813041A CN1535141B CN 1535141 B CN1535141 B CN 1535141B CN 028130413 A CN028130413 A CN 028130413A CN 02813041 A CN02813041 A CN 02813041A CN 1535141 B CN1535141 B CN 1535141B
Authority
CN
China
Prior art keywords
molecular weight
average molecular
salt
lactic acid
slow releasing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN028130413A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1535141A (zh
Inventor
山本一路
山田明子
畑善夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26617908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1535141(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN1535141A publication Critical patent/CN1535141A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1535141B publication Critical patent/CN1535141B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种缓释组合物，其甚至在不含明胶的情况下包含大量生理活性物质，该组合物由于抑制生理活性物质的初始过度释放，可在超过约一个月的时间内以恒定速率释放。该缓释组合物包含重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，及生理活性物质。

Description

缓释组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生理活性物质的缓释制剂及其制备方法。 
背景技术
JP-A60-100516公开了一种水溶性药物的缓释微囊(microcapsule)，其包括平均直径为2～200μm的颗粒，该颗粒包含分散在基质中的水溶性药物，该基质包含重均分子量约5000～200000的乳酸-甘醇酸共聚物，以及包含重量百分比约为100～50％的乳酸及重量百分比约为0～50％的甘醇酸(glycolicacid)，及其带水干燥(drying in water)的制备方法。 
JP-A62-201816公开了一种缓释微囊，其特征在于制备W/O/W型乳剂时将W/O型乳剂的粘度调至约150～10000cp，以及其制备方法。 
JP-A62-54760公开了一种生物可降解的聚氧羧酸酯，其为一种共聚物或聚合物，该聚物或聚合物，从一元酸(monobasic acid)的角度讲具有水溶性氧羧酸含量不超过0.01摩尔/100g，且重均分子量约2000～50000，以及包含该聚合物的注射缓释微囊。 
JP-A61-2852公开了重均分子量约5000～30000乳酸-甘醇酸共聚物，其不含催化剂，具有约1.5～2的可分散性(以明胶渗透色谱方法测定)，并包括重量百分比为约50～95％的乳酸及重量百分比为50～5％的甘醇酸，及包含以聚合物为基质的药物。 
JP-A6-192068公开了一种缓释微囊的制备方法，包括将微囊在高于聚合物的玻璃转换温度下加热，在该温度下，胶囊的各部分颗粒彼此不相粘附。 
JP-A4-218528公开了一种纯化生物可降解的脂肪族聚酯的方法，所述方法包括将生物可降解的脂肪族聚酯溶解于有机溶剂中，该聚酯包含分子量为1000或更低的低分子量聚合物，向其中加入水以沉淀聚合物，并去除分子量为1,000的低分子量聚合物，同时描述了加入水的比例，以有机溶剂为100，水为50～150(体积比)。
发明目的 
本发明提供了一种缓释制剂，其不含明胶，且包含大量生理活性物质，通过抑制生理活性物质的任何初始过度释放，实现长达约一个月的稳定释放速率。 
发明概述 
为解决上述难题，本发明的发明人通过深入研究，最终发现一种缓释制剂，其包含大量生理活性物质，不含明胶，通过抑制生理活性物质的任何初始过度释放，实现长达约一个月的稳定释放速率，通过制备一种聚合物，该聚合物重均分子量与以PLGA为基础的数均分子量比值约1.90或更低，或通过使用重均分子量约11,600～约140,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，最终圆满完成本发明。 
即，本发明提供了： 
(1)一种缓释组合物，包含重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，及生理活性物质， 
(2)根据(1)中所述的缓释组合物，其中生理活性物质为一种生理活性的肽， 
(3)根据(2)中所述的缓释组合物，其中生理活性物质为LH-RH衍生物， 
(4)根据(1)中所述的缓释组合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量为约3,000～约100,000， 
(5)根据(4)中所述的缓释组合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量为约8,000～约15,000， 
(6)根据(1)中所述的缓释组合物，其中，分子量约3,000或更小的乳酸-甘醇酸聚合物中的低分子量部分的比例为约9％或更低， 
(7)根据(6)中所述的缓释组合物，其中，分子量约3,000或更小的乳酸-甘醇酸聚合物中的低分子量部分的比例为约3％～约9％， 
(8)根据(1)中所述的缓释组合物，其中，所述聚合物中的乳酸与甘醇酸的摩尔比为100∶0～40∶60， 
(9)根据(1)中所述的缓释组合物，其中，所述聚合物中的乳酸与甘醇酸的摩尔比为70∶30～80∶20， 
(10)根据(3)中所述的缓释组合物，其中，LH-RH衍生物为下式所示的肽：
5-oxo-Pro-His-Irp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z， 
其中，Y指DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，及Z指HN-C2H5或Gly-NH2，或其盐， 
(11)根据(3)中所述的缓释组合物，其中，LH-RH衍生物为下式所示的肽： 
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5，或其乙酸盐， 
(12)根据(3)中所述的缓释组合物，其中组合物中包含约5％(w/w)～约24％(w/w)的LH-RH衍生物或其盐， 
(13)根据(1)中所述的缓释组合物，其中生理活性物质或其盐微溶于水或溶于水， 
(14)根据(1)中所述的缓释组合物用作注射剂， 
(15)根据(1)中所述的缓释组合物，其可在超过至少两周时间内释放生理活性物质或其盐， 
(16)根据(1)中所述的缓释组合物，其不含药物保留(retaining)物质， 
(17)根据(1)中所述的缓释组合物，其不含明胶， 
(18)一种制备(1)中所述的缓释组合物的方法，包括自混合溶液中除去溶剂，该溶液包括生理活性物质或其盐及含有重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐， 
(19)根据(18)中所述的方法，包括将生理活性物质或其盐混合、分散于溶液中，有机溶剂中，该溶液包含一种重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，及除去有机溶剂， 
(20)根据(19)中所述的方法，其中生理活性物质或其盐以包含生理活性物质或其盐的水溶液形式使用， 
(21)一种包括(1)中所述的缓释组合物的药物， 
(22)一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或避孕药物，其包括(3)中所述的缓释组合物， 
(23)一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括(3)中所述的缓释组合物， 
 (24)一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经的方法，或避孕措施，包括对哺乳动物施用有效剂量的(3)中所述的缓释组合物， 
(25)一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效剂量的(3)中所述的缓释组合物， 
(26)一种制备乳酸-甘醇酸聚合物或其盐的方法，该聚合物的重均分子量为约8,000～约15,000及重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低，该方法包括向包含重均分子量为约5,000～约15,000的乳酸-甘醇酸聚合物的有机溶剂中加入水，加入的水的比例为：以有机溶剂为100，水为5～50(体积比)， 
(27)制备(26)中所述的聚合物的方法，其中有机溶剂为亲水溶剂， 
(28)制备(27)中所述的聚合物的方法，其中有机溶剂为丙酮， 
(29)制备(26)中所述的聚合物的方法，其中加入的水的比例为：以有机溶剂为100，水为约10～约45(体积比)， 
(30)制备(26)中所述的聚合物的方法，其中加入的水的比例为：以有机溶剂为100，水为约40(体积比)， 
(31)一种乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，该聚合物的重均分子量为约8,000～约15,000及重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低， 
(32)根据(31)中所述的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐在用于制备不包括明胶的缓释组合物中的应用， 
(33)一种微球，包含乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，该聚合物的重均分子量约11,600～约14,000，及LH-RH衍生物或其盐，但不包括明胶， 
(34)根据(33)中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其盐为下式所示的肽： 
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z，其中Y指DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Na1或DHis(ImBzl)，及Z指HH、C2H5或Gly-NH2，或其盐， 
(35)根据(33)中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其盐为下式所示的肽： 
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5，或其乙酸盐， 
(36)根据(33)中所述的微球，其中，包含约5％(w/w)～约24％(w/w)的LH-RH衍生物或其盐， 
(37)根据(33)中所述的微球，其为微囊，
(38)根据(33)中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其盐可在多于2周期间内释放， 
(39)一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经的药物，或避孕药物，其包括(33)中所述的微球， 
(40)一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，其包括(33)中所述的微球， 
(41)一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经的方法，或避孕的方法，所述方法包括对哺乳动物施用有效剂量的(33)中所述的微球， 
(42)一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法，包括对哺乳动物施用有效剂量的(33)中所述的微球。 
发明详述 
本发明使用的生理活性物质并不受具体局限，只要其可药用，可为非肽化合物或肽化合物。合适的非肽化合物实例包括激动剂、拮抗剂及具有酶抑制活性的化合物。另外，肽化合物例如，优选生理活性肽。合适的生理活性肽具有约3000～约40,000，优选约4000～约30,000，更优选约5000～约200,000的分子量。 
具有生理活性的肽的实例包括促黄体素释放激素(LH-RH)、胰岛素、抑生长激素、生长激素、促生长激素释放激素(GH-RH)、催乳素、促红细胞生成素、肾上腺皮质激素、促黑素细胞激素、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、促黄体素、促卵泡激素、加压素、催产素、降钙素、胃泌素、肠泌素、促胰酶素、缩胆囊肽、血管紧张素、人胎盘催乳素、人绒毛膜促性腺素、脑啡肽、内啡肽、京都啡肽(kyotrophin)、促吞噬肽、胸腺生成素、胸腺素、thymotimurin、胸腺体液因子、血液胸腺因子、肿瘤坏死因子、集落诱导因子、促胃动素、强啡肽、铃蟾肽、神经降压肽、蛙皮素(cerulein)、缓激肽，心钠素、神经生长因子、细胞生长因子、神经营养因子、具有拮抗内皮素活性的肽及其衍生物，及其片段及片段衍生物等。 
本发明使用的生理活性物质可为其自身或其可药用盐。 
当生理活性物质含有碱性基团，如氨基，该类盐的实例包括与无机酸(也 即游离的无机酸)(例如，碳酸、碳酸氢盐、盐酸、硫酸、硝酸、硼酸等)及有机酸(也即游离的有机酸)(例如，琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)形成的盐，当生理活性物质含有酸性基团，如羧基等，该类盐的实例包括与无机碱(也即游离的无机碱)(例如，碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等)及有机碱(也即游离的有机碱)(例如，有机胺如三乙胺等，碱性氨基酸如精氨酸等)形成的盐。此外，生理活性的肽可形成金属络合物(例如，铜络合物、锌络合物等)。 
生理活性的肽的优选实例包括LH-RH衍生物或其盐，其可有效治疗激素依赖性疾病，特别是，性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体腺瘤等)，性激素依赖性疾病，如前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、无月经、经前综合征、多室卵巢综合征等，避孕(或者，应用药物停用后的反弹活性，不孕)，预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发。进一步的实例包括可有效治疗良性或恶性肿瘤的LH-RH衍生物或其盐，这些肿瘤不依赖于性激素，但对LH-RH敏感。 
LH-RH衍生物或其盐的具体实例包括肽，其如1996出版的Treatmentwith GnRH analogs：Controversies and perspectives(the parnon PublishingGroup Ltd.)及专利JP-A3-503165、JP-A3-101695、JP-A7-97334及JP-A8-259460所述的肽。 
LH-RH衍生物的实例包括LH-RH激动剂及LH-RH拮抗剂。LH-RH拮抗剂的实例如下式[I]所示的生理活性的肽： 
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2[其中X指N(4H2-furoyl)Gly或NAc，A指选自NheTyr、Tyr、Aph(Atz)及NMeAph(Atz)的残基，B指选自DLys(Nic)、Dcit、DLis(azaglyNic)、DLis(azaglyFur)DhArg(Et2)、DAph(Atz)及DhCi的残基，及C指Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2)]，及其盐。 
LH-RH激动剂的实例，如下式[II]所示的生理活性的肽： 
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中Y指选自Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal及DHis(ImBzl)的残基，及Z指NH-C2H5或Gly-NH2]或其盐。特别是，合适的肽为其中Y指DLeu及Z指NH-C2H5(即，5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-PrNH-C2H5表示的肽A；Leuprorelin)的肽或其盐(例如，乙酸盐)。
这些肽可以上述文献或专利公开或类似方法制备。 
本说明书使用的简称的意义如下 
  
简称 命名
N(4H2-furoyl)Gly N-四氢呋喃甲酰基甘氨酸残基
NAc N-乙酰基
N2Na1 D-3-(2-萘基)丙氨酸残基
D4ClPhe D-3-(4-氯)苯丙氨酸残基
D3Pal D-3-(3-吡啶基)丙氨酸残基
NMeTyr N-甲基酪氨酸残基
Aph(Atz) N-[5＇-(3＇-氨基-1＇H-1＇，2＇，4＇-三唑基)]苯丙氨酸残基
NMeAph(Atz) N-甲基-[5＇-(3＇-氨基-1＇H-1＇，2＇，4＇-三唑基)]苯丙氨酸残基
DLys(Nic) D-(e-N-烟酰基)赖氨酸残基
Dcit D-瓜氨酸残基
DLys(AzaglyNic) D-(氮杂甘氨酰烟酰基)赖氨酸残基
DLys(AzaglyFur) D-(氮杂甘氨酰呋喃基)赖氨酸残基
DhArg(Et2) D-(N，N＇-二乙基)高精氨酸残基
DAph(Atz) D-N-[5＇-(3＇-氨基-1＇H-1＇，2＇，4＇-三唑基苯丙氨酸残基
DhCi D-高瓜氨酸残基
Lys(Nisp) (e-N-异丙基)赖氨酸残基
hArg(Et2) (N，N＇-二乙基)高精氨酸残基
关于其它酸的简称，基于IUPAC-IUB生物化学命名委员会的规定(European JournaL Biochemistry，Vol.138，pp9-37(1984))或本领域常规的简称。 此外，当氨基酸具有光学异构体时，除非另外说明，其指L-氨基酸。 
至于本发明使用的乳酸-甘醇酸聚合物，优选重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物。 
乳酸-甘醇酸共聚物可以是盐。盐的实例包括与无机碱(例如碱金属，如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等)及有机碱(例如，有机胺如三乙胺等，碱性氨基酸如精氨酸等)形成的盐，过渡金属形成的盐(例如，锌、铁、铜等)及配盐。 
乳酸-甘醇酸聚合物的组成摩尔比例优选约100/0～约40/60，更优选约70/30～约80/20。 
为“乳酸-甘醇酸聚合物”最小重复单元之一的乳酸，光学异构体，优选的D-异构体/L-异构体(摩尔/摩尔％)的比例范围约75/25～约25/75。特别是，常用D-异构体/L-异构体(摩尔/摩尔％)的比例范围为60/40～约30/70。 
乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量通常为约3,000～约100,000优选为约3,000～约50,000，特别优选约8,000～约15,000。 
乳酸-甘醇酸聚合物中，分子量约3,000或更小的的低分子量部分的比例优选为约9％或更低，更优选约3％～约9％或更低。 
此外，本发明的乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低，优选约1.40～约1.90，更优选约1.45～约1.80。 
进一步的优选实例包括： 
(1)重均分子量约3,000～约100,000及重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(2)重均分子量约3,000～约50,000及重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(3)重均分子量约8,000～约15,000及重均分子量与数均分子量比值约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(4)根据(1)～(3)所述的一种缓释组合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物中分子量约3,000或更小的低分子量部分的比例优选约9％或更低，及 
(5)根据(1)～(3)所述的一种缓释组合物，其中分子量约3,000或更小的低分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物的比例优选为约3％～约9％。 
更优选的实例包括： 
(6)重均分子量约3,000～约100,000及重均分子量与数均分子量比值约 1.4～1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(7)重均分子量约3,000～约50,000及重均分子量与数均分子量比值约1.4～1.90的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(8)重均分子量约8,000～约15,000及重均分子量与数均分子量比值约1.4～1.90的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(9)根据(6)～(8)所述的缓释组合物，其中分子量约3,000或更小的低分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例优选为约9％或更低，及 
(10)根据(6)～(8)所述的一种缓释组合物，其中分子量约3,000或更小低的分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例优选为约3％～约9％。 
最优选的实例包括： 
(11)重均分子量约3,000～约100,000及重均分子量与数均分子量比值约1.45～约1.80的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(12)重均分子量约3,000～约50,000及重均分子量与数均分子量比值约1.45～约1.80的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(13)重均分子量约3,000～约15,000及重均分子量与数均分子量比值约1.45～约1.80的乳酸-甘醇酸聚合物， 
(14)根据(11)～(13)所述的一种缓释组合物，其中分子量约3,000或更小的分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例优选为约9％或更低，及 
(15)根据(11)～(13)所述的一种缓释组合物，其中分子量约3,000或更小的分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例优选为约3％～约9％。 
此外，还可使用重均分子量为约11,600～约14,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐。 
本说明书中的重均分子量及数均分子量指以凝胶渗透色谱(GPC)测定的分子量，在使用聚苯乙烯的情况下，以重均分子量(GPC1)为397000、189000、98900、37200、17100、9490、5870、2500、1050及495的10种单分散聚苯乙烯作为标准物质。 
此外，分子量约3,000或更小的低分子量聚合物级分的数量指在以上述GPC测定得到的重均分子量分布中分子量为约3,000或更小部分的数量。更具体而言，对应于分子量约3,000或更小部分的曲线下面积与重均分子量分布类型曲线下面积相比的数量。使用一系列高速GPC仪器(Toso公司制造，HLC-8120GPC，一种根据示差折射率进行测定的方法)进行测定，包括 TSKguardcolum Super H-L(4.6mmi.d.x35mm)，TSKgelSuperH4000(6mmi.d.x150mm)x2，以及TSKgel SuperH2000(6mmi，d，x150mm)(所有的色谱柱皆为Toso公司制造)，THF为流动相，流速为0.6ml/分钟。 
当乳酸-甘醇酸聚合物与生理活性物质之间的作用为离子相互作用时，主要的相互作用发生在生理活性物质与乳酸-甘醇酸聚合物的末端羧基之间。当包含大量的低分子量级分时，生理活性物质易与具有高反应活性的低分子量的乳酸-甘醇酸聚合物相互作用。在缓释注射剂中，在制剂中的泄漏及初始释放的生理活性物质主要为与低分子量级分乳酸-甘醇酸聚合物反应的生理活性物质。为增加生理活性物质的含量及抑制其初始释放，必须将低分子量部分的乳酸-甘醇酸聚合物的比例及重均分子量与数均分子量的比例降低至低于一定水平。因此，例如，为得到用于在一个月内可缓释制剂的乳酸-甘醇酸聚合物，优选乳酸-甘醇酸聚合物，优选的乳酸-甘醇酸为上述的重均分子量约8,000～约15,000，重均分子量与数均分子量的比例约1.90或更低，优选约1.40～约1.90，更优选约1.45～约1.80，及重均分子量为约3,000或更小的低分子量级分的比例为约9％或更低，优选约3％～约9％。 
″乳酸-甘醇酸聚合物″可在无需催化剂的条件下，从乳酸及甘醇酸脱水缩聚制备而成(JP-A61-28521)，或自丙交酯及环状二酯化合物如乙交酯等开环聚合而成(Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A：Materials，volume 2，MarcelDekker，Inc，1995)。 
在无需催化剂的条件下，自乳酸及甘醇酸脱水缩聚制备而成的乳酸-甘醇酸聚合物通常包含大量小分子量部分及含有重均分子量与数均分子量比例为约2或更高。本发明使用的乳酸-甘醇酸共聚物重均分子量为约5,000～约15,000。重均分子量为约3,000或更小的低分子量级分的比例视重均分子量而定，当重均分子量为约10,000，重均分子量为约3,000或更小的低分子量级分的比例为约10％或更高。 
所得乳酸-甘醇酸聚合物可经有机溶剂纯化得到最终聚合物。 
本发明使用的有机溶剂的实例优选包括亲水或水溶性有机溶剂，例如，丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺及二甲基亚砜等，尤其优选使用丙酮。 
本发明水及有机溶剂使用量无特别的限制。然而，当水量太大时，低分子量部分的减少不充分，因而很难得到所需的最终聚合物。另一方面，当水 量太小时，聚合物将很难沉淀，收集困难，仅当聚合物具有较预期更高的分子量时方可收集。通常，加入的水量，以有机溶剂为100，水为约5～50，优选约10～约45，更优选约24～约40，特别优选约40。例如，将10g乳酸-甘醇酸聚合物溶于100mL有机溶剂丙酮中，在适当的搅拌下，逐渐加入40mL纯净水沉淀最终聚合物，该聚合物可经合适的方法干燥。当最终聚合物不能自单一的溶解沉淀步骤得到时，可重复该步骤。 
在制备本发明缓释制剂中，基质优选为重均分子量与数均分子量的比例约1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，或重均分子量为约11,600～约14,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐。乳酸与甘醇酸的组成摩尔比优选100/0～40/60。生理活性物质优选LH-RH衍生物，特别优选的LH-RH衍生物为下式所示的肽： 
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐.其中LH-RH衍生物或其盐的含量优选为约5％(w/w)～约24％(w/w)。此外，优选的缓释制剂不含明胶，其可在至少两周内释放生理活性物质或其盐。 
制备微囊的方法 
经此得到的乳酸-甘醇酸聚合物可用作制备缓释制剂的基质。举例阐释了制备诸如微囊的缓释组合物的方法，该微囊包含生理活性物质或其盐，及本发明中的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐。 
(I)带水干燥方法 
(i)O/W方法 
在本方法中，首先制备乳酸-甘醇酸聚合物或其盐的有机溶剂的溶液。用于制备本发明缓释制剂的有机溶剂的沸点优选为120℃或更低。 
有机溶剂的实例，如卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、异丙醚等)，脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)，醇(例如，乙醇、甲醇等)，乙氰及其混合溶剂。用于乳酸-甘醇酸聚合物或其盐等的有机溶剂优选二氯甲烷。 
乳酸-甘醇酸聚合物在有机溶剂中的浓度视乳酸-甘醇酸聚合物分子量及有机溶剂而定。例如，当以二氯甲烷作为有机溶剂时，其浓度通常选自约 0.5～约70％重量，更优选约1～约60％重量，特别优选约2～约50％重量。 
将生理活性物质或其盐加入并溶解于或分散于如上得到的乳酸-甘醇酸聚合物在有机溶剂中形成的溶液中。然后，将形成的有机溶剂溶液加入水相中，生成O(油相)/W(水相)乳剂，油相溶剂经挥发或分散于水相中制得微囊，该有机溶液包含生理活性物质或其盐及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐的组合物。制备时，水相体积通常为油相体积的约1～约10,000倍，更优选约5～50,000倍，特别优选约10～2,000倍。 
除上述成份外，可向水相加入乳化剂，只要其可形成稳定O/W乳剂的乳化剂，皆可使用。具体而言，例如，使用阴离子表面活性剂(油酸钠、硬脂酸钠、月桂硫酸钠等)，非离子表面活性剂(聚乙烯山梨醇脂肪酸酯(吐温80、吐温60，Atlas Powder制备)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(HCO-60、HCO-50，Nikko Chemical制备)，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶及透明质酸。其可单用或联用。其使用的浓度优选约0.0001～10％重量，更优选约0.001～5％重量。 
除上述组分，可向水相加入渗透压调节剂。任何可使用只要其制备成水溶液后可产生渗透压的渗透压调节剂。 
渗透压调节剂的实例包括多羟基醇、单羟基醇、单糖、二糖、寡糖及氨基酸或其衍生物。 
多羟基醇的实例，如优选使用三羟基醇如甘油等，五羟基醇如阿糖醇、木糖醇、核糖醇等，及六羟基醇如甘露醇、山梨醇、己六醇等。优选六羟基醇，特别合适的为甘露醇。 
单羟基醇实例包括甲醇、乙醇及异丙醇等，优选乙醇。 
单糖的实例，如戊糖，例如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖等，及己糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、海藻糖等，其中，优选己糖。 
寡糖的实例，如三糖，例如麦芽三糖、棉子糖等，及四糖如水苏糖等，其中，优选三糖。 
单糖、二糖及寡糖衍生物的实例，如葡糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸及半乳糖醛酸。 
氨基酸的实例，可使用任何L-氨基酸，其实例包括甘氨酸、亮氨酸及精氨酸。其中，优选L-精氨酸。
这些渗透压调节剂可单用或联用。 
这些渗透压调节剂的使用浓度，为使其在外部水相产生的渗透压为生理盐水的渗透压约1/50～约5倍，优选约1/25～约3倍。当甘露醇用作渗透压调节剂，其浓度优选为0.5％～1.5％。 
除去有机溶剂可采用已知的方法或类似方法。这些方法的实例包括，在保持螺旋状搅拌器，磁力搅拌器或超声发生装置搅拌下，在常压或逐渐减压蒸发有机溶剂的方法，保持一定的真空度情况下以旋转蒸发仪蒸发有机溶剂的方法，以及使用渗析膜逐渐除去有机溶剂的方法。 
离心或过滤如上得到的微囊，收集游离的生理活性物质或其盐，药物保留物质(retaining substance)或吸附在微囊表面的乳化剂可用蒸馏水洗涤几次，然后再分散于蒸馏水中，冻干。 
由于本发明微囊使用的基质为重均分子量与数均分子量比例为1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，或重均分子量约11,600～约14,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，因而，微囊可以高含量包含药物，没有必要包含药物保留吸收的物质，如明胶及增稠剂。 
这些聚合物可优选用于制备缓释组合物，其可在至少两周内释放药物。 
在制剂过程中，为防止颗粒凝聚，可加入阻止聚集的物质。阻止聚集的物质的实例，如水溶性多糖，如甘露醇、乳糖、葡萄糖及淀粉(例如，玉米淀粉等)，氨基酸如甘氨酸，及蛋白质如血纤蛋白及胶原质。其中，优选甘露醇。 
冻干后，必要时可在胶囊不融溶的条件下加热除去胶囊中的水及有机溶剂。优选的加热温度为或略高于微囊的中点玻璃转换温度，其可通过示差扫描热量计实现，温度升高的速度为每分钟10～20℃。更优选地，在微囊的中点玻璃转换温度附近或在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高30℃的范围加热。优选地，在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高10℃的范围之间的温度加热。更优选地，在中点玻璃转换温度到中点玻璃转换温度高5℃的范围之间的温度加热。 
加热时间可视胶囊的量而定，胶囊自身达到规定温度之后通常约12小时～168小时，优选约24小时～120小时，特别优选约48小时～96小时。 
只要聚集的微囊是均一地加热的，加热方法无特别限制。 
加热及干燥的实例如，在恒温室，流化室，移动槽或炉中加热及干燥的 方法，以及微波加热的方法。其中，优选恒温室加热干燥的方法。 
(ii)W/O/W方法 
首先，制备乳酸-甘醇酸聚合物或其盐在有机溶剂中的溶液，所得的溶液指定为油相。制剂方法与上述的部分(I)(i)相同。乳酸-甘醇酸聚合物在有机溶剂的浓度视乳酸-甘醇酸聚合物的分子量及有机溶剂类型而定，例如，当使用二氯甲烷为有机溶剂时，浓度通常为约0.5～约70％重量，更优选浓度约1～约60％重量，特别优选浓度约2～约50％重量。 
其次，制备生理活性物质或其盐的溶液或分散液[溶剂为水或水及醇的混合溶液(例如，甲醇、乙醇等)]。 
加入的生理活性物质或其盐的浓度通常为0.001mg/ml～10g/ml，更优选0.1mg/ml～5g/ml，更优选10mg/ml～3g/ml。 
当生理活性物质含有碱性基团，如氨基，盐的实例包括与无机酸(也即游离的无机酸)(例如，碳酸、碳酸氢盐、盐酸、硫酸、硝酸、硼酸等)及有机酸(也即游离的有机酸)(例如，琥珀酸\乙酸\丙酸\三氟乙酸等)形成的盐。 
当生理活性物质含有酸性基团，如羧基等，盐的实例包括与无机碱(也即游离的无机碱)(例如，碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等)及有机碱(也即游离的有机碱)(例如，有机胺如三乙胺等，碱性氨基酸如精氨酸等)形成的盐。此外，生理活性的肽可形成金属络合物(例如，铜络合物、锌络合物等)，当生理活性物质为LHRH衍生物时，特别优选加入乙酸。 
可使用已知的增溶剂及稳定剂。为溶解或分散生理活性物质或添加剂，可在不影响活性的情况下加热、振摇及搅拌以得到指定为内层水相的水溶液。 
如此得到的内层水相及油相可通过已知方法，如匀浆及超声的方法生成W/O乳剂。 
将要混合的油相体积为约1～约1000倍，优选2～100倍，更优选约3～10倍水相的体积。 
在12～25℃，所得W/O乳剂的粘度一般为约10～10,000cp，优选约100～5,000cp，特别优选约500～2,000cp。 
然后，将包括生理活性物质或其盐及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐的W/O乳剂加入水相以生成一种W(内层水相)/O(油相)/W(外层水相)，油相溶剂经 挥发或扩散到外层水相制得微囊。制备时，外层水相的体积一般为油相体积的约1倍～约10,000倍，更优选约5倍～约50,000倍，特别优选约10倍～约2,000倍。 
除上述提及的组分，还可加入乳化剂及渗透压调节剂，此后的制备方法同部分(I)(i)所述。 
(II)相分离方法 
当以本方法制备微囊时，搅拌的同时将凝聚剂(coacervating agent)逐渐加入到有机溶剂溶液中，以使沉淀并固化胶囊，所述的有机溶剂溶液包含生理活性物质或其盐及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，如以上述(I)所述的带水干燥的方法中所述。凝聚剂的体积为约0.01～1,000倍，优选约0.05～500倍，特别优选约0.1～200倍油相体积。 
凝聚剂的选择无特别限制，只要其为聚合物系列、矿物油系列或植物油系列化合物，这些化合物可与有机溶剂相容，但不溶解生理活性物质或其盐络合物及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐。具体的实例如，硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亚麻籽油，矿物油、正己烷或正庚烷。或其中2种或多种的混合物。 
收集所得胶囊，以正庚烷等反复洗涤以除去组合物中的凝聚剂，该组合物包括生理活性物质或其盐及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，然后经减压干燥。或者，以上述(I)(i)所述的带水干燥的方法洗涤，其冻干后再进一步加热干燥。 
(III)喷雾干燥方法 
当以本方法制备微囊时，以喷雾干燥器(机)的喷嘴将有机溶液喷入干燥室中，在极短时间内挥发精细分散的有机液滴中的溶剂制得微囊，所述有机溶液包含生理活性物质或其盐以及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，如上述部分(I)中带水干燥方法所述。喷嘴的实例如流体喷嘴型、压力喷嘴型、转盘型。此后，必要时，可以上述部分(I)带水干燥方法中同样的方式洗涤微囊，然后，冻干及进一步加热干燥。 
至于除上述的微囊以外其它的剂型，将有机溶剂溶液蒸发有机溶剂或水干燥进行干燥，同时应用通旋转蒸发仪控制真空度然后，再以喷气磨等碾碎得精细粉末(微粒)，该有机溶液含微囊制备方法(I)带水干燥方法中所述的生 理活性物质或其盐以及乳酸-甘醇酸聚合物或其盐。 
此外，将碾碎的精细粉末可以微囊制备方法(I)所述的带水干燥方法洗涤，冻干及进一步加热干燥。 
如此制备的微囊或精细粉末可实现与使用的乳酸-甘醇酸聚合物的降低速率一致的药物释放。 
本发明缓释组合物可为任何形式，如微球，微囊或精细粉末(微粒)，优选微囊。 
本发明缓释组合物可原样使用，或以其作为原料制成各种剂型使用，并且可制成用作注射剂或可置入静脉内、皮下及器官内给药，以及经粘膜吸收药物、口服制剂(例如，胶囊(例如，硬胶囊、软胶囊等))，固体制剂如颗粒、粉末等，或液体制剂如糖浆、乳剂，及用于鼻腔、直肠或子宫给药的混悬剂。 
例如，将本发明缓释组合物制成注射剂时，其可制成水悬液，可一起加入的有分散剂(例如，表面活性剂如吐温80、HCO-60等，及多糖如透明质酸钠、羧甲基纤维素、精氨酸钠等)，防腐剂(例如，羟苯甲酸甲酯及羟苯甲酸丙酯)，等张调节剂(氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖及哺氨酸)，或将其与植物油，如麻油或玉米油分散于油悬液中得到可实际使用的缓释注射剂。 
当本发明缓释组合物用作注射混悬剂时，其颗粒直径应满足一定的分散度及具有较好的穿透性质。例如，平均颗粒直径约0.1～300μm，优选约0.5～150μm，更优选约1～100μm。 
为将本发明缓释组合物制成无菌制剂，方法包括但不限于在制剂中保持各步无菌操作的方法，以γ射线消毒的方法及添加防腐剂的方法等。 
由于本发明缓释组合物毒性低，其可安全用于哺乳动物(例如，人、牛、猪、狗、猫、小鼠、大鼠、兔等)，本发明缓释组合物的剂量视生理活性物质的类型及含量、剂型、药物释放时间、疾病类型及研究的动物及其有效剂量而定。生理活性物质的单位剂量优选约0.01mg～10mg/kg体重，更优选约0.05mg～5mg/kg成人体重，例如，当使用缓释期为六个月的制剂。 
缓释组合物单位剂量优选约为0.05mg～50mg/kg体重，更优选约0.1mg～30mg/kg成人体重。 
合适的用药时间视生理活性物质的类型及含量、剂型、药物释放时间、疾病类型及研究的动物而定，如数周一次、每月一次、数月(例如，3月、4月、6月)一次等。
本发明缓释组合物视其包含的生理活性物质的类型可用于预防或治疗多种疾病，例如，当生理活性物质为LH-RH衍生物时，其可用于预防或治疗激素依赖性疾病，特别是，性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体腺瘤等)，性激素依赖性疾病如前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、无月经、经前综合征、多室卵巢综合征等，作为预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，预防或治疗阿尔茨海默病或自身免疫疾病，避孕(或者，预防或治疗不孕的药物，应用药物停用后的反弹活性)。其进一步还可用于预防或治疗治疗良性或恶性肿瘤，这些肿瘤不依赖于性激素，但对LH-RH敏感。 
因而，根据本发明，可以预防或治疗激素依赖性疾病，特别是，性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体腺瘤等)，性激素依赖性疾病如前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、无月经、经前综合征、多室卵巢综合征等；通过对哺乳动物使用有效剂量的预防或治疗药物预防怀孕，并且，还可用来预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发。 
[实施例] 
本发明以实施例、比较实施例、实验实施例的方式作具体阐释，但本发明不为其所限。 
实施例A1 
10g乳酸-甘醇酸共聚物，其重均分子量为9700及数均分子量为5030，以乳酸及甘醇酸脱水缩合合成后，将其溶于100mL丙酮中，然后搅拌下滴加入40mL纯净水以沉淀聚合物。倾析除去非粘性淀粉糖浆样的聚合物沉淀的溶液，真空干燥所得的聚合物。干燥后得到8.37g聚合物，其重均分子量为10500，及数均分子量为6700。 
实施例A2 
将4.87g实施例A得到的聚合物溶于8.03g二氯甲烷中制得油相。将油相混入水相，该水相为0.597g肽A的乙酸盐溶于0.6mL纯净水中所得，然后以Polytron于25000rpm转速下将混合液初步乳化得到W/O乳剂。在15℃下，将该W/O乳剂加入到1000mL的0.1％聚乙烯醇水溶液中，以高速搅拌器(homomixer)于7000rpm将其转变为W/O/W乳剂。以螺旋搅拌器搅拌3 小时脱溶剂使微囊固化，收集过200目筛的微囊，加入0.48g甘露醇后冻干。冻干后，得到3.92g微囊，肽A的含量为10.18％。 
比较实施例A1 
使用实施例A1得到的乳酸-甘醇酸共聚物，根据与实施例A2相同的方式得到3.97g微囊，及肽A含量9.50％。 
实验实施例A1 
将实施例A2及比较实施例A1得到的微囊分散于0.3ml分散介质(蒸馏水中含有0.25mg羧甲基纤维素、0.5mg聚山梨醇酯80及25mg甘露醇)，若使用肽A时，用量为2.25mg，分别以22G注射针头注射入将其通过背部皮下施用于7周龄的雄性SD大鼠。施用后的既定时间，将大鼠处死，清除残留在施用部位的微囊，并将其中的肽A计量，其除以起始含量，得表1所示的残留率。此外，实施例A2及比较实施例A1使用的聚合物Mw/Mn也显示在表中。 
[表1] 
  
  比较实施例A1 实施例A2
Mw/Mn 1.93 1.57
1天 84.64％ 91.17％
2周 32.2％ 54.31％
4周 2.54％ 10.28％
从表1中可明显看出，实施例A2使用的聚合物的Mw/Mn为1.90或更低，其以丙酮处理后制得微囊，肽A自微囊的初始释放量被抑制，保证了在4周长的时期内的缓释。 
实施例A3 
将185.7g乳酸-甘醇酸共聚物，其重均分子量为10600及数均分子量为6600，溶于300.1g二氯甲烷并将温度调至29.5℃。称取330.2g该有机溶剂溶 液，然后与15.62g肽A乙酸盐溶于15.31g蒸馏水的溶液相混合，该蒸馏水已加热至54.3℃，搅拌1分钟后得到粗乳剂，然后以匀浆机在10,000rpm搅拌2分钟得W/O乳剂。然后，将该W/O乳剂冷至17.8℃，倾入预先在17.9℃保持1分钟16秒的25L的0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，Nihongoseikagaku制造)水溶液中，以HOMOMIC LINE FLOW(Tokushukika制造)以7,005rpm转速搅拌得W/O/W乳剂。将该W/O/W乳剂搅拌3小时后挥发二氯甲烷或将二氯甲烷分散到外层水相中，油相固化，过75μm筛，使用离心机(H-600S，Kokusanenshinki制造)于2,000rmp持续离心沉淀微囊并收集。将收集的微囊再分散于少量蒸馏水中，过90μm筛，加入17.2g甘露醇使溶解并冻干得粉末。微囊回收率为76.4％，肽A在微囊中的含量为8.79％。 
实验实施例A2 
将实施例A3所述的约26mg微囊溶于0.3ml分散介质(蒸馏水中含有0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇)中，分别用22G注射针头经背部皮下将其施用于7周龄的雄性SD大鼠。施用后的既定时间，将大鼠处死，清除残留在施用部位的微囊，并将其中的肽A计量，其除以起始含量得表2所示的残留率。 
[表2] 
  
时间 1天 1周 1周 1周 1周 1周
残留率 90.29％ 68.06％ 36.63％ 12.75％ 4.48％ 1.12％
从表2中可明显看出，甚至当制剂放大后，尽管实施例A3所述的微囊包含大量的生理活性物质，在施用1天后的生理活性物质残留率高达90％。当聚合物Mw/Mn比值低至1.6，就发挥出显著的抑制生理活性物质的初始过度释放的作用。此外，微囊内生理活性物质在较长期内实现了恒速释放。 
实施例B1 
将197.7g重均分子量为12600及数均分子量为6400的乳酸-甘醇酸共聚物溶于320.lg二氯甲烷中，以0.2μm滤器(EMFFLOW，DFA4201FRP)紧压过滤后，将温度调至30.0℃。称取330.1g该有机溶剂溶液然后与水溶液相混合，所述的水溶液为15.68g肽A乙酸盐在15.31g蒸馏的水中形成的溶液并且已经加热至56.0℃，搅拌1分钟后得到粗乳剂，然后于10,000rpm下搅拌 2分钟得W/O乳剂。将该W/O乳剂冷至18.2℃，倾入预先在18.4℃保持1分钟16秒的25L的0.1％的(w/w)聚乙烯醇(EG-40，Nihongoseikagaku制造)水溶液中，以HOMOMIC LINE FLOW(Tokushukika制造)在7,007rpm搅拌得W/O/W乳剂。搅拌该W/O/W乳剂3小时后，挥发二氯甲烷或将二氯甲烷分散到外层水相中，将油相固化，过75μm筛，于2,000rmp离心机持续离心(H-600S，Kokusanenshinki制造)沉淀微囊并收集。将收集的微囊再分散于少量蒸馏水中，过90μm筛，加入17.2g甘露醇使溶解并冻干得粉末。微囊回收率为73.47％，肽A含量为8.43％ 
实验实施例B1 
将实施例B1所述的约26.7mg微囊溶于0.3mg分散介质(蒸馏水中含有0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇)中，以22G注射针头经背部皮下施用于7周龄的雄性SD大鼠。在施用后的既定时间，将大鼠处死，清除留在施用部位的微囊，并将其中的肽A计量，其除以起始含量得表3所示的残留率。 
[表3] 
  
时间 1天 1周 1周 1周 1周 1周
残留率 82.43％ 68.33％ 47.07％ 23.58％ 9.05％ 2.08％
从表3中可明显看出，甚至在不含明胶的情况下，实施例B1所述的微囊包含大量的生理活性物质，其可显著抑制生理活性物质的初始过度释放，并且微囊可长期释放生理活性物质。 
实验实施例B2 
将实施例B1所述的约44.6mg微囊溶于1.0ml分散介质(蒸馏水中含有0.15mg羧甲基纤维素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇)中，以23G注射针头经背部皮下施用于体重为7～12kg的比格犬(beagle)。在施用后的既定时间，自前足静脉采血，计量肽A及睾酮浓度，得到表4所示的结果。 
[表4] 
  
时间 1天 1周 2周 3周 4周 5周
肽A 2.21 0.398 0.525 0.433 0.603 0.358
睾酮 2.79 0.57 0.35 0.35 0.30 0.39
[0201] 从表4中可以很明显地看出，实施例B1所述的微囊长期释放生理活性物质，并保持生理活性物质的血药浓度。此外，释放入血的生理活性物质的活性并没丧失，其效力得到保持。 
工业适用性 
本发明缓释制剂包含一种聚合物，具有重均分子量与以地数均分子量比值约1.90或更低地PLGA作为基质，或使用重均分子量约11,600～约140,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐作为基质，其甚至在不含明胶的情况下包含大量生理活性物质，并且抑制生理活性物质的初始过度释放并且，因此，可实现在约一个月内地稳定释放速率。 
即，本制剂的优点在于具有简便的制备方法及较低的生产成本，其由于无需使用药物保留物质，如明胶及增稠剂，并最终减少了添加剂的用量，该制剂无需使用保持药物缓释的物质及增稠剂可包含大量药物；可以制备可在至少两周内释放药物的缓释组合物；并且由于增加了制剂的玻璃转换温度，可以制备具有更高稳定性地制剂。

Claims (21)

1.一种缓释组合物，其不包含药物保留物质并包含重均分子量与数均分子量比值为1.40～1.90、乳酸与甘醇酸的摩尔比为70∶30～80∶20、且重均分子量为8,000～15,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，及下式所示的肽或其盐：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5。
2.根据权利要求1所述的缓释组合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物分子量为3,000或更小的低分子量部分的比例为9％或更低。
3.根据权利要求2所述的缓释组合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物分子量为3,000或更小的低分子量部分的比例为3％～9％。
4.根据权利要求1所述的缓释组合物，其中所述的肽为下式所示的肽：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐。
5.根据权利要求1所述的缓释组合物，其中组合物中包含5％w/w～24％w/w的所述的肽或其盐。
6.根据权利要求1所述的缓释组合物，其用于注射。
7.根据权利要求1所述的缓释组合物，其用至少两周内释放所述的肽或其盐。
8.根据权利要求1所述的缓释组合物，其中药物保留物质为明胶。
9.根据权利要求1所述的缓释组合物，其为每月给药一次的缓释组合物。
10.一种制备根据权利要求1所述的缓释组合物的方法，其包括自包含下式所示的肽或其盐：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5，
及重均分子量与数均分子量比值为1.40～1.90、乳酸与甘醇酸的摩尔比为70∶30～80∶20、且重均分子量为8,000～15,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐的混合溶液中除去溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，包括混合及分散下式所示的肽或其盐：
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5，
于有机溶剂溶液中并除去有机溶剂，所述有机溶剂溶液含重均分子量与数均分子量比值为1.40～1.90、乳酸与甘醇酸的摩尔比为70∶30～80∶20、且重均分子量为8,000～15,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的肽或其盐以包含所述肽或其盐的水溶液使用。
13.一种包括权利要求1中所述的缓释组合物的药物。
14.一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经的药物，或避孕药物，其包括权利要求1中所述的缓释组合物。
15.一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物，包括权利要求1中所述的缓释组合物。
16.一种制备乳酸-甘醇酸聚合物或其盐的方法，该聚合物的重均分子量为8,000～15,000及重均分子量与数均分子量比值1.40～1.90，该方法包括向包含重均分子量为5,000～15,000的乳酸-甘醇酸聚合物的有机溶剂中加入水，加入的水的比例为：以有机溶剂为100，水为24～40体积比。
17.根据权利要求16所述的制备聚合物的方法，其中有机溶剂为亲水性溶剂。
18.根据权利要求17所述的制备聚合物的方法，其中有机溶剂为丙酮。
19.根据权利要求16所述的制备聚合物的方法，其中加入的水的比例为：以有机溶剂为100，水为40体积比。
20.一种乳酸-甘醇酸聚合物或其盐，其重均分子量为8,000～15,000及重均分子量与数均分子量比值1.40～1.90，其利用权利要求16的方法制备得到。
21.根据权利要求20所述的一种乳酸-甘醇酸聚合物或其盐在用于制备不包括明胶的缓释组合物中的用途。
CN028130413A 2001-06-29 2002-06-28 缓释组合物及其制备方法 Expired - Lifetime CN1535141B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP199462/2001 2001-06-29
JP2001199462 2001-06-29
JP2001340980 2001-11-06
JP340980/2001 2001-11-06
PCT/JP2002/006526 WO2003002091A2 (en) 2001-06-29 2002-06-28 Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1535141A CN1535141A (zh) 2004-10-06
CN1535141B true CN1535141B (zh) 2013-04-24

Family

ID=26617908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN028130413A Expired - Lifetime CN1535141B (zh) 2001-06-29 2002-06-28 缓释组合物及其制备方法

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20040241229A1 (zh)
EP (2) EP1399133B2 (zh)
JP (3) JP5491318B2 (zh)
KR (3) KR20040018401A (zh)
CN (1) CN1535141B (zh)
AR (1) AR034640A1 (zh)
AT (1) ATE429903T1 (zh)
AU (1) AU2002311630B2 (zh)
BR (1) BR0210572A (zh)
CA (1) CA2451718C (zh)
CO (1) CO5540368A2 (zh)
CY (1) CY1109272T1 (zh)
CZ (1) CZ306388B6 (zh)
DE (1) DE60232147D1 (zh)
DK (1) DK1399133T4 (zh)
ES (1) ES2324156T5 (zh)
HK (1) HK1061802A1 (zh)
HU (1) HU230152B1 (zh)
IL (1) IL159060A0 (zh)
MX (1) MXPA03011440A (zh)
MY (1) MY139606A (zh)
NO (1) NO333531B1 (zh)
NZ (1) NZ529968A (zh)
PE (1) PE20030069A1 (zh)
PL (1) PL212531B1 (zh)
PT (1) PT1399133E (zh)
RU (2) RU2297240C2 (zh)
SI (1) SI1399133T2 (zh)
SK (1) SK287568B6 (zh)
TW (1) TWI225416B (zh)
WO (1) WO2003002091A2 (zh)
ZA (1) ZA200309153B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2605402T3 (es) 2002-06-25 2017-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida
KR100684682B1 (ko) * 2002-09-24 2007-02-22 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 글리콜산 공중합체 및 그의 제조 방법
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
ATE382337T1 (de) * 2005-04-28 2008-01-15 Nipro Corp Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer
CN101400363B (zh) 2006-01-18 2012-08-29 昌达生物科技公司 具有增强的稳定性的药物组合物
BRPI0720582B1 (pt) 2006-12-18 2021-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composição de liberação prolongada, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, agente profilático ou terapêutico, e, uso de uma substância fisiologicamente ativa
PT2115029E (pt) 2007-02-15 2015-10-26 Tolmar Therapeutics Inc Poli-(lactido/glicolido) de efeito de libertação imediata reduzido e métodos de produção de polímeros
KR101008462B1 (ko) * 2007-07-26 2011-01-14 조남열 치어류 이동용 어도 장치
KR100969641B1 (ko) * 2007-11-12 2010-07-14 민선영 저수지의 제방용 어도
KR100969642B1 (ko) * 2007-11-15 2010-07-12 민선영 하천의 보용 어도
TWI477266B (zh) * 2009-11-05 2015-03-21 Taiwan Biotech Co Ltd 連續製備微粒的方法、裝置及其收集單元
US8641900B2 (en) 2009-11-05 2014-02-04 Taiwan Biotech Co., Ltd Method and device for continuously preparing microspheres, and collection unit thereof
EP2697361A1 (en) * 2011-04-11 2014-02-19 Cellcura Asa Protein-free culture media products for manufacturing viral-based vaccines
US9517210B2 (en) 2012-07-12 2016-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing microcapsule powder
RU2572992C2 (ru) * 2012-08-28 2016-01-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курская государственная сельскохозяйственная академия имени И.И. Иванова" Способ получения микрокапсул водорастворимых препаратов пестицидов
EP2985304A4 (en) 2013-04-11 2016-11-30 Mitsui Chemicals Inc PROCESS FOR PRODUCING LACTIC ACID GLYCOLIC ACID COPOLYMER AND METHOD OF MAKING SALT THEREOF
RU2537248C1 (ru) * 2013-05-24 2014-12-27 Екатерина Евгеньевна Быковская Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда
RU2537173C1 (ru) * 2013-05-24 2014-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул гетероциклических соединений триазинового ряда
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
US9956164B2 (en) 2014-04-16 2018-05-01 Veyx-Pharma Gmbh Veterinary pharmaceutical composition and use thereof
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
CN104224731A (zh) * 2014-09-11 2014-12-24 北京天晟泰丰医药科技有限公司 一种不含致敏性辅料的九肽微球的制备方法
JP5938762B1 (ja) * 2015-09-01 2016-06-22 日揮株式会社 マイクロカプセル製剤及びその製造方法
CN110856690A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 深圳善康医疗健康产业有限公司 一种植入剂包膜及干燥装置
WO2021234731A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Dr Reddy's Institute Of Life Sciences Sustained release compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0633020B1 (en) * 1993-07-05 1999-09-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
EP1048301A1 (en) * 1998-01-16 2000-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
JPH0720859B2 (ja) 1985-02-07 1995-03-08 武田薬品工業株式会社 マイクロカプセルの製造法
EP0190833B1 (en) 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
WO1989007451A1 (en) 1988-02-10 1989-08-24 Abbott Laboratories Reduced size lhrh analogs
US5110904A (en) 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
DE69129770T2 (de) * 1990-04-13 1998-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung
JP3200706B2 (ja) 1990-04-13 2001-08-20 武田薬品工業株式会社 生体内分解型高分子重合物
EP0535937B2 (en) * 1991-10-01 2008-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microparticle preparation and production of the same
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3761594B2 (ja) * 1993-07-05 2006-03-29 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤の製造法
JPH08259460A (ja) 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
JP3716146B2 (ja) * 1998-12-15 2005-11-16 武田薬品工業株式会社 ポリマーの製造方法
CN1134479C (zh) * 1998-12-15 2004-01-14 武田药品工业株式会社 制备聚合物的方法
JP2002114667A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Ltt Institute Co Ltd 徐放性製剤用組成物、その製造法および徐放性マイクロカプセル製剤
TWI332407B (en) * 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
ES2605402T3 (es) * 2002-06-25 2017-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0633020B1 (en) * 1993-07-05 1999-09-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
EP1048301A1 (en) * 1998-01-16 2000-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof
CN1288387A (zh) * 1998-01-16 2001-03-21 武田药品工业株式会社 缓释组合物、其制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR100988178B1 (ko) 2010-10-18
IL159060A0 (en) 2004-05-12
PE20030069A1 (es) 2003-03-17
EP1399133B1 (en) 2009-04-29
SI1399133T2 (sl) 2012-08-31
SK287568B6 (sk) 2011-02-04
SK15612003A3 (sk) 2004-07-07
WO2003002091A2 (en) 2003-01-09
DE60232147D1 (de) 2009-06-10
JP2012136530A (ja) 2012-07-19
PL367491A1 (en) 2005-02-21
BR0210572A (pt) 2004-08-03
AR034640A1 (es) 2004-03-03
CN1535141A (zh) 2004-10-06
EP1399133B2 (en) 2012-05-02
RU2297240C2 (ru) 2007-04-20
TWI225416B (en) 2004-12-21
HU230152B1 (hu) 2015-09-28
MXPA03011440A (es) 2004-07-01
RU2434644C2 (ru) 2011-11-27
NO20035737D0 (no) 2003-12-19
DK1399133T4 (da) 2012-07-23
JP2010280703A (ja) 2010-12-16
JP5860300B2 (ja) 2016-02-16
JP2015007120A (ja) 2015-01-15
RU2004102503A (ru) 2005-03-10
EP2108363A1 (en) 2009-10-14
CY1109272T1 (el) 2014-07-02
CA2451718C (en) 2011-03-15
ZA200309153B (en) 2005-01-26
US20120295848A1 (en) 2012-11-22
NO20035737L (no) 2004-02-20
US20080108778A1 (en) 2008-05-08
MY139606A (en) 2009-10-30
KR20090108640A (ko) 2009-10-15
KR20090096755A (ko) 2009-09-14
WO2003002091A3 (en) 2003-07-24
CZ20033492A3 (cs) 2005-01-12
HUP0400382A2 (hu) 2004-12-28
ES2324156T5 (es) 2012-07-23
US20040241229A1 (en) 2004-12-02
PL212531B1 (pl) 2012-10-31
CO5540368A2 (es) 2005-07-29
NO333531B1 (no) 2013-07-01
CZ306388B6 (cs) 2017-01-04
RU2006143104A (ru) 2008-06-20
AU2002311630B2 (en) 2007-07-19
PT1399133E (pt) 2009-06-05
EP1399133A2 (en) 2004-03-24
NZ529968A (en) 2005-08-26
US8258252B2 (en) 2012-09-04
CA2451718A1 (en) 2003-01-09
ATE429903T1 (de) 2009-05-15
SI1399133T1 (sl) 2009-10-31
ES2324156T3 (es) 2009-07-31
HK1061802A1 (en) 2004-10-08
JP5491318B2 (ja) 2014-05-14
HUP0400382A3 (en) 2010-01-28
KR20040018401A (ko) 2004-03-03
DK1399133T3 (da) 2009-08-03
JP5931147B2 (ja) 2016-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1535141B (zh) 缓释组合物及其制备方法
RU2230550C2 (ru) Композиции длительного высвобождения, способ их получения и применение
JP4819172B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
CN101563068B (zh) 缓释组合物和其制备方法
AU2002311630A1 (en) Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same
CN1662260B (zh) 缓释组合物的制备方法
JPH10273447A (ja) 徐放性マイクロスフィア、その製造法および用途
JP3902518B2 (ja) 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP5188670B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP2004155792A (ja) 徐放性組成物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Priority

Correct: 199462/2001 2001.06.29 JP|340980/2001 2001.11.06 JP

Number: 17

Volume: 29

CI03 Correction of invention patent

Correction item: Priority

Correct: 199462/2001 2001.06.29 JP|340980/2001 2001.11.06 JP

Number: 17

Page: The title page

Volume: 29

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: NONE TO: 199462/2001 2001.06.29 JP;340980/2001 2001.11.06 JP

RECT Rectification
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20130424