JP2003002841A - ペプチド含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 癌転移抑制活性を有し、あらゆる癌の治療ま
たは予防に有用であり、胎盤機能調節作用を有し、絨毛
癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代
謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の治療または予防
に有用であり、薬効を得るための高投与量が不要であ
り、副作用の軽減が達成でき、連日投与が不要であり、
患者の不便性や苦痛も軽減されるメタスチン含有製剤を
提供する。 【解決手段】 メタスチンもしくはその誘導体またはそ
の塩を含有する徐放性製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、メタスチン（meta
stin）〔KiSS-1遺伝子にコードされるペプチド：以下、
KiSS-1ペプチドと称することがある〕もしくはその誘導
体またはその塩を含有する製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】KiSS-1ペプチドは、ガン転移抑制遺伝子
KiSS-1（Genomics、54巻、145頁-148頁、1998年）にコ
ードされるタンパク質のＣ端部分ペプチドである。KiSS
-1遺伝子は、ヒト６番染色体をC8161メラノーマに移入
すると転移能が低下することから、６番染色体を移入し
て得た低転移株と親株からサブトラクティブハイブリダ
イザーション法（Subtractive Hybridization Techniqu
e）により取得され、KiSS-1遺伝子をC8161メラノーマに
トランスフェクションするとその発現量に応じて転移能
が低下することが見出されている（J. Natl. Cancer In
st.、88巻、1731頁-1737頁、1996年）。また、KiSS-1遺
伝子のトランスフェクションによりヒト乳ガン細胞MDA-
MB-435の転移能も低下することが報告されている（Canc
er Research、57巻、2384頁-2387頁、1997年）。

【０００３】KiSS-1遺伝子産物から切り出されて生成す
るペプチド、メタスチンには、その遺伝子がガン転移抑
制遺伝子であることから、ガン転移抑制活性を有するこ
とが期待される。メタスチンはin vitroでは、メタスチ
ンのヒト型受容体であるhOT7T175を発現させたCHO細胞
の走化性と浸潤を阻害し、in vivoではhOT7T175を発現
させたB16−BL6悪性黒色細胞腫の肺への転移性を弱める
（Nature, 411巻, 613頁, 2001年等）。さらに、本遺伝
子が胎盤に多量に発現されていること（J. Natl.Cancer
Inst.、88巻、1731頁-1737頁、1996年）や該ペプチド
のヒト型受容体であるhOT7T175が、胎盤に多量に、膵臓
にも比較的高く発現（例、Nature 411巻,613頁-617
頁、2001年等）していることより、該ペプチドが胎盤で
重要な機能を担っている、または膵臓においても本ペプ
チドは何らかの生理機能を発揮しているものと期待され
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】生理活性ポリペプチド
は一般的に生体内での半減期が短いために、メタスチン
もしくはその誘導体またはその塩についても、充分な薬
理効果を得るためには高投与量で長期間投与することが
必要となる。しかしながら、例えばメタスチンもしくは
その誘導体またはその塩の水溶液を皮下投与する場合に
は、副作用の発現や、治療又は予防のための実際の投与
において患者の不便性や苦痛が懸念される。従って、こ
れらの問題を解決できるメタスチンもしくはその誘導体
またはその塩を含有する有用な製剤の開発が望まれてい
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、メタスチン、その誘
導体またはその塩を徐放性製剤として投与すると、高転
移性ガン細胞に作用して転移を抑制するほか、長期間に
わたりメタスチンもしくはその誘導体またはその塩が徐
放され、したがって薬効を得るために高投与量を必要と
しないので、副作用の軽減が達成でき、かつ連日投与す
ることがないため患者の不便性や苦痛も軽減される等の
臨床上の医薬として優れた性質を本発明の製剤が有して
いることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は、（１）メタスチンもしく
はその誘導体またはその塩を含有する徐放性製剤、
（２）メタスチンを含有する上記（１）記載の徐放性製
剤、（３）メタスチンまたはその誘導体が、配列番号：
１で表わされるアミノ酸配列のＮ末端から４７ないし５
４番目のアミノ酸配列を含有し、かつ８ないし５４個の
アミノ酸残基からなるペプチドもしくはその誘導体であ
る上記（１）記載の徐放性製剤、（４）ペプチドが、配
列番号：１で表わされるアミノ酸配列におけるＮ末端か
ら４７ないし５４番目のアミノ酸配列をＣ末端に有する
ペプチドである上記（３）記載の徐放性製剤、（５）ペ
プチドが、８ないし１５個のアミノ酸残基からなるペプ
チドである上記（３）または（４）記載の徐放性製剤、
（６）ペプチドが、配列番号：２、配列番号：３、配列
番号：４または配列番号：５で表わされるアミノ酸配列
からなるペプチドである上記（３）記載の徐放性製剤。
（７）メタスチンもしくはその誘導体またはその塩及び
キャリアーを含有する上記（１）記載の徐放性製剤、
（８）キャリアーがポリマーである上記（７）記載の徐
放性製剤、（９）ポリマーが生体内分解性ポリマーであ
る上記（８）記載の徐放性製剤、（１０）生体内分解性
ポリマーが脂肪族ポリエステルである上記（９）記載の
徐放性製剤、（１１）脂肪族ポリエステルが乳酸／グリ
コール酸重合体である上記（１０）記載の徐放性製剤、
（１２）乳酸／グリコール酸重合体の乳酸／グリコール
酸組成比が約１００／０ないし約４０／６０である上記
（１１）記載の徐放性製剤、（１３）乳酸／グリコール
酸重合体の重量平均分子量が約３,０００ないし約８０,
０００である上記（１１）記載の徐放性製剤、（１４）
ポリマーが生体内非分解性ポリマーである上記（８）記
載の徐放性製剤、（１５）生体内非分解性ポリマーがポ
リグリセリン脂肪酸エステルである上記（１４）記載の
徐放性製剤、（１６）癌の治療又は予防剤である上記
（１）記載の徐放性製剤、（１７）胎盤機能改善剤であ
る上記（１）記載の徐放性製剤、（１８）非経口投与剤
である上記（１）記載の徐放性製剤、（１９）皮下投与
剤である上記（１）記載の徐放性製剤、（２０）筋肉内
投与剤である上記（１）記載の徐放性製剤、（２１）腹
腔内投与剤である上記（１）記載の徐放性製剤、（２
２）徐放性製剤を製造するためのメタスチンもしくはそ
の誘導体またはその塩の使用、（２３）哺乳動物に対し
て上記（１）記載の徐放性製剤の有効量を投与すること
を特徴とする癌の治療又は予防方法等に関する。

【０００７】さらに本発明は、（２４）ペプチドが、配
列番号：１で表わされるアミノ酸配列のＮ末端から４７
ないし５４番目のアミノ酸配列をＣ末端に有し、かつ８
ないし５４個のアミノ酸残基からなるペプチドである上
記（４）記載の徐放性製剤、（２５）ペプチドが、配列
番号：２、配列番号：３、配列番号：４または配列番
号：５で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである
上記（３）記載の徐放性製剤、（２６）マイクロカプセ
ル剤である上記（１）記載の徐放性製剤、（２７）経口
投与剤である上記（１）記載の徐放性製剤、（２８）注
射剤または点滴剤である上記（１）記載の徐放性製剤、
（２９）キャリアーがタンパク質、ポリサッカライド、
リポソーム及び／又は無機物である上記（７）記載の徐
放性製剤、（３０）メタスチンもしくはその誘導体また
はその塩の使用量が、キャリアーに対して約０.０１な
いし約５０％（ｗ／ｗ）である上記（７）記載の徐放性
製剤、（３１）メタスチンもしくはその誘導体またはそ
の塩の使用量が、キャリアーに対して約０.１ないし約
５０％（ｗ／ｗ）である上記（７）記載の徐放性製剤、
（３２）メタスチンもしくはその誘導体またはその塩の
使用量が、キャリアーに対して約０．１ないし約３０％
（ｗ／ｗ）である上記（７）記載の徐放性製剤、（３
３）乳酸／グリコール酸重合体の乳酸／グリコール酸組
成比が約１００／０ないし約５０／５０である上記（１
１）記載の徐放性製剤、（３４）乳酸／グリコール酸重
合体の乳酸／グリコール酸組成比が約７５／２５ないし
約５０／５０である上記（１１）記載の徐放性製剤、
（３５）乳酸／グリコール酸重合体の重量平均分子量が
約５,０００ないし約２５,０００である上記（１１）記
載の徐放性製剤、（３６）乳酸／グリコール酸重合体の
重量平均分子量が約７,０００ないし約２０,０００であ
る上記（１１）記載の徐放性製剤、（３７）メタスチン
もしくはその誘導体またはその塩の使用量が、乳酸／グ
リコール酸重合体に対して約０．１ないし約５０％（ｗ
／ｗ）である上記（１１）記載の徐放性製剤、（３８）
さらに多価金属化合物を含有する上記（１１）記載の徐
放性製剤、（３９）多価金属化合物が酸化亜鉛である上
記（３８）記載の徐放性製剤、（４０）酸化亜鉛の使用
量が、乳酸／グリコール酸重合体１００重量部に対して
約０．０１ないし約１００重量部である上記（３９）記
載の徐放性製剤、（４１）メタスチンもしくはその誘導
体またはその塩、及びその他の任意の医薬活性物質を含
有する上記（１）記載の徐放性製剤、（４２）その他の
任意の医薬活性物質が抗癌剤である上記（４１）記載の
徐放性製剤、（４３）哺乳動物に対して上記（１）記載
の徐放性製剤の有効量を投与することを特徴とする癌の
転移を抑制する方法、（４４）哺乳動物に対して上記
（１）記載の徐放性製剤の有効量を投与することを特徴
とする胎盤機能不全が関与する疾患の治療又は予防方
法、（４５）哺乳動物に対して上記（１）記載の徐放性
製剤の有効量を投与することを特徴とする膵臓機能不全
が関与する疾患の治療又は予防方法、（４６）任意の医
薬を併用する、上記（４３）〜（４５）のいずれかに記
載の治療又は予防方法等も提供する。

【０００８】本発明で用いられる「メタスチン」は、配
列番号：１で表されるアミノ酸配列におけるＮ末端から
１番目ないし５４番目のアミノ酸の連続した５４個全て
のアミノ酸残基を有し、かつＣ末端がアミド（−ＣＯＮ
Ｈ₂）であるペプチドを意味する。本発明で用いられる
「メタスチンの誘導体」は、メタスチンの生理活性（例
えば、メタスチンとその受容体（例えば、WO00/24890な
どに記載のhOT7T175など）の結合活性、メタスチンによ
って引き起こされる受容体発現細胞の細胞刺激活性な
ど）と実質的に同等の活性を有し、配列番号：１で表さ
れるアミノ酸配列におけるＮ末端から４７番目ないし５
４番目の連続した８個全てのアミノ酸残基（配列番号：
１で表わされるアミノ酸配列において、Ｎ末端から４７
ないし５４番目のアミノ酸配列）を含有するペプチドま
たはその誘導体を意味する。そのＣ末端は、アミド（−
ＣＯＮＨ₂）であってもよく、また、カルボキシル基
（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート基（ＣＯＯ^-）及び
エステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよいが、Ｃ末
端のカルボキシル基がアミド化されたアミド体であるこ
とが好ましい。また、メタスチンの誘導体は、メタスチ
ンの生理活性と実質的に同等の活性を有し、かつ、配列
番号：１で表わされるアミノ酸配列において、Ｎ末端か
ら４７ないし５４番目のアミノ酸配列（８個の必須アミ
ノ酸残基）を有するものであれば、その長さは特に限定
されないが、８ないし５４個のアミノ酸残基（好ましく
は、８ないし１５個のアミノ酸残基）からなるペプチド
もしくはその誘導体が好ましく用いられる。すなわち、
配列番号：１で表わされるアミノ酸配列において、Ｎ末
端から４７ないし５４番目のアミノ酸配列を含有し、か
つ８ないし５４個のアミノ酸残基からなるペプチドもし
くはその誘導体が好ましく、なかでも、配列番号：１で
表わされるアミノ酸配列において、Ｎ末端から４７ない
し５４番目のアミノ酸配列を含有し、かつ８ないし１５
個のアミノ酸残基からなるペプチドもしくはその誘導体
が好ましい。また、前記したメタスチンの誘導体におい
て、８個の必須アミノ酸残基（配列番号：１で表わされ
るアミノ酸配列において、Ｎ末端から４７ないし５４番
目のアミノ酸配列）の配置は、該メタスチンの誘導体が
メタスチンの生理活性と実質的に同等の活性を有するの
であれば、何れの部位に配置されていてもよいが、該８
個の必須アミノ酸残基はＣ末端に配置されるのが望まし
い。すなわち、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列
において、Ｎ末端から４７ないし５４番目のアミノ酸配
列をＣ末端に有し、８ないし５４個のアミノ酸残基から
なるペプチドもしくはその誘導体が好ましく、なかで
も、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列において、
Ｎ末端から４７ないし５４番目のアミノ酸配列をＣ末端
に有し、８ないし１５個のアミノ酸残基からなるペプチ
ドもしくはその誘導体が好ましい。

【０００９】本発明で用いられる「ペプチドの誘導体」
は、特定のアミノ酸配列で示されるペプチドのＣ末端
が、アミド（−ＣＯＮＨ₂）、カルボキシル基（−ＣＯ
ＯＨ）、カルボキシレート基（ＣＯＯ^-）及びエステル
（−ＣＯＯＲ）の何れかに変換されたものを包含する。
例えば、特定のアミノ酸配列で示されるペプチドのＣ末
端がアミド（−ＣＯＮＨ₂）である場合には、ペプチド
の誘導体とは、Ｃ末端がカルボキシル基（−ＣＯＯ
Ｈ）、カルボキシレート基（ＣＯＯ^-）及びエステル
（−ＣＯＯＲ）の何れかに変換されたカルボキシル体、
カルボキシレート体及びエステル体をそれぞれ包含し、
特定のアミノ酸配列で示されるペプチドのＣ末端がカル
ボキシル基（−ＣＯＯＨ）である場合には、ペプチドの
誘導体とは、Ｃ末端が、アミド（−ＣＯＮＨ₂）、カル
ボキシレート基（ＣＯＯ^-）及びエステル（−ＣＯＯ
Ｒ）の何れかに変換されたアミド体、カルボキシレート
体及びエステル体をそれぞれ包含する。ペプチドもしく
はその誘導体としては、例えばＣ末端がアミド（−ＣＯ
ＮＨ₂）であるアミド体が好ましく用いられる。上記メ
タスチンもしくはその誘導体は、例えば発酵生産物、合
成化合物、合成ペプチドなどの何れであってもよく、ま
た、天然由来のものでもよく、遺伝子工学的手法によっ
て製造された組み換え型ペプチドでもよい。天然由来の
メタスチンもしくはその誘導体としては、例えばヒト、
サル、マントヒヒ、チンパンジー、ブタ、ウシ、ヒツ
ジ、ウマ、マウス、ラットなどのあらゆる哺乳動物由来
のメタスチンもしくはその誘導体が用いられ、中でもヒ
ト由来のものが好ましい。本発明の製剤をヒトに適用す
る場合は、とりわけヒト由来のメタスチンもしくはその
誘導体を用いるのが好ましい。

【００１０】本発明に用いられるメタスチンもしくはそ
の誘導体として好ましくは、例えば、配列番号：１で表
されるアミノ酸配列において、Ｎ末端から４７ないし５
４番目のアミノ酸配列をＣ末端に有し、かつ８ないし１
５個のアミノ酸配列からなるペプチドなどがあげられ
る。さらに好ましくは、配列番号：２、配列番号：３、
配列番号：４または配列番号：５で表されるアミノ酸配
列からなるペプチド（特にこれらのアミド体）などがあ
げられる。 あるいは、ＷＯ ０１／７５１０４に記載
の配列番号：１、配列番号：２または配列番号：３で表
されるアミノ酸配列を含有するマウスまたはラット由来
のペプチド（Kiss-1遺伝子産物）を用いてもよい。

【００１１】また、メタスチンもしくはその誘導体のＣ
末端は通常アミド（−ＣＯＮＨ₂）であるが、エステル
（−ＣＯＯＲ）あるいはカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）
またはカルボキシレート基（ＣＯＯ^-）であってもよ
い。中でもＣ末端のカルボキシル基がアミド化されたア
ミド体であるものが特に好ましい。ここでエステルにお
けるＲとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ_1-6アル
キル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
のＣ_3-8シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナ
フチルなどのＣ_6-12アリール基、例えば、ベンジル、フ
ェネチルなどのフェニル−Ｃ_1-2アルキル基もしくはα
−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ_1-2アルキル
基などのＣ_7-14アラルキル基などのほか、経口用エステ
ルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが用
いられる。

【００１２】さらに、本発明で用いられるメタスチンも
しくはその誘導体には、メチオニン残基などのＮ末端の
アミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなど
のＣ _2-6アルカノイル基などのＣ_1-6アシル基など）で保
護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成した
グルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内の
アミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＣＯＯＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール
基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホル
ミル基、アセチルなどのＣ_2-6アルカノイル基などのＣ
_1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖
鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドな
ども含まれる。糖タンパク質である場合、糖鎖として
は、例えばＤ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フ
ルクトース等の中性糖、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラク
トサミン等のアミノ糖、及びシアル酸等が挙げられる。

【００１３】メタスチンもしくはその誘導体は塩を形成
していてもよく、メタスチンもしくはその誘導体の塩と
しては、とりわけ薬理学的に許容される塩が好ましい。
この様な塩としては、例えば無機酸（例えば塩酸、りん
酸、臭化水素酸、硫酸等）との塩、有機酸（例えば酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩、無
機塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩
等）、有機塩基との塩（例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン等）等が用いられる。

【００１４】本発明に用いられるメタスチンもしくはそ
の誘導体は、公知の方法（例えば、WO 00/24890、J.Che
m.Soc.,Perkin Trans. 1巻, 1748頁, 2001年)等に記載
の方法など）あるいはそれに準じる方法に従って製造す
ることができ、例えば公知のペプチドの合成法に従っ
て、あるいは公知のペプチド又は前駆体を適当なペプチ
ダーゼで切断することによって製造することができる。
ペプチドの合成方法は、例えば固相合成法、液相合成法
の何れでもよい。即ち、目的とするペプチドは、そのペ
プチド又は前駆体を構成し得る部分ペプチドもしくはア
ミノ酸と残余部分とを縮合させ、生成物が保護基を有す
る場合は保護基を脱離することにより製造することがで
きる。公知の縮合方法や保護基の脱離としては、例えば
以下の[1]ないし[5]に記載された方法が挙げられる。 [1] M. Bodanszky 及び M. A. Ondetti，ペプチド シ
ンセシス（Peptide Synthesis），Interscience Publis
hers, New York (1966年) [2] Schroeder 及び Luebke，ザ ペプチド（The Pepti
de），Academic Press,New York（1965年） [3] 泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善
（株）(1975年) [4] 矢島治明及び榊原俊平、生化学実験講座１、ペプ
チド又は前駆体の化学IV、205、(1977年) [5] 矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド
合成 広川書店 また、反応後は通常の精製法、例えば溶媒抽出・蒸留・
カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・
再結晶等を組み合わせて目的とするペプチド又は前駆体
を精製単離することができる。上記方法で得られるペプ
チド又は前駆体は遊離体である場合は、公知の方法によ
って適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得ら
れた場合は、公知の方法によって遊離体に変換すること
ができる。

【００１５】本発明のメタスチンもしくはその誘導体ま
たはその塩を含有する徐放性製剤は、キャリアー（担体
または基剤）を含有しているのが好ましい。キャリアー
としては、例えば、タンパク質、ポリサッカライド、ポ
リマー（生体内分解性ポリマー、生体内非分解性ポリマ
ー）、リポソーム、無機物等が挙げられる。タンパク質
としては、例えばコラーゲン、ゼラチン、フィブリン、
血清アルブミン等が挙げられる。ポリサッカライドとし
ては、例えばデンプン、ヒアルロン酸、キトサン、キチ
ン、アルギン酸塩、アガロース、デキストラン、セルロ
ース誘導体等が挙げられる。生体内分解性ポリマーとし
ては、例えば脂肪族ポリエステル、ポリフォスファゼ
ン、ポリオルソエステル等が挙げられる。生体内非分解
性ポリマーとしては、例えばポリグリセリン脂肪酸エス
テル、シリコン、エチルビニルアセテート共重合体、ポ
リヒドロキシエチルメチルメタアクリレート、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
リポソームとしては、通常のリポソームに加えて例えば
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾リポソーム、糖
修飾リポソーム等が挙げられる。無機物としては、例え
ばハイドロキシアパタイト、トリカルシウムフォスフェ
イト、カルシウムカルボネート、カルシウムサルフェイ
ト等が挙げられる。

【００１６】本発明の徐放性製剤に用いるキャリアーと
しては、例えばポリマー（例えば生体内分解性ポリマ
ー、生体内非分解性ポリマー等）等が好ましく、特に生
体内分解性ポリマーとしては、例えば脂肪族ポリエステ
ル等、生体内非分解性ポリマーとしては、例えばポリグ
リセリン脂肪酸エステル等が好ましい。脂肪族ポリエス
テルとしては、例えば乳酸／グリコール酸重合体等が用
いられる。乳酸／グリコール酸重合体の組成比（乳酸／
グリコール酸；Ｌ／Ｇ比）（モル％）は約１００／０な
いし約４０／６０が好ましく、更に好ましくは約１００
／０ないし約５０／５０であり、特に好ましくは約７５
／２５ないし約５０／５０である。乳酸／グリコール酸
重合体の重量平均分子量は約３,０００ないし約８０,０
００が好ましく、更に好ましくは約５,０００ないし約
２５,０００であり、特に好ましくは約７,０００ないし
約２０,０００である。乳酸／グリコール酸重合体の分
散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは
約１.２ないし約４.０、更に好ましくは約１.５ないし
約３.５である。

【００１７】ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、
例えばテトラグリセロールモノパルミテート（ＴＧＭ
Ｐ）、テトラグリセロールジパルミテート（ＴＧＤ
Ｐ）、テトラグリセロールトリパルミテート（ＴＧＴ
Ｐ）、テトラグリセロールヘキサパルミテート（ＴＧＨ
Ｐ）、テトラグリセロールモノステアレート（ＴＧＭ
Ｓ）、テトラグリセロールジステアレート（ＴＧＤ
Ｓ）、テトラグリセロールトリステアレート（ＴＧＴ
Ｓ）、テトラグリセロールヘキサステアレート（ＴＧＨ
Ｓ）、ヘキサグリセロールペンタステアレート（ＨＧＰ
Ｓ）、テトラグリセロールヘキサパルミテート（ＴＧＨ
Ｐ）等が挙げられ、これらを単独であるいは混合して用
いることができる。

【００１８】本発明の徐放性製剤は、公知の方法にした
がって製造される。本発明の徐放性製剤は、具体的に
は、メタスチンもしくはその誘導体またはその塩と、徐
放性製剤の製造時に通常用いられるキャリアー（例えば
前記キャリアー）とを混合し、必要に応じて成形するこ
とによって製造される。該キャリアーは、例えばメタス
チンもしくはその誘導体またはその塩の使用量が、キャ
リアーに対して約０.０１ないし約５０％(ｗ／ｗ)、 好
ましくは約０.１ないし約３０％（ｗ／ｗ）となるよう
に使用される。以下に本発明の徐放性製剤として、例え
ば（Ａ）生体内非分解性ポリマーであるポリグリセリン
脂肪酸エステルをキャリアーとして用いた「メタスチン
もしくはその誘導体またはその塩を含有する徐放性製
剤」〔以下、KiSS-1ペプチド含有徐放性製剤と称するこ
とがある〕、及び（Ｂ）生体内分解性ポリマーである乳
酸／グリコール酸重合体をキャリアーとして用いたKiSS
-1ペプチド含有徐放性製剤の製造法について例示する。 （Ａ）ポリグリセリン脂肪酸エステルをキャリアーとし
て用いたKiSS-1ペプチド含有徐放性製剤 ポリグリセリン脂肪酸エステルを加温・融解し、メタス
チンもしくはその誘導体またはその塩の粉末を添加し、
攪拌等により均等に分散させる。その後冷却し、円盤
状、フィルム状、棒状等に成形する。このようにして所
定量のメタスチンもしくはその誘導体またはその塩を含
有するポリグリセリン脂肪酸エステルの徐放性製剤を得
ることができる。加温温度は約５０ないし約１００℃、
冷却温度は約０ないし約４０℃である。メタスチンもし
くはその誘導体またはその塩の使用量は、メタスチンも
しくはその誘導体またはその塩の種類、所望の薬理効果
及び効果の持続期間等により異なるが、ポリグリセリン
脂肪酸エステルに対して約０.０１ないし約５０％(ｗ／
ｗ) 、好ましくは約０.１ないし約３０％（ｗ／ｗ）で
ある。

【００１９】（Ｂ）乳酸／グリコール酸重合体をキャリ
アーとして用いたKiSS-1ペプチド含有徐放性製剤 （Ｂ−１）棒状成形物等の製造法について詳述する。 （Ｂ−１−ａ）乳酸／グリコール酸重合体を有機溶媒
（好ましくはジクロルメタン等）で溶解し、メタスチン
もしくはその誘導体またはその塩の水溶液を添加後乳化
する。これを真空乾燥し、メタスチンもしくはその誘導
体またはその塩が均等に分散した乳酸／グリコール酸重
合体の粉末を得る。これを加温し、冷却することによ
り、円盤状、フィルム状、棒状（ロッド状）等に成形す
る。このようにして所定量のメタスチンもしくはその誘
導体またはその塩を含有する乳酸／グリコール酸重合体
の徐放性製剤を得ることができる。加温温度は約５０な
いし約１００℃、冷却温度は約０ないし約４０℃であ
る。メタスチンもしくはその誘導体またはその塩の使用
量は、メタスチンもしくはその誘導体またはその塩の種
類、所望の薬理効果及び効果の持続期間等により異なる
が、乳酸／グリコール酸重合体に対して約０.０１ない
し約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.１ないし約３
０％(ｗ／ｗ)、特に好ましくは約１ないし約２０％（ｗ
／ｗ）である。

【００２０】（Ｂ−１−ｂ）乳酸／グリコール酸重合体
を有機溶媒（好ましくはジクロルメタン等）で溶解し、
メタスチンもしくはその誘導体またはその塩の粉末を添
加後、均一に分散させる。得られる分散系を真空乾燥
し、メタスチンもしくはその誘導体またはその塩が均等
に分散した乳酸／グリコール酸重合体の粉末を得る。こ
れを加温し、冷却することにより、円盤状、フィルム
状、棒状（ロッド状）等に成形する。このようにして所
定量のメタスチンもしくはその誘導体またはその塩を含
有する乳酸／グリコール酸重合体の徐放性製剤を得るこ
とができる。加温温度、冷却温度、およびメタスチンも
しくはその誘導体またはその塩の使用量は、前記と同様
である。

【００２１】（Ｂ−２）マイクロカプセル（マイクロス
フェアとも称する）の製造法について詳述する。Ｗ／Ｏ
／Ｗエマルション及びＯ／Ｗエマルションは、それぞれ
（ｉ）メタスチンもしくはその誘導体またはその塩の水
溶液、分散液又は懸濁液を内水相とし、乳酸／グリコー
ル酸重合体の有機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏエマルシ
ョンを得るか、又は（ii）メタスチンもしくはその誘導
体またはその塩を乳酸／グリコール酸重合体の有機溶媒
溶液に溶解あるいは懸濁して油相を得、この（ｉ）又は
（ii）を水（外水相）に添加し、分散、乳化することに
よって製造される。上記（i）、即ち、メタスチンもし
くはその誘導体またはその塩の水溶液、分散液又は懸濁
液を内水相とし、乳酸／グリコール酸重合体の有機溶媒
溶液を油相とするＷ／Ｏエマルションは、以下のように
して製造される。まず、メタスチンもしくはその誘導体
またはその塩を水に溶解、分散又は懸濁し、内水相を製
造する。メタスチンもしくはその誘導体またはその塩の
水溶液、分散液又は懸濁液中の濃度は、例えば０.００
１ないし９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０.０１ないし
８０％（ｗ／ｗ）である。上記メタスチンもしくはその
誘導体またはその塩の使用量は、メタスチンもしくはそ
の誘導体またはその塩の種類、所望の薬理効果及び効果
の持続期間等により異なるが、乳酸／グリコール酸重合
体に対して、約０.０１ないし約５０％（ｗ／ｗ）、好
ましくは約０.１ないし約３０％（ｗ／ｗ）、特に好ま
しくは約１ないし約２０％（ｗ／ｗ）である。

【００２２】必要であれば、メタスチンもしくはその誘
導体またはその塩のマイクロカプセルへの取り込みを上
げるために、内水相にゼラチン、寒天、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルアルコールあるいは塩基性アミノ酸
（例えばアルギニン、ヒスチジン、リジン等）等の薬物
保持物質（例えば、賦形剤、助剤など）を加えてもよ
い。該薬物保持物質の添加量は、メタスチンもしくはそ
の誘導体またはその塩に対し、通常約０.０１ないし約
１０重量倍である。内水相は、一旦凍結乾燥して粉末状
態とした後、適当な濃度となるように水を添加して溶解
して用いてもよい。

【００２３】別に、乳酸／グリコール酸重合体を有機溶
媒に溶解し、油相を製造する。前記有機溶媒としては、
ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素
等）、脂肪酸エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル
等）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等）が挙げられ、中でもジクロロメタンが好まし
い。有機溶媒中の乳酸／グリコール酸重合体の濃度は、
該乳酸／グリコール酸重合体の種類、分子量、有機溶媒
の種類により異なるが、［乳酸／グリコール酸重合体の
重量／（有機溶媒の重量＋乳酸／グリコール酸重合体の
重量）］（×１００％）は、通常約０.０１ないし約９
０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約７０％
（ｗ／ｗ）である。未溶解物がないように溶解するのが
よい。このようにして得られる乳酸／グリコール酸重合
体の有機溶媒溶液（油相）に、上記したメタスチンもし
くはその誘導体またはその塩の水溶液、分散液又は懸濁
液（内水相）を添加し、ホモミキサー等で分散、乳化
し、Ｗ／Ｏエマルションを製造する。

【００２４】一方、上記（ii）、即ち、メタスチンもし
くはその誘導体またはその塩を乳酸／グリコール酸重合
体の有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁して得られる油相
は、以下のようにして製造される。まず、乳酸／グリコ
ール酸重合体の有機溶媒溶液を製造する。該有機溶媒と
しては、上記Ｗ／Ｏエマルションを製造する際に用いた
有機溶媒と同様のものが用いられる。有機溶媒溶液中の
乳酸／グリコール酸重合体の濃度は、該乳酸／グリコー
ル酸重合体の分子量、有機溶媒の種類によって異なる
が、［乳酸／グリコール酸重合体の重量／（有機溶媒の
重量＋乳酸／グリコール酸重合体の重量）］（×１００
％）は、通常約０.０１ないし約７０％（ｗ／ｗ）、好
ましくは約１ないし約６０％（ｗ／ｗ）である。次に、
メタスチンもしくはその誘導体またはその塩を乳酸／グ
リコール酸重合体の有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁し
て油相を製造する。メタスチンもしくはその誘導体また
はその塩の使用量は、該メタスチンもしくはその誘導体
またはその塩の乳酸／グリコール酸重合体に対する割合
が上記Ｗ／Ｏエマルション（ｉ）を製造する場合と同様
になるように選択すればよい。

【００２５】ついで上記した（i）Ｗ／Ｏエマルション
又は（ii）油相を、外水相に添加し、ホモミキサー等を
用いて分散、乳化し、それぞれＷ／Ｏ／Ｗエマルション
又はＯ／Ｗエマルションを製造する。外水相の使用量
は、通常上記（i）又は（ii）の約１ないし約１０，０
００容量倍、好ましくは約１０ないし約５，０００容量
倍、特に好ましくは約５０ないし約１，０００容量倍で
ある。外水相中には、通常乳化剤を添加する。該乳化剤
としては、一般的に安定なＷ／Ｏ／Ｗエマルション又は
Ｏ／Ｗエマルションを形成し得るものであればよく、例
えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポ
リオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
ス、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸等が挙げられる
が、中でもポリビニルアルコールが好ましい。外水相中
の乳化剤の濃度は、通常約０.００１ないし約２０％
（ｗ／ｗ）、好ましくは約０.０１ないし約１０％（ｗ
／ｗ）、特に好ましくは約０.０５ないし約５％（ｗ／
ｗ）である。このようにして得られるＷ／Ｏ／Ｗエマル
ション又はＯ／Ｗエマルション（以下、これらを単にエ
マルションと略記する場合がある）を水中乾燥法に付す
ことにより、これらエマルションに含まれる有機溶媒を
除去してマイクロカプセルを製造することができる。

【００２６】このようにして得られるマイクロカプセル
は、遠心分離あるいは篩等で回収し、所望により、マイ
クロカプセル同士の凝集を防止するため糖あるいは糖ア
ルコール、無機塩等、好ましくはマンニトール、ソルビ
トール等の凝集防止剤を添加した後、凍結乾燥に付す。
マイクロカプセルと凝集防止剤の混合割合（重量比）
は、約５０：１ないし約１：１、好ましくは約２０：１
ないし約１：１、更に好ましくは約１０：１ないし約
５：１である。凝集防止剤の添加方法は、マイクロカプ
セルと凝集防止剤とが均一に混合される方法であれば特
に限定されないが、例えば凝集防止剤の水溶液にマイク
ロカプセルを分散する方法等が挙げられる。メタスチン
もしくはその誘導体またはその塩の徐放性マイクロカプ
セルの製造法においては、水中乾燥法によりマイクロカ
プセル化するのが好適である場合が多い。このようにし
て得られたマイクロカプセルは、必要があれば減圧下加
温乾燥しマイクロカプセル中の水分及び溶媒の除去をよ
り完全に行う。

【００２７】また、前記したＷ／Ｏ／Ｗエマルション又
はＯ／Ｗエマルションを用いる方法の他に、メタスチン
もしくはその誘導体またはその塩の粉末（Ｓ相）を、乳
酸／グリコール酸重合体を溶解した有機溶媒液（Ｏ相）
に分散させた、Ｓ／Ｏ型分散液から溶媒を除去すること
による方法（例えばＳ／Ｏ／Ｗ法など）により製造する
こともできる。本法は、まず乳酸／グリコール酸重合体
を有機溶媒に溶解し、この有機溶媒液中にメタスチンも
しくはその誘導体またはその塩の粉末（Ｓ相）を添加し
分散させる。この際、メタスチンもしくはその誘導体ま
たはその塩と乳酸／グリコール酸重合体との混合割合
（重量比）は、例えば約１：１０，０００ないし約１：
１、好ましくは約１：１，０００ないし約２：５、更に
好ましくは約１：１００ないし約１：３である。また、
メタスチンもしくはその誘導体またはその塩の粉末を有
機溶媒液中に均一に分散させるため、外部物理的エネル
ギーを加えることが好ましい。その方法としては例えば
超音波照射、タービン型撹拌器、ホモジナイザー等が用
いられる。

【００２８】次いでこのようにして調製された有機溶媒
分散液（Ｓ／Ｏ型分散液）を、更に水性溶媒（Ｗ相）中
に添加して、上記と同様の外部物理的エネルギー、例え
ば超音波照射、タービン型撹拌器、あるいはホモジナイ
ザー等によりＳ／Ｏ／Ｗ型エマルションを形成させる。
以後、油相溶媒を蒸発させマイクロカプセルを製造す
る。この際の水相体積は、一般的には油相体積の約１倍
ないし約１０,０００倍から選ばれる。更に好ましくは
約１０倍ないし約５,０００倍、特に好ましくは約５０
倍ないし約１,０００倍から選ばれる。上記外水相中に
は、乳化剤を加えてもよい。該乳化剤としては、一般的
に安定なＳ／Ｏ／Ｗエマルションを形成できるものであ
れば何れでもよい。乳化剤としては、例えばアニオン性
界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、
ゼラチン、ヒアルロン酸等が挙げられる。これらは適宜
組み合わせて使用してもよい。外水相中の乳化剤の濃度
は、好ましくは約０.００１％ないし約２０％（ｗ／
ｗ）である。更に好ましくは約０.０１％ないし約１０
％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約０.０５％ないし約５
％（ｗ／ｗ）である。

【００２９】このようにして得られたマイクロカプセル
は、遠心分離あるいは濾過操作により分取した後、マイ
クロカプセルの表面に付着している乳化剤等を蒸留水に
よる洗浄で除去し、再び蒸留水等に分散して凍結乾燥す
る。その後必要であれば、加温してマイクロカプセル中
の水分及び有機溶媒を更に除去する。減圧下に加温して
もよい。加温条件としては、用いた乳酸／グリコール酸
重合体のガラス転移温度以上で、マイクロカプセルの各
粒子が互いに付着しない程度の温度で加熱乾燥する。好
ましくは、乳酸／グリコール酸重合体のガラス転移温度
からガラス転移温度より約３０℃高い温度の範囲で加熱
乾燥する。ここでガラス転移温度とは、示差走査熱量計
を用い、加温速度毎分１０ないし２０℃で昇温した際に
得られる中間点を云う。このようにして得られるマイク
ロカプセルは、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤
を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えばマンニ
トール、ラクトース、ブドウ糖、デンプン類（例えばコ
ーンスターチ等）、ヒアルロン酸あるいはこのアルカリ
金属塩等の水溶性多糖、グリシン、フィブリン、コラー
ゲン等のタンパク質、塩化ナトリウム、リン酸水素ナト
リウム等の無機塩類等が適宜用いられる。

【００３０】また、マイクロカプセルは、前記（Ｂ−１
−ａ）の場合と同様に、加温後、冷却することにより、
円盤状、フィルム状、棒状（ロッド状）等に成形するこ
ともできる。

【００３１】前記した各種製造法において、有機溶媒に
乳酸／グリコール酸重合体を溶解する際に、該有機溶媒
に酸化亜鉛などの多価金属化合物を添加してもよい。酸
化亜鉛の使用量は、乳酸／グリコール酸重合体１００重
量部に対し、例えば約０．０１ないし約１００重量部、
好ましくは約０．１ないし約２０重量部である。また、
酸化亜鉛の粒子径は、通常約０．００１ないし約１０μ
ｍ、好ましくは約０．００５ないし約１μｍである。こ
のように、酸化亜鉛などの多価金属化合物を使用して得
られる徐放性製剤は、「薬物取り込み率が高い」、「長
期にわたって持続的に薬物を放出できる」等の優れた性
質を有する。

【００３２】本発明の徐放性製剤を製造する際に、メタ
スチンもしくはその誘導体またはその塩を、揮発性の塩
類例えば酢酸アンモニウムの水溶液に溶解し、凍結乾燥
して用いてもよい。このように酢酸アンモニウムで処理
して得られるメタスチンもしくはその誘導体またはその
塩の凍結乾燥品は、粒子径が小さく、優れた操作性を有
するので、徐放性製剤を製造する際に有利である。

【００３３】こうして得られる本発明の徐放性製剤は、
そのままあるいは所望により製剤学的に許容される添加
剤（例えば、安定化剤、保存剤、無痛化剤等）を用いて
種々の剤形に製造して投与することができる。このよう
な製剤としては、例えば非経口剤（例えば注射剤、埋め
込み剤、坐剤等）、経口剤（例えばカプセル剤、錠剤、
顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤
等の液剤等）等が挙げられる。製剤学的に許容される添
加剤としての安定剤としては、例えばヒト血清アルブミ
ン、ポリエチレングリコール等、保存剤としては、例え
ばベンジルアルコール、フェノール等、無痛化剤として
は、例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等が
挙げられる。本発明の製剤におけるメタスチンもしくは
その誘導体またはその塩の含有量は、製剤全体に対して
通常約０.０１ないし約１００％（ｗ／ｗ）の範囲から
適宜選択することができる。

【００３４】本発明の徐放性製剤は、メタスチンもしく
はその誘導体またはその塩を、水性溶剤（例、蒸留水、
生理的食塩水、リンゲル液等）または油性溶剤（例、オ
リーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油；プロ
ピレングリコール等）に溶解、懸濁または乳化した後、
市販の徐放性製剤用容器［例、デュロス（商品名、アル
ザ社製）］に封入することによっても製造される。

【００３５】本発明の徐放性製剤は、例えばマイクロカ
プセルとして、あるいはマイクロカプセルを原料物質と
して種々の剤形に製剤化してなる製剤として、非経口剤
（例、筋肉内、腹腔内、皮下、臓器等への注射剤または
埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経
口剤（例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル
剤等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤
等）等として投与することができる。本発明の製剤は特
に注射用であることが好ましい。例えば、徐放性製剤が
マイクロカプセルである場合、マイクロカプセルを分散
剤（例、Tween80、HCO-60等の界面活性剤、カルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン
酸等の多糖類等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マ
ンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）等と共に水性
懸濁剤とすることにより実用的な徐放性注射剤が得られ
る。また、ゴマ油、コーン油等の植物油あるいはこれに
レシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂
肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール812）と共に分
散して油性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤
とする。

【００３６】徐放性製剤が例えばマイクロカプセルであ
る場合、マイクロカプセルの粒子径は、懸濁注射剤とし
て使用するためには、その分散度、通針性を満足する範
囲であればよく、例えば平均粒子径として約0.1ないし
約300μmの範囲が挙げられる。平均粒子径は、好ましく
は約１ないし約150μm、特に好ましくは約２ないし約10
0μmの範囲である。上記のマイクロカプセルを無菌処理
するには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅
菌する方法、防腐剤を添加する方法などが挙げられる
が、特に限定されない。

【００３７】本発明の製剤は安全で低毒性であるので、
例えば、ヒトや哺乳動物（例えばサル、マントヒヒ、チ
ンパンジー、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、
マウス、ラット等）に対して投与することができる。本
発明の製剤は、メタスチンの生理活性が関与する全ての
疾患の治療または予防に用いることができる。特に、本
発明の製剤は、癌転移抑制活性を有するため、あらゆる
癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸
癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎
癌、膀胱癌、脳腫瘍等）の治療または予防に有効に用い
ることができる。さらに、本発明の製剤は、膵臓機能調
節作用を有するため、種々の膵臓疾患（例えば、急性ま
たは慢性膵炎、膵癌等）の治療または予防にも有効に用
いることができる。また、本発明の製剤は、胎盤機能調
節作用を有するため、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流
産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または
分娩異常の治療または予防に有効に用いることができ
る。本発明の製剤の投与量は、有効成分であるメタスチ
ンもしくはその誘導体またはその塩の種類と含有量、剤
形、放出の持続期間、投与対象、投与ルート、投与目
的、対象疾患、症状等に応じて適宜選択することができ
るが、所望の持続期間中に当該有効成分が医薬上有効な
濃度で体内に維持される量であればよい。例えば成人の
癌患者（体重約６０ｋｇ）の治療において、例えば約１
ヶ月型徐放性注射剤として投与する場合、１回あたり、
メタスチンもしくはその誘導体またはその塩として例え
ば約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
約１ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量を用いる。投
与回数は、１週間に１回、２週間に１回、１ヵ月に１
回、２ヵ月に１回、６ヵ月に１回等、KiSS-1ペプチドの
種類と含量、剤形、放出の持続期間、対象疾病、対象動
物等によって適宜選ぶことができる。好ましくは１週間
ないし２ヵ月型徐放性製剤、さらに好ましくは１週間な
いし１ヵ月型徐放性製剤が挙げられる。

【００３８】また、本発明の製剤は、メタスチンもしく
はその誘導体またはその塩が医薬上有効である種々の疾
患のためのその他の医薬、特に癌治療のための化学療法
剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤等の薬剤（以下、併用
薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
この際、本発明の製剤及び併用薬剤の投与時期は限定さ
れず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよい
し、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量
は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択す
ることができる。また、本発明の製剤と併用薬剤の配合
比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合
わせ等に応じて適宜選択することができる。

【００３９】化学療法剤としては、例えばアルキル化剤
（例えばサイクロフォスファミド、イフォスファミド、
ニムスチン、ラニムスチン、カルボコン等）、代謝拮抗
剤（例えばメソトレキセート、５−フルオロウラシル、
テガフール、カルモフール、UFT、ドキシフルリジン、
シタラビン、エノシタビン、メルカプトプリン、メルカ
プトプリンリボシド、チオグアニン等）、抗癌性抗生物
質（例えばマイトマイシン、アドリアマイシン、ダウノ
ルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、イダルビシ
ン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、アクチノマイシ
ン等）、植物由来抗癌剤（例えばビンクリスチン、ビン
ブラスチン、ビンデシン、エトポシド、カンプトテシ
ン、イリノテカン等）、シスプラチン、カルボプラチ
ン、ネダプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エ
ストラムスチン等が挙げられる。ホルモン療法剤として
は、例えば副腎皮質ホルモン薬（例えばプレドニゾロ
ン、プレドニゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン
等）、エストロゲン薬（例えばエストラジオール、エチ
ニルエストラジオール、ホスフェストロール、クロロト
リアニセン等）、抗エストロゲン薬（例えばエピチオス
タノール、メピチオスタン、タモキシフェン、クロミフ
ェン等）、黄体ホルモン薬（例えばカプロン酸ヒドロキ
シプロゲステロン、ジドロゲステロン、メドロキシプロ
ゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチンドロン
等）、LHRH誘導体（例えば酢酸リュープロレリン等）等
が挙げられる。免疫療法剤としては、例えば微生物又は
細菌成分（例えばムラミルジペプチド誘導体、ピシバニ
ール等）、免疫増強活性のある多糖類（例えばレンチナ
ン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法
で得られるサイトカイン（例えばインターフェロン、イ
ンターロイキン２（IL-2）、インターロイキン１２(IL-
12)、腫瘍壊死因子（TNF）等）、コロニー刺激因子（例
えば顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等
が挙げられる。

【００４０】更に、動物モデルや臨床で悪液質改善作用
が認められている薬剤、即ち、シクロオキシゲナーゼ阻
害剤（例えばインドメタシン等）〔キャンサー・リサー
チ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５ないし５９
３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例えば
メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリ
ニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncolog
y）、第１２巻、２１３ないし２２５頁、１９９４
年〕、糖質ステロイド（例えばデキサメサゾン等）、メ
トクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系
薬剤（文献は何れも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例
えばエイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャー
ナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cance
r）、第６８巻、３１４ないし３１８頁、１９９３
年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘
導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オン
コスタチンＭに対する抗体等も本発明製剤と併用するこ
とができる。その他、胎盤や膵臓の疾患の治療又は予防
に用いられる一般的な薬剤も併用薬剤として用いられ
る。その様な薬剤の例としては、臨床上通常用いられる
抗炎症剤、解熱鎮痛剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、ホルモ
ン剤等が挙げられる。

【００４１】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を実施例及び実験
例を示して更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれ
らに限定されるものではない。本明細書および図面にお
いて、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵ
ＰＡＣ ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あ
るいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、
その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があ
り得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとす
る。 ＤＮＡ ：デオキシリボ核酸 ｃＤＮＡ ：相補的デオキシリボ核酸 Ａ ：アデニン Ｔ ：チミン Ｇ ：グアニン Ｃ ：シトシン Ｇｌｙ ：グリシン Ａｌａ ：アラニン Ｖａｌ ：バリン Ｌｅｕ ：ロイシン Ｉｌｅ ：イソロイシン Ｓｅｒ ：セリン Ｔｈｒ ：スレオニン Ｃｙｓ ：システイン Ｍｅｔ ：メチオニン Ｇｌｕ ：グルタミン酸 Ａｓｐ ：アスパラギン酸 Ｌｙｓ ：リジン Ａｒｇ ：アルギニン Ｈｉｓ ：ヒスチジン Ｐｈｅ ：フェニルアラニン Ｔｙｒ ：チロシン Ｔｒｐ ：トリプトファン Ｐｒｏ ：プロリン Ａｓｎ ：アスパラギン Ｇｌｎ ：グルタミン

【００４２】本願明細書の配列表の配列番号は、以下の
配列を示す。 〔配列番号：１〕ヒト由来KiSS-1ペプチドのアミノ酸配
列を示す。 〔配列番号：２〕配列番号：１で表されるアミノ酸配列
の第４０番目から第５４番目の部分アミノ酸配列を示
す。 〔配列番号：３〕配列番号：１で表されるアミノ酸配列
の第４５番目から第５４番目の部分アミノ酸配列を示
す。 〔配列番号：４〕配列番号：１で表されるアミノ酸配列
の第４６番目から第５４番目の部分アミノ酸配列を示
す。 〔配列番号：５〕配列番号：１で表されるアミノ酸配列
の第４７番目から第５４番目の部分アミノ酸配列を示
す。 〔配列番号：６〕配列番号：１で表されるアミノ酸配列
をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。 〔配列番号：７〕配列番号：２で表されるアミノ酸配列
をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。 〔配列番号：８〕配列番号：３で表されるアミノ酸配列
をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。 〔配列番号：９〕配列番号：４で表されるアミノ酸配列
をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。 〔配列番号：１０〕配列番号：５で表されるアミノ酸配
列をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。

【００４３】

【実施例】実施例１ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝５０
／５０，ポリスチレン換算平均分子量＝１２,０００，
粘度＝０.１４５dl／ｇ）１.９ｇをジクロロメタン３.
０mlに溶解した。この有機溶媒液に配列番号：１で表さ
れるヒト由来KiSS-1ペプチド（メタスチン（１−５
４））の凍結乾燥粉末１００mgを添加し、ポリトロン
（キネマチカ社）を用いて微粒化する。このＳ／Ｏ分散
液を０.１％ポリビニルアルコール水溶液８００mlに添
加し、ホモミキサーを用いて撹拌・乳化する。室温で３
時間撹拌してジクロロメタンを揮散させた後、遠心分離
（約２,０００rpm）することによりマイクロカプセルを
分取する。次いで蒸留水４００mlを用いて２回洗浄後、
Ｄ−マンニトール０.２ｇを添加し凍結乾燥する。更に
残留溶媒除去のため、４６℃で３日間真空乾燥して徐放
性メタスチン（１−５４）含有マイクロカプセルを得
る。

【００４４】実施例２ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝５０
／５０，ポリスチレン換算平均分子量＝１２,０００，
粘度＝０.１４５dl／ｇ）１.８９ｇと酸化亜鉛１０mgと
をジクロロメタン３.０mlに溶解した。この有機溶媒液
に配列番号：１で表されるヒト由来KiSS-1ペプチド（メ
タスチン（１−５４））の凍結乾燥粉末１００mgを添加
し、ポリトロン（キネマチカ社）を用いて微粒化した。
このＳ／Ｏ分散液を０.１％ポリビニルアルコール水溶
液８００mlに添加し、ホモミキサーを用いて撹拌・乳化
した。室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ
た後、遠心分離（約２,０００rpm）することによりマイ
クロカプセルを分取した。次いで蒸留水４００mlを用い
て２回洗浄後、Ｄ−マンニトール０.２ｇを添加し凍結
乾燥した。更に残留溶媒除去のため、４６℃で３日間真
空乾燥して徐放性メタスチン（１−５４）含有マイクロ
カプセルを得た。

【００４５】実施例３ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝６５
／３５，粘度＝０.１６０dl／ｇ）１.６９ｇと酸化亜鉛
１０mgとをジクロロメタン２.７mlに溶解する。この有
機溶媒液に配列番号：１で表されるヒト由来KiSS-1ペプ
チド（メタスチン（１−５４））の凍結乾燥粉末３００
mgを添加し、ポリトロン（キネマチカ社）を用いて微粒
化する。このＳ／Ｏ分散液を０.１％ポリビニルアルコ
ール水溶液８００mlに添加し、ホモミキサーを用いて撹
拌・乳化する。室温で３時間撹拌してジクロロメタンを
揮散させた後、遠心分離（約２,０００rpm）することに
よりマイクロカプセルを分取する。次いで蒸留水４００
mlを用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニトール０.２ｇを添
加し凍結乾燥する。更に残留溶媒除去のため、４６℃で
３日間真空乾燥して徐放性メタスチン（１−５４）含有
マイクロカプセルを得る。

【００４６】実施例４ ポリグリセリン脂肪酸エステルの１つであるヘキサグリ
セロールペンタステアレート（HexaGlycerol PentaStea
rate, HGPS）１５６０mgを７０℃で加熱融解後、配列番
号：１で表されるヒト由来KiSS-1ペプチド（メタスチン
（１−５４））の凍結乾燥粉末４０mgを添加し、攪拌混
合後、内径２．０mmの移植針に吸引し、室温にて冷却固
化する。固化したメタスチン（１−５４）含有HGPSを取
り出すため移植針を６６℃で１ないし３分間加熱し押し
出し成形する。得られた円柱のペレットを長さ１０mmに
切断し、長径２．０mm、長さ１０mmの徐放性メタスチン
（１−５４）含有HGPS製剤を得る。

【００４７】実施例５ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝６５
／３５，粘度＝０.１６０dl／ｇ）１.６９ｇと酸化亜鉛
１０mgとをジクロロメタン２.７mlに溶解する。この有
機溶媒液に配列番号：３で表されるヒト由来KiSS-1ペプ
チド（メタスチン（４５−５４））の凍結乾燥粉末３０
０mgを添加し、ポリトロン（キネマチカ社）を用いて微
粒化する。このＳ／Ｏ分散液を０.１％ポリビニルアル
コール水溶液８００mlに添加し、ホモミキサーを用いて
撹拌・乳化する。室温で３時間撹拌してジクロロメタン
を揮散させた後、遠心分離（約２,０００rpm）すること
によりマイクロカプセルを分取する。次いで蒸留水４０
０mlを用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニトール０.２ｇを
添加し凍結乾燥する。更に残留溶媒除去のため、４６℃
で３日間真空乾燥して徐放性メタスチン（４５−５４）
含有マイクロカプセルを得る。

【００４８】実施例６ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝６５
／３５，粘度＝０.１６０dl／ｇ）１.６９ｇと酸化亜鉛
１０mgとをジクロロメタン２.７mlに溶解する。この有
機溶媒液に２５０mg/ml濃度の配列番号：３で表される
ヒト由来KiSS-1ペプチド（メタスチン（４５−５４））
の水溶液を１．２ml添加し、ポリトロン（キネマチカ
社）を用いて微粒化する。このＷ／Ｏ乳化液を０.１％
ポリビニルアルコール水溶液８００mlに添加し、ホモミ
キサーを用いて撹拌・乳化する。室温で３時間撹拌して
ジクロロメタンを揮散させた後、遠心分離（約２,００
０rpm）することによりマイクロカプセルを分取する。
次いで蒸留水４００mlを用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニ
トール０.２ｇを添加し凍結乾燥する。更に残留溶媒除
去のため、４６℃で３日間真空乾燥して徐放性メタスチ
ン（４５−５４）含有マイクロカプセルを得る。

【００４９】実施例７ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝６５
／３５，粘度＝０.１６０dl／ｇ）１.６９ｇと酸化亜鉛
１０mgとをジクロロメタン２.７mlに溶解する。この有
機溶媒液に配列番号：２で表されるヒト由来KiSS-1ペプ
チド（メタスチン（４０−５４））の凍結乾燥粉末３０
０mgを添加し、ポリトロン（キネマチカ社）を用いて微
粒化する。このＳ／Ｏ分散液を０.１％ポリビニルアル
コール水溶液８００mlに添加し、ホモミキサーを用いて
撹拌・乳化する。室温で３時間撹拌してジクロロメタン
を揮散させた後、遠心分離（約２,０００rpm）すること
によりマイクロカプセルを分取する。次いで蒸留水４０
０mlを用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニトール０.２ｇを
添加し凍結乾燥する。更に残留溶媒除去のため、４６℃
で３日間真空乾燥して徐放性メタスチン（４０−５４）
含有マイクロカプセルを得る。

【００５０】実施例８ 乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝６５
／３５，粘度＝０.１６０dl／ｇ）１.６９ｇと酸化亜鉛
１０mgとをジクロロメタン２.７mlに溶解した。この有
機溶媒液に２５０mg/ml濃度の配列番号：２で表される
ヒト由来KiSS-1ペプチド（メタスチン（４０−５４））
の水溶液を１．２ml添加し、ポリトロン（キネマチカ
社）を用いて微粒化する。このＷ／Ｏ乳化液を０.１％
ポリビニルアルコール水溶液８００mlに添加し、ホモミ
キサーを用いて撹拌・乳化する。室温で３時間撹拌して
ジクロロメタンを揮散させた後、遠心分離（約２,００
０rpm）することによりマイクロカプセルを分取する。
次いで蒸留水４００mlを用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニ
トール０.２ｇを添加し凍結乾燥する。更に残留溶媒除
去のため、４６℃で３日間真空乾燥して徐放性メタスチ
ン（４０−５４）含有マイクロカプセルを得る。

【００５１】実施例９ 乳酸-グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝５０
／５０，ポリスチレン換算平均分子量＝１２,０００，
粘度＝０.１４５dl／ｇ）１.９７ｇと酸化亜鉛１０mgと
をジクロロメタン２.７mlに溶解した。この有機溶媒液
に配列番号：１で表されるヒト由来KiSS-1ペプチド（メ
タスチン（１-５４））の凍結乾燥粉末２０mgを添加
し、ポリトロン（キネマチカ社）を用いて微粒化した。
このＳ／Ｏ分散液を０.１％ポリビニルアルコール水溶
液８００mlに添加し、ホモミキサーを用いて撹拌・乳化
した。室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ
た後、遠心分離（約２,０００rpm）することによりマイ
クロカプセルを分取した。次いで蒸留水４００mlを用い
て２回洗浄後、Ｄ-マンニトール０.２ｇを添加し凍結乾
燥した。更に残留溶媒除去のため、４６℃で３日間真空
乾燥して徐放性メタスチン（１-５４）含有マイクロカ
プセルを得た。

【００５２】実施例１０ 乳酸-グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝５０
／５０，ポリスチレン換算平均分子量＝１２,０００，
粘度＝０.１４５dl／ｇ）２.１４８ｇと酸化亜鉛１２mg
とをジクロロメタン３.３mlに溶解した。この有機溶媒
液に配列番号：１で表されるヒト由来KiSS-1ペプチド
（メタスチン（１−５４））の凍結乾燥粉末２４０mgを
添加し、ポリトロン（キネマチカ社）を用いて微粒化し
た。このＳ／Ｏ分散液を０.１％ポリビニルアルコール
水溶液８００mlに添加し、ホモミキサーを用いて撹拌・
乳化した。室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散
させた後、遠心分離（約２,０００rpm）することにより
マイクロカプセルを分取した。次いで蒸留水４００mlを
用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニトール０.２４ｇを添加
し凍結乾燥した。更に残留溶媒除去のため、４６℃で３
日間真空乾燥して徐放性メタスチン（１−５４）含有マ
イクロカプセルを得た。

【００５３】実施例１１ 乳酸-グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール＝５０
／５０，ポリスチレン換算平均分子量＝１２,０００，
粘度＝０.１４５dl／ｇ）２.１６ｇをジクロロメタン
３.３mlに溶解した。この有機溶媒液に配列番号：１で
表されるヒト由来KiSS-1ペプチド（メタスチン（１−５
４））の凍結乾燥粉末２４０mgを添加し、ポリトロン
（キネマチカ社）を用いて微粒化した。このＳ／Ｏ分散
液を０.１％ポリビニルアルコール水溶液８００mlに添
加し、ホモミキサーを用いて撹拌・乳化した。室温で３
時間撹拌してジクロロメタンを揮散させた後、遠心分離
（約２,０００rpm）することによりマイクロカプセルを
分取した。次いで蒸留水４００mlを用いて２回洗浄後、
Ｄ−マンニトール０.２４ｇを添加し凍結乾燥した。更
に残留溶媒除去のため、４６℃で３日間真空乾燥して徐
放性メタスチン（１−５４）含有マイクロカプセルを得
た。

【００５４】実験例１ 実施例１０で調製した徐放性メタスチン（１−５４）含
有マイクロカプセルをラット皮下にメタスチン（１−５
４）量として６mg相当量を投与し、血中メタスチン（１
−５４）濃度の経時変化を２週間にわたり測定した。結
果を図１に示す。図１で示されるように血中メタスチン
（１−５４）濃度は２週間にわたり検出された。これよ
り本発明の徐放性製剤が優れた徐放性を有することは明
らかである。

【００５５】実験例２ （１）hOT7T175発現B16マウスメラノーマ細胞の作製 hOT7T175のcDNA（WO 00/24890に記載の配列番号：６）
を、優性選択マーカーとしてneo^rを有するpAKKO-neo哺
乳動物細胞発現プラスミドに定法を用いて連結し、hOT7
T175発現コンストラクトを得た。Effectene（QIAGEN
社）トランスフェクション試薬を用いて、該hOT7T175発
現コンストラクトをB16細胞に導入した。該B16細胞を最
終濃度1.2 mg/ml のG418含有RPMI 1640選択培地中で選
択培養し、形成されてきたコロニーをクローニングリン
グを用いて単離し、17クローンのG418耐性B16/h175細胞
株を単離した。該遺伝子導入B16/h175細胞株17クローン
について、最終濃度1.2 mg/ml のG418含有RPMI 1640選
択培地を用いてT25フラスコ中にて培養し、RNeasy(QIAG
EN)を用いて総RNAを抽出した。それぞれのクローンから
抽出した1μｇのRNAを鋳型として用いて、SuperScript
II(Gibco BRL)によってcDNA合成を実施した。hOT7T175
に対するTaqManプライマー、TaqManプローブセットを用
いてTaqMan PCRを実施し、cl.4をはじめとする数株の受
容体発現株を選別した。選別した5クローン(cl.4、cl.1
7、cl.19、cl.2、cl.20)について、メタスチンおよびメ
タスチン（４５−５４）に対する応答性を、FLIPRを用
いた細胞内Ca²⁺濃度変化の検出により検討した。その結
果、TaqMan PCRによって高発現量を検出した（ca. 1000
-7000 copies/ng total RNA）細胞株3クローン（cl.4、
cl.17、cl.19）について、それぞれ最終濃度10^-6 Mのメ
タスチンまたは10^-8 Mのメタスチン（４５−５４）に応
答することを確認した。以降の転移実験ではcl.4(B16-B
L6/h175)を用いることにした。

【００５６】（２）hOT7T175発現B16マウスメラノーマ
細胞(B16-BL6/h175)を用いた自然転移モデルでのメタス
チンの癌転移抑制作用の検討 メタスチンの癌転移抑制作用について、まず自然転移モ
デルを用いて検討した。上記（１）で作製したB16-BL6/
h175細胞および空のベクターのみを発現させたB16-BL6/
mock細胞を、3 x 10⁵ cells/20μl/mouseの割合で、C57
BL/6（6週齢、雌、日本チャールズリバー）マウスの右
前足（forefoot pad）に皮下投与した。細胞投与18日後
にケタミン麻酔下で蒸留水（大塚蒸留水）に溶解した1
mMのメタスチン、およびvehicleとしての蒸留水を100μ
lづつ充填したAlzet浸透圧ポンプ（0.25 μl/hour, 14
days release, Model 1002，Alza社）をマウス背部の皮
下に埋め込み、メタスチンの持続投与を開始した。細胞
投与21日後に、エーテル麻酔下でマウスに形成した腫瘍
を切除し、傷口をイソジン液で消毒後縫合した。細胞投
与３５日後に、マウスの腹部大動脈より脱血して肺を摘
出した。摘出した肺は、1.4%ピクリン酸１水和物、4.8%
中性ホルマリンおよび4.4％酢酸水溶液（Bouin液）中に
て4℃、16時間固定後、肺に形成した癌転移結節数を実
態顕微鏡下で計数した。結果を表１に示す。

【表１】 メタスチン投与群では、vehicle投与群に比較して有意
な肺への転移結節数の低下が認められた。

【００５７】

【発明の効果】メタスチンもしくはその誘導体またはそ
の塩は、徐放性製剤化することによって、より有効に薬
理効果を発揮する。メタスチンもしくはその誘導体また
はその塩を含有する本発明の徐放性製剤は、メタスチン
の生理活性障害を原因とする全ての疾患の治療または予
防に有用である。特に本発明の製剤は、癌転移抑制活性
を有するため、あらゆる癌の治療または予防に有用であ
る。また、本発明の製剤は、胎盤機能調節作用を有する
ため、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育
不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の治療
または予防に有用である。更に、本発明の製剤は、膵臓
機能調節作用を有するため、膵臓疾患の治療または予防
にも有用である。

【００５８】

【配列表】 [SEQUENCE LISTING] <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> Peptide-containing Pharmaceutical Composition <130> P02-0052 <150> JP 2001-123299 <151> 2001-04-20 <160> 10 <210> 1 <211> 54 <212> PRT <213> Human <400> 1 Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln 1 5 10 15 Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly 20 25 30 Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn 35 40 45 Ser Phe Gly Leu Arg Phe 50 <210> 2 <211> 15 <212> PRT <213> Human <400> 2 Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 1 5 10 15 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Human <400> 3 Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 1 5 10 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Human <400> 4 Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Human <400> 5 Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 1 5 <210> 6 <211> 162 <212> DNA <213> Human <400> 6 gggacctcgc tgtccccgcc ccccgagagc tccgggagcc gccagcagcc gggcctgtcc 60 gccccccaca gccgccagat ccccgcaccc cagggcgcgg tgctggtgca gcgggagaag 120 gacctgccga actacaactg gaactccttc ggcctgcgct tc 162 <210> 7 <211> 45 <212> DNA <213> Human <400> 7 aaggacctgc cgaactacaa ctggaactcc ttcggcctgc gcttc 45 <210> 8 <211> 30 <212> DNA <213> Human <400> 8 tacaactgga actccttcgg cctgcgcttc 30 <210> 9 <211> 27 <212> DNA <213> Human <400> 9 aactggaact ccttcggcct gcgcttc 27 <210> 10 <211> 24 <212> DNA <213> Human <400> 10 tggaactcct tcggcctgcg cttc 24

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットにおける徐放性メタスチン（１-５４）
含有マイクロカプセルの皮下投与後の血中メタスチン
（１-５４）濃度（pmol/ml）の経時変化を示すグラフで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/00 35/04 35/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 大町 佳宏 大阪府大阪市淀川区十三東５丁目４番14号 ヴァンヴェール淀川206号 (72)発明者 山田 隆央 大阪府松原市一津屋４丁目３番26号 Ｆターム(参考） 4C076 AA51 AA61 BB15 BB16 BB21 CC27 DD38 EE01 EE03 EE06 EE23 EE24 EE48 FF02 FF31 FF67 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA08 BA17 BA18 BA20 CA18 CA53 DA27 MA05 MA36 MA38 MA55 MA56 MA66 NA06 NA12 NA14 ZB26 ZC41

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 メタスチンもしくはその誘導体またはそ
   の塩を含有する徐放性製剤。
2. 【請求項２】 メタスチンを含有する請求項１記載の徐
   放性製剤。
3. 【請求項３】 メタスチンまたはその誘導体が、配列番
   号：１で表わされるアミノ酸配列のＮ末端から４７ない
   し５４番目のアミノ酸配列を含有し、かつ８ないし５４
   個のアミノ酸残基からなるペプチドもしくはその誘導体
   である請求項１記載の徐放性製剤。
4. 【請求項４】 ペプチドが、配列番号：１で表わされる
   アミノ酸配列におけるＮ末端から４７ないし５４番目の
   アミノ酸配列をＣ末端に有するペプチドである請求項３
   記載の徐放性製剤。
5. 【請求項５】 ペプチドが、８ないし１５個のアミノ酸
   残基からなるペプチドである請求項３または４記載の徐
   放性製剤。
6. 【請求項６】 ペプチドが、配列番号：２、配列番号：
   ３、配列番号：４または配列番号：５で表わされるアミ
   ノ酸配列からなるペプチドである請求項３記載の徐放性
   製剤。
7. 【請求項７】 メタスチンもしくはその誘導体またはそ
   の塩及びキャリアーを含有する請求項１記載の徐放性製
   剤。
8. 【請求項８】 キャリアーがポリマーである請求項７記
   載の徐放性製剤。
9. 【請求項９】 ポリマーが生体内分解性ポリマーである
   請求項８記載の徐放性製剤。
10. 【請求項１０】 生体内分解性ポリマーが脂肪族ポリエ
    ステルである請求項９記載の徐放性製剤。
11. 【請求項１１】 脂肪族ポリエステルが乳酸／グリコー
    ル酸重合体である請求項１０記載の徐放性製剤。
12. 【請求項１２】 乳酸／グリコール酸重合体の乳酸／グ
    リコール酸組成比が約１００／０ないし約４０／６０で
    ある請求項１１記載の徐放性製剤。
13. 【請求項１３】 乳酸／グリコール酸重合体の重量平均
    分子量が約３,０００ないし約８０,０００である請求項
    １１記載の徐放性製剤。
14. 【請求項１４】 ポリマーが生体内非分解性ポリマーで
    ある請求項８記載の徐放性製剤。
15. 【請求項１５】 生体内非分解性ポリマーがポリグリセ
    リン脂肪酸エステルである請求項１４記載の徐放性製
    剤。
16. 【請求項１６】 癌の治療又は予防剤である請求項１記
    載の徐放性製剤。
17. 【請求項１７】 胎盤機能改善剤である請求項１記載の
    徐放性製剤。
18. 【請求項１８】 非経口投与剤である請求項１記載の徐
    放性製剤。
19. 【請求項１９】 皮下投与剤である請求項１記載の徐放
    性製剤。
20. 【請求項２０】 筋肉内投与剤である請求項１記載の徐
    放性製剤。
21. 【請求項２１】 腹腔内投与剤である請求項１記載の徐
    放性製剤。
22. 【請求項２２】 徐放性製剤を製造するためのメタスチ
    ンもしくはその誘導体またはその塩の使用。
23. 【請求項２３】 哺乳動物に対して請求項１記載の徐放
    性製剤の有効量を投与することを特徴とする癌の治療又
    は予防方法。