BG60493B2 - Метод за получаване на микрокапсули - Google Patents
Метод за получаване на микрокапсули Download PDFInfo
- Publication number
- BG60493B2 BG60493B2 BG98472A BG9847294A BG60493B2 BG 60493 B2 BG60493 B2 BG 60493B2 BG 98472 A BG98472 A BG 98472A BG 9847294 A BG9847294 A BG 9847294A BG 60493 B2 BG60493 B2 BG 60493B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- water
- microcapsules
- drug
- substance
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
- B01J13/125—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution by evaporation of the solvent
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/15—Suppositories
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Микрокапсулите са с удължено освобождаване на съдържащото се в тях водоразтворимо лекарствено средство. По метода те се получават, като се приготви емулсия вода/масло, съдържаща вътрешен воден слой, в който има водоразтворимо лекарство и вещество, което го задържа, и маслен слой, съдържащ високополимерно вещество. Вътрешният воден слой се уплътнява или втвърдява до вискозитет, не по-нисък от 5,0 раs (5000 сантипоаза) и получената емулсия се подлага на водно сушене.
Description
Изобретението се отнася до микрокапсули с удължено освобождаване на съдържащото се в тях водноразтворимо лекарствено средство и до метод за получаването им.
Предложени са различни дозиращи форми за лекарствени средства с продължителна употреба. Такава дозираща форма е описана в ЕР-А-52510 като микрокапсула, която се получава чрез техниката на фазово разделяне, като се използва коацервиращо средство като минерални и растителни масла. При това обаче, микрокапсули получени по този или друг аналогичен начин имат недостатъка, че в процеса на получаването им се появява интер-адхезия на частичките им.
Във френски патент А-2 491 351 се описва получаването на микрокапсули на липофилни и воднонеразтворими средства.
Изобретателите на настоящото изобретение проведоха изследвания за разработването на препарат с удължено освобождаване на водноразтворимо лекарствено средство и откриха, че може да се получи микрокапсула имаща отлични свойства при включване на междинен етап на уплътняване или втвърдяване на вътрешния воден слой на емулсията вода в масло в процеса на микрокапсулиране чрез процес на водно сушене.
Микрокапсулата с удължено освобождаване съгласно изобретението се получава чрез приготвяне на вода в масло емулсия, съдържаща вътрешен воден слой, в който се съдържа разтворимото във вода лекарствено средство и вещество, което задържа лекарственото средство и маслен слой, съдържащ високо полимерна субстанция (субстанцията на стената на Микрокапсулата), след това уплътняване или втвърдяване на този вътрешен воден слой до вискозитет, не по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантипоаза), и накрая получената емулсия се подлага на воден процес на сушене.
Водноразтворимото лекарствено средство, използвано в практиката на изобретението, представлява лекарство, което е силно хидрофилно и има ниска степен на разпръскване масло/вода. Понятието “ниска степен на разпръскване масло/вода” означава, че примерно съотношението на разпръскване на октанол/вода не е по-голямо от 0.1.
Практически няма ограничения по отношение на вида и типа на разтворимото във вода лекарство. Така например, като водноразтворими лекарства могат да сс имат предвид биологично активни полипептиди и други антибиотици, противотуморни средства, антипиретици, аналгетици, противовъзпалителни средства, противокашлящи и откашлящи средства, мускулни релаксанти, антиепилептици, противоязвени средства, антидепресанти, антиалергични лекарствени, кардиотоници, средства против аритмии, вазодилатори, антихипертонични диуретици, противодиабетични средства, антикоагуланти, хемостатици, противотуберкулозни средства, хормонални лекарства и антинаркотици.
Биологичноактивните полипептиди, които се използват съгласно изобретението, са за предпочитане такива, състоящи се от две и повече аминокиселинни единици и имащи молекулно тегло между 200 и 80000.
Примери на такива полипептиди включват лутеинизиращ хормон освобождаващ хормон (LH-RH) и негови производни имащи подобна на LH-RH активност, т.е. полипептиди с формула (I):
(Pyr)Glu-RI-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-ProR5 (I) в която R! His, Tyr, Тгр или p-NH2-Phe: R2 означава Tyr или Phe; R3 означава Gly или един Д-амино остатък; R4 означава Leu, lie или Nle; Rs означава Glw-NH-R6 (R6 представлява водород или нисша алкилова група, която евентуално може да е заместена с ОН) или NH-R, (Ra има значенията, посочени поо о горе) или техни соли, виж US 3 853 837, US 4 008 209 и US 3 972 859, GB 1 423 083, Доклади на националната академия на науките на Съединените щати на Америка 78, 6509 - 6512 (1981).
В горната формула (I), Д-амино киселинният остатък, означен с R3, може да бъде Д-амино киселинен остатък, съдържащ до 9 въглеродни атома (например D-Leu, He, Nle, Val, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, a-Aibu) и те могат да имат подходящи защитни групи (например терц.бутил, терц.бутокси, терц.бутоксикарбонил, нафтил). Естествено, соли на киселините и метални комплекси на пептидите (I) могат да се използват по същия начин, както и по-горе споменатите пептиди с формула (I).
В настоящото описание, когато се споменава за аминокиселини, пептиди, защитни групи и т.н. във връзка с полипсптидите (1) чрез съкращения, тези съкращения са установените от IUPAC - IUB Комисията по биохимическа номенклатура или са обикновено използваните в тази по-специална област. Когато могат да съществуват оптични изомери на такива аминокиселини, то се имат предвид Lформите, освен ако е казано друго.
Трябва да се има предвид, че полипептидът с формула (1), в която R, означава His, R2 = Tyr, R3 = D-Leu, R4 = Leu и R5 = NHCH2CH3 е означен в описанието c TAP-144.
Като примери на такива пептиди, IH RH антагонисти, могат да се споменат US 4 086219, US 4 124 577, US 4 253977 и US 4 317 815).
Други примери на тези полипептиди са например инсулин, соматостатинови производни (US 4 087 390, US 4 093 574, US 4 100 117 и US 4 253 998), хормони на растежа, пролактин, адренокартикотропни хормони (АСТН), меланоцит стимулиращ хормон MSH), тироиден хормон (TRH), неговите соли и производни US 3 957 247 и US 4 100 152), тироид стимулиращ хормон (TSH), лутеинзиращ хормон (LH), фоликул стимулиращ хормон (FSH), вазопресин, вазопресинови производни /Folia Endocrinologica Japonica 54, No. 5,ρ.676-69 (1978)/, окситоцин,калцитонин, паратироиден хормон, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, човешки плацентен лактоген, човешки холионичен гонадотропин (HCG), енкефалин, енкефалинови производни /US 4 277 394, ЕР 31567), ендорфин, киоторфин, интерферони (α, β, γ), интерлеукини (1, II и Ill), тафтазин, тимопоиетин, тимозин, тимостимулин, тимов хуморален фактор (TFH), серумен тимен фактор (FTS), неговите производни (US 4 229 438) и други тимови фактори /Medicin in Progress 125, No. 10,p.834-843 (1983)/, тумор некрозни фактори (TNF), колони стимулиращи фактори (CSF), мотилин, динорфин, бомбензин, неуротензин, церулеин, брадикинин, урокиназа, аспарагиназа, каликреин, аналози и антагонисти на веществото Р, нервен растежен фактор, кръвни коагулиращи фактори VIII и IX, лизозим хлорид, полимиксин В, колистин, грамицидин, стимулиращи протеиновата синтеза пептиди (GB 8 232 082), стомашни инхибиторни полипептиди (G1P), вазоактивни стомашночревни полипептиди (V1P), плейтлет производен растежен фактор (PflGF), растежен хормон освобождаващ фактор (GRF, соматокринин), костен морфогенен протеин (ВМР) и епидемален растежен фактор (EGF).
Като примери на противотуморни средства могат да се споменат блеомицин хидрохлорид, метотрексат, актиномицин Д, митомицин С, винбластин сулфат, винкристин сулфат, даунорубицин хидрохлорид, адриамицин, неокарциностатин, цитозин арабинозид, флуороурацил, тетрахидрофурил-5-флуорурацил, крестин, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глициррицин, поли A:U или поли ICLC.
Като примери на антибиотици, могат да се имат предвид гентамицин, дибекацин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклин хидрохлорид, окситетрациклин хидрохлорид ролитетрациклин, доксициклин хидрохлорид, ампицилин, пиперацилин, тикарцилин, цефалотин, цефалоридин, цефотиам, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксолактам, латамоксеф, тиенамицин, сулфацецин и ацтреонам.
Посочените антипиретици, аналгетици и противовъзпалителни средства включват натриев салицилат, сулпиран, натриев флуфенамат, натриев диклофенак, натриев индометацин, морфин хидрохлорид, петидин хидрохлорид, леворфанол тертрат и оксиморфон. Като примери на противокашлящи и откашлящи средства могат да се споменат ефедрин хидрохлорид, метилефедрин хидрохлорид, носкапин хидрохлорид, содеин фосфат, дихидрокодеин фосфат, алокламид хидрохлорид, хлорфендианол хидрохлорид, пикоперидамин хидрохлорид, клоперастин, протокилол хидрохлорид, изопротеренол хидрохлорид, салбутамол сулфат и тербуталин сулфат. Примери на седативи са хлорпромазин хидрохлорид, прохлорперазин трифлуоперазин, атропин сулфат и скополомин метилбромид. Мускулните релаксанти включват придинол метансулфонат, тубокурарин хлорид и панкурониум бромид. Антиепилептиците включват натриев фенитоин, етоуксимид, натриев ацетазоламид и хлордиазепоксид хидрохлорид. Примери на противоязвени средства са метоклопрамид и L-хистисин монохидрохлорид. Представители на ан тидепрссанти са имипрамин, клоипрамин, ноксиптилин и фснслцин сулфат. Противоалергични средства са например дифенхидромин хидрохлорид, хлорфенирамин малеат, трипеленамин хидрохлорид, метдилацин хидрохлорид, клемицол хидрохлорид, дифенилпиралин хидрохлорид и метоксифенамин хидрохлорид. Кардиотоничните средства включват транс-πоксокамфор, теофилол, аминофилин и етилефрин хидрохлорид. Антиаритмични средства включват пропранолол хидрохлорид, алпренолол хидрохлорид, буфетолол хидрохлорид и оксипренолол хидрохлорид. Вазодилатори са оксифедрин хидрохлорид, дилтиазем хидрохлорид, толацолин хидрохлорди, хексобензидин и баметан сулфат. Антихипертензивни диуретици са хексаметониум бромид, пентолиниум, мекамиламин хидрохлорид, екарацин хидрохлорид и клонидин хидрохлорид. Примери на антидиабетици включват натриев глимидин, глипицид, фенформин хидрохлорид, буформин хидрохлорид и метформин. Антикоагуланти включват натриев хепарин и натриев цитрат. Хемостатични средства представляват тромбобластин, тромбин, менадион натриев бисулфит, ацетоменафтон, ε-аминокапронова киселина, транексамова киселина, карбацохром натриев сулфонат и адренохром моноаминогуанидин метансулфонат. Между противотуберкулозните средства са изониацид, етамбутол и натриев р-аминосалицилат. Хормоналните лекарствени средства са представени от преднизолон сукцинат, преднизолон натриев фосфат, дексаметазон натриев сулфат, бетаметазон натриев фосфат, хексестрол фосфат, хексестрол ацетат и метимазол. Противонаркотични средства са левеллорфан тартарат, налорфин хидрохлорид и налоксон хидрохлорид.
Количеството на това водноразтворимо лекарство зависи от вида на лекарството, от очаквания фармакологичен ефект, от продължителността на въздействието и т.н., но концентрацията му във вътрешния воден слой се подбира от порядъка на 0.001% до 90% (т/т) и за предпочитане от 0.01% до 870% (т/т).
Задържащото лекарството вещество, използвано съгласно изобретението, е или вещество, което е водноразтворимо, трудно разтворимо в органичния разтворител, съдържащ се в масления слой и когато се разтвори във вода придобива вискозна полутвърда консистенция или е вещество, което става значително по консистснтно, за да осигури полутвърда или твърда матрица под влиянието на външни фактори като температура, pH, метални йони (например Cu++, А1*** и Zn~), органични киселини (например винена киселина, лимонена киселина и танинова киселина), нейна сол (като например калциев цитрат) и химически кондензиращи средства (примерно глутаров алдехид,ацеталдехид).
Като примери на задържащи лекарствата вещества могат да се споменат природни или синтетични слузести (гумообразни) вещества и съединения с високи молекулни тегла.
Такива природни гумообразни вещества са гума акация, ирландски мъх, гума карайа, гума трагаканта, гума гуайак, гума ксантана и гума от плода на рожковите. Природни високомолекулни съединения са например между другите и различни протеини като казеин, желатин, колаген, албумин (например човешки серумен албумин), глобулин и фибрин и различни въглеводороди като целулоза, декстрин, пектин, нишесте, агар и манан. Тези вещества могат да се използват направо, такива каквито са, или в модифицирана форма, примерно естерифицирани или етерифицирани като метилцелулоза, етил целулоза, карбоксиметилцелулоза и желатин сукцинат, в хидролизирана форма (примерно натриев алгинат и натриев пектинат) или като техни соли.
Като примери на синтетични високомолекулни съединения могат да се споменат поливинилови съединения ( примерно поливинил пиролидон, поливинил алкохол, поливинил метил етер и поливинил етер), поликарбонови киселини примерно полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина и Карбопол (Гудрих и Сие, САЩ)/, полиетиленови съединения ( например полиетилен гликол) и полизахариди (примерно полизахароза, полиглюкоза и полилактоза) и техни соли.
Също са включени и такива съединения, които подлежат на кондензиране под влиянието на цитираните по-горе външни фактори, за да се получат съединения с високи молекулни тегла.
Между посочените вещества особено предпочитани са желатин, албумин, пектин и агар.
тези съединения могат да се използват самостоятелно или в комбинация и тъй като количеството им зависи от вида на съединението, то се подбира да с от порядъка на 0.05% до 80% (т/т) по отношение на концентрацията на вътрешния воден стой, за предпочитане от порядъка на 0.1 % до 50% (т/т) на същата база. Разбира се, че тези съединения трябва да се използват в достатъчно количество, за да осигурят първоначална вискозност на вътрешния воден стой в емулсията вода в масло описана по-долу да не е по-ниска от 5.0 Pas (5000 сантипоаза) за предпочитане не по-ниска от 10.0 Pas(10000 сантипоаза), или да се повиши вискозитета на вътрешния воден стой като не е по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантипоаза) (cps) за предпочитане не понисък от 10.0 Pas (10000 cps) или да се втвърди под влиянието на външни фактори.
Посочените полимерни вещества, използвани в масления слой, са полимери, които са трудно разтворими или неразтворими във вода и са биологически съвместими. Като примери на такива полимери могат да се споменат биодеградиращи се алифатни полимери (например полимлечна киселина, полигликолова киселина, полилимонена киселина и полималеинова киселина), поли-133-цианоакрилни киселинни естери, поли-З-хидроксимаслена киселина, полиалкилен оксалати (например политриметилен оксалат и политетраметилен оксалат), поли(орто-естери), поли(ортокарбонати), други поликарбонати (например полиетилен карбонат и полиетилен пропилен карбонат) и полиамино киселини ( примерно поли-у-бензил-Ь-глутаминова киселина, полиL-аланин и поли-у-метил-Ь-глутаминова киселина) . Като други примери на биосъвместими полимерни вещества могат да се имат предвид полистирен, полиакрилна киселина, полиметакрилна киселина, съполимер на акрилова и метакрилова киселина, найлон, тетрон, полиаминокиселина, силиконов полимер, декстрин, стеарат, етилцелулоза, ацетилцелулоза, нитроцелулоза, полиуретан, малеинов анхидрид съполимери, етилен-винилацетатни съполимери, поливинил ацетат, поливинил алкохоли и полиакриламид. Тези полимерни вещества могат да се използват самостоятелно или под формата на съполимери или като смеси на два или повече вида или на соли.
Когато се използват в инжекционни препарати, тогава са особено желани биоразграждащи се полимери и предпочитани примери на такива полимери са полиактна киселина и съполимер на млечна киселина и гликолова киселина и смеси от тях. Средното молекулно тегло на използваните съгласно изобретението такива полимерни вещества е за предпочитане от порядъка на 2000 до 800000 и най.вече да е в границите на 5000 до 200000.
Когато като полимер се използва съполимер на млечна киселина-гликолова киселина, то съполимерното съотношение се предпочита да е от порядъка на 100/0 до 50/50.
Количеството на полимерното вещество зависи от силата на фармакологичната активност на водноразтворимото лекарство, което се използва, и от количеството и продължителността за освобождаването му. За илюстрация, количеството на тази полимерна субстанция варира от порядъка на 1/5 до 1000 пъти и за предпочитане 1 до 1000 пъти от теглото на водноразтворимото лекарствено средство.
Концентарцията на полимерното вещество в масления слой е 0.5 до 90% (т/т) и за предпочитане 2 до 60% (т/т).
Разтворът, в който се съдържа полимерното вещество (масления слой), е разтвор на полимера в разтворител. За целта като разтворители могат да се използват вещества, които кипят при температура до 120°С, не се смесват с вода и имат способността да разтварят полимерното вещество. Такива са например халогенираните алкални като дихлорметан, хлороформ, хлоретан, дихлоретан, трихлоретан и тетрахлорметан), етилацетат, циклохексан, бензол, н-хексан и толуол. Тези разтворители могат да се използват самостоятелно или в комбинация.
С оглед на процеса на микрокапсулиране, първоначално веществото, задържащо лекарственото средство, в количеството, достатъчно за да осигури посочената концентрация, се разтваря във вода и след това се прибавя водноразтворимото лекарство, в количество, достатъчно за да осигури цитираната концентрация, с което се получава вътрешният воден слой.
Като средство, осигуряващо и поддържащо необходимото pH, с което се гарантира стабилността и разтворимостта на водноразтворимото лекарствено средство, във вътрешния слой може да се прибави добавка като карбонова киселина, оцетна киселина, оксалова киселина, лимонена киселина, винена киселина, янтарна киселина или фосфорна киселина, техни натриеви или калиеви соли, хлороводородна киселина или натриев хидроокис.
Нещо повече, като стабилизатор на водноразтворимото лекарство, може да се прибави също средство като албумин, желатин, лимонена киселина, етилендиамин натриев тетрацетат, декстрин и натриев хидросулфит. Вътрешният воден слой може да съдържа също така и консервант като естери на р-оксибензоената киселина (примерно метилпарабен, проилпарабен и т.н.) бензилов алкохол, хлорбутанол и тимерозал.
Така полученият вътрешен воден слой се излива в разтвор на полимерното вещество (маслен слой) и сместа се емулгира, за да се получи емулсия вода в масло.
Емулгирането може да се осъществи чрез обичайните техники на диспергиране. Така например чрез периодично разклащане, смесване чрез пропелерен смесител, с помощта на турбинен смесител и подобни, пропускане през колоидална мелница, чрез механично хомогенизиране и чрез ултразвук, може да се постигне желаната цел.
Когато вискозитетът на вътрешния воден слой в такава вода в масло емулсия е повече от 5.0 Pas (5000 сантипоаза) или по-добре над 10.0 Pas (10000 сантипоаза) от началото, емулсията е подложена веднага на процес на десорбция, в противен случай, трябва да се прибягва до външни фактори, за да уплътнят вътрешния воден слой до вискозитет над 5000 сантипоаза за предпочитане над 10000 сантипоаза или да се втвърди.
Примерни начини, за да се увеличи вискозитетът, са третиране с топлина, охлаждане до ниска температура, замразяване, превръщане на pH в алкално или киселинно или прибавяне на средство като метални йони (например, железни йони за гума акац-ия, медни йони за карбоксиметилцелулоза или калциеви или магнезиеви йони за натриев пектинат) или органични киселини или техни соли (например калциев цитрат за натриев алгинат или адипинова киселина или винена киселина за поливинилов алкохол). Също така може да се използва техника на напречно свързване и кондензиране на полимерното вещество във вътрешния воден слой, като се използва химическо кондензиращо средство (примерно глутаралдехид и ацеталдехид).
При третирането с топлина, процедурата трябва да се извърши в затворен съд, така че да се избегне изпаряването на разтворителя, съдържащ се в масления слой. Температурата, която фактически трябва да се осигури, е повисока от температурата на желиране. Ако се вземат примерно протеини, температурата е обикновено 40 до 120°С и времетраенето е 5 мин до 8 ч. Това третиране уплътнява или втвърдява вътрешния воден слой.
Техниката на охлаждане на емулсията до ниска температура се състои в охлаждане от -5 до 35°С и поддържане на ниската температура при бъркане в продължение на 1 минута до 6 часа. В случай на агар, чиято температура на желиране е около 40°С, емулгирането се провежда при нагряване при 50 до 80°С, и след това се предизвиква желиране при споменатата температура. При всички типове вътрешни водни слоеве, те могат да се замразят чрез охлаждане при -60 до 0°С, но температурата не трябва да е по-ниска от точката на втвърдяване на масления слой.
При метода чрез прибавяне на метален йон, на органична киселина или нейна сол, тяхното количество зависи от количеството на задържащото лекарственото средство вещество във вътрешния воден слой и може да бъде от 0.25 до 20 моларни еквивалента и за предпочитане от 1 до 10 моларни еквивалента. Необходимото време за това уплътняване или втвърдяване се предпочита да не е повече от 6 часа.
С оглед на техниката на напречно свързване и кондензиране на високомолекулното съединение във вътрешния воден слой с химическо кондензиращо средство, то такова кондензиращо средство може да бъде например воден разтвор на глутаралдехид или ацеталдехид или разтвори на същите в органичен разтворител като халогенирани алкани (например хлороформ и дихлорметан), толуол и т.н. По-специално, желателно е да се получи разтвор в току що изброен разтворител, който се смесва с разтворителя, използван в органичния слой, тъй като не се увеличава размерът на частичките на вътрешния воден слой. Химическото кондензиращо средство се прибавя в съотношение 2 до 5 молеквивалента на базата на веществото задържащо лекарството във вътрешния воден слой и сместа се оставя да реагира при бъркане в продължение на 1 до 10 часа.
По-специално, ако се вземе желатин като пример на вещество задържащо лекарстве6 ното средство, първоначално се приготвя вода в масло емулсия с предварително определен размер на частичките и слсд това сс охлажда от 0 - 10С за 5 до 30 мин при непрекъснато бъркане, при което вътрешният воден слой се предизвиква да желира до полутвърда консистенция. Ако се използва агар като вещество задържащо лекарството, желаната полутвърда консистенция може да се получи при малко по-ниска концентрация, отколкото в случая с желатин и при работа по същия както при желатин начин. Когато се използва албумин, втвърдяването се постига с кондензиращо средство като глутаралдехид. В този случай водноразтворимото лекарствено средство се разтваря в 5 до 50%-ен воден разтвор на човешки серумен албумин и полученият разтвор се прибавя към разтвора на висшия полимер в органичен разтворител, за да се получи емулсия вода в масло. След това се прибавя 1 до 50%ен разтвор на глутаралдехид в органичен разтворител, смесващ се с масления слой, и сместа реагира при бъркане в продължение на 1 до 10 часа, така че да се втвърди вътрешният воден слой. В този процес, албуминът може да се замени с други вещества, които могат да се уплътнят или втвърдят чрез напречно свързване и кондензиране, като глобулин, казеин, колаген и други полиамино киселини. След реакцията, може да се прибави съединение, което е способно да взаимодейства с кондензиращото средство, например аминосъединение като например етаноламин и аминооцетна киселина, така че да се инактивира останалото кондензиращо средство.
Когато се прибавя към вътрешния воден слой вещество, което е способно да увеличи вискозитета при промяна на pH, като карбоксивинилов полимер (Карбопол, Б.Ф.Гудрих, САЩ), отделно се приготвя 1 до 20%-ен воден разтвор на натриев хидроокис в етанол или метанол и малка част от него се прибавя към вода в масло емулсията, за да се увеличи вискозитетът на вътрешния воден слой.
Така приготвената вода в масло емулсия се подлага на водно сушене. Водата в масло емулсия се прибавя към трети воден слой, за да се получи В/МВ третичен слой емулсия, и накрая разтворителят в масления слой се десорбира, за да се получат микрокапсули.
Към третия или външен воден слой може да се прибави емулгиращо средство. Това може да бъде фактически всеки емулгатор, който образува стабилна масло-във вода емулсия. Примери на такива емулгатори са анионните повърхностноактивни вещества (например натриев олеат, натриев стеарат, натриев лаурилсулфат и т.н), нейоногенни повърхностноактивни вещества (например полиоксиетилен сорбитан мастни киселиинни естери /Твин 80 и Твин 60, Атлас паудер, САЩ/. (Твин е търговска марка), производни на етоксилирано касторово масло /НСО-60 и НСО-50, Нико кемикълс, Япония/ и т.н.), поливинил пиролидон, поливинил алкохол, карбоксиметилцелулоза, лецитин и желатин. Такива емулгатори могат да се използват самостоятелно или в комбинация. Концентрацията на емулгатора може да е от порядъка на 0.01 до 20% и се предпочита да е от порядъка на 0.05 до 10%.
Посочената десорбция на разтворителя от масления слой може да се извърши по обичайните начини. Така например, такава десорбция може да се осъществи чрез постепенно намаляване на налягането при бъркане в пропелерен смесител или магнитна бъркалка или чрез нагласяне на степента на вакуум в ротационен изпарител. Колкото е по-голяма скоростта на бъркане, толкова е по-малък диаметъра на получените микрокапсули. Времето необходимо за тази процедура може да се съкрати чрез нагряване на В/М/В емулсията с градуси, така че да стане десорбирането на разтворителя цялостно, след като втвърдяването на полимера е напреднало в същата степен и е намаляла загубата на лекарственото средство от вътрешния воден слой. Когато уплътняването и втвърдяването се постига чрез техники, различни от температурата, десорбцията може да се осъществи като В/М/В емулсията се остави да престои при бъркане или се нагрява емулсията или се продухва с газ азот. Процесът на десорбция на разтворителя е важен етап, оказващ важно влияние върху повърхностната структура на микрокапсулите, която определя освобождаването на лекарственото средство. Така например, когато се увеличи скоростта на десорбция, увеличават се дупките по повърхностния слой, техния брой и размери, така че се увеличава скоростта на освобождаване на лекарственото средство.
Получените по горния метод микрокапсули се изолират чрез центрофугиране или филтриране. Свободното водноразтворимо лекарство, смулгиращото средство и т..н. върху повърхността на микрокапсулите се отстраняват чрез нсколкократно миене с вода и след това, при необходимост, микрокапсулите се затоплят под намаленото налягане, за да се постигне цялостно отстраняване на влагата и на разтворителя от стените им.
Горните микрокапсули внимателно се натрошават и пресяват при необходимост, за да се отстранят груби микрокапсули. Размерът на отделните микрокапсули зависи от желаната степен на удължено освобождаване. Ако микрокапсулите ще се използват като суспензия, размерът на частичките може да бъде от порядък, задоволяващ изискващата се диспергируемост и за преминаване през иглата. Например, средният диаметър може да е от порядъка на 0.5 до 400 мкм и за предпочитане от 2 до 200 мкм.
Методът от настоящото изобретение дава възможност за голяма производителност при изготвянето на В/М/В емулсия с малко пробив на вътрешния воден слой и улеснява контрола върху размера на частичките, с което се осигуряват фини микрокапсули с добра ефективност. Допълнително търговско предимство на настоящото изобретение е, че изискващото се количество органичен разтворител е малко в сравнение с техниката на сушене в масло.
Нещо повече, микрокапсулите, произведени по метода на настоящото изобретение, имат намалена коалесценция на отделни микрокапсули при производството, така че те са по-скоро сферични по конфигурация. В допълнение, десорбцията на разтворителя от масления слой може да се контролира лесно, така че да се регулира повърхностната структура на микрокапсулите (например, броя и размера на фините дупчици, които служат като главни пътища за освобождаване на лекарственото средство) .
Микрокапсулите от настоящото изобретение могат да се прилагат в клиничната практика направо като фини гранули или като формулирани препарати, под различни препаративни форми. Така те могат да се използват като суров материал или за производство на фармацевтични препарати.
Такива препарати включват инжекции, препарати за приемане през устата (например прахове, гранули, капсули и таблетки), препарати за прилагане през носа и супозитории (например ректални, вагинални).
Когато микрокапсулите от настоящото изобретение трябва да се приготвят в инжекционни препарати, те се диспергират във водно свързващо вещество заедно с диспергиращо средство (например Туин 80, НСО 60 (Нико Кемикълс,), карбоксиметилцелулоза и натриев алгинат), с консервант (например метилпарабен, пропилпарабен, бензил алкохол и хлорбутанол), йонизиращо средство (например натриев хлорид, глицерин, сорбитол и глюкоза) и т.н. Свързващото средство може да бъде също растително масло (например маслинено, фъстъчено, сусамено масло, масло от памучни семена или от царевица) или пропиленгликол. По този начин може да се получи инжекционна формулировка с удължено освобождаване на лекарственото средство.
Инжекцията с удължено освобождаване на лекарството, приготвена от микрокапсулите, може да бъде допълнена с пълнител (например манитол, сорбитол, лактоза и глюкоза) , отново да се диспергира и след това да се втвърди чрез сушене, чрез замразяване или сушене, чрез разпръскване и след това в момента прибавяне на дестилирана вода за инжекции или друго подходящо свързващо вещество и отново да се получи инжекционен разтвор. Такива формулировки дават инжекционни разтвори с удължено освобождаване на лекарството с по-голяма стабилност. Когато от микрокапсулите от настоящото изобретение трябва да се приготвят таблетки, те се смесват с пълнител (например лактоза, захароза и нишесте), с дезинтегриращо вещество (например нишесте и калциев карбонат), със свързващо вещество (примерно нишесте, гума арабика, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон и хидроксипропилцелулоза) и/ или смазващо вещество (например талк, магнезиев стеарат и полиетилен гликол 6000) и сместа се компримира.
За приготвянето на препарати за приложение през носа микрокапсулите се привеждат в твърда, полутвърда или течна форма по обичайния начин. За получаването на твърди формулировки за приложение през носа микрокапсулите както са или заедно с пълнители (например глюкоза, манитол, нишесте и микрокристална целулоза), и/или с уплътнител (например природни слузещи вещества, целулозни производни и полиакрилати) се смилат до прахообразни препарати. За приготвянето на течен състав, микрокапсулите се формулират във водни или маслени суспензии по същия начин, както при инжекционните разтвори. Полутвърдите формулировки могат да бъдат воден или маслен гел или мазило. Във всеки от случаите може да се прибави средство, което поддържа желано pH (например карбонова киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, хлороводородна киселина и натриев хидроокис) и консервиращо средство (примерно естер на р-хидроксибензоена киселина, хлорбутанол и бензалкониев хлорид).
Супозитории от микрокапсулите от настоящото изобретение, било на маслена или водна твърда основа, в полутвърдо състояние или в течно състояние, могат да се приготвят на място по обичайния начин. Основата на тези състави се подбира така, че да не разтваря микрокапсулите. така например могат да се използват глицериди на висши мастни киселини (примерно какаово масло, Витепсол (Динамит-Вобел, Германия), междинни мастни киселини /например Миглиол (Динамит-Новел)/ и растителни масла (например сусамено масло, соево масло, масло от памучни семена). Водната база може да е примерно полиетиленгликолова и пропиленгликолова, докато водната гелна база може да се подбере между природни слузещи вещества, целулозни производни, винилови полимери и полиак-рилати.
Дозировката на препаратите с удължено освобождаване на лекарственото вещество съгласно изобретението зависи от вида и количеството на активното вещество (т.н. водноразтворимо лекарство), от дозиращата форма, от продължителността на освобождаването, от животното, върху което ще се прилага (например топлокръвно животно като мишка, плъх, кон, говедо или човек) и от предмета на лечение. Дозировката трябва да е достатъчна, за да осигури ефективна доза от активната съставка. Така например, количеството за доза при хора може да се подбере в порядъка от I мг до Юг, за предпочитане 10 до 2 г по отношение теглото на микрокапсулите.
Когато се използва инжекционна форма, обемът на суспензията може да бъде от 0.1 до 5 мл, за предпочитане 0.5 до 3 мл.
По този начин се приготвят фармацевтични състави, направени от водноразтворимо лекарство, носител на лекарството и биосъвместим полимер, които дават възможност за непрекъснато и постоянно освобождаване на лекарството.
Препаратът с удължено освобождаване на лекарственото вещество съгласно настоящото изобретение има следните и други предимства:
(1) Може да се осигури удължено освобождаване на водноразтворимо лекарствено средство в различни дозиращи форми. Поспециално, когато се изисква продължително лечение с инжекции, за да се получи желаният ефект. Схемата на прилагане е веднъж на месец, на седмица или дори веднъж в годината, вместо да се слагат инжекции всеки ден. Нещо повече, сравнени с обичайните лекарства с продължително действие, препаратите с удължено освобождаване на лекарството от настоящото изобретение осигуряват по-продължителен ефект.
(2) Когато се приготвят инжекции с използване на биоразграждащи се полимери, не са необходими хирургически процедури като имплантиране, а препаратите се прилагат подкожно или в мускула, толкова лесно както обичайните суспензии за инжектиране, без да съществува необходимостта от отстраняването им от тялото.
Препаратите от настоящото изобретение могат да бъдат приложени директно в тумора, на мястото на възпалението или в рецепторния регион, така че системни странични явления могат да се контролират и да се даде възможност на лекарството директно да въздейства на целевия орган ефективно, в продължение на по-дълъг период от време, с което лекарството става по-ефективно. Нещо повече, то може да се приложи в артерията при васкуларна емболична терапия по Kato et al. при рак на бъбрека и на белия дроб (Lancet II, 479480, 1979).
(3) Освобождаването на активното вещество става непрекъснато и в случай на антихормони, рецептурни антагонисти и т.н. се получава по-голям фармакологичен ефект, отколкото ако лекарството се прилага импулсивно, ежедневно.
(4) Тъй като се използва задържащо лекарството вещество, водноразтворимото лекарство може да се инкорпорира в микрокапсулата по-лесно и ефективно, отколкото при обичайната техника на сушене в разтворител. Нещо повече, микрокапсулите са фини и по9 сферични но конфигурация.
(5) При променяне на скоростта на десорбция на разтворителя от полимера, съставляващ стената на микрокапсулата, може да варира броят и размерът на фините дупчици по 5 повърхностния слой на всяка от микрокапсулите, които са определящи за скоростта, с която се освобождава лекарственото средство.
Експериментален пример 1. Многократното приложение ТАР-144 върху възрастни 10 женски плъхове в големи дози предизвиква помалка чувствителност или нечувствителност на хипофизно-гонадната система и с това задържане на половия цикъл в диестеровия етап. Известно е, че това спиране на половия цикъл 15 веднага се възстановява със спиране прилагането на ТАР-144. Поради това, като използват спирането на половия цикъл при женски плъхове като индикатор, настоящите изобретатели проследяват продължителността на дейст- 20 вие на 7 различни микрокапсули, приготвени при използването на различни полимери, които са между 8-те вида макрокапсули съгласно пример 1, и на две микрокапсули (№ 039 и № 0310), които са получени, като се използва 25
ТАР-144 за вътрешния воден слой в количества 0.5 и 2.5 кратни, като всичко друго е приготвено, както е описано в пример 1. Работи се с женски плъхове ( 14 до 16 седмични), които показват нормален 4-дневен цикъл при изследване на вагинални натривки през предходящия период от поне 1 седмица. Плъховете са разделени на групи по пет броя, като всяка от споменатите капсули се инжектира подкожно в задната част на врата в доза 3 мг/кг ТАР-144. След това, ежедневно се изследват вагинални натривки, за да се засекат промени в сексуалния цикъл. Микрокапсулите се прилагат или под формата на маслена суспензия в пречистено сусамено масло или под формата на водна суспензия, като се използва свързващо вещество, състоящо се от 0.2 Туин 80, 0.5% натриева карбоксиметилцелулоза, 0,14% метил-парабен, 0.014% пропил-парабен и 8% Д-сорбитол в дестилирана вода за инжекции.
Резултатите са дадени в таблица 1. От таблица 1 се вижда, че всички микрокапсули съгласно изобретението имат много добра продължителност на действие.
Таблица 1
Микрокапсула № | Формулировка | Продължителност на действие * (дни) |
031 | водна | > 105 |
033 | водна | 19.0 ±0.6 |
033 | маслена | 19.2 ± 0.5 |
034 | водна | > 123 |
035 | водна | 59.0 ± 7.6 |
036 | водна | 117.2 ± 1.8 |
037 | водна | 39.8 ± 1.8 |
038 | водна | 35.0 ± 1.3 |
039 | водна | 6.0 ± 6.2 |
0310 | водна | 19.6 ± 0.4 |
* Средна ± стандартна грешка за 5 плъха.
Експериментален пример 2.
Многократно приложение на ТАР-144 5Q върху мъжки плъхове в големи дози предизвиква атрофия (намаляване на теглото на ор гана) на вътрешните генитални органи, дължащо се на нечувствителност на хипофизногодната система. Като се използва това въздействие, се изследва продължителността на активност на ТАР-144 микрокапсули, получени в пример 1. Микрокапсули № 032 и № 035 съгласно пример 1 се инжектират подкожно в задната част на врата на SD мъжки плъхове (на възраст 6 седмици) в доза 900 мкг TAP- 5 144. След 1,2 и 4 седмици вътрешните полови органи се отстраняват и претеглят. За контрола се използват нетретирани плъхове на същата възраст и се изчислява процентът на теглото на органа по отношение на контролния орган. Резултатите са дадени в таблица 2. В групата плъхове, на които са дадени микрокапсули с № 032, няма забележима разлика между маслената и водна формулировка и се наблюдава значително намаляване на теглото на тестисите, продължаващо 4 седмици. Значително намаляване на теглото се наблюдава също и при семенните торбички, при значителна разлика, която се забелязва дори на втората седмица. В групата, третирана с микрокапсули с № 035, също се наблюдава значително намаляване на теглото както на тестисите, така и на семенните торбички още от 10 първата седмица. Горните резултати показват, че инжекциите съгласно настоящото изобретение с удължавано освобождаване на ТАР144 имат задоволително по продължителност действие.
Таблица 2
Време | Орган | Микрокапсули № 032 | Микрокапсули № 035 | |
маслени | водни | ВОДНИ | ||
I седмица | тестиси | 58.1 ± 8.3** | 75.9 ± 7.4++ | 62.4 ± 5.3**а) |
простата семенни | 94.6 ± 4.7 | 92.9 ± 9.9 | 86.7 ± 7.9 | |
торбички | 67.6 ± 10.6 | 62.7 ± 10.7* | 66.4 ± 7.7* | |
2 седмици | тестиси простата семенни торбички | 53.4 ± 6.5~ 67.2 ± 6.3~ 39.5 ± 6.3~ | 65.1 ± 10.6* 85.1 ± 7.3 56.2 ± 7.8* | |
3 седмици | тестиси простата семенни торбички | 77.1 ± 5.7~ 97.4 ± 4.6 89.3 ± 2.7 | 58.0 ± 5.7^ 87.2 ± 5.9 80.5 + 6.4+ |
а) Процент по отношение на теглото на органа на контролния плъх (нетретиран, на същата възраст) ++ Много значима разлика (Р<0.01) от контрола при t -тест.
+ Значителна разлика (Р< 0.05) от контролата при t - тест.
Пример 1.
В 2.5 мл 20%-ен воден желатинов разтвор, получен при нагряване до 60-70°С, се разтварят 200 мг ТАР-144 и целият разтвор се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорме танов разтвор на една от седемте различни млечна киселина или млечна киселина-гликолова киселина полимери (2 се отнася за полимлечна киселина с молекулно тегло 50 000). Сместа се ултрасонифицира (20 KHz, 100 W, за няколко минути, ултрасоникаторъте производство на Отаке Сеизакушо, Япония), при което се получава микрофина В/М емулсия. Емулсията веднага се охлажда с лед, за да се предизвика желиране на желатиновия слой. 5 Тази смес след това се прибавя към 100 мл 0.5% поливинил алкохол (Гозенол EG-40, Нипон Синтетик Кемикъл Индъстри ООД , Япония) 1/30 М фосфатен буфер (pH 6.0) и се диспергира, като се използва хомогениза- 10 тор с 3 000 об/мин в продължение на 15 секунди, за да се получи В/М/В емулсия. Тази емулсия бързо се прехвърля в ротационен изпарител, където дихлорметанът се дезорбира при охлаждане с лед. След като спре пене- 15 нето, емулсията се затопля до 30-40°С във водна баня с постоянна температура за цялостното дезорбиране на органичния разтворител. Втвърдените микрокапсули след това се филтруват през стъклен филтър и се промиват 5 пъти с порции от по 10 мл дестилирана вода. Микрокапсулите се разстилат върху стъклена паничка и се оставят да се сушат под намалено налягане в продължение на 1 до 3 дни. Продуктът се пресява през сито с отвори 100 меша (размери на отворите на ситото 147 мкм), за да се получат TAP-144 микрокапсули.
В 10 мл дихлорметан се разтварят 10 мг от горните микрокапсули и от разтвора ТАР144 се екстрахира с 10 мл дестилирана вода при разклащане в продължение на 10 минути. Съдържанието на TAP-144 във водния слой се изпитва чрез високоефективна течна хроматография и се изчислява процентното съдържание на TAP-144, поето в микрокапсулите по отношение на първоначално прибавеното TAP-144 количество.
Резултатите са показани в таблица 3:
Таблица 3
Микрокапсула № | Висш полимер | Включено в микрокапсулата (%) | |
Млечна киселина/ гликолова к-на | молекулно тегло | ||
Контрола 021 | 100/0 | 50000 | 6.7 |
022 | 100/0 | 50000 | 5.5 |
023 | 100/0 | 50000 | 1.9 |
Микрокапсула | Висш полимер | Включено в микро- | |
Млечна киселина/ гликолова к-на | молекулно тегло | капсулата (%) | |
Съгласно 031 | 100/0 | 73000 | 70.4 |
изобрете-032 | 100/0 | 50000 | 70.7 |
нието 033 | 100/0 | 50000 | 71.5 |
034 | 100/0 | 15000 | 54.8 |
035 | 100/0 | 6800 | 55.8 |
036 | 88.7/11.3 | 19000 | 44.0 |
037 | 78.1/21.9 | 10000 | 58.3 |
038 | 54.5/45.4 | 20000 | 53.1 |
Както се вижда от таблица 3, когато техниката на сушене във вода се провежда при същите условия, но без желиране на първия воден слой (контрола), количеството на включеното активно вещество е много малко, от порядъка на 1.9 до 6.7%, докато съгласно изоб12 ретенисто включването на активното вещество в микрокапсулата е от порядъка на 44.0 до 71.5%. При повторни опити, при използване на същия начин на работа, но при използване на полиактна киселина с молекулно тегло 50000, количество на включеното активно вещество е почти същото.
Пример 2. В 20%-ен воден желатинов разтвор, получен при затопляне до 60-70°С, се разтварят 200 мг TAP-144. Този разтвор, още топъл, се прибавя към 20%-ен дихлорметанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000) и сместа се ултрасонифицира по същия начин както в пример 1, за да се получи фина В/М емулсия. Отделно 5 мл 25%-ен воден разтвор глутаралдехид се екстрахира с 5 мл дихлорметан (като се използва по-горе описания ултрасоникатор, 50 W, 2 мин) и органичният слой се прибавя към приготвената емулсия. Като се използва ротационен смесител с четири перки, сместа реагира при стайна температура при бъркане в продължение на 6 часа. След това се прибавят 4 мл етаноламин и при същите условия се държи още един час. Охлажда се с лед и реакционна20 та смес сс излива в 100 мл ледено охладен
0.5% поливинил алкохол-1/30 М фосфатен буфер (pH 6.0).
Както в пример 1, след това се приготвя 5 В/М/В емулсия и органичният разтворител се десорбира, за да се получат TAP-144 микрокапсули (микрокапсули 0311). 30%-ен воден разтвор на човешки серумен албумин вместо 20%-ния желатин се третира глутаралдехид по 10 същия начин както е описано, за да се получат TAP-144 микрокапсули (микрокапсули 0312).
Тези микрокапсули се диспергират в пречистено сусамено масло и дисперсията се инжектира подкожно във възрастни женски плъ15 хове в доза 12 мг/кг TAP-144 по същия начин както в експериментален пример I, за да се прецени продължителността на действие и съответно удължаване на освобождаването на активното вещество от препаратите.
Резултатите са дадени в таблица 4. На таблицата е показано, че активността продължава около 4 месеца, което означава, че тези микрокапсули имат задоволително удължаващо действие при освобождаването на активното вещество.
Таблица 4
Микрокапсула № | Вещество, задържащо лекарството | Времетраене на действието* (в дни) |
03111 | 20% желатин | > 147 |
0312 | 30%-ен човешки серумен албумин | 114.8 ± 5.9 |
’ Средна ± стандартна грешка за 5 плъха
Пример 3. В 10 мл дихлорметан се разтварят 3 г млечна киселина-гликолова киселина съполимер (съотношение на мономерите: 88.7/ 11.3, средно молекулно тегло 19000), след което се прибавят 3 мл 30%-ен воден разтвор на желатин (разтворен при 60°С). След това се прибавят 200 мг LH-RH антагонист (N-Ac/ D-P-Cl-Phe'-’.D-Trp’.D-Arg6, D-Ala'°/-LH-RH) (ЕР-А-81 877) и сместа се ултрасонифицира по начина, описан в пример 1, за да се получи В/М емулсия. Тази емулсия се охлажда веднага с лед и се диспергира в охладен с вода 0.5% воден разтвор на поливинил алкохол. След това дихлорметанът се десорбира и LHRH антагонист микрокапсулите се изолират по начина, описан в пример 1.
Пример 4. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (получен при 60°С) се разтва13 рят 500 мг енкефалиново производно (H-TurD-Met(0)-Gly-EtPhe-NH-NHCOCH3.AcOH) (US 4 277 394, ТА1-1399) и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000) в дихлорметан. По-нататък сместа се разработва по начина, описан в пример 1, за да се получи В/М емулсия. При охлаждане с лед, тази емулсия се разработва в 0.5%-ен поливинил алкохол-1/30 М фосфатен буфер (pH 6.0), за да се получи В/М/В емулсия. След това органичният разтворител се десорбира под намалено налягане в ротационен изпарител и сместа се затопля от 0 на 35°С. След като спре пененето се пресява през сито със 100 меша отвори и се филтрува през стъклен филтър, за да се получат TAL-1399 микрокапсули.
Така получените микрокапсули се промиват 4 пъти с по 10 мл дестилирана вода и отново се диспергират в смесен воден разтвор, съдържащ 0.2% Туин 80, 0.5% натриева карбоксиметилцелулоза и 10% манитол, последвано от сушене чрез замразяване, за да се получи препарат на ТА1-13399 с удължено освобождаване на активно вещество, който е от тип възстановена суспензия и действието на която на живо продължава повече от две седмици.
Пример 5. В 20%-н воден разтвор на желатин (приготвен при 60°С) се разтварят 2.2. билиона единици γ-интерферон и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорметанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 73000). След това се работи по начина, описан в пример 1, за да се получи емулсия В/ М/В. При охлаждане с лед се отстранява разтворителят в ротационен изпарител и се изолират твърдите микрокапсули чрез филтруване, за да се получат γ- интерферон микрокапсули.
Горните микрокапсули се промиват 4 пъти с порции от по 10 мл дестилирана вода и се диспергират в 50 мл смесен воден разтвор на 0.2% Туин 80, 0.5% натриева карбоксиметилцелулоза и 8% Д-сорбитол и порции от по 1 мл на дисперсията се разпределят в стъклени епруветки и се сушат чрез замразяване. Съдържанието на всяка от епруветките непосредствено преди употреба се диспергира отново в 1 мл дестилирана вода за инжекции, съдържаща 0.4% метил-парабен и 0.04% пропилпарабен, за да се получат инжекции с удължено освобождаване на активното вещество, съдържащи около 25 000 000 единици γ-интерферон в една доза.
Пример 6. В 2.5 мл дестилирана вода се разтварят 300 мг синтетичен серум тимен фактор (FTS: H-Glu-Ala-Lvs-Ser-Gln-Ala-Gly-SerAsn-OH) и 750 мг човешки серумен албумин и целият разтвор се прибавя към 10 мл дихлорметанов разтвор, съдържащ 3 г млечна киселина-гликолова киселина съполимер (съотношение на мономерите: 78.1/21.9, средно молекулно тегло 10000). След това се следва начинът на работа, описан в пример 1, за да се получи емулсия В/М. Към тази емулсия се прибавят 3 мл дихлорметанов екстракт на 25%-ен воден глутаров алдехид (3 мл) и реакцията се провежда при бъркане в продължение на 5 ч. След това се прибавят 3 мл етаноламин и сместа се бърка още 1 час. Тази В/М емулсия се излива в 100 мл 0.5% воден разтвор на поливинил алкохол и разтворът се доработва по начина от пример 1, за да се получи В/М/В емулсия. Накрая разтворителят се отстранява чрез ротационен изпарител и се изолират микрокапсулите.
Така получените микрокапсули се диспергират в 20 мл от същата среда за диспергиране, използвана в пример 5, и порции от по 2 мл се разпределят в стъклени епруветки и се сушат чрез замразяване. Така се получават инжекции с удължено освобождаване на активното вещество, съдържащи около 15 мг FTS в една доза.
Пример 7. В 2.5 мл 2%-ен воден разтвор на агар (втечнен при нагряване при 60°С) се разтваря цитрат на тироиден хормонов дериват (DN-1417) със следната формула:
Този разтвор се прибавя към 10 мл 20%ен разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000) в дихлорметан. Сместа се обработва по същия начин както в пример 1, за да се получи В/М емулсия, която по-натагьк се превръща в В/М/В емулсия при охлаждане с лед. Накрая, органичният разтворител се отстранява, за да се получат DN-1417 микрокапсули.
Капсулите се изолират чрез филтруване, сушат се под вакуум при 40°С в продължение на 24 часа и сс пресяват през сито 100 меша. Пълният се епруветки е порции от по 500 мг от продукта, за да се получат инжекции е удължено освобождаване на активното вещество, съдържащи около 75 мг DN-1417, които се използват след ново суспендиране.
Пример 8. В 10 мл дихлорметан се разтварят 2 г съполимер от млечна киселина-гликолова киселина (съотношение на мономерите: 54.5/45.5, средно молекулно тегло 20000). Към този разтвор се прибавят 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода, съдържащ 400 мг митомицин С (втечнен при затопляне до около 60°С) и сместа се разработва по начина, описан в пример 1, за да се получат митомицин С микрокапсули.
Микрокапсулите се сушат под вакуум и се пресяват през сито 100 меша. 200 мг от продукта се използва за инжекция с удължено освобождаване на активното вещество, съдържаща около 20 мг митомицин С, които отново се суспендират преди употреба.
Пример 9. Към 20%-ен разтвор на млечна киселина/гликолова киселина съполимер (съотношение на мономерите: 78.1/21.9, средно молекулно тегло 10000) в дихлорметан се прибавят 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода, съдържащ 1,5 г гентамицин сулфат (втечнен чрез загряване). Сместа се разработва както е описано в пример 1, за да се получат микрокапсули.
Тези микрокапсули се сушат във вакуум и се пресяват и 350 мг от продукта се използва като препарат с удължено освобождаване на активното вещество, в който се съдържат около 100 мг гентамицин, и се използва след повторно суспендиране.
Пример 10. В 10 мл дихлорметан се разтварят 3 г полимлечна киселина (средно молекулно тегло 15000). Следва прибавяне на 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода, съдържащ 43000 единици от кръвен коагулиращ фактор VIII и 15 мг натриев цитрат. Сместа се разработва както е описано в пример 4, за да се получат микрокапсули.
Този продукт се диспергцра в 20 мл дисперсионна среда и се пълнят епруветки с порции от по 2 мл, за да се изсушат чрез замразяване и да се получат инжекции с удължено освобождаване на активното вещество, които се прилагат след повторно суспендиране. Във всяка от епруветките се съдържат около 3000 единици от кръвния коагулиращ фактор VIII.
Пример 11. В 3 мл 20%-ен разтвор на желатин във вода (втечнен чрез нагряване) се разтварят 2 г сулпирин и разтворът се прибавя към 10 мл 25%-ен дихлорометанов разтвор на млечна киселина-гликолова киселина съполимер (54.5/45.5, средно молекулно тегло 20000). След това сместа се доработва по начина, описан в пример I, за да се получат микрокапсули.
Пример 12. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез загряване) се разтварят 500 мг морфин хидрохлорид и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорометанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 15000). След това се разработва, както е описано в пример 1, за да се получат микрокапсули с удължено освобождаване на активното вещество за инжекции.
Пример 13. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез затопляне) се разтварят 150 мг натриев дихлорметанфенак и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорометанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 15000). Сместа се доработва по начина, описан в пример 1, за да се получат микрокапсули за инжекции.
Пример 14. В 2.5 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез затопляне) се разтваря 1 г метилефедрин хидрохлорид и разтворът се прибавя към 10 мл 10%-ен дихлорметанов разтвор на полиактна киселина (средно молекулно тегло 50000). Сместа се доработва по начина, описан в пример 1, при което се получават метилефедринови микрокапсули за инжекции.
Пример 15. В 3.0 мл 20%-ен воден разтвор на желатин (втечнен чрез загряване) се разтваря 1 г хлорпромазин хидрохлорид и разтворът се прибавя към 10 мл 20%-ен дихлорметанов разтвор на млечна киселина-гликолова киселина съполимер (88.7/II.3, средно молекулно тегло 19000). Сместа се доработва по начина, описан в пример 1, при което се получават хлорпромазин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.
Пример 16. В 3.0 мл 30%-ен желатин (разтворен при нагряване) се разтварят 50 мг придинол метансулфонат и разтворът се прибавя към 10 мл 30%-ен дихлорметанов разтвор на млечна киселина-гликолова киселина съполимер (78.1/21.9, средно молекулно тег ло 10000). Сместа след това се доработва по начина, описан в пример 1, за да се получат пиридинол метансулфонат микрокапсули за инжекции.
Пример 17. Като се използват 600 мг хлордиазепоксид хидрохлорид и се работи по начина от пример 11 се получават микрокапсули.
Пример 18. Като се използват 800 мг метроклопрамид и се работи по начина, описан в пример 12, се получават метроклопрамидни микрокапсули за инжекции.
Пример 19. При използване на 1 гимипрамин и като се следва начинът на работа от пример 15, се получават имипраминови микрокапсули за инжекции.
Пример 20. Като се използват 750 мг дифенхидрамин хидрохлорид и начина на работа от пример 14, се получават дифенхидрамин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.
Пример 21. Като се използват 750 мг етилефрин хидрохлорид и начина на работа от пример 15, се получават етилефрин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.
Пример 22. Като се използват 300 мг пропранолол хидрохлорид и начинът на работа от пример 14, се получават пропранолол хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.
Пример 23. Като се използват 250 мг оксифедрин хидрохлорид и начинът на работа от пример 12, се получават оксифедрин хидрохлоридни микрокапсули за инжекции.
Пример 24. Като се използват 300 мг пентолиниум и начинът на работа от пример 11, се получават пентолониеви микрокапсули.
Пример 25. Като се използва 1 г фенформин хидрохлорид и начинът на работа от пример 13, се получават фенформин хидрохлоридни микрокапсули.
Пример 26. Като се използват 2 х 106 единици от натриев хепарин и начинът на работа от пример 15, се получават натриев хепаринови микрокапсули.
Пример 27. Като се използват 400 мг адренохром моноаминогуанидин метансулфонат и начинът на работа от пример 12, се получават аденохром моноаминогуанидин метансулфонатни микрокапсули за инжекции.
Пример 28. Като се използват 800 мг изониазид и начинът на работа от пример 16, се получават изониазидни микрокапсули за инжекции.
Пример 29. Като се използват 750 мг преднизолон натриев фосфат и начинът на работа от пример 15, се получават преднизолон натриев фосфатни микрокапсули на инжекции.
Пример 30. Като се използват 100 мг леваллорфан тартарат и начинът на работа от примера 16, се получават леваллорфан тартаратни микрокапсули за инжекции.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Микрокапсула с удължено освобождаване на съдържащото се лекарствено вещество, която се получава, като се приготви вода/ масло емулсия, съдържаща вътрешен воден слой, в който има водноразтворимо лекарство и вещество, задържащо лекарството, и маслен слой, съдържащ високополимерно вещество, след това уплътняване или втвърдяване на вътрешния воден слой до вискозитет, не по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантипоаза), и накрая подлагане на получената емулсия на водно сушене.
- 2. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която водноразтворимото лекарство е биологически активен полипептид.
- 3. Микрокапсула съгласно претенция 2, където биологически активният полипептид е (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-leu-Leu-Arg-ProNH-CjHj.
- 4. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която веществото задържащо лекарственото средство е природно съединение с голямо молекулно тегло.
- 5. Микрокапсула съгласно претенция 4, в която природното съединение с високо молекулно тегло е желатин.
- 6. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която полимерното вещество в масления слой е съполимер на млечна киселина и гликолова киселина.
- 7. Микрокапсула съгласно претенция 6, в която съотношението на млечна киселина: гликолова киселина е 75:25.
- 8. Микрокапсула съгласно претенция 1, в която вътрешният воден слой е втвъи,.<;.:.
- 9. Микрокапсула съгласно претенция 1, средният диаметър на която е 2 до 200 мкм.
- 10. Метод за получаване на микрокапсули с удължено освобождаване на съдържащото се в тях водноразтворимо лекарство, кой16 то се състои в приготвяне на вода/масло емулсия, съдържаща вътрешен воден слой, в който има водноразтворимото лекарствено средство, и вещество, което задържа лекарството. и един маслен слой, съдържащ поли- 5 мерно вещество, след това уплътняване или втвърдяване на вътрешния воден слой до вискозитет, не по-нисък от 5.0 Pas (5000 сантиопоаза), и накрая подлагане на получената емулсия на водно сушене.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58207760A JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1983-11-04 | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG60493B2 true BG60493B2 (bg) | 1995-05-31 |
Family
ID=16545089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98472A BG60493B2 (bg) | 1983-11-04 | 1994-02-14 | Метод за получаване на микрокапсули |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US4652441A (bg) |
EP (1) | EP0145240B1 (bg) |
JP (1) | JPS60100516A (bg) |
BG (1) | BG60493B2 (bg) |
CA (1) | CA1233414A (bg) |
DE (1) | DE3477732D1 (bg) |
ES (1) | ES8605983A1 (bg) |
GR (1) | GR80818B (bg) |
HK (1) | HK3792A (bg) |
HU (1) | HU193910B (bg) |
IE (1) | IE57721B1 (bg) |
PT (1) | PT79450B (bg) |
SG (1) | SG103491G (bg) |
Families Citing this family (545)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8514090D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US4734399A (en) * | 1985-08-06 | 1988-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Growth hormone releasing factor analogs |
US5112619A (en) * | 1985-11-12 | 1992-05-12 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation |
DE3682257D1 (de) * | 1985-11-22 | 1991-12-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Liposomzusammensetzung. |
CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
US4780320A (en) * | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
US4832686A (en) * | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
JPS6341416A (ja) * | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
JP2526589B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1996-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 |
JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
CA1321048C (en) * | 1987-03-05 | 1993-08-10 | Robert W. J. Lencki | Microspheres and method of producing same |
US4857335A (en) * | 1987-03-27 | 1989-08-15 | Lim Technology Laboratories, Inc. | Liquid controlled release formulations and method of producing same via multiple emulsion process |
US5500228A (en) * | 1987-05-26 | 1996-03-19 | American Cyanamid Company | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease |
US5143661A (en) * | 1987-05-26 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules |
US4880632A (en) * | 1987-09-08 | 1989-11-14 | The United States Of America | Prevention of fescue toxicosis |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
JPH0725649B2 (ja) * | 1987-10-12 | 1995-03-22 | 而至歯科工業株式会社 | 消毒剤含有アルギン酸印象材 |
US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
US5051261A (en) * | 1987-11-24 | 1991-09-24 | Fmc Corporation | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
US5290562A (en) * | 1987-11-27 | 1994-03-01 | L V M H Recherche | Compositions and methods employing liposomes including tyrosine or a tyrosine derivative |
DE68907066T2 (de) * | 1988-01-29 | 1993-12-16 | Sumitomo Pharma | Verbesserte Formulierungen mit kontrollierter Abgabe. |
JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
US4952408A (en) * | 1988-05-23 | 1990-08-28 | Georgetown University | Liposome-encapsulated vinca alkaloids and their use in combatting tumors |
US5271945A (en) * | 1988-07-05 | 1993-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsule for water soluble drug |
US5298255A (en) * | 1988-10-28 | 1994-03-29 | Terumo Kabushiki Kaisha | Antithrombic medical material, artificial internal organ, and method for production of antithrombic medical material |
ATE105177T1 (de) * | 1988-12-22 | 1994-05-15 | American Cyanamid Co | Verfahren zur behandlung von periodontitis durch protrahierte wirkstoffabgabe von arzneimitteln in der zahnhoehle, zusammensetzung davon und vorrichtung zur verabreichung. |
US5236355A (en) * | 1988-12-22 | 1993-08-17 | American Cyanamid Company | Apparatus for the treatment of periodontal disease |
US5051305A (en) * | 1988-12-30 | 1991-09-24 | Arcade, Inc. | Stabilized perfume-containing microcapsules and method of preparing the same |
AU5741590A (en) * | 1989-05-04 | 1990-11-29 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
CA2071867A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-07 | Edith Mathiowitz | Method for producing protein microspheres |
FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
US5198220A (en) * | 1989-11-17 | 1993-03-30 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
JP2958103B2 (ja) * | 1989-12-12 | 1999-10-06 | エーザイ株式会社 | プラズマ照射固形製剤 |
MY107937A (en) * | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
DE69129770T2 (de) * | 1990-04-13 | 1998-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
ATE226091T1 (de) * | 1990-05-16 | 2002-11-15 | Southern Res Inst | Mikrokapseln mit gesteuerter freigabe sowie deren verwendung zur stimulierung des nervenfaserwachstums |
JP3116311B2 (ja) * | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
US5364839A (en) * | 1990-06-18 | 1994-11-15 | Genetics Institute, Inc. | Osteoinductive pharmaceutical formulations |
GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
US5418010A (en) * | 1990-10-05 | 1995-05-23 | Griffith Laboratories Worldwide, Inc. | Microencapsulation process |
KR930006431B1 (ko) * | 1990-10-11 | 1993-07-16 | 재단법인 한국화학연구소 | 약물의 미세캡슐화 방법 |
NO302481B1 (no) * | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
US5206023A (en) * | 1991-01-31 | 1993-04-27 | Robert F. Shaw | Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage |
US5378475A (en) * | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
US5654009A (en) * | 1991-03-25 | 1997-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Delayed action preparation |
JPH04364131A (ja) * | 1991-04-03 | 1992-12-16 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 易吸収性モチリン製剤 |
WO1993000050A1 (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins |
US5252337A (en) * | 1991-06-25 | 1993-10-12 | Eurand America, Inc. | Controlled release calcium channel blocker microcapsules |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
US5270300A (en) * | 1991-09-06 | 1993-12-14 | Robert Francis Shaw | Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone |
DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
AU3124793A (en) * | 1991-10-29 | 1993-06-07 | Clover Consolidated, Limited | Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release |
ATE157864T1 (de) * | 1991-12-18 | 1997-09-15 | Warner Lambert Co | Verfahren für die herstellung einer festen dispersion |
US5470582A (en) * | 1992-02-07 | 1995-11-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles |
US5912015A (en) * | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
CA2133756C (en) * | 1992-04-06 | 2000-02-22 | Robert A. Ersek | Treatment of urological and gastric fluid reflux disorders by injection of micro particles |
US5922652A (en) * | 1992-05-05 | 1999-07-13 | Procter & Gamble | Microencapsulated oil field chemicals |
US5716644A (en) * | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5674534A (en) * | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
ATE161716T1 (de) * | 1992-08-07 | 1998-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Herstellung von mikrokapseln, die wasserlösliche arzneimittel enthalten |
JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
DE69331387T2 (de) * | 1992-09-10 | 2002-08-22 | Childrens Medical Center | Biodegradierbare polymeren matrizen mit verzoegerter freisetzung von lokalanaesthetika |
US5700485A (en) * | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
DE4231493A1 (de) * | 1992-09-21 | 1994-03-24 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einem Ephedrinderivat |
EP0595030A3 (en) * | 1992-10-01 | 1995-06-07 | Tanabe Seiyaku Co | Composition of microspheres with several delayed release nuclei and its preparation process. |
US5242910A (en) * | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
US5310742A (en) * | 1992-11-30 | 1994-05-10 | Elias Alan N | Uses for thioureylenes |
TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
JPH06239746A (ja) * | 1993-02-12 | 1994-08-30 | Mayumi Okada | モルヒネ徐放性製剤 |
RU2143889C1 (ru) * | 1993-02-23 | 2000-01-10 | Генентек, Инк. | Способ стабилизации полипептида, способы получения композиций полипептида и композиции |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
ES2070076B1 (es) * | 1993-04-20 | 1996-04-16 | Cusi Lab | Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento. |
US5449663A (en) * | 1993-06-11 | 1995-09-12 | Bicher; Haim I. | Antineoplastic compositions |
US5447725A (en) * | 1993-06-11 | 1995-09-05 | The Procter & Gamble Company | Methods for aiding periodontal tissue regeneration |
US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
JP4619457B2 (ja) * | 1993-11-18 | 2011-01-26 | シルテックス、メディカル、リミテッド | 徐放性製剤 |
US5474985A (en) * | 1993-12-22 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors |
CA2143044C (en) * | 1994-02-21 | 2005-04-12 | Yasutaka Igari | Matrix for sustained-release preparation |
IE940292A1 (en) * | 1994-04-06 | 1995-10-18 | Elan Corp Plc | Biodegradable microcapsules and method for their manufacture |
US5538733A (en) * | 1994-07-07 | 1996-07-23 | Willmar Poultry Company, Inc. | Method of priming an immune response in a one-day old animal |
CA2150060C (en) * | 1994-07-08 | 2000-01-11 | John T. Biggs | Seamless multimedia conferencing system using enhanced endpoint devices |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5520923A (en) * | 1994-09-19 | 1996-05-28 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for delivery of osteogenic proteins |
US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
DE4443175A1 (de) * | 1994-12-05 | 1996-06-13 | Jenapharm Gmbh | Neue pulsatile Arzneiform |
US5879712A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sri International | Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced |
US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
US5942241A (en) | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
CA2230494A1 (en) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Composition for sustained release of an agent |
TW448055B (en) * | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
US5665428A (en) * | 1995-10-25 | 1997-09-09 | Macromed, Inc. | Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process |
US5702717A (en) * | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
AU717113B2 (en) | 1995-11-09 | 2000-03-16 | Health Protection Agency | Microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7435425B2 (en) * | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US7871637B2 (en) | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
ES2221019T3 (es) | 1996-10-31 | 2004-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparacion de liberacion mantenida. |
US20020182258A1 (en) * | 1997-01-22 | 2002-12-05 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Microparticles for delivery of nucleic acid |
US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
US7150881B2 (en) | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
AU751267B2 (en) | 1997-06-30 | 2002-08-08 | Monsanto Technology Llc | Microparticles containing agricultural active ingredients |
WO1999001114A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
US6391452B1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-05-21 | Bayer Corporation | Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations |
US5902598A (en) * | 1997-08-28 | 1999-05-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices |
ATE535232T1 (de) | 1997-09-18 | 2011-12-15 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Retardierte freisetzung liposomaler anesthetischer zusammensetzungen |
US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6004573A (en) * | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6045835A (en) * | 1997-10-08 | 2000-04-04 | Givaudan Roure (International) Sa | Method of encapsulating flavors and fragrances by controlled water transport into microcapsules |
US6106875A (en) * | 1997-10-08 | 2000-08-22 | Givaudan Roure (International) Sa | Method of encapsulating flavors and fragrances by controlled water transport into microcapsules |
SE512663C2 (sv) * | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 2009-03-04 | 久光製薬株式会社 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
TW577758B (en) * | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
JP4575592B2 (ja) * | 1997-11-14 | 2010-11-04 | パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 多小胞リポソームの製造 |
CA2317039C (en) | 1998-01-21 | 2009-09-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lyophilization method for sustained-release preparations |
US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
AP1224A (en) | 1998-03-19 | 2003-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method. |
US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
SE9801288D0 (sv) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
US6217844B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-17 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for detecting lesions in dense breast tissue using LHRH antagonists |
US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
GB9810236D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
US6451335B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-09-17 | Euro-Celtique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
DE69940735D1 (de) | 1998-07-17 | 2009-05-28 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Biologisch abbaubare anordnungen zur kontrollierten freigabe eingeschlossener substanzen |
US20070009605A1 (en) * | 1998-07-23 | 2007-01-11 | Ignatious Francis X | Encapsulation of water soluble peptides |
US6200590B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-03-13 | Naphcare, Inc. | Controlled, phased-release suppository and its method of production |
US7662409B2 (en) * | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
US20050147690A1 (en) * | 1998-09-25 | 2005-07-07 | Masters David B. | Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof |
US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US20040121014A1 (en) * | 1999-03-22 | 2004-06-24 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6287588B1 (en) * | 1999-04-29 | 2001-09-11 | Macromed, Inc. | Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof |
US6709427B1 (en) * | 1999-08-05 | 2004-03-23 | Kensey Nash Corporation | Systems and methods for delivering agents into targeted tissue of a living being |
WO2001010416A1 (en) * | 1999-08-11 | 2001-02-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of delivering a chemotherapeutic agent to a solid tumor |
ES2230154T3 (es) * | 1999-08-27 | 2005-05-01 | Southern Research Institute | Composiciones inyectables de buprenorfina y su utilizacion para reduccion del consumo de heroina y alcohol. |
WO2001028602A1 (en) | 1999-10-15 | 2001-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins |
US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US7651703B2 (en) * | 1999-10-15 | 2010-01-26 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US6461631B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US6682754B2 (en) * | 1999-11-24 | 2004-01-27 | Willmar Poultry Company, Inc. | Ovo delivery of an immunogen containing implant |
US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
TW200800298A (en) | 2000-01-27 | 2008-01-01 | Zentaris Ag | Compressed microparticles for dry injection |
WO2001055217A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Medimmune, Inc. | Ultra high affinity neutralizing antibodies |
US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
EP2341075A1 (en) | 2000-03-01 | 2011-07-06 | MedImmune, LLC | Antibodies binding to the f protein of a respiratory syncytial virus (rsv) |
US7153525B1 (en) | 2000-03-22 | 2006-12-26 | The University Of Kentucky Research Foundation | Microemulsions as precursors to solid nanoparticles |
US7029694B2 (en) | 2000-04-26 | 2006-04-18 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
US20030124177A1 (en) * | 2000-04-26 | 2003-07-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
CA2406064C (en) | 2000-04-26 | 2011-03-15 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy |
US6589549B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
US7018645B1 (en) | 2000-04-27 | 2006-03-28 | Macromed, Inc. | Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties |
AR023940A1 (es) * | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
CN1141974C (zh) * | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
US20030176360A1 (en) | 2000-07-05 | 2003-09-18 | Yasutaka Igari | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases |
EP1310517B2 (en) * | 2000-08-07 | 2010-11-17 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Lactic acid polymer and process for producing the same |
FR2814380B1 (fr) * | 2000-09-25 | 2002-11-08 | Serobiologiques Lab Sa | Poudre de microcapsules et procede d'obtention |
EP1335661B1 (en) | 2000-10-27 | 2009-05-06 | Baxter Healthcare S.A. | Production of microspheres |
US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
US7179900B2 (en) * | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
AU2002235253A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
JP2004521111A (ja) * | 2001-01-25 | 2004-07-15 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | 局所麻酔薬および使用法 |
US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
MXPA03010679A (es) | 2001-05-23 | 2004-03-02 | Tanabe Seiyaku Co | Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea. |
US20040180900A1 (en) | 2001-05-23 | 2004-09-16 | Masaharu Takigawa | Therapeutic composition for repairing chondropathy |
JP2004532252A (ja) * | 2001-05-31 | 2004-10-21 | スカイファーマ インコーポレーテッド | リポソームおよびミクロスフェア中のナノ懸濁物のカプセル化 |
CA2451187C (en) * | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
TW200526267A (en) * | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
TWI225416B (en) | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
EP1404332A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Penwest Pharmaceuticals Company | Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US20030130297A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-07-10 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
CN1278675C (zh) | 2001-07-10 | 2006-10-11 | 佳能株式会社 | 含聚羟基烷醇酸酯的粒状体及其制备方法 |
US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
EP1418890B1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-05-14 | Baxter International Inc. | Propellant-based microparticle formulations |
EP1306127B2 (en) * | 2001-10-26 | 2011-09-07 | OctoPlus PolyActive Sciences B.V. | Method for the preparation of purified microparticles |
WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
JP2005519873A (ja) | 2001-11-14 | 2005-07-07 | アルザ・コーポレーション | カテーテル注入可能なデポー組成物およびそれらの使用 |
DE60232987D1 (de) * | 2001-11-14 | 2009-08-27 | Durect Corp | Injizierbare depotzusammensetzungen |
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
US8347891B2 (en) | 2002-04-08 | 2013-01-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and apparatus for performing a non-continuous circumferential treatment of a body lumen |
US20140018880A1 (en) | 2002-04-08 | 2014-01-16 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for monopolar renal neuromodulation |
US7617005B2 (en) | 2002-04-08 | 2009-11-10 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
US8551069B2 (en) | 2002-04-08 | 2013-10-08 | Medtronic Adrian Luxembourg S.a.r.l. | Methods and apparatus for treating contrast nephropathy |
US8774913B2 (en) | 2002-04-08 | 2014-07-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and apparatus for intravasculary-induced neuromodulation |
US8145317B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-27 | Ardian, Inc. | Methods for renal neuromodulation |
US20070129761A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-07 | Ardian, Inc. | Methods for treating heart arrhythmia |
US7853333B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-12-14 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for multi-vessel renal neuromodulation |
US7653438B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-01-26 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for renal neuromodulation |
US9636174B2 (en) | 2002-04-08 | 2017-05-02 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for therapeutic renal neuromodulation |
US8150519B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-04-03 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for bilateral renal neuromodulation |
US6978174B2 (en) * | 2002-04-08 | 2005-12-20 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
US7756583B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-07-13 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for intravascularly-induced neuromodulation |
US7162303B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-01-09 | Ardian, Inc. | Renal nerve stimulation method and apparatus for treatment of patients |
US20080213331A1 (en) | 2002-04-08 | 2008-09-04 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
US20070135875A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-14 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
US8774922B2 (en) | 2002-04-08 | 2014-07-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Catheter apparatuses having expandable balloons for renal neuromodulation and associated systems and methods |
US8145316B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-27 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for renal neuromodulation |
US8131371B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-06 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for monopolar renal neuromodulation |
US7620451B2 (en) | 2005-12-29 | 2009-11-17 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for pulsed electric field neuromodulation via an intra-to-extravascular approach |
US9308043B2 (en) | 2002-04-08 | 2016-04-12 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for monopolar renal neuromodulation |
US9308044B2 (en) | 2002-04-08 | 2016-04-12 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for therapeutic renal neuromodulation |
US7906145B2 (en) | 2002-04-09 | 2011-03-15 | Flamel Technologies | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) |
WO2003092468A2 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof |
US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
FR2840614B1 (fr) * | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
US20030228366A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Chung Shih | Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers |
US7166133B2 (en) * | 2002-06-13 | 2007-01-23 | Kensey Nash Corporation | Devices and methods for treating defects in the tissue of a living being |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
WO2004000363A1 (ja) | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 徐放性組成物の製造方法 |
US7160551B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Injectable system for controlled drug delivery |
FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
US8501215B2 (en) | 2002-07-31 | 2013-08-06 | Guohua Chen | Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof |
IL166418A0 (en) | 2002-07-31 | 2006-01-15 | Alza Corp | Injectable depot compositions and uses thereof |
WO2004012715A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
ATE533513T1 (de) | 2002-09-06 | 2011-12-15 | Cerulean Pharma Inc | Polymere auf basis von cyclodextrin zur verabreichung von an diese kovalent gebundene arzneimittel |
AU2003302226A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-06-30 | University Of Kentucky Research Foundation | Nanoparticle-based vaccine delivery system containing adjuvant |
US20040086566A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-06 | Alpharma, Inc. | Waxy matrix dosage forms |
KR100709015B1 (ko) * | 2002-11-13 | 2007-04-18 | (주)아모레퍼시픽 | 지속적 약물방출이 가능한 고분자 미립구 및 그 제조방법 |
WO2004043434A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Shear/Kershman Laboratories, Inc. | Oral testosterone delivery system with improved sustained release |
CA2508751A1 (fr) * | 2002-12-04 | 2004-07-22 | Flamel Technologies | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement (oligo)aminoacide et leurs applications notamment therapeutiques |
US20070218139A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-20 | Smith Thomas J | High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations |
EP2526996B1 (en) * | 2002-12-20 | 2019-09-11 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for intracutaneous injection |
EP1596831A2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-11-23 | Venture Management Alliance, LLC | Material incapsulation system |
JP2007525429A (ja) * | 2003-03-11 | 2007-09-06 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方 |
US9445901B2 (en) * | 2003-03-12 | 2016-09-20 | Deger C. Tunc | Prosthesis with sustained release analgesic |
EP1594482A1 (en) * | 2003-03-26 | 2005-11-16 | LTT Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release |
WO2004084870A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Solid oral dosage form containing seamless microcapsules |
JP2004331750A (ja) | 2003-05-02 | 2004-11-25 | Canon Inc | ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途 |
FR2855521B1 (fr) | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
US8834864B2 (en) | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
US8465537B2 (en) * | 2003-06-17 | 2013-06-18 | Gel-Del Technologies, Inc. | Encapsulated or coated stent systems |
KR101137785B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2012-04-25 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물 |
US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
DK1660039T3 (en) | 2003-07-18 | 2017-01-16 | Oakwood Laboratories L L C | PREVENTION OF REDUCTION OF THE POLYMER MOLECULE WEIGHT, THE PREPARATION OF PURPOSES AND GELING IN POLYMER COMPOSITIONS |
EP1646354A4 (en) * | 2003-07-22 | 2010-03-17 | Baxter Int | SMALL SPHERICAL PARTICLES OF LOW MOLECULAR WEIGHT MOLECULES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USE |
US20050025825A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
US20090214644A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
PL196544B1 (pl) | 2003-08-08 | 2008-01-31 | Biovail Lab Int Srl | Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu |
EP1660013A4 (en) * | 2003-08-26 | 2011-07-20 | Gel Del Technologies Inc | BIOMATERIAL AND PROTEIN BIOCOACERVATES, METHODS OF MAKING AND USING THEM |
FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
US20050101605A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-12 | Ahmed Salah U. | Oral liquid formulations of methotrexate |
FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
AU2004296851A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | Gel-Del Technologies, Inc. | Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof |
US20080318837A1 (en) * | 2003-12-26 | 2008-12-25 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide |
US20060210614A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
US20050143303A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-06-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal administration of glucose-regulating peptides |
US20060074025A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-04-06 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Therapeutic formulations for transmucosal administration that increase glucagon-like peptide-1 bioavailability |
TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
SI2351555T1 (sl) | 2004-02-23 | 2017-01-31 | Euro-Celtique S.A. | Naprava za transdermalno dajanje opioida, varna pred zlorabo |
US20050208134A1 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-22 | Shlomo Magdassi | Biocompatible polymeric beads and use thereof |
US20090215898A1 (en) * | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
US20050245614A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
US8022106B2 (en) * | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
US20070207138A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-09-06 | Aspion Co., Ltd. | S/O Type Pharmaceutical Preparation and Method for Producing the Same |
GB0408308D0 (en) | 2004-04-14 | 2004-05-19 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
US20050260272A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
JP2007537288A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチド含有マイクロスフェア、1型糖尿病を処置する医薬の製造のための、その使用 |
CN103393601A (zh) * | 2004-05-12 | 2013-11-20 | 巴克斯特国际公司 | 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体 |
US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
DK1765294T3 (da) | 2004-05-12 | 2008-11-10 | Baxter Int | Nukleinsyremikrokugler samt deres fremstilling og afgivelse |
US7740861B2 (en) * | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
TW200613012A (en) * | 2004-07-02 | 2006-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same |
EP3417895A1 (en) | 2004-07-28 | 2018-12-26 | Medtronic Ardian Luxembourg S.à.r.l. | Methods and devices for renal nerve blocking |
FR2873704B1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-12-08 | Flamel Technologies Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par des greffons hydrophobes portant une charge anionique et leurs applications notamment therapeutiques |
FR2873703B1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-12-08 | Flamel Technologies Sa | Polyaminoacides branches, fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
US20060040894A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Angiotech International Ag | Compositions and methods using hyaluronic acid |
EP1785131A4 (en) * | 2004-08-31 | 2009-03-11 | Aspion Co Ltd | EXTERNAL PREPARATION OF TYPE S / O |
US20070254314A1 (en) * | 2004-09-16 | 2007-11-01 | Geier Mark R | Methods of treating autism and autism spectrum disorders |
ATE536175T1 (de) * | 2004-09-17 | 2011-12-15 | Univ Massachusetts | Zusammensetzungen und ihre verwendungen bei lysosomalen enzymstörungen |
EP1802287A2 (en) * | 2004-09-27 | 2007-07-04 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Minicapsule formulations |
WO2006041942A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
ES2255426B1 (es) | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
WO2006050166A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing and treating rsv infections and related conditions |
US7937143B2 (en) | 2004-11-02 | 2011-05-03 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for inducing controlled renal neuromodulation |
RS53890B1 (en) * | 2004-11-10 | 2015-08-31 | Tolmar Therapeutics, Inc. | STABILIZED POLYMER DELIVERY SYSTEM |
DE602006004028D1 (de) * | 2005-01-06 | 2009-01-15 | Halton Oy | Automatisches Verschiebungsbelüftungssystem mit Erhitzungsmodus |
FR2881140B1 (fr) * | 2005-01-27 | 2007-04-06 | Flamel Technologies Sa | Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
CN101188996B (zh) * | 2005-04-27 | 2013-03-27 | 巴克斯特国际公司 | 表面改性的微粒及其形成和使用方法 |
US8017152B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-09-13 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
EP1726299A3 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-18 | StratoSphere Pharma AB | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
JP5554496B2 (ja) * | 2005-09-19 | 2014-07-23 | ニューロナセント インコーポレイテッド | 神経発生を刺激するための、およびニューロン変性を阻害するための方法および組成物 |
AU2006306228A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | University Of Massachusetts | Compositions and their uses for gene therapy of bone conditions |
FR2892725B1 (fr) * | 2005-10-31 | 2011-03-04 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
US8882747B2 (en) * | 2005-11-09 | 2014-11-11 | The Invention Science Fund I, Llc | Substance delivery system |
US20080286375A1 (en) * | 2005-11-15 | 2008-11-20 | Amorepacific Corporation | Method for Preparing Sustained-Release Microparticles Comprising Sucrose Acetate Isobutyrate |
US8637706B2 (en) | 2005-11-28 | 2014-01-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
US8546451B2 (en) * | 2005-11-28 | 2013-10-01 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
RU2008124109A (ru) * | 2005-12-08 | 2010-01-20 | МДРНА, Инк. (US) | Чресслизистая доставка стабилизированных композиций эксендина |
EP1985309B1 (en) * | 2005-12-26 | 2016-11-23 | LTT Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
CU23388B6 (es) | 2006-01-31 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composición farmacéutica de microesferas para prevenir la amputación del pie diabético |
KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
JP4720620B2 (ja) * | 2006-05-30 | 2011-07-13 | コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 | カール補正装置及びこれを備えた画像形成装置 |
AU2007267338B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-04-04 | Baxter Healthcare S.A. | Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery |
US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
JP5118139B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2013-01-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規発症自己免疫性糖尿病を予防および/または逆転させるためのマイクロスフィアに基づく組成物 |
US20080248122A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-10-09 | Baxter International Inc. | Microencapsules Containing Surface-Modified Microparticles And Methods Of Forming And Using The Same |
JP5196760B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2013-05-15 | 一般財団法人 九州医療資源財団 | W/o/w型エマルジョン組成物 |
DK2442107T3 (da) | 2006-11-01 | 2014-05-19 | Ventana Med Syst Inc | Haptener, haptenkonjugater, sammensætninger deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse |
US9289196B2 (en) | 2006-12-12 | 2016-03-22 | Cook Medical Technologies Llc | Hemostatic substance with a coating |
WO2008075762A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition and method for producing the same |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
CA2683407C (en) | 2007-04-04 | 2016-09-20 | Sigmoid Pharma Limited | Pharmaceutical cyclosporin compositions |
JP2010527285A (ja) * | 2007-04-26 | 2010-08-12 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 複数のミニカプセルの製造 |
US20100239665A1 (en) * | 2007-05-01 | 2010-09-23 | Ivan Coulter | Pharmaceutical nimodipine compositions |
FR2915748B1 (fr) | 2007-05-03 | 2012-10-19 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques |
US20100129456A1 (en) * | 2007-05-14 | 2010-05-27 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group |
EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
DK2170340T3 (en) | 2007-06-21 | 2016-03-14 | Neuronascent Inc | Methods and compositions for Stimulating neurogenesis and inhibition of neuronal degeneration BY USING ISOTHIAZOLOPYRIMIDINONER |
US20080318994A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
US10011763B2 (en) | 2007-07-25 | 2018-07-03 | Schlumberger Technology Corporation | Methods to deliver fluids on a well site with variable solids concentration from solid slurries |
US9040468B2 (en) | 2007-07-25 | 2015-05-26 | Schlumberger Technology Corporation | Hydrolyzable particle compositions, treatment fluids and methods |
WO2009028650A1 (ja) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Yutoku Pharmaceutical Industries Co., Ltd. | 乳化型外用剤およびその製造方法 |
WO2009049160A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceuticals North America | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
WO2009058913A2 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | University Of Massachusetts | Encapsulated nanoparticles for nucleic acid delivery |
US8790698B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-07-29 | Baxter International Inc. | Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects |
WO2009075652A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Nanyang Technological University | Hollow multi-layered microspheres for delivery of hydrophilic active compounds |
CA2711001A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biocompatible protein-based particles and methods thereof |
US8523569B2 (en) * | 2007-12-28 | 2013-09-03 | Khashayar Kevin Neshat | Controlled release local anesthetic for post dental surgery and method of use |
WO2009100422A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Zimmer, Inc. | Drug delivery system comprising microparticles and gelation system |
AU2008351331B2 (en) * | 2008-02-18 | 2014-07-17 | Csir | Nanoparticle carriers for drug administration and process for producing same |
JP5569398B2 (ja) | 2008-02-29 | 2014-08-13 | フェッローサン メディカル ディバイス エー/エス | 止血および/または創傷治癒を促進するための装置 |
KR100963435B1 (ko) * | 2008-06-19 | 2010-06-17 | 한국과학기술연구원 | 서방형 약물전달 및 조직재생용 덮인 다공성 생분해성고분자 미립구의 제조 방법 |
CA2730760A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles containing bioactive peptides |
US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
US8034382B2 (en) * | 2008-07-31 | 2011-10-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Preparation method for biodegradable micro-particles containing drugs |
US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
US8664189B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-03-04 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA interference in skin indications |
CA2741030A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Marvin C. Gershengorn | Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists |
US8653086B2 (en) | 2008-10-21 | 2014-02-18 | Oregon Health & Science University | Naphthamides as anticancer agents |
WO2010057177A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein biomaterial and biocoacervate vessel graft systems and methods of making and using thereof |
US8652129B2 (en) | 2008-12-31 | 2014-02-18 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Apparatus, systems, and methods for achieving intravascular, thermally-induced renal neuromodulation |
US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
EP2389160B1 (en) * | 2009-01-23 | 2017-09-13 | Evonik Corporation | Continuous double emulsion process for making microparticles |
WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
US9427418B2 (en) | 2009-02-23 | 2016-08-30 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
US9624161B2 (en) | 2009-02-23 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
PH12019500030A1 (en) | 2009-03-09 | 2020-02-10 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof |
US9814657B2 (en) | 2009-04-27 | 2017-11-14 | Premier Dental Products Company | Buffered microencapsulated compositions and methods |
JP5960593B2 (ja) * | 2009-04-27 | 2016-08-02 | プレミア デンタル プロダクツ カンパニー | マイクロカプセル化組成物及び組織石灰化の方法 |
US20100280117A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders |
WO2010133609A2 (en) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
AU2010262058B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-08-29 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
CN102573802A (zh) | 2009-08-12 | 2012-07-11 | 希格默伊德药业有限公司 | 包含聚合物基质和油相的免疫调节组合物 |
GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
CA2774015A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Cerulean Pharma Inc. | A cdp-camptothecin conjugate, particle or composition and uses thereof |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
ES2363965B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
EP2503888A4 (en) * | 2009-11-23 | 2015-07-29 | Cerulean Pharma Inc | POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION |
JP2013514093A (ja) | 2009-12-16 | 2013-04-25 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 止血スポンジ |
JP2013515719A (ja) | 2009-12-23 | 2013-05-09 | デフィアンテ・ファルマセウティカ・ソシエダデ・アノニマ | 循環器疾患の処置に有用な組み合わせ組成物 |
CN102740830A (zh) * | 2009-12-23 | 2012-10-17 | 普西维达公司 | 缓释递送装置 |
EP2353588B1 (en) * | 2010-01-21 | 2015-04-15 | Agricultural Technology Research Institute | A sustained release preparation of factor IX |
WO2011094426A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Caspase inhibitors |
US9205577B2 (en) * | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
CN102869349A (zh) * | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司 | 耐酒精的肠溶药物组合物 |
NZ602120A (en) | 2010-03-12 | 2015-02-27 | Monsanto Technology Llc | Agrochemical gel compositions |
CN101816910B (zh) * | 2010-03-25 | 2011-12-07 | 陕西师范大学 | 固载十六烷基三甲基磷钨酸季铵盐杂化微凝胶的制备方法 |
SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
JP5965387B2 (ja) | 2010-04-08 | 2016-08-03 | アメリカ合衆国 | Tsh受容体用のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニスト |
US11202853B2 (en) * | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
EP2571525A4 (en) | 2010-05-18 | 2016-04-27 | Cerulean Pharma Inc | Compositions and methods for treating autoimmune and other diseases |
WO2011151386A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
ES2682302T3 (es) | 2010-06-01 | 2018-09-19 | Baxter International Inc | Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables |
MX344402B (es) | 2010-06-01 | 2016-12-14 | Baxter Int Inc * | Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables. |
ES2385240B1 (es) | 2010-07-26 | 2013-09-23 | Gp-Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata. |
ES2614181T3 (es) | 2010-08-14 | 2017-05-30 | University Of Massachusetts | Partícula de pared celular de levadura para suministro de nanopartículas direccionadas al receptor |
GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
US9132291B2 (en) | 2010-10-05 | 2015-09-15 | Dfb Technology, Ltd. | Water-in-oil emulsion compositions containing gellan gum for topical delivery of active ingredients to the skin or mucosa |
EP2632373B1 (en) | 2010-10-25 | 2018-07-18 | Medtronic Ardian Luxembourg S.à.r.l. | System for evaluation and feedback of neuromodulation treatment |
GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
US9648874B2 (en) | 2010-12-07 | 2017-05-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Natural, multiple use and re-use, user saturated wipes |
US9832993B2 (en) | 2010-12-07 | 2017-12-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Melt processed antimicrobial composition |
US8445032B2 (en) | 2010-12-07 | 2013-05-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Melt-blended protein composition |
US8524264B2 (en) | 2010-12-07 | 2013-09-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Protein stabilized antimicrobial composition formed by melt processing |
US10821085B2 (en) | 2010-12-07 | 2020-11-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipe coated with a botanical composition having antimicrobial properties |
US9149045B2 (en) | 2010-12-07 | 2015-10-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipe coated with a botanical emulsion having antimicrobial properties |
WO2012125486A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination chemotherapy for treating cancer |
US9446048B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-09-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for treating leukemia and disorders mediated by CBFβ and RUNX1 proteins |
WO2013039792A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Immunogens based on an hiv-1 gp120 v1v2 epitope |
WO2013049535A2 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Influenza vaccine |
EP2766058B1 (en) | 2011-10-11 | 2022-11-23 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
MX356185B (es) | 2011-10-11 | 2018-05-17 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas. |
US9877929B2 (en) | 2011-10-13 | 2018-01-30 | Premier Dental Products Company | Topical vitamin D and ubiquinol oral supplement compositions |
CN103889447B (zh) | 2011-10-27 | 2015-11-25 | 巴克斯特国际公司 | 止血组合物 |
WO2013072767A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture |
US8574628B2 (en) | 2011-12-19 | 2013-11-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Natural, multiple release and re-use compositions |
US9249103B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-02-02 | Oregon Health & Science University | Compounds, compositions and associated methods comprising 3-aryl quinolines |
RU2657955C2 (ru) | 2012-03-06 | 2018-06-18 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Контейнер под давлением, содержащий гемостатическую пасту |
AU2013230781B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-03 | Medtronic Af Luxembourg S.A.R.L. | Ovarian neuromodulation and associated systems and methods |
CA2865242A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Biomarker sampling in the context of neuromodulation devices and associated systems and methods |
EP2827828A4 (en) * | 2012-03-21 | 2016-01-06 | Univ Loma Linda | SUBSTANCES AND METHOD FOR REPLACING NATURAL DENTAL MATERIAL |
DK2833740T3 (da) | 2012-04-04 | 2017-01-02 | Pronova Biopharma Norge As | Sammensætninger omfattende omega-3-fedtsyrer og D-vitamin til acne vulgaris og/eller eksem og fremgangsmåder og anvendelser deraf |
EP2833881A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Pronova BioPharma Norge AS | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof |
WO2013184202A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fbxo3 inhibitors |
CA2874290C (en) | 2012-06-12 | 2020-02-25 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
US9724542B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-08-08 | Premier Dental Products Company | Remineralizing and desensitizing compositions, treatments and methods of manufacture |
US9877930B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-01-30 | Premier Dental Products Company | Topical ubiquinol oral supplement compositions with amorphous calcium phosphate |
US20140110296A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Packaging for Catheter Treatment Devices and Associated Devices, Systems, and Methods |
CA2889697C (en) | 2012-11-13 | 2023-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
US20140142522A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | NU Technology, LLC | Moist dressing with honeycomb pattern and drain channels |
US9775895B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | HIV therapeutics and methods of making and using same |
AR094941A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Olaf Hustvedt Svein | Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y métodos para usarla |
KR101486132B1 (ko) | 2013-03-20 | 2015-01-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 이용한 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구 |
US9987233B2 (en) | 2013-03-21 | 2018-06-05 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
KR101543507B1 (ko) | 2013-05-15 | 2015-08-11 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구 |
BR112015028760A2 (pt) | 2013-05-16 | 2017-07-25 | Us Health | compostos para inibição de cepas de integrase do hiv-1 resistentes a drogas |
WO2014202760A2 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
MX2016001607A (es) | 2013-08-06 | 2016-06-06 | Dong Kook Pharm Co Ltd | Microesferas de entecavir y composicion farmaceutica para administracion parenteral que contiene las mismas. |
CN103432093B (zh) * | 2013-08-31 | 2015-03-25 | 西南大学 | 甲磺酸普立地诺骨架缓释片及其制备方法 |
WO2015042297A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compounds for treating prostate can cancer |
WO2015054662A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Eastern Virginia Medical School | 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors |
GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
CN105764491A (zh) | 2013-12-09 | 2016-07-13 | 度瑞公司 | 药物活性剂复合物、聚合物复合物,以及包括其的组合物和方法 |
EP3079731B1 (en) | 2013-12-11 | 2018-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
WO2015106003A1 (en) | 2014-01-08 | 2015-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Ras pathways as markers of protection against hiv and methods to improve vaccine efficacy |
US10194979B1 (en) | 2014-03-28 | 2019-02-05 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for catheter-based renal neuromodulation |
US10194980B1 (en) | 2014-03-28 | 2019-02-05 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for catheter-based renal neuromodulation |
US9980766B1 (en) | 2014-03-28 | 2018-05-29 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and systems for renal neuromodulation |
MX371139B (es) | 2014-03-31 | 2020-01-20 | Pharmathen Sa | Preparacion de microesferas de plga cargadas de peptido con caracteristicas de liberacion controlada. |
CA2948349C (en) | 2014-05-09 | 2023-03-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators |
EP4070795A1 (en) | 2014-08-25 | 2022-10-12 | Salk Institute for Biological Studies | Novel ulk1 inhibitors and methods using same |
US10400015B2 (en) | 2014-09-04 | 2019-09-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant HIV-1 envelope proteins and their use |
CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
WO2016064716A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination therapy of tshr antagonist and igfr inhibitor |
BR112017009510A2 (pt) | 2014-11-07 | 2017-12-19 | Sigmoid Pharma Ltd | composições compreendendo ciclosporina |
RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
EP3236998A1 (en) | 2014-12-24 | 2017-11-01 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Recombinant metapneumovirus f proteins and their use |
EP3597186B1 (en) | 2015-01-05 | 2021-12-08 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use |
MX2017010638A (es) | 2015-02-20 | 2018-05-07 | Univ Oregon Health & Science | Derivados de sobetiroma. |
US10441570B2 (en) | 2015-04-21 | 2019-10-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof |
JP2018513179A (ja) | 2015-04-21 | 2018-05-24 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体分解剤(sard)リガンド及びその使用方法 |
CA2983403A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
US10806720B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10654809B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-05-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10017471B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10093613B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-10-09 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10035763B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-31 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10865184B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US9834507B2 (en) | 2015-04-21 | 2017-12-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
JP6784696B2 (ja) | 2015-04-28 | 2020-11-11 | プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ エーエス | 硫黄を含有する構造的に強化された脂肪酸の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療のための使用 |
US20180273485A1 (en) | 2015-06-04 | 2018-09-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Cannabinoid receptor mediating compounds |
BR112017027695A2 (pt) | 2015-07-03 | 2018-09-04 | Ferrosan Medical Devices As | seringa para retenção e mistura de primeira e segunda substâncias |
WO2017044803A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service | Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response |
TR201808237T4 (tr) | 2015-10-27 | 2018-07-23 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Lokal anestetiklerin sürekli salım formülasyonları. |
WO2017136356A2 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Emory University | Particles for Targeted Delivery and Uses in Managing Bleeding or Blood Clotting |
WO2017151802A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
BR112018073679A2 (pt) | 2016-05-18 | 2019-02-26 | Oregon Health & Science University | composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um distúrbio neurodegenerativo |
JP6956747B2 (ja) | 2016-06-10 | 2021-11-02 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 選択的アンドロゲン受容体分解剤(sard)リガンドおよびその使用方法 |
US10806719B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US11230523B2 (en) | 2016-06-10 | 2022-01-25 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
EP3471828A1 (en) | 2016-06-16 | 2019-04-24 | Acies Bio d.o.o. | Compositions and methods useful for treating diseases characterized by insufficient pantothenate kinase activity |
MX2019006349A (es) | 2016-12-16 | 2019-08-22 | Inst Res Biomedicine | Proteinas recombinantes rsv f de prefusion nuevas y usos de las mismas. |
US11992482B2 (en) | 2016-12-21 | 2024-05-28 | Rilento Pharma, Llc | Malleable controlled release local anesthetic with hemostatic composition |
US9962342B1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-05-08 | Sunny Pharmtech Inc. | Pharmaceutical composition containing guaifenesin and application thereof |
AU2018341389A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-04-23 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
US11583497B2 (en) | 2017-11-14 | 2023-02-21 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Nano-emulsion of CBFß-RUNX1 inhibitor for ocular drug delivery |
SG11202005007VA (en) | 2017-12-06 | 2020-06-29 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
WO2019118803A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Chemical entities for lytic activation of kshv and therapeutic targeting of viral enzymes/proteins |
CN110123634A (zh) | 2018-02-09 | 2019-08-16 | 株式会社理光 | 颗粒的制造方法,颗粒的制造装置,以及颗粒 |
WO2019191502A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Elex Biotech, Inc. | Compounds for treatment of cardiac arrhythmias and heart failure |
CN112368028A (zh) | 2018-05-09 | 2021-02-12 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于制备止血组合物的方法 |
CA3100513A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
FR3082842A1 (fr) | 2018-06-21 | 2019-12-27 | Veru Inc. | Polymorphe de cis-clomiphene (zuclomiphene) et procedes d'utilisation de celui-ci |
CN112888698A (zh) | 2018-09-25 | 2021-06-01 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 2’-卤代-4’-硫代-2’-脱氧-5-氮杂胞苷类似物及其使用方法 |
WO2020123861A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
WO2020180624A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
EP3937917B1 (en) | 2019-03-11 | 2023-11-15 | Oregon State University | Analogues and derivatives of cephalotaxine and methods for making and using the compounds |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
AU2022226584A1 (en) | 2021-02-24 | 2023-08-17 | Oakwood Laboratories, Llc | Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same |
WO2022261296A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds that bind non-canonical g-quadruplex structures and methods of making and using the same |
WO2023056368A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cyclic peptides as non-hormonal male contraceptive agents and methods of use thereof |
WO2023059867A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for treating or preventing alzheimer's disease |
WO2023146771A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Gingerenone a prodrugs as senotherapeutics and methods of use |
WO2023172751A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | University Of Massachusetts | Devices and methods of treating wounds |
WO2023177568A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor modulating compounds |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB929402A (en) * | 1958-12-22 | 1963-06-19 | Upjohn Co | Encapsulated emulsions and processes for their preparation |
US3092553A (en) * | 1959-01-30 | 1963-06-04 | Jr Carl E Fisher | Pharmaceutical preparations and method and apparatus for making same |
NL280825A (bg) * | 1962-07-11 | |||
GB1298194A (en) * | 1968-11-20 | 1972-11-29 | Agfa Gevaert | Improved method for encapsulating aqueous or hydrophilic material, the capsules obtained therewith and their application |
BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
BE759520A (fr) * | 1969-11-28 | 1971-04-30 | Aspro Nicholas Ltd | Compositions d'aspirine |
FR2236483B1 (bg) * | 1973-07-12 | 1976-11-12 | Choay Sa | |
US4272398A (en) * | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4555399A (en) * | 1983-11-18 | 1985-11-26 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Aspirin tablet |
EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US4710384A (en) * | 1986-07-28 | 1987-12-01 | Avner Rotman | Sustained release tablets made from microcapsules |
US4971893A (en) * | 1987-03-30 | 1990-11-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Element containing lower gloss protective covering and a pre-press color proof |
-
1983
- 1983-11-04 JP JP58207760A patent/JPS60100516A/ja active Granted
-
1984
- 1984-10-29 CA CA000466494A patent/CA1233414A/en not_active Expired
- 1984-11-01 GR GR80818A patent/GR80818B/el unknown
- 1984-11-01 US US06/667,096 patent/US4652441A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-02 EP EP84307570A patent/EP0145240B1/en not_active Expired
- 1984-11-02 PT PT79450A patent/PT79450B/pt unknown
- 1984-11-02 ES ES537325A patent/ES8605983A1/es not_active Expired
- 1984-11-02 DE DE8484307570T patent/DE3477732D1/de not_active Expired
- 1984-11-02 IE IE2830/84A patent/IE57721B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 HU HU844073A patent/HU193910B/hu unknown
-
1986
- 1986-12-11 US US06/940,614 patent/US4711782A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-30 US US07/103,117 patent/US4917893A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-24 US US07/469,784 patent/US5061492A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-04 SG SG1034/91A patent/SG103491G/en unknown
-
1992
- 1992-01-09 HK HK37/92A patent/HK3792A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-14 BG BG98472A patent/BG60493B2/bg unknown
- 1994-04-15 US US08/228,452 patent/US5476663A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,657 patent/US5631020A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-20 US US08/604,022 patent/US5631021A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU193910B (en) | 1987-12-28 |
EP0145240A3 (en) | 1985-07-03 |
IE842830L (en) | 1985-05-04 |
ES8605983A1 (es) | 1986-04-01 |
US4917893A (en) | 1990-04-17 |
US5476663A (en) | 1995-12-19 |
JPH0157087B2 (bg) | 1989-12-04 |
GR80818B (en) | 1985-03-04 |
US4652441A (en) | 1987-03-24 |
US5631021A (en) | 1997-05-20 |
HUT37037A (en) | 1985-11-28 |
PT79450B (en) | 1986-12-11 |
ES537325A0 (es) | 1986-04-01 |
IE57721B1 (en) | 1993-03-24 |
PT79450A (en) | 1984-12-01 |
EP0145240A2 (en) | 1985-06-19 |
HK3792A (en) | 1992-01-17 |
DE3477732D1 (en) | 1989-05-24 |
JPS60100516A (ja) | 1985-06-04 |
US5061492A (en) | 1991-10-29 |
US5631020A (en) | 1997-05-20 |
SG103491G (en) | 1992-01-17 |
CA1233414A (en) | 1988-03-01 |
US4711782A (en) | 1987-12-08 |
EP0145240B1 (en) | 1989-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG60493B2 (bg) | Метод за получаване на микрокапсули | |
KR920007831B1 (ko) | 지효성(持효性)미크로 캡슐의 제조방법 | |
JP2827287B2 (ja) | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル | |
RU2103005C1 (ru) | Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения | |
JP2608242B2 (ja) | 水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法 | |
KR100409413B1 (ko) | 서방성제제의제조방법 | |
JP4361144B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
EP0535937B1 (en) | Prolonged release microparticle preparation and production of the same | |
US6419961B1 (en) | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer | |
JPS62201816A (ja) | マイクロカプセルの製造法 | |
JP3790567B2 (ja) | 徐放剤 | |
JP5601749B2 (ja) | 徐放性組成物、その製造法および用途 | |
JP4733277B2 (ja) | 徐放型マイクロカプセルの製造法 | |
JP3902272B2 (ja) | 徐放性製剤の製造法 | |
KR0140209B1 (ko) | 수용성 약물에 대한 서방성 마이크로캡슐(Microcapsule) |