ES2230154T3 - Composiciones inyectables de buprenorfina y su utilizacion para reduccion del consumo de heroina y alcohol. - Google Patents
Composiciones inyectables de buprenorfina y su utilizacion para reduccion del consumo de heroina y alcohol.Info
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Abstract
Compuesto de micropartículas, que comprende una buprenorfina libre de base en una cantidad en el rango de 10 a 70% en peso, poli(D,L-láctida) como excipiente, y menos de 3% en peso aproximadamente de acetato de etilo, capaz de proporcionar un nivel fisiológicamente efectivo de buprenorfina para reducir el consumo de la heroína y/o alcohol cuando se administra por vía intramuscular a los mamíferos a lo largo de un periodo de 28 días aproximadamente, comprendiendo por lo menos 90% en peso de dicho compuesto de micropartículas micropartículas que tienen un diámetro en el rango de 20 a 125 m.
Description
Composiciones inyectables de buprenorfina y su
utilización para la reducción del consumo de heroína y alcohol.
La enfermedad que consiste en el abuso de
sustancias es un problema en la sociedad. Dado que es más evidente
que exista una contribución genética sustancial para volverse
adicto, ayudar a los individuos adictos a eliminar su dependencia o,
por lo menos, llegar a un nivel que le permite ser un miembro
funcional en la sociedad, en lugar de tratar el abuso de sustancias
como un hecho moral, se ha convertido en una política cada vez más
aceptada. Se han puesto en marcha varios programas en los sectores
públicos y privados. En los sectores privados, existen
organizaciones tales como los Alcohólicos Anónimos y los Narcóticos
Anónimos, que desempeñan un papel importante en el soporte
psicosocial. Además, existen varias clínicas privadas que
proporcionan tanto el soporte psicosocial como el soporte medicinal,
utilizando algún repertorio limitado de drogas que están
disponibles. En el área pública, existen programas extensos para
atraer la atención de los jóvenes y de los padres sobre los peligros
del abuso de sustancias y desanimar a los jóvenes a embarcarse en el
uso de drogas. Además, existen los programas de metadona, que están
soportados principalmente por el estado.
En los Estados Unidos el número de personas que
abusan de sustancias es bastante perturbador. Se estiman 15 millones
de personas aproximadamente que abusan del alcohol, 1,3 millones que
abusan de la cocaína en sus muchas manifestaciones, 0,8 millones
aproximadamente que abusan de las anfetaminas y 0,5 - 0,8 millones
aproximadamente que abusan de la heroína, además del uso de otras
drogas tales como las drogas psicodélicas. Los esfuerzos para
reducir los números de las sustancias programadas y los consumidores
del alcohol han sido continuos y relativamente infructuosos. Estas
personas que entraron en los programas han tenido un historial
deprimente de recaída, de modo que solamente una pequeña proporción
de gente que entró en los programas y permaneció en los programas,
sigue limpia mucho después de completar el programa.
Un factor significativo en la falta de la
retención y la recaída es la sumisión. Un acto repetitivo, tal como
la toma de la píldora diariamente, no es un asunto simple, incluso
cuando la persona no tiene escrúpulos para tomar la píldora. Con la
persona que abusa de las sustancias, que puede tener necesidades
fisiológicas y emocionales para las sustancias de abuso, el
mantenimiento de la rutina terapéutica es sustancialmente más
difícil. Las técnicas terapéuticas, que requieren perseverancia por
parte de la persona, disminuyen la probabilidad de éxito del
tratamiento. Por lo tanto, es de gran importancia ser capaz de
reducir el nivel de la implicación del individuo cuando se utilizan
los tratamientos medicinales, particularmente los tratamientos que
pueden implicar una planificación frecuente, un control de la
sumisión y un mantenimiento de un régimen particular.
Para reducir vicisitudes de la sumisión, se han
realizado esfuerzos para conseguir metodologías de la liberación
continua. Éstas han implicado la utilización de bombas, parches,
apósitos y similares. Cuando la implementación de la liberación es
accesible al individuo, existe siempre la tentación de eliminar la
implementación durante un episodio de necesidad eufórica. No
obstante, esta oportunidad, que puede ser una indicación de fuerza
de voluntad, pone al individuo en un riesgo que sucumbe a la
tentación. Mediante la proporción de un medicamento de liberación
lenta que se introduce en el cuerpo, se evita la tentación y se
libera la droga de acuerdo con el programa predeterminado durante un
periodo de tiempo planificado. Se pueden tener varillas implantables
que se introducen quirúrgicamente o micropartículas que son
inyectables. Se pueden diseñar las varillas o las micropartículas
para la liberación de la droga durante un periodo de tiempo
extendido de manera controlada.
Las micropartículas y las microesferas se
encuentran habitualmente en forma de polvo que consiste en
partículas esféricas de 2 mm de diámetro o menos, habitualmente de
500 \mum de diámetro o menos. Si las partículas son de menos de 1
\mum, a menudo se refiere a nanocápsulas o nanoesferas. Para la
mayor parte, la diferencia entre las microcápsulas y las
nanocápsulas o la diferencia entre las microesferas y las
nanoesferas es su tamaño.
Una microcápsula o nanocápsula tiene su material
encapsulado (a continuación se refiere a un agente) localizado en
una posición central en el interior de una sola membrana,
habitualmente una membrana polimérica. Se puede denominar esta
membrana como membrana laminar, y es habitualmente de un material
polimérico. Por su estructura interna, las microcápsulas permeables
diseñadas para las aplicaciones de la liberación controlada liberan
su agente a una velocidad constante (la velocidad de la liberación
es de orden cero). Además, se pueden utilizar las microcápsulas
impermeables para las aplicaciones de la liberación por ruptura. Una
microesfera tiene su agente dispersado por toda la partícula; es
decir, la estructura interna es una matriz del agente y del
excipiente, habitualmente un excipiente polimérico. Habitualmente,
las microesferas de liberación controlada liberan su agente a una
velocidad descendente (de primer orden). Sin embargo, se pueden
diseñar las microesferas para liberar agentes a una velocidad de
orden casi cero. Las microesferas tienden a ser más difíciles de
romperse en comparación con las microcápsulas porque su estructura
interna es más fuerte. A continuación, el término micropartículas
incluirá nanoesferas, microesferas, microcápsulas, nanocápsulas,
microburbujas (partículas huecas), microburbujas porosas,
nanopartículas, microesponjas (microeferas porosas) y partículas en
general.
Se han desarrollado varias micropartículas de
liberación lenta para una amplia variedad de drogas, pero se han
comercializado muy pocas. Existen varias restricciones para una
formulación inyectable de liberación lenta satisfactoria: la
liberación de la droga debe ser durante un periodo de tiempo
extendido; durante el tiempo del tratamiento, el nivel de la droga
mantenido en el individuo debe ser un nivel efectivo, sin llegar a
ningún nivel peligroso; la droga debe ser liberada lentamente sin
descargarse de modo catastrófico; el excipiente polimérico utilizado
para las micropartículas debe ser biodegradable y biocompatible;
cualquier residuo químico debe estar por debajo del nivel máximo
aceptable; las micropartículas deben ser pequeñas y capaces de ser
administradas mediante una jeringa con un tamaño de aguja aceptable
por los pacientes; los resultados deben ser reproducibles, lo que se
requiere que el proceso se pueda controlar con precisión y que no
sea excesivamente sensible a cambios menores en las condiciones; la
formulación inyectable debe ser estéril; y debe tener otras
características que pueden ser generales o específicas a un
medicamento particular. Las propiedades de las micropartículas son
sensibles a muchas propiedades de la droga y del excipiente, y
también a la selección del proceso y de las condiciones bajo las
cuales las micropartículas se preparan y se procesan
posteriormente.
Se describe la buprenorfina
(N-ciclopropilmetil-7-[1-(s)-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil]-6,14-endoetano-
6,7,8,14-tetrahidronororipavina) como un compuesto
efectivo en el tratamiento de la adicción opiácea utilizando una
administración sublingual (patente U.S.A No. 4.935.428). Se describe
la administración nasal de la buprenorfina en la patente U.S.A No.
4.464.378. Se describen las drogas antagonistas de larga actuación
en las patentes U.S.A No. 5.716.631 y 5.858.388. Se ha descrito la
utilización de la buprenorfina para el tratamiento de la dependencia
de las drogas en varias publicaciones. Kuhlman y otros,
Addiction 1998 93:549-59; Schottenfeld y
otros, Arch Gen. Psychiatry 1997, 54:713-20;
Strain y otros, J. Clin. Psychopharmacol 1996,
16:58-67; son ilustrativos de unas pocas de las
publicaciones. Se describe la combinación de la buprenorfina y
naloxona en O'Connor y otros, Ann. Intern Med. 1997,
127:526-30.
Krantzler y otros, Alcoholism: Clin and Exp
Res 1998, 22:1074-1079, describen el tratamiento
de los alcohólicos con una formulación inyectable de partículas de
naltrexona de liberación lenta. El laboratorio de Reuning ha llevado
a cabo un número de estudios sobre la naltrexona y su utilización en
una forma de liberación lenta: Reuning y otros, NIDA Res Monograph
Series, Enero 1976, (4) páginas 43-5; Reuning y
otros, J. Pharmacokinet Biopharm, Agosto 1983, 11 (4),
páginas 369-87; Reuning y otros, Drug Metab
Dispos Nov-Dic 1989, 17(6) páginas
583-9; MacGregor y otros, J. Pharm Pharmacol,
Enero 1983, 35(1) páginas 38-42; Reuning y
otros, NIDA Res Monograph Series 1980, 28, páginas
172-84. Ver también, Schwope y otros, NIDA Res
Monograph Series, 1975 (4), páginas 13-8; Yolles y
otros, J Pharm Sci Febrero 1975, 64(2) páginas
348-9; Thies, NIDA Res Monograph Series, 1975 (4),
páginas 19-20; Schwope y otros, NIDA Res Monograph
Series, Enero 1976, 4, páginas 13-18; Chiang y
otros, Clin Pharmacol Ther Noviembre 1984 36(5)
páginas 704-8; Pitt y otros, NIDA Res Monograph
Series 1981, 28, páginas 232-53; Chiang y otros,
Drug Alcohol Depend (SUIZA), Septiembre 1985, 16 (1) páginas
1-8; Yoburn y otros, J. Pharmacol Exp Ther,
Abril 1986, 237 (1) páginas 126-130; Cha Y Pitt,
J. Control Release, 1989, 8(3), páginas
259-265; Yamaguchi y Andreson, J. Control
Release, 1992, 19(1-3), páginas
299-314.
La utilización de la naltrexona en el tratamiento
del alcoholismo está descrita en O'Malley y otros, Psychiatric
Annals, Noviembre 1995, 11, páginas 681-688, y
también en numerosas otras publicaciones.
Las patentes de interés incluyen las patentes
U.S.A. No. 4.568.559; 4.623.588; 4.897.267; y 5.486.362. La patente
U.S.A. No. 5.407.609 describe un proceso aplicable al proceso
empleado en la presente invención.
La utilización de la polilactida en la
preparación de las micropartículas que contienen la droga se
describe en Benita y otros, J. Pharm Sci, Diciembre 1984,
73(12) páginas 1271-4; Speniehauer y otros,
ibid, Agosto 1986, 75(8), páginas 750-5; y en
Nihant y otros, Octubre 1994, 11(10), páginas
1479-84.
Se describen las formulaciones inyectables del
agonista parcial opioide y del antagonista opioide de liberación
lenta que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente del
agonista parcial opioide o del antagonista opioide (a continuación
se refiere a la droga o al agente) liberada durante un periodo de
tiempo extendido, y un excipiente, por ejemplo, el polímero
poli(D,L-láctida). Las micropartículas están
por debajo de 125 \mum de diámetro y se pueden inyectar fácilmente
por vía intramuscular y proporcionan, por lo menos, 0,5 ng/ml
aproximadamente de droga durante el periodo extendido. Se obtienen
diferentes perfiles de la liberación dependiendo del peso molecular
del polímero, de la droga y del porcentaje en peso de la droga. Se
preparan las micropartículas mediante extracción de disolvente de
una solución del polímero de la droga dispersada o disuelta. Se
pueden utilizar las mezclas de las micropartículas de una droga
agonista y un antagonista para disminuir cualquier utilización
ilícita de las micropartículas del agonista parcial opioide.
La figura 1 compara los perfiles farmacocinéticos
de tres diferentes formulaciones de la micropartícula de la
buprenorfina después de una simple administración (25 mg/kg) en
perros.
Se describen las formulaciones inyectables del
agonista parcial opioide y/o del antagonista de liberación lenta
para la utilización en el tratamiento de los alcohólicos y los
adictos a la heroína y otras indicaciones semejantes por las cuales
se ha encontrado que los agonistas parciales opioides o los
antagonistas son eficaces. Se caracterizan los agonistas parciales
opioides o los antagonistas por su nivel de plasma efectivo en el
rango de 0,5 - 1 ng/ml aproximadamente, habitualmente de 0,75 - 5
ng/ml, habitualmente no más de 3 ng/ml. Estos agonistas parciales
opioides incluyen la metadona, la buprenorfina, y similar, mientras
que los antagonistas incluyen la naltrexona.
Se describen las micropartículas esterilizadas
pequeñas que pueden pasar a través de la aguja de una jeringa y se
pueden administrar por vía intramuscular, y permanecen en el sitio
de la inyección durante un periodo de tiempo extendido, liberando
continuamente una cantidad efectiva terapéuticamente de la droga
durante, por lo menos, 28 días aproximadamente. Se observa que el
perfil de la liberación es sensible a la naturaleza y a la cantidad
de la droga en las micropartículas, a la utilización de un compuesto
no básico en comparación con la sal, y a la viscosidad inherente del
excipiente poli(D,L-láctida). El perfil de la
liberación parece ser menos sensible a las condiciones del proceso
en las cuales se preparan las micropartículas, a la distribución del
tamaño de las micropartículas (dado que el compuesto comprende
principalmente micropartículas en el rango de 20 a 125 \mum) y a
la cantidad del disolvente retenido (dado que la cantidad del
disolvente orgánico residual está por debajo de 3% en peso).
Las micropartículas, tal como se observa en el
microscopio electrónico de barrido (SEM), tienen la droga dispersada
por todo el excipiente polimérico. Las micropartículas tienen menos
de 3% en peso del acetato de etilo, disolvente utilizado en la
preparación de las micropartículas. El porcentaje en peso de la
droga es de 10 a 70% en peso, habitualmente de 15 a 65% en peso y
varía en el rango dependiendo de la viscosidad inherente del
excipiente. La viscosidad inherente del excipiente polimérico está
en el rango de 0,3 a 1,2 dL/gr aproximadamente, tal como se mide en
cloroformo a 30ºC y a una concentración de 0,5 gr/dL. Cuando el
excipiente polimérico tiene una viscosidad inherente en el rango de
0,3 a 0,4 dL/gr, la cantidad de la droga estará en el rango de 10 a
50% en peso aproximadamente, habitualmente de 15 a 50% en peso,
mientras que cuando la viscosidad inherente está en el rango de 1,0
- 1,2 dL/gr, habitualmente de 1,0 - 1,1 dL/gr, la cantidad de la
droga estará en el rango de 30 a 70% en peso, habitualmente de 35 a
65% en peso. Por la mayor parte, no se emplearán los polímeros que
tienen una viscosidad en el rango de 0,45 a 0,95 dL/gr, generalmente
se utilizarán solamente polímeros de peso molecular bajo y de peso
molecular más alto.
Se pueden utilizar mezclas de polímeros y
micropartículas preparadas a partir de dichos polímeros o mezclas de
dichos polímeros para liberar una cantidad efectiva de la droga a lo
largo de la duración deseada del tratamiento. Por consiguiente, el
porcentaje en peso de dos diferentes polímeros puede estar en el
rango de 1:99 a 99:1, más habitualmente de 10:90 a 90:10, en el que
el polímero de peso molecular más bajo estará en menor cantidad que
el polímero de peso molecular más alto. De modo similar, se pueden
mezclar las micropartículas del excipiente de peso molecular bajo y
de carga de la droga baja (0,3 - 0,4 dL/gr) con las micropartículas
del excipiente de peso molecular alto y de carga de la droga más
alta (1,0 - 1,2 dL/gr) en relación de peso de 5:95 a 95:5, de manera
que las micropartículas del excipiente de peso molecular más bajo
estarán habitualmente presentes en 10 a 65% en peso
aproximadamente.
Las micropartículas de más de 90% en peso
aproximadamente tendrán un diámetro en el rango de 20 a 100 \mum
aproximadamente y las de menos de 5% en peso tendrán un diámetro de
menos de 10 \mum aproximadamente.
Para reducir la aglomeración, se pueden recubrir
las micropartículas con un agente antiaglomerante, tal como el
manitol, que se utilizará en una cantidad de menos de 50% en peso
aproximadamente, habitualmente de menos de 20% en peso
aproximadamente de las micropartículas.
Se formulan las micropartículas en un vehículo
apropiado para proporcionar, dependiendo de la droga, de 10 mg a 1
gr aproximadamente, habitualmente de 50 a 750 mg de droga, para una
dosis simple. Para la buprenorfina, generalmente la cantidad estará
en el rango de 20 mg a 1 gr aproximadamente, más habitualmente de 20
a 750 mg aproximadamente, mientras que para la metadona la cantidad
será de 100 a 350 mg aproximadamente, más habitualmente de 150 a 250
mg, y para la naltrexona estará en el rango de 150 a 300 mg
aproximadamente. El vehículo puede ser agua estéril, solución salina
tampón de fosfato, u otros vehículos convencionales para la
administración de las micropartículas. Los aditivos pueden estar
presentes para mejorar la capacidad de suspensión de las
micropartículas, la colonización lenta de las micropartículas, y
disminuir la incomodidad de la inyección. Convenientemente, el
manitol puede estar presente en 2 a 10% en peso aproximadamente del
vehículo, particularmente de 4 a 7% en peso del vehículo. Otros
aditivos fisiológicamente aceptables pueden incluir detergentes no
iónicos, por ejemplo, Tween, si está presente, se presentará en una
cantidad de 0,05 a 0,2% en peso aproximadamente del vehículo,
agentes que aumentan la viscosidad, por ejemplo, la celulosa de
carboximetilo en el rango de 0,1 a 1% en peso aproximadamente del
vehículo, y otros aditivos convencionales apropiados. La cantidad
del vehículo estará generalmente en el rango de 1 a 5 ml
aproximadamente, habitualmente de 1 a 3,5 ml. Se dispersan las
micropartículas en el vehículo inmediatamente antes del uso.
Generalmente, las micropartículas estériles se almacenarán en un
vial estéril con un septo, en el que las micropartículas se pueden
mezclar con el vehículo y luego se pasarán a la jeringa.
Se preparan las micropartículas mediante el
proceso descrito principalmente en la patente U.S.A. No. 5.407.609.
El proceso es un proceso basado en la emulsión que implica la
preparación de una emulsión que comprende una fase acuosa continua
(agua y agente tensoactivo y/o agente espesante) y una fase
hidrofóbica (disolvente del polímero, polímero y droga). Después de
la formación de la emulsión, se extrae el disolvente del polímero a
una fase de extracción acuosa. Después de extraer una cantidad
suficiente del disolvente del polímero para endurecer las
micropartículas, éstas se recogen en tamices y se lavan para
eliminar cualquier tensoactivo que haya quedado en la superficie de
las micropartículas. A continuación, se secan las micropartículas
con una corriente de nitrógeno durante un periodo extendido, por
ejemplo, de 12 horas aproximadamente, luego se secan al vacío a
temperatura ambiente hasta que se seque, por lo menos, la mayoría
del producto, convencionalmente durante 3 días aproximadamente.
Se puede emplear un equipo relativamente simple
para la preparación de las micropartículas. El sistema se ensambla
fácilmente utilizando contenedores de almacenamiento para los
diferentes flujos, tubería, válvulas de tres vías y un
homogeneizador. Además, se pueden incluir varios equipos de control,
tales como los caudalímetros, los controladores de temperatura, los
controladores del tamaño de partícula, etc. Se introduce la solución
orgánica en el primer tubo conectado a una válvula de tres vías, que
conecta con la fase continua acuosa y con el homogeneizador.
Mediante el control de la velocidad del flujo de las dos corrientes
en la línea que conecta con el homogeneizador, se puede controlar la
proporción de las dos corrientes, y también el tiempo de residencia
en el homogeneizador. El efluente del homogeneizador sale a través
de la línea que se conecta con una válvula de tres vías a través de
la cual se introduce el flujo del agua. Nuevamente, la proporción de
la velocidad del flujo controla la cantidad del agua en la corriente
del efluente del homogeneizador. Se controla el tiempo de residencia
de la etapa de la extracción del agua mediante la longitud de la
tubería y de la velocidad del flujo de las corrientes combinadas. A
continuación se segregan las micropartículas por tamaño pasando a
través de dos o más tamices que eliminan las micropartículas que
están fuera del rango deseado.
Para la preparación de las micropartículas de la
presente invención, la fase dispersa contiene 1-10%
en peso aproximadamente de la droga y 20% en peso aproximadamente
del polímero dispersado o disuelto (a continuación se incluyen ambos
términos cuando se refiere al polímero presente en un disolvente
como dispersado) en acetato de etilo. La fase continua es una
solución acuosa de 1-10% en peso aproximadamente de
poli(vinilalcohol) y contiene acetato de etilo en una
cantidad de 1 a 7,5% en peso. La fase de extracción es agua.
Generalmente, la cantidad de droga empleada será aproximadamente de
10 a 50% en peso en exceso de la droga final en las micropartículas.
Las temperaturas pueden ser ambientes, siendo generalmente de 15 a
30ºC aproximadamente.
Después de que se hayan recogido y secado las
micropartículas, se pueden almacenar a temperatura ambiente,
particularmente en el rango de 0 - 20º aproximadamente en un
ambiente libre de oxigeno y de agua, o se pueden dividir en
alícuotas en contenedores apropiados y esterilizados. Se pueden
emplear varios métodos de esterilización, siendo conveniente la
irradiación gamma.
La aplicación primaria de las formulaciones de la
presente invención es una preparación inyectable por vía
intramuscular, aunque se pueden utilizar también inyecciones
subcutáneas. El compuesto será normalmente las sustancias de abuso,
tales como el alcohol o la heroína, pero se pueden utilizar las
composiciones del compuesto para otras indicaciones, tales como la
obesidad. La cantidad apropiada de la formulación del compuesto, se
inyecta directamente en el sito adecuado, por ejemplo en los
glúteos. Luego, se puede controlar el compuesto para la
concentración de la droga en el plasma para asegurar que la cantidad
está en el rango terapéutico. Cuando la concentración de la droga en
el plasma cae por debajo del rango terapéutico, se puede introducir
una inyección posterior y se repite este proceso durante el periodo
del tratamiento.
Para los adictos a la heroína, normalmente se
desintoxicará el individuo mediante cualquiera de las diferentes
vías, utilizando buprenorfina, clonidina, naltrexona, etc. y
controlando con la naloxona. Una respuesta a la naloxona indica que
el individuo no ha sido completamente desintoxicado. Dependiendo de
la droga a administrar, habitualmente se realizará un régimen diario
de la dosis de la droga durante, por lo menos, 3 días
aproximadamente y no más de 2 semanas aproximadamente, para asegurar
que el individuo no tiene una reacción adversa a la droga de la
desintoxicación de liberación lenta. Una vez se haya establecido que
no hay una reacción adversa, se puede administrar la droga de la
desintoxicación en su forma almacenada.
Mediante las micropartículas que tienen una
capacidad de liberación a largo plazo, es decir, más de 14 días,
habitualmente más de 28 días aproximadamente, particularmente más de
56 días aproximadamente, se puede realizar la administración por
etapas de modo que, mediante la administración de las inyecciones de
manera periódica, se obtiene un efecto aditivo. De este modo, se
pueden administrar dosis más pequeñas después de la primera dosis,
ya que se continúa obteniendo la liberación de las micropartículas
inyectadas anteriormente a las cuales se añade la liberación de las
micropartículas administradas posteriormente, o se puede disfrutar
de los niveles conseguidos del agonista parcial opioide o del
antagonista opioide sin aumentar la cantidad de las micropartículas
administradas. Mediante la proporción de las micropartículas que se
pueden continuar liberando a niveles, en exceso, de 0,5 ng/ml,
habitualmente más de 1 ng/ml aproximadamente en la sangre, y
dependiendo de los niveles del plasma prescritos, que no exceden
habitualmente 5 ng/ml aproximadamente, más habitualmente no exceden
3 gr/ml, durante más de 28 días aproximadamente después de la
inyección, preferentemente, por lo menos, de 36 días
aproximadamente, más preferentemente, por lo menos, de 42 días, se
puede tener un nivel de plasma continuo, pudiendo mantener el nivel
del plasma de la droga en el rango terapéutico. De este modo, se
aumenta considerablemente la protección, ya que el individuo está
expuesto continuamente a un nivel de protección ante la droga y se
pueden alcanzar niveles de la droga que inhibirán la respuesta a la
dosis de heroína impugnada a 50 mg.
Se presentan los siguientes ejemplos a modo de
ilustración y sin limitación a los mismos
El siguiente ejemplo es generalmente el típico
para el método de preparación, en el que las condiciones
individuales se indican en la siguiente tabla. Se preparan los
componentes químicos de la manera siguiente. Se disuelve mediante
agitación la poli(D,L-lactida) en acetato de
etilo. Se añade la droga a la solución del polímero y se disuelve
mediante agitación. Se disuelve el poli(vinilalcohol)
("PVA") en agua esterilizada mediante la adición lenta del PVA
al agua agitada calentando el agua estéril a una temperatura de
90ºC. Después de que haya terminado la disolución del PVA, se lleva
la solución a enfriar y se filtra a través de un filtro de 0,2
\mum, y se sigue con una adición del acetato de etilo a la
solución de PVA a 3% en peso.
El sistema empleado es principalmente tal como se
ha descrito anteriormente, en el que para un lote de 15 gr, se
utilizan un polímero que tiene una viscosidad de 1,07 dL/gr y una
concentración teórica de la droga de 50% (relativa al combinado del
peso del polímero y de la droga), la tubería empleada es de 0,5
pulgadas de diámetro interno, y la longitud de la tubería para la
extracción del agua final es de 200 pies.
Se pone en marcha el equipo de la manera
siguiente. Se bombea la solución orgánica a una temperatura de 20ºC
aproximadamente en la tubería de entrada a 6 gr/min aproximadamente.
Se bombea la solución de PVA a una temperatura de 20ºC
aproximadamente en la tubería de entrada a corriente de la solución
orgánica a una velocidad de 65 gr/min aproximadamente. Se forma una
emulsión mediante la alimentación continua de esta solución al
homogeneizador. Se diluye el flujo del efluente con agua estéril a
20ºC aproximadamente, y se bombea en el flujo del efluente a una
velocidad de 2000 gr/min aproximadamente a través de una tubería que
tiene suficiente longitud para alcanzar un tiempo de extracción de 6
minutos aproximadamente. Se recogen las micropartículas resultantes
como partículas que pasan por un tamiz de 125 \mum y se recogen
mediante un tamiz de 20 \mum. Se agitan continuamente las
micropartículas y se aclaran con agua estéril para prevenir un
secado prematuro. Después de asegurar que no existen más
micropartículas en el homogeneizador, éste se para y se aclaran las
micropartículas con agua estéril hasta que no haya más PVA
presente.
Después de aclarar con agua estéril las
micropartículas recogidas en el tamiz de 20 mm, se secan en el vacío
a temperatura ambiente durante 3 días aproximadamente. Se obtiene el
producto seco después de un tamizado final de las micropartículas a
través de un tamiz de 125 \mum.
Para reducir cualquier aglomeración, se pueden
mezclar las micropartículas con manitol o ligeramente recubiertas
con el mismo. Luego se pueden dispersar las micropartículas en un
vehículo apropiado de agua estéril que comprende 0,5% de celulosa de
carboximetilo, 0,1% de Tween 80 y 5,0% de manitol. El volumen estará
en el rango de 1 - 3,5 ml para obtener una dispersión satisfactoria
y una liberación a través de una aguja de calibre 18.
La siguiente tabla indica los parámetros
específicos para la preparación de las micropartículas y las
propiedades, y el funcionamiento de las micropartículas in
vitro e in vivo. En el estudio in vivo, se ha
inyectado a perros por vía intramuscular mediante una aguja de
calibre 18 una solución de 2 ml aproximadamente que contiene las
micropartículas al peso indicado en la tabla. Se ha controlado el
plasma para la naltrexona en los tiempos indicados. Para el estudio
in vitro, se han mantenido las micropartículas en un tampón
de fosfato de 0,01M, a un pH de 7,4 y a 37ºC y se ha determinado la
naltrexona residual en las micropartículas en los tiempos
indicados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El lote 98 estaba por encima del nivel de
cuantificación de 0,5 ng/ml fuera de 140 días, mientras que los
lotes 82 y 142 estaban por debajo del nivel de la cuantificación
hasta 49 días.
Se ha preparado un tamaño típico de lote de 10 gr
de la manera siguiente:
Se ha preparado una solución de polímero de 7%
mediante la disolución de 5 gr del polímero en 66,2 gr de acetato de
etilo. A esta solución se añadieron 5 gr de buprenorfina. Se agitó
esta mezcla (la fase dispersa, DP) hasta que se disolvió el
medicamento.
Se ha preparado una solución de
poli(vinilalcohol) de 2% en peso en agua. A esta solución se
le ha añadido suficiente acetato de etilo de modo que la
concentración final del acetato de etilo fue de 2,5% en peso. Esta
solución (la fase continua, CP) se llama la fase CP.
Se ha bombeado la DP en el mezclador a 27,2
gr/min. Utilizando una tubería separada, se ha bombeado también la
CP en el mezclador a una velocidad de flujo de 124 gr/min. Se han
permanecido las dos soluciones separadas hasta inmediatamente antes
de que el mezclado tenga lugar dentro del cabezal del mezclador a
flujo continuo. Se ha realizado el mezclado a una velocidad de
agitación de 870 rpm. Se ha extraído la emulsión saliente del
mezclador utilizando agua que se ha bombeado a una velocidad de 2050
gr/min para formar una suspensión de micropartículas. Se ha recogido
la suspensión, manualmente, a través de tamices de 125 \mum y 25
\mum. Se ha añadido la parte de las micropartículas recogidas del
tamiz de 25 \mum a un depósito de agua fresca y se ha agitado
durante 3 horas bajo condiciones ambientales. Nuevamente se han
recogido las micropartículas por tamizado y se ha retirado la parte
obtenida en el tamiz de 25 \mum y se ha secado mediante
liofilización. Se ha pasado el polvo final seco a través de un tamiz
de 125 \mum y se ha caracterizado con respecto al contenido del
medicamento y de la distribución del tamaño de partícula (ver Tabla
4).
Se ha preparado un tamaño típico de lote de 20 gr
de la manera siguiente:
Se ha preparado una solución de polímero de 4,1%
mediante la disolución de 6,3 gr del polímero en 146,6 gr de acetato
de etilo. A esta solución se añadieron 11,6 gr de buprenorfina. Se
agitó esta mezcla (la fase dispersa, DP) hasta que se disolvió el
medicamento.
Se ha preparado una solución de
poli(vinilalcohol) de 1% en peso en agua. A esta solución se
le ha añadido suficiente acetato de etilo de modo que la
concentración final del acetato de etilo fue de 2,5% en peso. Esta
solución (la fase continua, CP) se llama la fase CP.
Se ha bombeado la DP en un mezclador a 25,9
gr/min. Utilizando una tubería separada, se ha bombeado también la
CP en el mezclador a una velocidad de flujo de 127,2 gr/min. Se han
permanecido las dos soluciones separadas hasta inmediatamente antes
de que el mezclado tenga lugar dentro del cabezal del mezclador a
flujo continuo. Se ha realizado el mezclado a una velocidad de
agitación de 726 rpm. Se ha extraído la emulsión saliente del
mezclador utilizando agua que se ha bombeado a una velocidad de 2038
gr/min para formar una suspensión de micropartículas. Se ha recogido
la suspensión, manualmente, a través de tamices de 125 \mum y 25
\mum. Se ha añadido la parte de las micropartículas recogidas del
tamiz de 25 \mum a un depósito de agua fresca y se han agitado
durante 3 horas bajo condiciones ambientales. Nuevamente se han
recogido las micropartículas por tamizado y se ha retirado la parte
obtenida en el tamiz de 25 \mum y se ha secado mediante
liofilización. Se ha pasado el polvo final seco a través de un tamiz
de 125 \mum y se ha caracterizado con respecto al contenido del
medicamento y de la distribución de tamaño de partícula (ver Tabla
4).
Se han medido los farmacocinéticos de una
administración simple en perros (25 mg de buprenorfina/kg)
utilizando micropartículas que han recibido aproximadamente 2,5 Mrad
de irradiación gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
^{a}BQL = debajo del límite de la cuantificación de 0,5 ng/mL |
Es evidente que, a partir de los resultados
anteriores, se puede conseguir in vivo una aplicación a largo
plazo de un agonista parcial opioide o antagonista opioide a una
concentración fisiológicamente efectiva. De este modo, se pueden
evitar los problemas de sumisión asociados a las necesidades de
tomar una píldora diariamente. Se omite el control para determinar
si el individuo ha tomado la píldora diariamente. El individuo es
más capaz de tratar el problema del abuso de sustancias, siendo
consciente de que tiene mejor control en el caso del alcoholismo y
no tendrá la euforia deseada de la heroína. Se puede realizar un
asesoramiento de modo más efectivo, dado que el individuo se
desanimará en tomar la heroína y, en el caso del alcoholismo, será
capaz de disfrutar con menos bebidas. De este modo, las personas
serán capaces de realizar y completar sus obligaciones con respecto
a sus familias y a la sociedad.
Claims (9)
1. Compuesto de micropartículas, que comprende
una buprenorfina libre de base en una cantidad en el rango de 10 a
70% en peso, poli(D,L-láctida) como
excipiente, y menos de 3% en peso aproximadamente de acetato de
etilo, capaz de proporcionar un nivel fisiológicamente efectivo de
buprenorfina para reducir el consumo de la heroína y/o alcohol
cuando se administra por vía intramuscular a los mamíferos a lo
largo de un periodo de 28 días aproximadamente, comprendiendo por lo
menos 90% en peso de dicho compuesto de micropartículas
micropartículas que tienen un diámetro en el rango de 20 a 125
\mum.
2. Compuesto de micropartículas, según la
reivindicación 1, en el que dicha buprenorfina está presente en una
cantidad en el rango de 15 a 50% en peso, dicha
poli(D,L-láctida) tiene una viscosidad
inherente en el rango de 0,3 a 0,4 dL/gr y dicho acetato de etilo
está presente en 0,1 a 3% en peso.
3. Compuesto de micropartículas, según la
reivindicación 1, en el que dicha buprenorfina está presente en una
cantidad en el rango de 30 a 65% en peso, dicha
poli(D,L-láctida) tiene una viscosidad
inherente en el rango de 0,1 a 1,1 dL/gr y dicho acetato de etilo
está presente en 0,1 a 3% en peso.
4. Compuesto de micropartículas, según la
reivindicación 1, en el que dicha
poli(D,L-láctida) es una mezcla de
poli(D,L-láctida)s de diferentes
viscosidades inherentes.
5. Compuesto de micropartículas, según la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto es una mezcla de
micropartículas que se diferencian en, por lo menos, un porcentaje
en peso de buprenorfina o en
poli(D,L-láctida)s de diferentes
viscosidades inherentes.
6. Compuesto de micropartículas, según la
reivindicación 1, en el que dichas micropartículas se preparan
mediante la introducción de una solución de dicha buprenorfina y
poli(D,L-láctida) en acetato de etilo en una
solución acuosa de acetato de etilo que contiene la solución de
poli(vinilalcohol) para formar una emulsión y la adición de
dicha emulsión al agua para extraer acetato de etilo para formar
micropartículas, y el aislamiento de las micropartículas
resultantes.
7. Formulación para la inyección, que comprende
el compuesto de micropartículas, según la reivindicación 1, celulosa
de carboximetilo, Tween y manitol.
8. Compuesto de micropartículas, según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como
medicamento.
9. Utilización de un compuesto de
micropartículas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
individuo que abusa de, por lo menos, la heroína y del alcohol.
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---|---|---|---|---|
EP1212061B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-10-27 | Southern Research Institute | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
EP1411861B1 (en) * | 2001-06-29 | 2012-04-04 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
US20030003113A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-02 | Lewandowski Leon J. | Individualized addiction cessation therapy |
US7276250B2 (en) * | 2001-07-06 | 2007-10-02 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of oxymorphone |
CA2452872A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
PT2561860T (pt) | 2002-05-31 | 2018-05-08 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polimérico implantável para a libertação prolongada de buprenorfina |
US7041320B1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
US7842377B2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
WO2004078178A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Markus Heilig | Buprenorphine compounds for treatment of alcohol dependence and excessive alcohol use |
ES2359977T3 (es) | 2003-03-31 | 2011-05-30 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo polimérico implantable para liberación sostenida de agonista de dopamina. |
US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7919499B2 (en) | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
FR2869801B1 (fr) * | 2004-05-05 | 2008-09-12 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et utilisation de ces compositions pour le traitement des affections chroniques du systeme nerveux central (snc) |
US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US9345911B2 (en) | 2004-08-04 | 2016-05-24 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Methods of inducing melanogenesis in a subject |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
US20070141160A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Brown Laura J | Method of treatment for osteoarthritis by local intra-articular injection of microparticles |
US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
US20080227805A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-18 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
DK2197429T3 (en) * | 2007-09-03 | 2016-05-30 | Nanotherapeutics Inc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
WO2009085952A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
PL2341899T3 (pl) | 2008-09-24 | 2015-05-29 | Evonik Roehm Gmbh | Opioidowa kompozycja farmaceutyczna o zależnym od pH kontrolowanym uwalnianiu z odpornością na działanie etanolu |
CA2738197C (en) | 2008-09-24 | 2016-01-05 | Evonik Roehm Gmbh | Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol |
CN104984343B (zh) * | 2008-09-24 | 2019-04-02 | 赢创罗姆有限公司 | 耐受乙醇影响的非阿片类药物的pH依赖性受控释放的药物组合物 |
US20100268191A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Drug Delivery Catheter using Frangible Microcapsules and Delivery Method |
US9125867B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-09-08 | Invincible Biotechnology | Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
GB2513060B (en) * | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9566241B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-02-14 | Auburn University | Buprenorphine nanoparticle composition and methods thereof |
SG11201406025UA (en) | 2012-04-17 | 2014-11-27 | Purdue Pharma Lp | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
CN102836131A (zh) * | 2012-09-28 | 2012-12-26 | 山东大学 | 丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂及其制备方法 |
US9393211B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
US9636308B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-02 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
JP6135292B2 (ja) * | 2013-05-10 | 2017-05-31 | ニプロ株式会社 | マイクロカプセル製剤の製造方法 |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
AU2015341490C1 (en) | 2014-11-07 | 2021-03-11 | Indivior Uk Limited | Buprenorphine dosing regimens |
EP3419596A1 (en) | 2016-02-23 | 2019-01-02 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Sustained release buprenorphine microspheres (srbm) and methods of use thereof |
AU2017325910B2 (en) | 2016-09-13 | 2020-08-27 | Alar Pharmaceuticals Inc. | Sustained-release buprenorphine formulations |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
WO2021028916A1 (en) * | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a combination of opioid antagonists |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
US4623588A (en) | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US5143661A (en) * | 1987-05-26 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules |
FR2618674B1 (fr) | 1987-07-30 | 1990-06-15 | Ire Celltarg Sa | Microparticules comportant un polymere biodegradable controlant la liberation d'un principe actif antimalarique, compositions pharmaceutiques en comprenant et procede de preparation |
GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
JP2582186B2 (ja) | 1989-05-04 | 1997-02-19 | サウザン リサーチ インスティチュート | カプセル封じ法及びその製品 |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5633000A (en) | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
US5716631A (en) | 1995-09-29 | 1998-02-10 | Rdn Therapeutics Inc. | Long acting narcotic analgesics and antagonists |
US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
EP1212061B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-10-27 | Southern Research Institute | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
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