PL198334B1 - Kompozycja z mikrocząstek, preparat do wstrzykiwania oraz zastosowanie kompozycji z mikrocząstek - Google Patents
Kompozycja z mikrocząstek, preparat do wstrzykiwania oraz zastosowanie kompozycji z mikrocząstekInfo
- Publication number
- PL198334B1 PL198334B1 PL354977A PL35497700A PL198334B1 PL 198334 B1 PL198334 B1 PL 198334B1 PL 354977 A PL354977 A PL 354977A PL 35497700 A PL35497700 A PL 35497700A PL 198334 B1 PL198334 B1 PL 198334B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- microparticles
- poly
- lactide
- drug
- buprenorphine
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 14
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 14
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 4
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 3
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940127521 Partial Opioid Agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000003698 Heroin Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Kompozycja z mikrocz astek, znamienna tym, ze zawiera od 10 do 70% wagowych bupre- norfiny w postaci wolnej zasady, poli(D,L-laktyd) jako zaróbk e oraz poni zej 3% wagowych octanu ety- lu, utrzymuj aca fizjologiczny poziom buprenorfiny skutecznie obni zaj acy spo zycie heroiny i/lub alkoho- lu po podaniu domiesniowym ssakowi na okres 28 dni, przy czym przynajmniej 90% wagowych tej kompozycji z mikrocz astek zawiera mikrocz astki o srednicy od 20 do 125 µm. 9. Zastosowanie kompozycji z mikrocz astek okre slonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6 do otrzymywania leku do obni zania spo zycia heroiny i alkoholu przez pacjenta nadu zywaj ace- go heroin e i/lub alkohol. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji z mikrocząstek zawierającej buprenorfinę jako składnik czynny, preparatu do wstrzykiwania zawierającego wspomnianą kompozycję z mikrocząstek, oraz zastosowania kompozycji z mikrocząstek do wytwarzania leku do obniżania spożycia substancji nadużywanych - alkoholu i/lub heroiny.
Choroba, jaką jest nadużywanie substancji jest plagą społeczną. W miarę jak okazuje się, że popadniecie w nałóg ma znaczne uwarunkowania genetyczne, coraz bardziej akceptowanym podejściem jest raczej pomoc osobom ulegającym nałogowi w celu przerwania ich uzależnienia lub co najmniej w osiągnięcia stanu właściwego dla funkcjonalnego członka społeczeństwa niż traktowanie nadużywania substancji w kategoriach moralnych. Uruchomiono rozmaite programy w sektorach publicznym i prywatnym. W sektorach prywatnych mamy takie organizacje jak Ruch Anonimowych Alkoholików czy Ruch Anonimowych Narkomanów, które odgrywają ważną rolę w pomocy psychospołecznej. Ponadto mamy wiele prywatnych klinik służących pomocą zarówno psychospołeczną jak i medyczną, które wykorzystują dość ograniczony zasób dostępnych leków. Na forum publicznym mamy wielkie programy, których celem jest uświadamianie młodych ludzi oraz ich rodziców w zakresie zagrożenia nadużywaniem substancji, jak też zniechęcanie młodych ludzi do wejścia na drogę uzależnienia. Są również programy oparte na podawaniu metadonu finansowane głównie z pieniędzy publicznych.
Ilość pacjentów nadużywających substancji w Stanach Zjednoczonych jest zatrważająca. Ocenia się, że alkoholu nadużywa około 15 mln ludzi, kokainę w jej różnych odmianach przyjmuje około 1,3 mln, około 0,8 mln bierze amfetaminę, zaś około 0,5 - 0,8 mln - heroinę, a ponadto nadużywane są inne środki takie jak leki psychodeliczne. Podejmuje się wciąż próby ograniczenia liczby ludzi używających wymienionych substancji i alkoholu lecz są one stosunkowo nieskuteczne. Pacjenci biorący udział w programach pomocy mają często ponure historie nawrotów nałogu, tak że zaledwie niewielka część tych, którzy biorą udział w programach i utrzymują się w nich, pozostaje bez uzależnienia długo po zakończeniu programu.
Jednym z ważniejszych czynników wpływających na brak wytrwałości i nawrót jest podatność. Powtarzające się działanie, jak na przykład codzienne przyjmowanie pigułki, nie jest rzeczą prostą, nawet jeśli pacjent nie jest przeciwny braniu tej pigułki. W przypadku osoby nadużywającej substancji, która może odczuwać psychologiczne i emocjonalne pragnienie tej nadużywanej substancji, utrzymanie ustalonego porządku leczenia jest czymś znacznie trudniejszym. Techniki terapeutyczne wymagające od pacjenta wytrwałości cechuje zmniejszone prawdopodobieństwo powodzenia w leczeniu. Tak więc, jest rzeczą bardzo ważną umożliwienie ograniczenia poziomu zaangażowania pacjenta w przypadkach leczenia, zwłaszcza w przypadkach leczenia związanych z częstym planowaniem, monitorowaniem podatności, i utrzymywaniem szczególnej diety.
Podejmowane są wysiłki znalezienia sposobów przedłużonego wydzielania leku celem zmniejszenia zmienności podatności. Stosowane są pompy, plastry, leki o przedłużonym uwalnianiu umieszczane w tkankach (depot) itp. W przypadku gdy dawkowanie zależne jest od pacjenta, zawsze występuje pokusa odstawienia preparatu w okresie głodu. Możliwość ta mogąca być oznaką siły woli - stawia jednak pacjenta w obliczu ryzyka ulegnięcia pokusie. Zapewniając lek o powolnym wydzielaniu wprowadzany do ciała, unika się pokusy i lek uwalniany jest według uprzednio zaplanowanego sposobu w określonym okresie czasu. Możliwe są wszczepialne pręty, które wprowadza się chirurgicznie lub mikrocząstki do wstrzykiwania. Pręty lub mikrocząstki mogą być tak pomyślane, by uwalniały lekarstwo przez dłuższy czas w sposób kontrolowany.
Mikrokapsułki i mikrosfery stanowią zazwyczaj proszki złożone z kulistych cząstek o średnicy 2 mm lub mniejszej, zazwyczaj równej 500 pm lub niniejszej. Cząstki o średnicy mniejszej niż 1 pm określa się często jako nanokapsułki lub nanosfery. Z grubsza biorąc, różnica pomiędzy mikrokapsułkami a nanokapsułkami lub różnica pomiędzy mikrosferami a nanosferami polega na ich wielkości.
Mikrokapsułka lub nanokapsułka zawiera swój materiał kapsułkowany (zwany dalej środkiem) ulokowany centralnie wewnątrz jednolitej membrany, zazwyczaj membrany polimerowej. Membranę tę można nazwać membraną tworzącą ścianki, i jest to zazwyczaj materiał polimerowy. Mikrokapsułki przepuszczalne przeznaczone do zastosowań związanych z uwalnianiem w sposób kontrolowany, dzięki swej budowie wewnętrznej uwalniają swój czynnik ze stałą szybkością (szybkość uwalniania zerowego rzędu). Można też stosować nieprzepuszczalne mikrokapsułki do uwalniania po pęknięciu.
PL 198 334 B1
Mikrosfera zawiera swój środek rozproszony w całej cząstce tj. konstrukcję wewnętrzną stanowią matryca ze środka i zaróbka, zazwyczaj zaróbka polimerowa. Mikrosfery o kontrolowanym uwalnianiu zazwyczaj uwalniają swój czynnik z szybkością malejącą (pierwszorzędową). Ale możliwe jest zaprojektowanie takich mikrosfer, które uwalniają czynniki z szybkością niemal zerowego rzędu. Możliwość rozerwania się mikrosfer jest mniej prawdopodobna w porównaniu z mikrokapsułkami, jako że ich wewnętrzna konstrukcja jest trwalsza. Stosowany poniżej termin mikrocząstki obejmować będzie nanosfery, mikrosfery, mikrokapsułki, nanokapsułki, mikropęcherzyki (cząstki puste), porowate mikropęcherzyki, nanocząsteczki, mikrogąbki (mikrosfery porowate) i cząsteczki w ogóle.
Wymyślono wiele rozmaitych mikrocząstek dla różnych lekarstw, lecz bardzo nieliczne doczekały się wprowadzenia na rynek. Zadowalający preparat do wstrzykiwania o przedłużonym działaniu musi spełniać rozliczne wymagania: lekarstwo musi być uwalniane przez dłuższy okres czasu; stężenie leku musi być utrzymywane w organizmie pacjenta w trakcie leczenia na poziomie skutecznym, nie osiągając poziomu zagrażającego; lek ma być wydzielany powoli bez groźnego, gwałtownego uwolnienia leku; zaróbka polimerowa stosowana w mikrocząstkach musi charakteryzować się biodegradowalnością biokompatybilnością stężenie wszelkich związków resztkowych musi być niższe niż najwyższy poziom dopuszczalny; mikrocząstki muszą być niewielkie i możliwe do podania strzykawką z igłą nadającą się do stosowania dla pacjentów; wyniki muszą być powtarzalne, z czym wiąże się wymaganie dokładnej kontroli procesu i tego aby nie był on nadmiernie wrażliwy na niewielkie zmiany warunków; preparat do wstrzykiwania musi być sterylny; i musi odznaczać się wieloma innymi cechami o charakterze ogólnym lub specyficznym dla danego leku. Własności mikrocząstek zależą od wielu własności lekarstwa i zaróbki jak też od wyboru procesu i warunków otrzymywania i przetwarzania mikrocząstek.
Buprenorfina (N-cyklopropylometylo-7-[1-(s)-hydroksy-1,2,2-trójmetylopropylo]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydronororipawina) uważana jest za skuteczną w leczeniu uzależnień od opiatów poprzez podawanie podjęzykowe (amerykański dokument patentowy nr 4935428). W amerykańskim dokumencie patentowym nr 4464378 omówione jest podawanie donosowe buprenorfiny. Antagoniści narkotyków o długotrwałym działaniu opisani są w amerykańskich dokumentach patentowych nr 5716631 i 5858388. W wielu pracach podane jest zastosowanie buprenorfiny w leczeniu uzależnień od narkotyków. Kuhlman i współprac. Addiction 1998 93:549-59; Schottenfeld i współprac. Arch Gen. Psychiatry 1997, 54:713-20; Strain et al., J. Clin. Psychopharmacol 1996, 16:58-67; to przykłady kilku z tych doniesień. Kombinacja buprenorfmy i naloksonu opisana jest w pracy O'Connor i współprac., Ann. Intern Med. 1997, 127: 526-30.
Krantzler, i współprac. Alcoholism: Clin and Exp Res 1998, 22:1074-1079 donoszą o leczeniu alkoholików preparatem do wstrzykiwania zawierającym cząstki wydzielające powoli naltrekson. Laboratorium firmy Reuning prowadziło wiele badań dotyczących naltreksonu i jego zastosowania w formie o przedłużonym działaniu: Reuning, i współprac., NIDA Re: Monograph Series, Jan. 1976, (4) str. 43-5; Reuning i współprac., J. Pharmacokinet Biopharm, Aug 1983, 11(4), str. 369-87; Reuning, i współprac. Drug Metab Dispos Nov-Dec 1989, 17(6) str. 583-9; MacGregor i współprac., J. Pharm Pharmacol, Jan. 1983, 35(1) str. 38-42; Reuning i współprac., NIDA Res Monograph Series 1980, 28, str. 172-84. Patrz także Schwope i współprac., NIDA Res Monograph Series, 1975, (4), str. 38-42; Yolles i współprac., J Pharm Sci Feb 1975, 64(2) str. 348-9; Thies, NIDA Res Monograph Series, 1975 (4), str. 1920; Schwope et al., NIDA Res Monograph Series, Jan 1976, 4, str. 13-18; Chiang i współprac., Clin Pharmacol Ther Nov. 1984 36(5) str. 704-8; Pitt i współprac., NIDA Res Monograph Series 1981,28, str. 232-53; Chiang i współprac., Drug Alcohol Depend (SWITZERLAND), Sep 1985, 16(1) str. 1-8; Yobum i współprac., J. Pharmacol Exp Ther, Apr 1986, 237(1) str. 126-130; Cha i Pitt, J. Control Release, 1989, 8(3), str. 259-265; Yamaguchi i Anderson, J. Control Release, 1992, 19(1-3), str. 299-314.
Zastosowanie naltreksonu w leczeniu alkoholizmu opisane jest w pracy O'Malley i współprac., Psychiatrie Annals, Nov 1995, 11, str. 681 - 688, oraz w wielu innych artykułach. Dokumenty patentowe o tej tematyce amerykańskie dokumenty patentowe nr 4568559; 4623588; 4897267; i 5486362. Amerykański dokument patentowy nr 5407609 opisuje proces, który można wykorzystać w rozwiązaniu będącym przedmiotem niniejszego wynalazku.
Zastosowanie polilaktydów do otrzymywania mikrocząstek zawierających leki opisane jest w pracy Benita i współprac., J Pharm Sci, Dec 1984, 73(12) str. 1271-4; Speniehauer i współprac., ibid, Aug 1986, 75(8), str. 750 -5; oraz Nihant i współprac., Oct 1994,11(10), str. 1479-84.
PL 198 334 B1
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja z mikrocząstek.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera od 10 do 70% wagowych buprenorfiny w postaci wolnej zasady, poli(D,L-laktyd) jako zaróbkę oraz poniżej 3% wagowych octanu etylu, i utrzymuje fizjologiczny poziom buprenorfiny skutecznie obniżający spożycie heroiny i/lub alkoholu po podaniu domięśniowym ssakowi na okres 28 dni, przy czym przynajmniej 90% wagowych tej kompozycji z mikrocząstek zawiera mikrocząstki o średnicy od 20 do 125 „m.
Korzystnie, kompozycja zawiera od 15 do 50% wagowych buprenorfiny, od około 0,1 do 3% wagowych octanu etylu, a logarytmiczna liczba lepkościowa poli(D,L-laktydu) znajduje się w zakresie od około 0,3 do 0,4 dL/g.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera od 30 do 65% wagowych buprenorfiny, od około 0,1 do 3% wagowych octanu etylu, a logarytmiczna liczba lepkościowa poli(D,L-laktydu) znajduje się w zakresie od około 1,0 do 1,1 dL/g.
Korzystnie, kompozycja zawiera poli(D,L-laktyd) w postaci mieszaniny poli(D,L-laktydów) o różnej logarytmicznej liczbie lepkościowej.
Korzystnie, kompozycja stanowi mieszaninę mikrocząstek zawierających różną zawartość procentową buprenorfiny i/lub poli(D,L-laktydy) o różnej logarytmicznej liczbie lepkościowej.
Korzystnie, mikrocząstki otrzymuje się przez wprowadzenie roztworu buprenorfiny i poli(D,L-laktydu) w octanie etylu do wodnego roztworu octanu etylu zawierającego roztwór poli(alkoholu winylowego) w celu otrzymania emulsji i dodaje się tę emulsję do wody celem ekstrakcji octanu etylu i otrzymania mikrocząstek oraz wydzielenia otrzymanych mikrocząstek.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat do wstrzykiwania.
Istotą wynalazku jest to że preparat zawiera kompozycję z mikrocząstek według wynalazku oraz karboksymetylocelulozę, polieoksyetylenowany ester kwasów tłuszczowych i sorbitanu oraz manitol.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja z mikrocząstek według wynalazku do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji z mikrocząstek według wynalazku do otrzymywania leku do obniżania spożycia heroiny i alkoholu przez pacjenta nadużywającego heroinę i/lub alkohol.
Kompozycja z mikrocząstek według wynalazku jest kompozycją zawierającym skuteczną ilość częściowego agonisty opioidów - buprenorfiny (dalej określanego jako lek lub środek) o przedłużonym uwalnianiu oraz zaróbkę, na przykład polimer - poli(D,L-laktyd). Średnica mikrocząstek nie przekracza 125 um i można je z łatwością wstrzykiwać domięśniowo dostarczając co najmniej około 0,5 ng/ml leku w ciągu przedłużonego okresu czasu. Otrzymuje się różne profile uwalniania w zależności od masy cząsteczkowej polimeru, rodzaju leku oraz zawartości procentowej leku. Mikrocząstki otrzymuje się przez ekstrakcję rozpuszczalnikową rozproszonego lub rozpuszczonego roztworu leku w polimerze. W celu zmniejszenia niedozwolonego użycia mikrocząstek częściowego agonisty opioidów można stosować mieszaniny częściowego agonisty opioidów i antagonisty opioidów.
Na fig. 1 porównano profile farmakokinetyczne trzech różnych kompozycji z mikrocząstek zawierających buprenorfinę po pojedynczym podaniu psom (25 mg/kg).
Opis szczególnych postaci wynalazku
Preparat do wstrzykiwania o przedłużonym działaniu zawierający częściowego agonistę opioidów - buprenorfinę ma zastosowanie w leczeniu alkoholików i osób uzależnionych od heroiny oraz w sytuacjach, w których wiadomo, że skuteczne jest podawanie częściowego agonisty opioidów. Częściowi agoniści opioidów lub antagoniści opioidów odznaczają się efektywnym poziomem w osoczu w zakresie od około 0,5 - 1 ng/ml, zazwyczaj 0,75 - 5 ng/ml, zwykle nie więcej niż około 3 ng/ml. Do tych częściowych agonistów opioidów należy metadon, buprenorfina itp. zaś do antagonistów - naltrekson.
Wynalazek dostarcza niewielkie sterylizowane mikrocząstki, które mogą przechodzić przez igłę strzykawki, które można podać domięśniowo i które pozostają w miejscu wstrzyknięcia przez dłuższy czas wydzielając w sposób ciągły skuteczną leczniczo ilość leku przez okres co najmniej około 28 dni. Stwierdzono, że profil uwalniania zależy od natury i ilości leku w mikrocząstkach, od tego, czy użyto formy wolnej zasady czy soli, oraz od logarytmicznej liczby lepkościowej zaróbki poli(D,L-laktydowej). Stwierdzono, że profil uwalniania mniej zależy od warunków procesu, w jakim były otrzymywane mikrocząstki, rozkładu wielkości mikrocząstek (o ile kompozycja zawiera rzeczywiście
PL 198 334 B1 mikrocząstki o wielkości od 20 do 125 „ m) czy ilości resztkowego rozpuszczalnika (o ile ilość resztkowego rozpuszczalnika nie przekracza 3% wag.).
W obrazie uzyskanym w elektronowym mikroskopie skaningowym (SEMj widać, że w mikrocząstkach lekarstwo rozproszone jest w masie zaróbki polimerowej. Zawartość octanu etylu, rozpuszczalnika stosowanego przy otrzymywaniu mikrocząstek, jest poniżej 3% wag. Zawartość procentowa leku wynosi od 10 do 70% wag., zazwyczaj 15 do 65% wag. i waha się w tym zakresie w zależności od logarytmicznej liczby lepkościowej zaróbki. Logarytmiczna liczba lepkościowa zaróbki polimerowej mierzona w chloroformie w temperaturze 30°C przy stężeniu 0,5 g/dl mieści się w przedziale od 0,3 do 1,2 dl/g. Gdy logarytmiczna liczba lepkościowa zaróbki polimerowej znajduje się w zakresie od około 0,3 do 0,4 dl/g, ilość leku mieścić się będzie w zakresie od około 10 do 50% wag., zazwyczaj 15 do 50% wag., natomiast gdy logarytmiczna liczba lepkościowa jest w zakresie od około 1,0 -1,2 dl/g, zazwyczaj 1,0 - 1,1 dl/g, ilość leku mieścić się będzie w zakresie od około 30 do 70% wag., zazwyczaj 35 do 65% wag. W większości przypadków, nie stosuje się polimerów o lepkości w zakresie od 0,45 do 0,95 dl/g, na ogół stosuje się tylko polimery niskocząsteczkowe lub wysokocząsteczkowe.
Można stosować mieszaniny polimerów i mikrocząstek otrzymanych z takich polimerów lub mieszaniny takich polimerów po to by dostarczona została efektywna ilość leku przez żądany okres leczenia. Tak więc, procent wagowy dwóch różnych polimerów może mieścić się w zakresie od 1:99 do 99:1, częściej 10:90 do 90:10, gdzie polimer o niższej masie cząsteczkowej będzie w mniejszej ilości niż polimer o większej masie cząsteczkowej. Podobnie, mikrocząstki o niewielkiej zawartości leku z zaróbką o niskiej masie cząsteczkowej (0,3 - 0,4 dl/gj mogą być zmieszane z mikrocząstkami o większej zawartości leku z zaróbką o wyższej masie cząsteczkowej (1,0 - 1,2 dl/gj w stosunku wagowym od 5:95 do 95:5, gdzie mikrocząstki z zaróbką o niższej masie cząsteczkowej będą zazwyczaj występować w ilości od około 10 do 65% wag.
Średnica ponad 90% wag. mikrocząstek będzie się znajdować w zakresie od około 20 do 100 „ m, a mniej niż 5% wag. będzie miało średnicę poniżej 10 „ m.
Celem zmniejszenia zbrylania mikrocząstki można powlekać środkiem przeciwzbrylającym takim jak manitol, który stosowany będzie w ilości poniżej 50% wag. zazwyczaj poniżej 20% wag. mikrocząstek.
Mikrocząstki można mieszać z odpowiednią zaróbką celem uzyskania pojedynczej dawki od około 10 mg do 1 g, zazwyczaj od 50 do 750 mg, w zależności od leku. Dla buprenorfiny ilość ta mieści się w zakresie od około 20 mg do 1 g, częściej od około 20 do 750 mg, zaś dla metadonu ilość ta znajduje się w zakresie od około 100 mg do 350 mg, częściej od około 150 do 250 mg, zaś dla naltreksonu ta ilość wynosi od około 150 do 300 mg. Zaróbką może być woda destylowana, roztwór soli buforowany fosforanem lub inna zaróbka ułatwiająca podawanie mikrocząstek. W celu poprawienia utrzymywania mikrocząstek w zawiesinie, spowolnienia opadania mikrocząstek i zmniejszenia dyskomfortu wywołanego zastrzykiem można stosować dodatki. Dogodnym dodatkiem jest manitol, który może być obecny w ilości od około 2 do 10% wag. zaróbki, szczególnie od 4 do 7 % wag. zaróbki. Do innych akceptowalnych fizjologicznie dodatków należą detergenty niejonowe np. - polioksyetylenowany ester kwasów tłuszczowych i sorbitanu - Tween, który, jeśli jest obecny, znajduje się w ilości od około 0,05 do 0,2% wag. zaróbki, środki zwiększające lepkość np. karboksymetyloceluloza w ilości od około 0,1 do 1% wag. zaróbki i inne dogodne dodatki, według uznania. Ilość zaróbki wynosi od około 1 do 5 ml, zazwyczaj 1 do 3,5 ml.
Mikrocząstki roztwarza się w zaróbce bezpośrednio przed użyciem. Na ogół sterylne mikrocząstki przechowuje się w sterylnej fiolce z przegrodą, w której mikrocząstki można wymieszać z zaróbką i wydobyć do strzykawki.
Mikrocząstki otrzymuje się sposobem opisanym zasadniczo w amerykańskim dokumencie patentowym nr 5407609. Jest to sposób oparty na emulgowaniu, obejmujący otrzymywanie emulsji składającej się z ciągłej fazy wodnej (woda i środek powierzchniowo czynny i/lub środek zagęszczającyj i fazy hydrofobowej (rozpuszczalnik polimeru, polimer i lekj. Po otrzymaniu emulsji, ekstrahuje się rozpuszczalnik polimeru do ekstrakcyjnej fazy wodnej. Po wyekstrahowaniu rozpuszczalnika polimerowego w ilości wystarczającej do utwardzenia mikrocząstek, są one oddzielane na sitach i przemywane celem usunięcia z ich powierzchni resztek środka powierzchniowo czynnego. Następnie suszy się mikrocząstki w strumieniu azotu w ciągu dłuższego czasu, np. około 12 godzin, a następnie suszy w suszarce próżniowej w temperaturze pokojowej do przynajmniej znacznego wysuszenia, dogodnie przez około 3 dni.
PL 198 334 B1
Do otrzymywania mikrocząstek można stosować stosunkowo prostą aparaturę. Bez trudu można złożyć zestaw obejmujący zbiorniki magazynowe na różne strumienie, orurowania, zawory trójdrożne i homogenizator. Ponadto można dodać rozmaite urządzenia kontrolujące jak przepływomierze, wskaźniki temperatury, wskaźniki wielkości cząsteczek itp. Roztwór organiczny wprowadza się do pierwszej rurki połączonej z zaworem trójdrożnym, który łączy z ciągłą fazą wodną i z homogenizatorem. Kontrolując szybkość przepływu dwóch strumieni w rurze prowadzącej do homogenizatora reguluje się stosunek tych dwóch strumieni oraz czas przebywania w homogenizatorze. Wyciek z homogenizatora wypływa poprzez rurę prowadzącą do zaworu trójdrożnego, poprzez który wprowadza się strumień wody. Tu również stosunek szybkości przepływu regulowany jest ilością wody dodanej do strumienia opuszczającego homogenizator. Czas kontaktu w etapie ekstrakcji wodą kontrolowany jest długością rury i szybkością przepływu połączonych strumieni. Następnie rozdziela się mikrocząstki o różnym rozmiarze przepuszczając je przez zestaw dwóch lub więcej sit eliminując mikrocząstki spoza żądanego zakresu.
Do otrzymania mikrocząstek wchodzących w skład kompozycji będącej przedmiotem wynalazku stosuje się fazę rozproszoną zawierającą około 1 - 10% wag. leku i około 20% wag. rozproszonego lub rozpuszczonego polimeru (oba te rodzaje dalej określane są jako polimer rozproszony w rozpuszczalniku) w octanie etylu. Fazę ciągłą stanowi wodny roztwór poli(alkoholu winylowego) o stężeniu około 1 - 10% wag. zawierający octan etylu w ilości 1 do 7,5% wag. Fazą ekstrahującą jest woda. Na ogół stosuje się nadmiar leku od około 10 do 50% wag. w stosunku do końcowej ilości leku w mikrokapsułkach. Temperatury otoczenia mogą wynosić od około 15 do 30°C.
Po odebraniu i wysuszeniu mikrocząstek można je magazynować w temperaturze otoczenia od około 0 - 20°C w środowisku wolnym od tlenu i wody, lub podzielić na mniejsze partie do odpowiednich pojemników i poddać sterylizacji. Stosować można rozmaite sposoby sterylizacji, dogodna jest metoda naświetlania promieniami gamma.
Omawiane kompozycje są zasadniczo stosowane w zastrzykach domięśniowych, ale można też stosować je w zastrzykach podskórnych. Zazwyczaj pacjentem jest osoba nadużywająca substancji takich jak alkohol lub heroina, ale omawiane kompozycje mogą być stosowane w przypadku innych wskazań, np. otyłości. Odpowiednią ilość omawianej kompozycji wstrzykuje się bezpośrednio w odpowiednie miejsce np. w pośladek. Później można śledzić stężenie leku w osoczu pacjenta by mieć pewność, że stężenie mieści się w zakresie dawki leczniczej. Gdy stężenie leku w osoczu pacjenta spada poniżej dawki leczniczej, można wykonać następny zastrzyk i proces ten powtarza się przez okres leczenia.
W przypadku osób nadużywających heroiny, pacjenta odtruwa się którymkolwiek z wielu znanych sposobów stosując buprenofirynę, klondinę, naltrekson itd. i kontrolując podawaniem naloksonu. Wystąpienie odpowiedzi na nalokson wskazuje na niepełność odtrucia pacjenta.
W zależności od rodzaju podawanego leku, zazwyczaj ustala się dawkowanie dobowe leku na okres co najmniej 3 dni, nie więcej niż na około 2 tygodnie, aby uchronić pacjenta przed niekorzystną reakcją na powoli wydzielający się lek odtruwający. Skoro raz stwierdzony zostanie brak jakiejkolwiek reakcji niekorzystnej, można podawać lek odtruwający w postaci o przedłużonym działaniu umieszczony w tkance (depot).
Mając do dyspozycji mikrocząstki zdolne do długotrwałego uwalniania tj. w okresie dłuższym niż 14 dni, zazwyczaj dłuższym niż 28 dni, w szczególności dłuższym niż 56 dni można ustanowić podawanie leku „na zakładkę” tak, by dając co pewien czas zastrzyk osiągnąć efekt sumowania. W ten sposób po pierwszej dawce można podawać dawki mniejsze, ponieważ u pacjenta uwalnia się nadal lek z mikrocząstek wstrzykniętych wcześniej, do czego dodaje się wydzielanie z ostatnio podanych mikrocząstek, lub pacjent korzysta z podwyższonych poziomów częściowego agonisty opioidów bez zwiększania ilości podawanych mikrocząstek. Dostarczając mikrocząstki zdolne do ciągłego uwalniania w stężeniach ponad 0,5 ng/ml, zazwyczaj wyższych niż 1 ng/ml we krwi, i zależnie od zaleconych stężeń w osoczu, zazwyczaj nie przekraczających około 5 ng/ml, częściej nie przekraczających około 3 g/ml, można osiągnąć stały poziom w osoczu, gdzie stężenie leku w osoczu może być utrzymywane w zakresie dawki leczniczej przez okres dłuższy niż około 28 dni po wstrzyknięciu, korzystniej przez co najmniej około 42 dni. W ten sposób uzyskuje się znaczne udoskonalenie ochrony, ponieważ pacjent poddany jest w sposób ciągły ochronnemu stężeniu leku i można zapewnić stężenia tego leku zabezpieczające przed pojawieniem się reakcji na 50 mg dawkę prowokacyjną heroiny.
PL 198 334 B1
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, lecz w żaden sposób go nie ograniczają.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Ogólny sposób otrzymywania mikrocząstek z naltreksonem
Poniższy przykład jest ilustracją ogólnego sposobu otrzymywania, poszczególne warunki zamieszczono w poniższej tabeli. Składniki chemiczne otrzymuje się w sposób następujący. Poli(D,L-laktyd) rozpuszcza się w octanie metylu z mieszaniem. Do roztworu polimeru dodaje się lek i rozpuszcza mieszając. W jałowej wodzie rozpuszcza się poli(alkohol winylowy) (PVA) powoli dodając PVA do mieszanej wody ogrzewając jałową wodę do temperatury 90°C. Po całkowitym rozpuszczeniu PVA pozostawia się roztwór do wystudzenia i sączy przez sączek 0,2 „m, a następnie dodaje się do roztworu PVA octan etylu w ilości 3% wag.
W celu otrzymania partii 15 g korzysta się z układu zasadniczo takiego jak opisany wyżej, biorąc polimer o lepkości 1,07 dl/g i stosując teoretyczne stężenie leku 50% (w stosunku do połączonych wag. polimeru i leku), orurowanie ma średnicę wewnętrzną 0,5 cala (ok. 1,27 cm) a długość rurki wynosi 200 stóp (ok. 61 m).
Aparaturę zestawia się w sposób następujący. Rurę wlotową zasila się roztworem organicznym o temperaturze około 20°C z szybkością 6 g/min. Rurę wlotową zasila współprądowo roztwór PVA o temperaturze około 20°C z szybkością 65 g/min. Zasilając tym roztworem homogenizator w sposób ciągły otrzymuje się emulsję. Wychodzący strumień rozcieńcza się wodą jałową o temperaturze 20°C, którą dodaje się do strumienia wychodzącego w ilości około 2000 g/min. poprzez rurę o długości umożliwiającej uzyskanie czasu ekstrakcji rzędu 6 minut. Otrzymane mikrocząstki zbiera się jako cząstki po przejściu przez sito 125 „ m a zatrzymane na sicie 20 „ m. Mikrocząstki nieustannie miesza się i przemywa wodą w celu niedopuszczenia do przedwczesnego wysuszenia. Po upewnieniu się, że wszystkie mikrocząstki opuściły homogenizator, zatrzymuje się homogenizator i przemywa mikrocząstki jałową wodą do zaniku PVA.
Mikrocząstki zatrzymane na sicie o średnicy oczek 20 „ m przemywa się jałową wodą i suszy pod próżnią w temperaturze pokojowej przez około 3 dni. Po końcowym przesianiu mikrocząstek przez sito o średnicy oczek 125 „ m otrzymuje się suchy produkt.
W celu zmniejszenia zbrylania miesza się mikrocząstki z manitolem lub powleka je cienką jego warstewką. Następnie rozprasza się mikrocząstki w dowolnym dogodnym rozczynniku w jałowej wodzie zawierającym 0,5% karboksymetylocelulozy, 0,1% Tween i 5,0% manitolu. W celu uzyskania dostatecznego rozproszenia i umożliwienia podania igłą grubości 18 objętość winna wynosić od 1 do 3,5 ml.
W poniższej tabeli zestawiono właściwe parametry warunków otrzymywania mikrocząstek i ich własności oraz zachowanie mikrocząstek in vivo i in vitro. W badaniu in vivo wstrzykiwano domięśniowo psom igłą grubości 18 około 2 ml roztworu zawierającego mikrocząstki o wadze wskazanej w tabeli. Kontrolowano poziom naltreksonu w osoczu po upływie zaznaczonych okresów czasu. W badaniu in vitro utrzymywano mikrocząstki w buforze fosforanowym 0,01M, w środowisku o pH 7,4 w temperaturze 37°C i określano zawartość naltreksonu pozostałego w mikrocząstkach po upływie zaznaczonych okresów czasu.
T a b e l a 1
| Próba nr | Pies, symbol | Naltrekson ładunek docelowy, % wag. | Naltrekson ładunek, faktyczny % wag. | Skuteczność kapsułkowania % | Temperatura °C | Logarytmiczna liczba lepkościowa polimeru, dl/g | Średnia wielkość cząstek, pm |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 92 | 2062-HM | 50 | 38.3 | 77 | 1.07 | 57.76 | |
| 2067-HM | |||||||
| 2073-IM | |||||||
| 142 | 2063 -JM | 50 | 42.5 | 85 | 1.07 | 44.36 | |
| 2066-JM | |||||||
| 2070-KM |
PL 198 334 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 118a | 2065-FM | 60 | 49.0 | 82 | 22 | 1.07 | 39.78 |
| 2072-FM | |||||||
| 2075-GM | |||||||
| a - faza ciągła miała temperaturę pokojową (22°C) i zawierała wodę nasyconą 3% octanu etylu |
| a) powtórzona próba 74 b) partia otrzymana z lekiem rozproszonym c) fazę ciągłą schłodzono do temperatury 11°C i nie zawierała octanu etylu d) faza ciągła miała temperaturę pokojową (22°C) i zawierała wodę nasyconą 3% octanu etylu | e) logarytmiczna liczba lepkościowa mierzona w CHCl2 w temperaturze 30°C przy stężeniu 0,5 dl/g f) zaróbka do zastrzyków zawierała 2% wag. karboksymetylocelulozy sodowej i 1% wag. Tween |
T a b e l a 2
| Próba nr | Dawka naltreksonu, mg | Dawka mikrosfer | Rozczynnik, ml | Poziom naltreksonu w osoczu, ng/ml (godz.) | |||||
| 1 godz. | 2 godz. | 4 godz. | 8 godz. | 24 godz. | 48 godz. | ||||
| 92 | 165 | 430.8 | 1.8 | 6.8 | 2.79 | 1.82 | 0.73 | 0.82 | 0.81 |
| 147 | 383.8 | 1.8 | 6.33 | 4.14 | 2.34 | 0.64 | 0.86 | ||
| 202.5 | 528.7 | 1.7 | 9.66 | 5.28 | 2.41 | 0.89 | 1.13 | 0.61 | |
| 142 | 135 | 317.6 | 1.8 | 6.22 | 4.14 | 2.27 | 0.67 | 1.24 | 1.23 |
| 165 | 388.2 | 1.8 | 5.19 | 3.5 | 2.33 | 0.68 | 0.72 | 1.04 | |
| 191.3 | 566.5 | 1.7 | 17.28 | 8.79 | 3.21 | 1.35 | 1.02 | 0.84 | |
| 118 | 165 | 336.7 | 1.8 | 15.56 | 7.39 | 1.25 | 1.81 | 1.8 | |
| 133.5 | 272.4 | 1.9 | 7.6 | 4.04 | 1.77 | 0.79 | 0.71 | 0.9 | |
| 225 | 459.2 | 1.8 | 13.02 | 6.62 | 3.2 | 1.02 | 1.41 | 1.28 |
| a) powtórzona próba 74 b) partia otrzymana z lekiem rozproszonym c) fazę ciągłą schłodzono do temperatury 11°C i nie zawierała octanu etylu d) faza ciągła miała temperaturę pokojową (22°C) i zawierała wodę nasyconą 3% octanu etylu | e) logarytmiczną liczbę lepkościową mierzono w CHCl2 w temperaturze 30°C przy stężeniu 0,5 dl/g f) zaróbka do zastrzyków zawierała 2% wag. karboksymetylocelulozy sodowej i 1% wag. Tween |
T a b e l a 3
| Próba nr | Naltrekson w osoczu | |||||||
| 3 dni | 7 dni | 11 dni | 14 dni | 18 dni | 21 dni | 29 dni | 35 dni | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 92 | 1.17 | 24.95 | 5.14 | 3.99 | 3.27 | 3.63 | 1.38 | 0.7 |
| 0.62 | 18.04 | 11.13 | 7.22 | 4.87 | 3.42 | 1.8 | 1.55 | |
| 1.29 | 40.1 | 17.71 | 7.74 | 4.43 | 4.2 | 1.26 | NA | |
| 142 | 1.55 | 30.35 | 7.7 | 2.79 | 1.74 | 1.31 | 0.99 | 0.86 |
| 1.03 | 23.3 | 5.82 | 2.38 | 2.1 | 2.15 | 1.46 | 0.87 | |
| 1.14 | 32.27 | 11.98 | 2.73 | 7.18 | 5.74 | 1.8 | NA |
PL 198 334 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 118e | 2.44 | 45.3 | 7.17 | 4.65 | 1.22 | 0.48 | BQL | |
| 1.02 | 28.4 | 1.98 | 0.71 | BQL | ||||
| 2.21 | 35.01 | 5.63 | 2.07 | 1.44 | 0.54 | BQL | ||
| BQL = poniżej granicy wykrywalności |
| a) powtórzona próba 74 b) partia otrzymana z lekiem rozproszonym c) fazę ciągłą schłodzono do temperatury 11°C i nie zawierała octanu etylu d) faza ciągła miała temperaturę pokojową (22°C) i zawierała wodę nasyconą 3% octanu etylu | e) logarytmiczna liczba lepkościowa mierzona w CHCl3 w temperaturze 30°C przy stężeniu 0,5 dl/g f) zaróbka do zastrzyków zawierała 2% wag. pochodnej sodowej karboksymetylocelulozy i 1% wag. Tween |
Próba nr 98 była powyżej granicy wykrywalności wynoszącej 0,5 ng/ml przez 140 dni, podczas gdy próby nr 82 i 142 były powyżej granicy wykrywalności przez 49 dni.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie mikrocząstek z buprenorfiną (w postaci wolnej zasady)
Otrzymuje się typową partię 10 g w sposób następujący:
Przygotowuje się 7% roztwór polimeru rozpuszczając 5 g polimeru w 66,2 g octanu etylu. Do tego roztworu dodaje się 5 g buprenorfiny. Otrzymaną mieszaninę (faza rozproszona, DP) miesza się aż do rozpuszczenia leku.
Przygotowuje się 2% roztwór polialkoholu winylowego w wodzie. Do tego roztworu dodaje się odpowiednią ilość octanu etylu tak, by końcowe stężenie octanu etylu było równe 2,5% wag. Roztwór ten (faza ciągła) określa się jako fazę CP.
Fazę DP wprowadza się do mieszalnika z szybkością zasilania 27,2 g/min. Równocześnie inną rurą wprowadza się do mieszalnika fazę CP z szybkością zasilania 124 g/min. Oba roztwory utrzymuje się oddzielnie aż do ostatniej chwili przed rozpoczęciem mieszania wewnątrz głowicy mieszalnika przepływowego. Mieszanie dokonywane jest przy szybkości obrotowej mieszadła 870 obr/min. Opuszczającą mieszalnik emulsję poddaje się ekstrakcji wodą podawaną w ilości 2050 g/min otrzymując zawiesinę mikrocząstek. Zawiesinę odbiera się ręcznie przez sita o średnicy oczek 125 um i 25 „m.
Porcję mikrocząstek oddzielonych na sicie o średnicy oczek 25 um wprowadza się do zbiornika ze świeżą wodą i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Ponownie odbiera się mikrocząstki odsiewając i porcję zebraną na sicie o średnicy oczek 25 „ m oddziela się i suszy metodą liofilizacji. Końcowy wysuszony proszek przepuszcza się przez sito o średnicy oczek 125 „m analizuje na zawartość leku i rozkład wielkości cząstek (patrz: Tabela 4).
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie mikrocząstek z buprenorfiną (w postaci wolnej zasady)
Otrzymuje się typową szarżę 20 g w sposób następujący:
Przygotowuje się 4,1% roztwór polimeru rozpuszczając 6,3 g polimeru w 146,6 g octanu etylu. Do tego roztworu dodaje się 11,6 g buprenorfiny. Otrzymaną mieszaninę (faza rozproszona, DP) miesza się aż do rozpuszczenia leku.
Przygotowuje się 1% roztwór polialkoholu winylowego w wodzie. Do tego roztworu dodaje się odpowiednią ilość octanu etylu tak, by końcowe stężenie octanu etylu było równe 2,5% wag. Roztwór ten (faza ciągła, CP) określa się jako fazę CP.
Fazę DP wprowadza się do mieszalnika z szybkością zasilania 25,9 g/min. Równocześnie inną rurą wprowadza się do mieszalnika fazę CP z szybkością zasilania 127,2 g/min. Oba roztwory utrzymuje się oddzielnie aż do ostatniej chwili przed rozpoczęciem mieszania wewnątrz głowicy mieszalnika przepływowego. Mieszanie dokonywane jest przy szybkości obrotowej mieszadła 726 obr/min. Opuszczającą mieszalnik emulsję poddaje się ekstrakcji wodą podawaną w ilości 2038 g/min otrzymując zawiesinę mikrocząstek. Zawiesinę odbiera się ręcznie przez sita o średnicy oczek 125 „ m i 25 „ m.
Porcję mikrocząstek oddzielonych na sicie o średnicy oczek 25 „m wprowadza się do zbiornika ze świeżą wodą i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Ponownie odbiera się mikrocząstki odsiewając i porcję zebraną na sicie o średnicy oczek 25 „m oddziela się i suszy metodą liofilizacji.
PL 198 334 B1
Końcowy wysuszony proszek przepuszcza się przez sito o średnicy oczek 125 um i analizuje na zawartość leku i rozkład wielkości cząstek (patrz: Tabela 4).
T a b e l a 4. Charakterystyka mikrosfer z buprenorfiną
| Próba nr | D,L-polilaktyd IV, dl/ga | Zawartość leku, % wag. buprenorfiny | Średnia wielkość cząstek, pm |
| J606-019-00 | 0.37 | 21.2 | 52.8 |
| J606-023-00 | 0.37 | 43.1 | 57.2 |
| J606-037-00 | 1.07 | 44.1 | 63.1 |
| J606- 103-00 | 1.07 | 60.9 | 64.9 |
aIV = logarytmiczna liczba lepkościowa (chloroform, 0,5 g/dl, 30°C) Badania farmakokinetyczne po pojedynczym wstrzyknięciu psom (25 mg buprenorfiny/kg) wykonano stosując mikrocząstki poddane naświetlaniu promieniami gamma 2,5 Mrad.
T a b e l a 5. Badania farmakokinetyczne na psach
| Czas | Stężenie buprenorfiny w osoczu, ng/ml | ||
| J606-019-00 | J606-023-00 | J606-037-00 | |
| 1 godz. | 7.23 | 2.86 | 4.98 |
| 2 godz. | 10.3 | 5.80 | 7.13 |
| 4 godz. | 13.2 | 3.75 | 4.92 |
| 8 godz. | 9.42 | 2.62 | 2.58 |
| 24 godz. | 2.22 | 2.45 | 2.27 |
| 48 godz. | 3.01 | 1.85 | 1.15 |
| 72 godz. | 2.54 | 1.42 | 0.86 |
| Dzień 5 | 1.26 | 1.22 | 0.6 |
| Dzień 6 | 1.16 | 0.98 | 0.66 |
| Dzień 7 | 1.03 | 0.94 | 0.6 |
| Dzień 8 | 1.39 | 1.45 | 0.59 |
| Dzień 12 | 1.05 | 2.71 | 3.37 |
| Dzień 15 | 0.96 | 4.41 | 3.02 |
| Dzień 19 | 1.00 | 3.25 | 3.21 |
| Dzień 22 | 1.30 | 3.01 | 2.64 |
| Dzień 26 | 0.81 | 3.33 | 2.62 |
| Dzień 30 | BQLa | 2.33 | 3.40 |
| Dzień 32 | 0.66 | 1.63 | 3.25 |
| Dzień 36 | 0.68 | 1.75 | 4.04 |
| Dzień 39 | 0.58 | 1.82 | 3.53 |
| Dzień 43 | BQL | 1.30 | 3.34 |
| Dzień 46 | BQL | 1.00 | 3.35 |
| Dzień 50 | BQL | 1.36 | 3.66 |
| Dzień 53 | BQL | 1.26 | 3.74 |
| Dzień 57 | BQL | 1.12 | 4.18 |
| Dzień 60 | BQL | 1.03 | 3.53 |
| Dzień 64 | BQL | 0.98 | 4.32 |
a BQL = poniżej granicy wykrywalności równej 0.5 ng/ml
Powyższe wyniki dowodzą, że długotrwałe dostarczanie częściowego agonisty opioidów lub antagonisty opioidów w stężeniu efektywnym fizjologicznie możliwe jest do realizacji in vivo. Można w ten
PL 198 334 B1 sposób uniknąć problemów związanych z podatnością, które łączą się z koniecznością codziennego brania tabletki. Nie ma potrzeby kontroli przyjęcia tabletki przez pacjenta. Poprawiono możliwość uporania się z problemem nadużywania substancji przez pacjenta świadomego, że poddany jest kontroli (w przypadku alkoholizmu), lub że nie pojawi się oczekiwany stan euforii (wywołany przez heroinę). Leczenie może być prowadzone w sposób bardziej skuteczny, jako że pacjent jest zniechęcony do brania heroiny, a w przypadku alkoholizmu łatwiej poradzi sobie z mniejszą ilością wypitego alkoholu. W ten sposób umożliwia się pacjentom funkcjonowanie i wypełnianie ról w stosunku do ich rodzin i społeczeństwa.
Wszystkie prace naukowe i zgłoszenia patentowe wspomniane w niniejszym opisie załączono tu jednakowo podając odnośnik, tak jakby każda oddzielna praca naukowa i zgłoszenie patentowe było oddzielnie i indywidualnie wskazane do załączenia w postaci odnośnika.
Claims (9)
1. z mikrocząstek, znamienna tym, że zawiera od 10 do 70% wagowych buprenorfiny w postaci wolnej zasady, poli(D,L-laktyd) jako zaróbkę oraz poniżej 3% wagowych octanu etylu, utrzymująca fizjologiczny poziom buprenorfiny skutecznie obniżający spożycie heroiny i/lub alkoholu po podaniu domięśniowym ssakowi na okres 28 dni, przy czym przynajmniej 90% wagowych tej kompozycji z mikrocząstek zawiera mikrocząstki o średnicy od 20 do 125 um.
2. Kompozycja z mikrocząstek według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 15 do 50% wagowych buprenorfiny, od około 0,1 do 3% wagowych octanu etylu, a logarytmiczna liczba lepkościowa poli(D,L-laktydu) znajduje się w zakresie od około 0,3 do 0,4 dL/g.
3. Kompozycja z mikrocząstek według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 30 do 65% wagowych buprenorfiny, od około 0,1 do 3% wagowych octanu etylu, a logarytmiczna liczba lepkościowa poli(D,L-laktydu) znajduje się w zakresie od około 1,0 do 1,1 dL/g.
4. Kompozycja z mikrocząstek według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera poli(D,L-laktyd) w postaci mieszaniny poli(D,L-laktydów) o różnej logarytmicznej liczbie lepkościowej.
5. Kompozycja z mikrocząstek według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi mieszaninę mikrocząstek zawierających różną zawartość procentową buprenorfiny i/lub poli(D,L-laktydy) o różnej logarytmicznej liczbie lepkościowej.
6. Kompozycja z mikrocząstek według zastrz. 1, znamienna tym, że mikrocząstki otrzymuje się przez wprowadzenie roztworu buprenorfiny i poli(D,L-laktydu) w octanie etylu do wodnego roztworu octanu etylu zawierającego roztwór poli(alkoholu winylowego) w celu otrzymania emulsji i dodaje się tę emulsję do wody celem ekstrakcji octanu etylu i otrzymania mikrocząstek oraz wydzielenia otrzymanych mikrocząstek.
7. Preparat do wstrzykiwania, znamienny tym, że zawiera kompozycję z mikrocząstek określoną w zastrz. 1 oraz karboksymetylocelulozę, polioksyetylenowany ester kwasów tłuszczowych i sorbitanu oraz manitol.
8. Kompozycja z mikrocząstek określona w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6 do zastosowania jako lek.
9. Zastosowanie kompozycji z mikrocząstek określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6 do otrzymywania leku do obniżania spożycia heroiny i alkoholu przez pacjenta nadużywającego heroinę i/lub alkohol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15111299P | 1999-08-27 | 1999-08-27 | |
| PCT/US2000/023390 WO2001015699A1 (en) | 1999-08-27 | 2000-08-25 | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354977A1 PL354977A1 (pl) | 2004-03-22 |
| PL198334B1 true PL198334B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=22537367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354977A PL198334B1 (pl) | 1999-08-27 | 2000-08-25 | Kompozycja z mikrocząstek, preparat do wstrzykiwania oraz zastosowanie kompozycji z mikrocząstek |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6495155B1 (pl) |
| EP (1) | EP1212061B1 (pl) |
| JP (1) | JP4913298B2 (pl) |
| KR (1) | KR100730440B1 (pl) |
| CN (2) | CN100387228C (pl) |
| AT (1) | ATE280579T1 (pl) |
| AU (1) | AU765496C (pl) |
| BR (1) | BR0013650A (pl) |
| CA (1) | CA2382577C (pl) |
| CY (1) | CY1106043T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2002728A3 (pl) |
| DE (1) | DE60015370T2 (pl) |
| EA (1) | EA009080B1 (pl) |
| ES (1) | ES2230154T3 (pl) |
| HK (1) | HK1046858B (pl) |
| HU (1) | HUP0203613A3 (pl) |
| IL (2) | IL148343A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02002105A (pl) |
| NO (2) | NO322650B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517997A (pl) |
| PL (1) | PL198334B1 (pl) |
| PT (1) | PT1212061E (pl) |
| RO (1) | RO121631B1 (pl) |
| WO (1) | WO2001015699A1 (pl) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO121631B1 (ro) * | 1999-08-27 | 2008-01-30 | Southern Research Institute | Compoziţie cu buprenorfină şi utilizarea acesteia pentru reducerea consumului de heroină şi/sau alcool |
| US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| MXPA04000156A (es) * | 2001-06-29 | 2005-06-06 | Medgraft Microtech Inc | Implantes inyectables biodegradables y metodos relacionados de fabricacion y uso. |
| EP1418862A4 (en) * | 2001-06-29 | 2010-06-09 | Leon J Lewandowski | INDIVIDUALIZED SEARCH THERAPY |
| CN1610551A (zh) | 2001-07-06 | 2005-04-27 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药 |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| KR20030048026A (ko) * | 2001-07-06 | 2003-06-18 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 옥시모르폰의 서방형 제제 |
| AU2002337686B2 (en) * | 2001-09-26 | 2008-05-15 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| US7131997B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
| US7094369B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7053134B2 (en) | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
| US7041320B1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
| CA2487577C (en) | 2002-05-31 | 2014-11-18 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
| US7449236B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US7842377B2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7588825B2 (en) | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| WO2004078178A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Markus Heilig | Buprenorphine compounds for treatment of alcohol dependence and excessive alcohol use |
| SI1610791T1 (sl) | 2003-03-31 | 2011-05-31 | Titan Pharmaceuticals Inc | Implantibilna polimerna naprava za zadržano sproščanje dopaminskega agonista |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| FR2869801B1 (fr) * | 2004-05-05 | 2008-09-12 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et utilisation de ces compositions pour le traitement des affections chroniques du systeme nerveux central (snc) |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| AU2005269244B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-12-09 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Methods of inducing melanogenesis in a subject. |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US20070141160A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Brown Laura J | Method of treatment for osteoarthritis by local intra-articular injection of microparticles |
| US7501179B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US20080227805A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-18 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| AU2008296971B2 (en) * | 2007-09-03 | 2014-10-02 | Nanoshift, Llc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
| ES2718612T3 (es) * | 2007-12-20 | 2019-07-03 | Evonik Corp | Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual |
| CN104984343B (zh) * | 2008-09-24 | 2019-04-02 | 赢创罗姆有限公司 | 耐受乙醇影响的非阿片类药物的pH依赖性受控释放的药物组合物 |
| JP5453434B2 (ja) | 2008-09-24 | 2014-03-26 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エタノールの影響に対する耐性を有するオピオイドではないｐＨ依存の制御放出の医薬組成物 |
| MX2011003047A (es) * | 2008-09-24 | 2011-04-14 | Evonik Roehm Gmbh | Composicion farmaceutica de opioide de liberacion controlada ph dependiente con resistencia contra la influencia de etanol. |
| US20100268191A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Drug Delivery Catheter using Frangible Microcapsules and Delivery Method |
| US9125867B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-09-08 | Invincible Biotechnology | Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same |
| GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| WO2013126552A1 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Auburn University | Buprenorphine nanoparticle composition and methods thereof |
| KR102196741B1 (ko) | 2012-04-17 | 2020-12-30 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법 |
| CN102836131A (zh) * | 2012-09-28 | 2012-12-26 | 山东大学 | 丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂及其制备方法 |
| US9393211B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
| US9636308B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-02 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
| JP6135292B2 (ja) * | 2013-05-10 | 2017-05-31 | ニプロ株式会社 | マイクロカプセル製剤の製造方法 |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| NZ731309A (en) * | 2014-11-07 | 2022-02-25 | Indivior Uk Ltd | Buprenorphine dosing regimens |
| EP3419596A1 (en) | 2016-02-23 | 2019-01-02 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Sustained release buprenorphine microspheres (srbm) and methods of use thereof |
| TWI743193B (zh) | 2016-09-13 | 2021-10-21 | 昱展新藥生技股份有限公司 | 丁基原啡因緩釋製劑 |
| US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
| BR112020016576A2 (pt) | 2018-05-11 | 2020-12-15 | Alar Pharmaceuticals Inc. | Formulações injetáveis de ação prolongada e formas cristalinas de derivados de buprenorfina |
| EP4013390A1 (en) * | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Pharmaceutical compositions comprising a combination of opioid antagonists |
| US20210059943A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-04 | Buffalo Pacific LLC | Systems and methods addressing multiple aspects to provide a comprehensive recovery program for addictions, chronic conditions and diseases |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4623588A (en) | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US5143661A (en) * | 1987-05-26 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules |
| FR2618674B1 (fr) | 1987-07-30 | 1990-06-15 | Ire Celltarg Sa | Microparticules comportant un polymere biodegradable controlant la liberation d'un principe actif antimalarique, compositions pharmaceutiques en comprenant et procede de preparation |
| GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
| US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| WO1990013361A1 (en) | 1989-05-04 | 1990-11-15 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
| US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5633000A (en) | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| US5716631A (en) | 1995-09-29 | 1998-02-10 | Rdn Therapeutics Inc. | Long acting narcotic analgesics and antagonists |
| US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
| RO121631B1 (ro) * | 1999-08-27 | 2008-01-30 | Southern Research Institute | Compoziţie cu buprenorfină şi utilizarea acesteia pentru reducerea consumului de heroină şi/sau alcool |
-
2000
- 2000-08-25 RO ROA200200190A patent/RO121631B1/ro unknown
- 2000-08-25 NZ NZ517997A patent/NZ517997A/xx unknown
- 2000-08-25 PL PL354977A patent/PL198334B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 CN CNB2005100927174A patent/CN100387228C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 WO PCT/US2000/023390 patent/WO2001015699A1/en not_active Ceased
- 2000-08-25 EA EA200200295A patent/EA009080B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 US US09/648,255 patent/US6495155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 IL IL14834300A patent/IL148343A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-25 CA CA002382577A patent/CA2382577C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 AT AT00959422T patent/ATE280579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 BR BR0013650-6A patent/BR0013650A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-25 KR KR1020027002567A patent/KR100730440B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 DE DE60015370T patent/DE60015370T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 HK HK02108436.3A patent/HK1046858B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 CN CNB008147280A patent/CN1248689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 MX MXPA02002105A patent/MXPA02002105A/es active IP Right Grant
- 2000-08-25 EP EP20000959422 patent/EP1212061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 CZ CZ2002728A patent/CZ2002728A3/cs unknown
- 2000-08-25 AU AU70751/00A patent/AU765496C/en not_active Ceased
- 2000-08-25 ES ES00959422T patent/ES2230154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 JP JP2001519913A patent/JP4913298B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 PT PT00959422T patent/PT1212061E/pt unknown
- 2000-08-25 HU HU0203613A patent/HUP0203613A3/hu unknown
-
2002
- 2002-02-24 IL IL148343A patent/IL148343A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 NO NO20020924A patent/NO322650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 US US10/324,062 patent/US7473431B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-14 CY CY20051100081T patent/CY1106043T1/el unknown
-
2006
- 2006-07-12 NO NO20063239A patent/NO20063239L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198334B1 (pl) | Kompozycja z mikrocząstek, preparat do wstrzykiwania oraz zastosowanie kompozycji z mikrocząstek | |
| Mason et al. | In vivo and in vitro evaluation of a microencapsulated narcotic antagonist | |
| PL196930B1 (pl) | Kompozycja mikrokulek, preparat do iniekcji zawierający tę kompozycję, strzykawka zawierająca ten preparat oraz zastosowanie kompozycji mikrokulek | |
| Dinarvand et al. | Preparation of biodegradable microspheres and matrix devices containing naltrexone | |
| WO1996000047A1 (en) | Subcutaneous implant | |
| US7041320B1 (en) | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence | |
| US7157102B1 (en) | Multi-layered microcapsules and method of preparing same | |
| EP3866765B1 (en) | Injectable long-acting naltrexone microparticle compositions | |
| EP1555023A2 (en) | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use | |
| WO1998030171A1 (en) | Opiate antagonist implant and process of preparation therefor | |
| HK1078031A (en) | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use | |
| RU2817016C2 (ru) | Инъекционные композиции микрочастиц налтрексона длительного действия | |
| Lin | Buprenorphine microspheres: Formulations, dissolution, and subcutaneous absorption |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090825 |