FI66412C - Eni laekemedelpreparat som baeraraemne anvaendbar sampolyme r om har framstaells genom kondensationspolymerisation frao n joelksyra och glykolsyra och ett foerfarande foer dess fr amtaellning - Google Patents
Eni laekemedelpreparat som baeraraemne anvaendbar sampolyme r om har framstaells genom kondensationspolymerisation frao n joelksyra och glykolsyra och ett foerfarande foer dess fr amtaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI66412C FI66412C FI802840A FI802840A FI66412C FI 66412 C FI66412 C FI 66412C FI 802840 A FI802840 A FI 802840A FI 802840 A FI802840 A FI 802840A FI 66412 C FI66412 C FI 66412C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- lactic acid
- copolymer
- glycolic acid
- och
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/78—Preparation processes
- C08G63/82—Preparation processes characterised by the catalyst used
- C08G63/823—Preparation processes characterised by the catalyst used for the preparation of polylactones or polylactides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Description
RÄr^l M ««“UUtUTUejULKAieO ,,A10
Li *''/ UTLAGGN I NGSSKRIPT 0041 2 ^2552-^ 3 3 v ($1) ftr.Hu/lK.a. C 08 G 63/06 // A 61 K 47/00 SUOMI—FIN LAND wt*™»***.-**»****« 802840 (22) Htlr. wlt>>W ·— AwMmhuefag 10.09.80 (23) AMwfaM—GHt%h«c*daf 10.09.80 (41) Τ·Μκ HtertMi—13.03.81 frtmul. |tt fkbtrihaMt— Nm*»ttk*amam |· ΙμΙΜΜμ· r__ PM«nt.och mhNXywto ^ Λι»Β^'Ιι55Γ«&wSfcrkiwiiriJKg^rad 29.06.84 (32)(33)(31) *rr***r***— hN priotto» 12.09.79 USA(US) 75296 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana 46206, USA(US) (72) Robert Stephen Nevin, Indianapolis, Indiana, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Lääkevalmisteissa kantaja-aineena käyttökelpoinen kopolymeeri, joka on valmistettu kondensaatiopolymeroinniI la maitohaposta ja g1 yko1ihaposta, ja sen valmistusmenetelmä - En i läkemedelpreparat som bärarämne använd-bar sampolymer, som har framställts genom kondensationspolymerisation frän mjölksyra och glykolsyra, och ett förfarande för dess framställning
Polymeerejä ja kopolymeereja käytetään monilla eri aloilla. Yhtenä syynä niiden laajaan käyttöön ovat eri polymeerien suuresti eroavat fysikaaliset ominaisuudet. Samoista monomeereista voidaan saada lukuisia erilaisia polymeerejä vaihtelemalla valmistusmenetelmää, polymerointikatalysaattoria, monomeeriä ja muita samankaltaisia tekijöitä.
Tekniikan tasoa edustavassa kirjallisuudessa on kuvattu monia maitohapon ja glykolihapon polymeerejä ja kopolymeereja. US-patent-tijulkaisuissa 3 739 773, 3 736 646 ja 3 875 937 (Schmitt et ai.) on käsitelty laajasti yleisesti polymeerejä ja kopolymeereja ja erityisesti maitohapon ja glukolihapon kopolymeereja.
2 6641 2 US-patenttijulkaisussa 3 887 699 (Ylles) on esitetty mahdollisuus sisällyttää lääkeaineita polymeerimateriaaliin, jotta saataisiin tällaisten lääkeaineiden säädetty ja hidastettu vapautuminen elävään organismiin. US-patentissa 3 982 543 (Scmitt et ai.) on mainittu, että kopolymeerit hydrolysoituvat yleensä hitaasti mahalaukun happamessa ympäristössä mutta huomattavasti nopeammin suoliston alkalisessa ympäristössä. US-patenttijulkaisussa 3 535 419 Siegrist et ai. esittävät hidastetusti lääkeainetta vapauttavan lääke-polymeerikoostumuksen, joka sopii steroidilääkkeiden antamiseen märehtijöiden pötsin ja verkkomahan alueella. Tällaisiin koostumuksiin on sisällytettävä ainakin yhtä veteen huonosti liukenevaa, rasvaa, öljyä, rasvahappoa, rasvahappoesteriä, rasvahappo-amidia, rasvahappoalkoholia tai polymeeriä. US-patenttijulkaisussa 4 011 312 Reuter et ai. esittävät pitkitetysti vaikuttavan lääke-muodon lehmien utaretulehduksen käsittelyyn, joka lääkemuoto sisältää antimikrobista ainetta dispergoituna glykoli- ja maitohappopoly-esteriperusaineeseen, jolla on molekyylipaino alle 2000.
Kirjallisuudessa on runsaasti viitteitä, joiden mukaan käyttämällä glykolihaposta ja maitohaposta koostuvia kopolymeereja saavutetaan se etu, että hydrolyysituotteet ovat aineita, jotka metaboloivat normaalilla tavalla ja ovat siten myrkyttömiä ja vaarattomia ihmisen tai eläimen kudoksille. Tunnetuilla kopoly-meereillä on kuitenkin haittana niiden sisältämä polymerointikata-lysaattori, kuten moniarvoisen metallin oksidi tai metalli haloge-nidi. Kopolymeeri-lääkeainematriisin biologisesti hajotessa tällaisia myrkyllisiä polymerointikatalysaattoria jää jokin määrä eläimen kudoksiin hajoamattomana. Lisäksi käytetyt katalysaattorit aiheuttavat polymeereissä niihin jäädessään polymeerin hajoamista. Polymerointikatalysaattoreita epäpuhtauksina sisältävät polymeeri ovat siten taipuvaisia hajoamaan.
Tämän keksinnön kohteena lääkevalmisteissa kantaja-aineena käyttökelpoinen kopolymeeri, joka liukenee biologisessa ympäristössä pH-alueella noin 5,0-7,3 sen liukenemisnopeuden ollessa noin 350-500 mg/vrk, ja joka on valmistettukondensaatiopolymeroinnilla maitohaposta ja glykolihaposta. Kopolymeerilie on tunnusomaista, että se on valmistettu noin 60-90 paino-%:sta maitohappoa ja noin 6641 2 40-10 paino-%:sta glykolihappoa, sen logaritminen viskositeetti-luku kloroformissa on noin 0,10-0,25 ja painokeskimääräinen mole-kyylipaino noin 15000-35000 ja se ei sisällä käytännöllisesti lainkaan polymerointikatalysaattoria.
Keksintö koskee lisäksi tämän kopolymeerin valmistusmenetelmää. Keksinnön mukaisessa menetelmässä kopolymeerista saadaan poistetuksi olennaisesti kaikki polymerointikatalysaattori, niin että tuotettua kopolymeeria voidaan käyttää sellaisessa lääkkeen-antosysteemissä, jossa systeemi on biologisesti täysin hajoava jättämättä eläinkudokseen lainkaan jäännöksenä myrkyllisiä vieraita aineita. Keksinnön mukaisten kopolymeerien biologinen hajoaminen tapahtuu määrätyn ajan kuluessa, ja niistä vapautuu lääkeainetta määrätyllä nopeudella kunkin lääkekäsittelyn tarvitseman ajan. Keksinnön mukaisessa menetelmässä maitohapon ja glykolihapon poly-meroimiseksi suoralla kondensaatiolla vältetään tunnetuissa menetelmissä olennainen tarve valmistaa ensin syklisiä laktideja ja glyko-lideja. Keksinnöllä saadaan siten aikaisempiin polymerointimene-telmiin verrattuna olennaista taloudellista etua.
Kopolymeerien logaritminen viskositeettiluku mitattiin 25°C: ssa kopolymeerin kloroformiliuoksessa, joka sisälsi kopolymeeria 0,50 g/100 ml kloroformia.
Keksinnön mukaisessa polykondensaatiomenetelmässä maitohapon ja glykolihapon polymerointi suoritetaan helposti poistettavissa olevan vahvasti happamen ioninvaihtajahartsin läsnäollessa, joka hartsi jälkeenpäin poistetaan kopolymeerista. Tämä polymerointi suoritetaan edullisesti noin 100-250°C:ssa noin 3-172 tunnin aikana.
Erityisen edulliset kopolymeerit ovat sellaisia, jotka on valmistettu noin 70-80 paino-%:sta maitohappoa ja noin 30-20 paino-%: sta glykolihappoa, ja joilla on logaritminen viskositeettiluku noin 0,10-0,25.
6641 2 4
Keksinnön mukaisessa polykondensaatiomenetelmässä käytettävät katalysaattorit ovat edullisesti helmien muodossa tai muussa vastaavanlaisessa kiinteässä muodossa, joka helpottaa poistamista esimerkiksi suodattamalla. Edullisia katalysaattoreita ovat kaupallisesti saatavat geelityyppiset hartsit/-(esimerkiksi Amberlite IR-118 (H) ja Dowex HCR-W (aikaisemmin Dowex 50W)^/ sekä makroretikulaari-tyyppiä olevat hartsit (esimerkiksi Amberlyst 15 ja Dowex MSC-1).
Keksinnön mukaisesti maitohappo kondensoidaan glykolihapon kanssa siten, että saadaan kopolymeeri, joka koostuu noin 60 -90 paino-%:sta maitohappoa ja noin 40 - 10 paino-%:sta glykoli-happoa. Polymerointi suoritetaan kondensoimalla maitohappo ja glykoli-happo sellaisen vahvasti happamen ioninvaihtohartsikatalysaattorin läsnäollessa, joka saadaan sopivasti poistetuksi standardimenetelmin, kuten suodattamalla. Katalysaattori voidaan valmistaa verkkouttamalla styreeni jollakin monista verkkotusaineista, kuten divinyylibentsee-nillä tai muulla senkaltaisella aineella. Tällainen hartsipolymeeri saatetaan reagoimaan vahvan hapon, kuten rikkihapon, fosforihapon, tetrafluoriboorihapon, paratolueenisulfonihapon tms. kanssa, jolloin saadaan vahvasti hapan substituoitu verkkoutettu polystyreeni. Tällaisia vahvasti happamia ioninvaihtohartseja on kaupallisesti saatavina helmien tai muiden sopivien kiinteiden kappaleiden muodossa. Esimerkkejä kaupallisista vahvasti happamista ioninvaihtohartseista, joita voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä ovat Amberlite IR-118 (H), Amberlite IR-120, Amberlite ORF-66 (H), Dowex HCR-W (aikaisemmin Dowex 50W), Duolite C-20, Amberlyst 15, Dowex MSC-1, D Duolite C-25D, Duolite ES-26. ym. Näiden katalysaattorien erilaisia muotoja voidaan käyttää, esimerkiksi Dowex HCR-W2-H:ta.
Esillä olevan keksinnön mukaan vahvasti hapanta ioninvaihto-hartsia lisätään maitohapon ja glykolihapon seokseen. Polymerointi-reaktio suoritetaan yleensä ilman liuotinta. Haluttaessa voidaan kuitenkin käyttää sellaisia liuottimia kuin Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi ym. Prosessin kannalta ei käytetty ioninvaihtohartsin määrä ole kriittinen. Tyypillisesti hartsikatalysaattoria käytetään sellainen määrä, joka saa aikaan reaktion alkamisen ja pystyy ylläpitämään polymerointiprosessia. Tällainen määrä on yleensä noin 0,1 - 5 66412 20 paino-% laskettuna maitohapon ja glykolihapon yhteistä paino-määrästä.
Vahvasti happamen ioninvaihtohartsin, glykolihapon ja maitohapon sekoittamisen jälkeen reaktioseos kuumennetaan noin 100 -250° C:seen. Sopivimmin reaktio suoritetaan siten, että polymeroin-nissa syntynyt vesi poistetaan reaktioseoksesta esimerkiksi tislaamalla. Veden poistumista voidaan haluttaessa helpottaa saattamalla reaktio-astia vakuumi in. Tällöin tavallisesti myös mahdollisesti muodostuneet laktidit ja glykolidit tislautuvat pois. Polymerointireaktio suoritetaan loppuun jatkuvasti kuumentaen ja samalla poistaen vettä rektio-seoksesta sitä mukaa kuin sitä muodostuu. Kun reaktio suoritetaan noin 100 - 250°C:ssa, edullisesti noin 130 - 190°C:ssa, kuluu polymeroinnin loppuunviemiseen aikaa yleensä noin 48 - noin 96 tuntia.
Näin muodostetun kopolymeerin eristäminen ja puhdistaminen suoritetaan tavanomaisin menetelmin. Vahvasti hapan ioninvaihtohartsi voidaan poistaa oleellisesti kokonaan yksinkertaisesti suodattamalla sula reaktioseos esimerkiksi silmäkoon 0,8 - 0,3 mm omaavan metalliseulan lävitse. Vaihtoehtoisesti reaktioseos voidaan jäähdyttää huoneen lämpötilaan ja kopolymeeri liuottaa johonkin sellaiseen sopivaan orgaaniseen liuottimeen, johon ioninvaihtohartsi ei liukene. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi kloroformi, dikloori-metaani, bentseeni, ksyleeni jne. Kun kopolymeeri on olennaisesti täysin liuennut tällaiseen orgaaniseen liuottimeen, voidaan liukenematon vahvasti hapan ioninvaihtohartsi poistaa normaalilla suodatuksella. Poistamalla orgaaninen liuotin suodoksesta esimerkiksi haihduttamalla alennetussa paineessa saadaan keksinnön mukainen haluttu kopolymeeri, olennaisesti polymerointikatalysaattoria sisältämättömänä. Tarvittaessa kopolymeeri voidaan liuottaa uudelleen sopivaan liuottimeen ja suodattaa jälleen, jolloin mahdolliset jäljellä olevat ioninvaihtohartsin jäännökset saadaan poistetuiksi.
Keksinnön mukaiset kopolymeerit, jotka on valmistettu edellä kuvatulla uudella menetelmällä, voidaan karakterisoida polymeerien ja kopolymeerien identifioinnissa tavallisesti käytetyin menetelmin. Kopolymeerien suhteellinen koostumus määritetään protoni-ydinmagneet-tisella resonanssispektrillä. Määrittämällä glykolihappoyksiköistä johtuvien metyleeniprotonien ja maitohappoyksiköistä johtuvien metiiniproto-nien suhde saadaan määritetyksi glykolihappoyksiköiden ja maitohappoyk-siköiden kokonaismäärien suhde.
6 66412
Keksinnön mukaisten kopolymeerien logaritminen viskositeetti-luku määritetään standardimenetelmällä käyttäen Ubbelohde-viskosimet-riä. Analysoitava kopolymeeri liuotetaan kloroformiin konsentraatioksi 0,50 g/100 ml. Tässä käytettynä logaritminen viskositeettiluku ( fyinh) määritellään seuraavalla yhtälöllä:
r^inh = In r^rel C
jossa In on luonnollinen logaritmi, C on liuoksen kosentraatio grammoina/100 ml ja rel on viskositeettisuhde, joka määritellään seuraavalla yhtälöllä: ^rel = t fco jossa t on puhtaan liuottimen (tässä tapauksessa kloroformi) valumis-aika ja t on kopolymeeria sisältävän liuoksen valumisaika.
Keksinnön mukaiset maitohaposta ja glykolitiaposta johdetut kopolymeerit, jotka on valmistettu tässä kuvatulia uudella menetelmällä, sopivat erityisen hyvin käytettäviksi lääkekoostumuksissa, joista lääkeaine vapautuu hidastetusti, säädetyksi ja tasaisesti biologiseen systeemiin. Tällaiset koostumukset ovat varsinkin käyttökelpoisia käsiteltäessä ja ennaltaehkäistäessä eläimillä esiintyviä tauteja, joita eläimiä ei voida ottaa päivittäin hoitokäsittelyyn tavanomaisin menetelmin.
Keksinnön mukaiset kopolymeerit ovat ainutlaatuisia fysikaalisilta ominaisuuksiltaan siinä suhteessa, että ne joutuessaan kosketukseen eläimen kudosten ja kehon nesteiden kanssa hajoavat säädetysti ja tasaisesti myrkyttömiksi ja helposti metaboloituviksi aineiksi.
Jotta lääkeainetta vapautuisi säädetysti kopolymeerista, kopolymee-rin tulee olla liukeneva käyttöpaikassa vallitsevassa pH:ssa, esimerkiksi eläimen pötsissä, irjektion koskettamissa kudoksissa tai muissa kohdissa. Esillä olevan keksinnön mukainen kopolymeeri liukenee pH-alueella noin 5,0 - 7,3. Lisäksi, koska kopolymeerit valmistetaan edellä kuvatulla uudella menetelmällä, jossa polymerointi-katalysaattori saadaan olennaisesti täydellisesti poistetuksi, niin kehon kudoksiin ei absorboidu mitään vieraita, luonteeltaan myrkyllisiä aineita. Koska kopolymeerit lisäksi pystyvät biologisesti hajoamaan tasaisesti, jota hajoamista osittain säätää läsnäolevan maitohapon 7 66412 ja glykolihapon suhde, niin täydelliseen biologiseen hajoamiseen kulloinkin tarvittava aika voidaan etukäteen määrätä ja sen mukaisesti kopolymeerien kummankin aineosan suhde säätää tarpeen mukaan. Keksinnön mukaisten kopolymeerien liukenemisnopeus määritettiin panemalla kopolymeeri keinotekoiseen pötsiympäristöön (pH noin 6,8) 63 vrk:ksi ja määrittämällä liukenemisnopeus mg:oina/vrk. Liukenemisnopeus oli noin 350 -500 mg/vrk.
1 2 inh mg/vrk 0,20 400 0,19 415 0,17 475 ^ inh on logaritminen viskositeettiluku. Kaikki kopolymeerit sisälsivät 80 paino-% maitohappoa ja 20 paino-% glykolihappoa.
2 liukenemisnopeus määritettiin kolmen eri kokeen keskiarvosta.
Kuten edellä esitettiin, keksinnön mukaisia kopolymeereja voidaan käyttää erilaisten sellaisten lääkevalmisteiden valmistukseen, joista lääkeainetta vapautuu biologiseen systeemiin säädetysti. Tällaisiin keksinnön mukaisen kopolymeerin kanssa valmistettuihin lääkevalmisteisiin sopivat mitkä tahansa imettäväisten, mukaanlukien ihmisen ja eläimet, terapeuttiseen tai profylaktiseen käsittelyyn käytettävät lääkeaineet. Kopolymeerit ovat erityisen edullisia käytettäviksi säädetysti lääkeainetta vapauttavissa valmisteissa, joita käytetään sellaisten eläinten käsittelyyn, joita kasvatetaan ihmisen käyttämän lihan tai muun elintarvikkeen tuottamiseksi, esimerkiksi nautakarjan ja sikojen ym. käsittelyyn.
Tyypillisiä eläinten käsittelyyn käytettäviä lääkeaineita, jotka sopivat erittäin hyvin käytettäviksi keksinnön mukaisten kopolymeerien kanssa hidastetusti lääkeainetta vapauttaviin valmisteisiin, ovat antibiootit, kuten kaikki hyvin tunnetut penisilliinit, kefalospo-riinit, tetrasykliinit sekä myös erityislääkkeet, kuten streptomysiini A ja streptomysiini B, aureomysiini, tylosiini ym. antibiootit.
8 66412
Toinen lääkeryhmä, joka sopii hyvin käytettäväksi keksinnön mukaisten kopolymeerien avulla valmistetuissa hitaasti lääkeainetta vapauttavissa valmisteissa, käsittää aineet, joita käytetään eläinten ruokinnan tehostajina, esimerkiksi vasikoiden ruokinnassa. Tällaisia aineita annetaan nykyisin pääasiassa rehun lisäaineina. Tämän annostus-menetelmän haittana on, että aktiivisen aineen vaikuttava annos riippuu eläimen ruokintatavoista, jolloin voi esiintyä kontrolloimatonta yli- ja aliannostusta. Lisäksi laitumella kasvatettavaa lihakarjaa ei voida käsitellä rehun lisäaineilla, kun sensijaan keksinnön mukaista kopolymeeria sisältävä sopiva lääkevalmiste voidaan antaa eläimille preparaattina, joka jää pötsiin ja josta tehokas määrä aktiiviainetta vapautuu säädetysti pitkän ajan, esimerkiksi useiden viikkojen tai kuukausia! kuluessa. Tyypillisiä ruokinnan tehostamia ja kasvun edistäjiä, jotka voidaan formuloida sopiviksi valmisteiksi keksinnön mukaisen kopolymeerin kanssa, ovat monensiini laslosidi, apramysiini, narasiini, salinomysiini yms. '
Eräs farmakodynaamisten aineiden luokka, joka sopii formuloitavaksi keksinnön mukaisen kopolymeerien kanssa valmisteiksi, joista aktiiviaine vapautuu hidastetusti, käsittää luonnolliset ja synteettiset hormonit ja niitä lähellä olevat aineet, joita käytetään syntyvyyden säännöstelyyn. Tällaisia lääkeaineita ovat esimerkiksi estrogeenit, androgeenit, progestogeenit, kortikosteroidit, anaboliset steroidit ym.
Keksinnön mukaisia kopolymeereja voidaan käyttää valmistettaessa aktiivinen aine sopivaan lääkemuotoon oraaliin tai parenteraaliin lääkeantoon. Esimerkiksi kopolymeeri, joka on johdettu noin 30 paino-%:ista glykolihappoa ja noin 70 paino-%:ista maitohappoa, ja jonka logaritminen viskositeettiluku on noin 0,13 voidaan liuottaa sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin. Kopolymeeriliuokseen voidaan lisätä riittävä määrä antibakteerista ainetta, kuten tylosiinia tms, ja orgaaninen liuotin voidaan sitten poistaa haihduttamalla, jolloin saadaan homogeeninen seos, joka sisältää noin 30 paino-% aktiivista ainetta ja noin 70 paino-% kopolymeeria. Tällainen seos voidaan suulakepuristaa lasimassiksi tangoiksi. Muodostetut lasitangot voidaan jauhaa ja hienontaa sekä suspendoida sopivaan öljyyn, kuten seesam-öljyyn, ja injektoida ihonalaisesti eläimeen, kuten vasikkaan aikaansaamaan kauan kestävän infektiosuojan esimerkiksi kehkoputkentulehdusta vastaan. Käyttämällä tällaista lääkevalmistetta eläin voi yhdellä ainoalla injektiolla saada tasaisena pysyvänä noin 5 mg:n lääkeannoksen/ eläin vrkrssa. Täydellinen lääkeannostuksen loppuminen voi tapahtua 9 66412 noin viikon sisällä tai pienemmän ajan kuluessa riippuen kulloinkin käytetystä kopolymeerista ja antibiootista.
Kuten edellä mainittiin, aktiiviset aineet voidaan formuloida keksinnön mukaisten kopolymeerien kanssa oraaliin lääkeantoon sopiviksi valmisteiksi. Esimerkiksi ruokinnan tehosteainetta, kuten monen-siinia tms., voidaan dispergoida huolellisesti koko kopolymeeriperus-aineeseen. Tällainen seos voidaan muodostaa isoksi pilleriksi, joka on säädetty kooltaan sellaiseksi, että syöttövasikan nieltyä sen se jää vasikan pötsi-verkkomahaosaan, josta siitä asteittain säädetysti vapautuu ruokintaa tehostavaa ainetta pitkän ajanjakson aikana.Tällaisia koostumuksia käyttämällä nuoria vasikoita voidaan siten syöttää koko niiden laiduntamisajan ja saada lopputulokseksi tähän astiasta parempi eläinten tehokas lihantuotto.
Käytettäessä katalysaattorina vahvasti hapanta ioninvaihto-hartsia voidaan, kuten edellä todettiin, olennaisesti kaikki (so. yli 95-%:iseksi) polymerointikatalysaattori poistaa muodostetuista kopoly-meereista. Tämä on etu tunnettuun tekniikan tasoon nähden, koska katalysaattorin täydellinen poistaminen parantaa huomattavasti tuotettujen kopolymeerien pysyvyyttä. On tunnettua, että katalysaattorit, jotka edistävät polymeroitumista, edistävät myös hajoamista. Siten standardimenetelmin valmistetut polymeerit, joiden valmistuksessa on käytetty ei-poistettavissa olevia katalysaattoreita, kuten ferrisul-faattia, ovat jossain määrin pysymättömiä ja taipuvaisia hajoamaan, kun niistä valmistetaan lääkevalmisteita aktiivisten lääkeaineiden kanssa, jolloin lääkevalmisteilla on lyhentynyt varastointikestävyys. Tästä poiketen esillä olevat kopolymeerit, jotka valmistetaan poistaen olennaisesti polymerointikatalysaattori, ovat erityisen pysyviä eivätkä hajoa lääkevalmisteita valmistettaessa, jolloin saaduilla lääkevalmisteilla on parempi varastointikestävyys kuin aikaisemmilla tekniikan tasoa edustavilla menetelmillä polymeeristä valmistetuilla lääkevalmisteilla .
Polymerointimenetelmän ja keksinnön mukaisen tuotteen lähemmäksi kuvaamiseksi esitetään seuraavat esimerkit.
10 6641 2
Esimerkki 1
Kolmikaula-pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu jäähdyttä-jällä ja lämpömittarilla, lisättiin 864,0 g maitohappoa, 201,0 g gly-kolihappoa ja 12,0 g Dowex HCR-W2-H ioninvaihtohartsia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 130°C:ssa 3 tuntia, jolloin siitä tislautui 400 ml vettä. Syntynyt vesi poistettiin, ja sekoitusta ja kuumentamista jatkettiin samalla alentaen asteettain painetta 3 tunnin aikana, jonka ajan kuluttua reaktioseoksen lämpötila oli kohonnut 150°C:seen ja lopulliseen paineeseen 5 torr. Lisättiin toinen erä Dowex HCR-W2-H katalysaattoria (12,0 g), ja seosta kuumennettiin 170°C:ssa paineessa 5,0 torr 24 tuntia ja sitten 185°C:ssa paineessa 5,0 torr vielä 48 tuntia. Sula reaktioseos suodatettiin, jolloin suurin osa ioninvaihto-polymerointikatalysaattoria saatiin poistettua. Suodos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan; saatiin 700 g 80 % maitohappoa ja 20 % glykolihappoa sisältävää kopolymeeria. Kopolymeerin protoni-ydinmagneettinen spektri osoitti sen koostuvan 76-%:sesti maitohappoyksiköistä.
Kopolymeerin viskositeetti määritettiin Ubbelohde-viskosimetrillä, jossa kloroformin valumisaika oli 25°C:ssa 51 sekuntia. Kopolymeeri liuotettiin kloroformiin pitoisuudeksi 0,50 g /100 ml liuotinta. Logaritminen viskositeettiluku laskettiin seuraavista kaavoista: f^· rel = t /η inh= In /η rel
fco C
joissa /η rel = viskositeettisuhde t = liuottimen (CHCl-j) valumisaika t = liuoksen valumisaika inh = logaritminen viskositeettiluku C = konsentraatio grammoina/100 ml.
Näin määritettynä valmistetun kopolymeerin logaritminen viskositeetti-luku oli 0,19 dl/g.
6641 2
Esimerkki 2
Noudattaen esimerkissä 1 esitettyä yleistä menetelmää kondensoi-tiin 432 g maitohappoa ja 101 g glykolihappoa Joerlyst 15 ionivaihta-ja katalysaattorin läsnäollessa, jota käytettiin kaikkiaan 12,0 g. Saatiin 350 g kopolymeeria, joka koostui 80-%risesti maitohappoyksi-köistä ja 20-%risesti glykolihappoayksiköistä. Kopolymeerin logaritminen viskositeettiluku oli 0,18 dl/g.
Esimerkki 3
Noudattaen esimerkissä 1 esitettyä yleistä menetelmää kondensoi-tiin 422,0 g maitohappoa ja 144,0 g glykolihappoa Dowex HCR-W2-H-ioninvaihtaja-polymerointikatalysaattorin läsnäollessa (kokonaismäärä 12.0 g). Katalysaattori poistettiin suodattamalla sula reaktioseos, jolloin saatiin 350 g kopolymeeria, joka koostui 75-%risesti maito-happoyksiköistä ja 25-%risesti glykolihappoyksiköistä. Kopolymeerin lo-gartiminen viskositeettiluku oli 0,19 dl/g.
Esimerkki 4
Noudattaen esimerkissä 1 esitettyä yleistä menetelmää kondensoi-tiin 1080 g maitohappoa ja 252 g glykolihappoa Dowex HCR-W2-H-ioni-vaihtaja-polymerointikatalysaattorin läsnäollessa (kokonaismäärä 30.0 g). Katalysaattori poistettiin, jolloin saatiin 750 g kopolymeeria, jonka protoni NMR-spektri osoitti sisältävän noin 79 % maito-happoyksiköitä ja noin 21 % glykolihappoyksiköitä. Kopolymeerin logaritminen viskositeettiluku oli 0,20 dl/g.
Esimerkki 5
Noudattaen esimerkissä 1 esitettyä yleistä menetelmää konden-soitiin 1080 g maitohappoa ja 120 g glykolihappoa Dowex HCR-W2-ionin-vaihtaja-polymerointikatalysaattorin läsnäollessa (kaikkiaan 15,0 g). Saatiin 630 g kopolymeeria, joka sisälsi noin 90 paino-% maitohappoa ja noin 10 paino-% glykolihappoa. Kopolymeerin logaritminen viskositeettiluku oli 0,20 dl/g.
Esimerkki 6
Noudatten esimerkissä 1 esitettyä yleistä menetelmää kondensoitiin 710 g maitohappoa ja 190g glykolihappoa Dowex HCR-W2-H-ioninvaihtaja-polymerointikatalysaattorin läsnäollessa (kaikkiaan 12,0 g). Saatiin 500 g kopolymeeria, joka koostui noin 70 %:ista maitohappoyksiköitä 12 6641 2 ja noin 30 %:ista glykolihappoyksiköitä. Kopolymeerilla oli 24 tunnin kuumennuksen jälkeen 175°C:ssa logaritminen viskositeettiluku 0,12 dl/g.
Esimerkki 7
Noudattaen esimerkin 1 menetelmää kondensoitiin 1080 g maitohappoa ja 120 g glykolihappoa Dowex HCR-W2-H-ioninvaihtaja-polymerointikataly-saattorin (kaikkiaan 30,0 g) läsnäollessa. Saatiin 750 g kopolymeeria, joka koostui noin 89 paino-%:ista maitohappoa ja noin 11 paino-%: 3ta glykolihappoa, ja jonka logaritminen viskositeettiluku oli 0,20 dl/g.
Keksinnön mukaiset kopolymeerit on karakterisoitu myös geeliperme-aatiokromatografialla (korkeapainenestekromatografia) ja sitä seuraa-valla molekyylipainomäärityksellä. Geelipermeaatiokromatografiällä saadaan erotetuksi molekyylinäytteitä, joilla on erilainen vaikuttava molekyylikoko liuoksessa. Erotus perustuu pakkausmateriaalin huokos-kojakautumaan. Tällä analyysitekniikalla saadaan määritetyksi polymeerimateriaalien paino-keskimääräinen molekyylipaino, luku-keskimää-räinen molekyylipaino, molekyylipainojakautuma ja dispersiivisyys.
Keksinnön mukaisilla kopolymeereilla on suoritettu useita tällaisia kokeita. Käytettiin standardi-geelipermaatiokromatografia-kolonneja, joissa kaikissa tapauksissa oli täytteenä kaupallinen tuote ^xStyragel. Kaikki näytteet ja standardit liuotettiin liuosseokseen, jossa oli 80 osaa tetrahydrofuraania ja 20 osaa dikloorimetaania. Keksinnön mukaisten kopolymeerien keskimääräisen molekyylipainon määrittämiseen käytettiin epäsuoraa menetelmää (so. "Q-tekijämenetelmä"), kalibroimalla geelipermeaatiokromatografiakolonnit; kalibrointiin käytettiin kaupallista polystyreenia, jonka Q-tekijä oli 41,3. Seuraa-vassa taulukossa on edellä kuvatulla standardi-geelipermeaatio-kromatografiatekniikalla saadut molekyylipainomääritystulokset. Yksityiskohtainen käytetyn tekniikan kuvaus on esitetty teoksessa Polymer Molecular Weights, Marcel Deckker, Inc., 1975.
Taulukon sarakkeessa I on analysoidun kopolymeerin maitohappo-yksiköiden ja glykolihappoyksiköiden suhde. Sarakkeessa II on kunkin analysoidun kopolymeerin logaritminen viskositeettiluku. Sarakkeessa III on kopolymeerin valmistuksessa käytetty vahvasti hapan ioninvaihtaja-hartsi. Sarakkeessa IV on geelipermeaatiokromatografiällä retentioajan 13 6641 2 perusteella määritetty kunkin polymeerin paino-keskimääräinen koko Angström-yksikköinä. Sarakkeessa V on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kopolymeerien paino-keskimääräiset mole-kyylipainot. Paino-keskimääräiset molekyylipainot saadaan kertomalla polystyreenin Q-tekijä (41,3) kulloinkin analysoidun kopoly-meerin paino-keskimääräisellä koolla. (A-yksikköinä). Sarakkeessa VI on esimerkin numero.
Kuten taulukosta voidaan nähdä, edullisilla keksinnön mukaisilla kopolymeereilla on molekyylipaino noin 15000 - noin 35000, ja edullisimmin noin 15000 - noin 30000.
14 6641 2 H >-H CN (O O' LT) VO Γ' > <N η O' O' VO ιΗ ΓΟ vo oi m λ ·ί ^ > oo o oo o <r m m
r-- r- O <N O VO Γ—I
i—I r-H (N ro (O r-l (N
P m ro <τ ή ro m H
O .......
G > CM (N LD Γ' OV O (N
•H M CO I—( O Γ— Ί* O r\J
10 o· in Γ" *a· in a •H rH >1 >1 G A< 0) 0) -h r-ι a ixsaacK®
MO I I I I I I
<US oi to oi m oi oi N
Φ
E -P I I I I I I
SO K+JffiKKKOJ
r-ι en cjmcjuouo
O -H H KSKKÄK® a :rd H rH
M m X M K X X * * C :rQ φ (U (U Φ 0) O Φ o»g s λ S S * > •ne o e o o o o o
3 -M Q^QQQQQ
-P A! -P to a> o -p a; en i •h o S G en oo σι o o «n o
i-H -H H r-l iH rH (N <N r-: (N
ifltO H » v v ^ ^
> Q. O O O O O O O
H
-H
G
C o o in o o o o
O <N ON <N ΓΜ rH ro <H
I—I ·· ·· ·· ·· ·* ·· ·· O O O LT) o o o o oo ao i oo (T n ei
Claims (5)
1. Lääkevalmisteissa kantaja-aineena käyttökelpoinen kopo-lymeeri, joka liukenee biologisessa ympäristössä pH-alueella noin 5,0-7,3 sen liukenemisnopeuden ollessa noin 350-500 mg/vrk, ja joka on valmistettu kondensaatiopolymeroinnilla maitohaposta ja glykoli-haposta, tunnettu siitä, että se on valmistettu noin 60-90 paino-%:sta maitohappoa ja noin 40-10 paino-*:sta glykolihappoa, sen logaritminen viskositeettiluku kloroformissa on noin 0,10-0,25 ja painokeskimääräinen molekyylipaino noin 15000 - 35000 ja se ei sisällä käytännöllisesti lainkaan polymerointikatalysaattoria.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kopolyraeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että maitohappo ja glykoli-happo polykondensoidaan helposti poistettavissa olevan vahvasti happamen ioninvaihtohartsin läsnäollessa, joka hartsi polymeroinnin jälkeen poistetaan.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polykondensointi suoritetaan noin 100-250°C:ssa noin 3-172 tunnin kuluessa.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että noin 70 paino-% maitohappoa ja noin 30 paino-% glykoli-happoa saatetaan reagoimaan toistensa kanssa Dowex HCR-W2-H-hartsin tai Amber lyst 15-hartsin läsnäollessa noin 48-96 tunnin ajan kopo-lymeerin saamiseksi, joka sisältää noin 70 paino-% maitohappoa ja noin 30 paino-* glykolihappoa ja jonka logaritminen viskositeetti-luku on noin 0,10-0,25.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että noin 80 paino-% maitohappoa ja noin 20 paino-% glykoli-happoa saatetaan reagoimaan toistensa kanssa Dowex HCR-W2-H-hartsin tai Amberlyst 15-hartsin läsnäollessa noin 48-96 tunnin ajan kopo-lymeerin saamiseksi, joka sisältää noin 80 paino-% maitohappoa ja noin 20 paino-% glykolihappoa ja jonka logaritminen viskositeetti-luku on noin 0,10-0,25.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7529679 | 1979-09-12 | ||
| US06/075,296 US4273920A (en) | 1979-09-12 | 1979-09-12 | Polymerization process and product |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802840A FI802840A (fi) | 1981-03-13 |
| FI66412B FI66412B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66412C true FI66412C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=22124778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802840A FI66412C (fi) | 1979-09-12 | 1980-09-10 | Eni laekemedelpreparat som baeraraemne anvaendbar sampolyme r om har framstaells genom kondensationspolymerisation frao n joelksyra och glykolsyra och ett foerfarande foer dess fr amtaellning |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273920A (fi) |
| EP (1) | EP0026599B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5645920A (fi) |
| AR (1) | AR221173A1 (fi) |
| AT (1) | AT380689B (fi) |
| AU (1) | AU539130B2 (fi) |
| BE (1) | BE885182A (fi) |
| BG (1) | BG41132A3 (fi) |
| CA (1) | CA1185048A (fi) |
| CH (1) | CH648048A5 (fi) |
| CS (1) | CS221979B2 (fi) |
| DD (1) | DD153125A5 (fi) |
| DE (1) | DE3068116D1 (fi) |
| DK (1) | DK155093C (fi) |
| EG (1) | EG14381A (fi) |
| ES (1) | ES494974A0 (fi) |
| FI (1) | FI66412C (fi) |
| FR (1) | FR2464973A1 (fi) |
| GB (1) | GB2058808B (fi) |
| GR (1) | GR69961B (fi) |
| GT (1) | GT198065361A (fi) |
| HU (1) | HU191807B (fi) |
| IE (1) | IE50236B1 (fi) |
| IL (1) | IL61024A (fi) |
| IT (1) | IT1141040B (fi) |
| NZ (1) | NZ194902A (fi) |
| PH (1) | PH15272A (fi) |
| PL (1) | PL129779B1 (fi) |
| PT (1) | PT71794B (fi) |
| RO (1) | RO80864A (fi) |
| ZA (1) | ZA805629B (fi) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4716964A (en) * | 1981-08-10 | 1988-01-05 | Exxon Production Research Company | Use of degradable ball sealers to seal casing perforations in well treatment fluid diversion |
| US4523591A (en) * | 1982-10-22 | 1985-06-18 | Kaplan Donald S | Polymers for injection molding of absorbable surgical devices |
| FR2537980B1 (fr) * | 1982-12-17 | 1986-12-19 | Sandoz Sa | Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation |
| US4470416A (en) * | 1983-06-17 | 1984-09-11 | Ethicon, Inc. | Copolymers of lactide and/or glycolide with 1,5-dioxepan-2-one |
| CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
| US4594407A (en) * | 1983-09-20 | 1986-06-10 | Allied Corporation | Prosthetic devices derived from krebs-cycle dicarboxylic acids and diols |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| ES2091185T3 (es) * | 1984-03-06 | 1996-11-01 | United States Surgical Corp | Un procedimiento para la preparacion de composiciones bifasicas para dispositivos quirurgicos absorbibles. |
| US4649042A (en) * | 1984-05-31 | 1987-03-10 | Eli Lilly And Company | Rumen delivery device |
| JPH0678425B2 (ja) * | 1984-07-06 | 1994-10-05 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の新規製造法 |
| CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
| DE3428640A1 (de) * | 1984-08-03 | 1986-02-06 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Mikroporoese, pulverfoermige polylactide |
| US4595713A (en) * | 1985-01-22 | 1986-06-17 | Hexcel Corporation | Medical putty for tissue augmentation |
| EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US5618547A (en) * | 1985-05-20 | 1997-04-08 | British Technology Group Limited | Control of ectoparasites |
| JPH0610252B2 (ja) * | 1985-08-21 | 1994-02-09 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の製造法 |
| US5061281A (en) * | 1985-12-17 | 1991-10-29 | Allied-Signal Inc. | Bioresorbable polymers and implantation devices thereof |
| GB8609537D0 (en) * | 1986-04-18 | 1986-05-21 | Ici Plc | Polyesters |
| US4744365A (en) * | 1986-07-17 | 1988-05-17 | United States Surgical Corporation | Two-phase compositions for absorbable surgical devices |
| DE3641692A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere |
| SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
| US4804691A (en) * | 1987-08-28 | 1989-02-14 | Richards Medical Company | Method for making a biodegradable adhesive for soft living tissue |
| PE5591A1 (es) * | 1988-12-19 | 1991-02-15 | Lilly Co Eli | Un nuevo grupo de compuestos de macrolida |
| JP2986509B2 (ja) * | 1989-05-26 | 1999-12-06 | 三井化学株式会社 | 変性ポリエステル樹脂組成物、その製造方法、およびその用途 |
| US5302694A (en) * | 1990-02-21 | 1994-04-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Process for preparing polyesters based on hydroxycarboxylic acids |
| DE4005415C2 (de) * | 1990-02-21 | 1996-04-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zum Herstellen von Polyestern auf der Basis von Hydroxycarbonsäuren |
| DE69129770T2 (de) * | 1990-04-13 | 1998-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US6353030B1 (en) * | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
| MY108621A (en) * | 1990-08-01 | 1996-10-31 | Novartis Ag | Polylactide preparation and purification |
| US5108422A (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-28 | United States Surgical Corporation | Skin fastener |
| US5593423A (en) * | 1990-10-22 | 1997-01-14 | United States Surgical Corporation | Skin fastener |
| US6228954B1 (en) | 1991-02-12 | 2001-05-08 | United States Surgical Corporation | Blends of glycolide and/or lactide polymers and caprolactone and/or trimethylene carbonate polymers and absorabable surgical devices made therefrom |
| US5320624A (en) * | 1991-02-12 | 1994-06-14 | United States Surgical Corporation | Blends of glycolide and/or lactide polymers and caprolactone and/or trimethylene carbonate polymers and absorbable surgical devices made therefrom |
| IT1249045B (it) * | 1991-02-21 | 1995-02-11 | Himont Inc | Processo per la sintesi allo stato solido di polimeri dell'acido lattico e prodotti cosi ottenuti |
| US5232648A (en) * | 1991-07-19 | 1993-08-03 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable melt spun fiber based on glycolide-containing copolymer |
| US5206341A (en) * | 1991-11-21 | 1993-04-27 | Southern Research Institute | Polymers from hydroxy acids and polycarboxylic acids |
| EP0572675B1 (en) * | 1991-12-19 | 1999-09-22 | Mitsui Chemicals, Inc. | Polyhydroxy carboxylic acid and production thereof |
| US5247058A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6005067A (en) * | 1992-01-24 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6326458B1 (en) | 1992-01-24 | 2001-12-04 | Cargill, Inc. | Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers |
| US5258488A (en) * | 1992-01-24 | 1993-11-02 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5247059A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid |
| US5142023A (en) * | 1992-01-24 | 1992-08-25 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6005068A (en) | 1992-10-02 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof |
| ATE199944T1 (de) * | 1992-10-02 | 2001-04-15 | Cargill Inc | Schmelzstabiles lactidpolymergewebe und verfahren zu seiner herstellung |
| US5338822A (en) * | 1992-10-02 | 1994-08-16 | Cargill, Incorporated | Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof |
| BR9305658A (pt) * | 1992-10-02 | 1996-11-26 | Cargill Inc | Papel tendo um polímero de lactideo estável em fusao e processo para sua produçao |
| US5591606A (en) * | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US5444143A (en) * | 1992-12-25 | 1995-08-22 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of polyhydroxycarboxylic acid |
| JP4258575B2 (ja) * | 1993-03-12 | 2009-04-30 | ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー | 新規ａ８３５４３化合物及びそれらの製造法 |
| KR970002523B1 (en) * | 1993-04-24 | 1997-03-05 | Korea Inst Sci & Tech | Biodegradable polylactic acid having improved properties and method for manufacturing the same |
| US5522841A (en) * | 1993-05-27 | 1996-06-04 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US5403347A (en) * | 1993-05-27 | 1995-04-04 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| AU689130B2 (en) | 1993-10-15 | 1998-03-26 | H.B. Fuller Licensing And Financing Inc. | Biodegradable/compostable hot melt adhesives comprising polyester of lactic acid |
| US5431679A (en) * | 1994-03-10 | 1995-07-11 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US5543202A (en) * | 1994-03-14 | 1996-08-06 | Kimberly-Clark Corporation | Process for producing a crimp-bonded fibrous cellulosic laminate |
| CN1058736C (zh) * | 1994-05-27 | 2000-11-22 | 北京市星辰现代控制工程研究所 | 生物降解组合物及其制备方法和应用 |
| US5578662A (en) | 1994-07-22 | 1996-11-26 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable branched polymers containing units derived from dioxanone and medical/surgical devices manufactured therefrom |
| US6339130B1 (en) * | 1994-07-22 | 2002-01-15 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable branched polymers containing units derived from dioxanone and medical/surgical devices manufactured therefrom |
| CA2158420C (en) | 1994-09-16 | 2007-05-01 | Mark S. Roby | Absorbable polymer and surgical articles fabricated therefrom |
| US6206908B1 (en) | 1994-09-16 | 2001-03-27 | United States Surgical Corporation | Absorbable polymer and surgical articles fabricated therefrom |
| US5618313A (en) * | 1994-10-11 | 1997-04-08 | United States Surgical Corporation | Absorbable polymer and surgical articles fabricated therefrom |
| US5770683A (en) | 1994-11-02 | 1998-06-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of polyhydroxycarboxylic acid |
| CA2195384C (en) * | 1996-01-19 | 2007-06-05 | Kung Liu Cheng | Absorbable polymer blends and surgical articles fabricated therefrom |
| US6001981A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Synthetic modification of Spinosyn compounds |
| US5756651A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-26 | Chronopol, Inc. | Impact modified polylactide |
| US6191236B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-20 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable suture and method of its manufacture |
| US6007565A (en) * | 1997-09-05 | 1999-12-28 | United States Surgical | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US6277927B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-08-21 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| JPH11203837A (ja) | 1998-01-16 | 1999-07-30 | Sony Corp | 編集システムおよび編集方法 |
| AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
| EP1310517B2 (en) * | 2000-08-07 | 2010-11-17 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Lactic acid polymer and process for producing the same |
| AU2001290515B2 (en) | 2000-08-16 | 2007-02-01 | Covidien Lp | High consistency absorbable polymeric resin |
| TW200526267A (en) * | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
| JP4612239B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2011-01-12 | 三井化学株式会社 | 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法 |
| US7163545B2 (en) * | 2002-07-29 | 2007-01-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Spinal cord surgical implant |
| WO2004029129A1 (ja) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | グリコール酸共重合体及びその製造方法 |
| EP1440992A1 (fr) * | 2003-01-21 | 2004-07-28 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Système catalytique de (co)polymérisation du lactide et du glycolide |
| FR2867698B1 (fr) * | 2004-03-16 | 2007-11-16 | Beaufour Ipsen S C R A S | Systeme catalttique de (co) oligomerisation du lactide et du glycolide |
| WO2005105908A1 (ja) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Keio University | 主鎖にエステル結合を有するポリマーの解重合方法及び解重合生成物から主鎖にエステル結合を有するポリマーを製造する方法 |
| WO2008075762A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition and method for producing the same |
| CN101284883B (zh) * | 2008-05-14 | 2011-02-16 | 西北大学 | 聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法 |
| CN103300120B (zh) * | 2013-06-25 | 2015-04-22 | 南京工业大学 | 一种绿色家禽家畜脱毛剂及其制备方法 |
| JP7374081B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-11-06 | エボニック コーポレイション | 改善された再吸収性ポリマーの精製方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2362511A (en) * | 1939-11-21 | 1944-11-14 | Du Pont | Modified glycolide resins |
| US2703316A (en) * | 1951-06-05 | 1955-03-01 | Du Pont | Polymers of high melting lactide |
| US2758987A (en) * | 1952-06-05 | 1956-08-14 | Du Pont | Optically active homopolymers containing but one antipodal species of an alpha-monohydroxy monocarboxylic acid |
| US3268487A (en) * | 1963-12-23 | 1966-08-23 | Shell Oil Co | Process for polymerization of lactides |
| US3535419A (en) * | 1965-12-15 | 1970-10-20 | Syntex Corp | Veterinary compositions and methods |
| US3442871A (en) * | 1966-05-04 | 1969-05-06 | American Cyanamid Co | Process for polymerizing a glycolide |
| US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| BE758156R (fr) * | 1970-05-13 | 1971-04-28 | Ethicon Inc | Element de suture absorbable et sa |
| US3736646A (en) * | 1971-10-18 | 1973-06-05 | American Cyanamid Co | Method of attaching surgical needles to multifilament polyglycolic acid absorbable sutures |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| JPS4936597A (fi) * | 1972-08-07 | 1974-04-04 | ||
| US3982543A (en) * | 1973-04-24 | 1976-09-28 | American Cyanamid Company | Reducing capillarity of polyglycolic acid sutures |
| US3991766A (en) * | 1973-05-31 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid |
| US4144317A (en) * | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
| US4010196A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Linear polyester salts |
| US4011312A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-08 | American Home Products Corporation | Prolonged release drug form for the treatment of bovine mastitis |
| ZA782039B (en) * | 1977-05-23 | 1979-09-26 | American Cyanamid Co | Surgical articles |
-
1979
- 1979-09-12 US US06/075,296 patent/US4273920A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-09 AU AU62166/80A patent/AU539130B2/en not_active Expired
- 1980-09-09 AR AR282459A patent/AR221173A1/es active
- 1980-09-09 RO RO80102132A patent/RO80864A/ro unknown
- 1980-09-09 PL PL1980226653A patent/PL129779B1/pl unknown
- 1980-09-09 NZ NZ194902A patent/NZ194902A/xx unknown
- 1980-09-09 GR GR62846A patent/GR69961B/el unknown
- 1980-09-09 PH PH24558A patent/PH15272A/en unknown
- 1980-09-10 GT GT198065361A patent/GT198065361A/es unknown
- 1980-09-10 CS CS806134A patent/CS221979B2/cs unknown
- 1980-09-10 EG EG559/80A patent/EG14381A/xx active
- 1980-09-10 FR FR8019582A patent/FR2464973A1/fr active Granted
- 1980-09-10 CH CH6807/80A patent/CH648048A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 FI FI802840A patent/FI66412C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 IL IL61024A patent/IL61024A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 AT AT0455380A patent/AT380689B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 CA CA000360018A patent/CA1185048A/en not_active Expired
- 1980-09-11 ZA ZA00805629A patent/ZA805629B/xx unknown
- 1980-09-11 HU HU802235A patent/HU191807B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 IE IE1902/80A patent/IE50236B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 BG BG8049032A patent/BG41132A3/xx unknown
- 1980-09-11 BE BE1/9957A patent/BE885182A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 EP EP80303198A patent/EP0026599B1/en not_active Expired
- 1980-09-11 JP JP12664280A patent/JPS5645920A/ja active Granted
- 1980-09-11 PT PT71794A patent/PT71794B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 GB GB8029392A patent/GB2058808B/en not_active Expired
- 1980-09-11 DE DE8080303198T patent/DE3068116D1/de not_active Expired
- 1980-09-11 IT IT24607/80A patent/IT1141040B/it active
- 1980-09-11 ES ES494974A patent/ES494974A0/es active Granted
- 1980-09-11 DK DK387380A patent/DK155093C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-12 DD DD80223870A patent/DD153125A5/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-26 JP JP63107377A patent/JPH0198617A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66412C (fi) | Eni laekemedelpreparat som baeraraemne anvaendbar sampolyme r om har framstaells genom kondensationspolymerisation frao n joelksyra och glykolsyra och ett foerfarande foer dess fr amtaellning | |
| EP0025698B1 (en) | Controlled release formulations | |
| AU599406B2 (en) | Improved estradiol implant composition and method for preparation | |
| Sun et al. | The in vivo degradation, absorption and excretion of PCL-based implant | |
| US4333919A (en) | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment | |
| AU2004257701B2 (en) | Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery | |
| US9283282B2 (en) | Sustained release polymer | |
| EP0025699B1 (en) | Device for drug delivery to ruminants | |
| CA1158552A (en) | Controlled release parasitic formulations and method | |
| CA1162781A (en) | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment | |
| KR840001675B1 (ko) | 코폴리머의 제조 방법 | |
| JPH02212436A (ja) | 徐放性基剤 | |
| JPS63203610A (ja) | 複数成分からなるインプラント用の持効性医薬製剤 | |
| US6342241B1 (en) | Medical composition of hydroxy acid-based oligomer | |
| CN113730339A (zh) | 一种黄体酮缓释组合物及其应用 | |
| JPH0196139A (ja) | 薬物に徐放性機能を付与した生体分解型コポリマー複合体 | |
| JPS63159321A (ja) | 調節ペプチドの非経口用デポ製剤およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |