JPS63159321A - 調節ペプチドの非経口用デポ製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性化合物としての調節ペプチド、生物学的に
分解されうる担体物質としてのポリ−Ｄ　−（−）　−
３−ヒドロキシ醋酸、および活性化合物の放出に影響す
る助剤としての酢酸カルシウム−グリセリン付加物を含
有する非経口用デポ製剤、それら製剤の製法、ならびに
調節ペプチドおよびポリ−ＤＩ−）−３−ヒドロキシ酪
酸を含有する非経口用デポ製剤からの活性化合物の放出
に影響させるための前記付加物の使用に関する。

放出が調節され遅延された医薬製剤を治療上使用するこ
とは活性化合物の放出が遅延されてないものに比較して
しばしば好都合であることが明らかであり、それにより
血中レベルが動揺する代りにより長期持続性で均一なレ
ベルが得られ、かつ投与頻度が減少されることになる。

特に非経口投与においてはデポ製剤形により治療が簡単
になるかまたは、例えばペプチド構造を有する活性化合
物を使用する場合のように、はじめて意味が出てくる。

製剤形からの活性化合物の放出を調節するためには、活
性化合物を例えば重合体膜で包囲するかまたは重合体中
に埋め込むことができる。

その場合、活性化合物が放出されたのちのデポ製剤の後
程の除去が不必要となる、生物学的に分解されうる重合
体を使用することが非経口投与にとっては好都合である
。

生物学的に分解されつる重合体に基づき活性化合物の放
出が一定したかがる非経口用デポ製剤はすでに記載され
ている。例えばヨーロッノ々特許出願公開第０．１３３
，９８８号にはＬＨ−ＲＨ類似体であるプセレリンアセ
テートのような調節ペプチドを、ポリ−５−ヒドロキシ
酪酸がら構成される生物学的に分解されうるマトリック
ス中に含有するインブラントできる製剤が記載されてい
る。このインブラントからペプチドが何週間にもわたり
一定して放出される。

前記特許出願に記載されるインブラント製剤は直接かつ
個々に圧縮することＫより得られる。

それゆえこの方法は煩雑で時間がかかる。

製法の実質的な簡便化は、ペプチドおよびポリ−３−ヒ
ドロキシ酪酸を混合しそしてこの混合物を顆粒形成させ
ることＫある。その際形成された自由流動性顆粒は適宜
連続的に圧縮されうる。しかしながら、混合、顆粒形成
および圧縮により調製された製剤は何ら均一な放出を示
さないことが確認された。

今、混合、顆粒形成および圧縮により調整された非経口
用のペプチド含有デポ製剤における均等なまたはほとん
ど均等な放出は、も°う−っの助剤、すなわち酢酸カル
シウム−グリセリン付加物を添加することにより達成さ
れうることが見出された。

この付加物の両成分は生理学的に受容されつる。このカ
ルシウム−グリセリン付加物は式■で示される酢酸カル
シウム１モルとグリセリン２モルとの間の分子化合物で
ある〔例えばＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　
５２、！１５８２　　ａ　（１９５８）参照〕。

文献記載の方法に従い、グリセリン２モルと０１〜Ｃ５
−アルコール好ましくはメタノールとの混合物に温時酢
酸カルシウム１モルを加え、この混合物を沸点まで加熱
し、次に冷却しそして付加物を分離することにより、付
加物が得られる。

酢酸カルシウム−グリセリン付加物は非経口用デポ製剤
からの活性化合物の放出に影響を与える。それゆえ本発
明は、活性化合物とじ【の調節ペプチド、生物学的に分
解されつる担体物質としてのポリ−Ｄ　−（−）　−３
−ヒドロキシ酪酸、および活性化合物の放出に影響する
助剤としての酢酸カルシウム−グリセリン付加物を含有
する非経口用デボ製剤に関する。本発明はさらに前記製
剤からの活性化合物の放出に影響を与えるための付加物
の使用にも関する。

非経口用デボ製剤なる用語は、本明細書においては種々
の形態のインブラン）可能なまたは注射可能な固形製剤
を意味する。

ペプチドホルモンとしても表示される調節ペプチドは生
理学的に活性な内因性ペプチドである。これらは例えば
水および低分子アルコール中に良好に溶解する。本発明
によるデポ製剤中に含有されうる代表的なものをあげれ
ば、オキシトシン、パップレシン、副腎皮質刺激ホルモ
ン、フロラクチン、黄体化ホルモン放出ホルモン（Ｌａ
−ＲＨ）、インシュリン、グルカゴン、ガストリン、セ
クレチンおよびソマトスタチンである。調節ペプチドに
はそれらの類似体およびそれらの生理学的に受容されつ
る塩も包含される。これら製剤はプセレリン（ｂｕｓｅ
ｒｅｌｉｎ　）またはプセレリンアセテートを含有する
のが好ましい。

ポリ−Ｄ−（−１３−ヒドロキシ酪酸は微生物により得
られる重合体である〔例えばＪ、　Ｎ。

Ｂａｐｔｉｓｔ氏他のｓｐａ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ
ｓ　、１９６４年１０月第２４５〜２５０頁参照〕。そ
の分子量は２５．０００〜１．００へ０００の範囲にあ
る。

本発明による製剤中におけるペプチドの含量は、総重量
に基づき０．０５〜１５％、好ましくは０．１〜１０％
である。

本発明による製剤中における付加物の割合は、総重量に
基づき１〜３０％、好ましくは２〜１０％である。

デポ製剤の製造において酢酸カルシウム−グリセリン付
加物を添加すると活性化合物の所望の均一な放出が得ら
れる。デポ製剤が時期尚早に消費されて、長期持続性処
置に際して短い間隔で置換されねばならない事態は阻止
される。

酢酸カルシウム−グリセリン付加物により活性化合物の
放出に影響を与えることは、デポ製剤の多孔度を高める
ことによりなされる、何故ならこの付加物は溶出させる
ことにより良好な水溶性を有する物質として放出される
からである。その際デポ製剤中におけるペプチドの割合
が高い場合はそれと競合し、従つ【当初のペプチドの放
出が減少しそして放出プロフィルが均一な経過をたどる
方向にシフトされる。

活性化合物量が低い場合は、酢酸カルシウム−グリセリ
ン付加物の添加は総じて多孔度が充分になってはじめて
作用を及ぼすもので、このことは充分な、すなわち生体
内で効果が現われる活性化合物放出が行われる結果とな
る。デポ製剤中におけるペプチドの割合の如何に応じ、
２〜３日から数週間までの放出時間が得られる。

デポ製剤中における調ｍペプチドおよび酢酸カルシウム
−グリセリン付加物の適当な割合を選択することＫより
、放出速度および放出期間を制御することが可能である
。それゆえ非経口用デポ製剤中における酢酸カルシウム
−グリセリン付加物の使用は活性化合物の放出を制御す
るための価値ある方法である。

本発明はさらに調節ぼプチドの放出を制御するための非
経口用デポ製剤の製法にも関する。

かかるデポ製剤の製法は、活性化合物ペプチド、酢酸カ
ルシウム−グリセリン付加物およびポリ−５−ヒドロキ
シ酪酸を緊密に混合し、この混合物を適当な溶媒例えば
メチレンクロライドを用いるかまたは有機溶媒中のポリ
−３−ヒドロキシ酪酸の溶液を用いて顆粒形成させたの
ち成形体に圧縮することを特徴とする。

圧縮物は全く異なる形態、例えば円筒形、小棒状および
小°板状を有することができ、そして埋込むかまたは注
射（例えばトロカールを用いて）されうる。ヨーロッパ
特許−Ａ−０，１３３，９８８号によるインブラントと
対照的に、近代的機械での成形体への圧縮は連続的に行
うことができる、何故ならこの顆粒は良好な流動性質を
有するからである。従ってこの方法はすでに記載された
ものよりかなり経済的である。

以下の実施例により本発明を説明する。

実施例　１ インブラント錠剤のｍ＠ 混合、メチレンクロライドを用いる顆粒形成、および圧
縮により、プセレリンアセテート５η１酢酸カルシウム
−グリセリン付加物５■およびポリ−３−ヒドロキシ酪
酸４０■からなるインブラント錠剤を調製した。

活性化合物の放出はｐＨ７，４の緩衝液中において付加
物を含有しないインブラントと比較して測定し、その際
媒体（２−）は毎日交換した。放出割合は第１．７．１
４日目等のみに測定して下記の値が得られた。

第　７日日　　　１９２ｐｇ１日　　　　１８９μｇ／
日第１４日目　　　１５１μＩ／日　　　　　８６μｇ
／日第２１日目　　　　９８　ｐＥ／／日　　　　　１
２μｇ／日第２８日目　　　　４９μｇ／日 付加物を含有する製剤は、動物に有効なプセレリンレベ
ルを４ａ間以上適正に維持せしめることができる。

実施例　２ インブラント錠剤の調製 実施例１の記載と同様にして、ゴナドレリン５０μｓお
よび酢酸カルシウム−グリセリン付加物２．５■を含有
する、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸からなる５０■の重さ
のインブラント錠剤を調製した。

活性化合物の放出はｐＨ７，４の緩衝液中で測定した。

比較物としては付加物を含有しないインブラント（実施
例１記載のようにして調製）を使用した。放出割合は下
記のとおりであった。

第１日月　　　　４．７２μ９　　　　４５．５ｎｇ第
２日目　　　　１．９７／ｊ、！ｉ’　　　　　１ｔ６
ｎｇ第３日目　　　　２．４３１’９　　　　　７．４
ｎ９第４日目２．２９／’、！ｉ’　　　　　＜ｉ　　
ｎ、！ｉ’第５日目日日　　１．３８μｇ 付加物を含有するインブラントを用いて、無周期性の羊
に排卵を惹起させることができる。

特許出願人　　へキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）活性化合物として調節ペプチドをそして生物学的に
   分解されうる担体物質としてポリ−Ｄ−（−）−３−ヒ
   ドロキシ酪酸を含有しており、活性化合物の放出に影響
   する助剤として式 I ▲数式、化学式、表等があります
   ▼ を有する酢酸カルシウム−グリセリン付加物を含有する
   ことを特徴とする非経口用デポ製剤。 ２）活性化合物としてブセレリンまたはブセレリンアセ
   テートを含有することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の非経口用デポ製剤。 ３）調節ペプチド、酢酸カルシウム−グリセリン付加物
   およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を緊密に
   混合しそしてこの混合物を適当な溶媒を用いるかまたは
   有機溶媒中のポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸の
   溶液を用いて顆粒形成させたのち成形体に圧縮すること
   を特徴とする、非経口用デポ製剤の製法。 ４）活性化合物としての調節ペプチドおよび生物学的に
   分解されうる担体物質としてのポリ−Ｄ−（−）−３−
   ヒドロキシ酪酸を含有する非経口用デポ製剤からの活性
   化合物の放出に影響を与えるための酢酸カルシウム−グ
   リセリン付加物の使用。