JPH0420895B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はシリコーンゴム基剤中に水に対する溶
解度10％以上で粒度80メツシユ以下の溶出補助剤
粉末及び有効成分を添加したシリコーンゴム系徐
放性製剤に関する。 近年、例えば制癌剤などにおいては外科手術に
よつても除去しきれない癌細胞からの癌の再発を
防ぐことを目的とした体内埋込用の製剤が研究さ
れている。現在臨床家を中心として研究されてい
る製剤は徐放性のコントロールが困難であり、
又、使用後体内からそれを取り出す必要もあり、
患者に与える苦痛を考慮すると、好ましいもので
はない。それ故体内に埋め込んだ後取り出す必要
がなく、又、治療成績の向上をめざし徐放性が１
週間から１ケ月程度の製剤の開発が現在望まれて
いる。 体内埋込用の製剤基剤の１つとしてシリコーン
ゴムが知られている。 しかし、シリコーンゴム基剤に有効成分を単に
添加しただけの公知の製剤では有効成分の放出速
度が極めて遅く、しかも有効成分がほとんど溶出
されず１週間ないし１ケ月程度の徐放性の製剤を
得ることはできない。 以上のような欠点を改善したものとして、シリ
コーンゴム基剤に親油性の物質を添加したものが
知られているが（特開昭55−100315号）、親油法
の物質は生体への影響を考えると好ましくなく、
又、親水性の有効成分の放出については必ずしも
改善されていない。 そこで本発明者らは１週間ないし１ケ月程度の
徐放性を有し、又、親水性の有効成分も放出しう
るようなシリコーンゴム系徐放性製剤について種
種検討した結果、水に対する溶解度10％以上で粒
度80メツシユ以下の溶出補助剤粉末をシリコーン
ゴム基剤に添加して製剤化すると有効成分を１週
間ないし１ケ月で放出しうることを見い出した。 本発明は上記知見に基づいて完成されたもので
ある。 本発明で使用される溶出補助剤粉末は生理的に
許容できるもので、その物理的性質はその水に対
する溶解度が20℃で10％以上のもの、好ましくは
15％以上のものであり、その粉末は結晶性のもの
が好ましく又その粒度は例えば80メツシユ（タイ
ラー）以下、好ましくは100メツシユ以下、さら
に好ましくは150メツシユ以下のものである。 具体的には例えばグリシン、アラニン、アルギ
ニン、プロリン、リジン塩酸塩、グルタミン酸ナ
トリウムなどのアミノ酸又はその塩、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸
水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カ
リウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、マレイ
ン酸カリウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カ
リウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、リ
ンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、などの鉱
酸又は有機カルボン酸のアルカリ金属塩、マンニ
トール、ソルビトール、キシリトールなどの非還
元性の糖、及びタウリン、尿素などの粉末があげ
られるが、グリシン、アラニンなどの１塩基性の
α−アミノ酸、塩化ナトリウム、マンニトールな
どが好ましい。 上記溶出補助剤の添加量は溶出補助剤の溶解
度、粒度、及び目的とする放出時間、製剤の大き
さなどにより異なつてくるが、通常、製剤全量に
対し５−60％、好ましくは10−50％さらに好まし
くは15−45％程度である。 又有効成分の添加量は例えば0.01−45％、好ま
しくは１−30％程度である。 本発明で使用するシリコーンゴムは生理的に許
容しうるものであれば特に制限はないが、取扱い
容易さ、有効成分の熱安定性などを考慮すると常
温で硬化させることのできる２液型の常温硬化性
（RTV）シリコーンゴムが好ましい。 RTVシリコーンゴムには有機金属酸塩などを
硬化触媒として使用する縮合反応型のものと、パ
ラジウムや白金などを硬化触媒として使用する付
加反応型のものがあるが縮合反応型のものが好ま
しい。この際、ブレオマイシンの場合には縮合反
応型のものがよい結果を与える。 縮合反応型のものとしては例えばシラステイツ
ク 382（ポリジメチルシロキサンとシリカフイラ
ーとの混合物）、ダウコウニング Q7−4290（ポ
リジメチルシロキサンとポリメチルハイドロジエ
ンシロキサンとの混合物）（いずれもダウコーニ
ング社製）があげられ、その硬化触媒としては、
オクテン酸スズ、ステアリン酸鉄などの金属有機
酸塩、ジブチルアミン、トリエタノールアミンな
どの有機アミン、炭酸アンモニウムなど公知のも
のがあげられるが、オクテン酸スズが好ましい。 更に付加反応型のものとしては例えばダウコー
ニング MDX−４−4210（ダウコーニング社製）
があげられ、その硬化触媒としては例えば白金
黒、白金アスベスト、塩化白金酸などがあげられ
るが、塩化白金酸が好ましい。 本発明で使用される有効成分としては例えば、
アンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン
などのペニシリン系の、セフアロリジン、セフア
ログリシンなどセフアロスポリン系の、エリスロ
マイシン、スピラマイシンなどのマクロライド系
の、リンコマイシンなどのリンコマイシン系の、
クロルテトラサイクリン、メタサイクリンなどの
テトラサイクリン系の、クロラムフエニコールな
どのクロラムフエニコール系の、カナマイシン、
ゲンタマイシンなどのアミノグルコシド系の抗生
物質が、ヌブスルフアン、サイクロフオスフアマ
イドなどのアルキル化剤の、５−フルオロウラシ
ル、フトラフール、シトシンアラビノサイドなど
の代謝拮抗剤の、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ンなどの植物アルカロイドの、アクチノマイシン
Ｄ、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ペプロ
マイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシンな
どの抗生物質の、カルムスチン、ロムスチンなど
のニトロソ尿素系の、Ｌ−アスパラギナーゼなど
の酵素の、そして、シスプラチン、ジブロモマニ
トール、ハイドロキシウレアなどの抗癌剤などが
あげられる。 有効成分がブレオマイシン類である場合の好ま
しい製剤としては、例えば縮合反応型シリコーン
ゴム基剤中に、グリシンなどのα−アミノ酸、塩
化ナトリウムまたはマンニトール等の溶出補助剤
15〜45％、およびブレオマイシン１〜30％より好
適には２〜20％を含む徐放性製剤があげられる。 本発明の徐放性製剤を製造するにはシリコーン
ゴム原料に、有効成分、及び有効成分の放出速度
を促進するための前記各種の粉末を加え、練合
し、練合物を任意の型に充填して硬化、成型せし
めればよい。この際、徐放性製剤の剤形として
は、球形、円柱形、ひようたん形、紡すい形、錠
剤形など使用部位に適合した形に成型し生体内埋
込用、又は体腔内挿入用と使用することができ
る。 体内埋込みで例えば円柱形の場合には著0.5〜
20mm好ましくは１〜５mmで、流さは任意である
が、通常は0.5cm〜５cm程度のものが使用される。
他の剤形の場合にもこの大きさを参考にして適当
な大きさのものが使用される。 次に本発明の徐放性製剤がすぐれたものである
ことを実施例により説明する。 実施例 (1) 試料の調製 表１に示した成分組成の試料を実施例１の方
法により調製した。

【表】 (2) 実験方法 (イ) 生体外における放出実験 リンゲル液10mlの入つている共栓試験管
（直径15mm長さ150mm）に各試料を入れ、37℃
の恒温水槽に浸漬してシリコーンゴム組成物
からリンゲル液中に放出される有効成分の量
を経日的に測定し各試料の累積放出率（％）
を求めた。 (ロ) 生体内における放出実験 雄性白色家兎（2.5〜3.0Kg）の左、右の大
腿筋を20mmの大きさに切開し各１個の試料を
埋込み、縫合した後、経日的に試料を取り出
しシリコーンゴム組成物中に含まれる有効成
分の残存量を測定し各試料の累積放出率
（％）を求めた。シリコーンゴム組成物中に
含まれている有効成分の抽出方法は組成物を
乳鉢中でよく粉砕してから50ml用共栓遠沈管
に入れ、次に30％メタノール水30mlを加えて
30分間振とうすることにより行つた。 (3) 結果 上記(イ)の生体外試験の結果を表２に、(ロ)の生
体内試験の結果を表３に示す。

【表】

【表】 表２から明らかなようにシリコーンゴムに有効
成分を添加しただけの対照品No.11、13は32日後の
累積放出率が高々0.29％にすぎず、有効成分の放
出はほとんどみられない。 又、水に対する溶解度が2.4％であるロイシン
を添加した対照品No.12の溶出速度は向上するもの
の32日後の累積放出率は６％弱にすぎない。 これに対し、試料No.１−10の本発明品はいずれ
も32日後の累積放出率は80％以上であり、有効成
分の放出が適度になされていることがわかる。生
体内においても表３ら明らかなように本発明品は
有効成分を適度な速度で放出する。 以上の実験例から明らかなように本発明品は１
週間ないし１ケ月間にわたつて有効成分を徐々に
放出するものである。 次に本発明の徐放性製剤の製造方法を実施例に
より説明する。 実施例 １ ポリジメチルシロキサンにシリカフイラーが均
一に分散しているサイラステイク 382メデイカ
ルグレードエラストマーベース（ダウコーニング
社製）を2.4ｇとり、これに200〜300メツシユの
塩化ナトリウム粉末0.8ｇ及び有効成分として200
〜300メツシユの塩酸ブレオマイシン原末0.8ｇを
加えて均一になるまで十分に練合した後、触媒Ｍ
（スタナスオクテート）１滴（0.023ｇ）を加えて
から再び、およそ１分間練合し、直ちに練合物を
内径３mmのテフロンチユーブに充填し、室温にて
硬化、成型せしめる。24時間後、テフロンチユー
ブからシリコーンゴム組成物を取り出して15mmの
長さに切り取り徐放性の塩酸ブレオマイシン製剤
を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ シリコーンゴム基剤中に水に対する溶解度10
   ％以上で、粒度80メツシユ以下の溶出補助剤粉末
   及び有効成分を添加したシリコーンゴム系徐放性
   製剤。