ES2647614T3 - Composiciones biodegradables de liberación de fármaco - Google Patents

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Abstract

Una composición biodegradable de liberación de fármaco que comprende: (a) un copolímero de tribloque biodegradable que tiene la fórmula: Av-Bw-Ax en la que A es ácido poliláctico y B es polietilenglicol y v, w y x son el número de unidades de repetición que varían de 4 a 1090 o de 6 a 1090 y v >= x o v ≠ x; (b) un copolímero de dibloque biodegradable que tiene la fórmula: Cy-Az en la que A es ácido poliláctico y C es un polietilenglicol con el extremo protegido y z e y son el número de unidades de repetición que varían de 3 a 237 o de 7 a 371, en el que la proporción de copolímero de tribloque biodegradable de (a) y el copolímero de dibloque CA biodegradable de (b) es de 1:3 a 1:8 o de 1:1 a 1:19 o de 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y (c) al menos un principio farmacéuticamente activo.

Description

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La Fig. 2 es un gráfico que muestra la curva de porcentaje de liberación acumulativa in vitro de las formulaciones candidatas de la Figura 1 en el tiempo (días). Este gráfico ilustra que el estallido inicial se reduce y la curva de liberación del fármaco se aplana en la combinación de copolímero de tribloque y las composiciones de copolímero de dibloque en comparación con la composición de copolímero de tribloque sola. Se debería indicar que la curva de 1:9 se solapa con la curva de 1:4.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la inyectabilidad de las formulaciones basadas en un 40 % de P6R1 (TB);dP2R4(DB) en diversas proporciones que varían de copolímero de tribloque con respecto a copolímero de dibloque a 1:0 con respecto a copolímero de tribloque con respecto a copolímero de dibloque a 0:1. Este gráfico ilustra que todas las formulaciones son inyectables usando un dispositivo clásico de inyección.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra la curva de porcentaje de liberación acumulativa in vitro de las formulaciones candidatas en el tiempo (días) de diversas composiciones de la invención. Las composiciones descritas con los números 177, 246, 224, 225 y 250 se describen en la Tabla 1.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra la tasa de liberación in vitro de formulaciones candidatas en microgramos por hora por gramo de formulación (µg/h/g de formulación) Las composiciones descritas con los números 177, 246, 224, 225 y 250 se describen en la Tabla 1.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra la concentración en plasma de M53 en nanogramos por mililitro (ng/ml) en el tiempo en días. El viajero es el día en el que la composición se administró por vía subcutánea. Las composiciones indicadas con los números 177, 246, 224, 225 y 250 se describen en la Tabla 1.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.2R5 (4 unidades de óxido de etileno y 24 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 8 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.2R14 (4 unidades de óxido de etileno y 58 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 9 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.2R22 (4 unidades de óxido de etileno y 89 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 10 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.4R4 (9 unidades de óxido de etileno y 41 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 11 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.4R7 (9 unidades de óxido de etileno y 67 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 12 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.6R1 (13 unidades de óxido de etileno y 26 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 13 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.6R3 (13 unidades de óxido de etileno y 40 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 14 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.6R4 (13 unidades de óxido de etileno y 55 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 15 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P1 R2 (22 unidades de óxido de
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Los polímeros están presentes en una cantidad de un 20 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el peso total de los primeros presentes en la composición de fármaco biodegradable es de un 30 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. Además en otro aspecto los polímeros están presentes en la composición de fármaco biodegradable de un 40 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición.
Por lo tanto, el copolímero de tribloque está presente en una cantidad de un 3,0 % a un 45 % (% en p/% en p) Del peso total de la composición. En otro aspecto el copolímero de tribloque está presente en una cantidad de un 6 % a un 10 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. Además en otro aspecto el copolímero de tribloque Está presente en una cantidad de un 20 % a un 40 %(% en p/% en p) del peso total de la composición.
Del mismo modo, el copolímero de dibloque puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad de un 8 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el copolímero de dibloque está presente en una cantidad de un 10 % a un 20 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. Además en otro aspecto el copolímero de dibloque está presente en una cantidad de un 20 % a un 40 % (% en p/% en p) del peso total de la composición.
El al menos un principio farmacéuticamente activo está atrapado en la composición biodegradable de liberación de fármaco de tribloque:dibloque. Los fármacos representativos y agentes biológicamente activos a usar en la invención incluyen, pero no se limitan a, fármacos peptídicos, fármacos proteínicos, agentes desensibilizantes, antígenos, vacunas, antígenos de vacuna, agentes anti-infecciosos, antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antialergénicos, agentes anti-diabéticos, agentes antiinflamatorios esteroideos, agentes descongestivos, mióticos, anticolinérgicos, simpatomiméticos, sedantes, hipnóticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, esteroides androgénicos, estrógenos, agentes progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos, corticosteroides, antiespasmódicos, antipalúdicos, antihistamínicos, agentes cardioactivos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, agentes nutricionales, agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina, insecticidas, agentes anti-helmintos y los alcaloides de benzofenantridina.
Por lo tanto en la composición biodegradable de liberación de fármaco de la presente invención también se pueden usar combinaciones de fármacos. Por ejemplo, si se necesita tratar el Lupus eritematoso, en la presente invención se pueden administrar agentes antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides en conjunto.
También forman parte de la presente invención los medicamentos veterinarios tales como medicinas para el tratamiento de gusanos o vacunas para animales.
En la presente invención también están incluidos los medicamentos virales para plantas tales como los virus de Potyviridae, Geminiviridae, el género Tospovirus de Bunyaviridiae y el virus Banana streak. En la composición biodegradable de liberación de fármaco de la invención también se pueden usar medicamentos para el virus del mosaico del tabaco, virus del arrugamiento del nabo, enanismo amarillo de la cebada, mancha anular de la sandía y mosaico del pepino.
Para los expertos en la materia, en el sistema de liberación descrito se pueden utilizar otros fármacos o agentes biológicamente activos que se pueden liberar en un entorno acuoso. Además, se pueden usar diversas formas de los fármacos o agentes biológicamente activos. Estos incluyen, pero no se limitan a formas tales como moléculas no cargadas, complejos moleculares, sales, éteres, ésteres, amidas, etc., que se activan biológicamente cuando se inyectan en el animal o planta o se usan como una formulación espacial de modo que se puede aplicar en o dentro del cuerpo de un animal o planta o como un implante con forma de varilla.
La cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio activo puede variar dependiendo del principio activo, el alcance de la afección médica de los animales o plantas y el tiempo necesario para liberar el principio activo. No existe un límite superior crítico con respecto a la cantidad de principio activo incorporado en la solución de polímero excepto para la de una solución aceptable o viscosidad de dispersión para inyección a través de una aguja de jeringa y que puede tratar de manera eficaz la afección médica sin someter al animal o planta a una sobredosis. El límite inferior del principio activo incorporado en el sistema de liberación depende simplemente de la actividad del principio activo y del periodo de tiempo necesario para el tratamiento.
Por ejemplo, algunos principios activos pueden estar presentes en la composición biodegradable de liberación de fármaco de 10 a 200 mg/ml. En otro aspecto, los fármacos deberían estar presentes en la cantidad de 10 a 40 µg/ml. Para una molécula pequeña, por ejemplo, el principio activo se puede cargaren una cantidad tan elevada como de 100 a 200 mg por ml.
Generalmente el principio farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de un 1 % a un 20 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el principio activo está presente de un 1 % a un 4 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el principio activo está presente de un 2 % a un 4 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. Además en otro aspecto el principio activo, que es una
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Ejemplo 4 -Preparación de las formulaciones de acetaminofeno
Las formulaciones que se describen en el presente documento estaban basadas en solución orgánica de polímeros preparadas al igual que en el Ejemplo 1, que contenían, como fármaco, acetaminofeno. Por lo general, 0,4 gramos 5 de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero de dibloque y un copolímero de tribloque en una proporción de masa definida, se disolvieron en 0,55 gramos de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, se añadieron 50 mg de acetaminofeno a la solución de polímero y se agitó hasta su disolución completa. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso. La composición de las diversas formulaciones se muestra en la Tabla 2 que sigue a continuación, en la que el
10 disolvente usado es DMSO.
Las Figuras 7 a 26 ilustran los resultados de estas formulaciones que muestran todas las combinaciones posibles de 15 copolímeros de tribloque con 20 copolímeros de dibloques.
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Los resultados se ilustran en la Figura 34.
Ejemplo 8 -Inyectabilidad de diferentes composiciones
Se sometieron a ensayo diversas formulaciones para inyectabilidad usando formulaciones con diferentes proporciones de tribloque (TB) y dibloque (DB). Se prepararon diferentes soluciones en DMSO basándose en una mezcla del copolímero de tribloque P6R1(TB) y el copolímero de dibloque dP2R4(DB).
Un 50 % de % en peso/% en peso de masa de polímero/formulación se usó en estos experimentos de viscosidad. El % en peso / % en peso de tribloque con respecto a dibloque que se usó en este experimento fue el siguiente: 50 % en peso:0 % en peso, 45 % en peso:5 % en peso, 20 % en peso:5 % en peso, 35 % en peso:15 % en peso, 15 % en peso:10 % en peso, 25 % en peso:25 % en peso, 10 % en peso:15 % en peso, 15 % en peso:35 % en peso, 5 % en peso:20 % en peso, 5 % en peso:45 % en peso y 0 % en peso:50 % en peso.
Los resultados de inyectabilidad se muestran en la Figura 3.
Ejemplo 9 -Ensayo de Liberación In vitro
Se añadieron de 100 a 500 mg de formulación a 20 a 50 ml de tampón fisiológico. El tampón fisiológico que se usó fue KRT que contenía 50 ml de Krebs / Ringer / tampón Tris (KRT) a pH 7,4, que es Cloruro Sódico 143 mM, Cloruro Potásico 5,1 mM, Cloruro Cálcico 2,7 mM, Sulfato de Magnesio 1,34 mM, Tris-Cl 25 mM a pH 7,4 y azida sódica al 0,1 %. Después de la inyección, el disolvente se difundió de la formulación y el polímero restante formó un implante biodegradable sólido dentro del entorno acuoso.
Para mantener las condiciones de sedimentación, para liberar el fármaco, el medio de liberación se mantuvo con agitación constante a 180 rpm (aparato Unimax 1010, Heidolph) a 37 ºC. A intervalos de tiempo determinados previamente, los medios se recogieron y se analizaron por HPLC. La cantidad del péptido M53 del análogo GLP-1, liberada de la formulación se calculó a partir de una curva de calibración. La concentración de M53 variaba entre 0 y 5 mg/ml o variaba entre 0 y 200 µg/ml.
Los resultados se muestran en la Figura 4 en la Figura 5. La Figura 5 ilustra la tasa de liberación de las formulaciones 177, 224, 225, 246 y 250 como se muestra en la Tabla 1, mientras que la Figura 4 nuestra liberación acumulativa del fármaco a partir de las formulaciones indicadas.
Cuando el análogo de GPL-1 se incorporó en la solución de polímero, éste se encapsuló dentro de la matriz de polímero a medida que se solidificaba. A continuación el fármaco se liberó mediante difusión dentro de la matriz o mediante biodegradación de de la matriz.
Ejemplo 10 -Estudio farmacocinético
En un estudio farmacocinético en ratas se sometieron a ensayo varias formulaciones. Las composiciones que contenían 1 mg de fármaco por animal de las formulaciones de 177, 224, 225, 246 y 250, como se presentan en la Tabla 1 se administraron a ratas por vía subcutánea. Las muestras de sangre se recogieron en tubos de EDTA a diferentes puntos temporales, se centrifugaron y el plasma de cada punto temporal se retuvo. Las muestras de plasma se analizaron por LC/MS/MS y se cuantificaron para contenido del fármaco. Los resultados se presentan como ng/ml de plasma medidos en el tiempo.
Los resultados de un estudio farmacocinético se muestran en la Figura 6. . Como se muestra en esta Figura, tres de las cinco formulaciones mantienen una concentración de plasma superior a 0,1 ng/ml durante más de 28 días a la vez que proporcionan una liberación en estallido del fármaco inicial moderada inferior a 30 ng/ml.
Ejemplo 11 -Niveles de Glucosa en Sangre
Los niveles de glucosa en sangre con pacientes que padecen diabetes de tipo 2 se registran antes del tratamiento. Para este estudio se usa un grupo de control sin tratamiento. En este estudio se usan pacientes de cualquier género con la condición de que tengan diabetes de tipo 2 y que tengan edades comprendidas entre 35 y 60.
Un análogo de GPL-1 se formula de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 y tiene las características químicas del número 230 en la Tabla 1. A continuación, el líquido inyectable que se obtiene se inyectan varios pacientes a una dosificación de 8 mg/ml. Al grupo de control se le administra PBS.
La cantidad de niveles de azúcar en sangre y fructosamina se mide a continuación durante un periodo de 30 días, dos veces a la semana, antes de las comidas y 2 horas después de las comidas. Las cantidades de glucosa en sangre después del tratamiento se miden y se hace un promedio de los resultados. Los valores se muestran en la Tabla 6:
45
Tabla 6
Número de semana
Número del paciente Nivel de Glucosa en Sangre Antes de las Comidas en mmol/l Nivel de Glucosa en Sangre Después de las Comidas en mmol/l Fructosamina µmol
Antes del Tratamiento
1 150 190 300
2
130 175 320
3
200 230 330
4
220 240 360
1
1
90 150 280
2
98 110 290
3
120 160 330
4
215 240 365
2
1 92 120 275
2
95 100 287
3
118 158 300
4
210 230 370
3
1 92 110 270
2
98 101 275
3
115 155 280
4
211 222 385
4
1 93 110 260
2
85 100 260
3
110 150 265
4
223 244 365
Los resultados normales para los niveles de glucosa antes de las comidas varían de 80 a 120 mmol/l. Los resultados normales para los niveles de glucosa después de las comidas deberían ser de 160 mmol/l o inferiores. Los niveles 5 normales de fructosamina son inferiores a 265. Entre 265 y 280 indica un control de la glucosa en sangre excelente; 280 y 500 indica un control de la glucosa en sangre bueno; entre 320 y 340 indica un control de la glucosa en sangre justo; y superior a 350 indica un control de la glucosa en sangre pobre.
Al paciente 4 se le administró el placebo. 10 Estos resultados muestran que cuando se administran, las composiciones de liberación de fármaco biodegradable de la presente invención son eficaces para tratar la diabetes de tipo 2.
46

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