DK155093B - Maelkesyre-glycolsyrecopolymer og fremgangsmaade til dens fremstilling - Google Patents
Maelkesyre-glycolsyrecopolymer og fremgangsmaade til dens fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK155093B DK155093B DK387380AA DK387380A DK155093B DK 155093 B DK155093 B DK 155093B DK 387380A A DK387380A A DK 387380AA DK 387380 A DK387380 A DK 387380A DK 155093 B DK155093 B DK 155093B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- approx
- weight
- copolymer
- lactic acid
- glycolic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/78—Preparation processes
- C08G63/82—Preparation processes characterised by the catalyst used
- C08G63/823—Preparation processes characterised by the catalyst used for the preparation of polylactones or polylactides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Description
DK 155093 B
i o
Polymere og copolymere anvendes udbredt inden for mange forskellige områder. En grund til den om sig gribende anvendelse af polymere skyldes den helt enestående forskellige slags egenskaber, som disse mange polymertyper udviser.
5 Talrige forskellige polymere, der alle udviser varierende fysiske egenskaber, kan fås ud fra de samme monomere ved at ændre fremstillingsmetoden, polymerisationskatalysatorerne, de anvendte monomermængder og dermed forbundne faktorer.
Inden for den kendte teknik er beskrevet et antal 1° polymere og copolymere af mælkesyre og glycolsyre. Således diskuterer Schmitt m.fl. i US patentskrift nr. 3.739.773, nr. 3.736.646 og nr. 3.875.937 en stor del af teknikken vedrørende polymere og copolymere i almindelighed samt specifikke mælkesyre- og glycolsyre-copolymere.
Således som påpeget af Yolles i US patentskrift nr. 3.887.699 har en stor interesse været centreret om muligheden af at inkorporere medikamenter eller farmaceutika i polymere materialer for at opnå en reguleret og langvarig eller udskudt frigivelse af sådanne medikamenter eller far-20 maceutika til organismen i et levende system. Mange problemer er imidlertid knyttet til brugen af polymer og copolymere beregnet på langsom frigivelse af medikamenter til et levende system. Således påpeger Schmitt m.fl. f.eks. i US patentskrift nr. 3.982.543, at copolymere i almindelighed har 25 en forholdsvis langsom hydrolysehastighed eller hydrolysegrad i mavens syreomgivelser, men en langt højere hydrolysehastighed i tarmvejens mere alkaliske omgivelser. Siegrist m.fl. beskriver i US patentskrift nr. 3.535.419 et medikament med langvarig eller udskudt frigivelse og en polymersammen-30 sætning, som er velegnet til indgivelse af steroidmedikamenter via mavens vom-netmavedele hos drøvtyggere. Sådanne præparater kræver brugen af i det mindste en stærkt vand-uopløselig voks, fedt, olie, fedtsyre, fedtsyreester, fedtsyreamid, fedtsyrealkohol eller polymer. I US patentskrift 35 nr. 4.011.312 beskriver Reuter m.fl. en doseringsform med forlænget frigivelse af medikament til behandlingen af okse-jrtøStitis (yverbetændelse) bestående af et antimikrobielt 0 2
DK 155093 B
middel dispergeret i en matrix af en polyester af glycolsyre og mælkesyre med en molekylvægt på under 2000.
Talrige litteratursteder fremsætter den belæring, at en fordel ved anvendelse af copolymere, der omfatter 5 glycolsyre og mælkesyre, består i, at hydrolyseprodukterne er bestanddele i dyrenes normale stofskifteveje og følgelig ikke er giftige, men tværtimod harmløse for såvel menneskesom dyrevæv, der udsættes for disse nedbrydningsstoffer.
En ulempe, som er knyttet til disse kendte copolymere er 10 imidlertid tilstedeværelsen af polymerisationskatalysatorer såsom et polyvalent metaloxid eller metalhalogenid. Efter bionedbrydning af copolymer-medikamentmatrixen (grundmassen) bliver der en bestemt mængde af en sådan giftig polymerisationskatalysator tilbage i dyrevævet, og denne er ikke 15 genstand for bionedbrydning. I øvrigt forvolder katalysatorer, som anvendes til at fremme polymerisation, også nedbrydning af polymeren igen, når den holdes i kontakt dermed. Derfor er polymere indeholdende polymerisationskatalysatorer som urenheder genstand for ubestemt eller i hvert fald ufor-20 udsigelig nedbrydning.
Den foreliggende opfindelse angår nu en fremgangsmåde til polymerisering af glycolsyre og mælkesyre via kondensering, således at der fås copolymere med en gennemsnitsmolekylvægt fra ca. 6000 til ca. 35.000. Opfindelsen angår end-25 videre en polymerisationsfremgangsmåde, der tillader praktisk talt fuldstændig fjernelse af polymerisationskatalysatorer fra copolymeren, således at de hermed fremstillede copolymere kan anvendes som medikamentafgivelsessystemer, som derved tillader fuldstændig bionedbrydning af systemet, uden at der 30 bliver giftige fremmedstoffer tilbage i vævene hos dyrene, som indgives sådanne sammensætninger. Opfindelsen tilvejebringer endvidere disse særlige copolymere afledt ud fra mælkesyre og glycolsyre, og som kan bionedbrydes over et forudbestemt tidsrum, hvilket således tillader reguleret 35 eller styret frigivelse af et medikament eller et farmaceu-tikum dispergeret eller fordelt deri med forudbestemt 3
DK 155093 B
O
hastighed eller i forudbestemt omfang over et tidsrum, som er nødvendigt af hensyn til en særlig påkrævet behandling. Endvidere tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde til at po-lymerisere mælkesyre og glycolsyre via direkte kondensering, 5 hvorved man undgår nødvendigheden af først at fremstille cycliske lactider og glycolider, således som dette ellers foretrækkes inden for den kendte teknik. Opfindelsen frembyder derfor væsentlige økonomiske fordele frem for den kendte teknik med hensyn til polymerisationsfremgangsmåderne.
10 Opfindelsen tilvejebringer således en mælkesyre/glycol- syre-kondensationspolymer, der er egnet til anvendelse som medikamentmatrix, ikke blot på grund af dens hidtil ukendte bionedbrydelighedsegenskaber, men også fordi den mangler de i den kendte teknik almindelige, uønskede katalysatorforu-15 reninger.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til polymerisation af mælkesyre og glycolsyre via direkte kondensering samt de derved fremstillede copoly-mere. Især tilvejebringer opfindelsen en copolymer hidrørende 20 fra polymerisationen af mælkesyre og glycolsyre, hvilken copolymer er ejendommelig ved at indeholde mælkesyre i en mængde fra ca. 60 til ca. 95 vægtprocent og glycolsyre i en mængde fra ca. 40 til ca. 5 vægtprocent, ved at have et logaritmisk viskositetstal bestemt i chloroform på ca. 0,08 til ca. 0,30dl/g 25 ved 25°C og en gennemsnitsmolekylvægt efter vægt fra ca. 6000 til ca. 35.000 samt ved at være praktisk talt fri for polymerisationskatalysator. Den logaritmiske viskositet måles ved en koncentration på 0,50 g copolymer i 100 ml chloroform ved 25°C.
30 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles
en copolymer ved en polymerisation af ca. 60 til ca. 95 vægtprocent mælkesyre og ca. 40 til ca. 5 vægtprocent glycolsyre, hvilken copolymer har en vægtgennemsnitsmolekylvægt fra ca. 6000 til ca. 35.000, et logaritmisk viskositetstal fra 35 ca. 0,08 til ca. 0,30 dl/g bestemt i chloroform ved 25°C
og ved koncentrationen 0,5 g/100 ml, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at polymerisationen af mælkesyre og o
4 DK 155093 B
glycolsyre gennemføres i nærværelse af en let fjernet stærkt sur ionbytterharpiks, som derefter fjernes derfra. Denne polymerisation gennemføres fortrinsvis ved en temperatur fra ca. 100°C til ca. 250°C i ca. 3 timer til ca. 172 timer.
5 Foretrukne copolymere fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen afledes ud fra ca. 60 til ca. 90 vægtprocent mælkesyre og ca. 40 til ca. 10 vægtprocent glycolsyre. Copolymeren ifølge opfindelsen har ideelt et logaritmisk viskositetstal, bestemt i chloroform, fra ca. 0,10 til ca. 0,25 10 dl/g ved 25°C og en vægtgennemsnitsmolekylvægt fra ca.
15.000 til ca. 30.000. Særlig foretrukne copolymere er sådanne hidrørende fra ca. 70 til ca. 80 vægtprocent mælkesyre og ca. 30 til ca. 20 vægtprocent glycolsyre og med et logaritmisk viskositetstal, bestemt i chloroform, fra 15 ca. 0,10 til ca. 0,25 dl/g ved 25°C.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kondenseres glycolsyre med mælkesyre ved omsætning i nærværelse af en let fjernet stærkt sur ionbytterharpiks. Foretrukne katalysatorer er sådanne i form af perler eller lignende faste sammensæt-20 ninger, som gør fjernelse lettere, f.eks. ved filtrering.
Foretrukne katalysatorer indbefatter kommercielle harpikser af geltypen (såsom "Amberlite" IR-118(H) og "Dowex" HCR-W, der tidligere hed "Dowex" 50W) samt harpikser af macroretikulær type, dvs. med groft eller stormasket tredimensionalt netværk 25 (såsom "Amberlyst" 15 og "Dowex" MSC-1).
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kondenseres mælkesyre med glycolsyre på en sådan måde, at der dannes en copolymer med ca. 60 til ca. 95 vægtprocent mælkesyre og ca. 40 til ca. 5 vægtprocent glycolsyre. Polymerisationen 30 udføres ved at kondensere mælkesyre og glycolsyre i nærværelse af en stærkt sur ionbytterharpiks som katalysator, der let kan fjernes ved standardmetoder såsom filtrering. Katalysatoren kan være fremstillet ved polymerisation af styren med et hvilket som helst af mange forskellige tværbindingsmidler såsom 35 divinylbenzen eller lignende midler. Sådanne harpikspolymere omsættes med en stærk syre såsom svovlsyre, phosphorsyre,
O
5 DK 155093 B
tetrafluorborsyre, paratoluensulfonsyre og dermed beslægtede syrer, således at der opnås en tværbunden polystyren substitueret med stærk syre. Sådanne stærkt sure ionbytterharpikser er kommercielt tilgængelige i form af perler og lignende 5 faste genstande. Eksempler på kommercielt tilgængelige stærkt sure ionbytterharpikser, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indbefatter "Amberlite" IR-118(H), "Amberlite" IR-120, "Amberlite" IRF-66(H), "Dowex" HCR-W (tidligere "Dowex 50W) , "Duolite" C-20, "Amberlyst" 15, 10 "Dowex" MSC-1, "Duolite" C-25D, "Duolite" ES-26 og dermed beslægtede stærkt sure ionbytterharpikser. Forskellige former for disse katalysatorer kan anvendes såsom "Dowex" HCR-W2-H.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 15 sættes den stærkt sure ionbytterharpiks til en blanding af mælkesyre og glycolsyre. Polymerisationsreaktionen gennemføres almindeligvis i fraværelse af reaktionsopløsningsmiddel.
Dog kan reaktionsopløsningsmidler såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid og andre anvendes om ønsket. Mængden af 2Q stærkt sur ionbytterharpiks, som anvendes ved kondensationsfremgangsmåden, er ikke kritisk for fremgangsmåden. Typisk vil den anvendte mængde harpikskatalysator være en tilstrækkelig mængde til effektivt at sætte polymerisationsfremgangsmåden igang og holde den igang. Sådanne effektive mængder, 25 der kan bestemmes rent rutinemæssigt, varierer normalt fra ca. 0,1 til ca. 20 vægtprocent beregnet på den totale mængde glycolsyre og mælkesyre i reaktionsblandingen.
Så snart den stærkt sure ionbytterharpiks og glycolsyre og mælkesyre er blandet, opvarmes reaktionsblandingen 30 til en temperatur fra 100°C til 250°C. Ideelt gennemføres reaktionen på en sådan måde, at vand dannet under polymerisationen hensigtsmæssigt fjernes, f.eks. ved destillation. Fjernelsen af vand kan om ønsket lettes ved at påføre reaktionsbeholderen vakuum. Typisk fjernes eventuelt 35 lactid og glycolid, som dannes, også ved en sådan destillation. Polymerisationsreaktionen drives til fuldendelse ved kontinuerlig opvarmning og samtidig fjernelse af vand fra reaktionsblandingen, efterhånden som det dannes. Når
6 DK 155093 B
O
reaktionen er gennemført ved en temperatur fra ca. 100 C til ca. 250°C og ideelt fra ca. 130 til ca. 190°C, er polymerisationen almindeligvis løbet fuldstændigt til ende efter ca. 48 til ca. 96 timer.
5 Isolation og rensning af den således dannede copo lymer gennemføres ved rutinemetoder.
Den stærkt sure ionbytterharpiks kan fjernes praktisk taget fuldstændigt fra copolymerproduktet ved simpel filtrering af den smeltede reaktionsblanding, f.eks. gennem en 10 metalsigte med passende netmaskevidde, f.eks. 0,297 til ca.
0,84 mm. Alternativt kan reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og copolymeren kan opløses i et hvilket som helst af flere forskellige organiske opløsningsmidler, hvori ionbytterharpiksen er uopløselig. Sådanne 15 opløsningsmidler indbefatter chloroform, dichlormethan, benzen, xylen og andre. Så snart copolymeren er praktisk talt fuld- , stændig opløst i et sådant organisk opløsningsmiddel, bevirker normal filtrering fjernelse af den uopløselige stærkt sure ionbytterharpiks. Fjernelse af det organiske opløsningsmiddel 20 fra filtratet, f.eks. ved afdampning under nedsat tryk, giver derpå den ønskede copolymer ifølge opfindelsen praktisk talt fri for polymerisationskatalysator. Om nødvendigt kan copolymeren genopløses i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel og filtreres igen, hvorved praktisk talt alle spor af ionbytter-25 harpiks, som måtte være til stede, elimineres.
Copolymerene ifølge opfindelsen således fremstillet ved de her beskrevne ovenfor kort omtalte særlige fremgangsmåder karakteriseres ved rutinemetoder, som er alment anvendt ved identifikationen af polymer og copolymere. Copolymerenes 30 relative sammensætning bestemmes ved kernemagnetresonansspek-trometri. Ved bestemmelse af forholdet mellem methylenpro-toner, som kan tilskrives glycolsyreenheder, og methinpro-toner, som kan tilskrives mælkesyreenheder, bestemmes det indbyrdes forhold mellem den totale mængde glycolsyreenheder 35 og den totale mængde mælkesyreenheder.
7 DK 155093 B
O
De her omhandlede copolymeres logaritmiske viskositettal bestemmes ved standardmetoder under anvendelse af Ubbelohdes viskosimeter. Copolymeren, der skal analyseres, opløses i chloroform ved koncentration på 0,50 g/100 ml.
5 Det her benyttede logaritmiske viskositetstal V] er defineret ved følgende udtryk: •η, ln Y]rel 'i = -
C
10 hvor ln betegner den naturlige logaritme, C betegner koncentrationen i g/100 ml opløsning, og rel betegner den relative viskositet, der defineres ved udtrykket: lT)rel = 15 to hvori t er det rene opløsningsmiddels (her chloroforms) udløbstid, og t er den copolymerholdige opløsnings· udløbstid.
Copolymerene·hidrørende fra mælkesyre og glycolsyre således som tilvejebragt ved fremgangsmåden ifølge opfindel-2o sen og som ovenfor defineret er særlig velegnet til brug ved preparation af medikamentformer beregnet til at tilvejebringe en langvarig, reguleret eller styret og ensartet frigivelse af aktivt middel til et biologisk system. Sådanne præparater er særlig anvendelige ved den terapeutiske og 25 profylaktiske behandling af sygdomme forekommende hos dyr, herunder mennesker, som ikke er genstand for daglig behandling ved bekvemme metoder.
Copolymeren ifølge opfindelsen har netop sådanne særegne fysiske egenskaber, som tillader deres regulerede 30 eller styrede og ensartede nedbrydning til ugiftige stoffer, som let metaboliseres, dvs. indgår i stofskiftet, når disse præparatformer anbringes i kontakt med dyrevæv og legemsvæsker. Til f.eks. at tillade den regulerede frigivelse af medikamentet fra copolymeren skal copolymeren være pH-opløse-35 lig i de anvendte omgivelser, f.eks. et dyrs vom, legemsvævene, hvormed præparatformen bringes i kontakt ved indsættelse, og andre sådanne områder. Således er den her omhandlede copolymer f.eks. pH-opløselig fra ca. 5,0 til ca. 7,3.
DK 155093 B
8
O
Da copolymerene er fremstillet ved den her omhandlede særlige fremgangsmåde, der tillader praktisk talt fuldstændig fjernelse af polymerisationskatalysatorer, er ingen fremmedstoffer af giftig art i øvrigt tilgængelige for absorption 5 i legemsvæv. Hertil kommer, at da copolymerene har evnen til at undergå ensartet bionedbrydning delvis bestemt ved de tilstedeværende forholdsmæssige andele af mælkesyre og glycolsyre, kan det særlige tidsrum, som kræves til total bionedbrydning, bestemmes i forvejen og indstilles efter 10 øriske ved at variere copolymerens relative mængder af respektive bestanddele. Til bestemmelse af de her omhandlede copolymeres opløsningshastighed anbringes copolymeren i kunstige vomomgivelser (pH ca 6,8) i et tidsrum på 63 dage, og opløsningshastigheden eller opløsningsgraden i mg/dag 15 bestemmes. Den ligger i området fra 350 til 500 mg/dag jvf. følgende oversigt: /2· (dl/g) 1) mg/dag^ ^ 20 0,20 400 0,19 415 0,17 475 1) er det logaritmiske viskositetstal, og alle 25 copolymerene er opbygget med 80 vægtprocent mælkesyre og 20 vægtprocent glycolsyre.
2) er opløsningshastigheden bestemt som gennemsnit ved tre særskilte forsøg.
30 Således som her gennemgået kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte copolymere anvendes ved præparationen af forskellige medikamenter beregnet til reguleret frigivelse af det pågældende aktive princip til et biologisk system. Medikamenter eller farmaceutika, der kan 35 inkorporeres i sådanne præparater indeholdende copolymerene ifølge opfindelsen, indbefatter ethvert sådant farmaceutikum
j DK 155093 B
O
med anvendelse inden for den terapeutiske eller profylaktiske behandling af pattedyr, herunder mennesker og især husdyr.
Copolymerene er særlig anvendelige ved fremstillingen af præparater til reguleret frigivelse ved behandling af dyr, som opdrættes af hensyn til deres kødproduktion eller andre 5 levnedsmiddelprodukter til konsumption for mennesker eller dyr, . f.eks. husdyr såsom kvæg, svin og lignende.
Typiske farmaceutika, som er ideelt egnede til behandling af dyr via reguleret frigivelse fra sådanne præparater med langvarig virkning under anvendelse af en copolymer ifølge 10 opfindelsen indbefatter antibiotika såsom de velkendte inden for grupperne penicilliner, cephalosporiner, tetracycliner samt specifikke midler såsom streptomycin A og streptomycin B, aureomycin, tylosin og lignende antibiotika.
En anden klasse medikamenter, som er velegnede til 15 præparation sammen med copolymerene ifølge opfindelsen til reguleret frigivelse over et langvarigt tidsrum, er midler, der bruges til at forbedre effektiv foderudnyttelse hos dyr såsom spædekalve. Sådanne midler indgives for tiden først og fremmest som foderadditiver. En sådan metode lider dog 20 af, at den faktiske og effektive dosis af aktiv bestanddel er afhængig af dyrets fodervaner, hvilket således tillader ureguleret overdosering såvel som underdosering. I øvrigt er det ved opdræt efter løsdriftsmetoden vanskeligt eller umuligt at behandle enkelte dyr særskilt med foderadditiver, hvorimod et præparat omfattende et hensigtsmæssigt medikament fordelt hele vejen igennem en copolymer ifølge opfindelsen kan indgives i form af en foderpille, som holdes tilbage i drøvtyggeres vom og således tillader reguleret frigivelse 3Q af en effektiv mængde aktivt stof over et langvarigt tidsrum, der kan vare flere uger eller endda måneder. Typiske midler til forøgelse af fodereffektiviteten og til fremme af dyrenes vækst kan sammensættes med copolymerene ifølge opfindelsen i sådanne præparatformer og indbefatter blandt andre følgende "Monensin", "Lasalocid", "Apramycin", "Narasin" og 35 "Salinomycin".
10
DK 155093 B
o
Endnu en klasse farmakodynamiske midler/ der sammen med copolymerene ifølge opfindelsen kan bringes på præparatformer til reguleret frigivelse/ indbefatter naturlige og syntetiske hormoner og dermed beslægtede midler/ der fungerer 5 som fertilitetsmidler. Sådanne medikamenter indbefatter estro-gener, androgener, progestroner/ corticoiderf anaboliske midler og lignende.
Copolymerene ifølge opfindelsen kan anvendes til sammensætning med aktivt middel i præparatformer til bekvem oral 10 eller parenteral indgivelse. F.eks. kan en copolymer hidrørende fra polymerisation af ca. 30 vægtprocent glycolsyre og ca. 70 vægtprocent mælkesyre og med et logaritmisk viskositetstal på ca, 0/13 dl/g opløses i et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel såsom dichlormethan. En tilstrækkelig mængde 15 af et antibakterielt middel såsom "tylosin" eller lignende kan sættes til copolymeropløsningen, og det organiske opløsningsmiddel kan dernæst fjernes ved fordampning, således at der tilvejebringes en ensartet blanding omfattende ca. 30 vægtprocent aktivt middel og ca. 70 vægtprocent copolymer. En så-20 dan blanding kan ekstruderes, således at der dannes stave af glastype. De således formede glasstave kan formales, polymeriseres og suspenderes i en hensigtsmæssig olie såsom sesamolie og injiceres subcutant i et dyr, såsom en ung kalv til effektiv langvarig behandling af infektioner fremkaldt 25 af sygdomme såsom lungebetændelse (pneumonia). Ved anvendelse af en sådan præparatform kan dyret modtage en ensartet dosis aktivt middel såsom ca. 5 mg pr. dag pr. individ efter blot en enkelt injektion, fordi medikamentet frigøres på reguleret måde fra medikamentmatricen, efterhånden som den copo-30 lymere bionedbrydes. Dette betaler sig set på total basis i løbet af ca. 7 dage eller derover, hvilket afhænger af den særlige copolymer og det særlige antibiotikum, som benyttes herved.
Således som ovenfor bemærket kan de aktive midler 35 sammensættes med copolymeren ifølge opfindelsen i præparatformer til bekvem oral indgivelse. F.eks. kan et foderudnyttelsesforøgende middel såsom "Monensin" eller lignende disper-
n DK 155093 B
O
geres intimt over en hel copolymermatrix. En sådan blanding kan støbes til en foderpille eller vompille og indstilles således, at når pillen er indgivet oralt til en fedekalv, vil en sådan præparationsform slå sig til ro i dyrets vom-5 -netmavedele og der tilvejebringe en gradvis og reguleret frigivelse af foderudnyttelsesforbedringsmidlet til kalven over et langvarigt tidsrum. En sådan præparationsfom tillader altså unge kalve at fodres i løsdrift gennem hele løsdrift-fodringssæsonen med det nettoresultat, at sådanne dyr mere effektivt frembringer mere brugbart kød end hidtil muligt.
Anvendelsen af stærkt sure ionbytterharpikser tillader således som allerede ovenfor påpeget praktisk talt fuldstændig fjernelse (dvs. over 95%) af polymerisationskatalysa-toren fra de fremstillede copolymere. Dette frembyder en ekstra fordel i forhold til den kendte teknik, da den fuldstændige fjernelse af katalysator tillader fremstillingen af copolymere med stærkt forøget stabilitet. Det er velkendt, at katalysatorer, der fremmer polymerisation, også fremmer 2Q nedbrydning. I overensstemmelse hermed er polymere fremstillet ved standardfremgangsmåder under anvendelse af katalysatorer såsom ferrisulfat og lignende, der ikke kan fjernes igen, noget ustabile og udsat for nedbrydning efter oparbejdning i færdig form sammen med aktive medikamenter, og desuden får de 25 forkortet deres hyldelevetid, når de først er oparbejdet i færdig præparatform. I modsætning hertil bevirker den praktisk talt fuldstændige fjernelse af polymerisationskatalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillingen af usædvanligt stabile copolymere, som er praktisk talt helt modstands-30 dygtige mod nedbrydning under oparbejdning i færdig præparatform, og som desuden har længere hyldelevetid end tilsvarende præparatformer lavet med polymere ifølge den kendte teknik.
Følgende eksempler tjener til mere detaljeret at 35 beskrive polymerisationsfremgangsmåden og det derved fremstillede produkt.
Eksempel 1 0
DK 155093 B
12
Til en 3-halset rundbundet kolbe forsynet med tilbagesvaler og termometer tilsættes 864,0 g mælkesyre, 5 201,0 g glycolsyre og 12,0 g "Dowex" HCR-W2-H ionbytterhar- piks. Blandingen omrøres og opvarmes til 130°C i 3 timer, og i løbet af denne tid afdestilleres og opsamles 400 ml vand. Efter udtømning af det således frembragte vand fortsættes omrøring og opvarmning, og trykket nedsættes gradvis 10 med vakuum over 3 timer, hvorefter reaktionsblandingens temperatur er forøget til 150°C ved et sluttryk på 667 Pa Yderligere 12,0 g "Dowex" HCR-W2-H katalysator tilsættes til reaktionsblandingen, som derpå opvarmes til 170°C ved 667 Pa i 24 timer og derefter til 185°C ved 667 Pa i 15 yderligere 48 timer. Den smeltede reaktionsblanding filtreres dernæst til fjernelse af det meste af den som polymerisationskatalysator anvendte ionbytterharpiks, og filtratet tillades at afkøle til stuetemperatur, hvilket giver 700 g 80 procent mælkesyre-20% glycolsyrecopolymer.
20 Denne copolymer analyseres ved protonkernemagnetresonans-spektrometri og viser sig herved at omfatte 76 vægtprocent mælkesyreenheder.
Copolymerens viskositet bestemmes i et Ubbelohde--viskosimeter, i hvilket chloroform har en udløbstid på 25 51 sekunder ved 25°C. Copolymeren opløses i chloroform ved en koncentration på 0,50 g pr. 100 ml opløsningsmiddel. Copolymerens logaritmiske viskositetstal bestemmes derefter i henhold til formlen « . t h ΙηΠ rel 30 Hrel = — - o hvori 35
, DK 155093 B
13
O
l]rel = relativ viskositet t = opløsningsmidlets (CHCl-J udløbstid t = opløsningens udløbstid Γ) = logaritmisk viskositetstal 5 C = koncentration i g/100 ml.,·
Den således fremstillede copolymers logaritmiske viskositetstal bestemmes til at være 0,19 dl/g.
10 Eksempel 2
Idet man følger den i eksempel 1 ovenfor anførte almene fremgangsmåde, kondenseres 432 g mælkesyre og 101 g glycolsyre i nærværelse af i alt 12,0 g "Amberlyst " 15 ion-bytterharpiks som polymerisationskatalysator, hvilket giver 15 350 g copolymer, der omfatter ca. 80% mælkesyreenheder og ca. 20% glycolsyreenheder. Copolymeren har følgende logaritmiske viskositetstal: 0,18 dl/g.
Eksempel 3 20 Idet man følger den i eksempel 1 ovenfor anførte almene fremgangsmåde, kondenseres 422,0 g mælkesyre med 144,0 g glycolsyre i nærværelse af i alt 12,0 g "Dowex" HCR-W2-H ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator.
Fra den smeltede reaktionsblanding fjernes katalysatoren 25 ved filtrering, hvorved fås 350 g af en copolymer hidrørende fra ca. 75 vægtprocent mælkesyre og ca. 25 vægtprocent glycolsyre. Copolymeren udviser følgende logaritmiske viskositetstal: 0,19 dl/g.
30 Eksempel 4
Idet man følger den i eksempel 1 anførte almene fremgangsmåde, kondenseres 1080 g mælkesyre med 252 g glycolsyre i nærværelse af i alt 30,0 g "Dowex" HCR-W2-H ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator, hvilket 35 efter fjernelse af katalysatoren giver 750 g af en copolymer, der ved proton-NMR viser sig at indeholde ca. 79% mælkesyreenheder og ca. 21 procent glycolsyreenheder.
0
DK 155093 B
14
Copolymeren udviser følgende logaritmiske viskositetstal: 0,20 dl/g.
Eksempel 5 5 Idet man følger fremgangsmåden i eksempel 1 ovenfor, kondenseres 1080 g mælkesyre med 120 g glycolsyre i nærværelse af i alt 15,0 g "Dowex" HCR-W2-H ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator, hvilket efter oparbejdning giver 630 g af en copolymer afledt fra ca. 90 vægtprocent mælke-10 syre og ca. 10 vægtprocent glycolsyre. Copolymeren har et logaritmisk viskositetstal på 0,20 dl/g.
Eksempel 6
Ved at følge den i eksempel 1 ovenfor anførte 15 fremgangsmåde kondenseres 710 g mælkesyre med 190 g glycolsyre i nærværelse af i alt 12,0 g "Dowex" HCR-W2-H ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator, hvilket giver 500 g af en copolymer omfattende ca. 70 procent mælkesyreenheder og ca. 30 procent glycolsyreenheder. Copolymeren 20 har et logaritmisk viskositetstal på: 0,12 dl/g bestemt efter 24 timer ved 175°C.
Eksempel 7
Fremgangsmåden i eksempel 1 følges til kondensering 25 af 1080 g mælkesyre med 120 g glycolsyre i nærværelse af i alt 30,0 g "Dowex" HCR-W2-H ionbytterharpiks som polymerisationskatalysator. Efter oparbejdning udvindes 750 g af en copolymer afledt ud fra ca. 89 vægtprocent mælkesyre og ca. 11 vægtprocent glycolsyre, hvilken copolymer har et 3q logaritmisk viskositetstal på 0,20 dl/g.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte copolymere er desuden karakteriseret ved gelpermeerings-chromatografi (højtryksvæskechromatografi) og efterfølgende molekylvægtsbestemmelse. Gelpermeeringschromatografi ad-35 skille materialeprøvernes molekyler efter forskelle i effektiv molekylstørrelse i opløsning. Adskillelsen gennemføres som resultat af porestørrelsesfordelingen i pakmaterialet.
O
15
DK 155093 B
Denne analytiske teknik tillader bestemmelser af vægtgennemsnitsmolekylvægt, talgennemsnitsmolekylvægt, molekylvægtsfordeling og dispersitet for polymere materialer.
Adskillige sådanne forsøg er gennemført på copoly-^ merene ifølge opfindelsen. Der anvendes standardgelpermeerings-chromatografikolonner, og understøtningen er i hvert enkelt tilfælde kommerciel "Styragel". Alle prøver og standarder er opløst i en opløsning af 80 dele tetrahydrofuran og 20 dele dichlormethan. Den indirekte metode (dvs. "Q-fak-10 tormetoden") ved kalibrering af gelpermeeringschromatografi- kolonner anvendes til at opnå molekylvægtsgennemsnit for copolymerene ifølge opfindelsen. Kommercielt polystyren med en Q-faktor på 41,3 anvendes ved kalibreringerne. I den følgende tabel er anført flere forskellige bestemmelser af 15 molekylvægt ved standardgelpermeeringschromatografiteknik således som ovenfor bredt beskrevet. En mere detaljeret diskussion af den anvendte teknik er anført af Slade i Polymer Molecular Weights udgivet hos Marcel Deckker, Inc., 1975.
20 I tabellen er i 1. kolonne anført de relative andele af mælkesyreenheder og glycolsyreenheder, som udgør den analyserede copolymer. I den 2. kolonne er anført hver enkelt analyseret copolymers logaritmiske viskositetstal.
I den 3. kolonne er anført den til fremstilling af den ana-25 lyserede copolymer anvendte stærkt sure ionbytterharpiks.
I den 4. kolonne er anført vægtgennensnitsstørrelsen i Ångstrøm således som bestemt ud fra tilbageholdelsestiden ved gelpermeeringschromatografi for den pågældende copolymer.
I 5. kolonne er anført vægtgennemsnitsmolekylvægten for de 30 forskellige copolymere fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Vægtgennemsnitsmolekylvægtene er bestemt ved at multiplicere Q-faktoren for polystyren (41,3) med vægtgennemsnitsstørrelsen i Ångstrøm for den pågældende analyserede copolymer. I 6. kolonne er anført nummeret på det 35 eksempel, ifølge hvilket copolymeren er fremstillet.
0
DK 155093 B
16 Således som det fremgår af tabellen, har de foretrukne copolymere ifølge opfindelsen en molekylvægt fra ca. 15.000 til ca. 35.000 og ideelt fra ca. 15.000 til ca. 30.000.
5 10 15 20 25 30 35
DK 155093 B
17
H
> h cm m m ό r·* CM Γ»- rT H n m (M ffi CTi ^ Tf ΰ t> oo o oo o σ\ lo m r i · I · i i ·
t"· O CM O LO H
rH tH CM 00 CO r-H CM
(U
-P
tn
^ in ro σι H co m H
^ K
ti > CMCMLnr-OlOCM
£* HCOHOr'^OCM
Tf Tf lil Γ' O Tf ΙΠ
H
o s
CO
-P
•H
a to § æ x a « x æ
g I I I I I I
il CM LO CM CM CM CM CM
§ S ri S S S S S
fri I i i i i i ij oi^+ioiPiffiPSai ti h owuuuuu W Η K >1 s s b k æ
* U X K X X K
<, cd cd cd cd cd cd <d φ !5 Λ & £ £ & & s oeooooo o .J®, sfc ^ ** .*“» *^
H
CD
Λ π3 _ c_! cn co σι o o cm o
Η Η H iH CM CM H CM
H ·*. fc« »». «^ ·»- ·* .·*
O O O O O O O
O O LO o o o o
CM CM CM CM Η CO H
j_J t· ·· M ·· ·· ·· ··
O O LO O O O O
co oo r* oo cn r* cn
Claims (12)
1. Copolymer hidrørende fra polymerisation af mælkesyre og glycolsyre, kendetegnet ved, at mængden 5 af mælkesyreenheder udgør fra ca. 60 til ca. 95 vægtprocent og mængden af glycolsyreenheder udgør fra ca. 40 til ca. 5 vægtprocent, at copolymeren har et logaritmisk viskositetstal fra ca. 0,08 til ca. 0,30 dl/g bestemt i chloroform ved 25°C og ved koncentrationen 0,5 g/100 ml og en vægtgennemsnits-10 molekylvægt fra ca. 6000 til ca. 35.000, og at copolymeren er praktisk taget fri for polymerisationskatalysator.
2. Copolymer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er afledt ud fra ca. 60 til ca. 90 vægtprocent mælkesyre og fra ca. 40 til ca. 10 vægtprocent glycolsyre, 15 at den har et logaritmisk viskositetstal fra ca. 0,10 til ca. 0,25 dl/g og en vægtgennemsnitsmolekylvægt fra ca. 15.000 til ca. 30.000.
3. Copolymer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er afledt ud fra ca. 65 til ca. 80 vægtprocent 2o mælkesyre og fra ca. 35 til ca. 20 vægtprocent glycolsyre, at den har et logaritmisk viskositetstal fra ca. 0,10 til ca. 0,25 dl/g, og at den har en vægtgennemsnitsmolekylvægt fra ca. 15.000 til ca. 30.000.
4. Copolymer ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at den er afledt ud fra ca. 70 til ca. 80 vægtprocent mælkesyre og fra ca. 30 til ca. 20 vægtprocent glycolsyre, og at den har et logaritmisk viskositetstal fra ca. 0,10 til ca. 0,25 dl/g.
5. Copolymer ifølge krav 1, kendetegnet 3q ved, at den er afledt ud fra ca. 70 vægtprocent mælkesyre og ca. 30 vægtprocent glycolsyre, og at den har et logaritmisk viskositetstal fra ca. 0,10 til ca. 0,15 dl/g.
6. Copolymer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er afledt ud fra ca. 80 vægtprocent mælkesyre 35 og ca. 20 vægtprocent glycolsyre, og at den har et logaritmisk viskositetstal fra ca. 0,15 til ca. 0,25 dl/g. O
19 DK 155093 B
7. Copolymer ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den er pH opløselig i området fra ca. 5,0 til ca. 7,3.
8. Copolymer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsning deraf sker med en hastighed fra 350 til 5 500 mg/dag.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en mælkesyre/gly-colsyre-copolymer, kendetegnet ved, at copolymeri-sationen af mælkesyre og glycolsyre gennemføres i nærværelse af en let fjernelig stærkt sur ionbytterharpiks, som derpå 10 fjernes fra den copolymere til dannelse af en copolymer ifølge ethvert af kravene 1-8.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at copolymerisationen gennemføres ved en temperatur fra 100 til 200°C i 3 til 172 timer.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendeteg net ved, at 70 vægtprocent mælkesyre omsættes med 30 vægtprocent glycolsyre i nærværelse af en stærkt sur ionbytterharpiks i 48 til 96 timer til frembringelse af en copolymer afledt ud fra 70 vægtprocent mælkesyre og 30 20 vægtprocent glycolsyre og med et logaritmisk viskositetstal fra 0,10 dl/g til 0,25 dl/g.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at 80 vægtprocent mælkesyre omsættes med 20 vægtprocent glycolsyre i nærværelse af en let fjernelig 25 stærkt sur ionbytterharpiks i form af "Dowex HCR-W2-H" eller "Amberlyst 15" i 48 til 96 timer til dannelse af en copolymer afledt ud fra 80 vægtprocent mælkesyre og 20 vægtprocent glycolsyre og med et logaritmisk viskositetstal fra 0,10 dl/g til ca. 0,25 dl/g. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7529679 | 1979-09-12 | ||
| US06/075,296 US4273920A (en) | 1979-09-12 | 1979-09-12 | Polymerization process and product |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK387380A DK387380A (da) | 1981-03-13 |
| DK155093B true DK155093B (da) | 1989-02-06 |
| DK155093C DK155093C (da) | 1989-06-19 |
Family
ID=22124778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK387380A DK155093C (da) | 1979-09-12 | 1980-09-11 | Maelkesyre-glycolsyrecopolymer og fremgangsmaade til dens fremstilling |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273920A (da) |
| EP (1) | EP0026599B1 (da) |
| JP (2) | JPS5645920A (da) |
| AR (1) | AR221173A1 (da) |
| AT (1) | AT380689B (da) |
| AU (1) | AU539130B2 (da) |
| BE (1) | BE885182A (da) |
| BG (1) | BG41132A3 (da) |
| CA (1) | CA1185048A (da) |
| CH (1) | CH648048A5 (da) |
| CS (1) | CS221979B2 (da) |
| DD (1) | DD153125A5 (da) |
| DE (1) | DE3068116D1 (da) |
| DK (1) | DK155093C (da) |
| EG (1) | EG14381A (da) |
| ES (1) | ES494974A0 (da) |
| FI (1) | FI66412C (da) |
| FR (1) | FR2464973A1 (da) |
| GB (1) | GB2058808B (da) |
| GR (1) | GR69961B (da) |
| GT (1) | GT198065361A (da) |
| HU (1) | HU191807B (da) |
| IE (1) | IE50236B1 (da) |
| IL (1) | IL61024A (da) |
| IT (1) | IT1141040B (da) |
| NZ (1) | NZ194902A (da) |
| PH (1) | PH15272A (da) |
| PL (1) | PL129779B1 (da) |
| PT (1) | PT71794B (da) |
| RO (1) | RO80864A (da) |
| ZA (1) | ZA805629B (da) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4716964A (en) * | 1981-08-10 | 1988-01-05 | Exxon Production Research Company | Use of degradable ball sealers to seal casing perforations in well treatment fluid diversion |
| US4523591A (en) * | 1982-10-22 | 1985-06-18 | Kaplan Donald S | Polymers for injection molding of absorbable surgical devices |
| FR2537980B1 (fr) * | 1982-12-17 | 1986-12-19 | Sandoz Sa | Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation |
| US4470416A (en) * | 1983-06-17 | 1984-09-11 | Ethicon, Inc. | Copolymers of lactide and/or glycolide with 1,5-dioxepan-2-one |
| CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
| US4594407A (en) * | 1983-09-20 | 1986-06-10 | Allied Corporation | Prosthetic devices derived from krebs-cycle dicarboxylic acids and diols |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| ES2091185T3 (es) * | 1984-03-06 | 1996-11-01 | United States Surgical Corp | Un procedimiento para la preparacion de composiciones bifasicas para dispositivos quirurgicos absorbibles. |
| US4649042A (en) * | 1984-05-31 | 1987-03-10 | Eli Lilly And Company | Rumen delivery device |
| JPH0678425B2 (ja) * | 1984-07-06 | 1994-10-05 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の新規製造法 |
| CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
| DE3428640A1 (de) * | 1984-08-03 | 1986-02-06 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Mikroporoese, pulverfoermige polylactide |
| US4595713A (en) * | 1985-01-22 | 1986-06-17 | Hexcel Corporation | Medical putty for tissue augmentation |
| EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US5618547A (en) * | 1985-05-20 | 1997-04-08 | British Technology Group Limited | Control of ectoparasites |
| JPH0610252B2 (ja) * | 1985-08-21 | 1994-02-09 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の製造法 |
| US5061281A (en) * | 1985-12-17 | 1991-10-29 | Allied-Signal Inc. | Bioresorbable polymers and implantation devices thereof |
| GB8609537D0 (en) * | 1986-04-18 | 1986-05-21 | Ici Plc | Polyesters |
| US4744365A (en) * | 1986-07-17 | 1988-05-17 | United States Surgical Corporation | Two-phase compositions for absorbable surgical devices |
| DE3641692A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere |
| SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
| US4804691A (en) * | 1987-08-28 | 1989-02-14 | Richards Medical Company | Method for making a biodegradable adhesive for soft living tissue |
| PE5591A1 (es) * | 1988-12-19 | 1991-02-15 | Lilly Co Eli | Un nuevo grupo de compuestos de macrolida |
| JP2986509B2 (ja) * | 1989-05-26 | 1999-12-06 | 三井化学株式会社 | 変性ポリエステル樹脂組成物、その製造方法、およびその用途 |
| US5302694A (en) * | 1990-02-21 | 1994-04-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Process for preparing polyesters based on hydroxycarboxylic acids |
| DE4005415C2 (de) * | 1990-02-21 | 1996-04-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zum Herstellen von Polyestern auf der Basis von Hydroxycarbonsäuren |
| DE69129770T2 (de) * | 1990-04-13 | 1998-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US6353030B1 (en) * | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
| MY108621A (en) * | 1990-08-01 | 1996-10-31 | Novartis Ag | Polylactide preparation and purification |
| US5108422A (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-28 | United States Surgical Corporation | Skin fastener |
| US5593423A (en) * | 1990-10-22 | 1997-01-14 | United States Surgical Corporation | Skin fastener |
| US6228954B1 (en) | 1991-02-12 | 2001-05-08 | United States Surgical Corporation | Blends of glycolide and/or lactide polymers and caprolactone and/or trimethylene carbonate polymers and absorabable surgical devices made therefrom |
| US5320624A (en) * | 1991-02-12 | 1994-06-14 | United States Surgical Corporation | Blends of glycolide and/or lactide polymers and caprolactone and/or trimethylene carbonate polymers and absorbable surgical devices made therefrom |
| IT1249045B (it) * | 1991-02-21 | 1995-02-11 | Himont Inc | Processo per la sintesi allo stato solido di polimeri dell'acido lattico e prodotti cosi ottenuti |
| US5232648A (en) * | 1991-07-19 | 1993-08-03 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable melt spun fiber based on glycolide-containing copolymer |
| US5206341A (en) * | 1991-11-21 | 1993-04-27 | Southern Research Institute | Polymers from hydroxy acids and polycarboxylic acids |
| EP0572675B1 (en) * | 1991-12-19 | 1999-09-22 | Mitsui Chemicals, Inc. | Polyhydroxy carboxylic acid and production thereof |
| US5247058A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6005067A (en) * | 1992-01-24 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6326458B1 (en) | 1992-01-24 | 2001-12-04 | Cargill, Inc. | Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers |
| US5258488A (en) * | 1992-01-24 | 1993-11-02 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5247059A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid |
| US5142023A (en) * | 1992-01-24 | 1992-08-25 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6005068A (en) | 1992-10-02 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof |
| ATE199944T1 (de) * | 1992-10-02 | 2001-04-15 | Cargill Inc | Schmelzstabiles lactidpolymergewebe und verfahren zu seiner herstellung |
| US5338822A (en) * | 1992-10-02 | 1994-08-16 | Cargill, Incorporated | Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof |
| BR9305658A (pt) * | 1992-10-02 | 1996-11-26 | Cargill Inc | Papel tendo um polímero de lactideo estável em fusao e processo para sua produçao |
| US5591606A (en) * | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US5444143A (en) * | 1992-12-25 | 1995-08-22 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of polyhydroxycarboxylic acid |
| JP4258575B2 (ja) * | 1993-03-12 | 2009-04-30 | ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー | 新規ａ８３５４３化合物及びそれらの製造法 |
| KR970002523B1 (en) * | 1993-04-24 | 1997-03-05 | Korea Inst Sci & Tech | Biodegradable polylactic acid having improved properties and method for manufacturing the same |
| US5522841A (en) * | 1993-05-27 | 1996-06-04 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US5403347A (en) * | 1993-05-27 | 1995-04-04 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| AU689130B2 (en) | 1993-10-15 | 1998-03-26 | H.B. Fuller Licensing And Financing Inc. | Biodegradable/compostable hot melt adhesives comprising polyester of lactic acid |
| US5431679A (en) * | 1994-03-10 | 1995-07-11 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US5543202A (en) * | 1994-03-14 | 1996-08-06 | Kimberly-Clark Corporation | Process for producing a crimp-bonded fibrous cellulosic laminate |
| CN1058736C (zh) * | 1994-05-27 | 2000-11-22 | 北京市星辰现代控制工程研究所 | 生物降解组合物及其制备方法和应用 |
| US5578662A (en) | 1994-07-22 | 1996-11-26 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable branched polymers containing units derived from dioxanone and medical/surgical devices manufactured therefrom |
| US6339130B1 (en) * | 1994-07-22 | 2002-01-15 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable branched polymers containing units derived from dioxanone and medical/surgical devices manufactured therefrom |
| CA2158420C (en) | 1994-09-16 | 2007-05-01 | Mark S. Roby | Absorbable polymer and surgical articles fabricated therefrom |
| US6206908B1 (en) | 1994-09-16 | 2001-03-27 | United States Surgical Corporation | Absorbable polymer and surgical articles fabricated therefrom |
| US5618313A (en) * | 1994-10-11 | 1997-04-08 | United States Surgical Corporation | Absorbable polymer and surgical articles fabricated therefrom |
| US5770683A (en) | 1994-11-02 | 1998-06-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of polyhydroxycarboxylic acid |
| CA2195384C (en) * | 1996-01-19 | 2007-06-05 | Kung Liu Cheng | Absorbable polymer blends and surgical articles fabricated therefrom |
| US6001981A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Synthetic modification of Spinosyn compounds |
| US5756651A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-26 | Chronopol, Inc. | Impact modified polylactide |
| US6191236B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-20 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable suture and method of its manufacture |
| US6007565A (en) * | 1997-09-05 | 1999-12-28 | United States Surgical | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US6277927B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-08-21 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| JPH11203837A (ja) | 1998-01-16 | 1999-07-30 | Sony Corp | 編集システムおよび編集方法 |
| AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
| EP1310517B2 (en) * | 2000-08-07 | 2010-11-17 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Lactic acid polymer and process for producing the same |
| AU2001290515B2 (en) | 2000-08-16 | 2007-02-01 | Covidien Lp | High consistency absorbable polymeric resin |
| TW200526267A (en) * | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
| JP4612239B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2011-01-12 | 三井化学株式会社 | 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法 |
| US7163545B2 (en) * | 2002-07-29 | 2007-01-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Spinal cord surgical implant |
| WO2004029129A1 (ja) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | グリコール酸共重合体及びその製造方法 |
| EP1440992A1 (fr) * | 2003-01-21 | 2004-07-28 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Système catalytique de (co)polymérisation du lactide et du glycolide |
| FR2867698B1 (fr) * | 2004-03-16 | 2007-11-16 | Beaufour Ipsen S C R A S | Systeme catalttique de (co) oligomerisation du lactide et du glycolide |
| WO2005105908A1 (ja) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Keio University | 主鎖にエステル結合を有するポリマーの解重合方法及び解重合生成物から主鎖にエステル結合を有するポリマーを製造する方法 |
| WO2008075762A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition and method for producing the same |
| CN101284883B (zh) * | 2008-05-14 | 2011-02-16 | 西北大学 | 聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法 |
| CN103300120B (zh) * | 2013-06-25 | 2015-04-22 | 南京工业大学 | 一种绿色家禽家畜脱毛剂及其制备方法 |
| JP7374081B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-11-06 | エボニック コーポレイション | 改善された再吸収性ポリマーの精製方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2362511A (en) * | 1939-11-21 | 1944-11-14 | Du Pont | Modified glycolide resins |
| US2703316A (en) * | 1951-06-05 | 1955-03-01 | Du Pont | Polymers of high melting lactide |
| US2758987A (en) * | 1952-06-05 | 1956-08-14 | Du Pont | Optically active homopolymers containing but one antipodal species of an alpha-monohydroxy monocarboxylic acid |
| US3268487A (en) * | 1963-12-23 | 1966-08-23 | Shell Oil Co | Process for polymerization of lactides |
| US3535419A (en) * | 1965-12-15 | 1970-10-20 | Syntex Corp | Veterinary compositions and methods |
| US3442871A (en) * | 1966-05-04 | 1969-05-06 | American Cyanamid Co | Process for polymerizing a glycolide |
| US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| BE758156R (fr) * | 1970-05-13 | 1971-04-28 | Ethicon Inc | Element de suture absorbable et sa |
| US3736646A (en) * | 1971-10-18 | 1973-06-05 | American Cyanamid Co | Method of attaching surgical needles to multifilament polyglycolic acid absorbable sutures |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| JPS4936597A (da) * | 1972-08-07 | 1974-04-04 | ||
| US3982543A (en) * | 1973-04-24 | 1976-09-28 | American Cyanamid Company | Reducing capillarity of polyglycolic acid sutures |
| US3991766A (en) * | 1973-05-31 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid |
| US4144317A (en) * | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
| US4010196A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Linear polyester salts |
| US4011312A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-08 | American Home Products Corporation | Prolonged release drug form for the treatment of bovine mastitis |
| ZA782039B (en) * | 1977-05-23 | 1979-09-26 | American Cyanamid Co | Surgical articles |
-
1979
- 1979-09-12 US US06/075,296 patent/US4273920A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-09 AU AU62166/80A patent/AU539130B2/en not_active Expired
- 1980-09-09 AR AR282459A patent/AR221173A1/es active
- 1980-09-09 RO RO80102132A patent/RO80864A/ro unknown
- 1980-09-09 PL PL1980226653A patent/PL129779B1/pl unknown
- 1980-09-09 NZ NZ194902A patent/NZ194902A/xx unknown
- 1980-09-09 GR GR62846A patent/GR69961B/el unknown
- 1980-09-09 PH PH24558A patent/PH15272A/en unknown
- 1980-09-10 GT GT198065361A patent/GT198065361A/es unknown
- 1980-09-10 CS CS806134A patent/CS221979B2/cs unknown
- 1980-09-10 EG EG559/80A patent/EG14381A/xx active
- 1980-09-10 FR FR8019582A patent/FR2464973A1/fr active Granted
- 1980-09-10 CH CH6807/80A patent/CH648048A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 FI FI802840A patent/FI66412C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 IL IL61024A patent/IL61024A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 AT AT0455380A patent/AT380689B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-10 CA CA000360018A patent/CA1185048A/en not_active Expired
- 1980-09-11 ZA ZA00805629A patent/ZA805629B/xx unknown
- 1980-09-11 HU HU802235A patent/HU191807B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 IE IE1902/80A patent/IE50236B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 BG BG8049032A patent/BG41132A3/xx unknown
- 1980-09-11 BE BE1/9957A patent/BE885182A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 EP EP80303198A patent/EP0026599B1/en not_active Expired
- 1980-09-11 JP JP12664280A patent/JPS5645920A/ja active Granted
- 1980-09-11 PT PT71794A patent/PT71794B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 GB GB8029392A patent/GB2058808B/en not_active Expired
- 1980-09-11 DE DE8080303198T patent/DE3068116D1/de not_active Expired
- 1980-09-11 IT IT24607/80A patent/IT1141040B/it active
- 1980-09-11 ES ES494974A patent/ES494974A0/es active Granted
- 1980-09-11 DK DK387380A patent/DK155093C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-12 DD DD80223870A patent/DD153125A5/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-26 JP JP63107377A patent/JPH0198617A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155093B (da) | Maelkesyre-glycolsyrecopolymer og fremgangsmaade til dens fremstilling | |
| CA1158553A (en) | Controlled release formulations and method of treatment | |
| US4333919A (en) | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment | |
| JPH0686390B2 (ja) | 薬理学上活性で酸に安定なポリペプチドの製剤 | |
| EP0025699B1 (en) | Device for drug delivery to ruminants | |
| EP0481396A2 (en) | Tannin extract of sweet chestnut wood, a process for the preparation thereof and its use | |
| CA1158552A (en) | Controlled release parasitic formulations and method | |
| CN101491494A (zh) | 一种兽用吡喹酮缓释植入剂及其制备方法 | |
| CA1162781A (en) | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment | |
| CN112190586A (zh) | 氨基葡萄糖在制备治疗非酒精性脂肪性药物中的应用 | |
| RU1792299C (ru) | Кормова добавка дл коров | |
| US5948442A (en) | Stimulating ENTEROGENIN compositions and methods for their isolation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |