DE2344884A1

DE2344884A1 - Depot-tablette zur prophylaxe gegen mangelerscheinungen durch fehlende spurenelemente

Info

Publication number: DE2344884A1
Application number: DE19732344884
Authority: DE
Inventors: Horstmar Dipl Chem Dr Hecht; M Prof Dr Kirchgessner; Wolfgang Dipl Chem Dr Laue
Original assignee: GEWERK VICTOR CHEM WERKE
Current assignee: GEWERK VICTOR CHEM WERKE
Priority date: 1973-09-06
Filing date: 1973-09-06
Publication date: 1975-03-20
Also published as: DK136101C; US3975513A; GB1485865A; NL7411704A; DK136101B; DE2344884C3; DE2344884B2; DK455574A

Description

PATENTANWALT DR. HAXS-GUNTHER EGGERT₁ DIPLOMCHEMIXER

5 KÖLN 5!, OBERLÄNDER UFER 90

Köln, den 3o. August 1973 Ha/pz/154

Cev/erkschaft Victor Chemische Werke, Castrop-Rauxel f'!'cr;tf alen)

Depot-Tablette z+ir Prophylaxe gegen Mangelerscheinungen durch fehlende Spurenelemente

Nach den Erkenntnissen der modernen Tierernährungslehre führt die Abwesenheit bzw. das nicht ausreichende Vorhandensein von Spurenelementen, wie Eisen, Kupfer, Mangan, Zink, Selen, Fluor und Kobalt, im Futter von Jungtieren zu krankhaften Mangelerscheinungen, die bei Verabreichung dieser Spurenelemente prophylaktisch vermieden oder auch therapeutisch behoben werden können. So hat es sich bei den zur Zeit üblichen Aufzuchtmethoden gezeigt, daß z.B. Saugferkel während der ersten Phase ihres schnellen Wachstums durch ungenügende Eisenversorgung nicht das gewünschte Aufzuchtergebnis zeigen. Es tritt in solchen Fällen die sogenannte Anämie auf, bei der insbesondere ein zu geringer Gehalt des Blutes an roten Blutkörperchen oder dem in ihnen enthaltenen roten Blutfarbstoff Hämoglobin zu beobachten ist. Die Jungtiere sind aufgrund des gestörten Blutbildes anfälliger gegen Infektionskrankheiten.

In der Praxis auftretende Mangelerkrankungen sowie die infrage kommenden Spurenelemente werden genannt in

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M. Kirchgeßner "Wirkstoffe in der praktischen Tierernährung" , Bayer. Landwirtschaftsverlag, München, 1966. Im Falle der Ferkelanämie bestehen Möglichkeiten, der. dafür verantwortlichen Eisenmangel durch parenterale Injektion von flüssigen Eisenpräparaten, z.B. von wässrigen Eisen-Dextran-Komplexen, abzuhelfen.

Auch die Verabreichung von Eisensalzen kann zu positiver. Ergebnissen führen. Allerdings nehmen die Jungtiere in den ersten Lebenstagen hauptsächlich Muttermilch zu sich. Deshalb müßte täglich über einen ausgedehnten Zeitraum, bei Ferkeln zum Beispiel die ersten 21 Leber.stage, gesondert Fe-SaIz verabreicht werden. Das ist jedoch aus arbeitswirtschaftlichen Gründen völlig ausgeschlossen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Depot-Tab-lette zur Prophylaxe gegen Mangelerscheinungen durch in der Nahrung fehlende Spurenelemente zu schaffen, die per os verabreicht und über den gewünschten Versorgungszeitraum eine gleichmäßige Abgabe der erforderlichen Mengen an Spurenelementen gewährleistet. Erfindungsgemäß läßt· sich das erreichen, indem die oral verabreichte Tablette aufgrund ihrer Dimensionierung während des notwendigen Versorgungszeitraums im Magen verbleibt und die Spurenelemente in einer Form enthält, die unter den physiologisch-chemischen Bedingungen des Magens während des Versorgungszeitraums eine im wesentlichen gleichmäßige Abgabe der Spurenelementionen gewährleistet.

Die Depot-Tablette gemäß der Erfindung ist so dimensioniert, daß sie dem Tier oral appliziert werden kann.

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Sie soll also den Schlund des Tieres ohne weiteres passieren, aber während des gewünschten Versorgungszeit^- raums aufgrund ihrer Größe nicht den Magen durch den Pförtner verlassen können, um die ihr zugedachte Depotfunktion erfüllen zu können·. Je nach Tierart und V7achstumsstadiuir. ist die Größe der Tablette zu wählen, wobei die Art des Querschnitts in der Regel keine Rolle spielt. Zveck.T.äßigerweise wird man in Anpassung an die Gestaltung des Schlunds der zu· behandelnden Tiere die Kugelform v/ählen, insbesondere haben sich Tabletten in Oblong-Forn. bewährt, die bei gleichem Mindestquerschnitt mehr Kirksubstanz enthalten.

Die Depot-Tablette kann vollständig aus einem der wirksamen Spurenelemente und/oder deren Verbindungen bestehen, oder diese können als Ganzes mit einer die Abgabe der Ionen bremsenden Hüllschicht versehen, in Form einzelner Teilchen in eine inerte Masse eingebettet oder auf ein inertes Trägermaterial mit großer Oberfläche aufgebracht sein.

Spurenelemente, die fehlen und durch die erfindungsgemäße Depot-Tablette ersetzt werden sollen, sind insbesondere Eisen, Mangan, Kupfer, Zink, Kobalt, Selen und Fluor. Die unedlen Metalle kommen in ungebundener Form auch als alleiniger Lieferant von Spurenelementionen infrage, da sie sich unter den physiologisch-chemischen Bedingungen des Magens auflösen. Depot-Tabletten, die im wesentlichen aus den elementaren Spurenelementen bestehen, haben zweckmäßig offen-porige Struktur, z.B. einen schwammartigen Aufbau, wodurch der Magensäure

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eine größere aktive Oberfläche zur Auflösung zur Verfügung steht. Vielfach ist es vorteilhaft, die vorgenannte Tablette zu dragieren, um sie zwecks Erleichterung ihrer Applikation mit einem glatten überzug zu versehen, der im Magen aufgelöst wird oder bei ausreichender Permeabilität für die Magenflüssigkeit und die Spurenmetallionen auch unverändert bleiben kann.

Eine offen-porige Struktur kann auch von Vorteil sein, wenn die erfindungsgemäße Depot-Tablette die Spurenelemente auch in chemisch gebundener Form, z.B. als schwerlösliche Salze, enthält. Allerdings darf ihre Löslichkeit nicht zu niedrig sein, damit ein hinlänglicher Aufschluß im Magen erfolgt. Beispiele für geeignete Salze sind: Eisen-II-diphosphat, Eisen-II-ammoniumphosphat, Eisen-II-phosphat-8-hydrat (Vivianit), Elsen-III-phosphat-2-hydrat, Konservate von Eisen-II-chlorid und Natriumpolyphosphat, Kupfer-II-diphosphat, Kupfer-II-triphosphat.

Es hat sich gezeigt, daß salzhaltige Tabletten durch Anteile des entsprechenden Metallpulvers eine mechanische Stabilisierung erfahren. Durch diese Maßnahme läßt sich auch die Lösungsgeschwindigkeit steuern und somit auf einen optimalen Wert einstellen.

Eine Steuerung der Auflösegeschwindigkeit im Magen ist außer durch die physikalische Struktur der Depot-Tablette auch durch Aufbringen einer Hüllschicht möglich, die den Angriff durch die Magensäure und/oder die Abgabe der Spurenmetallionen bremst. Hüllschichten, die diese Eigenschaften erfüll-en, bestehen z.B. aus thermoplastischen

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Polymeren, wie Vinylidenchlorid-Acrylsäureester-Copolyraerisat, Vinylchlorid- und Vinylpropionat-Copolymerisate

Diese können beispielsweise in Form wässriger Dispersio nen aufgebracht werden. Die Hüllschicht verbessert zugleich die mechanische Festigkeit der Tablette und ermöglicht auch die Verwendung leicht löslicher Salze der Spurenelemente. Die aus Kunststoffdispersionen erzeugten Hüllschichten bilden in der Regel in trockenem Zustand einen dichten schützenden überzug/ während sie im Magen aufquellen und die gewünschte Durchlässigkeit bekommen.

Die Abgabe der Spurenmetallionen mit der gewünschten Verzögerung kann auch dadurch bewirkt werden, daß man die Spurenelemente oder ihre Verbindungen in Form kleiner Teilchen in eine Grundmasse aus solchen physiologisch verträglichen Kunststoffen einbettet.

Schließlich können sie auf ein inertes Trägermaterial mit großer Oberfläche aufgebracht sein, um in einer Form vorzuliegen, in der sie den Magen im gewünschten Versor gungszeitraum nicht verlassen können. Das Trägermaterial kann so gewählt werden, daß es gleichfalls nach und nach aufgelöst wird, damit die Relikte der Depot-Tablette nach Ablauf der gewünschten Verweilzeit im Magen des Tieres diesen durch den Pförtner verlassen können. Diese Forderung erfüllen beispielsweise Produkte, in denen Ei senteilchen in einem Schwamm von Calciumpolyphosphat eingebettet sind, wobei auch die Auflösungsgeschwindigkeit

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des porösen Trägers durch die aufgebrachten Spurenmetalle und/oder deren Verbindungen oder die genannten Kunststoffe geregelt werden kann.

Aufgrund der gegebenen Lehre ist der Fachmann in der Lage die genannten Möglichkeiten zur gleichmäßigen Abgabe der Spurenelementionen und zum Zurückhalten der Depot-Tabletta während des notwendigen VersorgungsZeitraums im Magen des Tieres in geeigneter Weise miteinander zu kombinieren und auf die Bedürfnisse der Mangelerscheinungen an Spurenelementen zeigenden Tiere abzustimmen bzw. auch in der Humanmedizin zu nutzen.

Die erfindungsgemäße Depot-Tablette läßt sich den Tieren schon am ersten Lebenstag verabreichen. Zweckmäßigerweise wartet man jedoch einige Tage mit der Applikation, bis die Jungtiere ausreichend gekräftigt sind, bei Saugferkeln z.B. bis zum dritten Lebenstag. Der wichtige Versorgungszeitraum umfasst in diesem Fall die ersten 21 Lebenstage. Vorsorglich wählt man eine Tablette, die auch noch einige Tage länger eine Versorgung mit Spureneler.enten ermöglicht. Bei anderen Tieren gelten andere, derr. Fachmann geläufige Zeitspannen.

Am Ende des gewünschten VersorgungsZeitraums verläßt die Tablette den Pförtner des Magens, entweder weil ihr Volumen stark genug geschrumpft ist oder weil der haupt- .sächlich aus plastischem Material bestehende Restkörper zusammenfällt. Ist eine derartige Deformierbarkeit wegen verbleibender Festigkeit nicht möglich, so bedeutet das

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keine Gefahr für das Tier, das dann den Restkörper in einem fortgeschrittenen Wachsturnsstadium ausscheidet.

VJenn im Rahmen der vorliegenden Erfindung von Depot-Tabletten die Rede ist, so unterliegt die Bezeichnung "Tablette" nicht den strengen Begriffsbestimmungen des Pharmazeuten. Es kann sich sowohl um Tabletten handeln, zu deren Herstellung die gepulverten wirksamen Stoffe allein oder mit üblichen Zusätzen in Tablettiermaschinen zu Täfelchen oder auch beliebigen Gebilden gepresst werden, als auch um Pillen, Pastillen, Dragees usw., die nach anderen bekannten Verfahren hergestellt werden.

Wie aus den Beispielen, den Tests in vitro und den Tierversuchen ersichtlich ist, gewährleistet die erfindungsgemäße Depot-Tablette eine gleichmäßige Versorgung der Tiere mit Spurenelementionen. Hierzu kommt der besondere Vorteil, daß der Züchter selbst die erforderliche Versorgung von Jungtieren mit Spurenelementen ohne weiteres durch die Beigabe der erfindungsgemäßen Depot-Tablette zur Nahrung,vor allem durch deren Einzelverabreichung, sicherstellen kann.

Beispiel 1

Feinpulvriges Eisen-II-fumarat wird mit 15 Gew.% Methylzellulose (vertrieben von der Firma Lehmann & Voss, Hamburg, unter dem Warenzeichen Avicel) und 1 Gew.% Magnesiumstearat gut gemischt und in einer Tablettenpresse mit einer Matrize in Oblong-Form zu Pillen vom 18 mm Länge und 5 mm Durchmesser verpresst. Diese Presslinge

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werden in einer Sprühtroiranel bei einer Temperatur im Behandlungsraum von 5o°C mit einer Polyvinylidenchlorid-Polyacrylsäureester-Dispersion von 55 Gew.% Feststoffgehalt besprüht, bis die durch Verdunstung entstehende Hüllschicht etwa o,5 Gew.% beträgt. Die günstigste Beschichtungsstärke kann durch die Überprüfung durch der. nachfolgend beschriebenen Eisenabgabetest in vitro eingestellt werden.

Für die Prüfung der Wirksamkeit des vorgenannten Präparats ist es notwendig, die physiologisch-chemischen Verhältnisse im Tiermagen zu simulieren. Dies geschieht experimentell so, daß eine Oblong-Tablette einer Salzlösung vom pH-Wert 1,5 und 37°C bei schwach kreisender Flüssigkeitsbewegung ausgesetzt wird. Die abgegebene Eisenmenge wird in dem für Saugferkel wichtigen Zeitraun von 21 Tagen mehrere Male analytisch bestimmt. Dieser Eisenabgabetest, dessen Ergebnis in Abbildung 1 wiedergegeben ist, zeigt, daß mit der Tablette eine gleichbleibende Abgabe der Eisenionen gewährleistet ist.

Beispiel 2

Eisen-II-diphosphat wird durch Fällung aus einer Eisen-II-sulfatlösung mit einer Tetranatriumdiphosphatlösung eines pH-Wertes von 3 bis 4 gewonnen. Nach Abtrennung des Nie- . derschlags und Trocknung wird das pulvrige Material eines Eisengehaltes von etwa 38 Gew.% mit gleichen Gewichtsteilen Eisenpulver gemischt. In einer Tablettenpresse wird dieses Mischpulver mit einer Matrize in Oblong-Form unter Zugabe von 1 Gew.% Magnesiumstearat zu Pillen von

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18 mm Länge und 5 mm Durchmesser verpresst. Die Tablettenmasse weist einen Eisengehalt von etwa 63,5 Gew.% auf.

Der im Beispiel 1 beschriebene Eisenabgabetest in vitro liefert die in Abbildung 2 wiedergegebenen Ergebnisse, die ebenfalls eine gleichbleibende Abgabe der Eisenionen ausweisen.

Tierversuche'

Als entscheidende überprüfung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Depot-Tablette zur Prophylaxe und Therapie der alimentären Eisenmangelanämie werden Ergebnisse von entsprechenden Tierversuchen herangezogen, die in Abbildung 3 wiedergegeben sind. Eine Gruppe von jeweils zwölf gleichmäßig entwickelten Saugferkeln aus vier Würfen verbleibt ohne Behandlung (Kurve 1). Eine zweite und dritte Gruppe der Saugferkel erhält per-oral die beiden Präparattypen der Beispiele 1 (Kurve 2) und 2 (Kurve 3). Nach 4, 7, 14 und 21 Tagen wird die Hämoglobinkonzentration im Blut bestimmt. Die Wirksamkeit der oral gegebenen Eisenpräparate läßt sich an der Zunahme des Hämoglobingehaltes bis zu 21 Tagen belegen. So zeigt das Blut behandelter Tiere (Kurve 2 und 3) gegenüber den unbehandelter Tiere (Kurve 1) nach wenigen Tagen einen beträchtlich höheren Gehalt an Hämoglobin, dessen Konzentration Aussaqen über das Vorhandensein und Ausmaß der Anämie macht.

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Claims

- Io - Patentansprüche

1. Depot-Tablette zur Prophylaxe gegen Mangelerscheinungen durch in der Nahrung fehlende Spurenelemente, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verabreichbare Tablette aufgrund ihrer Dimensionierung während des notwendigen VersorgungsZeitraumes im Mangen verbleibt, und daß sie die Spurenelemente in einer Form enthält, die unter den physiologisch-chemischen Bedingungen des Magens während des Versorgungszeitraums eine im wesentlichen gleichmäßige Abgabe der Spurenelementionen gewährleistet.

2. Depot-Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aufgrund ihrer Größe den Pförtner des Magens während des VersorgungsZeitraums nicht passieren kann.

3. Depot-Tablette nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus den Spurenelementen und/oder deren Verbindungen besteht.

4. Depot-Tablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine offenporige Struktur hat.

5. Depot-Tablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine die Abgabe der Spurenelementionen bremsende Hüllschicht besitzt.

6. Depot-Tablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Spurenelemente oder deren Verbindungen in eine die Abgabe der Spurenele:aenti.onen bremsende Masse eingebettet sind.

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7. Depot-Tablette nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Spurenelemente und/oder ihre schwerlöslichen Verbindungen auf ein öffenporiges Trägermaterial aufgebracht sind.

8. Depot-Tablette nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Spurenelemente Eisen, Mangan, Kobalt, Zink, Kupfer, Selen oder Fluor sind.

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