DE2510620A1

DE2510620A1 - Feste therapeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2510620A1
Application number: DE19752510620
Authority: DE
Inventors: Yoshio Ishino; Masanori Kayano; Kohei Miyao; Sumio Watanabe
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1974-03-12
Filing date: 1975-03-11
Publication date: 1975-09-18
Also published as: BE826498A; DK142802C; SE7502725L; JPS50121418A; FR2263744A1; CA1054056A; FR2263744B1; US3976764A; ES435500A1; CH604719A5; DK97875A; SE409286B; DK142802B; NL7502952A; GB1507521A; JPS5512411B2; DE2510620C2

Description

Eisai Co., Ltd., Tokyo / Japan

Feste therapeutische Zubereitung

Die Erfindung betrifft eine feste therapeutische Zubereitung für die interne Verwendung, welche im Magen einen langen Zeitraum verbleibt und die allmählich einen darin enthaltenen Wirkstoff in den Magensaft freisetzt. Diese Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Imprägnierung des Wirkstoffes in einem Körper einer leeren kugelförmigen Schale oder eines kornförmigen Klumpens mit kleiner Größe eines Materials mit einem hohen Schwimmvermögen hergestellt worden ist.

Es ist bekannt, daß der wesentliche Teil einer therapeutischen Zubereitung, wenn sie per os verabreicht wird,

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obgleich je nach den individuellen Unterschieden und/oder physiologischen Bedingungen der behandelten Patienten bestimmte Unterschiede bestehen, gewöhnlich vom Magen zum Dickdarm durch das Duodenum und den Dünndarm nach 1 oder 2 h vom Zeitpunkt der Verabreichung der Zubereitung gelangt.

Bei den vorgenannten Bedingungen würde eine therapeutische Zubereitung, deren pharmakologische Aktivität sich lange Zeit im Magen zeigen sollte, z.B. ein Inhibitor der Magensäuresekretion, ein Neutralisationsmittel für die Magensäure oder ein Antipepsininhibitor, sowie andere medizinische· Zubereitungen, die durch die Magenwände absorbiert wurden, sich nicht zufriedenstellend verhalten, wenn sie per os in Form einer herkömmlichen therapeutischen Zubereitung verabreicht wird. Diese Tatsache ist von Nachteil, da die Zubereitungen mehrfach in Intervallen von 1 bis 2 h verabreicht werden müssen. Dazu kommt noch der Nachteil, daß der restliche Teil des Wirkstoffes, der von der verabreichten Zubereitung, während diese in dem Magen nur eine relativ kurze Zeit verblieben ist, nicht freigesetzt worden ist, sich sodann in den Därmen herauslösen kann und schädliche Nebenwirkungen verursachen kann.

Derzeit ist auf dem Markt noch keine therapeutische Zubereitung verfügbar, die die obengenannten Nachteile überwinden könnte.

Es ist der ungewöhnliche Fall bekannt, daß eine bestimmte Ausdehnung der Verweilzeit einer verabreichten therapeutischen Zubereitung im Magen erhalten werden kann, wenn man eine therapeutische Zubereitung mit relativ gro-

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ßer Größe verwendet, deren Durchmesser größer ist als derjenige des Pylorus. Da aber der Durchmesser des Pylorus bei den einzelnen Patienten unterschiedlich ist und weil die Verweilzeit der verabreichten Zubereitung im Magen einerseits stark von den physiologischen Bedingungen des behandelten Magens und andererseits von den charakteristischen Eigenschaften des in der Zubereitung enthaltenen Wirkstoffs abhängt, ist eine solche Verabreichungsmethode dieser Zubereitung nur wenig verläßlich. Dazu kommt noch, daß Tabletten oder Kapseln mit derart großen Größen per os nur schwierig zu verabreichen sind. Diese Methode ist daher für die Praxis nicht geeignet.

Als Ergebnis von umfangreichen Untersuchungen hinsichtlich der Entwicklung einer festen therapeutischen Zubereitung, die dazu imstande ist, den darin enthaltenen Wirkstoff über einen langen Zeitraum freizusetzen, wenn diese im Magen mit dem Magensaft in Berührung gebracht wird, wurde nun gefunden, daß eine solche angestrebte therapeutische Zubereitung erhalten werden kann, wenn man den Wirkstoff in einen Körper einer leeren kugelförmigen Hülle oder eines kugelförmigen Klumpens mit kleiner Größe eines Materials mit einem hohen Schwimmvermögen bzw. Auftrieb imprägniert.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine feste therapeutische Zubereitung für die interne Verwendung zur Verfügung zu stellen, die im Magensaft über einen verlängerten Zeitraum in Form einer Suspension verbleibt und die dazu imstande ist, den Wirkstoff in den Magensaft während der Verweilzeit allmählich abzugeben.

Aus den obigen Ausführungen geht hervor, daß es wesentlich ist, daß die erfindungsgemäße feste Zubereitung für

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die interne Verwendung die Fähigkeit haben soll, über lange Zeiträume im Magensaft eine Suspension zu bilden. Die angestrebte Zubereitung kann daher in der Weise hergestellt werden, daß man entweder in geeigneter Weise als Kruste einen Überzug, der eine gewünschte pharmakologische Verbindung enthält, auf äußere und/oder innere Oberflächen einer leeren Schale bzw. Hülle, z.B. einer herkömmlichen weichen oder harten Kapsel, aufbringt, die ein geringeres Schüttgewicht als der Magensaft im Magen aufweist, oder daß man den Wirkstoff in einen kornförmigen Klumpen mit geringer Größe eines Materials hineinimprägniert, welches ein hohes Schwimmvermögen hat und das in dem Magensaft floatierbar ist.

Im Falle der Verwendung einer leeren kugelförmigen Schale bzw. Hülle, z.B. einer Weich- oder Hartkapsel aus Gelatine, als Trägergrundlage oder als Trägersubstrat kann die Kapsel mit einer Kruste bedeckt werden, indem man unmittelbar darauf ein Beschichtungsmaterial aufbringt, welches einen Wirkstoff enthält, oder indem man üblicher zunächst die Kapsel mit einem Unterüberzug aus eirifcm hochmolekularen Polymeren, z.B. einem Celluloseacetatphthalat- oder einem Acrylsäure- oder Methacrylsäurecopolymeren, bedeckt und sodann mit einer Überzugsschicht überkrustet, indem man darauf ein Beschichtungsmaterial aufbringt, welches einen Wirkstoff enthält.

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Öffnung einer tiefen konkaven Schale bzw. Hülle, z.B. einer Hälfte von zwei Stücken, zur Bildung einer Verbundkapsel mit einer flachen Tablette zugestopft, die einen Wirkstoff enthält, und mit einem Bindemittel, z.B. Äthylcellulose, gelöst in 1,1,1-Trichloräthan, verschlossen.

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Bei einer Ausführungsform der Erfindung, bei der ein Material verwendet wird, das ein genügendes Schwimmvermögen besitzt, daß es im Magensaft schwimmt bzw. floatiert, wird ein poröser kornförmiger Klumpen mit einer relativ kleinen Größe, hergestellt aus verschäumtem Polystyrol oder einem expandierten Korn, wie Popreis und Popkorn, mit einer dünnen Schicht überkrustet, welche einen Wirkstoff enthält, um eine feste Verbundmasse zu bilden, die im Magensaft und im Magen schwimmen kann.

Bei weiteren Ausführungsformen der Erfindung kann eine leere feste Masse mit einem Material, welches einen Wirkstoff enthält, hergestellt werden oder es kann ein Schaum eines Materials, das den Wirkstoff enthält, hergestellt werden, welcher im Magensaft schwimmbar ist.

Eine der charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ist die erhöhte Dauerhaftigkeit im Magen, da sie bei der Verabreichung unabhängig von individuellen Unterschieden der einzelnen behandelten Patienten, der physiologischen Bedingungen des Magens, der Natur der Inhal-csstoffe des Magens, dem sie zugeführt wird, und dergleichen im Magensaft schwimmt. Eine weitere charakteristische Eigenschaft besteht darin, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Zubereitung, während sie im Magensaft schwimmt, wunschgemäß kontrolliert werden kann, indem man in geeigneter Weise die Formulierung der Zubereitung und/oder die Aufbringungsmethode des Überzugsmaterials verändert.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung liegt darin, daß die angestrebte Schwimmeigenschaft und die allmähliche Freisetzbarkeit des darin

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enthaltenen Wirkstoffs in den Magensaft selbst dann erhalten werden können, wenn die feste Zubereitung in Form relativ kleiner Größen vorliegt, so daß die Zubereitung in einer solchen Form leicht per os verabreicht werden kann.

Die vorstehend genannten Vorteile, die durch die erfindungsgemäße Zubereitung erzielbar sind, ergeben sich aus dem folgenden Referenzversuch, der unter Verwendung von Bariumsulfat für die Röntgenuntersuchung durchgeführt worden ist.

Hierbei wurden drei kleine Klumpen von jeweils etwa 50 mg Bariumsulfat in Hartkapseln Nr. 1, 2 und 3, die in der 8. Auflage des japanischen Arzneibuchs beschrieben sind, gebracht.. Die äußeren Oberflächen der resultierenden Kapseln wurden sodann mit einem flüssigen Überzugsmaterial beschichtet, das aus 5 Teilen Celluloseacetatphthalat, 2 Teilen Bariumsulfat, 20 Teilen Äthylalkohol und 75 Teilen Aceton bestand. Die Beschichtung erfolgte nach der Sprühpfannenmethode. Auf diese Weise wurden Krusten eines festen Überzugs auf den Oberflächen erhalten. Das Gewicht der Kruste bei der Kapsel Nr. 1 betrug etwa 203 mg, das Gewicht der Kruste bei der Kapsel Nr. 2 betrug etwa 164 mg und das Gewicht der Kruste bei der Kapsel Nr. 3 betrug etwa 98 mg.

Die beschichteten Kapseln hatten die in der folgenden Tabelle angegebenen Eigenschaften:

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Tabelle I

Kapseln Gesaratgewicht Volumen (ml) Schüttgewicht Nr. (mg)

3	200	0,403	0,496
2	280	0,568	0,493
1	330	. 0,711	0,464

Verabreichungsmethode:

Drei beschichtete Kapseln wurden jeweils per os zusammen mit 100 ml Wasser erwachsenen Männern A, B und'C mit den folgenden physikalischen Eigenschaften verabreicht. Die Personen hatten 30 min vor der Verabreichung eine herkömmliche Mahlzeit aus 100 g Bohnenpastensuppe, 100 g hartgekochtem Fleisch, etwa Gurke und 200 g gekochtem Reis zu sich genommen.

Tabelle II

Versuchsperson Körper^e- Größe (cm) Alter Typ des Aus

■wicht _vkg) sehens

A	58	160	36	etwas korpu lent
B	65	175	27	normal
C	65	178	33	schlank

Ergebnisse der photographischen Röntgenuntersuchungen:

Die Röntgenphotographien vairden unmittelbar nach der Verabreichung und sodann nacheinander nach 15 min, 30 min, 1 h und 3 h nach der Verabreichungszeit aufgenommen. Hierbei wurde festgestellt, daß die drei Kapseln im Verlauf

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der 3 h gleichmäßig in oberen Lagen der Mägen vorhanden waren. Es wurden keine nennenswerten Größenverringerungen der Kapseln festgestellt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele und der Zeichnungen näher erläutert. Die Zeichnungen 1 bis zeigen Querschnitte von typischen Ausführungsformen der fertigen erfindungsgemäßen Zubereitungen.

Beispiel 1

Die äußeren Oberflächen von Hartkapseln Nr. 1 gemäß der 8. Auflage des japanischen Arzneimittelbuchs wurden durch eine Sprühkanone mit einem flüssigen Beschichtungsmaterial besprüht, das aus 5 Teilen eines Copolymeren aus Celluloseacetat-Phthalat, 20 Teilen Äthylalkohol und 75 Teilen Aceton bestand. Auf diese Weise wurden 15 mg eines Unterüberzugs pro Kapsel erhalten.

Die beschichteten Kapseln wurden sodann mit einem flüssigen Gemisch aus 0,5 Teilen Propanthelinbromid, 3 Teilen Äthylcellulose, 1,5 Teilen Hydroxypropj^lcellulocn, 70 Teilen 1,1,1-Trichloräthan und 25 Teilen Äthylalkohol mit einer Sprühkanone und auf einer üblichen Beschichtungspfanne beschichtet, wodurch eine Überzugsschicht erhalten wurde, die pro Kapsel 5 mg Propanthelinbromid enthielt.

Die resultierenden beschichteten Kapseln waren im Magensaft schwimmbar. Aus den schwimmenden Kapseln löste sich das Propanthelinbromid allmählich über einen verlängerten Zeitraum im Magensaft auf.

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Die Figur 1 der Zeichnungen zeigt eine Querschnittsansicht der beschichteten Kapseln. Das Bezugszeichen 1 bedeutet den hohlen Teil der Kapsel. 2 bedeutet den Körper der Kapsel, 3 den unteren Überzug aus Celluloseacetat-Phthalat-Copolymerem und 4 den Endüberzug aus Äthylcellulose-Hydroxypropylcellulose, welche Propanthelinbromid enthielt.

Beispiel 2

Kleine oval geformte Klumpen aus Polystyrolschaum mit ungefähren Abmessungen von 6 mm χ 9 mm Durchmesser' wurden mit etwa 5 mg pro Klumpen eines unteren Überzugs aus Zucker beschichtet, indem mit einem 67%igen Sirup behandelt wurde. Die resultierenden zuckerverkrusteten Klumpen wurden sodann unter Verwendung einer Sprühkanone und eines Wirbelschichtbettes, mit einem flüssigen Gemisch beschichtet, das aus 0,5 Teilen. Benactyzinhydrochlorid, 2,5 Teilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 2 Teilen Kaisstärke und 95 Teilen eines equivolumetrischen Gemisches aus Aceton und Äthylalkohol bestand. Auf diese Weise wurde ein Endüberzug auf den Klumpen erhalten, der jeweils etwa 2 mg Benactyzinhydrochlorid enthielt. Die erhaltenen Produkte waren im Magensaft über verlängerte Zeiträume schwimmbar, wobei sie allmählich durch Herauslösen das Benactyzinhydrochlorid im Magensaft freisetzten.

Die Figur 2 zeigt eine Querschnittsansicht des beschichteten Produkts des Beispiels. Darin bedeutet 5 den Allipsoid des Polystyrolschaums, 6 den unteren Überzug aus Zucker, und 7 den Endüberzug aus Benactyzinhydrochlorid, dem Hydroxyprppylmethylcellulose-Phthalat-Copolymeren und der Maisstärke.

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Beispiel 3

Puffreis, erhalten durch eine herkömmliche Ausdehnungsmethode durch Erhitzen von befeuchteten Reiskörnern, wurde mit 67^igem Zuckersirup unter Verwendung einer Beschichtungspfänne beschichtet, wodurch ein unterer.Zukkerüberzug auf dem Puffreis erhalten wurde, der jeweils etv/a 2 mg Zucker enthielt. Die Reiskörner wurden weiter nach dem Sprühpfannenverfahren mit einer Acetonlösung beschichtet, die durch Auflösung von 2 Teilen eines Acrylsäure/Methacrylsäure-Copolymeren in 98 Teilen Aceton erhalten worden war. Auf diese Weise wurde eine Zwischenschicht einer Überzugsschicht mit etwa 3 mg pro Reiskorn des Acryl- und Methacrylsäure-Copolymeren erhalten.

Die auf diese Weise erhaltenen beschichteten Körner wurden sodann mit einem flüssigen Beschichtungsmaterial behandelt, das aus 0,5 Teilen Benactyzinhydrochlorid, 3,5 Teilen eines 67%igen Zuckersirups, 6 Teilen Titanoxid, 5 Teilen Äthylcellulose und 85 Teilen 1,1,1-Trichloräthan bestand. Auf diese Weise wu^de auf dem Puffreis ein Endüberzug erhalten, der jeweils etwa 2 mg Benactyzinhydrochlorid enthielt.

Die erhaltenen beschichteten Körner vraren im Magensaft über verlängerte Zeiträume schwimmbar, wobei sie allmählich im Magensaft das darin enthaltene Benactyzinhydrochlorid freisetzten.

Die Figur 3 zeigt einen Querschnitt des beschichteten Produkts des Beispiels. 8 bedeutet das Puffreiskorn, 9 den unteren Überzug aus Zucker, 10 die Zwischenüberzugsschicht aus dem Acrylsäure-ZMethacrylsäure-Copolymeren

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und 11 die Endbeschichtungsschicht aus Benactyzinhydrochlorid, Zucker, Titanoxid und Äthylcellulose.

Beispiel 4

Stücke von konkaven Schalen mit gleicher Größe jeweils mit einem Gewicht von 150 mg wurden durch Druckverformen eines Pulvergemisches aus 5 -Teilen Propanthelinbromid, 10 Teilen feinpulverisiertem raffinierten Zucker, 85 Teilen pulverisierter Äthylcellulose und einer kleinen Menge von Magnesiumstearat hergestellt.

Jedes Paar der resultierenden Hüllen wurde so angeordnet, daß die Öffnungen der zwei Stücke sich gegenüber befanden. Die zwei Stücke wurden sodann mit einem Bindemittel, welches 1O?o Äthylcellulose, gelöst in 1,1,1-Trichloräthan, enthielt, miteinander verbunden, wodurch Tabletten mit einem inneren Hohlraum erhalten wurden. Die einzelnen inneren Hohlräume wurden so eingestellt, daß der Raum größer war als die Hälfte des Gesamtvolumens der jeweiligen fertigen Tabletten.

Die erhaltenen Tabletten hatten ein Schwimmvermögen, daß sie über lange Zeiträume im Magensaft schwimmbar waren. Dabei gaben sie im Magensaft das aus den fertigen Tabletten herausgelöste Propanthelinbromid allmählich ab.

Die Figur 4 zeigt einen Querschnitt der resultierenden Tablette dieses Beispiels. 12 bedeutet den inneren Hohlraum, 13 die Verbindung der Äthylcellulose und 14 den Körper der Tablette, bestehend aus Propanthelinbromid, dem feinpulverisierten raffinierten Zucker, der feinpulverisierten Äthylcellulose und dem Magnesiumstearat.

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Beispiel 5

Tabletten in Form von flachen Scheiben mit einem Gewicht von jeweils 30 mg wurden hergestellt, indem in einer Form ein Pulvergemisch zusammen mit einer geringen Menge von Calciumstearat als Zusatzstoff verpreßt wurde. Das Pulvergemisch hatte eine Größe von 50 bis 15Ou und war durch Sprühtrocknen eines flüssigen Gemisches hergestellt worden, welches 18 Teile Propanthelinbromid, 2 Teile Äthylcellulose und 80 Teile 1,1,1-Trichloräthan enthielt.

Gesondert wurden die äußeren Oberflächen der Halbstücke von Hartkapseln Nr. 4, beschrieben in der 8. Auflage des japanischen Arzneimittelbuches, mittels einer Sprühkanone mit einer Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalatlösung sprühbeschichtet, wodurch die beschichteten Halbstücke für die Kapseln mit jeweils 20 mg des Beschichtungsmaterials erhalten wurden.

Die Öffnungen der beschichteten Halbstücke wurden jeweils mit den zuvor genannten flachen Tabletten zugestopft und der Spalt zwischen der Kontaktfläche des Stückes und der eingestopften Tablette wurde mit einem Dichtungsmittel einer 10bigen Äthylcellulο selb" sung in 1,1,1-Trichloräthan abgedichtet.

Die resultierenden Struktur-Zubereitungen besaßen eine Schwimmfähigkeit, wodurch die Zubereitungen in dem Magensaft über lange Zeiträume gehalten wurden, während das Propanthelinbromid als Wirkstoff allmählich daraus in den Magensaft abgegeben wurde.

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Die Figur 5 zeigt einen Querschnitt der resultierenden Zubereitung dieses Beispiels. 15 "bedeutet den inneren Hohlraum, 16 das Halbstück der Hartkapsel Nr. 4, 17 die Kruste aus dem Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat-Überzug, 18 den gebundenen Teil mit der Äthylcellulose und 19 die Tablette in Form einer Scheibe, welche aus einem Gemisch aus Propanthelinbromid, Äthylcellulose und Calciumstearat bestand.

Beispiel 6

Die äußeren Oberflächen einer Hartkapsel Nr. 3, beschrieben in der 8. Auflage des japanischen Arzneimittelbuchs, wurden mit einem Copolymeren aus Acrylsäure und Methacrylsäure beschichtet, wodurch ein unterer Überzug mit einem Gewicht von jeweils 10 mg erhalten wurde.

Die beschichteten leeren Kapseln wurden als Kerne mit Filmen von Gelatine unter Verwendung des herkömmlicherweise zur Herstellung von Weichkapseln verwendeten Plattenprozesses bedeckt. Die Filme aus Gelatine waren aus einer wäßrigen Gelatinelösung erhalten worden, die aus 35 Teilen Gelatine, 5 Teilen Glyzerin, 2,5 Teilen Nahrungsmittel-Gelb Nr. 4 (Tartrazin) gemäß den Vorschriften des japanischen Gesundheitsministeriums als Ersatz für den pharmazeutischen Wirkstoff, 7,5 Teilen Glukose und 50 Teilen Wasser bestand. Dadurch wurden 150 mg eines Überzugs aus Gelatine pro Kapsel hergestellt. Die beschichteten Kapseln wurden zur Alterung der Filme 60 min bei 60⁰C gehalten.

Die auf diese Weise erhaltenen beschichteten Zubereitungen hatten ein Schwimmvermögen, wodurch die Zubereitungen

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in dem Magensaft über längere Zeiträume ,gehalten wurden, während der Saft allmählich gelb gefärbt wurde, was auf die nacheinander erfolgende Freisetzung des Färbematerials als Indikator anstelle des Wirkstoffs zurückzuführen war.

Die Figur 6 zeigt eine Querschnittsansicht des in diesem Beispiel erhaltenen Produkts. 20 bedeutet hierbei die Hartkapsel Nr. 3, 21 den unteren Überzug aus dem Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren und 22 den Überzug aus Gelatine, Glyzerin, Nahrungsmittel-Gelb Nr. 4 (Tartrazin) und Glukose.

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Claims

Patentansprüche

1. Feste therapeutische Zubereitung zur internen Verwendung, welche im Magensaft schwimmfähig ist und die im Magen über einen verlängerten Zeitraum verbleiben kann und hierbei einen darin enthaltenen therapeutischen Wirkstoff allmählich in den Magensaft abgibt, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Imprägnierung des Wirkstoffes in einem Körper einer leeren kugelförmigen Schale bzw. Hülse oder eines kornförmigen Klumpens mit kleiner Größe eines Materials mit hohem Schwimmvermögen hergestellt worden ist.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß eine zusammengesetzte Kruste, bestehend aus einer Schicht eines unteren Überzugs und einem Endüberzug, auf der äußeren Oberfläche der leeren kugelförmigen Schale bzw. Hülse vorgesehen ist, daß der untere Überzug aus einer Schicht eines Celluloseacetat-Phthalat-Copolymeren besteht und daß der Endüberzugaus einer Schicht aus Äthylhydroxypropylcellulose in Kombination mit einem Wirkstoff besteht.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß eine zusammengesetzte Kruste, die aus einer Schicht eines unteren Überzugs und einem Endüberzug besteht, auf der äußeren Oberfläche eines Klumpens mit kleiner Größe eines Polystyrolschaumstoffes mit einer niedrigen Schüttdichte vorgesehen ist, daß der untere Überzug aus einer Schicht aus Zucker und daß der Endüberzug aus einer Schicht aus Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat-Copolymerem in Kombination mit Maisstärke und einem Wirkstoff bestehen.

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4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ■ zeichnet , daß eine zusammengesetzte Kruste, bestehend aus einer Schicht eines unteren Überzugs, einem Zwischenüberzug und einem Endüberzug, auf einem gepufften Korn vorgesehen ist, daß der untere Überzug aus einer Schicht aus Zucker, der Zwischenüberzug aus einer Schicht aus einem Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren und der Endüberzug aus einer Schicht aus Äthylcellulose in Kombination mit Zucker, Titanoxid und einem Wirkstoff bestehen.

5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Zubereitung eine leere kugelförmige Tablette ist, welche eine dichte Kruste aus einem innigen Gemisch aus einem therapeutischen Wirkstoff, pulverisiertem Zucker, pulverisierter Äthylcellulose und einer geringeren Menge von Magnesiumstearat aufweist.

6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Zubereitung eine flache Scheibe ist, welche durch Verpressen eines pulverförmigen Gemisches aus einem therapeutischen Wirkstoff, pulverisierter Äthylcellulose und einer geringeren Menge von Calciumstearat hergestellt worden ist, welche durch die Öffnung einer tiefen konkaven Schale bzw. Hülle, hergestellt aus Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat, getragen wird.

7. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Zubereitung in der Weise hergestellt worden ist, daß eine leere kugelförmige Schale bzw. Hülle mit einer zusammengesetzten Kruste

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bedeckt worden ist, welche aus einer Schicht eines unteren Überzugs aus einem Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren und einem Endüberzug, bestehend aus Gelatine, Glyzerin, einem therapeutischen Wirkstoff und Glukose besteht, und daß die leere kugelförmige Schale bzw. Hülle eine Hartkapsel ist, wie sie herkömmlicherweise für die interne Verabreichung für therapeutische Zwecke verwendet WfTt?.

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