DK142802B - Fremgangsmåde til fremstilling af terapeutiske præparater til indføring i mavesækken. - Google Patents

Description

4 U2802

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af terapeutiske præparater til indføring i mavesækken og beregnet til at flyde på mavesækkens indhold i lange perioder under gradvis frigivelse af terapeutisk aktive bestanddele til absorption gennem mavevæggen.

Det er kendt, at en væsentlig del af et terapeutisk præparat ved oral indgift, selv om der er visse forskelle i afhængighed af patienternes fysiologiske tilstande og forskelligheder, sædvanligvis passerer fra maven til tyktarmen gennem duodenum og tyndtarmen i løbet af 1 - 2 timer fra indgivelse af præparatet.

Under de ovennævnte betingelser vil et terapeutisk præparat, hvis farmakologiske aktivitet skal virke i maven i et langt tidsrum, såsom en gastrisk syresekretionsinhibitor, en gastrisk syreneutralisator eller en en antipepsininhi-bitor eller andre medicinske præparater, som skal absorberes gennem mavevæggen, ikke kunne fungere tilfredstillende, når det indgives oralt i form af de sædvanlige terapeutiske præparater. Dette er upraktisk, fordi præparaterne må indgives flere gange med intervaller på 1 - 2 timer. Der er desuden den ulempe, at den resterende mængde af den aktive bestanddel, som ikke blev frigivet i mavesaften fra det indgivne præparat, fordi det kun har opholdt sig i forholdsvis kort tid i maven, derefter kan opløses i tarmene og medføre en skadelig bivirkning.

Der findes hidtil ikke på markedet et terapeutisk præparat, som er befriet for de ovennævnte ulemper.

I et særligt tilfælde er det kendt, at man kan opnå en vis forlængelse af tilbageholdelsestiden i maven ved indgivelse af et terapeutisk præparat, der har en forholdsvis stor størrelse med en diameter større end pylorus. Da diameteren af pylorus er forskellig fra den ene patient til den anden, og da tilbageholdelsestiden i maven af det indgivne præpa- 2 142802 rat i høj grad påvirkes af de fysiologiske betingelser i den pågældende mave og af egenskaberne af den aktive bestanddel i præparatet, er en sådan indgivelsesmetode for præparatet upålidelig. Det er også vanskeligt at indgive en tablet eller kapsel af så stor størrelse gennem munden.

Denne metode har derfor ikke vundet nogen praktisk udbredelse.

Den foreliggende opfindelse er resultatet af et omfattende forsøgsarbejde og løser det ovennævnte problem, således at det er muligt at indgive et fast terapeutisk præparat, som kan frigive en aktiv bestanddel i lange perioder, når præparatet er indført i maven. Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at et globu-lært legeme med et indre tomrum eller en kerne med stor opdrift og en ydre skal,påføres et eller flere koncentriske lag, som indeholder eller består af materialer, der langsomt nedbrydes af fordøjelsesvæsken i maven, af hvilke lag mindst ét indeholder den terapeutisk aktive bestanddel.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede terapeutiske præparat kan flyde på mavesækkens indhold i lange perioder, hvorunder de aktive bestanddele gradvis frigives til mavesaften under hele opholdstiden i maven.

Det vil af det ovenfor anførte forstås, at præparatet skal kunne flyde i en lang periode på mavesækkens indhold. Præparatet kan således fremstilles enten ved på passende måde at påføre den farmakologiske forbindelse i form af et overtræk på de ydre overflader af en tom skal, såsom en konventionel blød eller hård kapsel med en tilsyneladende vægtfylde mindre end mavesaftens. Bæreren påføres et eller flere koncentriske lag, der indeholderden terapeutisk aktive bestanddel. Fortrinsvis er det dog kun det yderste lag, som indeholder den aktive bestanddel.

Ifølge en udførelsesform for opfindelsen anvendes et glo- U2802 3 bulært legeme, hvis kerne består af et opskummet materiale. Sådanne legemer kan fremstilles enkelt og billigt, og de udmærker sig ved at bevare en tilfredsstillende opdrift, selv om de udsættes for mekaniske påvirkninger eller beskadigelser. Eksempler på sådanne opskummede materialer er polystyren og popkorn af ris.

Det globulære legeme kan ifølge opfindelsen også bestå af to sammenlimede halvkugleformede skaller. Derved opnås et præparat med meget stor opdrift, idet det indre af legemet er tomt, dvs. uden indhold af faste eller flydende stoffer.

Ifølge en foretrukken udførelsesform for opfindelsen overtrækkes det globulære legeme med et underlag af en cellu-loseacetatphthalat-copolymer og et ydre lag af ethylcellu-lose og hydroxypropylcellulose indeholdende den terapeutisk aktive bestanddel. Et således fremstillet terapeutisk præparat vil, når det indføres i mavesækken, i lange perioder frigive en ønsket mængde terapeutisk aktiv bestanddel med en afpasset frigivelseshastighed, således at koncentrationen af lægemidlet i mavesækkens indhold kan opretholdes i det væsentlige konstant på en forud foreskrevet værdi.

Samme virkning opnås ved en anden udførelsesform for fremgangsmåden, der er ejendommelig ved, at en tom hård kapsel af sædvanlig art til terapeutisk anvendelse overtrækkes med et underlag af acrylsyre- og/eller methacrylsyre-copoly-mere og et ydre lag af gelatine, glycerol og glucose, hvilket ydre lag indeholder den terapeutisk aktive bestanddel.

Eksempler på andre materialer, som kan indgå i det globulære legemes ydre skal, er sukkerstoffer, hydroxypropyl-methylcellulosephthalat-copolymer i kombination med majsstivelse og ethylcellulose.

4 142802

En af de egenskaber ved et ifølge opfindelsen fremstillet præparat, som har særlig betydning, er en forøget holdbarhed i maven, når præparatet flyder på mavesaften efter indgivelsen, uafhængig af forskelle mellem patienter i hensynet til fysiologiske betingelser i maven og arten af maveindhol-det. Andre egenskaber har relation til det forhold, at frigivelseshastigheden for den aktive bestanddel fra præparatet, som flyder på mavesaften, kan indstilles fuldstændigt efter behag ved passende valg af præparat, overtræksmateriale og påføringsmetode .

Endnu en fordel ved den omhandlede bærer består deri, at præparatet holder sig flydende og frigiver den aktive bestanddel gradvis i mavesaften, selv om det faste præparat er af forholdsvis lille størrelse og derfor uden vanskelighed kan indgives peroralt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle eksempler samt under henvisning til tegningen, hvor fig. 1-4 viser et antal tværsnit af typiske udførelses-former for det færdige præparat.

EKSEMPEL 1

De ydre overflader af en nr. 1 hård gelatine kapsel som angivet i japansk Pharmacopoeia, 8. udgave, påsprøjtes ved hjælp af en sprøjtepistol med et flydende overtræks-materiale bestående af 5 dele af en copolymer af cellulosea-cetatphthalat, 20 dele ethylalkohol og 70 dele acetone til dannelse af 15 mg pr. kapsel af et underlag.

De overtrukne kapsler overtrækkes derefter med en flydende blanding af 0,5 dele propanthelinbromid, 3 dele ethylcel-lulose, 1,5 dele hydroxypropylcellulose, 70 dele 1,1,1-trichlorethan og 25 dele ethylalkohol ved hjælp af en 5 142802 sprøjtepistol i en sædvanlig overtrækskæde til dannelse af et overtrukket lag indeholdende 5 mg propanthelinbro-mid pr. kapsel.

De dannede overtrukne kapsler kan flyde på mavesaften, og denne vil gradvis kunne udtrække eller opløse propanthelin-bromidet i løbet af en lang periode.

Fig. 1 viser et tværsnit af den nævnte overtrukne kapsel, hvor 1 er hulrummet, 2 er kapsellegemet, 3 er underlaget bestående af celluloseacetatphthalat-oopolymer, og 4 er det endelige overtræk af propanthelinbromid i ethylcellulose-hydroxypropylcellulose.

EKSEMPEL 2

Små klumper af oval form af polystyrenskum, hver med tilnærmelsesvise dimensioner på 6 x 9 mm i diameter overtrækkes med ca. 5 mg pr. klump af et underlag af slikker ved behandling med 67% sirup. De dannede klumper med sukkerovertræk overtrækkes derefter ved hjælp af en sprøjtepistol og et fluidiseringsanlæg med en væskeformig blanding af 0,5 dele benactyzinhydrochlorid, 2,5 dele hydroxypro-pylmethylcellulosephthalat-copolymer, 2 dele majsstivelse og 95 dele af en blanding af acetone og ethylalkohol i lige rumfang til dannelse af det endelige overtræk på klumperne. Klumperne vil da være overtrukket med ca. 2 mg benactyzinhydrochlorid.

De således dannede produkter kan flyde på mavesaften i lange tidsrum, medens der gradvis frigives benactyzinhydrochlorid, der opløses i mavesaften fra det nævnte overtræk.

fig. 2 viser et tværsnit af det overtrukne produkt ifølge dette eksempel, hvor 5 er ellipsoiden af polystyrenskum, 6 er sukkerunderlaget, og 7 er det færdige overtræk beståen- 6 U2802 de af benactyzinhydrochlorid, hydroxypropylmethylcellu-losephthalat-copolymer og majsstivelse.

Pop-ris dannet ved kendt opblæringsmetode -under opvarmning af fugtige riskorn overtrækkes med 7% sukkersirup ved hjælp af en overtrækskæde til dannelse af et sukkerunderlag på pop-risen, hver indeholdende ca. 2 mg sukker. Riskornene overtrækkes yderligere ved påsprøjtning i overtrækskedel med en acetoneopløsning, som er fremstillet ved opløsning af 2 dele af en acrylsyre-methacrylsyre-copoly-mer i 98 dele acetone, til dannelse af et mellemlag af overtræksmateriale med en vægt på 3 mg pr. riskorn af den nævnte acrylsyre-methacrylsyre-copolymere.

De således overtrukne kom opvarmes derefter med et flydende overtræksmateriale bestående af 0,5 dele benacty-zinhydrochlorid, 3,5 dele af en 67% sukkersirup, 6 dele titanoxid, 5 dele ethylcellulose, 85 dele 1,1,1-trichlor-ethan til dannelse af et slutovertræk på pop-risene, af hvilke hver indeholdt ca. 2 mg benactyzinhydrochlorid.

De dannede overtrukne kora kan flyde på mavesaften i lange perioder under gradvis frigivelse af benactyzinhydrochlorid, der opløses i mavesaften fra kornene.

Fig. 3 viser et tværsnit af det således fremstillede overtrukne produkt, hvor 8 er pop-riskom, 9 er sukkerunderlaget, 10 er mellemlaget af acrylsyre-methacrylsyre-copoly-mer, og 11 er det endelige overtræk bestående af benactyzinhydrochlorid, sukker, titandioxid og ethylcellulose.

TClCREiyiPRT· 4

Stykker af konkave skaller af samme størrelse hver med en vægt på 150 mg dannes ved støbning under tryk med en pul 7 142802 veriseret blanding af 5 dele propanthelinbromid, 10 dele fint pulveriseret raffineret sukker, 85 dele pulveriseret ethylcellulose og en lille mængde magnesiumstearat.

Hvert par af de dannede skaller arrangeres således, at åbningerne af de to stykker presses ind mod hinanden, og stykkerne klæbes derefter sammen til et fast legeme med et bindemiddel indeholdende 10% ethylcellulose opløst i 1,1,1-trichlorethan til dannelse af kugletabletter. De enkelte hulrum afpasses således, at de fylder mere end halvdelen af hele rumfanget af de pågældende færdige tabletter.

De således dannede tabletter har en sådan opdrift, at de kan flyde på mavesaften i lange perioder, medens der gradvis frigives propanthelinbromid, som opløses i mavesaft fra tabletterne.

Fig. 4 viser et tværsnit af en sådan fremstillet tablet, hvor 12 er det indre hulrum, 13 er klæbefugen af ethylcellulose, og 14 er tabletlegemet indeholdende propanthelinbromid, fint pulveriseret sukker og fint pulveriseret ethylcellulose og magnesiumstearat.

De i det efterfølgende beskrevne forsøg viser de fremstillede præparaters egenskaber i henseende til gradvis frigivelse af den terapeutiske bestanddel i mavesaft.

Der blev fremstillet fire præparater som beskrevet i de ovennævnte eksempler 1, 2, 3 og 4, og de tilsvarende prøver blev benævnt henholdsvis prøve 1, 2, 3 og 4.

Ved forsøgene blev der anvendt kunstigt fremstillet mavesaft til eluering af prøverne. Prøverne blev hver for sig indført i et bægerglas på 1 liter indeholdende mavesaft under omrøring med en propel på 1 x 5 cm og med en hastighed på 128 omdr./min., medens temperaturen holdtes på 37° C - 0,5° C. Jfengden af aktiv bestanddel elueret i mavesaften 8 142802 blev målt, efterhånden som tiden skred frem.

Mængderne af propanthelinbromid elueret fra prøverne 1 og 4 bestemtes ved måling af absorptionen af lys ved en bølgelængde på 205 yum, og mængderne af benactyzinhydrochlo-rid elueret fra prøverne 2 og 3 bestemtes ved måling af absorptionen af lys ved en bølgelængde på 203 yum.

Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel, der angiver elueringshastigheden i % til de anførte tidspunkter, idet elueringshastigheden er forholdet mellem de eluerede mængder af de respektive aktive bestanddele og de i prøverne oprindeligt indeholdte mængder aktive bestanddele.

TABEL

Prøve nr. Tid i minutter_ 0 30 60 120 240 1 0 62 79 92 100 2 0 67 85 99 - 3 0 38 56 78 90 4 0 22 31 46 60

Sammenlignende eksperimenter blev udført .med præparater indeholdende rent propanthelinbromid og rent benactyxin-hydrochlorid på i øvrigt samme måde som beskrevet ovenfor,

Ved disse eksperimenter blev de aktive bestanddele helt opløst inden fem minutter.

Det fremgår af forsøgene, at de terapeutisk aktive bestanddele vil kunne frigives gradvis fra de omhandlede præparater i løbet af tidsrum, der kan afpasses efter sammensætningen af de på det globulære legeme anbragte lag, ligesom frigivelsen af de aktive bestanddele vil ske, medens præparatet til stadighed befinder sig i mavesækken, fordi det på grund af den lave vægtfylde vil flyde på overfladen af mavesækkens indhold.