CN108697649A - 用于胃驻留系统的几何构型 - Google Patents

用于胃驻留系统的几何构型 Download PDF

Info

Publication number
CN108697649A
CN108697649A CN201680081222.8A CN201680081222A CN108697649A CN 108697649 A CN108697649 A CN 108697649A CN 201680081222 A CN201680081222 A CN 201680081222A CN 108697649 A CN108697649 A CN 108697649A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polymer
elastomer
resident system
stomach
stomach resident
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680081222.8A
Other languages
English (en)
Inventor
A·贝林格
R·卡纳斯蒂
T·格兰特
C·加德纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lindla Ltd
Lyndra Therapeutics Inc
Original Assignee
Lindla Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lindla Ltd filed Critical Lindla Ltd
Publication of CN108697649A publication Critical patent/CN108697649A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C08G18/12—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step using two or more compounds having active hydrogen in the first polymerisation step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/4202—Two or more polyesters of different physical or chemical nature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
    • C08G18/4269—Lactones
    • C08G18/4277—Caprolactone and/or substituted caprolactone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/73—Polyisocyanates or polyisothiocyanates acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04—Polysiloxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了具有允许在延长贮存期间改善的贮存期限的构型和几何尺寸的胃驻留系统，并且在将该系统在患者胃中展开时具有最佳驻留特性。

Description

用于胃驻留系统的几何构型
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月8日提交的美国临时专利申请号62/264,811的优先权。将该申请的全部内容作为引用并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于在胃中保持延长期限的药物缓释的系统及其使用方法。
发明背景
胃驻留系统是用于治疗剂的递送系统，其维持在胃中数天-数周乃至更长的时间期限，在此期间药物或其它活性剂可从系统中洗脱以在胃肠道中吸收。这类系统的实例在国际专利申请号PCT/US2015/035423(WO 2015/191920)；Zhang等人，Nature Materials14：1065-1071(2015)；和Bellinger等人，Science Translational Medicine 8(365)：365ra157(2016)中有描述。胃驻留系统通过胶囊以压缩形式最便利地施用于患者。当胶囊在胃中溶解时，该系统膨胀至阻止通过幽门括约肌超出期望的驻留期限的大小。这些特征需要仔细选择构建系统的材料以及系统的尺寸和布置。
本发明描述了胃驻留系统的设计和制造的进步，其通过例如使储存期间的系统压力最小化来延长贮存期限。当施用于患者时，本文所述的制造方法既降低了制造成本又改善了系统的性能。
发明概述
本发明提供施用于患者胃用于使治疗剂缓释的胃驻留系统以及制备和使用这类胃驻留系统的方法。
在一个实施方案中，本发明提供用于给患者的胃施用的胃驻留系统，其包含弹性体组件，其中弹性体可以是单凹面的、双凹面的、凹凸面的或环形的；多个至少三种载体聚合物-活性剂成分，其包含载体聚合物和治疗剂或其盐，其中所述多种载体聚合物-活性剂成分中的每一种包括细长构件，所述细长构件包含近端、远端和其间的外表面；每个细长构件的近端可以连接到弹性体组件并且从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端不连接到弹性体组件并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中弹性体可以通过组件间锚固件直接或间接地连接到每个细长构件上；其中胃驻留系统可以构造成在容器中具有压实形式，适于口服或通过饲管施用；并且当从患者胃中的容器中释放时是未压实的形式；其中胃驻留系统在胃中保留至少约24小时；且其中该系统在系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。
在一些实施方案中，胃驻留系统具有位于弹性体内的每个组件间锚固件的第一部分，并且每个组件间锚固件的第二部分位于a)相应界面接合聚合物的第一段内，其中每个相应的第一段界面接合聚合物也直接或间接地与相应的一个细长构件附着；或b)相应的连接区段，其中每个相应的连接区段也直接或间接连接到相应的一个细长构件上；或c)相应的细长构件之一。在一些实施方案中，胃驻留系统可以具有位于弹性体内的每个组件间锚固件的第一部分，并且每个组件间锚固件的第二部分位于相应的界面接合聚合物第一段内，其中每个相应的第一段界面接合聚合物也连接到相应的连接物，例如肠连接物或时间依赖性连接物，并且每个相应的连接物(例如肠溶连接物或时间依赖性连接物)连接到相应的细长构件之一上。
在胃驻留系统的一些实施方案中，每个组件间锚固件的第一部分位于弹性体内，并且每个组件间锚固件的第二部分位于相应界面接合聚合物的第一区段内，其中每个相应界面接合聚合物的第一区段也连接到相应的连接物，例如肠溶连接物或时间依赖性连接物，其中每个相应的连接物(例如肠溶连接物或时间依赖性连接物)连接到相应界面接合聚合物的第二区段；且界面接合聚合物的每个相应的第二区段连接到相应的一个细长构件上。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，连接物可包含乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和聚己内酯(PCL)；也就是说，连接物可以是肠连接物。HPMCAS与聚己内酯的比例可在约80％HPMCAS：20％PCL至约20％HPMCAS：80％PCL之间。连接物可进一步包含选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、蓖麻油、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇单甲醚、山梨醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇-山梨糖醇酐混合物和二乙酰化单酸甘油酯的增塑剂。
在本文所述的使用组件间锚固件的驻留系统的任意实施方案中，弹性体可以包覆成型在组件间锚固件的第一部分上。在本文所述的使用组件间锚固件的胃驻留系统的任意实施方案中，每个界面接合聚合物、连接物或细长构件的第一区段可以包覆模制在组件间锚固件的相应第二部分上。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包含选自硅橡胶、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、与二氧化硅混合的硅橡胶、与二氧化硅混合的聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷与二氧化硅混合的材料。弹性体可包括硅橡胶。弹性体可包含聚硅氧烷。弹性体可包含聚二甲基硅氧烷。弹性体可包括与二氧化硅混合的硅橡胶。弹性体可包含与二氧化硅混合的聚硅氧烷。弹性体可包含与二氧化硅混合的聚二甲基硅氧烷。
在本文所述的使用组件间锚固件的胃驻留系统的任意实施方案中，组件间锚固件可包括选自聚碳酸酯、聚苯砜、聚苯醚-聚苯乙烯共混物、聚苯醚、聚苯乙烯和聚醚醚酮。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可以是单凹面、双凹面、凹凸面或环形。弹性体可以是单凹面的。弹性体可以是双凹面的。弹性体可以是凹凸面的。弹性体可以是环形的。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可以是双凹面的或凹凸面的。弹性体可以是双凹面的。弹性体可以是凹凸面的。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可以是星号形状。星号的中心包含相应的单凹面、双凹面或凹凸面弹性体的单凹面、双凹面或凹凸面部分。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包含压缩永久变形小于约15％的材料。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包含撕裂强度大于约20kN/m的材料。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包含压缩永久变形小于约15％且撕裂强度大于约20kN/m的材料。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，胃驻留系统可具有至少约0.2牛顿的折叠力。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，当细长构件与完全展开的系统平面成约0度至约70度之间的角度时，胃驻留系统可具有至少约0.2牛顿的折叠力。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，当细长构件与系统的完全展开的系统平面成约0度至约70度之间的角度时，可出现胃驻留系统的最大折叠力。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，当臂未被未接受x-y弯曲力时所占据的位置弯曲超过约5度时，胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，当臂未经受x-y弯曲力时所占据的位置力弯曲超过约10度时，胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体通过注射成型形成。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，多个载体聚合物-活性剂成分可以具有三角形横截面。三角形横截面包括具有圆角或圆角边缘和棱角的三角形横截面。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可以是星号形状，且星号的分支可以具有三角形横截面。三角形横截面包括具有圆角或圆角边缘和棱角的三角形横截面。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，所述多种载体聚合物-活性剂成分可包含四至八种载体聚合物-活性剂成分，包括五至七种载体聚合物-活性剂成分，或六种载体聚合物-活性剂成分。
在一些实施方案中，本发明提供用于施用于患者的胃的胃驻留系统，其包含弹性体组件，其中弹性体是单凹面、双凹面、凹凸面或环形；多个至少三种载体聚合物-活性剂成分，其包含载体聚合物和治疗剂或其盐，其中所述多种载体聚合物-活性剂成分中的每一种可包括细长构件，所述细长构件包括近端、远端和其间的外表面；其中每个细长构件的近端连接到弹性体组件并从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端未连接到弹性体组件并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中胃驻留系统构造成在容器中具有压实形式，适于口服或通过饲管施用；并且当从患者胃中的容器中释放时是未压实的形式；其中胃驻留系统在胃中保留至少约24小时；其中系统在系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。在一些实施方案中，每个细长构件的近端可以直接连接到弹性体组件上。在一些实施方案中，每个细长构件的近端可以间接地连接到弹性体组件。在一些实施方案中，弹性体可以是双凹面的。在一些实施方案中，弹性体可以是单凹面的。在一些实施方案中，弹性体可以是凹凸面的。在一些实施方案中，弹性体可以是环形的。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包含压缩永久变形小于约15％的材料。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包括撕裂强度大于约20kN/m的材料。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包括压缩永久变形小于约15％且撕裂强度大于约20kN/m的材料。
在一些实施方案中，当细长构件与系统的完全展开平面成约0度至约70度之间的角度时，胃驻留系统可具有至少约0.2牛顿的折叠力。在一些实施方案中，当细长构件与系统的完全展开平面成约0度至约70度之间的角度时，出现胃驻留系统的最大折叠力。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，当臂从未经受x-y时弯曲力所占据的位置弯曲超过约5度时，胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，当臂从未经受x-y弯曲力时所占据的位置弯曲超过约10度时，胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的折叠力和至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.2牛顿(N)，至少约0.3N，至少约0.4N，至少约0.5N，至少约0.75N，至少约1N，至少约1.5N，至少约2N，至少约2.5N，至少约3N，至少约4N或至少约5N；且折叠所述结构所需的折叠力至少约为0.2牛顿(N)，至少约0.3N，至少约0.4N，至少约0.5N，至少约0.75N，至少约1N，至少约1.5N，至少约2N，至少约2.5N，至少约3N，至少约4N或至少约5N。在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.2N；且折叠所述结构所需的折叠力至少约为0.2N。在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.2N；且折叠所述结构所需的折叠力至少约为0.3N。在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.3N；且折叠所述结构所需的折叠力至少约为0.2N。在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.2N；且折叠所述结构所需的折叠力至少约为0.4N。在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.4N；且折叠所述结构所需的折叠力至少约为0.2N。在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.4N；且折叠所述结构所需的折叠力至少约为0.4N。在任意的实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力在约0.2N-约5N，约0.3N-约5N，约0.4N-约5N，约0.5N-约5N，约0.75N-约5N，约1N-约5N，约1.5N-约5N，约2N-约5N，约2.5N-约5N，约3N-约5N或约4N-约5N；且折叠所述结构所需的折叠力在约0.2N-约5N，约0.3N-约5N，约0.4N-约5N，约0.5N-约5N，约0.75N-约5N，约1N-约5N，约1.5N-约5N，约2N-约5N，约2.5N-约5N，约3N-约5N或约4N-约5N。在任意的实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力在约0.2N-约4N，约0.3N-约4N，约0.4N-约4N，约0.5N-约4N，约0.75N-约4N，约1N-约4N，约1.5N-约4N，约2N-约4N，约2.5N-约4N，约3N-约4N或约3.5N-约4N；且折叠所述结构所需的折叠力在约0.2N-约4N，约0.3N-约4N，约0.4N-约4N，约0.5N-约4N，约0.75N-约4N，约1N-约4N，约1.5N-约4N，约2N-约4N，约2.5N-约4N，约3N-约4N或约3.5N-约4N。在任意的实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力在约0.2N-约4N，约0.2N-约3.5N，约0.2N-约3N，约0.2N-约2.5N，约0.2N-约2N，约0.2N-约1.5N，约0.2N-约1N，约0.2N-约0.75N，约0.2N-约0.5N，约0.2N-约0.4N或约0.2N-约0.3N；且折叠所述结构所需的折叠力在约0.2N-约4N，约0.2N-约3.5N，约0.2N-约3N，约0.2N-约2.5N，约0.2N-约2N，约0.2N-约1.5N，约0.2N-约1N，约0.2N-约0.75N，约0.2N-约0.5N，约0.2N-约0.4N或约0.2N-约0.3N。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可包含选自硅橡胶、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、与二氧化硅混合的硅橡胶、与二氧化硅混合的聚硅氧烷和与二氧化硅混合的聚二甲基硅氧烷的材料。弹性体可以通过注射成型形成。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，多个载体聚合物-活性剂成分可具有三角形横截面。三角形横截面包括具有圆角或圆角边缘和棱角的三角形横截面。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可以是星号形状，星号的分支可以具有三角形横截面。三角形横截面包括具有圆角或圆角边缘和棱角的三角形横截面。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，多种载体聚合物-活性剂成分可包含4-8种载体聚合物-活性剂成分，包括5-7种载体聚合物-活性剂成分，或6种载体聚合物-活性剂成分。
在一些实施方案中，本发明提供一种制造弹性体-组件间锚固件装置的方法，包括在多个至少三个组件间锚固件的第一部分上包覆模制弹性体组件。在一些实施方案中，该方法还包括在弹性体-组件间锚固装置的至少三个组件间锚固件中的相应一个的第二部分上包覆模制多个界面接合聚合物组件中的每一个。也就是说，每个组件间锚固件的每个第二部分用单独的界面接合聚合物组件包覆模制，使得界面接合聚合物组件的数量等于组件间锚固件的数量。
在一些实施方案中，本发明提供弹性体-组件间锚固件装置，其包含：多个组件间锚固件，所述多个组件间锚固件包含第一部分和第二部分；以及弹性体，其中弹性体覆盖所述多个组件间锚固件的第一部分。在一些实施方案中，本发明提供了弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置，其包含多个界面接合聚合物组件，所述多个界面接合聚合物组件覆盖弹性体-组件间锚固装置的至少三个组件间锚固件中的相应一个的第二部分。也就是说，每个组件间锚固件的每个第二部分被单独的界面接合聚合物组件覆盖，使得界面接合聚合物组件的数量等于组件间锚固件的数量。
在一些实施方案中，本发明提供了制造胃驻留系统装置的方法，包含在多个至少三个组件间锚固件的第一部分上包覆模制弹性体组件；以及在每个组件间锚固件的第二部分上包覆模制多个界面接合聚合物组件，其中每个界面接合聚合物组件包覆成型在至少三个组件间锚固件的相应一个上。也就是说，每个组件间锚固件的每个第二部分用单独的界面接合聚合物组件包覆模制，使得界面接合聚合物组件的数量等于组件间锚固件的数量。
在本文所述的任意实施方案中，弹性体组件的包覆成型和界面接合聚合物组件的包覆成型可通过注射成型进行。在本文所述的任意实施方案中，组件间锚固件可包含选自聚碳酸酯、聚苯砜、聚苯醚-聚苯乙烯共混物、聚苯醚、聚苯乙烯和聚醚醚酮的材料。在本文所述的任意实施方案中，弹性体组件可包含选自硅橡胶、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、与二氧化硅混合的硅橡胶、与二氧化硅混合的聚硅氧烷和与二氧化硅混合的聚二甲基硅氧烷的材料。
在该方法的一些实施方案中，多个组间锚固件可以通过第一支架连接，其中第一支架在包覆模塑弹性体组件之前将锚保持在期望的位置。在该方法的一些实施方案中，该方法还包括在包覆模塑弹性体组件之后除去第一支架。
在该方法的一些实施方案中，包覆成型的多个界面接合聚合物组件可通过在界面接合聚合物组件的包覆成型期间形成的第二支架连接，其中第二支架将界面接合聚合物组件保持在所需位置。在该方法的一些实施方案中，该方法还包括在包覆成型界面接合聚合物组件之后除去第二支架。
在该方法的一些实施方案中，该方法还包括将界面接合聚合物组件修整至约1mm至5mm的径向长度。也就是说，当从最接近弹性体的点到最远离弹性体的点测定时，界面接合聚合物组件的长度可以被修整至约1mm-约5mm。
在该方法的一些实施方案中，该方法还包括将多个连接物连接到多个界面接合聚合物组件，其中每个连接物可以连接到相应的一个界面接合聚合物组件上。在本文所述的任意实施方案中，连接物可以是肠溶连接物或时间依赖性连接物。
在该方法的一些实施方案中，该方法还包括将多个载体聚合物-活性剂成分连接到多个连接物，其中每个载体聚合物-活性剂成分可以连接到相应的连接物之一，形成胃驻留系统。
在一些实施方案中，本发明提供了一种形成胃驻留系统的方法，包括将多个界面接合聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分连接到所述多个连接物上，其中每个连接聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分可以连接到相应的连接物之一上，形成胃驻留系统。
在本文所述方法的任意实施方案中，可以通过热焊接将第一组件附着到第二组件上。可以通过在第一温度下使第一组件与受热物体(例如加热的压盘)接触以在第一组件上形成加热表面，使第二组件与受热物体(例如加热的压盘)接触来在第二温度下进行热焊接，以便在第二组件上形成加热表面，并使第一组件的受热表面与第二组件的受热表面接触，以在第一组件和第二组件之间形成热焊接。该方法还可包括在接触步骤期间施加压力。
在本文所述方法的一些实施方案中，可以通过热焊接将连接物连接到载体聚合物-活性剂成分(或连接到聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分)上。可以通过在第一温度下使每个连接物与加热物体(例如加热的压盘)接触以在连接物上形成加热表面，接触每个载体聚合物-活性剂成分(或每个界面接合聚合物-(载体聚合物)来进行热焊接。在第二温度下具有加热物体(例如加热压盘)的活性剂成分)在载体聚合物-活性剂成分上形成加热表面，并使连接物的加热表面与载体聚合物的加热表面接触-活性剂成分(或界面接合聚合物的加热表面-(载体聚合物-活性剂)成分)在每个连接物和每个相应的载体聚合物-活性剂成分(或每个相互连接的聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分)之间形成热焊接。
在该方法的任意实施方案中，其中第一组件通过热焊接连接到第二组件，该方法可以进一步包括使热焊接退火。退火可以通过在第三温度下在烘箱中加热胃驻留系统来进行。退火可以通过用红外辐射照射热焊接来进行。
在本文所述方法的任意实施方案中，可以通过红外焊接来执行将第一组件连接到第二组件。在该方法的任意实施方案中，其中第一成分通过红外焊接连接到第二组件，该方法可以进一步包括使红外焊接退火。可以通过在烘箱中加热胃驻留系统来进行退火。可以通过用红外辐射照射红外焊接来进行退火。
在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体组件可包含多个分支，其数量与连接到弹性体上的多个至少三种载体聚合物-活性剂成分的数量相等，并且弹性体还可包含在多个分支之间的带状物。
在弹性体-组件间锚固件装置或弹性体-组件间锚固件界面接合聚合物装置的任意实施方案中，弹性体组件可包括多个分支(其中多个分支的数量与多个分支的数量相等)。至少三种载体聚合物-活性剂成分直接或间接地连接到弹性体上，并且弹性体还可以包括在多个分支之间的带状物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于给患者胃部施用的胃驻留系统，所述胃驻留系统包含弹性体组件、多种至少三种载体聚合物-活性剂成分，其包含载体聚合物和治疗剂或其盐，其中多个载体聚合物-活性剂成分中的每一个是细长构件，其包含近端、远端和在它们之间的弯曲外表面；其中每个细长构件的近端连接到弹性体并从弹性体径向突出，每个细长构件的远端未连接到弹性体上并且位于距弹性体比近端更大的径向距离处；其中胃驻留系统构造成在容器中具有压实形式，适于口服或通过饲喂管施用；和当从患者的胃中的容器释放时未压实的形式；其中胃驻留将该系统在胃中保留至少约24小时；并且其中系统在系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。
在一些实施方案中，对于每个细长构件，多个至少三个载体聚合物-活性剂成分中的一个细长构件与最近的相邻其它细长构件之间的分离角大致相等。
在一些实施方案中，每个细长构件包含至少两个区段，每个区段包含近端、远端和在它们之间的弯曲外表面，其中所述区段通过肠溶聚合物连接在一起，并且肠溶聚合物粘附到第一区段远端和第二区段的相邻近端，从而连接第一和第二区段。
在一些实施方案中，每个细长构件包含至少两个区段，每个区段包含近端、远端和在它们之间的弯曲外表面，其中所述区段通过肠溶聚合物连接在一起，并且肠溶聚合物是缠绕在第一区段的弯曲外表面的远侧部分和第二区段的弯曲外表面的相邻近侧部分周围的膜，从而在第一和第二区段之间形成套环连接物。
在一些实施例中，其中每个细长构件包含至少两个区段，第一区段的远端是凹形的，第二区段的相邻近端是凸形的，或者第一区段的远端是凸形的，第二区段的相邻近端是凹形的。
在肠溶聚合物粘附于第一区段的远端和第二区段的相邻近端的一些实施方案中，粘附于区段末端的肠溶聚合物延伸超出区段末端之间的区域。
在一些实施方案中，肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯共聚物)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
在胃驻留系统的任意实施方案中，载体聚合物可以包含聚己内酯。
在胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体可以包含交联聚己内酯。
在胃驻留系统的任意实施方案中，胃驻留系统可以确定在至少两个垂直方向上至少约2cm长度。
在胃驻留系统的任意实施方案中，载体聚合物-活性剂成分可以通过热熔挤出生产。
在胃驻留系统的任意实施方案中，治疗剂或其盐可以包含颗粒，其中至少约80％的颗粒团具有约2微米至约50微米直径的大小。颗粒可以为结晶或无定形。
在胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体组件可以具有扁平椭圆体即盘的近似形状。
在胃驻留系统的任意实施方案中，弹性体组件可以具有近似星号形状，其中星号形状具有至少3个分支，并且每个细长构件的近端连接至弹性体的不同分支。
在另外的实施方案中，本发明提供本文所述的任意实施方案的胃驻留系统，其中胃驻留系统在容器或胶囊中是未压实的形式。
在另外的实施方案中，本发明提供了一种制备胃驻留系统的方法，包括形成弹性体组件；形成多个至少三种载体聚合物-活性剂成分，其是包含近端和远端的细长构件；和将细长构件连接到弹性体组件。该方法可以进一步包括压缩胃驻留系统并将该系统插入适于口服施用或通过胃管或饲管施用的容器中。
在制造该系统的方法中，形成多个至少三个作为细长构件的载体聚合物-活性剂成分可包括由至少两个区段形成细长构件。由至少两个区段形成细长构件可包括在区段之间形成套环连接物。
在制造该系统的方法中，弹性体组件可以是具有多个至少3个分支的星号形状。
在制造该系统的方法中，连接细长构件至弹性体组件可以包含使细长构件粘附至弹性体组件。
在制造该系统的方法中，连接细长构件至弹性体组件可以包含在细长构件和星号形弹性体部件的分支之间形成套环连接物。
在进一步的实施方案中，本发明提供了向患者施用治疗剂的方法，包括施用本文公开的任何实施方案的胃驻留系统。在一些实施方案中，胃驻留系统具有约D天的胃驻留期，并且在整个期望的治疗期间每D天向患者施用新的胃驻留系统。胃驻留期可以是约三天、约五天、约七天、约十四天或约三十天。
本公开提供了几个实施方案。如果可能，预期任意实施方案的任何特征可以与任何其它实施方案的任何特征组合。以这种方式，所公开的特征的混合配置在本发明的范围内。
附图简述
图1显示本发明胃驻留系统的一个实施方案。
图2显示本发明胃驻留系统的另一个实施方案。
图2A显示本发明胃驻留系统的另一个实施方案。
图2B显示图2B的胃驻留系统的某些尺寸。
图2C显示折叠结构的图2的胃驻留系统的实施方案。支撑折叠结构的该系统的胶囊未显示。
图3的3A、3B、3C和3D组显示本发明胃驻留系统的另外的实施方案，其具有不同径向尺寸。
图4A显示使用用于中心弹性体的双凹面的系统的一个实施方案。
图4B是图4A的二维描绘的实心描绘。
图4C是图4A的二维描绘的另一个实心描绘。
图4D是图4C描绘的侧视图。
图5A显示使用用于中心弹性体的凹凸面面盘的系统的另一个实施方案。
图5B是图5A的二维描绘的实心描绘。
图5C是图5A的二维描绘的另一个实心描绘。
图5D是图5C描绘的侧视图。
具有视图6A、6B、6B1、6C和6D的图6显示用于使系统臂中的载体聚合物-活性剂成分区段偶联的不同实施方案。
图7显示作为湿润肠溶连接物以粘附聚合物片的溶剂起作用的肠溶连接物。
图8显示系统的一些实施方案的载体聚合物-活性剂成分的不同形状。
图9的A、B和C组显示用于单层和套环Plastoid B和三醋精肠溶连接物的4-点弯曲试验。A组显示用于单层连接物的弯曲试验布置。B组显示套环连接物的弯曲试验布置。C组显示弯曲试验结果。
图10的A、AA、B、BB、C和CC组显示当压紧弹性体时(AA、BB和CC分别相当于A、B和C组)改变中心弹性体的星号分支的长度的影响(A、B、C组)。
图11显示具有相对较短星号分支的中心弹性体的应力图。
图12显示具有中间长度星号分支的中心弹性体的应力图。
图13显示具有相对长的星号分支的中心弹性体的应力图。
图14A显示组件间锚固件在支架上的注射成型。
图14B显示硅酮弹性体在组件间锚固件第一部分上的注射成型。
图15A显示载体聚合物成分与载体聚合物成分的支架在组件间锚固件第二部分上的注射成型。
图15B显示用于制造本发明胃驻留系统的中间聚合物装置/弹性体基座。
图16A显示硅酮弹性体的张力试验。
图16B显示硅酮弹性体的压力试验。
图17A显示用于测定折叠力的装置。
图17B显示用于测定折叠力的图17A的装置的部分关闭示意图。
图18A显示中间聚合物装置/弹性体基座中的中心弹性体的凹凸面设计的视图。
图18B显示在中间聚合物装置/弹性体基座中的中心弹性体的凹凸面设计中可以改变以调节折叠力的几个尺寸。
图18C显示中间聚合物装置/弹性体基座中的中心弹性体的双凹面设计视图。
图18D显示在中间聚合物装置/弹性体基座中的中心弹性体的双凹面设计中可以改变以调节折叠力的几个尺寸。
图18E显示中间聚合物装置/弹性体基座中的中心弹性体的环形设计的视图。
图19A显示单凹面设计的压力分布。
图19B显示凹凸面设计的压力分布(浅色凸面)。
图19C显示凹凸面设计的压力分布(深色凸面)。
图19D显示双凹面盘设计的压力分布。
图20显示凹凸面设计的折叠力-角度关系。
图21显示凹面设计的折叠力/硬度计相关性。
图22显示硅胶弹性体装置的蠕变胶囊(左侧组；上部组，第0天，下部组，3个月后)和聚氨酯弹性体装置(右侧组；上部组，第0天，下部组，3个月后)。
图23显示用于硅氧烷弹性体装置(正方形)和聚氨酯弹性体装置(圆形)的胶囊中的蠕变角随时间的变化。
图24A显示用于测试连接物粘着强度的拉开式测试设置。
图24B显示用于测试连接物弯曲强度的四点弯曲试验设置。
图25A显示浸入FaSSGF和FaSSIF后带有连接物的臂的粘附力的变化。
图25B显示浸入FaSSGF和FaSSIF后带有连接物的臂的弯曲力的变化。
图26A显示在第0天内窥镜放置在胃(单个基准点)和小肠(双基准点)中的胃驻留系统。
图26B显示在第1天来自图26A的两个胃驻留系统，其显示臂在肠而不是胃中分开。
图27A显示用于制备治疗剂/活性药物成分混合物(API)(顶部)和用于pH依赖性连接物或时间依赖性连接物(底部)的颗粒形式的混合物的挤出装置的示意图。
图27B显示用于制备治疗剂/活性药物成分混合物(API)(顶部)和用于pH依赖性连接物的混合物或以棒料形式的时间依赖性连接物(底部)的挤出装置的示意图。
图28显示对于(载体聚合物-活性剂)-连接物-(载体聚合物-活性剂)样品的四点弯曲试验中通过焊后退火的焊接强度提高。
图29A显示退火和非退火(载体聚合物-活性剂)-连接物-(载体聚合物-活性剂)样品的力-位移曲线。焊后退火一致地改善了焊接连接物的断裂力。
图29B显示在退火和未退火(载体聚合物-活性剂)-连接物-(载体聚合物-活性剂)样品的四点弯曲试验中，连接物断裂时的应变能(以mJ为单位)或产率，证明了因退火导致的焊接强度提高。
图29C显示退火和未退火(载体聚合物-活性剂)-连接物-(载体聚合物-活性剂)样品的四点弯曲试验中的断裂时的位移。
图29D显示退火和未退火(载体聚合物-活性剂)-连接物-(载体聚合物-活性剂)样品的四点弯曲试验中断裂时的力。
图30A显示SGF中一周内连接物强度的体外分析。在四点弯曲试验中在1200微米位移处的应力相对于SGF中的时间作图。
图30B显示在FaSSGF中温育一天后与FaSSIF中温育一天后的连接物强度的体外分析。
图31显示包含不同连接物制剂的胃驻留系统在狗模型中的胃停留。
图32显示SGF中一周内连接物强度的体外分析：通过四点弯曲试验评估循环疲劳载荷。
图33显示用于制造本发明胃驻留系统和中间组件的方法的一些实施方案。
图34A显示在经受x-y弯曲(横向)力前的胃驻留系统。
图34B显示在经受x-y弯曲(横向)力后的胃驻留系统。
图35A显示未焊接的弹性体设计。
图35B显示具有适度带状物的弹性体设计。
图35C显示具有主要带状物的弹性体设计。
图35D显示最大网状弹性体设计。
图36A显示组件间锚固件的实例。
图36B显示具有弹性体和覆盖的界面接合聚合物(或连接物)的图36B的组件间锚固件。
图36C显示组件间锚固件的另一个实例。
图36D显示组件间锚固件的另一个实例。
图36E显示组件间锚固件的另一个实例。
详细描述
定义
“载体聚合物”是适合于与用于本发明的治疗剂例如药物共混的聚合物。
将“分散剂”定义为有助于治疗剂粒度最小化和活性剂颗粒分散于载体聚合物基质中的物质。即分散剂有助于在系统制造过程中最小化或防止颗粒聚集或絮凝。因此，分散剂具有抗聚集活性和抗絮凝活性，并且有助于维持活性剂颗粒在载体聚合物基质中的均匀分布。
“赋形剂”是加入到治疗剂制剂中而非治疗剂本身中的任意物质。赋形剂包括、但不限于粘合剂、包衣衣料、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。分散剂的具体类别落入赋形剂的更一般性的类别中。
“弹性聚合物”或“弹性体”(也称作“抗张聚合物”)是能够被施加的力从其原始形状变形一定时间期限且然后一旦除去施加的力则基本上恢复至其原始形状的聚合物。
“偶联聚合物”是适合于彼此偶联任意另外的聚合物的聚合物，例如使第一种载体聚合物-活性剂成分偶联至第二种载体聚合物-活性剂成分。
“基本上恒定的血浆水平”是指保持在胃驻留系统驻留在胃中的期限内测定的平均血浆水平±25％内的血浆水平。
“生物相容性”在用于描述材料或系统时表示在接触生物体例如人时该材料或系统不会引起不良反应或仅导致最低限度的、可耐受的不良反应。在胃驻留系统的上下文中，评价在胃肠道环境中的生物相容性。
如本文所用，单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数相应物，另有指示或上下文中另有清楚描述的除外。
“患者”、“个体”或“受试者”是指哺乳动物，优选人或家畜动物，例如狗或猫。在一个优选的实施方案中，患者、个体或受试者为人。
如本文所用的颗粒的“直径”是指颗粒的最长尺寸。
将用本文公开的系统和方法“治疗”疾病或障碍定义为将本文公开的一种或多种系统与或不与额外的治疗剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍的严重性或一种或多种疾病或障碍的症状的严重性。将本文公开的系统和方法“抑制”疾病或障碍定义为将本文公开的一种或多种系统与或不与额外的治疗剂一起施用于有此需要的患者，以抑制疾病或障碍的临床表现或者抑制疾病或障碍的不良症状的表现。治疗与抑制之间的区别在于治疗发生在疾病或障碍的不良症状表现在患者中之后，而抑制发生疾病或障碍的不良症状出现在患者中之前。抑制可能是部分的、基本上是完全的或完全的。由于一些疾病或障碍是遗传的，所以可以使用遗传筛查来鉴定处于疾病或障碍风险中的患者。然后可以使用本发明的系统和方法来治疗处于发生疾病或障碍的临床症状的风险中的无症状患者，以便抑制任何不良症状的出现。
将本文公开的系统的“治疗用途”定义为使用本文公开的一种或多种系统治疗如上定义的疾病或障碍。治疗剂的“治疗有效量”是治疗剂例如药物的量，其在施用于患者时该活性剂足以减少或消除疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或降低疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成和作为多剂量施用。
将本文公开的系统的“预防性用途”定义为使用本文公开的一个或多种系统抑制如上定义的疾病或障碍。治疗剂的“预防有效量”是治疗剂的量，其在施用于患者时该活性剂足以抑制疾病或障碍的临床表现或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并以多剂量施用。
当本文使用术语“约”或术语“近似”来表达数值时，应当理解，包括指定的值以及合理地接近所指定的值的值。例如，“约50℃”或“近似50℃”的描述既包括50℃本身的公开，也包括接近50℃的值的公开。因此，短语“约X”或“近似X”包括数值X本身的描述。如果指示了一个范围，例如“近似50℃-60℃”或“约50℃-60℃”，则应当理解包括端点指定的值和接近每个端点的值或包括对于每个端点的两个端点或两个端点；即“近似50℃-60℃”(或“约50℃-60℃”)相当于同时叙述“50℃-60℃”和“近似50℃-近似60℃”(或“约50℃-60℃”)。
除非另有说明，组合物中成分的百分比表示为重量百分比或重量/重量百分比。应当理解，提及组合物中的相对重量百分比推定组合物中所有成分的总重量百分比总计加和至100。进一步应当理解，一种或多种成分的相对重量百分比可以向上或向下调整，使得组合物中成分的重量百分比合并总计为100，条件是任何特定成分的重量百分比不超出为对该成分规定的范围的限度。
本文描述的一些实施方案关于它们的各种要素被记载为“包括”或“包含”。在替代实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“基本上由……组成”或“主要由……组成”来叙述。在进一步的替代实施方案中，那些元素可以用应用于那些元素的过渡短语“由……组成”或“由……组成”来叙述。因此，例如，如果组合物或方法在本文中公开为包含A和B，则用于该组合物或方法“基本上由A和B组成”的替代实施方案以及用于该组合物或方法的“由A和B组成”也被认为已经在本文中公开。同样，关于其各种要素被列为“基本上由……组成”或“由…组成”的实施方案也可被描述为应用于这些要素的“包含”。最后，关于它们的各种要素而被列举为“基本上由…组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“由…组成”，并且关于它们的各种要素被列举为“由…组成”的实施方案也可以被描述为适用于这些要素的“基本上由…组成”。
当组合物或系统被描述为“基本上由所列要素组成”时，该组合物或系统含有明确列出的要素，并且可以含有其它不会实质性影响待治疗疾病的要素(用于治疗疾病的组合物)或所述系统的性质(对于包含系统的组合物)。然而，组合物或系统或者不包含任何实质上影响被治疗病症的其它要素，而不是明确列出的那些要素(用于治疗系统的组合物)，或者不包含实质上影响系统性质的任何其它要素(对于包含系统的组合物)；或者如果组合物或系统确实含有除列出的可能实质上影响待治疗病症或系统性质以外的额外要素，则该组合物或系统不包含足够的浓度或量的实质上影响被治疗的病症或系统的特性的这些额外的要素。当方法被描述为“基本上由列出的步骤组成”时，该方法包含列出的步骤，并且可以包含其它步骤，该步骤不实质上影响由该方法治疗的病症或该方法生产的系统的特性，但是该方法不包含除了明确列出的那些步骤之外的实质上影响被治疗的病症或生产的系统的任何它步骤。
本公开提供了几个实施方案。预期来自任意其他实施方案的任何特征可以与可能的任何其它实施方案中的任何特征组合。以这种方式，所公开的特征的混合配置在本发明的范围内。
胃驻留系统操作的一般原理
胃驻留系统被设计成通过吞咽或其它施用方法(例如，喂食管或胃管)施用于患者的胃。一旦胃驻留系统在胃中就位，系统在胃中保持所需的停留时间(例如三天、七天、两周等)，这因此需要阻止通过幽门阀与胃和小肠分隔开。它在停留期间释放治疗剂，具有最小的爆发释放。当驻留在胃中时，该系统不会干扰食物或其它胃内容物的正常通过。该系统在所需的停留时间结束时从胃中排出，并且容易从患者体内排出。如果系统过早地从胃进入小肠，则不会引起肠梗阻，并且很容易从患者体内消除。
施用
胃驻留系统包含在可被患者吞咽的胶囊或其它容器中，或者对于不能吞咽的患者而言能够被施用于胃(例如，通过胃造口管、饲管、胃管或其它施用于胃的途径)。因此，胃驻留系统能够被压缩或压缩成足够小的形式以被吞咽或以其它方式施用，并且优选地放置在诸如胶囊的容器内。因此，系统被配置为在容器中具有压缩形式(通过折叠、压缩或减小系统尺寸的其它方法)。
这种可压缩或可压缩系统在图1、图2和图2A中示出。图1中所示的用于胃驻留系统的环形设计可以被扭曲成双螺旋，其将结构压缩成可以放置在胶囊中的大致圆柱形状。图2和图2A中所示的胃驻留系统的星形(星形)设计可以在其中心部分折叠，然后可以将其放入胶囊中。通过吞咽胶囊或通过胃管将该系统施用于患者。
系统在胃中的展开
一旦胶囊或其它容器到达患者的胃中，胶囊溶解并释放压实的胃驻留系统。释放后，系统恢复其原始形状，例如环形或星形。未压缩/未压实系统的尺寸适于防止系统通过幽门括约肌一段时间，在此期间系统将驻留在胃中。
尽管在胃中，但是胃驻留系统与胃或胃肠道的消化和其它正常功能相容。胃驻留系统不会干扰或阻碍食糜(部分消化的食物)或其它胃内容物通过幽门括约肌进入十二指肠。
在胃中驻留的同时治疗剂从系统中的洗脱
胃驻留系统包含多种聚合物-活性剂成分。在一个实施方案中，聚合物-治疗剂成分包含载体聚合物、分散剂和治疗剂(或其盐)。在另一个实施方案中，聚合物-治疗剂成分包含载体聚合物和治疗剂(或其盐)。多种聚合物-活性剂成分通过一种或多种弹性体成分和/或一种或多种偶联聚合物成分连接在一起。在所需的系统停留时间内，将治疗剂从载体聚合物-活性剂成分洗脱到患者的胃液中。通过适当配制载体聚合物-活性剂成分来控制治疗剂的释放，包括通过在载体聚合物-活性剂成分的制剂中使用分散剂。在胃中停留；系统从胃通过
胃驻留系统在适当的时间点离开胃，即，一旦达到系统的有用治疗剂递送寿命，或在系统的有用治疗剂递送寿命的合理部分时。这通过适当选择偶联聚合物成分和系统尺寸来实现。在其完整的、未压缩的形式中，胃驻留系统被设计成阻止通过幽门括约肌的通道。也就是说，在其完整形式中，胃驻留系统太大而不能通过幽门括约肌。选择偶联聚合物成分使得它们在胃中的停留期间逐渐减弱和/或降解。当偶联聚合物成分充分弱化或降解时，胃驻留系统分裂成较小的片，其能够穿过幽门括约肌。然后系统通过肠道并从患者体内消除。
胃驻留系统还应该能够抵抗在胃中的压缩力瞬时被重新折叠，这可能导致系统过早通过。为了防止胃中的瞬时再折叠，胃驻留系统在受到通常存在于胃中的力时应保持其未压缩形式，或大致其未压缩形式。因此，在胃驻留系统的任意实施方案中，折叠结构所需的折叠力至少约为0.2牛顿(N)，至少约0.3N，至少约0.4N，至少约0.5N，至少约0.75N，至少约1N，至少约1.5N，至少约2N，至少约2.5N，至少约3N，至少约4N或至少约5N。在任意的实施方案中，折叠结构所需的折叠力至少约为0.2N-约5N，约0.3N-约5N，约0.4N-约5N，约0.5N-约5N，约0.75N-约5N，约1N-约5N，约1.5N-约5N，约2N-约5N，约2.5N-约5N，约3N-约5N或约4N-约5N。在任意的实施方案中，折叠结构所需的折叠力至少约为0.2N-约4N，约0.3N-约4N，约0.4N-约4N，约0.5N-约4N，约0.75N-约4N，约1N-约4N，约1.5N-约4N，约2N-约4N，约2.5N-约4N，约3N-约4N或约3.5N-约4N。在任意的实施方案中，折叠结构所需的折叠力至少约为0.2N-约4N，约0.2N-约3.5N，约0.2N-约3N，约0.2N-约2.5N，约0.2N-约2N，约0.2N-约1.5N，约0.2N-约1N，约0.2N-约0.75N，约0.2N-约0.5N，约0.2N-约0.4N或约0.2N-约0.3N。
安全性元素
在其期望的操作模式中，胃驻留系统在居留在胃中时具有完整的未压缩形式，并且直到它们在期望的停留时间之后断裂通过幽门。如果胃驻留系统完整地进入肠道，则有可能导致肠梗阻。因此，胃驻留系统被设计成在48小时内，优选在24小时内，更优选在12小时内，更优选在1-2小时内，通过偶联聚合物的溶解在肠环境中快速地解开，从而避免潜在的肠梗阻。通过使用肠溶聚合物作为偶联聚合物可以容易地实现这一点。肠溶聚合物对胃中遇到的酸性pH水平具有相对抗性，但在十二指肠中发现的较高pH水平下迅速溶解。使用肠溶偶联聚合物作为安全元素可防止完整的胃驻留系统不希望地进入小肠。肠溶偶联聚合物的使用还提供了在其设计的停留时间之前去除胃驻留系统的方式；如果需要移除系统，则患者可以饮用温和的碱性溶液，例如碳酸氢钠溶液，或者服用抗酸制剂如水合氢氧化镁(镁乳)或碳酸钙，其会提高胃中的pH值并引起肠溶偶联聚合物的快速降解。然后胃驻留系统将断裂并从患者身上消除。
系统几何形状
已经针对胃驻留系统提出了“星形”配置(参见PCT/US2015/035423)，并且本发明尤其公开了这种星形或星形实施例中的若干改进。“星形”构造使用具有载体聚合物-活性剂成分的细长构件形式的中心弹性体-即，装有治疗剂的“臂”-从中心弹性体径向突出。本文公开的改进包括用于中心弹性体的新设计，用于细长构件的新设计和形状，以及用于包括细长构件的区段的新联接构造。系统的形状和尺寸将影响施加在中央弹性体、“臂”细长构件和每个部件之间的联接器(连接)上的应力，当系统被约束在胶囊或其它容器中时，其处于压实的构造中，且当系统处于胃环境时，其处于未压实的构造中。形状和尺寸还将确定胶囊或其它容器所经受的力，该力将系统约束在其压实构造中。
星形系统200的一个实例图示在图2中。多个“臂”(仅一个这样的臂，208，为了清楚而标记)固定到星号形(盘形)中央弹性体206。图2中描绘的臂由通过偶联聚合物连接的区段202和203组成。这种结构允许系统以图2C中系统290所示的方式折叠或压实。为清楚起见，在图2C中仅示出了两个臂，并且为了清楚起见仅标记了一个臂(298)。折叠中心弹性体296，使得系统的总长度减小大约两倍，并且系统可以方便地放置在容器中，例如胶囊或适于口服施用的其它容器中。
图2A显示系统的另一实施方案，其具有3个臂。对于图2或图2A的星形结构，可以理解，臂可以围绕连接弹性体206的圆周基本均匀地间隔开。因此，对于具有N个臂的星形装置，臂将是间隔(360/N)度。例如，图2A的装置中的3个臂间隔约120度。至于图1和图2，图2A中的组件不一定按比例绘制。
图2C显示图2或图2A的系统的折叠状态，因为它将被折叠用于包装入胶囊(图中未显示)，其中臂298包含外载体聚合物-活性剂成分292、内载体聚合物-活性剂成分293、包含偶联聚合物的偶联物294和弹性体296，其中弹性体已经从其图2或图2A中的构造变形。为清楚起见，图2C中仅显示了由外载体聚合物-活性剂成分292、偶联物294和内载体聚合物-活性剂成分293形成的两个“臂”；可能存在另外的臂，例如图2和图2A中的系统中所示。当保持胶囊溶解在胃中时，系统290展开成图2或图2A所示的星形结构，防止在系统的驻留时间内通过幽门括约肌。载体聚合物-活性剂成分、偶联物和弹性体不一定按比例绘制；载体聚合物-活性剂成分、偶联物和弹性体的尺寸(例如长度或直径)可以与图中所示的不同。
图3显示“星”配置的不同安排。标记视图3A以显示该配置的各种元素。系统300包含中心弹性体芯320，其呈“星号”形状，具有六个短分支或臂。也就是说，星号形状具有圆形中央部分，其具有从中央部分突出的六个短分支或臂，其中中央部分和分支或臂位于同一平面中。细长构件臂的区段332连接到一个短的星号分支。另一段334经由偶联聚合物340连接到区段332，并且另一区段336经由偶合聚合物342连接到段334。
星形物分支的长度是从弹性体聚合物的中心到载体聚合物-活性剂臂附着的分支的末端测定的。弹性体和载体聚合物-活性剂臂之间的界面的位置可以径向变化，如图3A中标记为350的双头箭头和附图3B、3C和3D所示。在系统存储期间，当压缩或折叠系统用于包装到胶囊或其它容器中时，且当系统处于胃中的展开/未压缩(展开)配置时，该位置及其相关的星号分支长度将影响弹性体320的内应力和施加到偶联物340和342的应力。有限元分析可用于系统的结构分析。这使得能够确定距系统中心的最佳径向距离，选择该径向距离以提供足够的弹性反冲以展开系统，同时防止系统内的大量应力积聚。
图10显示改变中心弹性体星号分支长度的效果。太短的分支(图10，图A)阻碍了弹性体折叠成其压实形式(图10，AA组)，这反过来阻碍了胃驻留系统填充到胶囊或其它容器中。这也会在弹性体上产生很大的负荷，这会导致聚合物蠕变。太长的分支(图10，C组)在压实时可能会膨胀(图10，CC组)，并再次阻碍放入胶囊中。弹性体也可能不提供足够的力来阻止穿过幽门，因为它可能响应于胃中产生的力而太容易折叠。图10、B组和图10、BB组显示了中间分支长度，其使应力集中和凸起最小化，同时仍提供足够的胃保持力。
图11、图12和图13显示来自中心弹性体模拟的应力图，弹性体具有不同长度的星号分支。使用ABAQUS程序使用有限元分析生成应力图。图11的弹性体宽度为10mm，即它具有相对短的分支。折叠时，它会显示非常高的应力集中(地图的较暗区域)，直至材料失效的程度。图12的弹性体宽度为15毫米，折叠时显示无凸起和最小应力集中。图13的弹性体宽度为20mm，虽然应力集中是合理的，但弹性体显示出明显的凸起。因此，中心弹性体的适当设计需要使应力和凸起最小化，如图12的弹性体中所示。
图4A描绘了配置400，其可用于在胃停留期间在胶囊中和胃中储存期间调节系统内的应力分布。在这种配置中，载体聚合物-活性剂成分臂430连接到中心弹性体420(为清楚起见仅示出了两个臂)。弹性体420是双凹面盘，其允许臂在任一方向上弯曲；对折叠力的机械响应在两个方向上应相等。该几何形状在折叠时将符合圆形几何形状，这使应力集中最小化。图4B和图4C描绘了该双凹面星号形状盘的立体透视图，而图4D描绘了侧视图(虚线表示隐藏线)。图5A描绘了另一种配置500，其可用于调节系统内的应力分布。载体聚合物-活性剂成分臂530连接到中心弹性体520(同样，为清楚起见，仅示出了两个臂)。弹性体520是凹凸面圆盘(即，在一侧凹入，在另一侧凸出)，并且在一个方向上更容易折叠。图5B和图5C描绘了该凹凸星号形状盘的立体透视图，而图5D描绘了侧视图(虚线表示隐藏线)。
在系统的储存期间，在胶囊或其它容器中最小化应力对于防止弹性体的蠕变和随时间的永久变形是重要的，这会干扰胃中的适当部署。最小化应力对于防止偶联物的过早减弱也是重要的，这可能改变系统最终在胃中展开时的保留时间。
中心弹性体
各种设计和尺寸可用于中央弹性体，以此为胃驻留系统提供适当的折叠力，同时使储存期间对系统的压力最小化。折叠力是将胃驻留系统折叠到其可以通过幽门瓣膜的尺寸所需的力，并且通过确定将胃驻留系统推动通过直径2cm的圆形保持所需的力来测定(例如漏斗，其最小直径为2厘米的圆形开口)。如上所述，系统必须阻止在完整状态下通过幽门瓣膜，因此将系统折叠到可以通过幽门瓣膜的尺寸所需的力必须大于当系统驻留在胃中时施加在系统上的力。胃中经历的典型力大约为0.2牛顿；如上面部分所述，“胃内停留；系统从胃中通过”，各种折叠力可用于本发明的不同实施方案中。
折叠力的测定可以使用例如图17A和图17B中所示的装置来进行，如实施例7中所述。图17B中示出了图17A中的装置的一部分的扩展示意图。在柱塞-胃驻留系统-漏斗设置1750中，柱塞1754用于推动胃驻留系统通过漏斗1756，漏斗1756的最小直径为2cm的圆形开口。描绘了具有臂1752A、1752B、1752C和1752D的四臂胃驻留系统；然而，该装置可以与具有任意数量的臂(例如3、4、5、6、7或8个臂)的胃驻留系统一起使用。在推动系统通过漏斗所需的柱塞1754上测定的力是胃驻留系统的折叠力。(还参见WO 2015/191920的图13A，第56页和实施例9，在此引入本文作为参考。)
分析了一系列设计并且出现了满足所需设计要求的三个主要系列：凹凸设计(图18A，图18B)，双凹面盘设计(图18C，图18D)和环面设计(图18E)。分析应力和应变分布并添加特征以使应力集中最小化(图19A，图19B，图19C，图19D)。设计也进行了修改，以确保它们包含分型线，使其能够用注射成型技术形成。
凹凸设计(图18A，图18B)具有影响胃驻留系统的折叠力的四个主要特征：1)增加设计的深度增加折叠力；2)减小胃驻留系统宽度增加了折叠力；3)减小了铰链的深度增加了折叠力；以及4)减小了铰链的宽度增加了折叠力。调整这四个参数以改变胃驻留系统的折叠力。
双凹面盘设计(图18C，图18D)具有影响胃驻留系统的折叠力的两个主要特征：1)增加设计的高度增加折叠力；以及2)减小胃驻留系统的宽度增加了折叠力。
在凹凸和双凹面盘设计中结合凹凹槽导致最佳的力-位移曲线(图20)。最佳地，胃驻留系统的折叠力在通过2cm孔(大约人类幽门的大小)之前将达到最大值。在该位移之后的力的下降将减小施加到弹性体上的应力，同时存储在胶囊中增加机械稳定性。两种设计都包含此特征。
图18A、图18C和图18E中描绘的中心弹性体的几何形状使得能够通过改变中心弹性体的物理尺寸来调节相应的胃驻留系统的折叠力。图18B显示了图18A的凹凸面弹性体的相关尺寸，而图18D显示了图18C的双凹面弹性体的相关尺寸。在图18B中，铰合部宽度1870、铰合深度1871、外壳深度1872、宽度1873、高度1874和铰合角度1875影响图18A的凹凸面弹性体1879的折叠力。弹性体的铰合侧是当系统储存在胶囊中时臂将折叠的一侧，而外壳是弹性体的相对侧。这些参数的值范围，优选范围和最佳值显示在下表1中。(下面的每个范围或值可以被认为是“约”指示的范围或值，或者恰好是指示的范围或值。)
表1
参数 范围 优选范围 最佳值
铰合宽度 0.5-6mm 1-3mm 2mm
铰合深度 0.1-2mm 0.1-0.4mm 0.25mm
外壳深度 0-2mm 0.5-1.5mm 1mm
宽度 6-12mm 6-10mm 8mm
高度 1-4mm 2-3mm 2.5mm
铰合角度 0-80度 30-60度 45度
在图18D中，铰合宽度1880、铰合深度1881、外壳深度1882，宽度1883、高度1884和外壳宽度1886影响图18C的双凹面弹性体1889的折叠力。同样，弹性体的铰合侧是当系统储存在胶囊中时臂将折叠的一侧，而外壳是弹性体的相对侧。这些参数的值范围、优选范围和最佳值显示在下表2中。(下面的每个范围或值可以被认为是“约”指示的范围或值，或者恰好是指示的范围或值。)
表2
参数 范围 优选范围 最佳值
铰合宽度 1-6mm 2-4mm 3mm
铰合深度 0.1-2mm 0.25-0.75mm 0.5mm
外壳深度 0.1-2mm 0.25-0.75mm 0.5mm
宽度 6-12mm 6-10mm 8mm
高度 1-4mm 2-4mm 3mm
外壳宽度 1-6mm 3-5mm 4mm
折叠力
本发明的星状物驻留系统的中央弹性体的有利特性是其折叠力在系统完全折叠之前达到最大点，然后随着折叠增加折叠力减小。在其完全展开的形式中，胃驻留系统的组件位于一个平面中(参见，例如，图2)；即，系统尽可能地变平。该平面被称为胃驻留系统的“完全展开的平面”，其中系统的横截面积最大。或者，完全展开的平面可以称为系统的x-y平面。胃驻留系统的折叠可以通过星状系统的臂与完全展开的平面形成的角度来测定。当胃驻留系统位于完全展开的平面时，臂与完全展开的平面形成的角度为0度；该角度称为“折叠角度”。在其完全折叠的形式中(参见例如图2C)，臂与完全展开平面的折叠角度为90度。
从图20中可以看出，折叠力随着折叠角度从零度-约40-42度增加而增加。然后折叠力开始减小。当折叠角接近90度时折叠力的这种减小对于胃驻留系统的长期存储是有利的。在高折叠角度(约70度或大于70度)下的较低力导致在完全折叠并且包含在胶囊或其它容器中时胃驻留系统上的应力降低，这反过来又减少了弹性体的长期储存的蠕变。当从胃中的胶囊释放时，储存期间的高蠕变将导致胃驻留系统的不完全展开。图22显示了高蠕变的不希望的实施例。使用右侧面板中所示的聚氨酯弹性体的系统在储存的第0天(右上组)处相对平坦，但在储存3个月后显示不完全展开(右下组)。相反，使用硅氧烷弹性体的系统在储存的第0天(左上组)平放，并且在储存3个月后完全展开(左下组)。
因此，在一个实施方案中，胃驻留系统的最大折叠力发生在约0度与约70度之间的折叠角度。在另一个实施方案中，胃驻留系统的最大折叠力发生在约10度与约70度之间的折叠角度。在另一个实施方案中，胃驻留系统的最大折叠力发生在约20度与约70度之间的折叠角度。在另一个实施方案中，胃驻留系统的最大折叠力发生在约30度与约70度之间的折叠角度。在另一个实施方案中，胃驻留系统的最大折叠力发生在约10度与约60度之间的折叠角度。在另一个实施方案中，胃驻留系统的最大折叠力发生在约10度与约50度之间的折叠角度。
在另一个实施方案中，胃驻留系统的折叠力在约70度的折叠角度下低于在约0度-70度折叠角度下出现的最大折叠力或高于它例如至少约10％以下，至少约20％以下，至少约30％以下或约1％-约10％以下，约1％-约20％以下或约1％-约30％以下。在另一个实施方案中，胃驻留系统的折叠力在约80度的折叠角度下低于在约0度-70度折叠角度下出现的最大折叠力或高于它例如至少约10％以下，至少约20％以下，至少约30％以下或约1％-约10％以下，约1％-约20％以下或约1％-约30％以下。在另一个实施方案中，胃驻留系统的折叠力在约85度的折叠角度下低于在约0度-70度折叠角度下出现的最大折叠力或高于它例如至少约10％以下，至少约20％以下，至少约30％以下或约1％-约10％以下，约1％-约20％以下或约1％-约30％以下。在另一个实施方案中，胃驻留系统的折叠力在约90度的折叠角度下低于在约0度-70度折叠角度下出现的最大折叠力或高于它例如至少约10％以下，至少约20％以下，至少约30％以下或约1％-约10％以下，约1％-约20％以下或约1％-约30％以下。
X-Y弯曲力
为了保持胃的驻留，胃驻留系统必须具有足够的机械强度以抵抗三维变形。完全伸展的胃驻留系统可以设想为位于x-y平面内；当它完全折叠成紧凑形式时，它已被折叠，使得臂平行于垂直于x-y平面的轴，称为z轴。胃力可能导致胃驻留系统在z方向上折叠，如在上面和实施例5中描述的漏斗测试中所模拟的，或者它们可能导致在xy平面中弯曲，移动胃驻留系统在一起横向。关于这种胃驻留系统x-y弯曲的实施例(在此称为横向弯曲或x-y弯曲)，参见图34A和图34B；在图34B中，臂3406A和3406F已移近臂3406C，而臂3406B和3406F已经移到靠近手臂3406D的位置。实施例22中描述了x-y弯曲的测定。这样的xy弯曲模式也会导致不希望的胃驻留系统的过早通过，并且在x-y平面内弯曲胃驻留系统所需的力，称为xy弯曲力，应该足够大以抵抗通常存在于胃中的力。胃驻留系统在x-y方向上弯曲的阻力被称为x-y弯曲力，而胃驻留系统沿z轴重折叠的阻力被称为折叠力。
弹性体几何形状可以设计成提供足够的x-y弯曲力，从而提供对x-y弯曲的抵抗力。例如，包括连接到臂的弹性体分支的附加弹性体材料的网状设计可以提供对x-y弯曲的附加阻力。图35A显示了非网的弹性体设计，图35B显示了弹性体设计，弹性体分支3502A和3502B之间具有中等的带状物3504(以及其它分支之间的类似的带状物)。图35C显示弹性体设计，在弹性体分支3512A和3512B(以及其它分支之间的类似织带)之间具有主带5314。图35D显示了最大网状弹性体设计，在弹性体分支3522A和3522B(以及其它分支之间的类似织带)之间具有带状物3524。与非网的设计相比，网状设计对x-y弯曲的抵抗力更强；随着织带的数量增加，x-y弯曲力增加。
对x-y弯曲的抵抗力还取决于材料的硬度和弹性体臂之间的带状织物的量。随着硬度增加，x-y弯曲力增加。
如上所述，胃中的力倾向于约0.2牛顿。因此，在胃驻留系统的任意实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力至少约为0.2牛顿(N)，至少约0.3N，至少约0.4N，至少约0.5N，至少约0.75N，至少约1N，至少约1.5N，至少约2N，至少约2.5N，至少约3N，至少约4N或至少约5N。在任意的实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力约0.2N-约5N、约0.3N-约5N、约0.4N-约5N、约0.5N-约5N、约0.75N-约5N、约1N-约5N、约1.5N-约5N、约2N-约5N、约2.5N-约5N、约3N-约5N或约4N-约5N。在任意的实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力约0.2N-约4N、约0.3N-约4N、约0.4N-约4N、约0.5N-约4N、约0.75N-约4N、约1N-约4N、约1.5N-约4N、约2N-约4N、约2.5N-约4N、约3N-约4N或约3.5N-约4N。在任意的实施方案中，弯曲所述结构所需的x-y弯曲力约0.2N-约4N、约0.2N-约3.5N、约0.2N-约3N、约0.2N-约2.5N、约0.2N-约2N、约0.2N-约1.5N、约0.2N-约1N、约0.2N-约0.75N、约0.2N-约0.5N、约0.2N-约0.4N或约0.2N-约0.3N。
当一个或多个臂从未经受x-y弯曲力时将占据的位置移动约5度时，可发生上述x-y弯曲力。当一个或多个臂从未经受x-y弯曲力时它们将占据的位置移动大约10度时，可以发生上述x-y弯曲力。当一个或多个臂从未经受x-y弯曲力时将占据的位置移动约15度时，可出现上述x-y弯曲力。
区段偶联物
该系统的星形设计利用具有多个载体聚合物-活性剂成分的以从中心弹性体径向延伸的细长构件(“臂”)形式的中心弹性体。无论中心弹性体是圆盘形状、星号形状还是其它形状，从多个区段形成载体聚合物-活性剂成分臂都是有利的。分段臂允许使用肠溶聚合物作为区段之间的偶联聚合物，这在胃停留期间(以及在期望的驻留期后装置最终通过)提供了区段之间的连接的逐渐降解。如果系统完整地进入小肠，则分段臂还提供区段之间连接的快速降解；为了防止肠梗阻，期望肠中的这种快速降解。
图6显示用于连接臂中的区段的不同实施方案。视图6A显示区段662和664通过偶联聚合物640保持在一起；偶联聚合物640是肠溶聚合物。通过用溶剂润湿并放置在段的末端，可以将偶联聚合物640施加到任一段(662或664)的末端。然后可以将另一个区段压在偶合聚合物640上。一旦溶剂干燥，偶联聚合物就连接区段662和664。
在视图6B和视图6B1中示出了偶合区段的替代方法。制备由在载体聚合物的两个小段663和665之间的偶联聚合物670的“夹层”组成的中心件675，例如通过用溶剂润湿小片偶联聚合物670，在小段663和665之间压缩，并且干燥。然后将区段662压靠在小区段663上，然后将区段664压靠在小区段665上，并且加热材料以使区段662与区段663和区段665与区段664熔合在一起。区段675的预制允许更强的结合，以便在偶联聚合物670和小段663和665的载体聚合物之间形成，尽管制造过程更复杂。
区段偶联配置的又一实施方案在图6的视图6C中示出。在该实施方案中，第一区段672的一端是凸的，而连接到第一区段672的凸端的段674的端部是凹的，具有相同或相似的曲率，使得段672的端部和674合在一起。偶联聚合物680放置在区段672的凸端和区段674的凹端之间。
应注意，在图6的视图6A、视图6B或视图6C中所示的任何实施方案中，偶合聚合物可延伸超出由区段的端部形成的区域。例如，如果视图6A中的区段662和664是直径为3mm的圆柱形件，则偶合聚合物640可以具有4mm的直径，并且在所有方向上延伸超过在区段662和664之间形成的接合处或连接物半毫米。当如在优选实施方案中，偶联聚合物640(或670或680)是肠溶聚合物时，偶联聚合物延伸超出区段连接的区域用于更广泛地将聚合物暴露于环境；聚合物区域延伸超出结点的液体从环境中吸收液体进入两段结点之间的聚合物区域。这在系统完整地移动到小肠中的情况下是有利的。延伸超出区段间连接的聚合物区域充当芯，并且肠溶聚合物将更快地被更碱性的肠液润湿。如果聚合物仅限于关节的确切区域，肠溶聚合物将开始更快地降解。
区段偶联配置的又一实施方案在图6的视图6D中示出。在这种配置中，代替将偶合聚合物放置在两个区段662和664之间的接合处，偶合聚合物690呈围绕两个区段的端部缠绕的薄膜的形式，在接合处周围形成套环，并且因此形成领连接物或领口连接。该外部包裹使得胃固体系统的细长构件或“臂”的制造更简单。无论区段662和664的横截面是矩形(即，区段是实心矩形棱柱)，三角形(即，区段是实心三角形棱柱的形式)，还是圆形(即这些段是实心圆柱体，并且当区段是圆柱形件时特别容易制造。外包装还提供肠溶偶联聚合物对外部环境的非常快速的响应。如果系统通过幽门瓣膜，偶合聚合物的约一半表面立即暴露于小肠的更碱性环境，并且在整个偶联聚合物饱和之前肠液具有更短的穿透距离。因此，在该膜实施方案中使用的肠溶偶联聚合物将开始非常快速地降解。套环设计还通过更大的表面积增加界面的强度，以便粘合和固定多个自由度。
用于套环连接物的偶联聚合物690可以通过浇铸切成条带的肠溶聚合物薄膜而容易地制备。或者，偶联聚合物可以作为带状物挤出。或者，偶联聚合物690可以以中空管形状(管状形状)挤出，装配在区段662和664上，并加热以将聚合物热收缩到区段上。
下面实施例2描述了肠溶聚合物的制备，该肠溶聚合物非常适用于图6中描述的任何区段偶联配置，例如套环连接物偶联。
臂的形状
图8显示载体聚合物-活性剂成分“臂”的不同几何形状。如图B所示，具有圆形横截面的臂(即圆柱形臂)与具有三角形横截面的臂(即三角形棱柱形状的臂)相比具有许多优点，如图A所示，包括减小的应力集中和改进的可制造性。使用微混合器将活性药物成分(API)混合到聚合物中。用于热熔挤出的标准模具是圆形的，这使得圆形臂更容易制造。圆形几何形状也具有比三角形更少的应力集中，这提高了臂的耐久性。然而，使用圆柱形臂导致载体聚合物-活性剂的体积损失。具有三角形横截面的臂可以折叠以在胶囊中彼此相互包装而具有最小的空间损失，而具有圆形横截面的臂将在臂之间具有间隙，如图8的C组所示。
具有多边形形状的横截面的臂(例如具有三角形横截面、矩形横截面或正方形横截面的臂)可具有圆角和边缘，以增强体内安全性。也就是说，不是在交叉边缘或平面之间具有急剧过渡，而是使用弧从一个边缘或平面过渡到另一个边缘或平面。因此，“三角形横截面”包括具有近似三角形形状的横截面，例如具有圆角的三角形。具有三角形横截面的臂包括臂，其中边缘是圆形的，并且臂末端处的拐角是圆形的。圆角和边缘也称为圆角、圆角、圆角边缘或圆角边缘。具有矩形横截面的臂包括其中边缘是圆形的臂，并且臂的端部处的拐角是圆形的；具有圆角的矩形的形状有时被称为重复椭圆。具有方形横截面的臂包括其中边缘是圆形的臂，并且臂的端部处的拐角是圆形的；具有圆角的正方形的形状有时被称为方圆形。
系统尺寸
该系统必须能够采用具有使患者能够吞咽系统的尺寸的压实状态(或者通过诸如喂食管或胃造口术管的替代装置将系统引入胃中)。通常，系统通过诸如胶囊的容器保持在压实状态。在进入胃中时，系统然后从容器中释放并采用未压实状态，即膨胀构造，其尺寸阻止系统通过幽门括约肌，从而允许系统保留在胃中。
因此，该系统应该能够放置在药房中常用类型的标准尺寸的胶囊内。表3中提供了美国使用的标准胶囊尺寸(参见“Draft Guidance for Industry on Size，Shape，andOther Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules”，在URLwww.regulations.gov/#！documentDetail；D＝FDA-2013-N-1434-0002；和Tablets&Capsules November 2015Annual Buyer’s Guide第13卷，第8期，得自www.tabletscapsules.com)。由于这些是胶囊的外部尺寸，并且由于胶囊制造商之间的尺寸会略有不同，因此系统应该能够采用比所示外径小约0.5至1mm的配置，并且比表3所示的长度短约1至2mm。
表3
胶囊大小 外径(mm) 长度(mm) 胶囊体积(mL)
000 9.91 26.10 1.37
00el 8.53 25.30 1.02
00 8.53 23.30 0.91
0el 7.65 23.50 0.78
0 7.64 21.70 0.68
lel 6.91 20.42 0.54
1 6.91 19.40 0.50
2el 6.36 19.30 0.41
2 6.35 18.00 0.37
3 5.82 15.90 0.30
4el 5.32 14.30 0.21
4 5.32 14.30 0.21
5 4.91 11.10 0.13
胶囊可以由本领域众所周知的材料例如明胶或羟丙基甲基纤维素制成。在一个实施方案中，胶囊由在胃环境中溶解、但在口腔或食道环境中不溶解的材料制成，这可以防止系统在到达胃之前过早释放。
在一个实施方案中，系统将被折叠或压缩成紧凑状态以例如以图2C所示的方式装入胶囊中。一旦胶囊在胃中溶解，则系统将采用例如图2或图2A所示的方式用于适合于胃驻留的配置。优选的胶囊尺寸是00和00el(00el-尺寸的胶囊具有约000号胶囊的长度和00号胶囊的大致宽度)，其然后对折叠系统的长度和直径施加约束。
一旦从容器中释放出来，系统采用具有以适合于防止胃驻留系统通过幽门括约肌的尺寸的未压紧状态。在一个实施方案中，系统具有至少两个垂直维度，每个维度至少2cm长；也就是说，胃驻留系统在至少两个垂直方向上测定至少约2cm的长度。在另一个实施方案中，当投射到一个平面上时，未压紧状态的系统的周边具有两个垂直维度，每个垂直维度至少2cm长。两个垂直尺寸可以独立地具有约2cm-约7cm、约2cm-约6cm、约2cm-约5cm、约2cm-约4cm、约2cm-约3cm、约3cm-约7cm、约3cm-约6cm、约3cm-约5cm、约3cm-约4cm、约4cm-约7cm、约4cm-约6cm、约4cm-约5cm或约4cm-约4cm的长度。这些尺寸防止胃驻留系统通过幽门括约肌。
对于具有N个臂(其中N大于或等于3)的星形聚合物，臂可具有这样的尺寸，使得该系统具有至少两个垂直维度，长度各自如上所述。例如，图2A的系统可以由三角形限定，如图2B所示，其中三角形由其基部B的长度和高度H描述，其中B和H是垂直的并且包含如上所述的两个长度垂直维度。如上所述选择这两个垂直维度以促进胃驻留系统的保留。
系统被设计成在期望的停留时间(驻留期限)结束时最终在胃中破裂。一旦偶联聚合物破裂，则系统的其余成分具有允许系统通过幽门括约肌、小肠和大肠的尺寸。最终，系统通过排便或系统最终完全溶解在小肠和大肠中而从体内消除。
系统聚合物组成
用于载体聚合物、偶联聚合物和弹性体的各种聚合物的选择影响系统的许多性质，例如治疗剂洗脱速率(取决于载体聚合物以及其它因素)，系统的驻留时间(取决于任何聚合物的降解，主要是偶联聚合物)，系统进入肠道时的解偶联时间(主要取决于如本文所讨论的偶联聚合物的肠道降解速率)及其压缩形式的系统的贮存期限(主要取决于弹性体的性质)。由于系统将被施用于胃肠道，所以所有的系统成分应当与胃肠环境具有生物相容性。
治疗剂从载体聚合物-活性剂成分中洗脱的速率受多种因素影响，包括载体聚合物的组成和性质，其本身可以是几种聚合物和非聚合物成分的混合物；治疗剂的性质，例如亲水性/疏水性、电荷状态、pKa和氢键合能力；以及胃环境的性质。在胃的水环境中，避免治疗剂的猝发释放(其中猝发释放是指系统初始在胃中展开时活性药物成分的高初始递送)，特别是亲水性治疗剂，并且维持治疗剂在数天-数周时间期限内持续释放是具有挑战性的。
系统在胃中的驻留时间通过选择偶联聚合物来调整。尽管使用了肠用偶联聚合物，但这些系统最终会在胃中分解，因为胃的机械作用和pH波动将最终削弱肠用偶联聚合物。在胃中以时间依赖性方式降解的偶联聚合物也可用于调整直至系统破裂的时间并因此调整驻留时间。一旦系统破裂，则它会进入肠道，且然后被消除。
系统中使用的弹性体对于系统的贮存期限是关键。当系统被压缩时，弹性体受到机械应力。反过来，压力会导致聚合物蠕变，如果足够大，它可以防止系统在从胶囊或其它容器释放时回复至其未压紧的构型；这反过来会导致系统从胃中过早通过。聚合物蠕变也可以是温度依赖性的，且由此当选择弹性体和其它聚合物成分时，系统的预期存储条件也需要考虑。
系统组件和聚合物不应在胃环境中膨胀或应具有最小的膨胀。当在停留期间的胃环境中时，组件应当膨胀不超过约20％，不超过约10％或或优选不超过约5％。
用于载体-聚合物-活性剂成分的载体聚合物
载体聚合物-活性剂成分包含从胃环境中的胃驻留系统中洗脱的治疗剂物质。将治疗剂共混入载体聚合物，形成载体聚合物-活性剂混合物。可以使该混合物形成用作系统中载体聚合物-活性剂成分期望的形状，例如图2和图2A中所示的系统的杆形。适用于本发明的示例性的载体聚合物包括、但不限于亲水性纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、乙烯/乙烯基醇共聚物、聚(乙烯醇)、羧乙烯基聚合物(卡波姆)、酸性羧基聚合物、聚卡波非、聚(环氧乙烷)(Polyox WSR)、多糖及其衍生物、聚环氧烷、聚乙二醇、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、果胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶、豆角胶、乙烯基吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、葡聚糖、天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖、帚叉藻聚糖、昆布多糖、hypnea、麒麟菜、阿拉伯树胶、印度胶、刺梧桐树胶、arbinoglactan、支链淀粉、明胶、胶凝糖、透明质酸、支链淀粉、硬葡聚糖、黄原胶、木糖葡聚糖、马来酸酐共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、铵基甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit RL或Eudragit RS)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitNE)、Eudragit E(基于二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚内酯例如聚(己内酯)、聚酐例如聚[双-(对羧基苯氧基)-丙酸酐]、聚(对苯二甲酸酐)、多肽例如聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚(原酸酯)例如DETOSU与二醇的共聚物例如己二醇、癸二醇、环己烷二甲醇、乙二醇、聚乙二醇，并入本文作为参考的所描述的和在美国专利4,304,767中公开的聚(原)酯、淀粉尤其是预胶化淀粉和基于淀粉的聚合物、卡波姆、麦芽糖糊精、戊基麦芽糖糊精(amylomaltodextrins)、葡聚糖、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯及其共聚物、混合物、共混物和它们的组合。聚己内酯(PCL)是一种优选的载体聚合物，特别是具有数均分子量(Mn)为80,000的PCL。
可以将其它赋形剂加入到载体聚合物中以调节治疗剂的释放。可以加入这类赋形剂，其用量约为1％-15％，优选约5％-10％，更优选约5％或约10％。这类赋形剂的实例包括泊洛沙姆407(作为Kolliphor P407得到，Sigma Cat#62035)；普卢兰尼克P407；EudragitEPO(购自Evonik)；羟丙甲纤维素(购自Sigma，Cat#H3785)；Kolliphor RH40(购自Sigma，Cat#07076)、聚乙烯己内酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚乙二醇和Soluplus(购自BASF；聚乙烯己内酰胺、聚醋酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)。
载体聚合物-活性剂成分的制备方法
用于将治疗剂掺入聚合物基质中的混合温度通常在约80℃至约120℃的范围内，尽管更高或更低的温度可用于在该范围之外的温度下最佳混合的聚合物。当使用活性剂的游离晶体时，并且当需要保持结晶颗粒时，共混温度优选为约80℃至约100℃，以便不熔化活性剂的颗粒或晶体。
热熔挤出可用于制备载体聚合物-活性成分。可以使用单螺杆或优选双螺杆系统。如上所述，可以使用载体聚合物，其可以在不熔融混合到聚合物中的活性剂颗粒的温度下熔化，因为熔化活性剂颗粒可以显着改变颗粒的尺寸分布特征。然而，在一些实施方案中，使用无定形形式的试剂是有利的或不可避免的，在这种情况下，活性剂颗粒可以熔化。
熔化和浇铸也可用于制备载体聚合物-活性剂成分。将载体聚合物和治疗剂以及任何其它所需成分混合在一起。将载体聚合物熔化(再次，在不熔化治疗剂颗粒的温度下)，并将熔体混合，使得治疗剂颗粒均匀地分布在熔体中，倒入模具中，并使其冷却。也可以使用载体聚合物-活性剂成分的注射成型。
溶剂灌制也可以用于制备载体聚合物-活性剂成分。将聚合物溶于溶剂并且加入治疗剂颗粒。应当使用不溶解活性剂颗粒的溶剂，以避免改变颗粒的大小特征。然后混合溶剂-载体聚合物-活性剂颗粒混合物以便均匀分布颗粒，倾入塑模并且蒸发溶剂。
治疗剂粒度和研磨
用于胃驻留系统的粒度的控制对于系统的最佳治疗剂释放和机械稳定性都是重要的。当胃液渗透到系统的载体中时，治疗剂的颗粒大小影响可用于溶解的活性剂的表面积。而且，由于系统的“臂”(细长构件)的直径相对较薄(例如，1毫米至5毫米)，因此存在尺寸超过直径的几个百分点的活性剂颗粒。在活性剂从装置洗脱之前，以及在先前由活性剂颗粒占据的空间中留下空隙的洗脱之后，臂将导致较弱的臂。这种臂的弱化是不利的，因为它可能导致在所需驻留期结束之前系统过早破裂和通过。
在一个实施方案中，用于弯曲成载体聚合物-活性剂颗粒的治疗剂颗粒小于约100微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约75微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约50微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约40微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约30微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约25微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约20微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约10微米直径。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒小于约5微米直径。
在一个实施方案中，至少约80％的用于弯曲成载体聚合物-活性剂颗粒的治疗剂颗粒小于约100微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约75微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约50微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约40微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约30微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约25微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约20微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约10微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒小于约5微米直径。
在一个实施方案中，至少约80％的用于弯曲成载体聚合物-活性剂成分的治疗剂颗粒团具有约1微米-约100微米直径的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约75微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约50微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约40微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约30微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约25微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约20微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约10微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约5微米直径。
在一个实施方案中，至少约80％的用于弯曲成载体聚合物-活性剂成分的治疗剂颗粒团具有约2微米-约100微米直径的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约75微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约50微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约40微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约30微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约25微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约20微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约10微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约5微米直径。
在一个实施方案中，至少约80％的用于弯曲成载体聚合物-活性剂成分的治疗剂颗粒团具有约5微米-约100微米直径的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约75微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约50微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约40微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约30微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约25微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约20微米直径。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约10微米直径。
通过研磨可以容易地调节治疗剂的粒度。有几种研磨技术可用于将较大的颗粒降低成所需尺寸的较小颗粒。流体能量研磨是干式研磨技术，其使用粒子间碰撞来减小粒子的尺寸。一种称为空气喷射研磨机的流体能量研磨机以一种方式将空气射入圆柱形腔室中，以使治疗剂颗粒之间的碰撞最大化。球磨使用滚动圆柱形腔室，其围绕其主轴旋转。治疗剂和研磨材料(例如钢球，由铬钢或CR-NI钢制成；陶瓷球，例如氧化锆；或塑料聚酰胺)碰撞，导致活性剂的粒径减小。球磨可以在干燥状态下进行，或者在加入到圆筒中的液体中进行，其中治疗剂和研磨材料不溶于液体。关于研磨的更多信息描述于R.W.Lee等人的Water-Insoluble Drug Formulation中标题为“Particle Size Reduction”的章节中，第2版(RonLiu，editor)，Boca Raton，Florida：CRC Press，2008；A.W.Brzeczko等人Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology中的标题为“Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs”的章节中，第3版(Dilip M.Parikh，editor)，Boca Raton，Florida：CRCPress/Taylor&Francis Group，2010(和该手册的其它章节)。流体能量研磨(即空气喷射研磨)是优选的研磨方法，因为与其它干研磨技术如球磨相比，它更适合于按比例放大。
研磨添加剂
可以在研磨期间将物质添加到治疗剂材料中以帮助获得所需尺寸的颗粒，并使处理期间的聚集最小化。二氧化硅(二氧化硅，SiO2)是优选的研磨添加剂，因为它低廉，广泛可得且无毒。可以使用的其它添加剂包括二氧化硅、磷酸钙、粉末纤维素、胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和表面活性剂。特别是，小于5微米直径的疏水性颗粒特别容易附聚，并且在研磨这种颗粒时使用亲水性添加剂。约0.1％-约5％的研磨添加剂(例如二氧化硅)的重量/重量比可用于流体研磨或球磨，或约0.1％-约4％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1％、约1％-约5％、约1％-约4％、约1％-约3％、约1％-约2％或约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
颗粒分选
研磨后，可使颗粒通过适当尺寸的网状物以获得所需尺寸的颗粒。为了获得所需最大尺寸的颗粒，使颗粒通过具有所需最大尺寸的孔的筛网；过大的颗粒将保留在筛网上，并且通过筛网的颗粒将具有所需的最大尺寸。为了获得所需最小尺寸的颗粒，使颗粒通过具有所需最小尺寸的孔的筛网；通过筛网的颗粒太小，并且所需的颗粒将保留在筛网上。
用于调节治疗剂释放的分散剂和聚合物共混物的稳定性
在载体聚合物-活性剂成分中使用分散剂提供了许多优点。来自载体聚合物-活性剂成分的治疗剂的洗脱速率受到如前所述的许多因素的影响，包括载体聚合物的组成和性质(其本身可包含多种聚合物和非聚合物成分)；治疗剂的物理和化学性质；和胃环境。避免治疗剂，特别是亲水剂的爆发释放，并在停留期间保持治疗剂的持续释放是该系统的重要特征。使用根据本发明的分散剂能够更好地控制释放速率和抑制爆发释放。可以通过使用不同浓度的分散剂来调节爆发释放和释放速率。
可用于本发明的分散剂包括：二氧化硅(二氧化硅，SiO2)(亲水烟雾型)；硬脂酸盐，如硬脂酸钙和硬脂酸镁；微晶纤维素；羧甲基纤维素；疏水胶体二氧化硅；羟丙甲纤维素；硅酸铝镁；磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯；乙酸锌；海藻酸；卵磷脂；脂肪酸；十二烷基硫酸钠；和无毒金属氧化物如氧化铝。可以使用多孔无机材料和极性无机材料。亲水烟雾型二氧化硅是优选的分散剂。
掺入载体聚合物中的治疗剂，例如药物，可以通过湿法制粒或干法制粒来制粒。药物的制粒可用于增强溶解性，特别是对于难溶于水的疏水性药物。药物可以用增溶剂溶液制粒，例如聚环氧烷(例如，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PEG-PPG共聚物、PEG-PPG嵌段共聚物)，聚乙氧基化蓖麻油和清洁剂。在一些实施方案中，其中载体聚合物-活性剂成分包含在0.1N HCl中溶解度低于约1mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml或0.05mg/ml的治疗剂，治疗剂用一种或多种增溶剂制粒，例如前述增溶剂之一(聚环氧烷(例如，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PEG-PPG共聚物、PEG-PPG嵌段共聚物)、聚乙氧基化蓖麻油和洗涤剂)在与载体聚合物共混之前。
疏水性药物的制粒优选与相对小药物粒度组合使用，例如在如下实施方案中，其中治疗剂颗粒小于约20微米直径，在如下实施方案中，其中治疗剂颗粒小于约10微米直径，在如下实施方案中，其中治疗剂颗粒小于约5微米直径，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒小于约20微米直径，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒小于约10微米直径，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒小于约5微米直径，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约20微米直径的大小，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约1微米-约10微米直径的大小，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约的大小约1微米-约5微米直径，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约20微米直径的大小，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约10微米直径的大小，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约2微米-约5微米直径的大小，在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约约5微米-约20微米直径的大小，或在如下实施方案中，其中至少约80％的治疗剂颗粒团具有约5微米-约10微米直径的大小。
除了抗聚集/抗絮凝活性之外，分散剂可有助于防止在系统的制造和/或储存期间的相分离。这对于通过热熔挤出制造系统特别有用。
分散剂与治疗剂物质的重量/重量比可以约为0.1％-约5％、约0.1％-约4％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1％、约1％-约5％、约1％-约4％、约1％-约3％、约1％-约2％、约2％-约4％、约2％-约3％、约3％-约4％、约4％-约5％或约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
连接物/偶联聚合物
偶联聚合物用于连接一种或多种载体聚合物-活性剂成分与一种或多个载体聚合物-活性剂成分，连接一种或多个载体聚合物-活性剂成分与一种或多种弹性体组件，或连接一种或多种弹性体组件与一种或多种弹性体组件，连接一种或多种界面接合聚合物与一种或多种弹性体成分，或连接一种或多种载体聚合物-活性成分与一种或多种界面接合聚合物。用于将载体聚合物-活性剂成分、弹性体成分或界面接合聚合物与其它聚合物-活性剂成分、弹性体成分或界面接合聚合物连接的胃驻留系统的偶联聚合物成分可简称为连接物。在胃驻留系统中使用的连接物被设计成最终崩解，无论是由于pH的变化的影响，由于时间的推移，例如在水性环境中花费的时间，由于诸如外部的其它因素刺激，或由于上述原因的任何组合。在一些实施方案中，肠溶聚合物用作偶联聚合物，并且可以称为肠溶连接物。在一些实施方案中，使用耐pH，即对pH变化不如肠溶聚合物敏感的时间依赖性聚合物作为偶联聚合物，并且可以称为时间依赖性连接物。在一些实施方案中，肠溶聚合物和对pH变化不敏感的时间依赖性聚合物都用作偶联聚合物。肠溶聚合物在酸性条件下相对不溶，例如在胃中遇到的条件，但在小肠中遇到的酸性较弱至碱性条件下可溶。在约pH5或更高pH下溶出的肠溶聚合物可用作偶联聚合物，因为小肠的初始部分十二指肠的pH范围为约5.4至6.1。如果胃驻留系统完整地通过幽门瓣膜，则肠溶偶联聚合物将溶解，并且由偶联聚合物连接的成分将破裂，允许驻留系统通过小肠和大肠。如果在治疗期间必须由于任何原因快速除去胃驻留系统，则患者可以饮用温和的碱性水溶液(例如碳酸氢盐溶液)以诱导胃驻留系统的立即分离。
应当注意，“时间依赖性连接物”由随时间降解的材料制成，但在肠溶聚合物不再起到连接成分的作用的条件下不排除某些弱化。“耐pH的时间依赖性聚合物”(或等效地，“耐pH的时间依赖性聚合物”)是指在肠溶聚合物降解到不再将成分连接在一起的条件下，时间依赖性聚合物仍然具有足够的机械强度以将成分连接在一起。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物保持约相同的连接能力，即约100％的其连接强度，在暴露于约pH 7-约pH8的溶液后，如在暴露于约pH 2-约pH 3的溶液后那样，其中暴露约一小时、约一天、约三天或约一周；测定的优选暴露时间是约一天。在一些实施方案中，在暴露于约pH7-约pH8的溶液后，时间依赖性聚合物保持其至少约90％的其连接强度，如在暴露于约pH2-约pH3的溶液后那样，暴露时间约为一小时、约一天、约三天或约一周；测定的优选暴露时间约为一天。在一些实施方案中，在暴露于约pH7-约pH8的溶液后，时间依赖性聚合物保持其至少约75％的其连接强度，如在暴露约pH2-约pH3的溶液后那样，暴露时间约为一小时、约一天、约三天或约一周；测定的优选暴露时间约为一天。在一些实施方案中，在暴露于约pH7-约pH8的溶液后，时间依赖性聚合物保持其至少约60％的其连接强度，如同暴露于约pH2-约pH3的溶液中那样，暴露时间约为一小时、约一天、约三天或约一周；测定的优选暴露时间约为一天。在一些实施方案中，在暴露于约pH7-约pH8的溶液后，时间依赖性聚合物保持其至少约50％的其连接强度，如同暴露于在约pH2-约pH3的溶液中那样，暴露时间约为一小时、约一天、约三天或约一周；测定的优选暴露时间约为一天。在一些实施方案中，在暴露于约pH7-约pH8的溶液后，时间依赖性聚合物保持其至少约25％的其连接强度，如同暴露于在约pH2-约pH3的溶液中那样，暴露时间约为一小时、约一天、约三天或约一周；测定的优选暴露时间约为一天。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物在至多约0.2牛顿(N)、约0.3N、约0.4N、约0.5N、约0.75N、约1N、约1.5N、约2N、约2.5N、约3N、约4N、约5N、约10N、约20N、约25N、约30N、约40N或约50N的弯曲力下抵抗断裂，其中暴露时间持续约1小时、约1天、约3天或约1周；优选的测定暴露期限约为1天。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物在至多约0.2N-约5N、约0.3N-约5N、约0.4N-约5N、约0.5N-约5N、约0.75N-约5N、约1N-约5N、约1.5N-约5N、约2N-约5N、约2.5N-约5N、约3N-约5N或约4N-约5N，其中暴露时间持续约1小时、约1天、约3天或约1周；优选的测定暴露期限约为1天。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后，时间依赖性聚合物在至多约0.2N-约50N、约0.2N-约40N、约0.2N-约30N、约0.2N-约25N、约0.2N-约20N或约0.2N-约10N，其中暴露时间持续约1小时、约1天、约3天或约1周；优选的测定暴露期限约为1天。连接强度可以通过用于测试偶联能力的任何相关测试来测定，例如实施例3中描述的四点弯曲弯曲测试(ASTM D790)。
在胃环境中以时间依赖性方式降解或以其它方式弱化的聚合物可以由多种材料或材料的混合物制备。例如，液体增塑剂三乙酸甘油酯在模拟胃液中以7天的时间依赖性方式从聚合物制剂中释放，而在模拟胃液中，Plastoid B在7天的时间内保持其强度。因此，通过混合Plastoid B和三醋精可以容易地制备以时间依赖性方式降解或减弱的聚合物；通过增加混合物中使用的Plastoid B的量，可以延长Plastoid B-三醋精混合物的降解时间(也就是说，通过在混合物中使用较少的三醋精)，同时可以通过减少混合物中使用的PlastoidB的量(即，通过在混合物中使用更多的三醋精)来降低降解时间。随着三乙酸甘油酯随时间释放，Plastoid B-三醋精混合物随时间减弱。
示例性偶联聚合物包括但不限于乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，HPMC-AS)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、乙酸聚乙酸丁酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)，以及它们的共聚物、混合物、共混物和组合。表4中列出了可用于本发明的一些肠溶聚合物及其溶出pH。(参见Mukherji，Gour和Clive G.Wilson，“Enteric Coating forColonic Delivery，”第18章的Modified-Release Drug Delivery Technology(编辑Michael J.Rathbone，Jonathan Hadgraft，Michael S.Roberts)，Drugs and thePharmaceutical Sciences第126卷，New York：Marcel Dekker，2002.)优选地，使用在不大于约5或约5.5的pH下溶出的肠溶聚合物。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，HPMC-AS)是优选的肠溶聚合物。HPMC-AS可从几家供应商处获得，例如Ashland，Covington，Kentucky，United States，商标为AQUASOLVE。聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)(以商品名EUDRAGIT L 100-55出售；EUDRAGIT是Darmstadt，Germany的注册商标)是另一种优选的肠溶聚合物。醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素也是适合的肠溶聚合物。
由于选择的肠溶连接物在较高pH下减弱，因此当在模拟肠液(SIF，优选禁食状态SIF)中温育时，胃驻留系统中使用的肠溶连接物比模拟胃液(SGF)中更大程度地减弱。在SIF中与SGF温育后弱化的相对百分比通过将在SIF中温育后连接物断裂或产生的力除以在SGF中温育后连接物断裂或产生的力来计算；从1中减去该商；并然后乘以100得到SIF相对于SGF的相对百分比减弱。因此，如果在SGF中温育后连接物在50牛顿的力下断裂，并且在SIF中温育后在10牛顿的力下断裂，则相对弱化为{[1-(5/50)]×100}＝90％，或SIF相对于SGF的相对减弱90％。连接物断裂的力可以通过如下实施例13中所述的试验来测定。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为10％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为20％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为25％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为30％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为40％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为50％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少为约60％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为70％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少为约75％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化是至少约80％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后肠溶连接物的相对弱化至少约为90％。相对弱化可以测定约一小时、约一天、约两天或约三天；测定相对弱化的优选时间是约一天。
在另一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为10％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为20％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为25％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为30％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为40％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为50％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为60％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为70％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为75％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为80％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶连接物的相对弱化约为90％-约99％。可以将相对弱化测定约1小时、约1天、约2天或约3天；优选的测定相对弱化的期限约为1天。
除了通过SIF相对于SGF的相对弱化表征之外，肠溶连接物还可以通过其不再起将成分连接在一起的作用时(“连接失败”)的pH来表征。肠溶连接物旨在在小肠中发现的pH值下减弱，因此期望在高pH下发生连接失败。在一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在高于约4的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在高于约5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在高于约6的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在高于约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在高于约7.5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约4-约5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约4-约6的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约4-约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约4-约7.5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约5-约6的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约5-约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约5-约7.5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约6-约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约6-约7.5的pH下不再连接成分。在暴露于如约1小时、约1天、约2天或约3天所示pH后可以发生连接失败；优选的用于测定连接失败的期限约为1天。
肠溶连接物的特征还可以在于在它们溶解时的pH。在一个实施方案中，胃驻留系统中使用的肠溶连接物在高于约4的pH下溶解。在另一个实施方案中，胃驻留系统中使用的肠溶连接物在高于约5的pH下溶解。在另一个实施方案中，胃驻留系统使用的肠溶连接物在高于约6的pH下溶解。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在高于约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，使用肠溶连接物在胃驻留系统中溶解的pH值高于约7.5。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在pH约4-约5下溶解。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在约4-约6的pH下溶解，在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在约4-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在约4-约7.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在pH约5-约6下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶连接物在约5-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在pH约5-约7.5下溶解。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在pH约为6-约7下溶解。在另一个实施方案中，在胃驻留系统中使用的肠溶连接物在pH约6-约7.5下溶解。溶解可在暴露于约1小时、约1天、约2天或约3天所示的pH值后发生；测定溶解的优选时间约为1天。
用于肠溶连接物的肠溶聚合物的特征还在于它们的弱化，连接失败或溶解性质。这种表征对肠溶聚合物本身进行。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为10％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为20％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为25％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为30％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为40％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为50％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为60％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为70％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为75％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为80％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化至少约为90％。可以将相对弱化测定约1小时、约1天、约2天或约3天；优选的测定相对弱化的期限约为1天。
在另一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为10％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为20％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为25％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为30％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为40％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为50％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为60％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为70％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为75％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为80％-约90％。在一个实施方案中，在SIF中温育与在SGF中温育后相比肠溶聚合物的相对弱化约为90％-约99％。可以将相对弱化测定约1小时、约1天、约2天或约3天；优选的测定相对弱化的期限约为1天。
在连接失败方面，在一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约4的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约6的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7.5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约6的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约7.5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约6的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约7.5的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-约7的pH下不再连接成分。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-约7.5的pH下不再连接成分。在暴露于如约1小时、约1天、约2天或约3天所示pH后可以发生连接失败；优选的用于测定连接失败的期限约为1天。
在溶出方面，在一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约4的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约6的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约6的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约7.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约6的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约7.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-约7.5的pH下溶解。在暴露于如约1小时、约1天、约2天或约3天所示pH后可以发生溶出；优选的用于测定溶解的期限约为1天。
应当注意，“肠溶连接物”由在高于平均胃pH的pH值下降解的材料制成，但除了在较高pH下降解外，不排除随时间减弱。也就是说，肠溶连接物将在所需的pH下降解，此外，也可能随时间降解或不降解。
表4
聚合物 溶出pH
乙酸邻苯二甲酸纤维素 6.0-6.4
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素50 4.8
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素55 5.2
聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯 5.0
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1) 6.0
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1) 6.5-7.5
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(2∶1) 5.5
虫胶 7.0
醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS) 7.0
HPMCAS-L(AQUASOLVE) ～5.8-6.0
HPMCAS-M(AQUASOLVE) ～6.0-6.2
HPMCAS-H(AQUASOLVE) ～6.8-7.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)单乙酯 4.5-5.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯 5.4
在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂成分是由肠溶聚合物连接的区段组成的细长成员。在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂成分通过肠溶聚合物附着于系统的弹性体成分。在任何这些实施方案中，当肠溶聚合物用于区段到区段的连接和用于将细长构件连接到弹性体成分时，用于区段区段连接的肠溶聚合物可以是与肠溶聚合物相同的肠溶聚合物。用于将细长构件连接到弹性体组件，或用于区段连接的肠溶聚合物可以是与用于将细长构件连接到弹性体组件的肠溶聚合物不同的肠溶聚合物。用于区段区段连接的肠溶聚合物可以是全部相同的肠溶聚合物，或者都可以是全部不同的肠溶聚合物，或者区段区段连接中的一些肠溶聚合物可以是相同的并且在区段区段连接中的一些肠溶聚合物可以是不同的。也就是说，可以独立地选择用于每个区段区段连接的肠溶聚合物和用于将细长构件连接到弹性体成分的肠溶聚合物。
在星状胃驻留系统中，连接物无论是时间依赖性连接物、肠溶连接物还是其它类型的连接物均可以通过“径向长度”来表征。径向长度是指连接物的长度，从最接近中心弹性体的连接物的一部分到最远离中心弹性体的连接物部分。连接物可以具有约0.25mm、约0.5mm、约0.75mm、约1mm、约1.5.mm、约2mm、约3mm、约4mm或约5mm的径向长度。连接物可以具有约0.25mm-约5mm、约0.25mm-约4mm、约0.25mm-约3mm、约0.25mm-约2mm、约0.25mm-约1.5mm、约0.25mm-约1mm、约0.25mm-约0.75mm、约0.25mm-约0.5mm、约0.5mm-约5mm、约0.5mm-约4mm、约0.5mm-约3mm、约0.5mm-约2mm、约0.5mm-约1.5mm、约0.5mm-约1mm、约0.5mm-约0.75mm、约0.75mm-约5mm、约0.75mm-约4mm、约0.75mm-约3mm、约0.75mm-约2mm、约0.75mm-约1.5mm、约0.75mm-约1mm、约1mm-约5mm、约1mm-约4mm、约1mm-约3mm、约1mm-约2mm、约1mm-约1.5mm、约1.5mm-约5mm、约2mm-约5mm、约3mm-约5mm或约4mm-约5mm的径向长度。
还可以将增塑剂添加到肠溶(pH依赖性)连接物或时间依赖性连接物中，以根据需要调节它们的性质。可加入到连接物中的增塑剂的实例是三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、泊洛沙姆。可添加到连接物中的其它增塑剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、蓖麻油、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇单甲醚、山梨糖醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇-山梨糖醇酐混合物或二乙酰化单甘油酯。
弹性体
弹性体(也称为弹性聚合物或拉伸聚合物)例如通过折叠或压缩将胃驻留系统压缩成适合于通过吞咽包含压缩系统的容器或胶囊施用至胃。当胶囊在胃中溶解时，胃驻留系统扩张成阻止该系统通过患者幽门括约肌达到系统所需停留时间的形状。因此，弹性体必须能够以存储在胶囊形状的压缩构造中以保持合理的储存期限，并且能够在从胶囊释放时膨胀到其原始形状或近似其原始形状。在一个实施方案中，弹性体是例如表4中列出的那些肠溶聚合物。在另一个实施方案中，系统系中使用的偶联聚合物也是弹性体。弹性体优选用作胃驻留系统的星形或星形设计中的中心聚合物。可通过液体硅橡胶注塑制备的硅氧烷弹性体或硅橡胶是优选的弹性体。这种硅氧烷弹性体是聚硅氧烷，通常是聚二甲基硅氧烷，并且可以任选地掺入不同量的二氧化硅(二氧化硅)以调节物理和化学性质。这种硅氧烷弹性体可以由例如由Shin-Etsu Silicones of America，Inc.，Akron，Ohio，United States销售的KE-2090、KE-2096或KE-2097系列液体硅橡胶制备。交联聚己内酯，例如实施例1B中制备的弹性体，是另一种优选的弹性体。
在一个优选的实施方案中，偶联聚合物和弹性体都是肠溶聚合物，如果系统进入肠道，或者如果患者饮用温和的碱性溶液，则可以使系统更完全地破碎成载体聚合物-活性剂碎片，以便诱导系统通过。
可以使用的弹性体的其它实例包括氨基甲酸酯交联的聚己内酯(参见实施例1，B部分)、聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L100-55)，以及聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)的混合物(参见实施例1，C部分)。
弹性体特性：压缩永久变形
压缩永久变形描述了在去除压缩力之后已经受到压缩力的材料的永久变形。胃驻留系统的弹性体在储存期间应显示低压缩变形(低永久变形)，以便系统在从储存它的容器(例如胶囊)中释放时适当地展开和展开。压缩永久变形测试的常用方案是ASTM D-395和ASTM D-1414。
用于本发明胃驻留系统和其它组件的弹性体具有尽可能低的压缩永久变形。使用具有低于约30％例如约30％-约20％、约30％-约15％、约30％-约10％、约30％-约5％或约30％-约1％的压缩永久变形的弹性体。优选地，使用具有低于约25％例如约25％-约20％、约25％-约15％、约25％-约10％、约25％-约5％或约25％-约1％的压缩永久变形的弹性体。仍然更优选地，使用具有低于约20％例如约20％-约15％、约20％-约10％、约20％-约5％或约20％-约1％的压缩永久变形的弹性体。甚至更优选地，使用具有低于约15％例如约15％-约10％、约15％-约5％或约15％-约1％的压缩永久变形的弹性体。更优选地，使用具有低于约10％例如约10％-约5％或约10％-约1的压缩永久变形的弹性体％。
弹性体特性：硬度计
材料的硬度计测定材料的弹性模量或硬度。当使用漏斗测试进行测试时，硬度计直接与胃驻留系统的折叠力相关(参见实施例8，表5和图21)。本发明中使用的弹性体可以具有约5A-约90A、约5A-约75A、约10A-约70A或约20A-约60A的硬度计读数(在Shore A标度上)。
弹性体特性：撕裂强度
材料的撕裂强度(或抗扯性)测定材料经受破裂的阻力。高撕裂强度可防止弹性体在置于胶囊中的负载下或在展开并装入胃腔时破裂。用于本发明的弹性体的材料可具有至少约20kN/m(千牛顿/米)的撕裂强度，例如约20kN/m-约40kN/m，约20kN/m-约50kN/m或约20kN/m-约75kN/m。用于在本发明中使用的弹性体的材料可以具有至少约25kN/m例如约25kN/m-约40kN/m、约25kN/m-约50kN/m或约25kN/m-约75kN/m的撕裂强度。用于在本发明中使用的弹性体的材料可以具有至少约30kN/m例如约30kN/m-约40kN/m、约30kN/m-约50kN/m或约30kN/m-约75kN/m的撕裂强度。用于在本发明中使用的弹性体的材料可以具有至少约35kN/m例如约35kN/m-约40kN/m、约35kN/m-约50kN/m或约35kN/m-约75kN/m的撕裂强度。可以使用ASTM D624描述的方案，使用A型(几何形状A)几何形状的测试件测定撕裂强度。
弹性体特性：生物相容性
由于本发明的胃驻留系统将与消化道中的组织接触，因此在本发明中使用生物相容性弹性体。USP塑料VI级(美国药典和国家处方集，USP-NF)是最严格测试的生物相容性测定。因此，本发明中使用的弹性体优选由符合USP VI级规格的塑料制成。
合并的弹性体特性
如上所述，由液体硅橡胶(LSR)制成的弹性体是优选的，特别是对于星形或星形的胃驻留系统。如实施例8、表5中所述，可以制备由硅橡胶制成的弹性体，其具有良好的硬度计、压缩永久变形、撕裂强度和生物相容性参数。
因此，在一个实施方案中，弹性体用于具有约10-90A的硬度值(Shore A标度)、压缩永久变形小于约30％、撕裂强度至少约为25kN/m，符合USP VI级规范的材料的胃驻留系统中。在另一个实施方案中，弹性体用于具有硬度计值(Shore A级)约10-80A、压缩变定小于约20％、撕裂强度至少约30kN/m、并且符合USP VI级规范的材料的胃驻留系统中。在另一个实施方案中，弹性体用于材料的硬度值(Shore A标度)约为10-70A、压缩永久变形小于约10％、撕裂强度至少约为30kN/m、并且符合USP VI级的材料的胃驻留系统中。在另一个实施方案中，弹性体用于材料的硬度值(Shore A标度)约为10-70A、压缩变形低于约10％、撕裂强度至少约为35kN/m、并且符合USP VI级规范的材料的胃驻留系统中。
其它系统特征
治疗剂的稳定
当暴露于可存在于胃中的活性氧物质时，许多治疗剂易于氧化降解。因此，系统中包含的治疗剂可能由于系统在胃中延长的停留时间以及活性剂从系统中延长释放期而氧化。因此，希望稳定活性剂以防止氧化和其它降解。
可以包含在系统中以减少或防止治疗剂氧化的抗氧化稳定剂包括α-生育酚(约0.01-约0.05％v/v)、抗坏血酸(约0.01-约0.1％w/v)、抗坏血酸棕榈酸酯(约0.01-约0.1％w/v)、丁羟甲苯(约0.01-约0.1％w/w)，丁羟基苯甲醚(约0.01-约0.1％w/w)，和富马酸(至多3600ppm)。
某些治疗剂可以是pH敏感的，尤其是在胃环境中存在的低pH下。可以包含在系统中以减少或防止治疗剂在低pH下降解的稳定剂化合物包括碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。它们典型地以至多约2％w/w的量使用。
通过将稳定剂混合到熔融的载体聚合物-活性剂混合物中，将抗氧化稳定剂、pH稳定剂和其它稳定剂化合物共混到含有治疗剂的聚合物中。在将治疗剂混合到聚合物-稳定剂混合物中之前，可以将稳定剂混入熔化的载体聚合物中；或者可以在混合的治疗剂-稳定剂混合物的配制之前将稳定剂与治疗剂混合。载体聚合物；或稳定剂、治疗剂和熔化的载体聚合物可以同时混合。在将稳定剂混入聚合物-活性剂混合物之前，治疗剂也可与熔化的载体聚合物共混。
在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期后，保留在系统中的治疗剂少于约10％被降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期后，少于约10％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期后，少于约10％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期后，保留在系统中的小于约10％的治疗剂被降解或氧化。在一个实施方案中，在约五天的胃驻留期后，保留在系统中的治疗剂少于约10％被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约一周的胃驻留期后，保留在系统中的治疗剂少于约10％被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约两周的胃驻留期后，保留在系统中的治疗剂少于约10％被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约三周的胃驻留期后，保留在系统中的治疗剂少于约10％被降解或氧化。在另一个实施方案中，保留在系统中的治疗剂少于约10％被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约一个月胃驻留期后，保留在系统中的治疗剂少于约10％被降解或氧化。
在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期后，保留在系统中的小于约5％的治疗剂被降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在一个实施方案中，在约五天的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约一周的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约两周的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约三周的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约四周的胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。在另一个实施方案中，在约一个月胃驻留期后，少于约5％的系统中保留的治疗剂被降解或氧化。
用于胃驻留系统的治疗剂
可以通过胃肠道施用的治疗剂可以用于本发明的胃驻留系统。治疗剂包括但不限于药物、前体药物、生物制剂和任何其它可能被施用以对疾病或损伤产生有益效果的物质。可用于本发明的胃驻留系统的治疗剂包括他汀类，例如瑞舒伐他汀；非类固醇抗炎药(NSAID)，如美洛昔康；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如艾司西酞普兰和西酞普兰；血液稀释剂，例如氯吡格雷；类固醇，例如泼尼松；抗精神病药，例如阿立哌唑和利培酮；止痛药，例如丁丙诺啡；阿片拮抗药，例如纳洛酮；抗哮喘药，例如孟鲁司特；抗痴呆药，例如美金刚；强心苷例如地高辛；α阻滞剂，例如坦洛新；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；抗痛风治疗剂，例如秋水仙碱；抗组胺药，例如氯雷他定和西替利嗪，阿片类药物，例如洛哌丁胺；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑；抗病毒药物，例如恩替卡韦；抗生素，例如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素；抗疟药；左旋甲状腺素；物质滥用治疗剂，例如美沙酮和伐尼克兰；避孕药；兴奋剂，例如咖啡因；以及营养素，如叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺素、尼克酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素和其它维生素或矿物质。可用作本发明的胃驻留系统中治疗剂的生物制剂包括蛋白质、多肽、多核苷酸和激素。治疗剂的示例性类别包括但不限于止痛剂；抗镇痛药；抗炎药；退热药；抗抑郁药；抗癫痫药；抗精神病药；神经保护药；抗增殖药，例如抗癌药；抗组胺药；抗偏头痛药；激素；前列腺素；抗微生物药，例如抗生素、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药；抗毒蕈碱药；抗焦虑药；抑菌剂；免疫抑制剂；镇静剂；催眠药；抗精神病药；支气管扩张药；抗哮喘药；心血管药物；麻醉药；抗凝剂；酶抑制剂；甾体药；类固醇或非类固醇抗炎药；皮质类固醇；多巴胺能药；电解质；胃肠药物；肌肉松弛剂；营养剂；维生素类；拟副交感神经药；兴奋剂；减食欲药；抗发作性睡眠药；抗疟药，例如奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺酰胺(例如磺胺多辛和磺胺甲氧嗪)、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素和青蒿素衍生物(例如蒿甲醚、双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯)。术语“治疗剂”包括上述物质的盐、溶剂化物、多晶型物和共晶。在某些实施方案中，治疗剂选自西替利嗪、瑞舒伐他汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、利培酮、奥氮平、donezepil和伊维菌素。在另一个实施方案中，治疗剂是治疗神经精神障碍的治疗剂，例如精神抑制剂或抗痴呆药物，例如美金刚。
停留时间
将胃驻留系统的停留时间定义为系统向胃施用和从胃退出系统之间的时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时或至多约24小时的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时或至多约48小的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时或至多约72小时的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时或至多约96小时的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天或至多约5天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天或至多约6天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天或至多约7天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天或至多约10天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天或至多约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周或至多约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约4周或至多约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约1个月或至多约1个月的停留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约7天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约7天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约7天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约7天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约7天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约7天的停留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约10天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约10天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约10天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约10天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约10天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约10天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约10天的停留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约14天的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约14天的停留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约3周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约3周的停留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约4周的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周-约4周的停留时间。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约1个月的停留时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周-约1个月的停留时间。
胃驻留系统在系统驻留在胃中的至少一部分停留时间或停留期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约25％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约50％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约60％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约70％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约75％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约80％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约85％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约90％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约95％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约98％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，该系统在至少约99％的停留时间的期间释放治疗有效量的治疗剂。
辐射不透性；X-射线成像；磁共振成像
该系统任选地是不透射线的，因此如果需要，它们可以通过腹部X射线定位。在一些实施方案中，用于构造系统的一种或多种材料对于X射线可视化而言是足够不透射线的。在其它实施方案中，将不透射线的物质添加到系统的一种或多种材料中，或涂覆到系统的一种或多种材料上，或添加到系统的一小部分中。合适的不透射线物质的实例是硫酸钡、碱式碳酸铋、氯氧化铋和三氧化铋。在一个实施方案中，这些材料不会混入用于构建胃驻留系统的聚合物中，以免改变治疗剂从载体聚合物中的释放或其它系统聚合物的所需性质。在另一个实施方案中，这些材料被混入用于胃驻留系统的聚合物中，其中在确定剂量、停留时间和其他参数时考虑改变的释放性质。也可以使用一小部分系统部件上的金属条带或尖端，例如钨。或者，不透射线的基准可以结合到系统的一个或多个部件中。
磁共振成像(MRI)也可用于在体内显现胃驻留系统。系统的材料本身可以使用MRI可视化。或者，可以将小铁颗粒或超顺磁颗粒结合到系统中(类似于Hansen等人Invest.Radiol.48(11)：770(2013))使用的方法)。
系统的制造/组装
胃驻留系统的星状或星形设计实施方案可以通过制备细长构件形状的载体聚合物-活性成分来组装。当臂被制成圆柱形时，它们包含平坦的近端(圆柱的一个底部，第一底座)、远端(圆柱体的另一个底座，第二底座)和其间包围圆柱体积弯曲的外表面。
胃驻留系统的中心弹性体可以制成“星号”的形状，例如图3A中的组件320。然后可以通过热焊接、红外焊接、熔融界面连接、粘合剂、溶剂焊接或其它方法将由载体聚合物-活性剂成分构成的细长构件(臂)连接到星号的每个分支的端部。
实施例1描述了载体聚合物-活性剂成分“臂”(A部分)和中心弹性体(B部分)的制备。实施例3描述了不同溶剂对用于连接两个聚合物片的肠溶聚合物的粘合力的影响。
胃驻留系统的分段组装
本发明的胃驻留系统的制造可以通过各种方法进行。一种这样的方法包括分开制备胃驻留系统的各种成分，然后以分段(即，逐片)方式组装组件。这种方法包括：
A.形成弹性体组件。在一些实施方案中，弹性体组件是星号形状，具有多个至少三个分支。
B.形成多个至少三个载体聚合物-活性剂成分，其是包含近端和远端的细长构件。
注意，形成步骤A和形成步骤B可以以任何顺序或同时进行。
C.将细长构件连接到弹性体部件。当细长构件连接时，并且在没有任何外部约束力的情况下，所得装置是处于其未压实形式的胃驻留系统。细长构件连接到弹性体部件，使得在其未压实形式中，胃驻留系统具有至少两个垂直尺寸，每个尺寸至少为两厘米，即，胃驻留系统在至少两个垂直方向上的长度测定至少约2cm；或者在未压实状态下胃驻留系统的周长，当投影到平面上时，具有两个垂直尺寸，每个尺寸至少2cm长。(在描述系统尺寸的部分中提供了垂直尺寸长度的其它可能值。)
为了将胃驻留系统放入胶囊或其它容器中以施用于患者，可以进行进一步的步骤，包括：
D.压缩胃驻留系统并将系统插入容器，例如胶囊，适于口服施用或通过胃管或饲管施用。
步骤A，弹性体的形成，可以通过适合于制备成型聚合物的任何方法进行，例如通过注塑、重力模塑、压塑、挤出或三维打印。弹性体可以形成圆盘、环形、环形、圆环形、球形、扁椭球形(也称为扁球形、椭圆形或扁球形；扁椭球形是圆盘形物体)，或具有至少一个旋转对称轴的任何其它形状，例如立方体或矩形立方体。“环形”和“圆环”分别指实心环形和实心圆环；即，具有环形或圆环形状的外表面的固体，而不仅仅是外表面本身。这种环形或圆环形状可以称为“环形”。形状可以在两侧凹入，例如图4A、图4B、图4C、图4D或图18D中所示的双凹盘，或者可以例如，如图5A、图5B、图5C、图5D或图18B所示的凹凸面圆盘，在一侧是凹面的而在另一侧是凸面的。凹凸面部分或双凹面部分可以被限制在盘的中心部分，如图4A、图4B、图4C、图4D、图5A、图5B、图5C、图5D、图18B和图18D所示。在一些实施方案中，弹性体可以在一侧凹入并且在另一侧是平坦的或基本上平坦的，被描述为单凹面的构造。任选地，弹性体的形状可以具有分支、突起或凸起，其中可以连接作为细长构件的载体聚合物-活性剂成分。任选地，弹性体的形状可以具有凹陷、凹陷、凹坑或凹陷，其中可以连接作为细长构件的载体聚合物-活性剂成分。
步骤B，形成细长构件形状的多个至少三个载体聚合物-活性剂成分同样可以通过任何合适的制备成型聚合物的方法进行，例如注塑、重力模塑、压缩模塑、挤出或使用载体聚合物-试剂混合物的三维打印。在形成之前，如本文所述研磨治疗剂，然后与合适的载体聚合物、分散剂和如本文所述的其它成分混合。细长构件可以形成为实心矩形棱柱、实心三角形棱柱或实心圆柱形；实心圆柱是优选的。另外，如本文所述，细长构件可由两个、三个或更多个区段形成，所述区段通过偶联聚合物偶联、优选通过肠溶聚合物偶联。细长构件可以通过使用对接连接物将区段连接在一起而形成(即，一个区段的末端可以通过粘合连接到另一个区段的末端，例如通过肠溶聚合物膜之间并且粘附到两个区段的末端。如图6A或图6C所示)，或通过将区段熔化在一起(如图6B所示)，或者可以通过使用套环连接物将区段连接在一起而形成(即，肠溶聚合物薄膜可以缠绕在两个区段的端部，如图6D)。
步骤C，将载体聚合物-活性剂成分细长构件附着到弹性体组件上，可以通过各种方法进行，例如热焊接、红外焊接、熔体界面连接、粘合剂、溶剂焊接或适合于附着聚合物的任何其它方法。如果弹性体具有分支，则可以使用套环连接物将载体聚合物-活性剂成分细长构件连接到弹性体组件。载体聚合物-活性剂成分细长构件与弹性体成分的连接可以使用肠溶聚合物形成。一旦载体聚合物-活性剂成分附着于弹性体成分，胃驻留系统将在没有任何外部约束力的情况下处于其未压实的形式。
步骤D，压缩胃驻留系统并将系统插入容器中，可以手动或机械地进行，通过压缩、折叠或压缩胃驻留系统成其压实构型，并将系统插入胶囊或其它适当大小的容器。
包覆成型装置
另一种制造胃驻留系统的方法是通过使用注射成型制备包覆成型来进行的。包覆成型是指通过注射成型将第二材料模制到现有材料上以形成集成单元的过程。图14B、图15A和图15B示出了使用多个部件间锚固件(例如图14A中所示的那些)通过包覆成型制造胃驻留系统的方法的一个实施方案。图14A显示了由任选支架连接的多个六个组件间锚。锚固件包含第一部分1402和第二部分1406(为清楚起见，在一个部件间锚固件上仅标记一个第一部分1402，并且在相邻的部件间锚固件上仅标记一个第二部分1406)。第一和第二部分通过主体1404连接；主体是可选的，并且组件间锚固件的第一部分和第二部分可以直接连接。在图14A中所示的实施方案中，任选的支架1408将组件间锚固件保持在适当位置以用于该过程中的包覆成型步骤。用于组件间锚固件的支架优选地由与组件间锚固件相同的材料制成，以简化组件间锚固件的制造，但是如果需要，支架可以由不同的材料制成。
虽然可以通过注射成型来形成组件间锚固件，例如图14A中所示的那些，但是锚固件也可以通过任何合适的方法制备并且用于制备该胃驻留系统的包覆成型方法中。顾名思义，组件间锚固件用于将胃驻留系统的不同组件连接或锚定在一起。它们可以由任何合适的聚合物制成，所述聚合物与待连接的成分良好地粘合或连接。聚碳酸酯与硅橡胶和聚己内酯均很好地结合，并且是用于组件间锚固件的有用材料。可用作成分之间锚的其它材料包括但不限于聚苯砜(例如聚苯砜)、聚苯醚-聚苯乙烯共混物、聚苯醚、聚苯乙烯和聚醚醚酮(例如PEEK)。弹性体将被包覆成型的组件间锚的第一部分和组件间锚的第二部分，其上将包覆模制其它材料以便连接胃驻留系统的细长构件或臂，胃驻留系统应该是在相应的弹性体或其它材料的包覆成型之后允许强连接的形状。典型地，第一部分和第二部分将独立地具有带有远侧旋钮、球状物或其它扩大部分的突起的形状。组件间锚固件可以是“哑铃形”的，其中锚固件两端的较厚的凸起通过较薄的连接连接在一起。可选地，组件间锚固件可以具有较大的中心体，第一部分和第二部分从中心体沿彼此相反的方向突出。较大的中央主体可具有胃驻留系统的细长构件的尺寸，以便在中央弹性体和胃驻留系统的细长构件的其余部分之间形成中间区域。
组件间锚固件的实例在图36A、图36B、图36C、图36D和图36E中。在图36A中，组件间锚3600具有主体3606，主体3606具有从主体沿相反方向延伸的两个杆3604A和3604B。连接到相应杆的扩大的旋钮3602A和3602B用于在其它部件连接到锚固件时将锚固定在适当位置，例如，当弹性体、界面接合聚合物、连接物或载体聚合物-治疗剂组件被包覆成型时。旋钮和杆3602A和3604A形成组件间锚的第一部分，第一组件可以包覆模制或以其它方式连接到第一部分，并且旋钮和杆3602B和3604B形成组件间锚的第二部分，包覆成型或以其它方式附着的第二组件可以与之连接。
图36B显示装置3610，其描绘了图36A的弹性体组件3611(菱形阴影区域)和第二组件(例如界面接合聚合物组件、连接物组件或载体聚合物-治疗剂成分)3613之后的包覆成型或否则附加到组件间锚固件。组件间锚的主体3606仍然是可见的，而组件间锚固件的杆和旋钮被埋在由锚固件连接的组件内。
图36C显示用于组件间锚固件3620的另一种可能的配置。从主体3626突出的杆3624和旋钮3622形成组件间锚固件的第一部分，第一部件(例如弹性体部件)可以在其上包覆模制或以其它方式连接。不是将第二成分包覆成型到组件间锚固件，而是可以将第二成分(例如界面接合聚合物组件、连接成分或载体聚合物-治疗剂成分)热焊接、溶剂焊接或以其它方式附着到组件间锚固件的面3625上。当与部件间锚固件的面3625的焊接或以其它方式连接的连接足够强时，可以使用这种类型的部件间锚固件。
图36D显示用于组件间锚3630的另一种可能的配置，其中主体3636和两个杆3634A和3634B从主体沿相反方向延伸。扩大区域3632A和3632B连接到相应的杆，与图36A的旋钮3602A和3604B相比，示出了扩大区域的不同可能形状。如果需要，扩大区域的边缘和角可以是圆形或圆角。任何尖锐边缘或角落的这种圆角或圆角是优选的，作为在组件间锚固件的一个或两个部件分离的不太可能的情况下的保护，其在消化道中暴露区域3632A或3632B中的一个。如果连接物包覆成型或以其它方式连接到组件间锚上，则应使用这种圆化或圆角，因为连接物的最终崩解将暴露区域3632A或3632B中的一个。如本领域技术人员所理解的，在消化道中应避免尖锐边缘或角落的暴露。
图36E显示用于组件间锚3640的另一种可能的配置。该配置在一侧具有主体3646、杆3644和旋钮3642，如图36A所示。组件间锚固件的另一侧具有锥形三角形棱柱3647，其具有波纹状底面。没有狭窄的茎可以减少锚中潜在的弱点数量。波纹(仅标记一个波纹，3648)增加了可用于粘合到包覆成型或以其它方式连接到棱柱3647的部件的表面积。这对于增加部件间锚固件和弹性体部件之间的粘附特别有用。同样，任何尖锐的边缘或角落都可以是圆形或圆角。
包覆成型方法的初始步骤开始于将弹性体成分包覆成型到组件间锚固件上。弹性体成分可以是液体硅橡胶，例如聚硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷，或液体硅橡胶和二氧化硅的混合物，聚硅氧烷和二氧化硅的混合物，或聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的混合物。通过注塑将弹性体包覆成型在部件间锚固件上，以产生图14B中所示的弹性体-部件间锚固装置。组件间锚固件的第一部分(图14A中的1402)现在完全被中心弹性体1410覆盖。组件间锚固件的第二部分1406、连接组件间锚固件的第一部分和第二部分的组件间锚固件1404的可选主体和可选的支架1408保持可见，因为它们未被弹性体覆盖。
如果在第一次包覆成型步骤期间使用任选的支架，则优选在该过程中的此时将其移除，以暴露组件间锚固件的第二部分的最大表面积。中心弹性体现在可用于将组件间锚固件保持在正确位置。然而，在该方法的替代实施方案中，任选的支架可以保留在适当的位置用于后续步骤。
在下一步骤中，将界面接合聚合物组件包覆成型在组件间锚固件的第二部分上，以形成弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置。使用界面接合聚合物的一个优点是提供低温热焊接或红外焊接。图15A中示出了这种弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置的一个实施方案。中间弹性体1410和组件间锚固件1404的可选主体仍然是可见的，而组件间锚固件的第二部分(图14A和图14B中的1406)现在由界面接合聚合物1414覆盖。在图15A中还示出了可选的支架，其可以提供弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置的更容易的操作。用于界面接合聚合物组件的支架优选由与界面接合聚合物组件相同的材料制成，以简化制造，但是如果需要，支架可以由不同的材料制成。每个界面接合聚合物组件的外表面是可用的(图15A中标记了一个这样的外表面1416)，用于连接星形胃驻留系统的细长臂的其它组件。界面接合聚合物可以由任何聚合物制成，所述聚合物可以与胃驻留系统的其余部分结合，其将连接到界面接合聚合物组件的外表面。用作界面接合聚合物的一种合适的聚合物是聚己内酯，例如Mn约为80,000的聚己内酯(PCL)。通常，当连接两个不同的组件时，其中每个组件包含共同的聚合物，共同的聚合物用作界面接合聚合物。例如，如果将包含50％HPMCAS和50％PCL的连接物连接到包含PCL和药物的载体聚合物-治疗剂成分上，则PCL可用作界面接合聚合物。
如果使用图15A的任选支架1412，则可以在随后的步骤中将其修剪掉，以产生最终的弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置，如图15B所示。图15B中描绘了中心弹性体1410、组件间锚固件1404的可选主体、界面接合聚合物组件1414中的一个、以及界面接合聚合物组件之一的外表面1416。
连接物可以连接到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置的界面接合聚合物组件的外表面上。此类连接物可以是肠溶连接物或时间依赖性连接物。或者，可以使用单一类型的连接物材料，其具有时间依赖性和肠溶性。或者，可以使用化合物连接物，其包含作为肠溶连接物的材料和作为时间依赖性连接物的材料；例如，可以将时间依赖性连接物固定到界面接合聚合物的外表面，然后肠溶连接物可以附加到时间依赖性连接物上。优选的连接物是乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和聚己内酯(PCL)的混合物。
当使用醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)-聚己内酯连接物时，HPMCAS与聚己内酯之比可以约为80％HPMCAS：20％PCL-约20％HPMCAS：80％PCL；约70％HPMCAS：30％PCL-约30％HPMCAS：70％PCL；约60％HPMCAS：40％PCL-约40％HPMCAS：60％PCL；约80％HPMCAS：20％PCL-约50％HPMCAS：50％PCL；约80％HPMCAS：20％PCL-约60％HPMCAS：40％PCL；约70％HPMCAS：30％PCL-约50％HPMCAS：50％PCL；约70％HPMCAS：30％PCL-约60％HPMCAS：40％PCL；约20％HPMCAS：80％PCL-约40％HPMCAS：60％PCL；约20％HPMCAS：80％PCL-约50％HPMCAS：50％PCL；约30％HPMCAS：70％PCL-约40％HPMCAS：60％PCL；约30％HPMCAS：70％PCL-约50％HPMCAS：50％PCL；或约80％HPMCAS：20％PCL，约70％HPMCAS：30％PCL，约60％HPMCAS：40％PCL，约50％HPMCAS：50％PCL，约40％HPMCAS：60％PCL，约30％HPMCAS：70％PCL或约20％HPMCAS：80％PCL。
一旦所需的连接物就位，载体聚合物-治疗剂成分(也称为载体聚合物-活性剂成分)然后可以固定到连接物上，以产生完整的胃驻留系统。优选的载体聚合物是聚己内酯。
上述方法可以概括为制造弹性体-组件间锚固件装置的方法，其中弹性体-组件间锚固件装置适用于胃驻留系统，包括将弹性体组件连接在多个至少三个组件间锚固件的第一部分上，例如通过在多个至少三个组件间锚固件的第一部分上包覆模制弹性体组件。组件间锚固件可包含聚合物。组件间锚固件可包括聚碳酸酯、聚苯砜、聚苯醚-聚苯乙烯共混物、聚苯醚、聚苯乙烯或聚醚醚酮。组件间锚固件可包括聚碳酸酯。组件间锚固件可包含聚苯砜。组件间锚固件可包含聚苯醚-聚苯乙烯共混物。组件间锚固件可包含聚苯醚。组件间锚固件可包括聚苯乙烯。组件间锚固件可包含聚醚醚酮。组件间锚固件的数量可以是三个。组件间锚固件的数量可以是四个。组件间锚固件的数量可以是五个。组件间锚固件的数量可以是六个。组件间锚固件的数量可以是七个。组件间锚固件的数量可以是八个。优选地，组件间锚的数量是六个。组件间锚固件具有第一部分和第二部分，第一部分和第二部分可任选地通过主体(或第三部分)连接。优选地，弹性体部件连接到部件间锚固件，其中部件间锚固件在围绕弹性体的平面中以大致相等的径向间隔隔开，例如图14A和图14B中所示的布置。弹性体组件可通过包覆成型连接到组件间锚固件。组件间锚固件的第一部分布置成使得弹性体连接到(例如通过包覆模制)所有第一部分上(例如图14B中所示的布置)；即，当组件间锚固件以大致相等的径向间隔开时在附着(例如通过包覆成型)弹性体之前的平面中的间隔，组件间锚固件的第一部分面向由组件间锚固件描述的圆的内部(例如图14A中所示的布置)。
一旦制备了弹性体-组件间锚固件装置，界面接合聚合物可以连接到每个组件间锚固件的第二部分。这导致制备适用于胃驻留系统的弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置。在一个实施方案中，通过将界面结合聚合物包覆模制到每个组件间锚固件的第二部分，可以将界面接合聚合物连接到每个组件间锚固件的第二部分上。界面接合聚合物的单独组件连接到(例如通过包覆成型)每个组件间锚的每个单独的第二部分，使得如果存在六个组件间锚，则将使用六个单独的界面接合聚合物组件，其中每个组件的每个组件界面接合聚合物连接到相应的组件间锚中的一个且仅一个。也就是说，多个界面接合聚合物组件中的每一个连接到弹性体-组件间锚固件装置的至少三个组件间锚固件中的相应一个的第二部分。当通过包覆成型进行连接时，多个界面接合聚合物组件中的每一个被包覆成型在弹性体-组件间锚固件装置的至少三个组件间锚固件中的相应一个的第二部分上。
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置具有截短的“臂”，其可用作胃驻留系统的其它成分的附着点。在进一步的实施方案中，通过将连接剂连接到每个界面接合聚合物组件来制备弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置。也就是说，每个连接物连接到每个界面接合聚合物组件中相应的一个。如果存在N个界面接合聚合物组件，那么将连接N个连接物，一个连接物连接到每个界面接合聚合物组件。可以使用热焊接或红外焊接将连接物连接到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置，以形成弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置。然后可以任选地对热焊接或红外焊接进行退火。连接物可以是肠溶连接物。连接物可以是时间依赖性连接物。连接物可包含肠溶连接物和时间依赖性连接物(例如，通过使用肠溶材料和时间依赖性材料制备化合物连接物)。
然后可以通过将载体聚合物-治疗剂成分附着到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置上来形成胃驻留系统。每种载体聚合物-治疗剂成分可以连接到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置的相应的一个连接物上，产生胃驻留系统。这些组件显示在图33的条目A，条目B和条目C中。可以使用热焊接或红外焊接将载体聚合物-治疗剂成分附着到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置。然后可以任选地对热焊接或红外焊接进行退火。
在一个替代实施方案中，然后可以通过将界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂)成分连接到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置上来形成胃驻留系统。这种装置在图33的条目D中示出。接合聚合物成分和(载体聚合物-治疗剂)成分可以通过热焊接或红外焊接连接在一起以形成界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂)成分，然后任选地通过热焊接或红外焊接的退火。每个界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂)成分的界面接合聚合物部分可以连接到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置的相应的一个连接物上，产生胃驻留系统。热焊接或红外焊接可用于将界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂)成分附着到弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置。然后可以任选地对热焊接或红外焊接进行退火。
连接物与弹性体的直接附着
或者，可以生产弹性体-组件间锚固件-连接物装置。如上所述制备弹性体-组件间锚固装置。然后可以进行连接物的包覆成型，例如肠溶连接物或时间依赖性连接物，包括在弹性体-组件间锚固件装置的至少三个组件间锚固件的相应一个的第二部分上包覆成型连接物材料。这产生弹性体-组件间锚固件-连接物装置。然后可以制备弹性体-组件间锚固件-连接物装置，在弹性体-组件间锚固件-连接物-界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂)的排列中，将界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂)成分连接到弹性体-组件间锚固件-连接物装置以形成胃驻留系统。热焊接或红外焊接可用于将界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂)成分附着到弹性体-组件间锚固件-连接物装置。然后可以任选地对热焊接或红外焊接进行退火。
在另一个实施方案中，弹性体-组件间锚固件-连接物装置的制备然后可以在弹性体-组件间锚固件-连接物-(载体聚合物-治疗剂)的排列中将(载体聚合物-治疗剂)成分连接到弹性体-组件间锚固件-连接物装置以形成胃驻留系统。可以使用热焊接或红外焊接将(载体聚合物-治疗剂)成分附着到弹性体-组件间锚固件-连接物装置上。然后可以任选地对热焊接或红外焊接进行退火。
正如可以理解的，在一些实施方案中，可以使用组件的组件的各种组合，其中一些组合省略了某个或多个组件(导致最终胃驻留系统中的一个或多个组件的遗漏)。因此，以下布置可用于组件和系统：
界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物在将弹性体连接到载体聚合物-治疗剂成分中的用途：
弹性体-组件间锚固件装置；
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置；
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置；
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置；
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
界面接合聚合物-连接物在将弹性体连接到载体聚合物-治疗剂成分中的用途：
弹性体-组件间锚固件装置；
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置；
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置；
弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
连接物-界面接合聚合物在将弹性体连接到载体聚合物-治疗剂成分中的用途：
弹性体-组件间锚固件装置；
弹性体-组件间锚固件-连接物装置；
弹性体-组件间锚固件-连接物-界面接合聚合物装置；
弹性体-组件间锚固件-连接物-界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
连接物在将弹性体连接到载体聚合物-治疗剂成分中的用途：
弹性体-组件间锚固件装置；
弹性体-组件间锚固件-连接物装置；
弹性体-组件间锚固件-连接物-(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
正如可以理解的，制造聚合物组件和胃驻留系统可以使用可以以任何顺序进行的多个连接或焊接步骤来进行，并且如果需要，任何焊接步骤之后可以进行退火步骤。可能的组装顺序如图33所示。
图33的条目A显示如下进行的组装方法：
1.将弹性体基座的界面接合聚合物焊接到连接物上。图33中的界面接合聚合物，条目A是聚己内酯。弹性体基座可以是弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物装置。将连接物焊接到界面接合聚合物上产生弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物装置。
2-焊接连接物和载药制剂(载体聚合物-治疗剂成分)以形成胃驻留系统剂型；
3.退火整个剂型(胃驻留系统)。
当所有成分，特别是载体聚合物-治疗剂成分对于退火步骤中使用的条件稳定时，该方法A适合使用。如果成分例如载体聚合物-治疗剂成分在退火条件下不稳定，则另一种方法是优选的。
另一种组装方法如图33条目B中所示：
1.将一段界面接合聚合物(在图中，使用PCL区段)焊接到连接物上。
2.将界面接合聚合物-连接物焊接到载药制剂上(载体聚合物-治疗剂成分)。
3.使界面接合聚合物-连接物-(载体聚合物-治疗剂成分)臂(即细长构件)退火。
4.将臂焊接到基座上以形成胃驻留系统。基座可以是弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物装置。
因为步骤4中的最终焊接焊接两个界面接合聚合物(在一个实施方案中，两个界面接合聚合物可以是PCL)，所以不需要对焊缝进行退火以使焊缝具有足够的强度。这避免了中心弹性体的退火步骤。然而，如果臂的任何成分，例如载体聚合物-治疗剂成分，在退火条件下是不稳定的，则另一种方法是优选的。
图33的条目C显示另一种组装方法：
1.将基座(基座可以是弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物装置)焊接至连接物；
2.使基座-连接物装置退火；和
3.将药物制剂(载体聚合物-治疗剂成分)焊接至基座-连接物装置的连接物以形成胃驻留系统。
该方法的优点是不使载体聚合物-治疗剂成分暴露于退火条件，并且当该成分在退火条件下不稳定时是优选的。当载体聚合物-治疗剂成分和胃驻留系统的其余部分之间的焊缝足够强而不进行退火时，可以使用它。
另一种组装方法如图33的条目D中所示：
1.将基座(该基座可以是弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物装置)焊接至连接物，形成弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物装置；
2.将弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物装置焊接至界面接合聚合物(例如PCL)，形成弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置；
3.使弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置退火；
4.将载药制剂(载体聚合物-治疗剂成分)焊接至弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置，以形成胃驻留系统。
该方法还具有不使载体聚合物-治疗剂成分暴露于退火条件的优点，并且当该成分在退火条件下不稳定时是优选的。对连接物的焊接进行退火，并且它们的强度得到增强。当载体聚合物-治疗剂成分和胃驻留系统的其余部分之间的焊接足够强而不进行退火时，可以使用该方法。由于在载体聚合物-治疗剂成分和系统的其余部分之间的焊接点处使用界面聚合物，因此与连接物和载体组合物-治疗剂成分之间的焊缝相比，焊缝的强度可以更强(两个焊缝都没有退火)。然而，添加另一个界面聚合物区段会略微减少载体聚合物-治疗剂成分的可用的体积，该体积必须略短以适应所使用的额外界面接合聚合物区段。
已经使用弹性体和界面接合聚合物之间的组件间锚固件来描述了前述组件和胃驻留系统系统、制造组件的方法以及制造该胃驻留系统的方法。然而，可以在不利用组件间锚固件的情况下制备组件和胃驻留系统以及制造组件和胃驻留系统的方法。在这样的系统中，可以通过使用热焊接、红外焊接或一个部件包覆成型在另一个部件上来连接部件。
界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物在连接弹性体至载体聚合物-治疗剂成分中的用途(无组件间锚固件)：
弹性体-界面接合聚合物装置；
弹性体-界面接合聚合物-连接物装置；
弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置；
弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
界面接合聚合物-连接物在连接弹性体至载体聚合物-治疗剂成分中的用途(无组件间锚固件)：
弹性体-界面接合聚合物装置；
弹性体-界面接合聚合物-连接物装置；
弹性体-界面接合聚合物-连接物-(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
连接物-界面接合聚合物在连接弹性体至载体聚合物-治疗剂成分中的用途(无组件间锚固件)：
弹性体-连接物装置；
弹性体-连接物-界面接合聚合物装置；
弹性体-连接物-界面接合聚合物-(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
连接物在连接弹性体至载体聚合物-治疗剂成分中的用途(无组件间锚固件)：
弹性体-连接物装置；
弹性体-连接物-(载体聚合物-治疗剂成分)：胃驻留系统。
组件的焊接：热焊接、红外焊接
胃驻留系统或聚合物组件的各种组件可通过各种方法彼此连接。一种便利的连接方法是热焊接，其包括在第一温度下加热第一部件上的第一表面以提供第一加热表面，在第二温度下加热第二部件上的第二表面以提供第二加热表面，然后使第一加热表面与第二加热表面接触(或等效地，使第二加热表面与第一加热表面接触)。第一温度可以与第二温度相同，或者第一温度和第二温度可以不同，这取决于要焊接在一起的第一和第二部件的特性。第一表面或第二表面的加热可以通过在相应温度下使相应表面与金属压板(平坦金属板)接触来进行。为了便于制造，可以使用双温压板，其中压板的第一端处于第一温度而压板的第二端处于第二温度；第一表面可以压靠压板的第一端。在压板上，第二表面可以压靠压板的第二端，然后可以移除压板，并且所得的第一加热表面可以与所得的第二加热表面接触。接触的加热表面以一定程度的力或压力压在一起，以确保冷却后的粘附(在冷却过程中任选地保持所施加的力或压力)。热焊接也称为热熔合。实施例12和表7显示了可用于通过热焊接连接部件的各种条件。
用于连接胃驻留系统的各种部件或聚合物组件的另一种方法是红外焊接。通过使第一组件上的第一表面与第二组件上的第二表面接触，并用红外辐射照射接触表面的区域，同时施加力或压力以保持两个表面之间的接触，然后冷却附着的部件(在冷却过程中任选地保持所施加的力或压力)，来进行红外焊接。
组件的退火；烘箱中的热退火、红外退火
在每个焊接步骤之后，可任选地使用退火步骤来增加焊接强度。焊接的第一和第二部件可以通过将焊接部件放置在设定为第三温度的烘箱中进行热退火(如果部件通过热焊接焊接，则第三温度可以与第一温度相同，与第二温度相同温度，或与热焊接中使用的第一温度和第二温度不同)。通过用红外辐射照射焊接区域，可以对焊接的第一和第二部件进行红外线退火。红外退火的优点在于可以照射局部区域，不像在烘箱中的热退火，其中所有的第一和第二成分都将被加热。
可以使用焊接和退火的任何组合。组件的热焊接之后可以在热焊接的烘箱中进行热退火；组件的热焊接之后可以进行热焊接的红外退火；组件的红外焊接之后可以在红外焊接的烘箱中进行热退火；或者，可以通过红外焊接对红外焊接进行红外焊接。
胃驻留系统的胃递送药代动力学
相对于治疗剂的常规口服制剂的生物利用度，本发明的胃驻留系统提供了在施用系统后通过AUCinf测定的治疗剂的高生物利用度。该系统还提供维持治疗剂的基本恒定的血浆水平。
两种不同制剂，将制剂A和制剂B的相对生物利用度FREL定义为：
FREL＝100x(AUCA x剂量B)/(AUCB x剂量A)
其中AUCA是制剂A的曲线下面积，AUCB是制剂B的曲线下面积，剂量A是所用制剂A的剂量，剂量B是所用制剂B的剂量。治疗剂血浆浓度对时间曲线的曲线下面积AUC通常在施用每种制剂后的同一时间(t)测定，以便在相同时间点提供制剂的相对生物利用度。AUCinf指在“无限”时间内测定或计算的AUC，即，在从初始施用开始的一段时间内，并且在治疗剂的血浆水平下降到可忽略量的情况下结束。
在一个实施方案中，当在常规口服制剂中每天施用时，本发明的胃驻留系统提供的治疗剂的基本上恒定的血浆水平可以在等于或高于治疗剂的血浆水平的谷值水平(即，每天以速释制剂施用的治疗剂的Cmin)，或当在常规口服制剂中每天施用时低于治疗剂的峰值血浆水平(即每日速释制剂中施用的治疗剂的Cmax)。在另一个实施方案中，本发明的胃驻留系统提供的治疗剂的基本恒定的血浆水平可以是常规口服制剂中每日施用时治疗剂的峰值血浆水平的约50％-约90％(即，每日速释制剂中给予治疗剂的Cmax)。当在常规口服制剂中每天施用时，本发明的胃驻留系统提供的治疗剂的基本恒定的血浆水平可以是治疗剂的平均血浆水平的约75％-约125％(即当在速释制剂中每天施用时的Cave)。当在常规口服制剂中每天施用时，本发明的胃驻留系统提供的治疗剂的基本恒定的血浆水平可以等于或高于常规口服制剂中每日施用的治疗剂(即每日在速释制剂中施用的治疗剂的Cmin)血浆水平的谷值水平，例如约100％-约150％的Cmin。
本发明的胃驻留系统可以提供从系统中释放的治疗剂的生物利用度为包含相同量治疗剂的速释形式提供的至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。如上所述，生物利用度由血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)确定。
使用胃驻留系统的治疗方法
胃驻留系统可以用于治疗需要在延长的时间期限内施用治疗剂的病症。对于需要数月、数年或无限期服用的治疗剂的长期施用，每周一次、每两周一次或每月一次的胃驻留系统的施用可以在患者依从性和便利性方面提供显著优势。
一旦将胃驻留系统施用于患者，则系统提供治疗剂在胃驻留期限内的持续释放。在胃驻留期限后，系统降解并脱离胃。因此，对于具有胃驻留期限为一周的系统，患者将每周吞咽一次(或通过其它方式向胃施用)新的系统。因此，在一个实施方案中，提供一种用具有胃驻留期限为若干天D(其中第D天是以天计的胃释放期限)的本发明胃驻留系统治疗患者的方法，总体期望治疗时间T-总数(其中T天是以天计的的期望的治疗期限)，该方法包含在整个期望的治疗期间通过口服施用或其它手段在患者胃内每隔D天导入一次新的胃驻留系统。施用于患者的胃驻留系统的数量将用(T-总计)除以(D-天)。例如，如果期望患者治疗一年(T-总计＝365天)，并且系统的胃驻留期限为7天(D-天＝7天)，则约52个胃驻留系统将在365天内被施用于患者，因为新的系统将每七天施用一次。
药盒和制品
本文还提供了用本发明的胃驻留系统治疗患者的药盒。该药盒可以包含例如足量的胃驻留系统，用于在期望的总治疗时间期限内向患者定期施用。如果以天计的总治疗时间为(T-总计)，并且胃驻留系统具有(D-天)的驻留时间，则该药盒将包含多个胃驻留系统，其等于((T-总计)除以(D-天))(近似为整数)，用于每D天1次的施用。该药盒可以包含例如容器中的几个胃驻留系统(其中容器可以是胶囊)，并且可以任选地还包含关于给药方案、治疗期限或与胃驻留系统应用相关的其它信息和/或胃驻留系统中包含的治疗剂的印刷或计算机可读指令。例如，如果为患者规定的总治疗期限为1年且胃驻留系统具有1周的驻留时间，则该药盒可包含52个胶囊，每个胶囊包含1个胃驻留系统，并且具有1周1次吞服1个胶囊的说明书(例如，每周六)。
本发明中还包括制品，其包含足够数量的胃驻留系统，用于在期望的总治疗时间期限内向患者定期施用，并且任选地包含用于给药方案的说明书、治疗期限或与使用胃驻留系统和/或包含在胃驻留系统中的治疗剂有关的其它信息。该制品可以以适当的包装供应，例如分配器、托盘或其它包装，其有助于患者在规定的间隔施用胃驻留系统。
示例性实施方案
通过下列实施方案进一步描述本发明。如果适合和切实可行，则所述实施方案的每个特征可以与任意另外的实施方案合并。
实施方案1.用于给患者胃部施用的胃驻留系统，其包含：弹性体组件；和多个至少三种载体聚合物-活性剂成分，其包含载体聚合物和治疗剂或其盐，附着于弹性体组件，其中所述多个载体聚合物-活性剂成分中的每一个是细长构件，其包含近端、远端和在它们之间的弯曲外表面；其中每个细长构件的近端连接到弹性体组件上，并且从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端未连接到弹性体部件并且位于距弹性体部件比近端更大的径向距离处；其中胃驻留系统被构造成在容器中具有压实形式，其适于口服施用或通过饲管施用；并且当从患者的胃中的容器中释放时为未压实的形式；其中该胃驻留系统在胃中保留至少约24小时的期限；并且其中该系统在系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。
实施方案2.实施方案1的胃驻留系统，其中多个至少3个载体聚合物-活性剂成分的一个细长构件与最接近相邻的另一细长构件之间的分离角对于每个细长构件近似相等。
实施方案3.实施方案1的胃驻留系统，其中每个细长构件包含至少两个区段，每个区段包含近端、远端和在它们之间的外表面；其中所述区段通过肠溶聚合物连接在一起。
实施方案4.实施方案3的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物粘附至：第一区段的远端和第二区段的相邻近端，由此使得与第一和第二区段连接。
实施方案5.实施方案3的胃驻留系统，其中肠溶聚合物是围绕第一区段的外表面的远端部分和第二区段的外表面的相邻近端部分缠绕的薄膜，从而在第一和第二区段之间形成套环连接物。
实施方案6.实施方案3-5任一项的胃驻留系统，其中第一区段的远端是凹面的，第二区段的相邻的近端是凸面的，或者第一区段的远端是凸面的，而第二区段的相邻的近端是凹面的。
实施方案7.实施方案4的胃驻留系统，其中粘附于片段末端的肠溶聚合物延伸超出区段末端之间的区域。
实施方案8.实施方案1-7任一项的胃驻留系统，其中每个细长构件通过肠溶聚合物连接至弹性体组件。
实施方案9.实施方案8的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物粘附于每个细长构件的近端和弹性体组件。
实施方案10.实施方案1-9任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件具有带有多个至少3个分支的星号形状，并且每个细长构件连接至弹性体组件的不同分支。
实施方案11.实施方案10的胃驻留系统，其中连接到弹性体组件的不同分支的每个细长构件的近端通过包裹细长构件的近端的至少一部分和至少一部分分支的肠溶聚合物膜连接，从而形成细长构件和分支之间的套环连接物。
实施方案12.实施方案3-7任一项的胃驻留系统，其中区段之间的肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案13.实施方案8、9或11任一项的胃驻留系统，其中区段之间的肠溶聚合物和连接细长构件至弹性体组件的肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案14.实施方案1-13任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯。
实施方案15.实施方案1-14任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件包含交联聚己内酯。
实施方案16.实施方案1-15任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统在至少2个垂直方向上测量至少约2cm长度。
实施方案17.实施方案1-16任一项的胃驻留系统，其中载体聚合物-活性剂成分通过热熔挤出产生。
实施方案18.实施方案1-17任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其盐包含颗粒，其中颗粒团的至少约80％具有约2微米-约50微米直径的大小。
实施方案19.实施方案18的胃驻留系统，其中所述颗粒为结晶。
实施方案20.实施方案18的胃驻留系统，其中所述颗粒为无定形。
实施方案21.实施方案1-20任一项的胃驻留系统，其中：
载体聚合物-活性剂臂还包含分散剂。
实施方案22.实施方案21的胃驻留系统，其中所述分散剂选自：多孔无机材料、极性无机材料、二氧化硅、亲水性烟雾型二氧化硅、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、疏水胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙酸锌、海藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸钠、无毒金属氧化物和氧化铝。
实施方案23.实施方案1-22任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体组件是双凹面的。
实施方案24.实施方案任一项的胃驻留系统1-22，其中所述弹性体组件是凹-凸面的。
实施方案25.实施方案1-24任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统为其压实形式并且在容器或胶囊中。
实施方案26.制备实施方案1-24中任一项的胃驻留系统的方法，包含：形成弹性体组件；形成多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，其为包含近端和远端的细长构件；并且将细长构件连接至弹性体组件上。
实施方案27.实施方案26的方法，还包含压实所述胃驻留系统并且将该系统插入适合于口服施用或通过胃管或饲管施用的容器。
实施方案28.实施方案26或实施方案27的方法，其中形成多个至少3个为细长构件的载体聚合物-活性剂成分，其包含由至少2个区段形成细长构件。
实施方案29.实施方案28的方法，其中由至少2个区段形成细长构件包含在所述区段之间形成套环连接物。
实施方案30.实施方案26-29任一项的方法，其中使细长构件连接至弹性体组件包含使细长构件粘附于弹性体组件。
实施方案31.实施方案26-29任一项的方法，其中弹性体组件为具有多个至少3个分支的星号形状。
实施方案32.实施方案31的方法，其中使细长构件连接至星号形状的弹性体组件包含在细长构件与弹性体组件之间形成套环连接物。
实施方案33.用于给患者胃部施用的胃驻留系统，包含：弹性体组件，其中弹性体是双凹面或凹凸面的；多个至少三种载体聚合物-活性剂成分，包含载体聚合物和治疗剂或其盐，其中多个载体聚合物-活性剂成分的每一个是细长构件，包含近端、远端和在它们之间的外表面；其中每个细长构件的近端连接到弹性体组件并从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端未连接到弹性体组件并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中胃驻留系统被配置为在容器中具有压实的形式，适于口服或通过饲管施用；以及从患者胃中的容器中释放时未压实的形式；其中胃驻留系统在胃中保留至少约24小时；并且其中系统在其中该系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。
实施方案34.实施方案33的胃驻留系统，其中对于每个细长构件，多个至少3个载体聚合物的一个细长构件与最近的相邻的另一个细长构件之间的分离角大致相等。
实施方案35.实施方案33或实施方案34的胃驻留系统，其中每个细长构件包含至少两个区段，每个区段包括近端、远端和在它们之间的外表面，其中所述区段通过肠溶聚合物连接在一起。
实施方案36.实施方案35的胃驻留系统，其中肠溶聚合物粘附于第一区段的远端和第二区段的相邻近端，从而连接第一和第二区段。
实施方案37.实施方案35的胃驻留系统，其中肠溶聚合物是围绕第一区段的外表面的远端部分和第二区段的外表面的相邻近端部分缠绕的薄膜，从而在第一和第二区段之间形成套环连接物。
实施方案38.实施方案33-35任一项的胃驻留系统，其中第一区段的远端是凹面的，第二区段的相邻的近端是凸面的，或者第一区段的远端是凸面的，而第二区段的相邻的近端是凹面的。
实施方案39.实施方案34的胃驻留系统，其中粘附于区段末端的肠溶聚合物延伸超过区段末端之间的区域。
实施方案40.实施方案33-39任一项的胃驻留系统，其中：
弹性体组件具有扁椭圆体或盘的近似形状。
实施方案41.实施方案33-39任一项的胃驻留系统，其中：
弹性体组件具有近似星号形状，其中星号形状具有至少3个分支，并且每个细长构件的近端连接至弹性体组件的不同分支。
实施方案42.实施方案33-41任一项的胃驻留系统，其中每个细长构件通过肠溶聚合物连接至弹性体组件。
实施方案43.实施方案42的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物粘附至每个细长构件的近端和弹性体组件。
实施方案44.实施方案41的胃驻留系统，其中连接到弹性体组件的不同分支的每个细长构件的近端通过包裹细长构件的近端的至少一部分和至少一部分分支的肠溶聚合物膜连接，从而形成细长构件与分支之间的套环连接物。
实施方案45.实施方案35-39任一项的胃驻留系统，其中所述连接区段的肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案46.实施方案42-45任一项的胃驻留系统，其中区段之间的肠溶聚合物和使细长构件连接至弹性体组件的肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案47.实施方案33-46任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯。
实施方案48.实施方案33-47任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件包含交联聚己内酯。
实施方案49.实施方案33-48任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统在至少2个垂直方向上测量具有至少约2cm的长度。
实施方案50.实施方案33-49任一项的胃驻留系统，其中载体聚合物-活性剂成分通过热熔挤出产生。
实施方案51.实施方案33-50任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其盐包含颗粒，其中颗粒团的至少约80％具有约2微米-约50微米直径的大小。
实施方案52.实施方案51的胃驻留系统，其中所述颗粒是结晶。
实施方案53.实施方案51的胃驻留系统，其中所述颗粒是无定形。
实施方案54.实施方案33-53任一项的胃驻留系统，其中：
载体聚合物-活性剂臂还包含分散剂。
实施方案55.实施方案54的胃驻留系统，其中所述赋形剂选自：多孔无机材料、极性无机材料、二氧化硅、亲水烟雾型硅胶、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲纤维素、疏水性胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙酸锌、藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸钠、无毒性金属氧化物和氧化铝。
实施方案56.实施方案33-55任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件是双凹面的。
实施方案57.实施方案33-55任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件是凹-凸面的。
实施方案58.实施方案33-57任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统是其压实形式并且在容器或胶囊中。
实施方案59.制造实施方案33-57任一项的胃驻留系统的方法，包含：形成弹性体组件；形成多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，其为包含近端和远端的细长构件；并且使细长构件连接至弹性体组件。
实施方案60.实施方案59的方法，还包含压实所述胃驻留系统并且将该系统插入适合于口服施用或通过胃管或饲管施用的容器。
实施方案61.实施方案59或实施方案60的方法，其中形成多个至少3个为细长构件的载体聚合物-活性剂成分包含由至少2个区段形成细长构件。
实施方案62.实施方案60的方法，其中由至少2个区段形成细长构件包含在所述区段之间形成套环连接物。
实施方案63.实施方案59-62任一项的方法，其中弹性体组件为具有多个至少3个分支的星号形状。
实施方案64.实施方案59-63任一项的方法，其中连接细长构件至弹性体组件包含使细长构件粘附于弹性体组件。
实施方案65.实施方案63的方法，其中使细长构件连接至星号形状弹性体组件包含在细长构件与弹性体组件分支之间形成套环连接物。
实施方案66.用于给患者胃部施用的胃驻留系统，包含：弹性体组件、多个至少三种载体聚合物-活性剂成分，其包含载体聚合物和治疗剂或其盐，其中多个载体聚合物-活性剂成分的每一个是细长构件，包括近端、远端和在它们之间的外表面；其中每个细长构件的近端连接到弹性体组件并从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端未连接到弹性体组件并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中每个细长构件包括至少两个区段，每个区段包括近端、远端和它们之间的外表面，其中所述区段通过肠溶聚合物薄膜缠绕第一区段外表面的远端部分和第二区段的外表面的相邻近侧部分，从而在第一区段和第二区段之间形成套环连接物；其中胃驻留系统被构造成在容器中具有压实形式，适于口服施用或通过饲管；以及当从患者胃中的容器释放时未压实的形式；其中胃驻留系统在胃中保留至少约24小时的时间；并且其中系统在系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。
实施方案67.实施方案66的胃驻留系统，其中多个至少3个载体聚合物-活性剂成分的一个细长构件之间的分离角对于每个细长构件近似相等。
实施方案68.实施方案66或实施方案67的胃驻留系统，其中第一区段的远端是凹面的，第二区段的相邻的近端是凸面的，或者第一区段的远端是凸面的，而第二区段的相邻的近端是凹面的。
实施方案69.实施方案66-68任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件具有扁椭圆体或盘的近似形状。
实施方案70.实施方案66-68任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件具有近似星号的形状，其中星号形状具有至少3个分支，并且每个细长构件的近端连接至弹性体组件的不同分支。
实施方案71.实施方案66-70任一项的胃驻留系统，其中每个细长构件通过肠溶聚合物连接至弹性体组件。
实施方案72.实施方案71的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物粘附至每个细长构件的近端和弹性体组件。
实施方案73.实施方案71的胃驻留系统，其中连接到弹性体组件的不同分支的每个细长构件的近端通过包裹细长构件的近端的至少一部分和至少一部分分支的肠溶聚合物膜连接，从而形成细长构件与分支之间的套环连接物。
实施方案74.实施方案66-73任一项的胃驻留系统，其中区段之间的肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案75.实施方案71-73任一项的胃驻留系统，其中粘附细长构件至弹性体组件的所述肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案76.实施方案66-75任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯。
实施方案77.实施方案66-76任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件包含交联聚己内酯。
实施方案78.实施方案66-77任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统在上述两个垂直方向上测量至少约2cm的长度。
实施方案79.实施方案66-78任一项的胃驻留系统，其中载体聚合物-活性剂成分通过热熔挤出产生。
实施方案80.实施方案66-79任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其盐包含颗粒，其中颗粒团的至少约80％具有约2微米-约50微米直径的大小。
实施方案81.实施方案80的胃驻留系统，其中所述颗粒为结晶。
实施方案82.实施方案80的胃驻留系统，其中所述颗粒为无定形的。
实施方案83.实施方案66-82任一项的胃驻留系统，其中载体聚合物-活性剂臂还包含分散剂。
实施方案84.实施方案83的胃驻留系统，其中所述赋形剂选自：多孔无机材料、极性无机材料、二氧化硅、亲水烟雾型硅胶、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲纤维素、疏水性胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙酸锌、藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸钠、无毒性金属氧化物和氧化铝。
实施方案85.实施方案66-84任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件是双凹面的。
实施方案86.实施方案66-84任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件为凹-凸面的。
实施方案87.实施方案66-86任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统为其压实形式并且为容器或胶囊形式。
实施方案88.制造实施方案66-86任一项的胃驻留系统的方法，包含：形成弹性体组件；形成多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，其为包含近端和远端的细长构件；和使细长构件连接至弹性体组件。
实施方案89.实施方案88的方法，还包含压实所述胃驻留系统并且将该系统插入适合于口服施用或通过胃管或饲管施用的容器。
实施方案90.实施方案88或实施方案89的方法，其中从至少两个区段形成细长构件包含在区段之间形成套环连接物。
实施方案91.实施方案88-90任一项的方法，其中弹性体组件为具有多个至少3个分支的星号形状。
实施方案92.实施方案88-91任一项的方法，其中将细长构件连接到弹性体组件包含将细长构件粘附到弹性体组件上。
实施方案93.实施方案91的方法，其中将细长构件连接到星号形状弹性体组件包含在细长构件与弹性体组件的分支之间形成套环连接物。
实施方案94.将治疗剂施用于患者的方法，包括对该患者施用实施方案1-25、33-58或66-87任一项的胃驻留系统。
实施方案95.实施方案94的方法，其中所述胃驻留系统具有D天的胃驻留期，并且将新的胃驻留系统在总的期望治疗期内每隔D天施用于患者。
实施方案96.实施方案95的方法，其中D天的驻留期为7天。
实施方案97.实施方案1-25、33-58或6-87任一项的胃驻留系统，其中研磨所述治疗剂或其盐。
实施方案98.实施方案97的胃驻留系统，其中将所述治疗剂或其盐与选自如下的化合物一起研磨：二氧化硅、磷酸钙、粉末状纤维素、胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和表面活性剂。
实施方案99.制造实施方案26-32、59-65和88-93任一项的胃驻留系统的方法，还包含在将治疗剂或其盐与载体聚合物混合以形成载体聚合物-成分之前，研磨治疗剂或其盐。
实施方案100.实施方案99的方法，其中将所述治疗剂或其盐与选自如下的化合物一起研磨：二氧化硅、磷酸钙、粉末状纤维素、胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和表面活性剂。
实施例
通过下列非限制性实施例进一步示例本发明。
实施例1
用于系统的弹性体的制备
A.用于弹性体分界面的80k PCL星形臂的制备：将聚己内酯(PCL)珠(Sigma Cat#440744)装载到00e大小的星形聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中。将珠在90-100℃的烘箱中熔化20-30min或直到完全熔化。加入额外的聚合物珠并根据需要熔化以完全填充模具。一旦充满并完全熔化，将模具从烘箱中取出并用特氟隆板覆盖。将重物放置在特氟隆片材的上部以确保模制形状的平坦上表面。允许星形物在室温下冷却至少1h。
在冷却之后，使用解剖刀或保险刀片从模具中取出PCL星形物并修剪任何过量的PCL。然后从星形物的中心部分切下星形臂。沿着臂在距离星形物相遇点1-5mm的位置处进行切割。然后将六星臂在PDMS模具中替换，并且中央部分被弃去，在模具中心留出空间以形成弹性体交联PCL组件。
B.弹性体交联的PCL的制备：将聚己内酯(PCL)二元醇(3.2g，Mn～900：Sigma Cat#189405)、PCL三元醇(1.2g.Mn～530：Sigma Cat#200409)和线性PCL(Mn～14k，Sigma Cat#440752；或Mn～45k，Sigma Cat#704105；或Mn～55k，Scientific Polymer Products Cat#1029；1.2g)装载入带有磁搅棒的20-mL玻璃小瓶中并且加热至70℃。将该混合物以100-150rpm的速率适度搅拌至少2小时。然后加入交联剂(1.573mL的二异氰酸六亚甲酯，SigmaCat#52649)，将该混合物在70℃再搅拌20-40min。然后给预聚物混合物真空脱气2-5分钟。然后将预聚物转至期望的模具，即00el-大小的星形形状，其中如上所述星形臂预先被填充80k PCL。然后在80k PCL臂存在下固化预聚物，以确保弹性体与PCL臂的强力相接。使聚合物在70℃固化48小时，然后从烘箱中取出，并且使其在室温下静置至少2天。然后在距离PCL80k与交联弹性体交界0.5-3mm处切下80k PCL臂。这产生弹性中心星号形状，其中臂在其末端上被PCL薄层封端。PCL薄层允许随后的与载有治疗剂的臂(载体聚合物-活性剂成分)、例如在本实施例部分A中制备的那些的熔化分界面。
对于另外的交联剂，例如二异氰酸甲苯酯(Sigma Cat#T3985)或二异氰酸亚环己酯(Sigma Cat#269360)，混合温度、固化温度和固化次数可能改变。
C.PA6ACA-EUDRAGITL 100-55弹性体：如Zhang等人“A pH-responsivesupramolecular polymer gel as an enteric elastomer for use in gastricdevices，”Nature Materials14(10)：1065-71(2015年7月27日电子版)中所述，可以由聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)制备不同的肠溶弹性体。简言之，通过经添加6M HCl溶液共沉淀PA6ACA钠盐和L 100-55钠盐以重量比1∶0、1∶1和1∶2在聚合物中的溶液制备肠溶弹性体。然后通过超离心法压紧聚合物，并且切成期望的形状用于系统。
实施例2
用于系统的肠溶聚合物的制备
适用于该系统的肠溶聚合物由甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯(EVONIKPlastoid B)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)制备。简言之，肠溶聚合物通过将Plastoid B和EUDRAGIT L 100-55以30：70w/w的比例溶解在丙酮中制备。将所得混合物倒入模具中，并在24小时内蒸发溶剂以形成薄膜。
实施例3
溶剂对肠溶材料的粘着力的影响
溶剂(丙酮、异丙醇和乙酸乙酯)和增塑剂(Eudragit NM，Plastoid B，柠檬酸三乙酯和三醋精)对肠溶材料粘附力的影响使用ASTM D3163(标准化剪切圈)联合机械试验进行定量。结果如图7所示。顶部的图A示出了实验装置的侧视图。使用溶剂和压力将两个2mm厚的PCL(Mn 55k)聚合物片粘附到肠溶材料上，Eudragit L100-55(甲基丙烯酸甲酯)与增塑剂(70％/30％肠溶材料/增塑剂比例)组合。然后将聚合物片材装入拉伸试验机并拉开。记录导致连接物-聚合物结合断裂的力/应力。结果显示在下图B中，并表明使用丙酮作为溶剂并且使用Plastoid B或三醋精作为增塑剂导致最大的粘着力。
使用冲头和使用直边和手术刀的5个mm条带，将实施例2中描述的肠溶膜切成三角形。三角形具有与臂相同的横截面并且用于通过对接(单层连接物)将臂连接在一起。条带用于通过套环连接物包裹相邻的臂。使用直边和手术刀在中点处以90度角切割由55K PCL制成的臂。然后使用溶剂连接将臂连接在一起。对于对接连接物，使用油漆刷将丙酮刷在膜的两个表面上，然后在两个PCL臂之间压制。将压力保持60秒，然后将连接的臂和连接物在室温下放置24小时，然后进行测试。对于套环连接物，使用油漆刷将丙酮刷到膜的一个表面上。薄膜缠绕在三角形的三个边缘上，在PCL界面的两侧具有相等的重叠。对三个表面施加压力60秒，然后在测试之前将连接的臂和连接物保持在室温。四点弯曲弯曲试验(ASTMD790)用于评估界面强度。简而言之，连接的试样跨越两个杆，界面直接在中点处。两个杆在连接物附近施加力，导致样品弯曲。记录力和位移并记录最大弯曲力。图9A组显示了对接连接物(单层肠溶连接物)的四点弯曲弯曲试验，而图9B组显示了套环连接物的4-点弯曲弯曲试验。
Plastoid B-L100-55和三醋精-L100-55在模拟胃液(FASSGF)中温育的第0天、第2天和第7天使用该技术测试肠溶膜。结果显示在图9的C组中。发现套环连接物形成最强的粘合，而Plastoid B薄膜在FASSG中最不易降解。
实施例4
聚合物蠕变测试
标准化蠕变测试(ASTM D2990)用于评估弹性体材料在暴露于恒定拉伸载荷时随时间的延伸。使用带有2毫米厚的钢柄的加热液压机将弹性体浇铸成2毫米的片材。使用狗骨模(ASTM D638 Type II)切割用于机械测试的样品。测试持续时间在23摄氏度下为1,000小时，在恒定湿度下为50摄氏度。从试验中报告了最小蠕变速率、蠕变强度和断裂强度。
组装胃驻留系统，然后将其放入适当大小的胶囊中。胶囊在恒定湿度下在23摄氏度和50摄氏度下储存长达3年的时间。温育后，将驻留系统从胶囊中取出并进行实施例5的“漏斗”测试以评估抗收缩性，其模拟通过幽门瓣膜的阻力。
实施例5
模拟对幽门通道的阻力的漏斗测试
将星形胃驻留系统放置在塑料漏斗中，其外径足够大，以使系统处于未压实构型的状态。外径缩小至2厘米的喷口直径。使用柱塞将系统逐渐推过漏斗，记录整个测试过程中柱塞上的力。该测试模拟推动胃驻留系统通过幽门瓣所需的力的大小。
实施例6
使用注射成型制造弹性体
注射成型用于形成凹凸和双凹面盘几何形状的弹性体。开发了三次注射模具工艺以使弹性体能够热粘合到胃驻留系统臂上。第一次注射材料是聚碳酸酯(Lexan 940-701)，这是一种抗冲击的热塑性塑料，与一系列自粘热塑性和热固性弹性体形成牢固的粘合。该第一次注射材料充当弹性体和聚己内酯之间的偶联，其与药物负载区段形成热连接。第一次注射设计包括机械互锁，以加强弹性体和热塑性塑料之间的粘合，同时作为弹出模具的平台(图14A)。
第二次注射材料是自粘性液体硅橡胶(Shin-Etsu 2097)，已显示其与聚碳酸酯形成强化学键。将第一次注射的聚碳酸酯部件放入模具中，并将硅酮注射到热塑性塑料的顶部(图14B)。当将聚碳酸酯部件放入模具中时，接触表面没有污染，确保了两种材料之间的强化学键合。该模具包括冷板，以通过精确控制固化温度来防止硅酮的闪蒸。
开发修整夹具以在第三次注射包覆成型期间将聚碳酸酯的表面移除并暴露于聚己内酯。在液体硅橡胶包覆成型过程中，对部件进行机械支撑所需的过量聚碳酸酯与夹具进行了对比。然后将聚碳酸酯-硅酮部件置于第三注塑模具中，其中聚己内酯被喷射到聚碳酸酯表面的顶部(图15A)。包括机械互锁以加强两种材料之间的界面。开发了一种三重固定装置以除去实现材料完全注射所需的过量聚己内酯(图15B)，从而形成胃驻留系统基座组件。
在所有三个模具的开发期间，进行MoldFlow分析(Autodesk Moldflow)以确定最终的注射尺寸和分型线。所有模具均由钢制成，并使用计算机数控(CNC)工具加工。
实施例7
设计弹性体以满足功能需求
有限元方法用于开发和评估满足胃驻留系统机械要求的弹性体设计。最佳弹性体将结合增加弹性体折叠力同时使局部应力集中最小化的特征。需要足够的折叠力来实现胃驻留，因为它使胃驻留系统能够抵抗胃收缩。最小化应力集中是期望的，以通过降低弹性体中的压缩变形来促进胶囊中的机械稳定性。
弹性体设计在3D CAD软件(Solidworks)中生成，其折叠成00EL胶囊并与装载药物的臂连接。液体硅橡胶(Shin Etsu 2097)在拉伸(图16A)和压缩(图16B)中具有机械特征，并且该数据用于在有限元分析模拟软件(Solidwork Simulation)中生成非线性材料模型(Mooney-Rivlin)(图16A，图16B)。对漏斗测试进行建模并用于模拟弹性体的折叠力(图17A，图17B)。将热塑性偶联剂(聚碳酸酯)和聚己内酯臂建模为线性弹性材料。所有线性弹性性质均来自供应商数据表。
将胃驻留系统和漏斗测试设备进行网格划分并应用适当的边界条件。使用杆将胃驻留系统压过漏斗并在杆的尖端上计算合力。分析了一系列设计并且出现了满足所需设计要求的三个主要系列：凹凸面设计(图18A、图18B)，双凹面盘设计(图18C、图18D)和环面设计(图18E)。分析应力和应变分布并添加特征以使应力集中最小化(图19A、图19B、图19C、图19D)。设计也进行了修改，以确保它们包含分型线，使其能够用注塑技术形成。
凹凸面设计具有影响胃驻留系统的折叠力的四个主要特征：1)增加设计的深度增加折叠力；2)减小胃驻留系统的宽度增加折叠力；3)减小铰链的深度增加折叠力；和4)减小铰链的宽度增加折叠力。调整这四个参数以改变胃驻留系统的折叠力。
双凹槽盘设计具有影响胃驻留系统的折叠力的两个主要特征：1)增加设计的高度增加了折叠力；以及2)减小胃驻留系统的宽度增加了折叠力。
通过在凹凸面和双凹面盘设计中结合凹陷，导致最佳的力-位移曲线(图20)。最佳地，胃驻留系统的折叠力在通过2cm孔(大约人类幽门的大小)之前将达到最大值。在该位移之后的力的下降将减小施加到弹性体上的应力，同时存储在胶囊中增加机械稳定性。两种设计都包含此功能。
实施例8
弹性体材料特性
弹性体的材料特性对于实现胃驻留系统的功能是重要的。对一系列材料进行机械筛选，以确定它们是否适合弹性体(表5)。
表5
评估弹性体的参数包括：1)硬度计-这是材料的弹性模量或刚度的量度。当使用漏斗测试进行测试时，硬度计直接与胃驻留系统的折叠力相关联(图21)。压缩永久形变-这是测量材料在恒定变形下变形时永久变形的蠕变行为或可能性。低压缩永久变形材料防止胃驻留系统在储存在胶囊中时永久变形；和3)撕裂强度-这是测量材料经受破裂的阻力。高撕裂强度可防止弹性体在置于胶囊中的负载下或在展开并装入胃腔时破裂。
发现所有热塑性弹性体对液体硅橡胶热固性材料具有更高的压缩永久变形。具体而言，与热塑性和热固性材料相比，发现Shin-Etsu 2090自粘热固性材料具有非常低的压缩永久变形(＜10％)。此外，Shin-Etsu 2090在相同的硬度下具有与热塑性塑料相当的撕裂强度。进行胶囊试验中的蠕变以比较在胶囊中储存引起的永久变形(图22，图23)。测试包括将胃驻留系统放入胶囊并测量永久变形角度。液体硅橡胶(图22，左组)在胶囊测试中经过三个月的蠕变表现明显优于聚氨酯弹性体(图22，右组)。
实施例9
套环连接物的生成和评估
由甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯(EVONIK Plastoid B)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯(EUDRAGIT L 100-55))制备适于连接载药臂的肠溶聚合物。简言之，肠溶聚合物通过将Plastoid B和EUDRAGIT L 100-55以10∶90w/w的比例溶解在丙酮中制备。将所得混合物倒入模具中，蒸发溶剂24小时，形成厚度为250μm的薄膜。
然后使用解剖刀和直边将薄膜切割成3.7mm高×2mm宽的矩形。在中心点垂直切割20mmin长的臂，得到两个10mm长的臂部分。将臂段对齐并压在一起形成对接连接物。用丙酮喷射矩形肠溶膜的一侧以润湿表面。将薄膜压在对接连接物上，形成粘合连接并连接两个臂段。在剩余边缘上放置另外两个矩形，在药物装载臂周围形成连续的颈圈。将臂放置24小时以使粘合连接完全形成。
将具有连接物的臂在禁食状态模拟胃液(FaSSGF)和禁食状态肠液(FaSSIF)中温育。通过将2g NaCl溶解在0.9L纯净水中来制备FaSSGF。使用HCl将pH调节至1.6。然后在室温下用纯净水将体积补足至1.0L。接下来，将0.06g FaSSGF Biorelevent粉末添加到0.5L的HCl/NaCl溶液中。然后在室温下用HCl/NaCl溶液将体积补足至1L。
通过首先制备由0.92g纯水中的0.42g NaOH、4.47g NaH2PO4和6.186g NaCl组成的缓冲溶液来制备FaSSIF。使用1N NaOH将pH调节至6.5。然后将体积补足至1.0L。接着，将2.24g FaSSIF Biorelevent粉末加入0.5L缓冲液中并搅拌直至完全溶解。在室温下用缓冲液将体积补足至1L，然后在使用前放置2小时。
将臂置于15mL falcon管中，并添加15mL FaSSGF或FaSSIF。将falcon管在37℃和100RPM的培养箱振荡器中温育。每隔24小时更换一次介质以模拟下沉条件。从温育介质中取出后，样品被立即机械地表征粘附和弯曲。
使用标准拉伸夹具测试连接物与臂的粘附(图24A)。所有样品均使用10mm的标距。紧握夹具以确保夹具上没有发生滑动，同时不会对臂造成显著损坏。在整个试验过程中以0.1mm/s的速率对试样施加载荷。当样本失效(力急剧下降)时，拉开测试终止。
使用4-点弯曲夹具来评估样品的弯曲强度(图24B)。下跨距为18mm，并且上跨距为10mm。将样本放置在固定装置的中心，并且在整个测试过程中没有滑动。在测试之前将顶部固定装置与样品接触，但是未加载到0.1N以上。通过测试以0.1mm/s的速率对样品施加负荷。当试样失效(力急剧减小)或试样中心的缺陷达到4mm的最大挠度时，弯曲试验终止。
连接物的粘着力和弯曲力在FaSSGF中保持稳定，但在FaSSIF中迅速降低(图25A：粘附，左，FaSSGF；右，粘附，FaSSIF-B)(图25B：弯曲，左，FaSSGF；右)，弯曲，FaSSIF-B)。
通过内窥镜将具有套环连接物的胃驻留系统置于胃和小肠中来体内测试套环连接物。通过将两组基准标记放置在小肠中的胃驻留系统和放置在胃中的胃驻留系统中的单组来鉴定胃驻留系统。放置后(图26A)和24小时(图26B)立即拍摄X射线。记录完整臂的数量。
实施例10
药物臂和连接物生产的热熔挤出
使用热熔挤出来均匀混合并挤出三角棒料。双螺杆挤出用于复合和造粒装载药物的臂和连接物混合物(图27A)。在使用袋式混合器配混之前将聚己内酯、药物和赋形剂混合。将聚合物共混物加入重力进料器中并一直加入到18mm、40L/D双螺杆挤出机(Leistritz)中。对于装载药物的臂，螺杆速度设定为500RPM，温度设定为100℃。将复合材料拉过带有两个2.5毫米直径孔的模具，并用双驱动造粒机造粒成1.5毫米长度。
将药物和连接物粒料独立地加入单螺杆挤出机中并以恒定速率进料以保持挤出机充满(图27B)。设计并加工定制的三角形模具以挤出具有所需几何形状的三角形棒料。当从模具中拉出聚合物共混物时，使用3轴数字测微计测量三角形棒料的每个边缘。测微计在闭合反馈回路中连接到拉拔器，这允许精确的几何公差。棒料通过涡流鼓风机，这有助于固化聚合物。使用直线切割机以30cm的增量对材料进行切片并收集三角形棒。
实施例11
连接物材料的混合和型材挤出
使用Haake MiniCTW微混合器通过双螺杆挤出混合连接物成分。将聚合物粉末或粒料称重并在装载到挤出机之前混合到物理混合物中。将材料装入微混合器中，并在高于最高熔点组分的熔融温度约20℃的温度下以75rpm的速率分批混合10-20分钟；参见表6。分批混合后，将聚合物熔体通过三角形模头挤出到传送带上并在环境温度下冷却。在10-30rpm的螺杆速度下进行型材挤出，并调节传送带速度以获得一致的三角形型材。
表6
聚合物 熔化温度 挤出温度
聚己内酯 60-65℃ 100℃
HPMC-AS 120℃ 140-160℃
Aquaprene 8020 100-110℃ 120-130℃
PEVA 110-120℃ 130-150℃
实施例12
热板焊接优化
焊接优化的三角形棒料的生成：如实施例6中所述，通过型材挤出产生连接材料的三角棒料。PCL的三角形棒通过型材挤出或通过PCL粒料的重力模塑在120℃烘箱中的PDMS模具中产生。将连接材料和PCL棒料切成1cm的区段。
热板焊接连接物材料至PCL：使用定制热板焊接设备将1厘米的连接物材料段焊接到PCL的1厘米段上。该装置包括用于对准和连接两个材料部分的工具和用于熔化两种材料的双温热压板。对于每种连接物制剂，与PCL段接触的热板的侧面设定为90-120℃的温度，并且与连接物材料接触的热板的侧面设定为高于挤出温度约20℃的温度。将两种材料放置成与热板接触5-10秒，从加热中取出，使两种熔融组分接触并使其在环境温度下固化。然后使样品在室温或8℃下固化过夜，然后进行分析。
通过4-点弯曲的焊接强度评估：将焊接的样品装入定制的四点弯曲装置(图24B)。记录力的总位移高达3毫米。对于在测定期间未破裂的样品，记录在前1200微米位移中的最大施加力，以比较焊接强度。对于在达到1200微米位移之前经历脆性断裂的样品，记录最大断裂力。在每种条件下测试六个样品。基于HPMC-AS的连接物材料的热板焊接条件的优化结果示于表7中。
表7
实施例13
用于改善的焊接强度的焊接后退火
热板焊接连接物材料入载药棒：如实施例11中所述，通过挤出产生药物制剂和连接物材料的三角棒料，并切成1cm的区段。使用的药物制剂是12％Eudragit RL(一种氨基甲基丙烯酸酯共聚物)、5％P407(聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇共聚物)、20％美金刚HCl、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚，余量Mn 80k PCL。使用实施例12中描述的定制热板焊接设备将1厘米的连接物材料区段(70％HPMCAS/30％PCL)焊接到1厘米的药物负载制剂区段。对于连接物材料，双热板设定为180℃，对于载药制剂，双热板设定为100℃。将两种材料与热板接触5-10秒，从加热中取出，使两种熔融组分接触并使其在环境温度下固化。冷却后，将焊接的连接材料切割成3mm的长度。然后使用相同的程序将连接物材料的切割端焊接到另一个1-cm的载药制剂区段上，产生含有3-mm连接物的23-mm-长的载药棒。
焊接后烘箱退火：将含有连接物的载药三角棒放入PDMS模具中以在退火过程中保持其几何形状。将模具放入140℃或160℃的烘箱中15或30分钟，然后在环境温度下冷却。
通过4-点弯曲的焊接强度评估：将焊接和退火的样品加载到定制的四点弯曲设备中(图24B)。记录力的总位移至多3mm。对于在测定期间未破裂的样品，记录在前1200微米位移中的最大施加力，以比较焊接强度。对于在达到1200微米位移之前经历脆性断裂的样品，记录最大断裂力。结果如图28所示。当用12个样品和140℃的退火条件重复实验15分钟时，证实了结果。图29A显示了这些样品中每一个的力-位移曲线。所有未退火的对照物在达到800微米的位移之前经历脆性断裂。虽然观察到一些退火样品在较高位移时撕裂，但在测定期间没有一个经历脆性断裂。
实施例14
通过红外焊接使用局限性加热的焊接后退火
使用与实施例13中所述相同的程序，通过热板焊接产生含有连接物的PCL棒。将样品置于PDMS模具中并用铝箔覆盖。在连接物位置处的铝箔中切割2-3毫米裂缝以仅暴露连接物材料，同时PCL区段保持被覆盖。将样品置于IR灯(Dinghua A01r)下并加热至140℃1-2分钟。然后除去箔抗蚀剂并使样品在环境温度下冷却。目视检查IR退火样品证实PCL在距焊缝1-2mm的区域熔化，但PCL棒的其余部分保持固态。这种局部加热的方法可以实现焊后退火，同时使含药物的组分最小程度地暴露于热量。
通过IR的局部加热可以使用标准IR焊接设备以及定制模具和掩模集成到组装过程中。掩模被设计成允许IR仅接触焊接附近的区域并且反射IR远离胃驻留系统的热敏部件，例如装载药物的制剂。模具可以设计成在焊缝下方布置IR反射表面，以将IR反射到样品的底部，允许IR加热从单个IR源到达三角形杆的所有三个面。为了进一步保护胃驻留系统的热敏部件，可以设计具有通道的模具，以允许空气或液体冷却到胃驻留系统的选定区域。
实施例15
1周内模拟胃液中的连接物弯曲强度
连接物材料热板焊接入PCL棒：如实施例11中所述，通过挤出产生PCL和连接材料的三角棒料，并切成1cm的片段。使用实施例12中描述的定制热板焊接设备将1厘米的连接物材料段焊接到PCL的1-cm区段上。对于连接物材料，双热板设定为180℃，对于PCL设定为100℃。将两种材料与热板接触5-10秒，从加热中取出，使两种熔融成分接触并使其在环境温度下固化。冷却后，将焊接的连接物材料切割成3mm的长度。然后使用相同的程序将连接物材料的切割端焊接到另一个1-cm的载药制剂片段上，产生含有3-mm连接物的23-mm载药棒。
在模拟胃液中的温育和弯曲强度分析：根据制造商的说明书(biorelevant.com)制备生物相关的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)。将含有连接物的PCL臂以及连接物材料的2cm棒料装入装有10mL FaSSGF的15mL离心管中，并置于37℃和200rpm的振荡培养箱中。在每个时间点取出样品，并如实施例13中所述通过四点弯曲试验进行分析。图30A显示了由70％HPMC-AS MF(Ashland)、30％PCL(MW 80k，Sigma Aldrich)组成的连接物材料的结果。在每个时间点测试三个样品。
实施例16
连接物性能的体内评估：在狗中的胃停留
组件材料的制备：通过在120℃的烘箱中在PDMS模具中重力模塑80k PCL产生聚己内酯棒料。如实施例11中所述通过挤出产生连接物材料的三角棒料，并切成1cm的片段。连接物制剂由Ashland HPMCAS-MF和80k PCL组成，以70/30、50/50和30/70wt/wt的比例混合。Polytek 90A硬度聚氨酯中心弹性体通过在120℃烘箱固化至PCL臂上产生。
胃驻留系统组装：如实施例13中所述，将PCL和连接物材料的棒料热板焊接在一起以产生含有2-3mm连接物区段的PCL臂。对于70％HPMCAS/30％PCL连接物和50％HPMCAS/50％PCL连接物，然后将含连接物的PCL臂置于PDMS模具中，在160℃烘箱中退火30分钟，然后在室温下冷却。为了实现胃驻留系统的X射线成像，通过在100℃热板上熔化PCL并在珠子周围重新成形熔融聚合物，将1.5mm不锈钢珠添加到胃驻留系统的每个臂的末端。然后如实施例13所述，通过热板焊接将含有连接物区段和钢基准的PCL臂热板焊接到中心弹性体上。将热板温度设定为100℃并使PCL部件与压板接触5秒钟，然后使熔融材料接合。组装后，如实施例5所述，在折叠力分析之前，将胃驻留系统在室温下储存24小时。将胃驻留系统折叠并在狗施用前立即装入00el HPMC胶囊(Capsugel)中。
在狗中的胃停留的分析：在禁食12小时后，将含有胃驻留系统的胶囊施用于雄性、幼年猎犬或比格犬。胃驻留系统被放置在咽喉后部，随后进行食物追踪。在施用后一小时内收集腹侧X射线，每天收集，持续一周。如果胃驻留系统在体内停留的时间超过一周，则每周进行三次X光检查，直到胃驻留系统通过。每个胃驻留系统的六个钢基准点使得能够分析每个胃驻留系统的位置(胃或胃肠道下部)和完整性。含有不同连接物的胃驻留系统的平均停留时间如图31所示。
实施例17
通过4-点弯曲与疲劳载荷的连接物体外评估
按照实施例15中描述的相同程序通过热板焊接产生含有连接物的PCL棒。根据制造商的说明书(biorelevant.com)制备生物相关的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)。将含有连接物的PCL臂装入含有10mL FaSSGF的15mL离心管中，并置于37℃和200rpm的振荡培养箱中。在每个时间点取出样品并通过疲劳加载四点弯曲测定法进行分析。使样品经受10％偏转(300微米)100个循环，记录每个循环的最大弯曲力并取平均值。分析后，将每个样品更换为SGF中的培养箱，并通过相同的非破坏性测试每天进行分析。对于由50％Aquaprene8020、50％PCL、MW80k组成的连接物材料，结果显示在图32中。在每个时间点测试五个样品。
实施例18
体外-体内相关性的连接物性能的额外测定
连接物机械强度的测定：可以如实施例15中所述组装PCL棒或含有连接物的载药制剂。这些棒的机械性能可以通过几种测定来评估，包括四点弯曲(图24B)和拉伸测试(图25A)。可以在模拟胃环境中温育之前和之后不同的时间段测量样品。
设计并构建定制的四点弯曲夹具以适应胃驻留系统臂的独特几何形状(下跨度＝18mm，上跨度＝10mm)。样品以较低跨度为中心，使得臂的连接区段位于上跨距的中心。向下施加载荷到样品顶部，最大偏差为3mm。记录力并绘制为位移的函数(图29A，实施例13)。
通过使用拉伸夹具修改线性致动器，使用类似的定制夹具执行拉伸测试。将样品垂直放置在夹具中，并在每个末端连接夹具。向上施加力，拉动样品的末端，记录力并将其绘制为位移的函数。
在任一测试中，可以使用单个偏转或循环疲劳载荷来破坏性地或非破坏性地分析样品。通过指定挠度、力、疲劳加载循环次数和偏转率，可以使用任一夹具设计多种分析。
力-位移数据分析：原始力-位移数据(图29A)可以提供关于可以预测体内性能的若干机械性质的信息。这些数据可以直接使用，也可以将它们标准化为样品的几何形状，以获得应力-应变曲线。在破坏性测定中，潜在有用的读数包括力、位移、应力和/或在断裂或弯曲下的应变、以及模量、韧性、顺应性、应变能和弹性。在非破坏性测定中，还可记录样品失效(断裂或弯曲)之前的疲劳加载循环次数。在图29B和图29C中示出了分析来自实施例13的数据的替代方式。图29B通过在四点弯曲试验中在焊缝的断裂或弯曲下以mJ测量和比较未退火和退火样品的应变能，通过焊后退火显示焊接强度增强。图29C通过测量未退火和退火样品的断裂位移或弯曲，通过焊后退火显示焊接强度增强。图29D显示未退火和退火样品的断裂或弯曲力，再次证明通过焊后退火提高焊接强度。
实施例19
包括焊接后退火的胃驻留系统组装
胃驻留系统性能依赖于连接物、药物制剂和弹性体组件之间的强且一致的焊接。可优化热板焊接方案以实现由纯PCL制成的两个组件之间或PCL与载药制剂之间的强连接，其主要由PCL组成(实施例12)。对于不同的塑料，特别是具有不同熔化温度的塑料，通过热板焊接实现牢固的粘合可能是具有挑战性的。为了将连接物材料焊接到PCL或载药制剂，观察到焊后退火步骤可以显着提高焊接强度(实施例13)。焊后退火工艺包括将焊接样品放入模具中并在140-160℃的烘箱中加热15-30分钟。焊后烘箱退火可能是实现一致焊接强度所必需的，但这种暴露于热可能会影响载药制剂的稳定性和性能。液态硅橡胶(LSR)弹性体中心预计对退火条件稳定。
制造聚合物组件和胃驻留系统的不同方法示例在图33中。图33的条目A显示如下进行的组装方法：
1.焊接弹性体基座的界面接合聚合物至连接物。图33条目A中所示的界面接合聚合物是聚己内酯。弹性体基座可以为弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物装置。焊接连接物至界面接合聚合物产生弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物装置。
2.焊接连接物至载药制剂(载体聚合物-治疗剂成分)，形成胃驻留系统剂型；
3.使完整剂型(胃驻留系统)退火。
另一种组装方法如图33条目B中所示：
1.焊接界面接合聚合物区段(图中，使用PCL区段)至连接物。
2.焊接界面接合聚合物-连接物至载药制剂(载体聚合物-治疗剂成分)。
3.使界面接合聚合物-连接物-(载体聚合物-治疗剂成分)臂(即细长构件)退火。
4.使臂焊接至基座，形成胃驻留系统。基座可以为弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物装置。
图33的条目C显示另一种组装方法：
1.焊接基座(基座可以为弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物组件)至连接物；
2.使基座-连接物组件退火；和
3.焊接药物制剂(载体聚合物-治疗剂成分)至基座连接物-连接物装置，形成胃驻留系统。
另一种组装方法如图33条目D中所示：
1.焊接基座(基座可以为弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物装置)至连接物，形成弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物装置；
2.焊接弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物装置至界面接合聚合物(例如PCL)区段，形成弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置；
3.使弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置退火；
4.焊接载药制剂(载体聚合物-治疗剂成分)至弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置或弹性体-界面接合聚合物-连接物-界面接合聚合物装置，形成胃驻留系统。
实施例20
2-部分聚氨酯中心弹性体的制备
如实施例1A中所述，将星形臂从80k PCL制备并装载到00el大小的PDMS模具中。Poly 75-90液体橡胶(Polytek Development Corp)通过将A和B成分按体积比2∶1混合在玻璃小瓶中来制备2-部分聚氨酯。将混合的液体橡胶以足够的量转移到PDMS模具中以填充模具的剩余体积并接触所有六个PCL臂(140-160μL)。将模具转移到120℃的烘箱中15分钟。关闭烘箱并过夜缓慢降至室温。然后将臂从烘箱中取出并在室温下固化7天。使用实施例5中描述的折叠力测定法测量固化的弹性体的折叠力。为了组装成各种胃驻留系统，在PCL与固化聚氨酯的界面1-3mm处切割PCL臂。
实施例21
测试连接物的肠溶特性
如实施例15中所述制备含有2-mm连接的三角棒(连接物制剂30％Mn 80,000PCL，70％HPMCAS)。将样品在FaSSGF和FaSSIF中在37℃培养箱中温育24小时，并以200rpm的速度搅拌。温育后，如实施例13中所述，通过四点弯曲测量样品的弯曲强度(n＝4)。结果显示在图30B中，显示在FaSSIF中温育的连接物比在FaSSGF中温育的连接物弱。
实施例22
横断面(x-y平面)折叠力的测定
使用定制装载设备测量胃驻留系统的x-y(横向)弯曲力，如图34A所示。通过将两个臂3406E和3406F放置在具有圆角边缘的矩形块3404B周围，垂直安装胃驻留系统。第二圆柱形块3404A向下施加力3402到胃驻留系统上，使弹性体3408和扩展臂3406A、3406B、3406E和3406F在系统的x-y平面中(即，横向方向)弯曲。在整个测试过程中测量载荷，并将最大载荷记录为x-y弯曲力。图34B显示经受x-y弯曲后的胃驻留系统。
对x-y弯曲的抵抗力取决于材料的硬度和弹性体臂之间的织带的量。随着硬度增加，x-y弯曲力增加。随着织带增加，x-y弯曲力增加。
在3mm位移处的非网状凹凸面设计的x-y弯曲力为0.17(0.04)N，并且对于全网状双凹面盘，在70A硬度下均为0.43(0.06)N。括号中的数字是标准偏差(n＝3)。
所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用整体并入本文作为参考。在统一资源定位符(URL)开头使用“World-Wide-Web”引用的Web网站可以通过将“World-Wide-Web”替换为“www”来进入。
尽管为了清楚理解的目的已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了前述发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是将实践某些改变和修改。因此，描述和实施例不应当被解释为限制本发明的范围。

Claims (72)

1.用于给患者胃施用的胃驻留系统，其包含：
弹性体组件，其中该弹性体是单凹面的、双凹面的、凹-凸面的或环形的；
多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，其包含载体聚合物和治疗剂或其盐，
其中多个载体聚合物-活性剂成分的每一个包含细长构件，其包含近端、远端和它们之间的外表面；
其中每个细长构件的近端连接到弹性体部件并从弹性体部件径向突出，每个细长构件的远端不连接到弹性体部件并且位于距弹性体部件比近端更大的径向距离处；
其中弹性体通过组件间锚固件直接或间接地连接到每个细长构件；
其中所述胃驻留系统被构造成在适于口服或通过饲管施用的容器中具有压实形式；以及当从患者胃中的容器释放时为未压实的形式；
其中所述胃驻留系统在胃中保留至少约24小时的期限；且
其中在其中该系统保留在胃中的至少一部分期限内，所述系统释放治疗有效量的治疗剂。
2.权利要求1的胃驻留系统，其中每个组件间锚固件的第一部分位于弹性体内，且每个组件间锚固件的第二部分位于：
a)界面接合聚合物的相应的第一区段内，其中界面结合聚合物的每个相应的第一区段也直接或间接地连接到相应的一个细长构件上；
b)相应的连接物区段内，其中每个相应的连接物区段也直接或间接地连接到相应的一个细长构件上；或
c)相应的一个细长构件内。
3.权利要求1的胃驻留系统，其中：
每个组件间锚固件的第一部分位于弹性体内，并且
每个组件间锚固件的第二部分位于界面接合聚合物的相应的第一区段内，
其中界面接合聚合物的每个相应的第一区段也连接到相应的连接物，且
每个相应的连接物连接至相应的一个细长构件。
4.权利要求1的胃驻留系统，其中：
每个组件间锚固件的第一部分位于弹性体内，并且
每个组件间锚固件的第二部分位于界面接合聚合物相应地第一区段内，
其中每个界面接合聚合物相应的第一区段也连接到相应的连接物上，
其中每个相应的连接物连接到界面接合聚合物的相应的第二区段上；和
每个界面接合聚合物相应的第二区段连接到相应的一个细长构件上。
5.权利要求1-4任一项的胃驻留系统，其中所述连接物包含醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和聚己内酯(PCL)。
6.权利要求5的胃驻留系统，其中：HPMCAS与聚己内酯之比约为80％HPMCAS：20％PCL-约20％HPMCAS：80％PCL。
7.权利要求5的胃驻留系统，其中所述连接物还包含增塑剂，其选自三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、蓖麻油、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、聚乙二醇单甲醚、山梨醇、脱水山梨糖醇、山梨醇-脱水山梨糖醇混合物和二乙酰化单甘油酯。
8.权利要求1-7任一项的胃驻留系统，其中弹性体包覆成型在组件间锚固件的第一部分上。
9.权利要求2-8任一项的胃驻留系统，其中每个界面接合聚合物的第一区段、连接物或细长构件包覆成型在部件间锚固件的相应第二部分上。
10.权利要求1-9任一项的胃驻留系统，其中弹性体包含选自硅橡胶、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、与二氧化硅混合的硅橡胶、与二氧化硅混合的聚硅氧烷和与二氧化硅混合的聚二甲基硅氧烷的材料。
11.权利要求1-10任一项的胃驻留系统，其中组件间锚固件包含选自聚碳酸酯、聚苯砜、聚苯醚-聚苯乙烯共混物、聚苯醚、聚苯乙烯和聚醚醚酮的材料。
12.权利要求1-11任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体是双凹面的或凹-凸面的。
13.权利要求12的胃驻留系统，其中所述弹性体为星号形状。
14.权利要求13的胃驻留系统，其中星号的中心包含弹性体的单凹面、双凹面或凹凸面部分。
15.权利要求1-14任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体包含具有小于约15％的压缩永久形变的材料。
16.权利要求1-15任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体包含大于约20kN/m的撕裂强度的材料。
17.权利要求1-16任一项的胃驻留系统，其中当细长构件与所述系统的完全未折叠平面成约0度-约70度的角时，该胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的折叠力。
18.权利要求1-17任一项的胃驻留系统，其中当细长构件与系统的完全展开平面成约0度-约70度的角时，发生胃驻留系统的最大折叠力。
19.权利要求1-18任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。
20.权利要求1-19任一项的胃驻留系统，其中通过注射成型弹性体。
21.权利要求1-20任一项的胃驻留系统，其中多个载体聚合物-活性剂成分具有三角形横截面。
22.权利要求1-21任一项的胃驻留系统，其中弹性体为星号形状且星号分支具有三角形横截面。
23.权利要求1-22任一项的胃驻留系统，其中多个载体聚合物-活性剂成分包含4-8个载体聚合物-活性剂成分。
24.用于施用于患者胃的胃驻留系统，其包含：
弹性体组件，其中所述弹性体是单凹面的、双凹面的、凹-凸面的或环形的；
多个至少3个载体聚合物-活性剂成分包含载体聚合物和治疗剂或其盐，
其中多个载体聚合物-活性剂成分的每一个包含细长构件，其包含近端、远端和它们之间的外表面；
其中每个细长构件的近端连接到弹性体部件并且从弹性体部件径向突出，每个细长构件的远端未连接到弹性体部件并且位于距弹性体部件比近端更大的径向距离处；
其中胃驻留系统被构造成在容器中具有压实形式，适于口服或通过饲管施用；以及当从患者胃中的容器释放时为未压实的形式；
其中所述胃驻留系统在胃中保留至少约24小时的期限；且
其中该系统在其中系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。
25.权利要求24的胃驻留系统，其中每个细长构件的近端直接连接至弹性体组件。
26.权利要求24的胃驻留系统，其中每个细长构件的近端间接连接至弹性体组件。
27.权利要求24的胃驻留系统，其中所述弹性体是双凹面的或凹-凸面的。
28.权利要求24的胃驻留系统，其中所述弹性体是环形的。
29.权利要求22-28任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体包含具有小于约15％的压缩永久形变的材料。
30.权利要求24-29任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体包含具有大于约20kN/m撕裂强度的材料。
31.权利要求24-30任一项的胃驻留系统，其中当细长构件与系统的完全展开平面成约0度-约70度的角时，该胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的折叠力。
32.权利要求24-31任一项的胃驻留系统，其中当细长构件与系统的完全展开平面成约0度-约70度的角时，发生胃驻留系统的最大折叠力。
33.权利要求24-32任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统具有至少约0.2牛顿的x-y弯曲力。
34.权利要求24-33任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体包含选自硅橡胶、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、与二氧化硅混合的硅橡胶、与二氧化硅混合的聚硅氧烷和与二氧化硅混合的聚二甲基硅氧烷的材料。
35.权利要求24-34任一项的胃驻留系统，其中通过注射成型形成所述弹性体。
36.权利要求24-35任一项的胃驻留系统，其中多个载体聚合物-活性剂成分具有三角形横截面。
37.权利要求24-36任一项的胃驻留系统，其中所述弹性体为星号形状，并且星号的分支具有三角形横截面。
38.权利要求24-37任一项的胃驻留系统，其中多个载体聚合物-活性剂成分包含4-8个载体聚合物-活性剂成分。
39.制造弹性体-组件间锚固件装置的方法，其包含：
在多个至少三个组件间锚固件的第一部分上包覆模制弹性体组件。
40.制造弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置的方法，其包含：在权利要求39的弹性体-组件间锚固件组件的至少三个组件间锚固件中的相应一个的第二部分上，包覆模制多个界面接合聚合物组件中的每一个。
41.弹性体-组件间锚固件装置，其包含：
包含第一部分和第二部分的多个组件间锚固件；和
弹性体；
其中该弹性体覆盖多个组件间锚固件的第一部分。
42.弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置，其包含：
多个界面接合聚合物组件，其覆盖权利要求41的弹性体-组件间锚固件组件的至少3个组件间锚固件的相应一个的第二部分。
43.制造胃驻留系统装置的方法，其包含：
a)在多个至少3个组件间锚固件的第一部分上包覆模制弹性体组件；和
b)在每个组件间锚固件的第二部分上包覆成型多个界面接合聚合物组件，其中每个界面聚合物成分包覆成型在至少3个组件间锚固件中的相应一个上。
44.权利要求43的方法，其中弹性体组件的包覆成型和界面接合聚合物组件的包覆成型通过注射成型进行。
45.权利要求43或权利要求44的方法，其中组件间锚固件包含选自聚碳酸酯、聚苯砜、聚苯醚-聚苯乙烯共混物、聚苯醚、聚苯乙烯和聚醚醚酮的材料。
46.权利要求39-40或43-45任一项的方法，其中弹性体组件包含选自硅橡胶、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、与二氧化硅混合的硅橡胶、与二氧化硅混合的聚硅氧烷和与二氧化硅混合的聚二甲基硅氧烷的材料。
47.权利要求39-40或43-46任一项的方法，其中多个组件间锚固件通过第一支架连接，其中第一支架在包覆模制弹性体组件之前将锚固件保持在期望的位置。
48.权利要求47的方法，还包含在包覆成型弹性体组件之后去除第一支架。
49.权利要求43-48任一项的方法，其中包覆成型的多个界面接合聚合物组件通过在界面接合聚合物组件的包覆成型期间形成的第二支架连接，其中第二支架将界面接合聚合物组件维持在期望的位置。
50.权利要求49的方法，还包含在包覆成型界面接合聚合物组件之后去除第二支架。
51.权利要求43-50任一项的方法，还包含将界面接合聚合物组件修整至约1mm至5mm的径向长度。
52.权利要求51的方法，还包含将多个连接物连接到多个界面接合聚合物组件上，其中连接物的每一个连接到相应的一个界面接合聚合物组件上。
53.权利要求52的方法，其中所述连接物为肠溶连接物或时间依赖性连接物。
54.形成胃驻留系统的方法，包含权利要求52或权利要求53的方法，并且还包含将多个载体聚合物-活性剂成分连接到所述多个连接物，其中载体聚合物-活性剂成分中每一个连接到相应的一个连接物上，以形成胃驻留系统。
55.权利要求54的方法，其中通过热焊接进行连接。
56.权利要求55的方法，其中热焊接通过下列步骤进行：
a)使每个连接物在第一温度下接触加热的压盘，在连接物上形成加热的表面，
b)使每个载体聚合物-活性剂成分在第二温度下接触加热的压盘，在载体聚合物-活性剂成分上形成加热的表面，和
c)使连接物的加热表面接触载体聚合物-活性剂成分的加热的表面，在每个连接物与每个相应的载体聚合物-活性剂成分之间形成热焊接物。
57.权利要求55或权利要求56的方法，还包含使热焊接物退火。
58.权利要求57的方法，其中通过在第三温度下在烘箱内加热所述胃驻留系统进行退火。
59.权利要求57的方法，其中通过用红外射线照射热焊接物进行退火。
60.权利要求54的方法，其中通过红外焊接进行连接。
61.权利要求60的方法，还包含使红外焊接物退火。
62.形成胃驻留系统的方法，包含权利要求52或权利要求53的方法，并且还包含将多个界面接合聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分连接到所述多个连接物，其中界面接合聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分中每一个连接到相应的一个连接物上，以形成胃驻留系统。
63.权利要求62的方法，其中通过热焊接进行连接。
64.权利要求63的方法，其中热焊接通过下列步骤进行：
a)使每个连接物在第一温度下接触加热的压盘，在连接物上形成加热的表面，
b)使每个界面接合聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分的界面接合聚合物部分在第二温度下接触加热的压盘，在界面接合聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分的界面接合聚合物部分上形成加热的表面，和
c)使连接物的加热表面接触界面接合聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分的界面接合的聚合物部分的加热的表面，在每个连接物与每个相应的界面接合聚合物-(载体聚合物-活性剂)成分之间形成热焊接物。
65.权利要求63或权利要求64的方法，还包含使热焊接物退火。
66.权利要求65的方法，其中通过在第三温度下在烘箱中加热胃驻留系统进行退火。
67.权利要求65的方法，其中通过用红外射线照射热焊接物进行退火。
68.权利要求62的方法，其中通过红外焊接进行连接。
69.权利要求68的方法，还包含使红外焊接物退火。
70.权利要求1-38任一项的胃驻留系统，其中弹性体组件包含多个分支，其在数量上等于多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，并且弹性体还包含多个分支之间的带状织物。
71.权利要求41的弹性体-组件间锚固件装置或权利要求42的弹性体-组件间锚固件-界面接合聚合物装置，其中所述弹性体组件包含多个分支，且弹性体还包含多个分支之间的带状织物。
72.用于给患者胃部施用的胃驻留系统，其包含：弹性体组件，其中弹性体是双凹面或凹凸面的；多个至少三种载体聚合物-活性剂成分，其包含载体聚合物和治疗剂或其盐，其中每个载体聚合物-活性剂成分是细长构件，其包括近端、远端和在它们之间的外表面；其中每个细长构件的近端连接到弹性体组件，且从弹性体组件径向突出，每个细长构件的远端未连接到弹性体组件并且位于距弹性体组件比近端更大的径向距离处；其中胃驻留系统被配置为在容器中具有压缩形式，适于口服或通过饲管施用；以及在患者胃中从容器中释放时为未压实的形式；其中胃驻留系统在胃中保留至少约24小时；并且其中该系统在其中该系统保留在胃中的至少一部分时间内释放治疗有效量的治疗剂。
CN201680081222.8A 2015-12-08 2016-12-07 用于胃驻留系统的几何构型 Pending CN108697649A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562264811P 2015-12-08 2015-12-08
US62/264,811 2015-12-08
PCT/US2016/065453 WO2017100367A1 (en) 2015-12-08 2016-12-07 Geometric configurations for gastric residence systems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108697649A true CN108697649A (zh) 2018-10-23

Family

ID=59013250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680081222.8A Pending CN108697649A (zh) 2015-12-08 2016-12-07 用于胃驻留系统的几何构型

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11992552B2 (zh)
EP (2) EP3386488B1 (zh)
JP (1) JP7030052B2 (zh)
KR (1) KR20180090881A (zh)
CN (1) CN108697649A (zh)
AU (1) AU2016366192B2 (zh)
BR (1) BR112018011636B1 (zh)
CA (1) CA3007633A1 (zh)
ES (1) ES2963058T3 (zh)
HK (1) HK1259225A1 (zh)
IL (1) IL259838B2 (zh)
MX (1) MX2018006912A (zh)
SG (1) SG11201804384UA (zh)
WO (1) WO2017100367A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016028957B1 (pt) 2014-06-11 2021-12-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Estrutura de residência gástrica
US20170266112A1 (en) 2014-06-11 2017-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
CA2983272C (en) 2015-05-01 2023-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Triggerable shape memory induction devices
WO2017070612A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Lyndra, Inc. Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof
CN108697649A (zh) 2015-12-08 2018-10-23 林德拉有限公司 用于胃驻留系统的几何构型
CN110022861A (zh) 2016-09-30 2019-07-16 林德拉有限公司 用于金刚烷类药物缓释的胃驻留系统
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
CA3063928A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems and related components and methods
AU2018337837B2 (en) * 2017-09-20 2024-03-07 Lyndra Therapeutics, Inc. Encapsulation of gastric residence systems
US11202903B2 (en) 2018-05-17 2021-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation
US11771829B2 (en) 2019-02-01 2023-10-03 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods for liquid injection
WO2021092484A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Lyndra, Inc. Gastric residence systems having arms with controlled stiffness for improved gastric residence
EP4054545A4 (en) * 2019-11-08 2024-02-14 Lyndra Therapeutics Inc GASTRIC STAY SYSTEMS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE AGENTS
CA3160659A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems having a filament for improved gastric residence
BR112022008819A2 (pt) * 2019-11-08 2022-10-04 Lyndra Therapeutics Inc Ligantes poliméricos para um sistema de permanência gástrica
US11541216B2 (en) 2019-11-21 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for manufacturing tissue interfacing components
DE102019132938A1 (de) * 2019-12-04 2021-06-10 Cortronik GmbH Verfahren zur Herstellung einer intraluminalen Endoprothese mit einer biodegradierbaren Hülle
AU2022270208A1 (en) * 2021-05-05 2023-12-07 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems comprising methadone
WO2023234868A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 The Chloroplast Pte. Ltd A gastric residence article for oral administration
WO2024031023A2 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Lyndra Therapeutics, Inc. Metal cores for gastric residence systems

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1957564A (en) * 1932-11-23 1934-05-08 Aubra T West Expanding capsule body
EP0202159A2 (en) * 1985-05-10 1986-11-20 Merck & Co. Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
CN1049787A (zh) * 1989-08-31 1991-03-13 山之内制药株式会社 胃逗留装置
CN101516354A (zh) * 2006-09-25 2009-08-26 麦克内尔-Ppc股份有限公司 芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3154461A (en) 1960-03-07 1964-10-27 Minnesota Mining & Mfg Matte-finish polymeric film and method of forming the same
US3531368A (en) 1966-01-07 1970-09-29 Toray Industries Synthetic filaments and the like
US3716614A (en) 1969-05-12 1973-02-13 Toray Industries Process of manufacturing collagen fiber-like synthetic superfine filament bundles
AU449029B2 (en) * 1969-08-28 1974-04-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Device for administration to ruminants
JPS5512411B2 (zh) 1974-03-12 1980-04-02
US4304767A (en) 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4451260A (en) 1982-03-26 1984-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sustained release oral medicinal delivery device
US4676507A (en) 1985-05-06 1987-06-30 Patterson Bruce D Puzzles forming platonic solids
US4735804A (en) 1985-05-10 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
JPS6226215A (ja) 1985-05-10 1987-02-04 メルク　エンド　カムパニ−　インコ−ポレ−テツド 一定に制御した時間内胃中に保持できる薬剤移送装置
US4767627A (en) * 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
US4758436A (en) 1985-05-29 1988-07-19 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
EP0253554A3 (en) 1986-07-15 1988-07-20 Pfizer Inc. Controlled release drug-containing fibers
CA1314742C (en) 1986-12-12 1993-03-23 Hiromu Terada Optical fiber array
IL87710A (en) 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
US5002772A (en) 1988-05-31 1991-03-26 Pfizer Inc. Gastric retention system for controlled drug release
NZ228382A (en) 1989-03-17 1992-08-26 Carter Holt Harvey Plastic Pro Drug administering coil-like device for insertion in body cavity of animal
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
NZ234227A (en) 1989-06-30 1991-08-27 Smithkline Beecham Corp Delayed release dosage form
US5047464A (en) 1989-09-20 1991-09-10 Merck & Co., Inc. Bioerodible thermoset elastomers
US5121329A (en) 1989-10-30 1992-06-09 Stratasys, Inc. Apparatus and method for creating three-dimensional objects
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5939467A (en) 1992-06-26 1999-08-17 The Procter & Gamble Company Biodegradable polymeric compositions and products thereof
US5369142A (en) 1993-01-15 1994-11-29 The Ohio State University Water soluble polymers containing amino acid residues for dental restoratives
WO1995003558A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Reflexite Corporation Retroreflective structure
DE4406424A1 (de) 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5837276A (en) 1994-09-02 1998-11-17 Delab Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions
US6962579B2 (en) 1995-03-23 2005-11-08 Advanced Animal Technology Limited Substance delivery device
DE69628344T2 (de) 1995-03-23 2004-04-01 Advanced Animal Technology Ltd. Vorrichtung zur Verabreichung einer Substanz
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
WO1997038969A1 (fr) 1996-04-12 1997-10-23 Japan Atomic Energy Research Institute POLYMERES SENSIBLES AU pH
US5762637A (en) * 1996-08-27 1998-06-09 Scimed Life Systems, Inc. Insert molded catheter tip
AU8699298A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
DE19850309A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Lohmann Therapie Syst Lts Expandierbares gastroretensives Therapiesystem mit verlängerter Magenverweildauer
IL133196A0 (en) 1999-11-29 2001-03-19 Yissum Res Dev Co Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7276252B2 (en) 2000-05-18 2007-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Method and form of a drug delivery device, such as encapsulating a toxic core within a non-toxic region in an oral dosage form
US20020022048A1 (en) * 2000-05-26 2002-02-21 Bromberg Lev E. Composite wafer for controlled drug delivery
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US8158143B2 (en) 2000-07-14 2012-04-17 Helmholtz-Zentrum Geesthacht Zentrum Fuer Material- Und Kuestenforschung Gmbh Systems for releasing active ingredients, based on biodegradable or biocompatible polymers with a shape memory effect
US7803392B2 (en) 2000-12-27 2010-09-28 University Of Kentucky Research Foundation pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules
US6627206B2 (en) 2001-07-25 2003-09-30 Greg A. Lloyd Method and apparatus for treating obesity and for delivering time-released medicaments
US20040219186A1 (en) 2001-08-16 2004-11-04 Ayres James W. Expandable gastric retention device
CN1543337A (zh) 2001-08-16 2004-11-03 ���ո����ɸߵȽ�����ίԱ�������� 可膨胀的胃潴留装置
EP1503717A1 (en) 2002-01-23 2005-02-09 The UAB Research Foundation Glass-ionomer cements containing amino acids
WO2003089506A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
DE10224352A1 (de) 2002-06-01 2003-12-11 Mueller Schulte Detlef Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie
GB0214013D0 (en) 2002-06-18 2002-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical product
MY142179A (en) 2002-07-25 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Multicomponent pharmaceutical dosage form
WO2004032906A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Depomed Development, Ltd. Gastro-retentive levodopa delivery form
US20060142794A1 (en) 2003-02-19 2006-06-29 Mnemoscience Gmbh Self-expanding device for the gastrointestinal or urogenital area
JP4497833B2 (ja) 2003-04-21 2010-07-07 富士フイルム株式会社 ポジ型平版印刷版原版
US7662864B2 (en) 2003-06-04 2010-02-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Solution polymerization processes to prepare a polymer that degrades to release a physiologically active agent
WO2004110313A1 (de) 2003-06-13 2004-12-23 Mnemoscience Gmbh Stents
WO2004112755A1 (en) 2003-06-18 2004-12-29 John Michael Newton Controlled release devices with lumens
US8048169B2 (en) 2003-07-28 2011-11-01 Baronova, Inc. Pyloric valve obstructing devices and methods
US20090259236A2 (en) 2003-07-28 2009-10-15 Baronova, Inc. Gastric retaining devices and methods
US6825308B1 (en) 2003-10-29 2004-11-30 Council Of Scientific And Industrial Research Copolymers and preparation thereof
DE10350556A1 (de) 2003-10-29 2005-06-02 Clariant Gmbh Wasserbasierende Pigmentpräparationen
CA2549195A1 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Spherics, Inc. Bioadhesive polymers with catechol functionality
US20050163858A1 (en) 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
US20080089933A1 (en) 2006-10-16 2008-04-17 Amir Alon Device and method for reducing calorie intake
PE20060003A1 (es) 2004-03-12 2006-03-01 Smithkline Beecham Plc Formulacion farmaceutica polimerica para moldear por inyeccion
EP1773303A2 (en) 2004-05-25 2007-04-18 Chimeracore, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
DE102004047076A1 (de) 2004-09-28 2006-04-06 Zimmer Ag Verfahren zur Herstellung von Polyestern
IL166183A0 (en) 2005-01-06 2006-01-15 Yissum Res Dev Co Novel diagnostic and imaging techniques of the gi tract
RU2411045C2 (ru) 2005-01-27 2011-02-10 Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Ран Гидрофильные биологически совместимые адгезивные композиции и их применение
EP1843755B1 (en) 2005-02-01 2015-04-01 Emisphere Technologies, Inc. Gastric retention and controlled release delivery system
US7785291B2 (en) 2005-03-01 2010-08-31 Tulip Medical Ltd. Bioerodible self-deployable intragastric implants
JP2006323082A (ja) 2005-05-18 2006-11-30 Canon Inc 現像剤補給容器
US8021384B2 (en) * 2005-07-26 2011-09-20 Ram Weiss Extending intrabody capsule
CN101175571A (zh) 2005-08-05 2008-05-07 滋贺县 含有共混聚合物而成的液体中物质转移材料
US20070048383A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Helmus Michael N Self-assembled endovascular structures
EP1957052A2 (en) 2005-10-25 2008-08-20 Pharmascience Inc. A gastric retention drug delivery system
EP1945189A4 (en) 2005-11-03 2012-08-15 Sun Pharmaceutical Ind Ltd COATED TABLETS WITH EXTENDED MAGNETIC RETENTION
US7674396B2 (en) 2005-11-08 2010-03-09 Plensat Llc Method and system for treatment of eating disorders
ES2559678T3 (es) 2006-01-18 2016-02-15 Intec Pharma Ltd. Método para formar dispositivos de suministro para la vía oral de un agente
US20090304768A1 (en) 2006-02-15 2009-12-10 Intec Pharma Ltd Gastro-Retentive System for the Delivery of Macromolecules
US20090246142A1 (en) 2006-03-10 2009-10-01 Massachusetts Institute Of Technology Triggered Self-Assembly of Nanoparticles In Vivo
US7691151B2 (en) 2006-03-31 2010-04-06 Spiration, Inc. Articulable Anchor
US20070264307A1 (en) 2006-05-15 2007-11-15 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Modified Caprolactone Polymers for Fabricating and Coating Medical Devices
EP1886665A1 (en) 2006-08-01 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Gastro retentive delivery system
RU2420268C2 (ru) 2006-09-04 2011-06-10 Панацея Биотек Лимитед Способ программируемой плавучей доставки
CA2673511A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
WO2008140651A2 (en) 2007-03-13 2008-11-20 Olson Arthur J Self-assembled polyhedra
US20100297009A1 (en) 2007-03-13 2010-11-25 Technion Research & Development Foundation Ltd. Self-assembled polyhedral multimeric chemical structures
US20080249156A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
BRPI0811319A2 (pt) 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
EP2155110B1 (en) 2007-05-25 2017-01-04 Gorham Enterprises Llc Bariatric magnetic apparatus and method of manufacturing thereof
WO2010020098A1 (zh) 2008-08-18 2010-02-25 北京天衡药物研究院 胃滞留药物释出系统及其制备方法和用途
US8038659B2 (en) 2007-10-17 2011-10-18 The Invention Science Fund I, Llc Disintegrating digestive tract interaction system
US8637455B2 (en) 2007-10-22 2014-01-28 Affinergy, Llc Compositions and methods for delivery of glycopeptide antibiotics to medical device surfaces
US8974814B2 (en) 2007-11-12 2015-03-10 California Institute Of Technology Layered drug delivery polymer monofilament fibers
US20110097395A1 (en) 2008-03-08 2011-04-28 Najib Babul Oral Pharmaceutical Compositions of Buprenorphine and Method of Use
CN102105136B (zh) 2008-03-11 2014-11-26 蒂宝制药公司 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型
US20130273135A1 (en) 2008-03-25 2013-10-17 University Of Utah Research Foundation Controlled Release Combination Biomaterials
EP2276473B1 (en) 2008-04-18 2016-09-14 Intec Pharma Ltd. Gastroretentive drug delivery for carbidopa/levodopa
CA2720691C (en) 2008-04-28 2016-08-23 Electronic Dietary Foods Inc. Bezoar-forming units for weight control
US20100256342A1 (en) 2008-08-12 2010-10-07 Francis Raymond Salemme Protein nodes for controlled nanoscale assembly
US20110268666A1 (en) 2008-09-29 2011-11-03 Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. Novel gastroretentive delivery system
CA2737753C (en) 2008-10-10 2017-03-14 Reva Medical, Inc. Expandable slide and lock stent
WO2010064100A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Intec Pharma Ltd. Baclofen gastroretentive drug delivery system
CN102939052A (zh) 2008-12-27 2013-02-20 钱德拉·S·道基莱拉 用于治疗肥胖症的装置及使用该装置的方法
CN102414116B (zh) 2009-02-26 2015-01-21 加利福尼亚大学董事会 用于制备尺寸可控的纳米颗粒的超分子方法
US8414559B2 (en) 2009-05-07 2013-04-09 Rainbow Medical Ltd. Gastroretentive duodenal pill
CN102573981B (zh) * 2009-05-15 2016-06-22 因特尔赛克特耳鼻喉公司 可展开装置及其使用方法
DE102009028076A1 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften
US20110052700A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of levosulpiride
WO2011032087A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Replication Medical Inc. Swellable polymeric device for dietary regulation
EP2490677A2 (en) 2009-10-19 2012-08-29 Intec Pharma Ltd. Novel gastroretentive dosage forms of poorly soluble drugs
US9421169B2 (en) 2009-11-20 2016-08-23 Covidien Lp Oral dosage forms for delivery of therapeutic agents
CN101711752B (zh) 2009-11-26 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法
WO2011139796A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 The Johns Hopkins University Self-folding sub-centimeter structures
AU2011276170B2 (en) 2010-07-06 2016-03-10 Grunenthal Gmbh Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid
EP4241764A3 (en) * 2010-08-05 2023-12-20 TARIS Biomedical LLC Implantable drug delivery devices for genitourinary sites
US20120165792A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Pill Catchers
US20120165793A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Pill Catchers
US20120165794A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Pill Catchers
BR112013019410A2 (pt) 2011-02-04 2019-09-24 Taris Biomedical Inc dispositivo implantável para liberação controlada de fármaco de solubilidade baixa
US20130017264A1 (en) 2011-07-15 2013-01-17 Piramal Life Sciences Limited Alginate tube drug delivery system and method therefor
WO2013049188A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Northeastern University Customizable embedded sensors
TW201336529A (zh) 2011-12-09 2013-09-16 Purdue Pharma Lp 包含聚（ε－己內酯）和聚氧化乙烯之藥物劑量型
US8986337B2 (en) 2012-02-24 2015-03-24 Elwha Llc Devices, systems, and methods to control stomach volume
EP2872140A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 APeT Holding B.V. Gastro-retentive drug delivery system
US9307966B2 (en) 2012-08-15 2016-04-12 St. Jude Medical Puerto Rico Llc Vascular closure device anchor
WO2014028878A1 (en) 2012-08-16 2014-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of memantine
US10441760B2 (en) 2013-03-01 2019-10-15 The Johns Hopkins University Self-actuating chemomechanical devices for delivery and extended release of therapeutic agents in the gastrointestinal tract
CN103654903A (zh) 2013-11-27 2014-03-26 西安交通大学 一种用于人体消化道吻合的磁性可降解装置
EP3091962B1 (en) 2013-12-05 2022-06-08 Epitomee Medical Ltd. Retentive devices and systems for in-situ release of pharmaceutical active agents
US20170051099A1 (en) 2014-04-29 2017-02-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Polymeric materials for bio-applications
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
AU2015271808A1 (en) 2014-06-02 2016-12-08 Clexio Biosciences Ltd. Expandable gastroretentive dosage form
US20170266112A1 (en) 2014-06-11 2017-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
BR112016028957B1 (pt) 2014-06-11 2021-12-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Estrutura de residência gástrica
CA2983272C (en) 2015-05-01 2023-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Triggerable shape memory induction devices
WO2017070612A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Lyndra, Inc. Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof
CA3006999A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Clexio Biosciences Ltd. Gastric retentive devices
US10195143B2 (en) 2015-12-02 2019-02-05 Clexio Biosciences Ltd. Devices and methods for preparing gastroretentive dosage forms
CN108697649A (zh) 2015-12-08 2018-10-23 林德拉有限公司 用于胃驻留系统的几何构型
EP3246050A1 (de) 2016-05-17 2017-11-22 BSN medical GmbH Wund- oder hautauflage
WO2017205844A2 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Lyndra, Inc. Materials architecture for gastric residence systems
CN110022861A (zh) 2016-09-30 2019-07-16 林德拉有限公司 用于金刚烷类药物缓释的胃驻留系统
US20200230244A1 (en) 2016-11-09 2020-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Triggerable hydrogel compositions and related methods
CN110035718B (zh) 2016-12-02 2021-04-06 克雷西奥生物科技有限公司 胃内滞留系统
AU2018279853A1 (en) 2017-06-09 2020-01-02 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems with release rate-modulating films
AU2018337837B2 (en) 2017-09-20 2024-03-07 Lyndra Therapeutics, Inc. Encapsulation of gastric residence systems
US11547839B2 (en) 2017-12-04 2023-01-10 Clexio Biosciences Ltd. Long acting gastric residence system
WO2019232296A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Massachusetts Institute Of Technology Retrieval systems and related methods
WO2020102648A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Millineedle systems for esophageal drug delivery

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1957564A (en) * 1932-11-23 1934-05-08 Aubra T West Expanding capsule body
EP0202159A2 (en) * 1985-05-10 1986-11-20 Merck & Co. Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
CN1049787A (zh) * 1989-08-31 1991-03-13 山之内制药株式会社 胃逗留装置
CN101516354A (zh) * 2006-09-25 2009-08-26 麦克内尔-Ppc股份有限公司 芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型

Also Published As

Publication number Publication date
IL259838B (en) 2022-10-01
AU2016366192B2 (en) 2022-08-04
IL259838B2 (en) 2023-02-01
JP7030052B2 (ja) 2022-03-04
MX2018006912A (es) 2018-08-16
KR20180090881A (ko) 2018-08-13
US11992552B2 (en) 2024-05-28
EP4302817A2 (en) 2024-01-10
RU2018124706A (ru) 2020-01-14
EP3386488A4 (en) 2019-08-07
ES2963058T3 (es) 2024-03-25
US20190262265A1 (en) 2019-08-29
HK1259225A1 (zh) 2019-11-29
RU2018124706A3 (zh) 2020-06-08
EP4302817A3 (en) 2024-02-21
EP3386488B1 (en) 2023-09-06
SG11201804384UA (en) 2018-06-28
JP2019503347A (ja) 2019-02-07
EP3386488A1 (en) 2018-10-17
WO2017100367A1 (en) 2017-06-15
BR112018011636B1 (pt) 2024-03-12
BR112018011636A2 (pt) 2018-11-27
CA3007633A1 (en) 2017-06-15
AU2016366192A1 (en) 2018-07-05
IL259838A (en) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108697649A (zh) 用于胃驻留系统的几何构型
US11357723B2 (en) Residence structures and related methods
CN109310639A (zh) 用于胃驻留系统的材料结构
US20170266112A1 (en) Residence structures and related methods
JP2022553867A (ja) 胃内滞留を改善するフィラメントを有する胃内滞留システム
RU2806007C2 (ru) Геометрические компоновки систем длительного нахождения в желудке
TW201924662A (zh) 用於胃滯留系統之材料架構
Prawin Formulation and Evaluation of Tamsulosin Hydrochloride Sustained Release Tablets.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Massachusetts, USA

Applicant after: Lindera treatment Co.

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: LYNDRA, Inc.