BR112018011636B1 - Sistema de residência gástrico para liberação sustentada de um agente terapêutico - Google Patents

Sistema de residência gástrico para liberação sustentada de um agente terapêutico Download PDF

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Abstract

configurações geométricas para sistemas de residência gástrico. a invenção proporciona sistemas de residência gástrico com configurações e dimensões geométricas que permitem maior vida útil durante o armazenamento prolongado e propriedades ótimas de permanência quando os sistemas estão implantados no estômago de um paciente.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício prioritário do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. 62/264,811, depositado em 8 de dezembro de 2015. Todo o conteúdo desse pedido é aqui incorporado por referência.
CAMPO DE INVENÇÃO
[002] A invenção refere-se aos sistemas que permanecem no estômago por longos períodos para liberação sustentada de fármacos e métodos de uso dos mesmos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] Os sistemas de residência gástrico são sistemas de distribuição para agentes terapêuticos que permanecem no estômago durante dias a semanas, ou mesmo durante períodos mais longos, durante os quais os fármacos ou outros agentes podem eluir dos sistemas para absorção no trato gastrointestinal. Exemplos de tais sistemas são descritos no Pedido de Patente Internacional No. PCT/US2015/035423 (WO 2015/191920); Zhang et al., Nature Materials 14: 1065-1071 (2015); e Bellinger et al., Science Translational Medicine 8(365): 365ra157 (2016). Os sistemas de residência gástrico são mais convenientemente administrados a um paciente através de uma cápsula numa forma compacta. Após a dissolução da cápsula no estômago, os sistemas expandem para um tamanho que resiste à passagem através do esfíncter pilórico durante o período de permanência desejado. Essas características exigem uma seleção cuidadosa tanto dos materiais a partir dos quais o sistema é construído como das dimensões e arranjo do sistema.
[004] A presente invenção descreve os avanços no modelo e fabricação de sistemas de residência gástrico que prolongam a vida útil, por exemplo, minimizando a tensão do sistema durante o armazenamento. Os métodos de fabricação aqui descritos reduzem o custo de fabricação e melhoram o desempenho dos sistemas quando administrados a um paciente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A invenção proporciona sistemas de residência gástrico, que são administrados ao estômago de um paciente, para liberação sustentada de um agente terapêutico, e métodos de preparação e utilização de tais sistemas de residência gástrico.
[006] Numa modalidade, a invenção proporciona sistemas de residência gástrico para administração ao estômago de um paciente, compreendendo um componente de elastômero, em que o elastômero pode ser monocôncavo, bicôncavo, côncavo-convexo ou toroidal; uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente compreendendo um polímero transportador e um agente terapêutico ou um sal deste, em que cada uma das pluralidades de componentes de polímero transportador e agente compreende um membro alongado compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre elas; em que a extremidade proximal de cada membro alongado pode estar fixada ao componente de elastômero e projeta radialmente a partir do componente de elastômero, cada membro alongado tendo sua extremidade distal não fixada ao componente de elastômero e localizado a uma distância radial maior do componente de elastômero do que a extremidade proximal; em que o elastômero pode ser fixado diretamente ou indiretamente a cada membro alongado por uma âncora de intercomponente; em que o sistema de residência gástrico pode ser configurado para ter uma forma compacta num recipiente, adequado para administração oralmente ou através de um tubo de alimentação; e uma forma não compactada quando liberada do recipiente no estômago do paciente; em que o sistema de residência gástrico é retido no estômago durante um período de pelo menos cerca de 24 horas; e em que o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do período em que o sistema é retido no estômago.
[007] Em algumas modalidades, os sistemas de residência gástrico têm uma primeira porção de cada âncora de intercomponente localizada dentro do elastômero, e uma segunda porção de cada âncora de intercomponente localizada dentro de a) um primeiro segmento correspondente de polímero de interface, em que cada primeiro segmento correspondente de polímero de interface é também fixado diretamente ou indiretamente a um correspondente dos membros alongados; ou b) um segmento correspondente de adaptador, em que cada segmento correspondente de adaptador também está fixado diretamente ou indiretamente a um correspondente dos membros alongados; ou c) um correspondente dos membros alongados. Em algumas modalidades, os sistemas de residência gástrico podem ter uma primeira porção de cada âncora de intercomponente localizada dentro do elastômero, e uma segunda porção de cada âncora de intercomponente está localizada dentro de um primeiro segmento correspondente de polímero de interface, em que cada primeiro segmento correspondente de polímero de interface está também fixado a um ligante correspondente, tal como um ligante entérico ou ligante dependente do tempo, e cada ligante correspondente (tal como um ligante entérico ou ligante dependente do tempo) está fixado a um membro correspondente dos membros alongados.
[008] Em algumas modalidades dos sistemas de residência gástrico, uma primeira porção de cada âncora de intercomponente está localizada dentro do elastômero, e uma segunda porção de cada âncora de intercomponente está localizada dentro de um primeiro segmento correspondente de polímero de interface, em que cada primeiro segmento correspondente do polímero de interface é também fixado a um ligante correspondente, tal como um ligante entérico ou ligante dependente do tempo, em que cada ligante correspondente (tal como um ligante entérico ou ligante dependente do tempo) é fixado a um segundo segmento correspondente de polímero de interface; e cada segundo segmento correspondente de polímero de interface é fixado a um correspondente dos membros alongados.
[009] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, os ligantes podem compreender succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e policaprolactona (PCL); isto é, os ligantes podem ser ligantes entéricos. A razão de HPMCAS para policaprolactona pode estar entre cerca de 80% de HPMCAS:20% de PCL a cerca de 20% de HPMCAS: 80% de PCL. O ligante pode ainda compreender um plastificante selecionado do grupo que consiste em triacetina, citrato de trietil, citrato de tributil, poloxâmeros, polietilenoglicol, polipropileno glicol, dietil ftalato, dibutil sebacato, glicerina, óleo de rícino, citrato de acetil trietil, citrato de acetil tributil, éter de monometil de polietilenoglicol, sorbitol, sorbitano, uma mistura de sorbitol-sorbitano e monoglicerídeos diacetilados.
[0010] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, que utilizam âncoras de intercomponentes, o elastômero pode ser sobremoldado sobre as primeiras porções das âncoras de intercomponentes. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, que utilizam âncoras de intercomponentes, o primeiro segmento de cada polímero de interface, ligante ou membro alongado pode ser sobremoldado sobre a segunda porção correspondente das âncoras de intercomponente.
[0011] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode compreender um material selecionado do grupo compreendendo borracha de silicone, um polissiloxano, polidimetilsiloxano, borracha de silicone misturada com sílica, um polissiloxano misturado com sílica e polidimetilsiloxano misturado com sílica. O elastômero pode incluir borracha de silicone. O elastômero pode compreender um polissiloxano. O elastômero pode compreender polidimetilsiloxano. O elastômero pode compreender borracha de silicone misturada com sílica. O elastômero pode compreender um polissiloxano misturado com sílica. O elastômero pode compreender polidimetilsiloxano misturado com sílica.
[0012] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, que usam âncoras de intercomponentes, as âncoras de intercomponentes podem compreender um material selecionado do grupo consistindo em policarbonato, polifenilssulfona, uma combinação de éter polifenileno-poliestireno, éter polifenileno, poliestireno, e cetona éter de poliéter.
[0013] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode ser monocôncavo, bicôncavo, côncavo-convexo ou toroidal. O elastômero pode ser monocôncavo. O elastômero pode ser bicôncavo. O elastômero pode ser côncavo-convexo. O elastômero pode ser toroidal. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode ser bicôncavo ou côncavo-convexo. O elastômero pode ser bicôncavo. O elastômero pode ser côncavo- convexo.
[0014] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode estar na forma de asterisco. O centro do asterisco compreende a porção monocôncava, bicôncava ou côncavo-convexa do correspondente elastômero monocôncavo, bicôncavo ou côncavo- convexo.
[0015] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode compreender um material que tem uma deformação por compressão inferior a cerca de 15%. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode compreender um material que tem uma resistência ao rasgo superior a cerca de 20 kN/m. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico aqui descritos, o elastômero pode compreender um material que tem uma deformação por compressão inferior a cerca de 15% e uma resistência ao rasgo superior a cerca de 20 kN/m.
[0016] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico pode ter uma força de dobra de pelo menos cerca de 0,2 newtons. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico pode ter uma força de dobra de pelo menos cerca de 0,2 newtons quando os membros alongados estão num ângulo entre cerca de 0 graus e cerca de 70 graus do plano totalmente desdobrado do sistema. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico pode ocorrer quando os membros alongados estão num ângulo entre cerca de 0 graus e cerca de 70 graus a partir do plano totalmente desdobrado do sistema.
[0017] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico tem uma força de flexão x-y de pelo menos cerca de 0,2 newtons. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico tem uma força de flexão x-y de pelo menos cerca de 0,2 newtons quando os ramos são dobrados mais do que 5 graus da posição ocupada quando não sujeitos a uma força de flexão x-y. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico tem uma força de flexão x-y de pelo menos cerca de 0,2 newtons quando os ramos são dobrados mais do que 10 graus da posição ocupada quando não sujeitos a uma força de flexão x-y.
[0018] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode ser formado por moldagem por injeção.
[0019] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, a pluralidade de componentes de polímero transportador e agente pode ter uma seção transversal triangular. As seções transversais triangulares incluem seções transversais triangulares com bordas e cantos arredondados ou em filetes.
[0020] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode ser em forma de asterisco e as ramificações do asterisco podem ter uma seção transversal triangular. As seções transversais triangulares incluem seções transversais triangulares com bordas e cantos arredondados ou em filetes.
[0021] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, a pluralidade de componentes de polímero transportador e agente pode compreender entre quatro e oito componentes de polímero transportador e agente inclusive, entre cinco e sete componentes de polímero transportador e agente inclusive, ou seis componentes de polímero transportador e agente.
[0022] Em algumas modalidades, a invenção proporciona sistemas de residência gástrico para administração ao estômago de um paciente compreendendo um componente de elastômero, em que o elastômero é monocôncavo, bicôncavo, côncavo-convexo ou toroidal; uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente compreendendo um polímero transportador e um agente terapêutico ou um sal deste, em que cada um da pluralidade de componentes de polímero transportador e agente pode compreender um membro alongado compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre elas; em que a extremidade proximal de cada membro alongado está fixada ao componente de elastômero e projeta radialmente a partir do componente de elastômero, cada membro alongado tendo a sua extremidade distal não fixada ao componente de elastômero e localizado a uma distância radial maior do componente de elastômero do que a extremidade proximal; em que o sistema de residência gástrico configurado para ter uma forma compacta num recipiente, adequado para administração oralmente ou através de um tubo de alimentação; e uma forma não compacta quando liberada do recipiente no estômago do paciente; em que o sistema de residência gástrico é retido no estômago durante um período de pelo menos cerca de 24 horas; e em que o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do período, em que o sistema é retido no estômago. Em algumas modalidades, a extremidade proximal de cada membro alongado pode ser diretamente fixada ao componente de elastômero. Em algumas modalidades, a extremidade proximal de cada membro alongado pode ser indiretamente fixada ao componente de elastômero. Em algumas modalidades, o elastômero pode ser bicôncavo. Em algumas modalidades, o elastômero pode ser monocôncavo. Em algumas modalidades, o elastômero pode ser côncavo-convexo. Em algumas modalidades, o elastômero pode ser toroidal.
[0023] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode compreender um material que tem uma deformação por compressão inferior a cerca de 15%. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode compreender um material que tem uma resistência ao rasgo superior a cerca de 20 kN/m. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode compreender um material que tem uma deformação por compressão inferior a cerca de 15% e uma resistência ao rasgo superior a cerca de 20 kN/m.
[0024] Em algumas modalidades, o sistema de residência gástrico pode ter uma força de dobra de pelo menos cerca de 0,2 newtons quando os membros alongados estão em um ângulo entre cerca de 0 graus e cerca de 70 graus do plano totalmente desdobrado do sistema. Em algumas modalidades, em que a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico ocorre quando os membros alongados estão num ângulo entre cerca de 0 graus e cerca de 70 graus a partir do plano totalmente desdobrado do sistema.
[0025] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico aqui descritos, o sistema de residência gástrico tem uma força de flexão x-y de pelo menos cerca de 0,2 newtons. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico tem uma força de flexão x-y de pelo menos cerca de 0,2 newtons quando os ramos são dobrados mais do que 5 graus da posição ocupada quando não sujeitos a uma força de flexão x-y. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico tem uma força de flexão x-y de pelo menos cerca de 0,2 newtons quando os ramos são dobrados mais do que 10 graus da posição ocupada quando não sujeitos a uma força de flexão x-y.
[0026] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o sistema de residência gástrico tem uma força de dobra de pelo menos cerca de 0,2 newtons e uma força de flexão x-y de pelo menos cerca de 0,2 newtons. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y necessária para flexionar a estrutura é pelo menos cerca de 0,2 Newtons (N), pelo menos cerca de 0,3 N, pelo menos cerca de 0,4 N, pelo menos cerca de 0,5 N cerca de 0,75 N, pelo menos cerca de 1 N, pelo menos cerca de 1,5 N, pelo menos cerca de 2 N, pelo menos cerca de 2,5 N, pelo menos cerca de 3 N, pelo menos cerca de 4 N, ou pelo menos cerca de 5 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é pelo menos cerca de 0,2 Newtons (N), pelo menos cerca de 0,3 N, pelo menos cerca de 0,4 N, pelo menos cerca de 0,5 N, pelo menos cerca de 0,75 N, pelo menos cerca de 1 N menos cerca de 1,5 N, pelo menos cerca de 2 N, pelo menos cerca de 2,5 N, pelo menos cerca de 3 N, pelo menos cerca de 4 N, ou pelo menos cerca de 5 N. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,2 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,2 N. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura é de pelo menos 0,2 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,3 N. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,3 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,2 N. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura é de pelo menos 0,2 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,4 N. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y necessária para flexionar a estrutura é de pelo menos de 0,4 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,2 N. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura é de pelo menos de 0,4 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,4 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de flexão x-y necessária para flexionar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,4 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,75 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 3 N e cerca de 5 N, ou entre cerca de 4 N e cerca de 5 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,4 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,75 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 3 N e cerca de 5 N ou entre cerca de 4 N e cerca de 5 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de flexão x-y necessária para flexionar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,4 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,75 N e cerca de 4 N, entre cerca de 1 N e cerca de 4 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 3 N e cerca de 4 N ou entre cerca de 3,5 N e cerca de 4 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,4 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,75 N e cerca de 4 N, entre cerca de 1 N e cerca de 4 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 3 N e cerca de 4 N, ou entre cerca de 3,5 N e cerca de 4 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 1,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 1 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,75 N, 0,2 N a cerca de 0,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,4 N, ou entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,3 N; e a força de dobra necessária para dobrar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 1,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 1 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,75 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,4 N, ou entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,3 N.
[0027] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode compreender um material selecionado do grupo compreendendo borracha de silicone, um polissiloxano, polidimetilsiloxano, borracha de silicone misturada com sílica, um polissiloxano misturado com sílica e polidimetilsiloxano misturado com sílica. O elastômero pode ser formado por moldagem por injeção.
[0028] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, a pluralidade de componentes de polímero transportador e agente pode ter uma seção transversal triangular. As seções transversais triangulares incluem seções transversais triangulares com bordas e cantos arredondados ou em filetes.
[0029] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o elastômero pode ter a forma de asterisco e as ramificações do asterisco podem ter uma seção transversal triangular. As seções transversais triangulares incluem seções transversais triangulares com bordas e cantos arredondados ou em filetes.
[0030] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, a pluralidade de componentes de polímero transportador e agente pode compreender entre quatro e oito componentes de polímero transportador e agente inclusive, entre cinco e sete componentes de polímero transportador e agente inclusive, ou seis componentes polímero transportador e agente.
[0031] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de preparar uma montagem de âncora de intercomponente e elastômero, compreendendo sobremoldar um componente de elastômero sobre uma primeira porção de uma pluralidade de pelo menos três âncoras de intercomponentes. Em algumas modalidades, o método compreende ainda sobremoldar cada um de uma pluralidade de componentes de polímero de interface ao longo de uma segunda porção de uma das pelo menos três âncoras de intercomponentes da montagem de âncora de intercomponente e elastômero. Isto é, cada segunda porção de cada âncora de intercomponente é sobremoldada com um componente de polímero de interface separado, de tal modo que o número de componentes de polímero de interface é igual ao número de âncoras de intercomponentes.
[0032] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma montagem de âncora de intercomponente e elastômero compreendendo uma pluralidade de âncoras de intercomponentes compreendendo uma primeira porção e uma segunda porção; e um elastômero, em que o elastômero cobre a primeira porção da pluralidade de âncoras de intercomponentes. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero compreendendo uma pluralidade de componentes de polímero de interface que cobrem a segunda porção de uma das pelo menos três âncoras de intercomponente da montagem de âncora de intercomponente e elastômero. Isto é, cada segunda porção de cada âncora de intercomponente é coberta por um componente de polímero de interface separado, de tal modo que o número de componentes de polímero de interface é igual ao número de âncoras de intercomponente.
[0033] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de preparar uma montagem de sistema de residência gástrico, compreendendo sobremoldar um componente de elastômero sobre uma primeira porção de uma pluralidade de pelo menos três âncoras de intercomponentes; e sobremoldar uma pluralidade de componentes de polímero de interface ao longo de uma segunda porção de cada âncora de intercomponente, em que cada componente de polímero de interface é sobremoldado sobre uma das correspondentes pelo menos três âncoras de intercomponentes. Isto é, cada segunda porção de cada âncora de intercomponente é sobremoldada com um componente de polímero de interface separado, de tal modo que o número de componentes de polímero de interface é igual ao número de âncoras de intercomponente.
[0034] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, a sobremoldagem do componente de elastômero e a sobremoldagem dos componentes de polímero de interface podem ser realizadas por moldagem por injeção. Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, as âncoras de intercomponentes podem compreender um material selecionado do grupo consistindo em policarbonato, polifenilsulfona, uma mistura de éter de polifenileno-poliestireno, éter de polifenileno, poliestireno e cetona éter de poliéter. Em qualquer uma das modalidades, aqui descritas, o componente de elastômero pode compreender um material selecionado do grupo compreendendo borracha de silicone, um polissiloxano, polidimetilsiloxano, borracha de silicone misturada com sílica, um polissiloxano misturado com sílica e polidimetilsiloxano misturado com sílica.
[0035] Em algumas modalidades do método, a pluralidade de âncoras de intercomponentes pode ser fixada por um primeiro suporte, onde o primeiro suporte mantém as âncoras em uma posição desejada antes de sobremoldar o componente de elastômero. Em algumas modalidades do método, o método compreende ainda a remoção do primeiro suporte depois de moldar o componente de elastômero.
[0036] Em algumas modalidades do método, a pluralidade sobremoldada de componentes de polímero de interface pode ser conectada por um segundo suporte formado durante a sobremoldagem dos componentes de polímero de interface, onde o segundo suporte mantém os componentes de polímero de interface em uma posição desejada. Em algumas modalidades do método, o método compreende ainda a remoção do segundo suporte depois de sobremoldar os componentes do polímero de interface.
[0037] Em algumas modalidades do método, o método compreende ainda cortar os componentes de polímero de interface para um comprimento radial de cerca de 1 mm a 5 mm. Isto é, o comprimento dos componentes do polímero de interface, quando medido desde o ponto mais proximal do elastômero até ao ponto mais distal do elastômero, pode ser cortado para cerca de 1 mm a cerca de 5 mm.
[0038] Em algumas modalidades do método, o método compreende ainda a ligação de uma pluralidade de ligantes para a pluralidade de componentes de polímero de interface, em que cada um dos ligantes pode ser fixado a um dos componentes de polímero de interface correspondente. Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os ligantes podem ser ligantes entéricos ou ligantes dependentes do tempo.
[0039] Em algumas modalidades do método, o método compreende ainda a ligação de uma pluralidade de componentes de polímero transportador e agente para a pluralidade de ligantes, em que cada um dos componentes de polímero transportador e agente pode ser fixado a um correspondente dos ligantes para formar o sistema de residência gástrico.
[0040] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de formação de um sistema de residência gástrico compreendendo fixar uma pluralidade de polímero de interface - componentes (polímero transportador e agente) para a pluralidade de ligantes, em que cada um dos polímeros de interface - componentes (polímero transportador e agente) podem ser fixados a um dos ligantes correspondentes, para formar o sistema de residência gástrico.
[0041] Em qualquer modalidade do método, aqui descrito, a fixação de um primeiro componente para um segundo componente pode ser realizada por solda a quente. A solda a quente pode ser realizada colocando-se um primeiro componente em contato com um objeto aquecido (como um placa aquecido) em uma primeira temperatura para formar uma superfície aquecida no primeiro componente, colocando em contato um segundo componente com um objeto aquecido (como uma placa aquecida) em uma segunda temperatura para formar uma superfície aquecida no segundo componente, e colocar em contato a superfície aquecida do primeiro componente com a superfície aquecida do segundo componente para formar uma solda a quente entre o primeiro componente e o segundo componente. O método pode ainda compreender a aplicação de pressão durante a etapa de contato.
[0042] Em algumas modalidades do método, aqui descrito, a fixação de um ligante para um componente de polímero transportador e agente (ou para um polímero de interface - componente (polímero transportador e agente)) pode ser realizada por solda a quente. A solda a quente pode ser realizada colocando cada ligante em contato com um objeto aquecido (como uma placa aquecida) em uma primeira temperatura para formar uma superfície aquecida no ligante, colocando em contato cada componente de polímero transportador e agente (ou cada polímero de interface - componente (polímero transportador e agente) com um objeto aquecido (como uma placa aquecida) em uma segunda temperatura para formar uma superfície aquecida no componente de polímero transportador e agente, e em contato com a superfície aquecida do ligante com a superfície aquecida do componente de polímero transportador e agente (ou a superfície aquecida do polímero de interface - componente (polímero transportador e agente)) para formar uma solda a quente entre cada ligante e cada componente de polímero transportador e agente correspondente (ou cada polímero de interface - componente (polímero transportador e agente)).
[0043] Em qualquer modalidade do método em que um primeiro componente é fixado a um segundo componente por solda a quente, o método pode ainda compreender o recozimento da solda a quente. O recozimento pode ser realizado aquecendo o sistema de residência gástrico num forno a uma terceira temperatura. O recozimento pode ser realizado irradiando a solda a quente com radiação infravermelha.
[0044] Em qualquer modalidade do método, aqui descrito, a fixação de um primeiro componente para um segundo componente pode ser realizada por solda infravermelha. Em qualquer modalidade do método, em que um primeiro componente é fixado a um segundo componente por solda por infravermelho, o método pode ainda compreender o recozimento da solda por infravermelho. O recozimento pode ser realizado aquecendo o sistema de residência gástrico em um forno. O recozimento pode ser realizado irradiando a solda infravermelha com radiação infravermelha.
[0045] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, aqui descritos, o componente de elastômero pode compreender uma pluralidade de ramificações igual em número à pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente fixados ao elastômero, e o elastômero pode ainda compreender membranas entre a pluralidade de ramificações.
[0046] Em qualquer uma das modalidades da montagem de âncora de intercomponente e elastômero ou a montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero, o componente de elastômero pode compreender uma pluralidade de ramificações (onde a pluralidade de ramificações é igual em número da pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transporte e agente a serem fixados diretamente ou indiretamente ao elastômero), e o elastômero pode ainda compreender uma membrana entre a pluralidade de ramificações.
[0047] Numa modalidade, a invenção proporciona um sistema de residência gástrico para administração ao estômago de um paciente, referido sistema de residência gástrico compreendendo um componente de elastômero, uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente compreendendo um polímero transportador e um agente terapêutico e agente ou um sal deste, em que cada um da pluralidade de componentes de polímero transportador e agente é um membro alongado compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa curva entre as mesmas; em que a extremidade proximal de cada membro alongado está fixada ao elastômero e projeta radialmente a partir do elastômero, cada membro alongado tendo a sua extremidade distal não fixada ao elastômero e localizado a uma distância radial maior do elastômero do que a extremidade proximal; em que o sistema de residência gástrico configurado para ter uma forma compacta num recipiente, adequado para administração oralmente ou através de um tubo de alimentação; e uma forma não compacta quando liberada do recipiente no estômago do paciente; em que o sistema de residência gástrico é retido no estômago durante um período de pelo menos cerca de 24 horas; e em que o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do período, em que o sistema é retido no estômago.
[0048] Em algumas modalidades, um ângulo de separação entre um membro alongado da pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente para um membro alongado adjacente mais próximo é aproximadamente igual para cada membro alongado.
[0049] Em algumas modalidades, cada membro alongado é composto por pelo menos dois segmentos, cada segmento compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal, e uma superfície externa curva entre elas, onde os segmentos estão fixos entre si por um polímero entérico, e o polímero é aderente a uma extremidade distal de um primeiro segmento e a uma extremidade proximal adjacente de um segundo segmento, assim, unindo o primeiro e o segundo segmentos.
[0050] Em algumas modalidades, cada membro alongado é composto por pelo menos dois segmentos, cada segmento compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal, e uma superfície externa curva entre elas, onde os segmentos estão fixos entre si por um polímero entérico, e o polímero entérico é uma película envolvida em torno de uma porção distal da superfície externa curva de um primeiro segmento e de uma porção proximal adjacente da superfície externa curva de um segundo segmento, assim, formando uma junção de colar entre o primeiro e o segundo segmentos.
[0051] Em algumas modalidades, em que cada membro alongado é composto por pelo menos dois segmentos, a extremidade distal do primeiro segmento é côncava e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é convexa, ou a extremidade distal do primeiro segmento é convexa e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é côncava.
[0052] Em algumas modalidades, em que o polímero entérico é aderente a uma extremidade distal de um primeiro segmento e uma extremidade proximal adjacente de um segundo segmento, o polímero entérico aderente às extremidades dos segmentos se estende além da área entre as extremidades dos segmentos.
[0053] Em algumas modalidades, o polímero entérico é selecionado a partir do grupo que consiste em poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
[0054] Em qualquer uma das modalidades do sistema de residência gástrico, o polímero transportador pode compreender policaprolactona.
[0055] Em qualquer uma das modalidades do sistema de residência gástrico, o elastômero pode compreender policaprolactona reticulada.
[0056] Em qualquer uma das modalidades do sistema de residência gástrico, o sistema de residência gástrico pode medir pelo menos cerca de 2 cm de comprimento em pelo menos duas direções perpendiculares.
[0057] Em qualquer uma das modalidades do sistema de residência gástrico, os componentes de polímero transportador e agente podem ser produzidos por extrusão por fusão a quente.
[0058] Em qualquer uma das modalidades do sistema de residência gástrico, o agente terapêutico ou um sal deste pode compreender partículas, em que pelo menos cerca de 80% da massa de partículas têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 50 mícrons de diâmetro. As partículas podem ser cristalinas ou amorfas.
[0059] Em qualquer uma das modalidades do sistema de residência gástrico, o componente de elastômero pode ter a forma aproximada de um elipsóide oblato, ou seja, um disco.
[0060] Em qualquer uma das modalidades do sistema de residência gástrico, o componente de elastômero pode ter uma forma aproximadamente de asterisco, em que o asterisco tem pelo menos três ramos, e a extremidade proximal de cada membro alongado está fixado a um ramo diferente do elastômero.
[0061] Em modalidades adicionais, a invenção proporciona um sistema de residência gástrico de acordo com qualquer modalidade aqui descrita, em que o sistema de residência gástrico está na sua forma compacta num recipiente ou cápsula.
[0062] Em outras modalidades, a invenção fornece um método de preparar um sistema de residência gástrico compreendendo a formação de um componente de elastômero; formação de uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente, que são membros alongados compreendendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal; e fixação dos membros alongados ao componente de elastômero. O método pode ainda compreender compactação do sistema de residência gástrico e inserção do sistema num recipiente adequado para administração oral ou administração através de um tubo gástrico ou tubo de alimentação.
[0063] No método de preparação dos sistemas, formando uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente que são membros alongados podem compreender a formação dos membros alongados de pelo menos dois segmentos. Formar os membros alongados de pelo menos dois segmentos pode compreender formar uma junção de colar entre os segmentos.
[0064] No método de preparação dos sistemas, o componente de elastômero pode estar na forma de asterisco com uma pluralidade de pelo menos três ramificações.
[0065] No método de preparação dos sistemas, a fixação dos membros alongados para o componente de elastômero pode compreender aderir os membros alongados ao componente de elastômero.
[0066] No método de preparação dos sistemas, a fixação dos membros alongados para o componente de elastômero pode compreender a formação de uma junção de colar entre os membros alongados e as ramificações do componente de elastômero em forma de asterisco.
[0067] Em modalidades adicionais, a invenção proporciona métodos de administração de um agente terapêutico a um paciente compreendendo a administração de um sistema de residência gástrico de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas. Em algumas modalidades, o sistema de residência gástrico tem um período de retenção gástrica de cerca de D dias, e um novo sistema de residência gástrico é administrado ao paciente a cada D dias ao longo de um período de tratamento desejado total. O período de retenção gástrica pode ser de cerca de três dias, cerca de cinco dias, cerca de sete dias, cerca de quatorze dias, ou cerca de trinta dias.
[0068] Esta divulgação fornece várias modalidades. Está contemplado que quaisquer características de qualquer modalidade podem ser combinadas com quaisquer características de qualquer outra modalidade, quando possível. Deste modo, as configurações híbridas das características divulgadas estão dentro do escopo da presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0069] A FIGURA 1 mostra uma modalidade de um sistema de residência gástrico da invenção.
[0070] A FIGURA 2 mostra outra modalidade de um sistema de residência gástrico da invenção.
[0071] A FIGURA 2A mostra outra modalidade de um sistema de residência gástrico da invenção.
[0072] A FIGURA 2B mostra certas dimensões do sistema de residência gástrico da FIGURA 2B.
[0073] A FIGURA 2C mostra a modalidade de um sistema de residência gástrico da FIGURA 2 numa configuração dobrada. A cápsula que segura o sistema na configuração dobrada não é mostrada.
[0074] A FIGURA 3, os painéis 3A, 3B, 3C e 3D mostram modalidades adicionais dos sistemas de residência gástrico da invenção, com dimensões radiais variáveis.
[0075] A FIGURA 4A mostra uma modalidade do sistema utilizando um disco bicôncavo para o elastômero central.
[0076] A FIGURA 4B é uma representação sólida da representação bidimensional da FIGURA 4A.
[0077] A FIGURA 4C é uma representação sólida adicional da representação bidimensional da FIGURA 4A.
[0078] A FIGURA 4D é uma vista lateral da representação da FIGURA 4C.
[0079] A FIGURA 5A mostra outra modalidade do sistema utilizando um disco côncavo-convexo para o elastômero central.
[0080] A FIGURA 5B é uma representação sólida da representação bidimensional da FIGURA 5A.
[0081] A FIGURA 5C é uma representação sólida adicional da representação bidimensional da FIGURA 5A.
[0082] A FIGURA 5D é uma vista lateral da representação da FIGURA 5C.
[0083] A FIGURA 6, com vistas 6A, 6B, 6B1, 6C e 6D, mostra diferentes modalidades para o acoplamento de segmentos do componente de polímero transportador e agente nos ramos do sistema.
[0084] A FIGURA 7 mostra a aderência do ligante entérico como uma função do solvente usado para umidificar o ligante entérico para adesão a folhas de polímero.
[0085] A FIGURA 8 mostra formas diferentes para os ramos de componentes de polímero transportador e agente de algumas modalidades do sistema.
[0086] A FIGURA 9, painéis A, B e C, mostra testes de curvatura de flexão de quatro pontos para ligantes entéricos de Plastóide B e Triacetina de camada única e colar. O painel A mostra o arranjo do teste de curvatura para o ligante de camada única. O painel B mostra o arranjo do teste de curvatura para o ligante de colar. O painel C mostra os resultados dos testes de curvatura.
[0087] A FIGURA 10, painéis A, AA, B, BB, C e CC, mostra o efeito da variação do comprimento das ramificações de asterisco do elastômero central (painéis A, B, C) quando o elastômero é compactado (painéis AA, BB, e CC, correspondendo aos painéis A, B e C, respectivamente).
[0088] A FIGURA 11 mostra um mapa de tensão de um elastômero central com ramificações de asterisco relativamente curtos.
[0089] A FIGURA 12 mostra um mapa de tensão de um elastômero central com ramificações de asterisco de comprimento intermediário.
[0090] A FIGURA 13 mostra um mapa de tensão de um elastômero central com ramificações de asterisco relativamente longas.
[0091] A FIGURA 14A mostra molde por injeção de âncoras de intercomponentes em um suporte.
[0092] A FIGURA 14B mostra molde por injeção de um elastômero de silicone sobre uma primeira porção das âncoras de intercomponentes.
[0093] A FIGURA 15A mostra molde por injeção de componentes de polímero transportador sobre uma segunda porção das âncoras de intercomponentes, juntamente com um suporte para os componentes de polímero transportador.
[0094] A FIGURA 15B mostra uma montagem polimérico intermediário/plataforma de elastômero utilizado para preparar sistemas de residência gástrico da invenção.
[0095] A FIGURA 16A mostra um teste de tensão de um elastômero de silicone.
[0096] A FIGURA 16B mostra um teste de compressão de um elastômero de silicone.
[0097] A FIGURA 17A mostra um aparelho usado para medir a força da dobra.
[0098] A FIGURA 17B mostra um esquema de perto de uma parte do aparelho da FIGURA 17A usada medir a força de dobra.
[0099] A FIGURA 18A mostra uma vista de um modelo côncavo-convexo do elastômero central numa montagem polimérico intermediário/plataforma de elastômero.
[00100] A FIGURA 18B mostra várias dimensões que podem ser variadas para ajustar as forças de dobra num modelo côncavo-convexo do elastômero central numa montagem polimérico intermediário/plataforma de elastômero.
[00101] A FIGURA 18C mostra uma vista de um modelo bicôncavo do elastômero central numa montagem polimérico intermediário/plataforma de elastômero.
[00102] A FIGURA 18D mostra várias dimensões que podem ser variadas para ajustar forças de dobra em um modelo bicôncavo do elastômero central em uma montagem polimérico intermediário/plataforma de elastômero.
[00103] A FIGURA 18E mostra uma vista de um modelo toroidal do elastômero central numa montagem polimérico intermediário/plataforma de elastômero.
[00104] A FIGURA 19A mostra distribuição de tensão em um modelo monocôncavo.
[00105] A FIGURA 19B mostra a distribuição de tensão em um modelo côncavo-convexo (convexo superficial).
[00106] A FIGURA 19C mostra a distribuição de tensão em um modelo côncavo-convexo (convexo profundo).
[00107] A FIGURA 19D mostra a distribuição de tensão em um modelo de disco bicôncavo.
[00108] A FIGURA 20 mostra a relação força de dobra - ângulo de um modelo côncavo-convexo.
[00109] A FIGURA 21 mostra a correlação da força de dobradura/dureza de um modelo côncavo.
[00110] A FIGURA 22 mostra o desvio na cápsula de uma montagem de elastômero de silicone (painéis esquerdos; painel superior, dia 0, painel inferior, após 3 meses) e de uma montagem de elastômero de poliuretano (painéis direitos; painel superior, dia 0, painel inferior, após 3 meses).
[00111] A FIGURA 23 mostra o ângulo de desvio como uma função do tempo numa cápsula para uma montagem de elastômero de silicone (quadrados) e uma montagem de elastômero de poliuretano (círculos).
[00112] A FIGURA 24A mostra uma configuração de teste de separação para testar a resistência da adesão de ligantes.
[00113] A FIGURA 24B mostra uma configuração de teste de flexão de quatro pontos para testar a resistência à curvatura de ligantes.
[00114] A FIGURA 25A mostra a alteração na força de adesão de um ramo com um ligante após imersão em FaSSGF e FaSSIF.
[00115] A FIGURA 25B mostra a alteração na força de flexão de um ramo com um ligante após imersão em FaSSGF e FaSSIF.
[00116] A FIGURA 26A mostra sistemas de residência gástrico que foram endoscopicamente colocados no estômago (finduciais únicas) e no intestino delgado (fiduciais duplas) no dia 0.
[00117] A FIGURA 26B mostra os dois sistemas de residência gástrico da FIGURA 26A no dia 1, mostrando os ramos se separando no intestino, mas não no estômago.
[00118] A FIGURA 27A mostra esquemas de dispositivos de extrusão para preparar a combinação de agentes terapêuticos/ingredientes farmacêuticos ativos (API) (topo) e combinações para ligantes dependentes do pH ou ligantes dependentes do tempo (fundo) na forma peletizada.
[00119] A FIGURA 27B mostra esquemas de dispositivos de extrusão para preparar combinações de agentes terapêuticos/ingredientes farmacêuticos ativos (API) (topo) e misturas para ligantes dependentes do pH ou ligantes dependentes do tempo (fundo) na forma de material de barras.
[00120] A FIGURA 28 mostra o aumento da força de solda através de recozimento pós-solda num ensaio de flexão de quatro pontos para amostras de (polímero transportador e agente)-ligante-(polímero transportador e agente).
[00121] A FIGURA 29A mostra curvas de deslocamento de força para amostras recozidas e não recozidas (polímero transportador e agente)-ligante-(polímero transportador e agente). O recozimento pós-solda melhora consistentemente a força de ruptura dos ligantes soldados.
[00122] A FIGURA 29B mostra energia de deformação (em mJ) na ruptura do ligante ou rendimento no ensaio de flexão de quatro pontos para amostras recozidas e não recozidas de (polímero transportador e agente)-ligante-(polímero transportador e agente), demonstrando o aumento da resistência da solda a partir do recozimento.
[00123] A FIGURA 29C mostra o deslocamento na ruptura no ensaio de flexão de quatro pontos para amostras recozidas e não recozidas (polímero transportador e agente)-ligante- (polímero transportador e agente).
[00124] A FIGURA 29D mostra a força na ruptura no ensaio de flexão de quatro pontos para amostras recozidas e não recozidas (polímero transportador e agente)-ligante- (polímero transportador e agente).
[00125] A FIGURA 30A mostra uma análise in vitro da força do ligante durante uma semana em SGF. A tensão de deslocamento de 1200 mícrons no teste de flexão de quatro pontos é plotado em relação ao tempo no SGF.
[00126] A FIGURA 30B mostra uma análise in vitro da força do ligante após um dia de incubação em FaSSGF versus após um dia de incubação em FaSSIF.
[00127] A FIGURA 31 mostra a retenção gástrica de sistemas de residência gástrico contendo diferentes formulações de ligantes num modelo canino.
[00128] A FIGURA 32 mostra uma análise in vitro da resistência do ligante durante uma semana em SGF: A carga de fadiga cíclica é avaliada pelo ensaio de flexão de quatro pontos.
[00129] A FIGURA 33 mostra algumas modalidades de métodos para preparar os sistemas de residência gástrico e montagens intermediárias da invenção.
[00130] A FIGURA 34A mostra um sistema de residência gástrico antes de ser submetido às forças de flexão x-y (transversais).
[00131] A FIGURA 34B mostra um sistema de residência gástrico depois de ser submetido às forças de flexão x-y (transversais).
[00132] A FIGURA 35A mostra um modelo de elastômero sem membrana.
[00133] A FIGURA 35B mostra um modelo de elastômero com membrana moderada.
[00134] A FIGURA 35C mostra um modelo de elastômero com membranas maiores.
[00135] A FIGURA 35D mostra um modelo de elastômero com membranas máximas.
[00136] A FIGURA 36A mostra um exemplo de uma âncora de intercomponente.
[00137] A FIGURA 36B mostra a âncora de intercomponente da FIGURA 36B com elastômero e polímero de interface (ou ligante) sobreposto.
[00138] A FIGURA 36C mostra outro exemplo de uma âncora de intercomponente.
[00139] A FIGURA 36D mostra outro exemplo de uma âncora de intercomponente.
[00140] A FIGURA 36E mostra outro exemplo de uma âncora de intercomponente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[00141] Um "polímero transportador" é um polímero adequado para a combinação com um agente terapêutico, tal como um fármaco, para utilização na invenção.
[00142] Um "dispersante" é definido como uma substância que auxilia na minimização do tamanho das partículas do agente terapêutico e na dispersão das partículas do agente na matriz polimérica transportadora. Ou seja, o dispersante auxilia a minimizar ou impedir a agregação ou floculação de partículas durante a fabricação dos sistemas. Assim, o dispersante tem atividade antiagregação e atividade antifloculação, e ajuda a manter uma distribuição uniforme de partículas de agente na matriz polimérica transportadora.
[00143] Um "excipiente" é qualquer substância adicionada a uma formulação de agente terapêutico que não seja o próprio agente terapêutico. Os excipientes incluem, mas não estão limitados a, aglutinantes, revestimentos, diluentes, desintegrantes, emulsificantes, aromatizantes, deslizantes, lubrificantes e conservantes. A categoria específica de dispersante se enquadra na categoria mais geral de excipiente.
[00144] Um “polímero elástico” ou “elastômero” (também chamado de “polímero de tração”) é um polímero que é capaz de ser deformado por uma força aplicada a partir de sua forma original por um período de tempo, e que, então, substancialmente retorna à sua forma original depois que a força aplicada é removida.
[00145] Um "polímero de acoplamento" é um polímero adequado para o acoplamento de quaisquer outros polímeros em conjunto, tal como o acoplamento de um primeiro componente de polímero transportador e agente a um segundo componente de polímero transportador e agente.
[00146] "Nível de plasma substancialmente constante" refere-se a um nível de plasma que permanece dentro de mais ou menos 25% do nível plasmático médio medido durante o período, em que o sistema de residência gástrico é residente no estômago.
[00147] "Biocompatível", quando usado para descrever um material ou sistema, indica que o material ou sistema não provoca uma reação adversa, ou causa apenas reações adversas mínimas, toleráveis, quando em contato com um organismo, como um humano. No contexto dos sistemas de residência gástrico, a biocompatibilidade é avaliada no ambiente do trato gastrointestinal.
[00148] Como usado aqui, as formas singulares “um”, “uma” e “a/o” incluem referências plurais a menos que indicado de outra maneira ou o contexto claramente dito de outra maneira.
[00149] Um "paciente", "indivíduo" ou "sujeito" refere-se a um mamífero, de preferência, um humano ou um animal doméstico, tal como um cão ou gato. Numa modalidade preferida, um paciente, indivíduo ou sujeito é um humano.
[00150] O "diâmetro" de uma partícula, como usado aqui, refere-se à maior dimensão de uma partícula.
[00151] O "tratamento" de uma doença ou distúrbio com os sistemas e métodos, aqui divulgados, é definido como a administração de um ou mais dos sistemas aqui revelados a um paciente com necessidade dos mesmos, com ou sem agentes terapêuticos adicionais, a fim de reduzir ou eliminar a doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas da doença ou distúrbio, ou para retardar a progressão da doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas da doença ou distúrbio, ou para reduzir a gravidade da doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas da doença ou distúrbio. A supressão de uma doença ou distúrbio com os sistemas e métodos, aqui divulgados, é definida como a administração de um ou mais dos sistemas, aqui divulgados, a um paciente em necessidade do mesmo, com ou sem agentes terapêuticos adicionais, de modo a inibir a manifestação clínica da doença ou distúrbio, ou para inibir a manifestação de sintomas adversos da doença ou distúrbio. A distinção entre tratamento e supressão é que o tratamento ocorre após os sintomas adversos da doença ou do distúrbio se manifestarem num paciente, enquanto a supressão ocorre antes que os sintomas adversos da doença ou distúrbio se manifestem num paciente. A supressão pode ser parcial, substancialmente total ou total. Como algumas doenças ou distúrbios são herdados, a triagem genética pode ser usada para identificar pacientes em risco de doença ou distúrbio. Os sistemas e métodos da invenção podem, então, ser utilizados para tratar pacientes assintomáticos em risco de desenvolver os sintomas clínicos da doença ou distúrbio, de modo a suprimir o aparecimento de quaisquer sintomas adversos.
[00152] "Uso terapêutico" dos sistemas aqui revelados é definido como o uso de um ou mais dos sistemas aqui divulgados para tratar uma doença ou distúrbio, como definido acima. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um agente terapêutico, como um fármaco, é uma quantidade do agente que, quando administrada a um paciente, é suficiente para reduzir ou eliminar uma doença ou distúrbio ou um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio, ou retardar a progressão de uma doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio, ou reduzir a gravidade de uma doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada a um paciente como uma dose única, ou pode ser dividida e administrada como doses múltiplas.
[00153] "Uso profilático" dos sistemas aqui revelados é definido como usando um ou mais dos sistemas aqui revelados para suprimir uma doença ou distúrbio, como definido acima. Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um agente terapêutico é uma quantidade do agente que, quando administrada a um paciente, é suficiente para suprimir a manifestação clínica de uma doença ou distúrbio, ou para suprimir a manifestação de sintomas adversos de uma doença ou desordem. Uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada a um paciente como uma dose única, ou pode ser dividida e administrada como doses múltiplas.
[00154] Quando valores numéricos são expressos aqui usando o termo “cerca de” ou o termo “aproximadamente”, entende-se que tanto o valor especificado, quanto os valores razoavelmente próximos ao valor especificado, são incluídos. Por exemplo, a descrição “cerca de 50°C” ou “aproximadamente 50°C” inclui tanto a divulgação do próprio 50°C, quanto valores próximos a 50°C. Assim, as frases “cerca de X” ou “aproximadamente X” incluem uma descrição do valor X em si. Se uma faixa for indicada, como “aproximadamente 50°C a 60°C” ou “cerca de 50°C a 60°C”, entende-se que ambos os valores especificados pelas extremidades estão incluídos e que os valores se aproximam de cada extremidade ou de ambos as extremidades estão incluídos para cada extremidade ou ambas as extremidade; isto é, “aproximadamente 50° Ca 60°C” (ou “cerca de 50°C a 60°C”) equivale a recitar tanto “50°C a 60°C” e “aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C” (ou “cerca de 50°C a 60°C”).
[00155] Salvo indicação em contrário, as percentagens de ingredientes nas composições são expressas como percentagem em peso ou percentagem em peso/peso. Entende-se que a referência a percentagens de peso relativo numa composição assume que as percentagens combinadas de peso total de todos os componentes na composição somam 100. Entende-se ainda que as percentagens em peso relativo de um ou mais componentes podem ser ajustadas para cima ou para baixo, que a porcentagem em peso dos componentes na composição combine para um total de 100, desde que a porcentagem em peso de qualquer componente em particular não fique fora dos limites da faixa especificada para aquele componente.
[00156] Algumas modalidades aqui descritas são recitadas como "compreendendo" ou "compreende" em relação aos seus vários elementos. Em modalidades alternativas, esses elementos podem ser recitados com a frase de transição “consistindo essencialmente em” ou “consiste essencialmente em” como aplicado a esses elementos. Em outras modalidades alternativas, esses elementos podem ser recitados com a frase de transição “consistindo em” ou “consiste em” como aplicada a esses elementos. Assim, por exemplo, se uma composição ou método aqui divulgado como compreendendo A e B, a modalidade alternativa para essa composição ou método “consistindo essencialmente de A e B” e a modalidade alternativa para essa composição ou método “consistindo em A e B” são também considerados como tendo sido aqui divulgados. Do mesmo modo, as modalidades citadas como “consistindo essencialmente em” ou “consistindo em” em relação aos seus vários elementos também podem ser recitadas como “compreendendo” como aplicadas a esses elementos. Finalmente, as modalidades citadas como “consistindo essencialmente em” em relação aos seus vários elementos também podem ser recitadas como “consistindo em” como aplicadas a esses elementos, e as modalidades citadas como “consistindo em” em relação aos seus vários elementos também podem ser recitadas como “consistindo essencialmente em” aplicado a esses elementos.
[00157] Quando uma composição ou sistema é descrito como "consistindo essencialmente em" os elementos listados, a composição ou sistema contém os elementos expressamente listados, e pode conter outros elementos que não afetam materialmente a condição a ser tratada (para composições para tratamento de condições), ou as propriedades do sistema descrito (para composições compreendendo um sistema). No entanto, a composição ou sistema não contém quaisquer outros elementos que afetem materialmente a condição a ser tratada para além dos elementos expressamente listados (para composições para o tratamento de sistemas) ou não contém quaisquer outros elementos que afetem materialmente as propriedades do sistema (para composições compreendendo um sistema); ou, se a composição ou sistema contiver elementos adicionais, além daqueles listados, que possam afetar materialmente a condição a ser tratada ou as propriedades do sistema, a composição ou sistema não contém uma concentração ou quantidade suficiente desses elementos adicionais para afetar materialmente a condição a ser tratada ou as propriedades do sistema. Quando um método é descrito como “consistindo essencialmente em” as etapas listadas, o método contém as etapas listadas e pode conter outras etapas que não afetam materialmente a condição sendo tratada pelo método ou as propriedades do sistema produzidas pelo método, mas o método não contém quaisquer outras etapas que afetem materialmente a condição a ser tratada ou o sistema produzido, além das etapas expressamente relacionadas.
[00158] Esta divulgação fornece várias modalidades. Está contemplado que quaisquer características de qualquer modalidade podem ser combinadas com quaisquer características de qualquer outra modalidade, quando possível. Deste modo, as configurações híbridas das características divulgadas estão dentro do escopo da presente invenção.
Princípios gerais de operação de sistemas de residência gástrico
[00159] Os sistemas de residência gástrico são concebidos para serem administrados ao estômago de um paciente, por engolir ou outro método de administração (por exemplo, tubo de alimentação ou tubo gástrico). Uma vez que o sistema de residência gástrico está no estômago, o sistema permanece no estômago pelo tempo de residência desejado (como três dias, sete dias, duas semanas, etc.), o que implica resistência à passagem através da válvula pilórica separando o estômago e o intestino delgado. Libera agente terapêutico durante o período de permanência, com mínima liberação por explosão. Enquanto residente no estômago, o sistema não interfere com a passagem normal de alimentos ou outros conteúdos gástricos. O sistema sai do estômago no final do tempo de residência desejado e é prontamente eliminado do paciente. Se o sistema passar prematuramente do estômago para o intestino delgado, ele não causa obstrução intestinal e, novamente, é prontamente eliminado do paciente.
Administração
[00160] O sistema de residência gástrico está contido em uma cápsula ou outro recipiente que pode ser engolido pelo paciente, ou que de outra forma é capaz de ser administrado ao estômago por pacientes incapazes de engolir (por exemplo, via tubo de gastrostomia, tubo de alimentação, tubo gástrico, ou outra via de administração para o estômago). Consequentemente, o sistema de residência gástrico é capaz de ser compactado ou comprimido numa forma suficientemente pequena para ser engolido ou administrado de outro modo, e é preferencialmente, colocado dentro de um recipiente tal como uma cápsula. Assim, o sistema é configurado para ter uma forma compacta em um recipiente (por dobra, compressão ou outro método de reduzir o tamanho do sistema).
[00161] Esses sistemas compressíveis ou compactáveis são mostrados na FIGURA 1, a FIGURA 2 e FIGURA 2A. O modelo em forma de anel para um sistema de residência gástrico mostrado na FIGURA 1 pode ser torcido numa hélice dupla, que comprime a estrutura até uma forma aproximadamente cilíndrica que pode ser colocada numa cápsula. O modelo em forma de estrela (estrelado) para um sistema de residência gástrico mostrado na FIGURA 2 e FIGURA 2A pode ser dobrado na sua porção central, a qual pode, então, ser colocada numa cápsula. O sistema é administrado a um paciente engolindo a cápsula ou o tubo gástrico.
Implantação do sistema no estômago
[00162] Uma vez que a cápsula ou outro recipiente chega no estômago do paciente, a cápsula se dissolve e libera o sistema de residência gástrico compactado. Após a liberação, o sistema retorna à sua forma original, como uma forma de anel ou uma forma de estrela. As dimensões do sistema não comprimido/não compactado são adequadas para impedir a passagem do sistema através do esfíncter pilórico durante o período de tempo durante o qual o sistema deve residir no estômago.
[00163] Enquanto no estômago, o sistema de residência gástrico é compatível com a digestão e outro funcionamento normal do estômago ou do trato gastrointestinal. O sistema de residência gástrico não interfere ou impede a passagem do quimo (alimento parcialmente digerido) ou outros conteúdos gástricos que saem do estômago através do esfíncter pilórico para o duodeno.
Eluição do agente terapêutico do sistema enquanto residente no estômago
[00164] O sistema de residência gástrico compreende uma pluralidade de componentes de polímero e agente. Numa modalidade, os componentes de polímero e agente terapêutico compreendem um polímero transportador, um dispersante e um agente terapêutico (ou um sal deste). Noutra modalidade, os componentes de polímero e agente terapêutico compreendem um polímero transportador e um agente terapêutico (ou um sal deste). A pluralidade de componentes de polímero e agente é fixada entre si por um ou mais componentes de elastômero e/ou um ou mais componentes de polímero de acoplamento. O agente terapêutico é eluído dos componentes de polímero transportador e agente no fluido gástrico do paciente ao longo do tempo de residência desejado do sistema. A liberação do agente terapêutico é controlada por formulação apropriada dos componentes de polímero transportador e agente, incluindo pelo uso do dispersante na formulação dos componentes de polímero transportador e agente.
Retenção no estômago; passagem do sistema do estômago
[00165] O sistema de residência gástrico sai do estômago num ponto de tempo adequado, isto é, uma vez atingido o tempo de vida útil do agente terapêutico útil do sistema, ou a uma fração razoável do tempo de vida útil do agente terapêutico útil do sistema. Isto é conseguido pela escolha adequada dos componentes do polímero de acoplamento e as dimensões do sistema. Na sua forma intacta, não comprimida, o sistema de residência gástrico é concebido para resistir à passagem através do esfíncter pilórico. Isto é, na sua forma intacta, o sistema de residência gástrico é demasiado grande para passar através do esfíncter pilórico. Os componentes do polímero de acoplamento são escolhidos de tal modo que eles enfraquecem gradualmente e/ou degradam durante o período de permanência no estômago. Quando os componentes do polímero de acoplamento são suficientemente enfraquecidos ou degradados, o sistema de residência gástrico se rompe em pedaços menores, que são capazes de passar através do esfíncter pilórico. O sistema, então, passa pelos intestinos e é eliminado do paciente.
[00166] O sistema de residência gástrico também deve ser resistente para ser redobrado transitoriamente pelas forças compressivas no estômago, o que pode causar a passagem prematura do sistema. De modo a prevenir o redobra transiente no estômago, o sistema de residência gástrico deve manter a sua forma não comprimida, ou aproximadamente a sua forma não comprimida, quando sujeito às forças tipicamente presentes no estômago. Por conseguinte, em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de dobra necessária para dobrar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,2 Newtons (N), pelo menos cerca de 0,3 N, pelo menos cerca de 0,4 N, pelo menos cerca de 0,5 N, menos cerca de 0,75 N, pelo menos cerca de 1 N, pelo menos cerca de 1,5 N, pelo menos cerca de 2 N, pelo menos cerca de 2,5 N, pelo menos cerca de 3 N, pelo menos cerca de 4 N, ou pelo menos cerca de 5 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de dobra necessária para dobrar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,4 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,5 N e cerca de 5 N cerca de 0,75 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 3 N e cerca de 5 N, ou entre cerca de 4 N e cerca de 5 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de dobra necessária para dobrar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,4 N a cerca de 4 N, entre cerca de 0,5 N a cerca de 4 N, entre cerca de 0,75 N a cerca de 4 N, entre cerca de 1 N a cerca de 4 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 3 N e cerca de 4 N, ou entre cerca de 3,5 N e cerca de 4 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de dobra necessária para dobrar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2 N, entre cerca de 0,2 N e 1,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 1 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,75 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,4 N, ou entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,3 N.
Elementos de segurança
[00167] No seu modo desejado de operação, os sistemas de residência gástrico têm sua forma não comprimida intacta, enquanto residem no estômago, e não passam através do piloro até se romper após o tempo de residência desejado. Se um sistema de residência gástrico passa intacto para o intestino, ele tem o potencial de resultar em obstrução intestinal. Assim, os sistemas de residência gástrico são concebidos para se dissociarem rapidamente no ambiente intestinal por dissolução do polímero de acoplamento, dentro de 48 horas, preferivelmente dentro de 24 horas, mais preferencialmente, dentro de 12 horas, ainda mais preferencialmente dentro de 1-2 horas, de modo a evitar potencial bloqueio intestinal. Isto é facilmente alcançado usando polímeros entéricos como polímeros de acoplamento. Polímeros entéricos são relativamente resistentes aos níveis de pH ácido encontrados no estômago, mas se dissolvem rapidamente nos níveis mais altos de pH encontrados no duodeno. A utilização de polímeros de acoplamento entérico como elementos de segurança protege contra a passagem indesejada do sistema de residência gástrico intacto no intestino delgado. A utilização de polímero de acoplamento entérico também proporciona uma maneira de remover o sistema de residência gástrico antes do seu tempo de residência projetado; Se o sistema precisar ser removido, o paciente pode beber uma solução levemente alcalina, como uma solução de bicarbonato de sódio, ou tomar uma preparação antiácido como hidróxido de magnésio hidratado (leite de magnésia) ou carbonato de cálcio, o que elevará o nível de pH estômago e causará rápida degradação do polímero de acoplamento entérico. O sistema de residência gástrico será, então, separado e eliminado do paciente.
Geometria do sistema
[00168] Foram propostas configurações de "estrela" para sistemas de residência gástrico (ver PCT/US2015/035423), e a invenção divulga, inter alia, vários aprimoramentos em tais modalidades estrela ou estrelada. A configuração “estrela” usa um elastômero central com componentes de polímero transportador e agente na forma de membros alongados - isto é, “ramos” carregados com agente terapêutico - que se projetam radialmente a partir do elastômero central. Os aperfeiçoamentos aqui divulgados incluem novos desenhos para o elastômero central, novos desenhos e formas para os membros alongados e novas configurações de acoplamento para segmentos, dos quais os membros alongados são compreendidos. A forma e as dimensões do sistema afetarão a tensão colocada no elastômero central, os membros alongados de “ramos” e os acoplamentos (conexões) entre cada componente, tanto quando o sistema estiver restrito dentro de uma cápsula ou outro recipiente em sua configuração compacta e quando o sistema está no ambiente gástrico em sua configuração não compacta. A forma e as dimensões também determinarão as forças experimentadas pela cápsula ou outro recipiente que retém o sistema na sua configuração compacta.
[00169] Um exemplo de um sistema estrelado 200 é mostrado esquematicamente na FIGURA 2. Múltiplos “ramos” (apenas um desses ramos, 208, está marcado para maior clareza) são fixados no elastômero central 206 em forma de asterisco (em forma de disco). Os ramos representados na FIGURA 2 são compreendidos pelos segmentos 202 e 203, unidos por um polímero de acoplamento 204. Esta configuração permite que o sistema seja dobrado ou compactado da maneira mostrada para o sistema 290 na FIGURA 2C. Apenas dois ramos são mostrados na FIGURA 2C para maior clareza e apenas um ramo (298) está marcado para maior clareza. O elastômero central 296 é dobrado, de tal modo que o comprimento total do sistema é reduzido aproximadamente por um fator de dois, e o sistema pode ser convenientemente colocado num recipiente, tal como uma cápsula ou outro recipiente adequado para administração oral.
[00170] A FIGURA 2A mostra outra modalidade do sistema, com três ramos. Para as configurações em forma de estrela da FIGURA 2 ou FIGURA 2A, será apreciado que os ramos podem ser espaçados substancialmente em torno da circunferência do elastômero de ligação 206. Assim, para um dispositivo em forma de estrela que tem ramos N, os ramos serão espaçados em (360/N) graus. Por exemplo, os três ramos no dispositivo da FIGURA 2A estão espaçados em cerca de 120 graus. Como para a FIGURA 1 e FIGURA 2, os componentes não são necessariamente desenhados em escala.
[00171] A FIGURA 2C mostra o estado dobrado do sistema da FIGURA 2 ou da FIGURA 2A, como seria dobrada para embalagem numa cápsula (não mostrada na figura), com os ramos 298 compreendendo componentes externos de polímero transportador e agente 292, componentes internos de polímero transportador e agente 293, acoplamentos 294 compreendendo polímero de acoplamento e elastômero 296, onde o elastômero foi deformado a partir de sua configuração na FIGURA 2 ou FIGURA 2A. Por uma questão de clareza, apenas dois “ramos” formados pelos componentes externos 292 de polímero transportador e agente, acoplamentos 294 e componentes internos 293 de polímero transportador e agente são mostrados na FIGURA 2C; ramos adicionais podem estar presentes, tal como mostrado nos sistemas da FIGURA 2 e FIGURA 2A. Após a dissolução da cápsula de retenção no estômago, o sistema 290 desdobra-se para a configuração em forma de estrela representada na FIGURA 2 ou FIGURA 2A, impedindo a passagem através do esfíncter pilórico durante o tempo de residência do sistema. Os componentes de polímero transportador e agente, acoplamentos e elastômero não são necessariamente desenhados em escala; as dimensões (tais como comprimento ou diâmetro) dos componentes de polímero transportador e agente, acoplamentos e elastômero podem variar daquelas mostradas na figura.
[00172] A FIGURA 3 mostra um arranjo diferente da configuração de "estrela". A vista 3A é marcada para mostrar os vários elementos dessa configuração. O sistema 300 compreende um núcleo de elastômero central 320 que tem a forma de um “asterisco” com seis ramos ou ramos curtos. Isto é, o formato de asterisco tem uma porção central redonda com seis ramificações curtas ou ramos curtos que sobressaem da porção central, onde a porção central e ramificações ou ramos se encontram no mesmo plano. O segmento 332 do ramo do membro alongado é preso a uma ramificação curta de asterisco. Outro segmento 334 está fixado ao segmento 332 via polímero de acoplamento 340 e outro segmento 336 está fixado ao segmento 334 via polímero de acoplamento 342.
[00173] O comprimento da ramificação de asterisco é medido a partir do centro do polímero de elastômero até a extremidade da ramificação onde os ramos do polímero transportador e agente estão fixados. A localização da interface entre os ramos de polímero transportador e agente e elastômero pode ser variada radialmente, como indicado na Vista 3A pela seta de cabeça dupla rotulada como 350 e nas Figuras 3B, 3C e 3D anexas. Esta localização, com o comprimento associado das ramificações do asterisco, afetará a tensão interna do elastômero 320 e as tensões aplicadas aos acoplamentos 340 e 342 ao compactar ou dobrar o sistema para embalagem numa cápsula ou outro recipiente, durante a armazenagem do sistema, e quando o sistema está em sua configuração desdobrada/descompactada (implantada) no estômago. A análise por elementos finitos pode ser usada na análise estrutural do sistema. Isso permite a determinação da distância radial ideal a partir do centro do sistema, que é escolhido para fornecer recuo elástico suficiente para implantar o sistema, evitando ao mesmo tempo uma grande acumulação de tensão no sistema.
[00174] A FIGURA 10 mostra o efeito da variação do comprimento das ramificações do asterisco do elastômero central. As ramificações que são muito curtas (Figura 10, Painel A) impedem a dobra do elastômero na sua forma compacta (Figura 10, Painel AA), o que por sua vez impede o empacotamento do sistema de residência gástrico numa cápsula ou outro recipiente. Isso também gera grandes cargas no elastômero, o que pode causar desvio no polímero. As ramificações que são muito compridas (Figura 10, Painel C) podem dilatar quando compactadas (Figura 10, Painel CC) e impedir de novo a colocação numa cápsula. O elastômero também pode não fornecer força suficiente para evitar o deslocamento através do piloro, pois ele pode dobrar com muita facilidade em resposta às forças geradas no estômago. A FIGURA 10, Painel B e FIGURA 10, Painel BB mostra um comprimento de ramo intermediário, o qual minimiza as concentrações de tensão e a dilatação, ao mesmo tempo em que proporciona força suficiente para a retenção gástrica.
[00175] A FIGURA 11, a FIGURA 12 e FIGURA 13 mostram mapas de tensão a partir de simulações de elastômeros centrais com ramificações de asteriscos de comprimento variável. Os mapas de tensão foram gerados usando análise de elementos finitos usando o programa ABAQUS. O elastômero da FIGURA 11 tem 10 mm de largura, isto é, tem ramificações relativamente curtas. Quando dobrado, mostra concentrações muito altas de tensão (regiões mais escuras do mapa), até o ponto em que o material pode falhar. O elastômero da FIGURA 12 tem 15 mm de largura e, quando dobrado, não apresenta concentrações salientes e mínimas de tensão. O elastômero da FIGURA 13 tem 20 mm de largura e, embora as concentrações de tensão sejam razoáveis, o elastômero apresenta uma dilatação significativa. Assim, o modelo adequado do elastômero central requer a minimização da tensão e da dilatação, como no elastômero da FIGURA 12.
[00176] A FIGURA 4A descreve uma configuração 400 que pode ser utilizada para ajustar a distribuição de tensão dentro do sistema durante o armazenamento numa cápsula e no estômago durante a retenção gástrica. Nesta configuração, os ramos componentes de polímero transportador e agente 430 estão fixos ao elastômero central 420 (apenas dois ramos apresentados para clareza). O elastômero 420 é um disco bicôncavo, que permite flexionar os ramos em qualquer direção; a resposta mecânica a uma força de dobra deve ser equivalente em ambos os sentidos. Essa geometria estará em conformidade com uma geometria circular ao dobrar, o que minimiza as concentrações de tensão. A FIGURA 4B e FIGURA 4C representam vistas sólidas em perspectiva deste disco em forma de asterisco bicôncavo, enquanto a FIGURA 4D descreve uma vista lateral (com as linhas tracejadas indicando linhas ocultas). A FIGURA 5A descreve outra configuração 500 que pode ser usada para ajustar a distribuição de tensão dentro do sistema. Os ramos componentes do polímero transportador e agente 530 são fixados ao elastômero central 520 (mais uma vez, apenas dois ramos são mostrados para maior clareza). O elastômero 520 é um disco côncavo-convexo (isto é, côncavo de um lado e convexo do outro lado) e dobra-se mais prontamente em uma direção. A FIGURA 5B e FIGURA 5C representam vistas sólidas em perspectiva deste disco em forma de asterisco côncavo-convexo, enquanto a FIGURA 5D descreve uma vista lateral (com as linhas tracejadas indicando linhas ocultas).
[00177] A minimização da tensão durante o armazenamento do sistema, em uma cápsula ou outro recipiente, é importante para evitar a deformação dos elastômeros e a deformação permanente ao longo do tempo, o que interferiria com a implantação adequada no estômago. A minimização da tensão também é importante para evitar o enfraquecimento prematuro dos acoplamentos, o que pode alterar o tempo de retenção do sistema quando este é eventualmente implantado no estômago.
Elastômero central
[00178] Podem ser utilizados vários modelos e dimensões para o elastômero central para proporcionar uma força de dobra apropriada para o sistema de residência gástrico, minimizando ao mesmo tempo a tensão no sistema durante o armazenamento. A força de dobra é a força necessária para dobrar o sistema de residência gástrico para um tamanho onde ele pode passar pela válvula pilórica e é medida pela determinação da força necessária para empurrar o sistema de residência gástrico através de um apoio redondo de 2 cm de diâmetro (tal como um funil que tem como seu menor diâmetro uma abertura circular de 2 cm). Como observado acima, o sistema deve resistir à passagem através da válvula pilórica em seu estado intacto e, portanto, a força necessária para dobrar o sistema para um tamanho no qual possa passar pela válvula pilórica deve ser maior que as forças exercidas no sistema quando o sistema reside no estômago. Forças típicas experimentadas no estômago são aproximadamente 0,2 newtons; como observado na seção acima, “Retenção no estômago; passagem do sistema a partir do estômago”, várias forças de dobra podem ser usadas em diferentes modalidades da invenção.
[00179] A medição da força de dobra pode ser realizada utilizando um aparelho tal como o representado na FIGURA 17A e FIGURA 17B, como descrito no Exemplo 7. Uma vista esquemática expandida de uma porção do aparelho na FIGURA 17A é mostrado na FIGURA 17B. Na configuração de êmbolo-sistema de residência gástrico-funil 1750, um êmbolo 1754 é utilizado para empurrar o sistema de residência gástrico através de um funil 1756 que tem como seu menor diâmetro uma abertura circular de 2 cm. Um sistema de residência gástrico de quatro ramos é representado, com os ramos 1752A, 1752B, 1752C e 1752D; no entanto, o aparelho pode ser usado com um sistema de residência gástrico tendo qualquer número de ramos (tal como 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ramos). A força medida no êmbolo 1754 necessária para empurrar o sistema através do funil é a força de dobra do sistema de residência gástrico. (Veja também a FIGURA 13A, página 56, e o Exemplo 9 do documento WO 2015/191920, aqui incorporado por referência.)
[00180] Uma série de modelos foi analisada e emergiram três famílias principais que atenderam aos requisitos de modelos desejados: um modelo côncavo-convexo (FIGURA 18A, FIGURA 18B), modelo de disco bicôncavo (FIGURA 18C, FIGURA 18D), e modelo do toro (FIGURA 18E). As distribuições de tensão e deformação foram analisadas e foram adicionadas características para minimizar as concentrações de tensão (FIGURA 19A, FIGURA 19B, FIGURA 19C, FIGURA 19D). Os modelos também foram modificados para garantir que eles incorporassem linhas de partição que permitissem que eles fossem formados com técnicas de moldagem por injeção.
[00181] O modelo côncavo-convexo (FIGURA 18A, FIGURA 18B) tinha quatro características principais que afetavam a força de dobra do sistema de residência gástrico: 1) aumentar a profundidade do modelo aumentava a força de dobra; 2) diminuir a largura do sistema de residência gástrico aumentava a força de dobra; 3) diminuir a profundidade da dobra aumentava a força de dobra; e 4) diminuir a largura da dobradiça aumentava a força de dobra. Estes quatro parâmetros foram ajustados para modificar a força de dobra do sistema de residência gástrico.
[00182] O desenho do disco bicôncavo (FIGURA 18C, FIGURA 18D) tinha duas características principais que afetavam a força de dobra do sistema de residência gástrico: 1) aumentar a altura do modelo aumentava a força de dobra; e 2) diminuir a largura do sistema de residência gástrico aumentava a força da dobra.
[00183] Incorporando um recesso côncavo em ambos os modelos de disco côncavo-convexo e bicôncavo levou a uma curva de deslocamento de força ideal (FIGURA 20). Idealmente, a força de dobra de um sistema de residência gástrico atingiria um máximo antes de passar através de um orifício de 2 cm (tamanho aproximado do piloro humano). Uma queda na força após este deslocamento diminuiria a tensão aplicada ao elastômero enquanto armazenada em uma cápsula, aumentando a estabilidade mecânica. Ambos os modelos incorporaram esse recurso.
[00184] As geometrias do elastômero central representado na FIGURA 18A, FIGURA 18C e FIGURA 18E permite o ajuste da força de dobra do sistema de residência gástrico correspondente variando as dimensões físicas do elastômero central. A FIGURA 18B mostra as dimensões relevantes para o elastômero côncavo-convexo da FIGURA 18A, enquanto a FIGURA 18D mostra as dimensões relevantes para o elastômero bicôncavo da FIGURA 18C. Na FIGURA 18B, a largura da dobradiça 1870, a profundidade da dobradiça 1871, a profundidade de cobertura 1872, a largura 1873, a altura 1874 e o ângulo da dobradiça 1875 influenciam a força de dobra do elastômero côncavo-convexo 1879 da FIGURA 18A. O lado da dobradiça do elastômero é o lado em direção ao qual os ramos serão dobrados quando o sistema é armazenado em uma cápsula, enquanto a cobertura é o lado oposto do elastômero. As faixas de valores para esses parâmetros, faixas preferidas e valores ótimos são mostrados na Tabela 1 abaixo. (Cada faixa ou valor abaixo pode ser considerado "cerca de" faixa ou valor indicado, ou exatamente a faixa ou valor indicado.) Tabela 1
[00185] Na FIGURA 18D, a largura da dobradiça 1880, a profundidade da dobradiça 1881, a profundidade da cobertura 1882, a largura 1883, a altura 1884, e a largura da cobertura 1886 influenciam a força de dobra do elastômero bicôncavo 1889 da FIGURA 18C. Novamente, o lado da dobradiça do elastômero é o lado em direção em qual dos ramos serão dobrados quando o sistema é armazenado em uma cápsula, enquanto a cobertura é o lado oposto do elastômero. As faixas de valores para estes parâmetros, faixas preferidas e valores ótimos são mostrados na Tabela 2 abaixo. (Cada faixa ou valor abaixo pode ser considerado "cerca de" faixas ou valor indicado, ou exatamente a faixas ou valor indicado.) Tabela 2
Força de dobra
[00186] Uma propriedade vantajosa do elastômero central dos sistemas de residência gástrico estrelados da invenção é que a sua força de dobram atinge um ponto máximo antes do sistema estar completamente dobrado, e depois a força de dobra diminui à medida que a dobra aumenta. Na sua forma completamente desdobrada, os componentes do sistema de residência gástrico situam-se num plano (ver, por exemplo, a FIGURA 2); isto é, o sistema é achatado o máximo possível. Este plano é referido como o "plano totalmente desdobrado" do sistema de residência gástrico, onde a área da seção transversal do sistema está no máximo. Alternativamente, o plano totalmente desdobrado pode ser referido como o plano x-y do sistema. A dobra do sistema de residência gástrico pode ser medida pelo ângulo que os ramos do sistema estrelado fazem com o plano totalmente desdobrado. Quando o sistema de residência gástrico se encontra no plano totalmente desdobrado, o ângulo que os ramos fazem com o plano totalmente desdobrado é 0 grau; esse ângulo é chamado de “ângulo de dobra”. Em sua forma totalmente dobrada (veja, por exemplo, a FIGURA 2C), o ângulo de dobra que os ramos fazem com o plano totalmente desdobrado é de 90 graus.
[00187] Como pode ser visto na FIGURA 20, a força de dobra aumenta à medida que o ângulo de dobra aumenta de zero grau para cerca de 40-42 graus. A força de dobra começa, então, a diminuir. Esta diminuição na força de dobra à medida que o ângulo de dobra se aproxima de 90 graus é vantajosa para armazenamento em longo prazo dos sistemas de residência gástrico. A força inferior para grandes ângulos de dobra (igual ou superior a cerca de 70 graus) resulta em tensão reduzida sobre o sistema de residência gástrico quando totalmente dobrado e contido em uma cápsula ou outro recipiente, que por sua vez reduz a deformação do elastômero sobre armazenamento em longo prazo. Um alto desvio durante o armazenamento resultará em desdobramento incompleto do sistema de residência gástrico quando liberado de uma cápsula no estômago. Um exemplo da inconveniência do desvio elevado é mostrado na FIGURA 22. Um sistema usando um elastômero de poliuretano mostrado nos painéis do lado direito é relativamente plano no dia 0 de armazenamento (painel superior direito), mas mostra desdobramento incompleto após 3 meses de armazenamento (painel inferior direito). Em contraste, um sistema usando um elastômero de silicone fica plano no dia 0 de armazenamento (painel superior esquerdo), e também se desdobra completamente após 3 meses de armazenamento (painel inferior esquerdo).
[00188] Por conseguinte, em uma modalidade, a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico ocorre em um ângulo de dobra entre cerca de 0 grau e cerca de 70 graus. Noutra modalidade, a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 10 graus e cerca de 70 graus. Noutra modalidade, a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 20 graus e cerca de 70 graus. Noutra modalidade, a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 30 graus e cerca de 70 graus. Noutra modalidade, a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 10 graus e cerca de 60 graus. Noutra modalidade, a força máxima de dobra do sistema de residência gástrico ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 10 graus e cerca de 50 graus.
[00189] Numa modalidade adicional, a força de dobra do sistema de residência gástrico é inferior num ângulo de dobra de cerca de 70 graus ou superior à força máxima de dobra que ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 0 grau e 70 graus, como pelo menos cerca de 10% inferior, pelo menos cerca de 20% inferior, pelo menos cerca de 30% inferior, ou entre cerca de 1% e cerca de 10% inferior, cerca de 1% e cerca de 20% inferior ou cerca de 1% e cerca de 30% inferior. Noutra modalidade, a força de dobra do sistema de residência gástrico é inferior num ângulo de dobra de cerca de 80 graus ou mais do que a força máxima de dobra que ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 0 grau e 70 graus, tal como pelo menos cerca de 10% inferior, pelo menos cerca de 20% inferior, pelo menos cerca de 30% inferior, ou entre cerca de 1% e cerca de 10% inferior, cerca de 1% e cerca de 20% inferior ou cerca de 1% a cerca de 30% inferior. Noutra modalidade, a força de dobra do sistema de residência gástrico é inferior num ângulo de dobra de cerca de 85 graus ou mais do que a força máxima de dobra que ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 0 grau e 70 graus, tal como pelo menos cerca de 10% inferior, pelo menos cerca de 20% inferior, pelo menos cerca de 30% inferior, ou entre cerca de 1% e cerca de 10% inferior, cerca de 1% e cerca de 20% inferior ou cerca de 1% e cerca de 30% inferior. Noutra modalidade, a força de dobra do sistema de residência gástrico é inferior num ângulo de dobra de cerca de 90 graus do que a força de dobra máxima que ocorre num ângulo de dobra entre cerca de 0 grau e 70 graus, como pelo menos cerca de 10% inferior, pelo menos cerca de 20% inferior, pelo menos cerca de 30% inferior, ou entre cerca de 1% e cerca de 10% inferior, cerca de 1% e cerca de 20% inferior, ou cerca de 1% a cerca de 30% inferior.
Força de flexão X-Y
[00190] Para manter a residência gástrica, os sistemas de residência gástrico devem ter resistência mecânica suficiente para resistir à deformação em três dimensões. Um sistema de residência gástrico totalmente estendido pode ser previsto como assentado em um plano x-y; quando completamente dobrado em sua forma compacta, foi dobrado de modo que os ramos paralelos a um eixo perpendicular ao plano x-y, denominado eixo z. As forças gástricas podem fazer com que os sistemas de residência gástrico dobrem na direção z, como simulado no teste de funil descrito imediatamente acima e no Exemplo 5, ou podem causar flexões no plano x-y, movendo os ramos dos sistemas de residência gástrico juntos lateralmente. Veja a FIGURA 34A e FIGURA 34B para um exemplo de tal sistema de residência gástrico que se flexão x-y (aqui referido como flexão transversal ou flexão x-y); na FIGURA 34B, os ramos 3406A e 3406F foram movidos para mais perto do ramo 3406C, enquanto os ramos 3406B e 3406F fo ram movidos para mais perto do ramo 3406D. A medição da flexão x-y é descrita no Exemplo 22. Esse modo de flexão x-y também pode levar à passagem prematura indesejada dos sistemas de residência gástrico e à força necessária para flexionar os sistemas de residência gástrico no plano x-y, referido como a força de flexão x-y, deve ser suficientemente grande para resistir às forças normalmente presentes no estômago. A resistência do sistema de residência gástrico à flexão na direção x-y é referida como a força de flexão x-y, enquanto a resistência do sistema de residência gástrico para ser redobrado ao longo do seu eixo z, é referida como a força de dobra.
[00191] A geometria do elastômero pode ser projetada para fornecer força de flexão x-y suficiente, proporcionando resistência à flexão x-y. Por exemplo, modelos com membranas que incluem material de elastômero adicional conectando as ramificações de elastômero presas aos ramos podem fornecer resistência adicional à flexão x-y. A FIGURA 35A mostra um modelo de elastômero sem membrana, A FIGURA 35B mostra um modelo de elastômero com membrana moderada 3504 entre as ramificações de elastômero 3502A e 3502B (e membrana semelhante entre as outras ramificações). A FIGURA 35C mostra um modelo de elastômero com membranas maiores 3514 entre as ramificações de elastômero 3512A e 3512B (e membrana semelhante entre as outras ramificações). A FIGURA 35D mostra um desenho de elastômero com membranas máximas, com membrana 3524 entre os ramos de elastômero 3522A e 3522B (e membrana semelhante entre os outros ramos). Os modelos com membranas têm mais resistência à flexão x-y do que os modelos desenhados; à medida que a quantidade de membrana é aumentada, a força de flexão x-y aumenta.
[00192] A resistência à flexão x-y também depende da dureza do material e da quantidade de membrana entre os ramos de elastômero. À medida que a dureza é aumentada, a força de flexão x-y aumenta.
[00193] Como mencionado acima, as forças no estômago tendem a ser de cerca de 0,2 Newtons. Por conseguinte, em qualquer uma das modalidades dos sistemas de residência gástrico, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura é de pelo menos cerca de 0,2 Newtons (N), pelo menos cerca de 0,3 N, pelo menos cerca de 0,4 N, pelo menos cerca de 0,5 N, pelo menos cerca de 0,75 N, pelo menos cerca de 1 N, pelo menos cerca de 1,5 N, pelo menos cerca de 2 N, pelo menos cerca de 2,5 N, pelo menos cerca de 3 N, pelo menos cerca de 4 N, ou pelo menos cerca de 5 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,4 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 0,75 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1 N e cerca de 5 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2 N e cerca de 5 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 5 N, entre cerca de 3 N e cerca de 5 N, ou entre cerca de 4 N e cerca de 5 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura está entre cerca de 0,2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,3 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,4 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 0,75 N e cerca de 4 N, entre cerca de 1 N e cerca de 4 N, entre cerca de 1,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2 N e cerca de 4 N, entre cerca de 2,5 N e cerca de 4 N, entre cerca de 3 N e cerca de 4 N, ou entre cerca de 3,5 N e cerca de 4 N. Em qualquer uma das modalidades, a força de flexão x-y requerida para flexionar a estrutura está entre 0,2 N a cerca de 4 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 3 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 2 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 1,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 1 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,75 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,5 N, entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,4 N, ou entre cerca de 0,2 N e cerca de 0,3 N.
[00194] As forças de flexão x-y descritas acima podem ocorrer quando um ramo ou ramos são movidos em cerca de 5 graus a partir da posição que ocupariam quando não submetidos a uma força de flexão x-y. As forças de flexão x-y descritas acima podem ocorrer quando um ramo ou ramos são movidos em cerca de 10 graus da posição que ocupariam quando não submetidos a uma força de flexão x-y. As forças de flexão x- y descritas acima podem ocorrer quando um ramo ou ramos são movidos em cerca de 15 graus da posição que ocupariam quando não submetidos a uma força de flexão x-y.
Acoplamentos de segmento
[00195] O modelo em estrela do sistema utiliza um elastômero central com múltiplos componentes de polímero transportador e agente na forma de membros alongados (“ramos”) que se estendem radialmente a partir do elastômero central. É vantajoso formar os ramos do componente de polímero transportador e agente a partir de múltiplos segmentos, quer o elastômero central tenha a forma de um disco, um asterisco ou noutra forma. Os ramos segmentados permitem a utilização de um polímero entérico como um polímero de acoplamento entre os segmentos, o que proporciona uma degradação gradual das conexões entre segmentos durante a residência gástrica (e eventual passagem do dispositivo após o período de permanência desejado). Os ramos segmentados também fornecem uma rápida degradação das conexões entre os segmentos, se o sistema passar intacto para o intestino delgado; essa rápida degradação no intestino é desejável para prevenir a obstrução intestinal.
[00196] A FIGURA 6 mostra diferentes modalidades para o acoplamento dos segmentos nos ramos. A vista 6A mostra os segmentos 662 e 664 unidos pelo acoplamento do polímero 640; O polímero de acoplamento 640 é um polímero entérico. O polímero de acoplamento 640 pode ser aplicado na extremidade de qualquer segmento (662 ou 664) por umidificação com solvente e colocação na extremidade do segmento. O outro segmento pode, então, ser pressionado contra o polímero de acoplamento 640. Uma vez que o solvente secar, o polímero de acoplamento une os segmentos 662 e 664.
[00197] Um método alternativo de acoplamento dos segmentos é mostrado na Vista 6B e Vista 6B1. Uma peça central 675, composta por um "sanduíche" de polímero de acoplamento 670 entre dois pequenos segmentos 663 e 665 de polímero transportador preparado, tal como umidificar uma pequena peça de polímero de acoplamento 670 com solvente, comprimindo entre pequenos segmentos 663 e 665, e secagem. Os segmentos 662 são, então, pressionados contra o segmento pequeno 663, o segmento 664 é, então, pressionado contra o segmento pequeno 665, e os materiais são aquecidos para fundir o segmento 662 com o segmento 663 e o segmento 665 com o segmento 664. A pré-fabricação da peça 675 permite uma ligação mais forte ser formada entre o polímero de acoplamento 670 e o polímero transportador de pequenos segmentos 663 e 665, embora o procedimento de fabricação seja mais complexo.
[00198] Ainda outra modalidade de uma configuração de acoplamento de segmento é mostrada na Vista 6C da FIGURA 6. Nesta modalidade, uma extremidade de um primeiro segmento 672 é convexa, enquanto a extremidade do segmento 674 que se liga à extremidade convexa do primeiro segmento 672 é côncava, com a mesma ou curvatura semelhante, de modo que as extremidades dos segmentos 672 e 674 se encaixam. O polímero de acoplamento 680 é colocado entre a extremidade convexa do segmento 672 e a extremidade côncava do segmento 674.
[00199] Deve-se notar que em qualquer uma das modalidades mostradas na Vista 6A, Vista 6B, ou Vista 6C da FIGURA 6, o polímero de acoplamento pode estender-se para além da região formada pelas extremidades dos segmentos. Por exemplo, se os segmentos 662 e 664 na Vista 6A são peças cilíndricas, com um diâmetro de 3 mm, o polímero de acoplamento 640 pode ter um diâmetro de 4 mm e se estender por meio milímetro além da junção ou junção formada entre os segmentos 662 e 664 em todas as direções. Quando, como nas modalidades preferidas, o polímero de acoplamento 640 (ou 670 ou 680) é um polímero entérico, a extensão do polímero de acoplamento para além da região onde os segmentos se unem, serve para expor o polímero ao ambiente mais extensivamente; a região do polímero que se prolonga para além da junção absorve o líquido do ambiente para a região do polímero contido entre a junção dos dois segmentos. Isto é vantajoso no caso do sistema se mover intacto para o intestino delgado. A região do polímero que se estende além da junção entre segmentos atua como uma mecha, e o polímero entérico será mais rapidamente unidificado pelo fluido intestinal mais alcalino. O polímero entérico começará a se degradar mais rapidamente do que se o polímero estivesse confinado apenas à região exata da articulação.
[00200] Ainda outra modalidade de uma configuração de acoplamento de segmento é mostrada na Vista 6D da FIGURA 6. Nesta configuração, em vez de colocar o polímero de acoplamento na junção entre os dois segmentos 662 e 664, o polímero de acoplamento 690 tem a forma de uma película fino enrolada em torno das extremidades dos dois segmentos, formando um colar em torno da junção, e que forma, assim, uma junção de colar ou junção de colar. Esta embalagem externa proporciona uma fabricação mais simples dos membros alongados ou "ramos" do sistema de residência gástrico. Essa vantagem de fabricação é realizada se a seção transversal dos segmentos 662 e 664 é retangular (isto é, os segmentos são prismas retangulares sólidos), triangular (isto é, os segmentos estão na forma de prismas triangulares sólidos), ou circular (que isto é, os segmentos são cilindros sólidos) e é, particularmente, fácil de fabricar quando os segmentos estão na forma de peças cilíndricas. O invólucro externo também proporciona uma resposta muito rápida de um polímero de acoplamento entérico ao ambiente externo. Se o sistema passar através da válvula pilórica, cerca de metade da superfície do polímero de acoplamento é imediatamente exposta ao ambiente mais alcalino do intestino delgado, e o fluido intestinal tem uma distância muito menor para penetrar antes de todo o polímero de acoplamento estar saturado. Assim, um polímero de acoplamento entérico utilizado nesta modalidade de película começará a degradar muito rapidamente. O modelo do colar também aumenta a força da interface através de uma maior área de superfície para colagem e fixação de múltiplos graus de liberdade.
[00201] O polímero de acoplamento 690 para a junção de colar pode ser facilmente produzido por moldagem de películas finas de polímeros entéricos que são cortados em fitas. Alternativamente, o polímero de acoplamento pode ser extrusado como uma fita. Alternativamente, o polímero de acoplamento 690 pode ser extrusado numa forma de tubo oco (forma de tubo), encaixada sobre os segmentos 662 e 664, e aquecido de modo a encolher termicamente o polímero nos segmentos.
[00202] O Exemplo 2 abaixo descreve a preparação de um polímero entérico bem adequado para uso em qualquer uma das configurações de acoplamento de segmento descritas na FIGURA 6, tal como o acoplamento da junção do colar.
Forma de ramos
[00203] A FIGURA 8 mostra diferentes geometrias para os “ramos” do componente de polímero transportador e agente. Ramos com uma seção transversal circular (isto é, ramos cilíndricos) como mostrado no painel B têm muitos benefícios sobre ramos com uma seção transversal triangular (isto é, ramos em forma de prismas triangulares) como mostrado no painel A, incluindo concentrações de tensão reduzidas e capacidade de fabricação melhorada. Ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) são misturados em polímeros usando um micro-composto. Os moldes padrão para extrusão por fusão a quente são circulares, o que torna um ramo circular mais facilmente fabricado. Uma geometria circular também tem menos concentrações de tensão do que um triângulo, o que melhora a durabilidade dos ramos. No entanto, o uso de ramos cilíndricos resulta numa perda de volume do polímero transportador e agente. Os ramos com seção transversal triangular podem ser dobrados para embalar uns contra os outros numa cápsula com perda máxima de espaço, enquanto os ramos com seções transversais circulares terão intervalos entre os ramos, como ilustrado no painel C da FIGURA 8.
[00204] Os ramos que têm seções transversais na forma de um polígono (tais como ramos com uma seção transversal triangular, seção transversal retangular ou seção transversal quadrada) podem ter cantos e bordos arredondados, para maior segurança in vivo. Ou seja, em vez de ter uma transição nítida entre as arestas ou os planos de interseção, um arco é usado para fazer a transição de uma aresta ou plano para outra aresta ou plano. Assim, a seção transversal triangular inclui seções transversais com uma forma aproximadamente triangular, como um triângulo com cantos arredondados. Um ramo com uma seção transversal triangular inclui um ramo onde as bordas são arredondadas e os cantos na extremidade do ramo são arredondados. Cantos e bordas arredondados também são chamados de cantos de filete, cantos em filete, bordas de filete ou bordas com filete. Um ramo com seção transversal retangular inclui um ramo onde as bordas são arredondadas e os cantos no final do ramo são arredondados; a forma de um retângulo com cantos arredondados é às vezes referida como uma retícula. Um ramo com seção transversal quadrada inclui um ramo onde as bordas são arredondadas e os cantos no final do ramo são arredondados; a forma de um quadrado com cantos arredondados é por vezes referida como um squircle.
Dimensões do sistema
[00205] O sistema deve ser capaz de adotar um estado compacto com dimensões que permitam ao paciente engolir o sistema (ou que o sistema seja introduzido no estômago por meios alternativos, como um tubo de alimentação ou tubo de gastrostomia). Normalmente, o sistema é mantido no estado compacto por um recipiente, como uma cápsula. Após a entrada no estômago, o sistema é, então, liberado do recipiente e adota um estado não comprimido, isto é, uma conformação expandida, com dimensões que impedem a passagem do sistema através do esfíncter pilórico, assim, permitindo a retenção do sistema no estômago.
[00206] Assim, o sistema deve ser capaz de ser colocado dentro de uma cápsula de tamanho padrão do tipo comumente usado em farmácia. Tamanhos de cápsulas padrão em uso nos Estados Unidos são fornecidos abaixo na Tabela 3 (consulte “Draft Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules” em URL www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2013-N- 1434-0002; e Tablets & Capsules November 2015 Annual Buyer’s Guide Volume 13, Número 8, disponível a partir de www.tabletscapsules.com). Como estas são as dimensões externas da cápsula, e como as dimensões variam ligeiramente entre os fabricantes de cápsulas, o sistema deve ser capaz de adotar uma configuração que seja cerca de 0,5 a 1 mm menor que o diâmetro externo mostrado e cerca de 1 a 2 mm mais curto que o comprimento mostrado na Tabela 3. Tabela 3
[00207] As cápsulas podem ser preparadas de materiais bem conhecidos na técnica, tais como gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose. Numa modalidade, a cápsula é preparada de um material que se dissolve no ambiente gástrico, mas não no ambiente oral ou esofágico, o que impede a liberação prematura do sistema antes de atingir o estômago.
[00208] Em uma modalidade, o sistema será dobrado ou comprimido em um estado compacto, a fim de se encaixar na cápsula, por exemplo, de uma maneira tal como o mostrado na FIGURA 2C. Uma vez que a cápsula se dissolva no estômago, o sistema adotará uma configuração adequada para retenção gástrica, por exemplo, de um modo tal como o mostrado na FIGURA 2 ou FIGURA 2A. Os tamanhos de cápsula preferidos são 00 e 00el (uma cápsula de tamanho 00el tem o comprimento aproximado de uma 000 cápsula e a largura aproximada de uma cápsula 00), o que então coloca restrições no comprimento e diâmetro do sistema dobrado.
[00209] Uma vez liberado do recipiente, o sistema adota um estado não compacto com dimensões adequadas para impedir a passagem do sistema de residência gástrico através do esfíncter pilórico. Numa modalidade, o sistema tem pelo menos duas dimensões perpendiculares, cada uma com pelo menos 2 cm de comprimento; isto é, o sistema de residência gástrico mede pelo menos cerca de 2 cm de comprimento em pelo menos duas direções perpendiculares. Numa outra modalidade, o perímetro do sistema no seu estado não compacto, quando projetado sobre um plano, tem duas dimensões perpendiculares, cada uma com pelo menos 2 cm de comprimento. As duas dimensões perpendiculares podem independentemente ter comprimentos de cerca de 2 cm a cerca de 7 cm, cerca de 2 cm a cerca de 6 cm, cerca de 2 cm a cerca de 5 cm, cerca de 2 cm a cerca de 4 cm, cerca de 3 cm a cerca de 7 cm, cerca de 3 cm a cerca de 6 cm, cerca de 3 cm a cerca de 5 cm, cerca de 3 cm a cerca de 4 cm, cerca de 4 cm a cerca de 7 cm, cerca de 4 cm a cerca de 6 cm cm a cerca de 5 cm, ou cerca de 4 cm a cerca de 4 cm. Estas dimensões impedem a passagem do sistema de residência gástrico através do esfíncter pilórico.
[00210] Para polímeros em forma de estrela com N ramos (onde N é maior que ou igual a três), os ramos podem ter dimensões de tal modo que o sistema tenha pelo menos duas dimensões perpendiculares, cada uma com o comprimento como indicado acima. Por exemplo, o sistema da FIGURA 2A pode ser circunscrito por um triângulo, como mostrado na FIGURA 2B, em que o triângulo é descrito pelo comprimento da sua base B e altura H, onde B e H são perpendiculares, e que compreendem as duas dimensões perpendiculares de comprimento como referido acima. Estas duas dimensões perpendiculares são escolhidas como indicado acima, a fim de promover a retenção do sistema de residência gástrico.
[00211] O sistema é projetado para eventualmente se separar no estômago no final do tempo de residência desejado. Uma vez que os polímeros de acoplamento rompem, os componentes restantes do sistema são de dimensões que permitem a passagem do sistema através do esfíncter pilórico, intestino delgado e intestino grosso. Finalmente, o sistema é eliminado do corpo por defecação ou por eventual dissolução completa do sistema nos intestinos delgado e grosso.
Composição polimérica do sistema
[00212] A escolha dos polímeros individuais para o polímero transportador, polímero de acoplamento e elastômero influenciam muitas propriedades do sistema, tais como a taxa de eluição do agente terapêutico (dependente do polímero transportador, bem como outros fatores), o tempo de residência no sistema (dependente da degradação de qualquer um dos polímeros, principalmente, os polímeros de acoplamento), o tempo de desacoplamento do sistema se passar para o intestino (dependente principalmente da taxa de degradação entérica do polímero de acoplamento, como aqui discutido), e o tempo de vida útil do sistema na sua forma comprimida (dependente principalmente das propriedades do elastômero). Como os sistemas serão administrados no trato gastrointestinal, todos os componentes do sistema devem ser biocompatíveis com o ambiente gastrointestinal.
[00213] A taxa de eluição do agente terapêutico a partir do componente de polímero transportador e agente é afetada por numerosos fatores, incluindo a composição e propriedades do polímero transportador, que pode ele próprio ser uma mistura de vários componentes poliméricos e não poliméricos; as propriedades do agente terapêutico, tais como hidrofilicidade/hidrofobicidade, estado de carga, pKa e capacidade de ligação de hidrogênio; e as propriedades do ambiente gástrico. No ambiente aquoso do estômago, evitando a liberação explosiva de um agente terapêutico (em que a liberação explosiva refere-se a uma distribuição inicial elevada de ingrediente farmacêutico ativo após a implantação inicial do sistema no estômago), particularmente, um agente terapêutico hidrofóbico e mantendo a liberação prolongada do agente terapêutico ao longo de um período de dias a semanas é um desafio.
[00214] O tempo de residência dos sistemas no estômago é ajustado pela escolha dos polímeros de acoplamento. Os sistemas acabarão por se decompor no estômago, apesar do uso de polímeros de acoplamento entérico, já que a ação mecânica do estômago e o pH flutuante eventualmente enfraquecerão os polímeros de acoplamento entérico. Os polímeros de acoplamento que se degradam de uma maneira dependente do tempo no estômago podem também ser utilizados para ajustar o tempo até o sistema se separar e, consequentemente, ajustar o tempo de residência. Uma vez que o sistema se desfaz, ele passa para os intestinos e é, então, eliminado.
[00215] O elastômero usado nos sistemas é fundamental para a vida útil dos sistemas. Quando os sistemas são comprimidos, o elastômero é submetido às tensões mecânicas. A tensão, por sua vez, pode causar desvio do polímero, que, se suficientemente extenso, pode impedir que os sistemas retornem às suas configurações não compactas quando liberados das cápsulas ou de outro recipiente; isso, por sua vez, levaria à passagem prematura do sistema do estômago. O desvio do polímero também pode ser dependente da temperatura e, portanto, as condições de armazenamento esperadas dos sistemas também precisam ser consideradas ao escolher o elastômero e outros componentes do polímero.
[00216] Os componentes do sistema e polímeros não devem inchar, ou devem ter inchamento mínimo, no ambiente gástrico. Os componentes não devem inchar mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 10%, ou preferencialmente, não mais do que cerca de 5% quando no ambiente gástrico durante o período de permanência.
Polímeros transportadores para componente de polímero transportador e agente
[00217] O componente de polímero transportador e agente contém a substância do agente terapêutico a ser eluída do sistema de residência gástrico no ambiente gástrico. O agente terapêutico é misturado no polímero transportador para formar uma mistura de polímero transportador e agente. Esta mistura pode ser formada na forma ou formas desejadas para uso como componentes de polímero transportador e agente nos sistemas, tais como barras para os sistemas representados na FIGURA 2 e FIGURA 2A. Polímeros transportadores exemplificativos adequados para utilização nesta invenção incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose hidrofílicos (tais como hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio), ftalato de acetato de celulose, poli(vinil pirrolidona), copolímero de etileno/álcool vinílico, poli(álcool vinílico), polímero carboxivinil (Carbômero), polímero de ácido carboxílico Carbopol®, policarbofil, poli(óxido de etileno) (Polyox WSR), polissacarídeos e seus derivados, óxidos de polialquileno, polietilenoglicóis, quitosana, alginatos, pectinas, acácia, tragacanto, goma de guar, goma de alfarroba, copolímero de acetato de vinilpirrolidonavinil, dextranos, goma natural, ágar, agarose, alginato de sódio, carragenina, fucoidano, furcelarano, laminarano, hipnea, eucheuma, goma arábica, goma ghatti, goma karaya, arbinoglactano, amilopectina, gelatina, gelano, ácido hialurônico, pululano, escleroglucano, xantana, xiloglucano, copolímeros de anidrido maleico, copolímero de anidrido etilenomaleico, poli(hidroxietil metacrilato), copolímeros de amonometilacrilato (como Eudragit RL ou Eudragit RS), poli(etilacrilato-metilmetacrilato) (Eudragit NE), Eudragit E (copolímero catiônico à base de dimetilamino etil metilacrilato e ésteres de ácido metilacrílico neutro), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polilactonas, como poli(caprolactona), polianidridos, como anidrido poli[bis-(p-carboxifenoxi)-propano], poli(anidrido do ácido tereftálico), polipeptídeos, tais como polilisina, ácido poliglutâmico, poli(ortoésteres), tais como copolímeros de DETOSU com dióis, tais como hexano diol, decano diol, ciclohexanodimetanol, etileno glicol, polietilenoglicol e aqui incorporados por referência aqueles poli(orto) ésteres descritos e divulgados na Patente americana No. 4,304,767, amido, em particular, amido pré-gelatinizado, e polímeros à base de amido, carbômero, maltodextrinas, amilomaltodextrinas, dextranos, poli(2-etil-2-oxazolina), poli(etilenoimina), poliuretano, poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA), poli-hidroxialcanoatos, poli-hidroxibutirato e copolímeros, misturas, misturas e combinações dos mesmos. Policaprolactona (PCL) é um polímero transportador preferido, particularmente, PCL com um peso molecular médio numérico (Mn) de 80.000.
[00218] Outros excipientes podem ser adicionados aos polímeros transportadores para modular a liberação do agente terapêutico. Tais excipientes podem ser adicionados em quantidades de cerca de 1% a 15%, de preferência, de cerca de 5% a 10%, mais preferencialmente, cerca de 5% ou cerca de 10%. Exemplos de tais excipientes incluem Poloxamer 407 (disponível como Kolliphor P407, Sigma Cat # 62035); Pluronic P407; Eudragit EPO (disponível na Evonik); hipromelose (disponível de Sigma, Cat # H3785), Kolliphor RH40 (disponível de Sigma, Cat # 07076), polivinil caprolactama, acetato de polivinil, polietilenoglicol e Soluplus (disponível da BASF; um copolímero de polivinilcaprolactama, acetato de polivinil e polietilenoglicol).
Métodos de Fabricação de Componentes de Polímero Transportador e Agente
[00219] As temperaturas de mistura para incorporação do agente terapêutico em matrizes poliméricas variam, tipicamente, de cerca de 80°C a cerca de 120°C, embora temperaturas superiores ou inferiores possam ser utilizadas para polímeros que são melhor misturados a temperaturas fora dessa faixa. Quando se utilizam cristais livres do agente, e quando se mantêm as partículas cristalinas, as temperaturas de mistura são preferencialmente de cerca de 80°C a cerca de 100°C, de modo a não fundir as partículas ou cristais do agente.
[00220] A extrusão por fusão a quente pode ser utilizada para preparar os componentes de polímero transportador e agente. Sistemas do tipo parafuso único ou, preferencialmente, sistemas do tipo parafuso duplo podem ser usados. Como referido, podem ser utilizados polímeros transportadores que podem ser fundidos em temperaturas que não fundem as partículas do agente misturado no polímero, uma vez que a fusão das partículas do agente pode alterar dramaticamente as características de distribuição de tamanho das partículas. Em algumas modalidades, no entanto, a utilização do agente na forma amorfa é vantajosa, ou impossível de evitar, caso em que as partículas do agente podem ser fundidas.
[00221] A fusão e a fundição podem também ser utilizadas para preparar os componentes de polímero transportador e agente. O polímero transportador e agente terapêutico, e quaisquer outros componentes desejados, são misturados em conjunto. O polímero transportador é fundido (de novo, a temperaturas que não fundem as partículas do agente terapêutico), e o material fundido é misturado de modo que as partículas do agente terapêutico são distribuídas uniformemente no material fundido, vertidas num molde e deixadas resfriar. A moldagem por injeção de componentes de polímero transportador e agente também pode ser usada.
[00222] A fundição de solvente também pode ser usada para preparar os componentes de polímero transportador e agente. O polímero é dissolvido num solvente e as partículas do agente terapêutico são adicionadas. Deve ser utilizado um solvente que não dissolva as partículas do agente, de modo a evitar alterar as características de tamanho das partículas. A mistura de partículas de polímero transportador e agente e solvente é, então, misturada para distribuir uniformemente as partículas, vertida num molde e o solvente é evaporado.
Tamanho de partícula do agente terapêutico e moagem
[00223] O controle do tamanho de partícula utilizado nos sistemas de residência gástrico é importante tanto para a liberação ótima do agente terapêutico como para a estabilidade mecânica dos sistemas. O tamanho de partícula dos agentes terapêuticos afeta a área superficial dos agentes disponíveis para dissolução quando o fluido gástrico permeia os componentes de polímero transportador e agente do sistema. Além disso, como os “ramos” (membros alongados) dos sistemas são relativamente finos em diâmetro (por exemplo, 1 milímetro a 5 milímetros), a presença de uma partícula do agente de um tamanho em excesso de alguns por cento do diâmetro dos ramos resultarão em um ramo mais fraco, tanto antes do agente eluir do dispositivo, como após a eluição, quando um espaço vazio for deixado no espaço anteriormente ocupado pela partícula do agente. Tal enfraquecimento dos ramos é desvantajoso, pois pode levar à ruptura prematura e a passagem do sistema antes do final do período de permanência desejado.
[00224] Numa modalidade, as partículas do agente terapêutico utilizadas para misturar nos componentes do polímero transportador e agente são menores do que cerca de 100 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 75 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 50 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores que cerca de 40 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 30 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 25 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 20 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 10 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, as partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 5 mícrons de diâmetro.
[00225] Numa modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico utilizadas para misturar nos componentes do polímero transportador e agente são menores do que cerca de 100 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 75 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 50 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 40 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 30 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 25 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 20 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 10 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são menores do que cerca de 5 mícrons de diâmetro.
[00226] Em uma modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico utilizado para a mistura nos componentes de polímero transportador e agente têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 100 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 75 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 50 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 40 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 30 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 25 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 20 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 10 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 5 mícrons de diâmetro.
[00227] Em uma modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico utilizado para a mistura nos componentes de polímero transportador e agente têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 100 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 75 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 50 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 40 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 30 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 25 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 20 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 10 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 5 mícrons de diâmetro.
[00228] Em uma modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico utilizado para a mistura nos componentes de polímero transportador e agente têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 100 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 75 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 50 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 40 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 30 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 25 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 20 mícrons de diâmetro. Noutra modalidade, pelo menos cerca de 80% da massa de partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 10 mícrons de diâmetro.
[00229] O tamanho de partícula dos agentes terapêuticos pode ser facilmente ajustado por moagem. Várias técnicas de moagem estão disponíveis para reduzir partículas maiores para partículas menores de tamanho desejado. A moagem de energia de fluido é uma técnica de moagem a seco que utiliza colisões entre partículas para reduzir o tamanho das partículas. Um tipo de moinho de energia fluida, chamado moinho a jato de ar, lança ar em uma câmara cilíndrica de maneira a maximizar a colisão entre as partículas do agente terapêutico. A moagem de bolas utiliza uma câmara cilíndrica rolante que gira em torno do seu eixo principal. O agente terapêutico e o material de moagem (como esferas de aço, feitas de aço cromado ou aço CR-NI; esferas de cerâmica, como zircônia; ou poliamidas plásticas) colidem, causando redução no tamanho das partículas do agente. O moinho de bolas pode ser realizado quer no estado seco, quer com líquido adicionado ao cilindro, em que o agente terapêutico e o material de moagem são insolúveis no líquido. Mais informações sobre a moagem são descritas no capítulo por R.W. Lee et al. intitulado “Particle Size Reduction” in Water-Insoluble Drug Formulation, Second Edition (Ron Liu, editor), Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008; e no capítulo por A.W. Brzeczko et al. intitulado “Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs” in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Third Edition (Dilip M. Parikh, editor), Boca Raton, Florida: CRC Press/Taylor & Francis Group, 2010 (e outras seções deste manual). A moagem de energia fluida (isto é, a moagem por jato de ar) é um método preferido de moagem, uma vez que é mais acessível ao aumento de escala em comparação com outras técnicas de moagem a seco tais como moagem de bolas.
Aditivos de moagem
[00230] As substâncias podem ser adicionadas ao material do agente terapêutico durante a moagem para auxiliar na obtenção de partículas do tamanho desejado, e minimizar o agregamento durante o manuseio. A sílica (dióxido de silício, SiO2) é um aditivo de moagem preferido, por ser barato, amplamente disponível e não tóxico. Outros aditivos que podem ser utilizados incluem sílica, fosfato de cálcio, celulose em pó, dióxido de silício coloidal, sílica coloidal hidrofóbica, óxido de magnésio, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, talco, polivinilpirrolidona, éteres de celulose, polietilenoglicol, álcool polivinílico e tensoativos. Em particular, partículas hidrofóbicas com menos de 5 mícrons de diâmetro são particularmente propensas ao aglomeramento e aditivos hidrofóbicos são utilizados quando moídos dessas partículas. Uma razão peso/peso de cerca de 0,1% a cerca de 5% de aditivo de moagem, tal como sílica, pode ser utilizada para moagem de fluido ou moagem de esferas, ou cerca de 0,1% a cerca de 4%, cerca de 0,1% a cerca de 3%, cerca de 0,1 % a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 1% a cerca de 4%, cerca de 1% a cerca de 3%, cerca de 1% a cerca de 2% ou cerca de 0,1% , cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4% ou cerca de 5%.
Tamanho de partícula
[00231] Após a moagem, as partículas podem passar através de malhas de tamanho apropriado para obter partículas do tamanho desejado. Para obter partículas de tamanho máximo desejado, as partículas são passadas através de uma malha com furos do tamanho máximo desejado; partículas que são muito grandes serão retidas na malha, e partículas que passam através da malha terão o tamanho máximo desejado. Para obter partículas de tamanho mínimo desejado, as partículas são passadas através de uma malha com furos do tamanho mínimo desejado; as partículas que passam através da malha são muito pequenas, e as partículas desejadas serão retidas na malha.
Dispersantes para modulação da liberação do agente terapêutico e estabilidade da mistura de polímeros
[00232] A utilização de um dispersante no componente de polímero transportador e agente proporciona numerosas vantagens. A taxa de eluição do agente terapêutico a partir do componente de polímero transportador e agente é afetada por numerosos fatores, como anteriormente referido, incluindo a composição e propriedades do polímero transportador (que pode ele próprio compreender múltiplos componentes poliméricos e não poliméricos); as propriedades físicas e químicas do agente terapêutico; e o ambiente gástrico. Evitar a liberação de explosão do agente terapêutico, especialmente agentes hidrofóbicos, e manter a liberação prolongada do agente terapêutico durante o período de permanência é uma característica importante dos sistemas. A utilização de um dispersante de acordo com a invenção permite um melhor controle da taxa de liberação e supressão da liberação da explosão. A taxa de liberação e liberação da explosão pode ser ajustada usando concentrações variadas de dispersante.
[00233] Os dispersantes que podem ser utilizados na invenção incluem: dióxido de silício (sílica, SiO2) (fumado hidrofílico); sais de estearato, tais como estearato de cálcio e estearato de magnésio; celulose microcristalina; carboximetilcelulose; sílica coloidal hidrofóbica; hipromelose; silicato de alumínio e magnésio; fosfolipídios; estearatos de polioxietileno; acetato de zinco; ácido algínico; lecitina; ácidos graxos; lauril sulfato de sódio; e óxidos metálicos não tóxicos, tais como óxido de alumínio. Materiais inorgânicos porosos e materiais inorgânicos polares podem ser usados. O dióxido de silício pirogênico hidrofílico é um dispersante preferido.
[00234] Agentes terapêuticos, tais como fármacos, para serem incorporados nos polímeros transportadores podem ser granulados por granulação úmida ou granulação a seco. A granulação de fármacos pode ser útil para aumentar a solubilidade, particularmente, para fármacos hidrofóbicos que são pouco solúveis em água. Os fármacos podem ser granulados com soluções de solubilizantes, tais como óxidos de polialquileno (por exemplo, polietilenoglicol (PEG), polipropilenoglicol (PPG), copolímeros PEG-PPG, copolímeros em bloco PEG-PPG), óleo de rícino polietoxilado e detergentes. Em algumas modalidades, em que os componentes de polímero transportador e agente compreendem um agente terapêutico com uma solubilidade inferior a cerca de 1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,1 mg/ml ou 0,05 mg/ml em 0,1N de HCl, o agente terapêutico é granulado com um ou mais solubilizantes, tal como um dos solubilizantes anteriores (óxidos de polialquileno (por exemplo, polietilenoglicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), copolímeros PEG-PPG, copolímeros em bloco PEG-PPG), polietoxilados de óleo de rícino e detergentes) antes da mistura com o polímero transportador.
[00235] A granulação para fármacos hidrofóbicos é, preferencialmente, usada em combinação com tamanhos de partículas de fármacos relativamente pequenos, tais como modalidades onde as partículas do agente terapêutico são menores do que 20 mícrons de diâmetro, modalidades onde as partículas do agente terapêutico são menores que cerca de 10 mícrons de diâmetro, modalidades em que as partículas de agente terapêutico são menores que cerca de 5 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% das partículas de agente terapêutico são menores que 20 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% das partículas de agente terapêutico são dimensõess inferiores a cerca de 10 mícrons de diâmetro, em que pelo menos cerca de 80% das partículas do agente terapêutico são inferiores a cerca de 5 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% da massa das partículas do agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 20 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% da massa das partículas do agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 10 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% da massa das partículas do agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 1 mícron e cerca de 5 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% da massa das partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 20 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% da massa das partículas do agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 10 mícrons de diâmetro, pelo menos cerca de 80% da massa das partículas de agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 5 mícrons de diâmetro, modalidades em que pelo menos cerca de 80% da massa das partículas do agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 20 mícrons de diâmetro, ou modalidades em que pelo menos cerca de 80% da massa das partículas do agente terapêutico têm tamanhos entre cerca de 5 mícrons e cerca de 10 mícrons de diâmetro.
[00236] Além de atividade antiagregação / antifloculação, o dispersante pode ajudar a prevenir a separação de fases durante a fabricação e/ou armazenamento dos sistemas. Isto é, particularmente, útil para a fabricação dos sistemas por extrusão por fusão a quente.
[00237] A razão peso/peso do dispersante para a substância do agente terapêutico pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 4%, cerca de 0,1% a cerca de 3%, cerca de 0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 1% a cerca de 4%, cerca de 1% a cerca de 3%, cerca de 1% a cerca de 2%, cerca de 2% a cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 3% a cerca de 4%, cerca de 4% a cerca de 5%, ou cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4% ou cerca de 5%.
Ligantes/Polímeros de acoplamento
[00238] O polímero de acoplamento é usado para ligar um ou mais componentes de polímero transportador e agente a um ou mais componentes de polímero transportador e agente, para ligar um ou mais componentes de polímero transportador e agente para um ou mais componentes de elastômero, ou para ligar um ou mais componentes de elastômero mais componentes de elastômero para um ou mais componentes de elastômero, para ligar um ou mais polímeros de interface a um ou mais componentes de elastômero, ou para ligar um ou mais componentes de polímero transportador e agente a um ou mais polímeros de interface. O componente de polímero de acoplamento dos sistemas de residência gástrico que é utilizado para ligar componentes de polímero transportador e agente, componentes de elastômero ou polímeros de interface a outros componentes de polímero transportador e agente, componentes de elastômero ou polímeros de interface pode ser referido simplesmente como um ligante. Os ligantes utilizados nos sistemas de residência gástrico são projetados para eventualmente se desintegrar, seja devido à influência de uma alteração no pH, devido à passagem do tempo, como o tempo gasto em um ambiente aquoso, devido a outros fatores, como um estímulo externo, ou devido a qualquer combinação das causas anteriores. Em algumas modalidades, os polímeros entéricos são utilizados como polímeros de acoplamento e podem ser referidos como ligantes entéricos. Em algumas modalidades, os polímeros dependentes do tempo que são resistentes ao pH, isto é, menos sensíveis a alterações no pH do que os polímeros entéricos, são utilizados como polímeros de acoplamento e podem ser referidos como ligantes dependentes do tempo. Em algumas modalidades, tanto polímeros entéricos como polímeros dependentes do tempo que são menos sensíveis a alterações no pH do que polímeros entéricos são utilizados como polímeros de acoplamento. Os polímeros entéricos são relativamente insolúveis sob condições ácidas, tais como as condições encontradas no estômago, mas são sob as condições menos ácidas a básicas encontradas no intestino delgado. Os polímeros entéricos que se dissolvem a cerca de pH 5 ou acima podem ser utilizados como polímeros de acoplamento, uma vez que o pH da porção inicial do intestino delgado, o duodeno, varia entre cerca de 5,4 e 6,1. Se o sistema de residência gástrico passar intacto através da válvula pilórica, o polímero de acoplamento entérico se dissolverá e os componentes ligados pelo polímero de acoplamento se partirão, permitindo a passagem do sistema de permanência através dos intestinos delgado e grosso. Se, durante o tratamento, o sistema de residência gástrico deve ser removido rapidamente por qualquer motivo, o paciente pode beber uma solução aquosa levemente básica (como uma solução de bicarbonato) a fim de induzir a desacoplagem imediata do sistema de residência gástrico.
[00239] Deve-se notar que um “ligante dependente do tempo” é feito de um material que se degrada com o tempo, mas não exclui algum enfraquecimento sob condições em que um polímero entérico não funcionaria mais para ligar os componentes. Por “polímero dependente do tempo que é resistente ao pH” (ou equivalentemente, “polímeros dependentes do tempo resistentes ao pH”) entende-se que, sob condições em que um polímero entérico se degradaria a ponto de não mais ligar os componentes, o polímero dependente do tempo ainda terá força mecânica suficiente para ligar os componentes. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo retém aproximadamente a mesma capacidade de ligação, isto é, cerca de 100% da sua força de ligação, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 a cerca de pH 8, após exposição a uma solução entre cerca de pH 2 a cerca de pH 3, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo retém pelo menos cerca de 90% da sua força de ligação, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8, após exposição a uma solução entre cerca de pH 2 e cerca de pH 3, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo retém pelo menos cerca de 75% da sua força de ligação, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 a cerca de pH 8, após exposição a uma solução entre cerca de pH 2 e cerca de pH 3, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo retém pelo menos cerca de 60% da sua força de ligação, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8, após exposição a uma solução entre cerca de pH 2 e cerca de pH 3, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo retém pelo menos cerca de 50% da sua força de ligação, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8, após exposição a uma solução entre cerca de pH 2 e cerca de pH 3, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo retém pelo menos cerca de 25% da sua força de ligação, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8, após exposição a uma solução entre cerca de pH 2 e cerca de pH 3, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo resiste à ruptura sob uma força de curvatura de até cerca de 0,2 Newtons (N), cerca de 0,3 N, cerca de 0,4 N, cerca de 0,5 N, cerca de 0,75 N, cerca de 1 N, cerca de 1,5 N, cerca de 2 N, cerca de 2,5 N, cerca de 3 N, cerca de 4 N, cerca de 5 N, cerca de 10 N, cerca de 20 N, cerca de 25 N, cerca de 30 N, cerca de 40 N, ou cerca de 50 N, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 a cerca de pH 8, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo resiste à ruptura sob uma força de curvatura de cerca de 0,2 N a cerca de 5 N, cerca de 0,3 N a cerca de 5 N, cerca de 0,4 N a cerca de 5 N, cerca de 0,5 N a cerca de 5 N, cerca de 0,75 N a cerca de 5 N, cerca de 1 N a cerca de 5 N, cerca de 1,5 N a cerca de 5 N, cerca de 2 N a cerca de 5 N, cerca de 2,5 N a cerca de 5 N, cerca de 3 N a cerca de 5 N ou cerca de 4 N a cerca de 5 N, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 a cerca de pH 8, em que a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias, ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. Em algumas modalidades, o polímero dependente do tempo resiste à ruptura sob uma força de curvatura de cerca de 0,2 N a cerca de 50 N, cerca de 0,2 N a cerca de 40 N, cerca de 0,2 N a cerca de 30 N, cerca de 0,2 N a cerca de 25 N, cerca de 0,2 N a cerca de 20 N, ou cerca de 0,2 N a cerca de 10 N, após exposição a uma solução entre cerca de pH 7 a cerca de pH 8, onde a exposição é de cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de três dias ou cerca de uma semana; um período de exposição preferível para a medição é de cerca de um dia. A força de ligação pode ser medida por qualquer teste relevante que serve para testar a capacidade de acoplamento, como o teste de flexão de flexão de quatro pontos (ASTM D790) descrito no Exemplo 3.
[00240] Os polímeros que se degradam ou de outro modo enfraquecem de uma maneira dependente do tempo no ambiente gástrico podem ser preparados a partir de uma variedade de materiais, ou misturas de materiais. Por exemplo, o plastificante líquido de triacetina libera uma formulação polimérica de um modo dependente do tempo durante sete dias em fluido gástrico simulado, enquanto o Plastóide B mantém a sua força durante um período de sete dias em fluido gástrico simulado. Assim, um polímero que se degrada ou enfraquece de uma maneira dependente do tempo pode ser prontamente preparado misturando Plastóide B e triacetina; o tempo de degradação da mistura Plastóide B e triacetina pode ser prolongado aumentando a quantidade de Plastóide B usado na mistura (isto é, usando menos triacetina na mistura), quando o tempo de degradação puder ser diminuído diminuindo a quantidade de Plastóide B usado na mistura (isto é, usando mais triacetina na mistura). À medida que a triacetina se libera com o passar do tempo, a mistura Plastóide B e triacetina enfraquece com o tempo.
[00241] Os polímeros de acoplamento exemplificativos incluem, mas não estão limitados a succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (succinato de acetato de hipromelose, HPMC-AS), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, ftalato de metilcelulose, ftalato de etilhidroxicelulose, polivinilacetatoftalato, acetato de polivinilbutirato, copolímero de acetato de vinil-anidrido maleico, copolímero de monoéster maleico- estireno, poli(ácido metacrílico - acrilato de ácido-co- etil), copolímero de metilmetacrilato de ácido metacrílico, copolímero de acrilato de metil-ácido metacrílico, copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octil, poli(etileno-co-acetato de vinil), poli(metacrilato de butil), poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA), e copolímeros, combinações, misturas e combinações dos mesmos. Alguns dos polímeros entéricos que podem ser utilizados na invenção estão listados na Tabela 4, juntamente com o seu pH de dissolução. (Veja Mukherji, Gour and Clive G. Wilson, “Enteric Coating for Colonic Delivery,” capítulo 18 de Modified-Release Drug Delivery Technology (editors Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts), Drugs and the Pharmaceutical Sciences Volume 126, New York: Marcel Dekker, 2002.) De preferência, são utilizados polímeros entéricos que se dissolvem a um pH não superior a cerca de 5 ou cerca de 5,5. O succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (succinato de acetato de hipromelose, HPMC-AS) é um polímero entérico preferido. O HPMC-AS está disponível em vários fornecedores, tais como Ashland, Covington, Kentucky, Estados Unidos, sob a marca registrada AQUASOLVE. Poli(ácido metacrílico-acrilato de co- etil) (vendido sob o nome comercial EUDRAGIT L 100-55; EUDRAGIT é uma marca comercial registada da Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Alemanha) é outro polímero entérico preferido. Ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose são também polímeros entéricos adequados.
[00242] Uma vez que os ligantes entéricos são escolhidos para enfraquecer o pH mais elevado, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico enfraquecem mais intensamente quando incubados em fluido intestinal simulado (SIF, preferencialmente SIF em estado de jejum) do que em fluido gástrico simulado (SGF preferencialmente em estado de jejum SGF). A percentagem relativa de enfraquecimento após incubação em SIF versus SGF é calculada dividindo a força na qual o ligante rompe ou produz após incubação em SIF pela força na qual o ligante rompe ou produz após incubação em SGF; subtraindo esse quociente de 1; e depois multiplicando por 100 para obter um percentual relativo de enfraquecimento em SIF versus SGF. Assim, se um coplador romper sob uma força de 50 Newtons após a incubação em SGF e romper sob uma força de 10 Newtons após a incubação em SIF, o enfraquecimento relativo será {[1 - (5/50)] x 100} = 90% ou 90% de enfraquecimento relativo em SIF versus SGF. A força à qual um ligante rompe pode ser medida pelo teste como descrito no Exemplo 13 abaixo. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 10%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 20%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 25%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 30%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 40%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 50%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 60%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 70%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 75%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 80%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 90%. O enfraquecimento relativo pode ser medido por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias ou cerca de três dias; um período preferível para medir o enfraquecimento relativo é de cerca de um dia.
[00243] Noutra modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 10% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 20% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 25% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 30% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 40% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 50% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 60% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 70% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 75% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 80% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos ligantes entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 90% e cerca de 99%. O enfraquecimento relativo pode ser medido por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias ou cerca de três dias; um período preferível para medir o enfraquecimento relativo é de cerca de um dia.
[00244] Os ligantes entéricos também podem ser caracterizados pelo pH no qual eles não funcionam mais para ligar componentes juntos (“falha de ligação”), além da caracterização por enfraquecimento relativo em SIF versus SGF. Os ligantes entéricos são destinados a enfraquecer nos valores de pH encontrados no intestino delgado e, portanto, é desejável que ocorra falha na ligação em pH elevado. Numa modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 4. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 5. Em outro modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 6. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de 7,5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 6. Numa outra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 5 e cerca de 6. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7,5. A falha de ligação pode ocorrer após a exposição aos valores de pH como indicado por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias ou cerca de três dias; um período preferível para medir a falha de ligação é de cerca de um dia.
[00245] Os ligantes entéricos também podem ser caracterizados pelo pH no qual eles se dissolvem. Numa modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de cerca de 4. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH superior a cerca de 5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de cerca de 6. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de 7,5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 6. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 5 e cerca de 6. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7. Noutra modalidade, os ligantes entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7,5. A dissolução pode ocorrer após exposição aos valores de pH como indicado por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias, ou cerca de três dias; um período preferível para medir a dissolução é de cerca de um dia.
[00246] Os polímeros entéricos utilizados para ligantes entéricos também podem ser caracterizados pelo seu enfraquecimento, falha de ligação ou propriedades de dissolução. Esta caracterização é realizada no próprio polímero entérico. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 10%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 20%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 25%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 30%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 40%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 50%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 60%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 70%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 75%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 80%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF é pelo menos, cerca de 90%. O enfraquecimento relativo pode ser medido por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias ou cerca de três dias; um período preferível para medir o enfraquecimento relativo é de cerca de um dia.
[00247] Noutra modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 10% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 20% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 25% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 30% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 40% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 50% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 60% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 70% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 75% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 80% e cerca de 90%. Numa modalidade, o enfraquecimento relativo dos polímeros entéricos após incubação em SIF versus incubação em SGF está entre cerca de 90% e cerca de 99%. O enfraquecimento relativo pode ser medido por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias ou cerca de três dias; um período preferível para medir o enfraquecimento relativo é de cerca de um dia.
[00248] Em termos de falha de ligação, numa modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 4. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 5. Numa outra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 6. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH acima de cerca de 7,5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 6. Numa outra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 5 e cerca de 6. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico já não ligam componentes a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7,5. A falha de ligação pode ocorrer após a exposição aos valores de pH como indicado por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias ou cerca de três dias; um período preferível para medir a falha de ligação é de cerca de um dia.
[00249] Em termos de dissolução, numa modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de cerca de 4. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de cerca de 5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de 6. Numa outra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH acima de 7,5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 6. Na modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 4 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 5 e cerca de 6. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 5 e cerca de 7,5. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7. Noutra modalidade, os polímeros entéricos utilizados no sistema de residência gástrico dissolvem a um pH entre cerca de 6 e cerca de 7,5. A dissolução pode ocorrer após exposição aos valores de pH como indicado por cerca de uma hora, cerca de um dia, cerca de dois dias, ou cerca de três dias; um período preferível para medir a dissolução é de cerca de um dia.
[00250] Deve ser notado que um “ligante entérico” é feito de um material que se degrada em valores de pH superiores ao pH médio do estômago, mas não exclui o enfraquecimento ao longo do tempo além da degradação em pH mais alto. Ou seja, um ligante entérico se degradará no pH desejado e, além disso, pode ou não degradar com o tempo também. Tabela 4
[00251] Em algumas modalidades, os componentes de polímero transportador e agente são membros alongados compreendidos por segmentos ligados por polímeros entéricos. Em algumas modalidades, os componentes de polímero transportador e agente são fixados ao componente de elastômero do sistema de polímeros entéricos. Em qualquer uma destas modalidades, quando polímeros entéricos são utilizados para ambos os fixadores de segmento-a-segmento e para fixadores dos membros alongados ao componente de elastômero, o polímero entérico utilizado para fixadores de segmento-segmento pode ser o mesmo polímero entérico que o polímero entérico utilizado para a fixação dos membros alongados ao componente de elastômero, ou o polímero entérico utilizado para fixadores ao segmento de segmento pode ser um polímero entérico diferente do polímero entérico utilizado para fixação dos membros alongados ao componente de elastômero. Os polímeros entéricos usados para os segmentos de fixadores podem ser todos do mesmo polímero entérico, ou podem ser todos de polímeros entéricos diferentes, ou alguns polímeros entéricos nos segmentos de fixadores podem ser os mesmos e alguns polímeros entéricos nos segmentos segmentados podem ser diferentes. Isto é, o(s) polímero(s) entérico(s) utilizado(s) para cada fixador segmento-segmento e o polímero entérico usado para fixação dos membros alongados ao componente de elastômero podem ser escolhidos independentemente.
[00252] No sistema de residência gástrico estrelado, ligantes, sejam ligantes dependentes do tempo, ligantes entéricos ou outros tipos de ligantes, podem ser caracterizados por um “comprimento radial”. O comprimento radial refere-se ao comprimento do ligante, medido a partir da parte do ligante mais próximo do elastômero central para a parte do ligante mais distal do elastômero central. Os ligantes podem ter um comprimento radial de cerca de 0,25 mm, cerca de 0,5 mm, cerca de 0,75 mm, cerca de 1 mm, cerca de 1,5 mm, cerca de 2 mm, cerca de 3 mm, cerca de 4 mm ou cerca de 5 mm. Os ligantes podem ter um comprimento radial variando de cerca de 0,25 mm a cerca de 5 mm, cerca de 0,25 mm a cerca de 4 mm, cerca de 0,25 mm a cerca de 3 mm, cerca de 0,25 mm a cerca de 2 mm, cerca de 0,25 mm a cerca de 1,5 mm mm a cerca de 1 mm, cerca de 0,25 mm a cerca de 0,75 mm, cerca de 0,25 mm a cerca de 0,5 mm, cerca de 0,5 mm a cerca de 5 mm, cerca de 0,5 mm a cerca de 4 mm, cerca de 0,5 mm a cerca de 3 mm cerca de 2 mm, cerca de 0,5 mm a cerca de 1,5 mm, cerca de 0,5 mm a cerca de 1 mm, cerca de 0,5 mm a cerca de 0,75 mm, cerca de 0,75 mm a cerca de 5 mm, cerca de 0,75 mm a cerca de 4 mm, cerca de 0,75 mm a cerca de 3 mm mm, cerca de 0,75 mm a cerca de 2 mm, cerca de 0,75 mm a cerca de 1,5 mm, cerca de 0,75 mm a cerca de 1 mm, cerca de 1 mm a cerca de 5 mm, cerca de 1 mm a cerca de 4 mm, cerca de 1 mm a cerca de 3 mm cerca de 1 mm a cerca de 2 mm, cerca de 1 mm a cerca de 1,5 mm, cerca de 1,5 mm a cerca de 5 mm, cerca de 2 mm a cerca de 5 mm, cerca de 3 mm a cerca de 5 mm, ou cerca de 4 mm a cerca de 5 mm.
[00253] Os plastificantes podem também ser adicionados aos ligantes entéricos (dependentes do pH) ou aos ligantes dependentes do tempo para ajustar as suas propriedades como desejado. Exemplos de plastificantes que podem ser adicionados aos ligantes são triacetina, citrato de trietil, citrato de tributil, poloxâmeros. Plastificantes adicionais que podem ser adicionados aos ligantes incluem polietilenoglicol, polipropileno glicol, ftalato de dietil, sebacato de dibutil, glicerina, e óleo de rícino, citrato de acetil trietil, citrato de acetil tributil, éter de monometil de polietilenoglicol, sorbitol, sorbitano, uma mistura de sorbitol-sorbitano, ou monoglicerídeoos diacetilados.
Elastômeros
[00254] Os elastômeros (também referidos como polímeros elásticos ou polímeros elásticos) permitem que o sistema de residência gástrico seja compactado, tal como sendo dobrado ou comprimido, numa forma adequada para administração ao estômago por ingestão de um recipiente ou cápsula contendo o sistema compactado. Após a dissolução da cápsula no estômago, o sistema de residência gástrico expande-se para uma forma que impede a passagem do sistema através do esfíncter pilórico do paciente durante o tempo de residência desejado do sistema. Assim, o elastômero deve ser capaz de ser armazenado numa configuração compactada numa cápsula durante um tempo de vida útil razoável e de expandir para a sua forma original, ou aproximadamente a sua forma original, após a liberação da cápsula. Numa modalidade, o elastômero é um polímero entérico, tal como os listados na Tabela 4. Noutra modalidade, os polímeros de acoplamento utilizados no sistema são também elastômeros. Os elastômeros são preferidos para utilização como o polímero central no modelo em forma de estrela ou estrelado dos sistemas de residência gástrico. Os elastômeros de silicone ou borrachas de silicone, que podem ser preparados por moldagem por injeção a partir de borrachas de silicone líquido, são elastômeros preferidos. Tais elastômeros de silicone são polissiloxanos, tipicamente polidimetilsiloxanos, e podem opcionalmente incorporar quantidades variáveis de sílica (dióxido de silício) para ajustar as propriedades físicas e químicas. Esses elastômeros de silicone podem ser preparados a partir, por exemplo, das borrachas de silicone líquido KE- 2090, KE-2096 ou KE-2097 vendidas por Shin-Etsu Silicones da America, Inc., Akron, Ohio, Estados Unidos. A policaprolactona reticulada, tal como o elastômero preparado no Exemplo 1B, é outro elastômero preferido.
[00255] Numa modalidade preferida, tanto o polímero de acoplamento como o elastômero são polímeros entéricos, que proporciona uma ruptura mais completa do sistema nas peças do polímero transportador e agente se o sistema entrar no intestino, ou se o paciente beber uma solução moderadamente básica a fim de induzir a passagem do sistema.
[00256] Exemplos adicionais de elastômeros que podem ser utilizados incluem policaprolactonas reticuladas com uretano (ver Exemplo 1, secção B), ácido poli(acriloil-6- ácido aminocapróico) (PA6ACA), poli(ácido metacrílico- acrilato de co-etil) (EUDRAGIT L 100-55), e misturas de ácido poli(acriloil-6-ácido aminocapróico) (PA6ACA) e poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil) (EUDRAGIT L 100-55) (ver Exemplo 1, Seção C).
Propriedades de elastômero: deformação por compressão
[00257] Uma deformação por compressão descreve a deformação permanente de um material que foi submetido às forças de compressão, após a remoção das forças de compressão. O elastômero de um sistema de residência gástrico deve mostrar um conjunto de baixa compressão (baixa deformação permanente) durante o armazenamento, para que o sistema se desdobre adequadamente e instale quando liberado do recipiente (como uma cápsula) no qual ele é armazenado. Protocolos comuns para testes de uma deformação por compressão são ASTM D-395 e ASTM D-1414.
[00258] Os elastômeros usados nos sistemas de residência gástrico e outras montagens da invenção têm uma deformação por compressão tão baixo quanto possível. Podem ser utilizados elastômeros que têm uma deformação por compressão inferior a cerca de 30%, tal como cerca de 30% a cerca de 20%, cerca de 30% a cerca de 15%, cerca de 30% a cerca de 10%, cerca de 30% a cerca de 5% ou cerca de 30% a cerca de 1%. De preferência, são utilizados elastômeros que têm uma deformação por compressão inferior a cerca de 25%, tal como cerca de 25% a cerca de 20%, cerca de 25% a cerca de 15%, cerca de 25% a cerca de 10%, cerca de 25% a cerca de 5% ou cerca de 25% a cerca de 1%. Ainda mais preferencialmente, são utilizados elastômeros que têm uma deformação por compressão inferior a cerca de 20%, tal como cerca de 20% a cerca de 15%, cerca de 20% a cerca de 10%, cerca de 20% a cerca de 5% ou cerca de 20% 1%. Ainda mais preferencialmente, são utilizados elastômeros que têm uma deformação por compressão inferior a cerca de 15%, tal como cerca de 15% a cerca de 10%, cerca de 15% a cerca de 5%, ou cerca de 15% a cerca de 1%. Ainda mais preferencialmente, são utilizados elastômeros que têm uma deformação por compressão inferior a cerca de 10%, tal como cerca de 10% a cerca de 5%, ou cerca de 10% a cerca de 1%.
Propriedades de elastômero: Dureza
[00259] A dureza de um material mede o módulo de elasticidade ou rigidez de um material. Quando testado usando o teste de funil, a dureza correlaciona-se diretamente com a força de dobra do sistema de residência gástrico (ver Exemplo 8, Tabela 5 e Figura 21). Os elastômeros utilizados na invenção podem ter uma leitura de dureza (na escala Shore A) de cerca de 5A a cerca de 90A, cerca de 5A a cerca de 75A, cerca de 10A a cerca de 70A ou cerca de 20A a cerca de 60A.
Propriedades do elastômero: resistência ao rasgo
[00260] A resistência ao rasgo (ou força ao rasgo) de um material mede a resistência de um material a sofrer ruptura. Alta resistência ao rasgo evita que o elastômero se rompa quando colocado sob carga em uma cápsula ou quando implantado e carregado na cavidade gástrica. O material utilizado para os elastômeros utilizados na invenção pode ter uma resistência ao rasgo de pelo menos 20 kN/m (quiloNewtons/metro), tal como cerca de 20 kN/m a cerca de 40 kN/m, cerca de 20 kN/m a cerca de 50 kN/m ou cerca de 20 kN/m a cerca de 75 kN/m. O material utilizado para os elastômeros utilizados na invenção pode ter uma resistência ao rasgo de pelo menos cerca de 25 kN/m, tal como cerca de 25 kN/m a cerca de 40 kN/m, cerca de 25 kN/m a cerca de 50 kN/m, ou cerca de 25 kN/m a cerca de 75 kN/m. O material utilizado para os elastômeros utilizados na invenção pode ter uma resistência ao rasgo de pelo menos cerca de 30 kN/m, tal como cerca de 30 kN/m a cerca de 40 kN/m, cerca de 30 kN/m a cerca de 50 kN/m, ou cerca de 30 kN/m a cerca de 75 kN/m. O material utilizado para os elastômeros utilizados na invenção pode ter uma resistência ao rasgo de pelo menos cerca de 35 kN/m, tal como cerca de 35 kN/m a cerca de 40 kN/m, cerca de 35 kN/m a cerca de 50 kN/m, ou cerca de 35 kN/m a cerca de 75 kN/m. A resistência ao rasgamento pode ser medida usando o protocolo descrito por ASTM D624, usando uma geometria da peça de teste do Tipo A (geometria A).
Propriedades do Elastômero: Biocompatibilidade
[00261] Como os sistemas de residência gástrico da invenção estarão em contato com tecidos do trato digestivo, os elastômeros biocompatíveis são usados na invenção. A USP Plastic Class VI (United States Pharmacopeia e National Formulary, USP-NF) é a medida mais rigorosamente testada de biocompatibilidade. Assim, os elastômeros utilizados na invenção são preferencialmente preparados de plásticos que cumprem as especificações da Classe VI da USP.
Propriedades combinadas do elastômero
[00262] Como mencionado acima, os elastômeros preparados de borracha de silicone líquida (LSR) são preferidos, especialmente, para os sistemas de residência gástrico em forma de estrela ou estrelada. Como se notou no Exemplo 8, Tabela 5, os elastômeros preparados a partir de borracha de silicone podem ser preparados com bons parâmetros de dureza, uma deformação por compressão, resistência ao rasgo e biocompatibilidade.
[00263] Assim, em uma modalidade, um elastômero é usado nos sistemas de residência gástrico de um material que tem um valor de dureza (escala Shore A) entre cerca de 10- 90A, uma deformação por compressão inferior a cerca de 30%, uma resistência ao rasgo de pelo menos cerca de 25 kN/m, e que atenda às especificações da Classe VI de USP. Noutra modalidade, é utilizado um elastômero nos sistemas de residência gástrico de um material que tem um valor de dureza (escala Shore A) entre cerca de 10-80A, uma deformação por compressão inferior a cerca de 20%, uma resistência ao rasgo de pelo menos cerca de 30 kN/m, e que atende às especificações da Classe VI da USP. Noutra modalidade, é utilizado um elastômero nos sistemas de residência gástrico de um material que tem um valor de dureza (escala Shore A) entre cerca de 10-70A, uma deformação por compressão inferior a cerca de 10%, uma resistência ao rasgo de pelo menos cerca de 30 kN/m, e que atende às especificações da Classe VI da USP. Noutra modalidade, é utilizado um elastômero nos sistemas de residência gástrico de um material que tem um valor de dureza (escala Shore A) entre cerca de 10-70A, uma deformação por compressão inferior a cerca de 10%, uma resistência ao rasgamento de pelo menos cerca de 35 kN/m, e que atende às especificações da Classe VI da USP.
Outras características do sistema Estabilização de agentes terapêuticos
[00264] Muitos agentes terapêuticos são propensos à degradação oxidativa quando expostos às espécies reativas de oxigênio, que podem estar presentes no estômago. Um agente terapêutico contido no sistema pode assim oxidar devido à permanência prolongada no estômago do sistema e ao período de liberação prolongada do agente do sistema. Por conseguinte, é desejável estabilizar o agente para prevenir a degradação oxidativa e outra degradação.
[00265] Estabilizadores antioxidantes que podem ser incluídos nos sistemas para reduzir ou prevenir a oxidação do agente terapêutico incluem alfa-tocoferol (cerca de 0,01 a cerca de 0,05% v/v), ácido ascórbico (cerca de 0,01 a cerca de 0,1% p/v), palmitato de ascorbil (cerca de 0,01 a cerca de 0,1% p/v), hidroxitolueno butilado (cerca de 0,01 a cerca de 0,1% p/p), hidroxianisol butilado (cerca de 0,01 a cerca de 0,1% p/p) e ácido fumárico (até 3600 ppm).
[00266] Alguns agentes terapêuticos podem ser sensíveis ao pH, especialmente ao pH baixo presente no ambiente gástrico. Os compostos estabilizadores que podem ser incluídos nos sistemas para reduzir ou prevenir a degradação do agente terapêutico a pH baixo incluem carbonato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio e bicarbonato de sódio. Eles são tipicamente usados em uma quantidade de até cerca de 2% p/p.
[00267] Os estabilizadores antioxidantes, estabilizadores de pH e outros compostos estabilizadores são misturados nos polímeros contendo o agente terapêutico misturando o(s) estabilizador(es) na mistura do polímero transportador e agente fundido. O(s) estabilizador(es) pode(m) ser misturado(s) em polímero transportador fundido antes da mistura do agente terapêutico na mistura estabilizadora do polímero; ou o(s) estabilizador(es) pode(m) ser misturado(s) com agente terapêutico antes da formulação da mistura estabilizadora e agente terapêutico misturado no polímero transportador; ou estabilizador(es), agente terapêutico e polímero transportador fundido podem ser misturados simultaneamente. O agente terapêutico também pode ser misturado com polímero transportador fundido antes da mistura do(s) estabilizador(es) na mistura polímero e agente.
[00268] Numa modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 24 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 48 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 72 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 96 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de cinco dias. Noutra modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de uma semana. Noutra modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de duas semanas. Noutra modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de três semanas. Noutra modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de quatro semanas. Noutra modalidade, menos de cerca de 10% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de um mês.
[00269] Numa modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 24 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 48 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 72 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de 96 horas. Numa modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de cinco dias. Noutra modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de uma semana. Noutra modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de duas semanas. Noutra modalidade, menos do que cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de três semanas. Noutra modalidade, menos do que cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de quatro semanas. Noutra modalidade, menos de cerca de 5% do agente terapêutico que permanece no sistema é degradado ou oxidado após um período de residência gástrica de cerca de um mês.
Agentes terapêuticos para uso em sistemas de residência gástrico
[00270] Agentes terapêuticos que podem ser administrados a ou através do trato gastrointestinal podem ser utilizados nos sistemas de residência gástrico da invenção. Os agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam a, fármacos, pró-fármacos, produtos biológicos e qualquer outra substância que possa ser administrada para produzir um efeito benéfico numa doença ou lesão. Agentes terapêuticos que podem ser utilizados nos sistemas de residência gástrico da invenção incluem estatinas, tais como rosuvastatina; fármacos anti-inflamatórios não-esteróides (NSAIDs) tais como meloxicam; inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), como escitalopram e citalopram; diluentes do sangue, como o clopidogrel; esteróides, tais como prednisona; antipsicóticos, tais como aripiprazol e risperidona; analgésicos, tais como buprenorfina; antagonistas opióides, tais como naloxona; antiasmáticos, como montelucaste; fármacos anti-demência, tais como memantina; glicosídeos cardíacos, tais como digoxina; bloqueadores alfa tais como tamsulosina; inibidores da absorção de colesterol, tais como ezetimiba; tratamentos anti-gota, tais como colchicina; anti-histamínicos, tais como loratadina e cetirizina, opióides, tais como loperamida; inibidores da bomba de protóns, tais como omeprazol, agentes antivirais, tais como entecavir; antibióticos, tais como doxiciclina, ciprofloxacina e azitromicina; agentes antimaláricos; levotiroxina; tratamentos contra abuso de substâncias, tais como metadona e vareniclina; contraceptivos; estimulantes, tais como cafeína; e nutrientes como ácido fólico, cálcio, iodo, ferro, zinco, tiamina, niacina, vitamina C, vitamina D, biotina, extratos vegetais, fitohormônios e outras vitaminas ou minerais. Os produtos biológicos que podem ser utilizados como agentes terapêuticos nos sistemas de residência gástrico da invenção incluem proteínas, polipeptídeos, polinucleotídeos e hormônios. Classes exemplificativas de agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam a, analgésicos; antianalgésicos; fármacos anti-inflamatórios; antipiréticos; antidepressivos; antiepilépticos; agentes antipsicóticos; agentes neuroprotetores; antiproliferativos, tais como agentes anticancerígenos; anti-histamínicos; fármacos antienxaqueca; hormônios; prostaglandinas; antimicrobianos, como antibióticos, antifúngicos, antivirais e antiparasitários; anti- muscarínicos; ansiolíticos; bacteriostáticos; agentes imunossupressores; sedativos; hipnóticos; antipsicóticos; broncodilatadores; fármacos antiasmáticos; fármacos cardiovasculares; anestésicos; anticoagulantes; inibidores de enzima; agentes esteróides; agentes anti-inflamatórios esteróides ou não esteróides; corticosteróides; dopaminérgicos; eletrólitos; fármacos gastrointestinais; relaxantes musculares; agentes nutricionais; vitaminas; parassimpaticomiméticos; estimulantes; anoréticos; anti- narcolépticos; e fármacos antimalárico, tais como quinina, lumefantrina, cloroquina, amodiaquina, pirimetamina, proguanil, clorproguanil-dapsona, sulfonamidas (tais como sulfadoxina e sulfametoxipiridazina), mefloquina, atovaquona, primaquina, halofantrina, doxiciclina, clindamicina, artemisinina e derivados de artemisinina (tais como artemeter, di-hidroartemisinina, arteéter e artesunato). O termo "agente terapêutico" inclui sais, solvatos, polimorfos e cocristais das substâncias acima mencionadas. Em certas modalidades, o agente terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em cetirizina, rosuvastatina, escitalopram, citalopram, risperidona, olanzapina, donezepil e ivermectina. Noutra modalidade, o agente terapêutico é aquele que é utilizado para tratar um distúrbio neuropsiquiátrico, tal como um agente antipsicótico ou um fármaco antidemência tal como memantina.
Tempo de residência
[00271] O tempo de residência do sistema de residência gástrico é definido como o tempo entre a administração do sistema ao estômago e a saída do sistema do estômago. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 24 horas, ou até cerca de 24 horas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 48 horas, ou até cerca de 48 horas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 72 horas, ou até cerca de 72 horas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 96 horas, ou até cerca de 96 horas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 5 dias, ou até cerca de 5 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 6 dias, ou até cerca de 6 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 7 dias, ou até cerca de 7 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 10 dias, ou até cerca de 10 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 14 dias, ou até cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 3 semanas, ou até cerca de 3 semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de 4 semanas, ou até cerca de 4 semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de cerca de um mês ou até cerca de um mês.
[00272] Em uma modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 24 horas e cerca de 7 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 48 horas e cerca de 7 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 72 horas e cerca de 7 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 96 horas e cerca de 7 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 5 dias e cerca de 7 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 6 dias e cerca de 7 dias.
[00273] Em uma modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 24 horas e cerca de 10 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 48 horas e cerca de 10 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 72 horas e cerca de 10 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 96 horas e cerca de 10 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 5 dias e cerca de 10 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 6 dias e cerca de 10 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 7 dias e cerca de 10 dias.
[00274] Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 24 horas e cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 48 horas e cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 72 horas e cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 96 horas e cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 5 dias e cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 6 dias e cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 7 dias e cerca de 14 dias. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 10 dias e cerca de 14 dias.
[00275] Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 24 horas e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 48 horas e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 72 horas e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 96 horas e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 5 dias e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 6 dias e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 7 dias e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 10 dias e cerca de três semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 14 dias e cerca de três semanas.
[00276] Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 24 horas e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 48 horas e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 72 horas e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 96 horas e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 5 dias e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 6 dias e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 7 dias e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 10 dias e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 14 dias e cerca de quatro semanas. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de três semanas e cerca de quatro semanas.
[00277] Em uma modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 24 horas e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 48 horas e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 72 horas e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 96 horas e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 5 dias e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 6 dias e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 7 dias e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 10 dias e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de 14 dias e cerca de um mês. Numa modalidade, o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência entre cerca de três semanas e cerca de um mês.
[00278] O sistema de residência gástrico libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do tempo de residência ou período de permanência durante o qual o sistema permanece no estômago. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 25% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 50% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 60% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 70% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 75% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 80% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 85% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 90% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 95% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 98% do tempo de residência. Numa modalidade, o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos cerca de 99% do tempo de residência. Radiopacidade; Imagem por raios X; Imagem por ressonância magnética
[00279] Os sistemas são opcionalmente radiopacos, para que possam ser localizados através de radiografia abdominal, se necessário. Em algumas modalidades, um ou mais dos materiais utilizados para a construção do sistema é suficientemente radiopaco para visualização de raios-X. Em outras modalidades, uma substância radiopaca é adicionada a um ou mais materiais do sistema, ou revestida em um ou mais materiais do sistema, ou é adicionada a uma pequena porção do sistema. Exemplos de substâncias radiopacas adequadas são o sulfato de bário, o subcarbonato de bismuto, o oxicloreto de bismuto e o trióxido de bismuto. Numa modalidade, estes materiais não são misturados nos polímeros utilizados para construir os sistemas de residência gástrico, de modo a não alterar a liberação do agente terapêutico a partir do polímero transportador, ou as propriedades desejadas de outros polímeros do sistema. Noutra modalidade, estes materiais são misturados nos polímeros utilizados nos sistemas de residência gástrico, onde as propriedades de liberação alteradas são consideradas quando se determina a dosagem, o tempo de residência e outros parâmetros. Tiras de metal ou pontas em uma pequena porção dos componentes do sistema também podem ser usadas, como o tungstênio. Alternativamente, um ponto de referência radiopaco pode ser incorporado em um ou mais componentes do sistema.
[00280] A imagem por ressonância magnética (MRI) também pode ser usada para visualizar os sistemas de residência gástrico in vivo. Os materiais do sistema podem ser visualizados usando MRI. Alternativamente, as pequenas partículas de ferro ou partículas superparamagnéticas podem ser incorporadas nos sistemas (semelhante à abordagem usada em Hansen et al., Invest. Radiol. 48(11): 770 (2013)).
Fabricação/montagem do sistema
[00281] A configuração em forma de estrela ou estrelada do sistema de residência gástrico pode ser montada pela preparação de componentes de polímero transportador e agente como “ramos” na forma de membros alongados. Quando os ramos são preparados na forma de um cilindro, eles compreendem uma extremidade proximal plana (uma base do cilindro, a primeira base), uma extremidade distal (a outra base do cilindro, uma segunda base) e uma extremidade curva superfície entre eles envolvendo o volume do cilindro.
[00282] O elastômero central do sistema de residência gástrico pode ser preparado na forma de um “asterisco”, tal como o elemento 320 na FIGURA 3, Painel 3A. Os membros alongados (ramos) compreendem componentes de polímero transportador e agente que podem então ser fixados nas extremidades de cada ramo do asterisco por solda a quente, solda por infravermelho, interface de fusão, adesivos, solda por solvente, ou outros métodos.
[00283] O exemplo 1 descreve a preparação de “ramos” de componente de polímero transportador e agente (Seção A) e elastômero central (Seção B). O exemplo 3 descreve o efeito de diferentes solventes na força adesiva de um polímero entérico usado para unir duas folhas de polímero. Montagem por partes de sistemas de residência gástrico
[00284] A fabricação de sistemas de residência gástrico da invenção pode ser realizada por vários métodos. Tal método compreende a produção separada dos vários componentes do sistema de residência gástrico, seguido pela montagem dos componentes, de uma maneira por partes (isto é, peça a peça). Tal método compreende:
[00285] A. Formação de um componente de elastômero. Em algumas modalidades, o componente de elastômero é em forma de asterisco com uma pluralidade de pelo menos três ramificações.
[00286] B. Formação de uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente, que são membros alongados compreendendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal.
[00287] Observe que a etapa de formação A e a etapa de formação B podem ser realizadas em qualquer ordem ou simultaneamente.
[00288] C. Fixação dos membros alongados ao componente de elastômero. Quando os membros alongados estão ligados, e na ausência de quaisquer forças externas restritivas, a montagem resultante é o sistema de residência gástrico na sua forma não compacta. Os membros alongados estão ligados ao componente de elastômero de tal modo que, na sua forma não compacta, o sistema de residência gástrico tem pelo menos duas dimensões perpendiculares, cada dimensão de pelo menos dois centímetros, isto é, o sistema de residência gástrico mede pelo menos cerca de 2 cm no comprimento em pelo menos duas direções perpendiculares; ou o perímetro do sistema de residência gástrico no seu estado não compacto, quando projetado sobre um plano, tem duas dimensões perpendiculares, cada uma com pelo menos 2 cm de comprimento. (Outros valores possíveis para os comprimentos das dimensões perpendiculares são fornecidos na seção que descreve as dimensões do sistema.)
[00289] Para colocar o sistema de residência gástrico em uma cápsula ou outro recipiente para administração a um paciente, uma etapa adicional pode ser realizada, compreendendo:
[00290] D. Compactação do sistema de residência gástrico e inserção do sistema num recipiente, tal como uma cápsula, adequado para administração oral ou administração através de um tubo gástrico ou tubo de alimentação.
[00291] A etapa A, a formação de um elastômero, pode ser realizada por qualquer método adequado para preparar um polímero moldado, tal como por moldagem por injeção, moldagem por gravidade, moldagem por compressão, extrusão ou impressão tridimensional. O elastômero pode ser formado na forma de um disco, um anel, um toróide, um toro, uma esfera, um elipsóide oblato (também chamado de esférico oblato, um elipsóide ou uma esfera oblata; um elipsóide oblato é um objeto em forma de disco), ou qualquer outra forma que tenha pelo menos um eixo de simetria rotacional, tal como um cubo ou um cubóide retangular. "Toróide" e "toro" referem-se a um toróide sólido e um toro sólido, respectivamente; isto é, um sólido com uma superfície externa na forma de um toróide ou toro, e não simplesmente a própria superfície externa. Tal formato de toróide ou toro pode ser referido como "toroidal". A forma pode ser côncava em ambos os lados, tal como o disco bicôncavo mostrado na FIGURA 4A, FIGURA 4B, FIGURA 4C, FIGURA 4D, ou FIGURA 18D, ou pode ser côncavo de um lado e convexo do outro lado, tal como o disco côncavo-convexo mostrado na FIGURA 5A, FIGURA 5B, FIGURA 5C, FIGURA 5D, ou FIGURA 18B. A porção côncavo-convexa ou porção bicôncava pode ser confinada a uma parte central do disco, como mostrado na FIGURA 4A, FIGURA 4B, FIGURA 4C, FIGURA 4D, FIGURA 5A, FIGURA 5B, FIGURA 5C, FIGURA 5D, FIGURA 18B e FIGURA 18D. Em algumas modalidades, o elastômero pode ser côncavo num lado e plano ou substancialmente plano no outro lado, uma configuração descrita como monocôncava. Opcionalmente, a forma do elastômero pode ter ramificações, protuberâncias ou convexidades onde os componentes de polímero transportador e agente que são membros alongados podem ser ligados. Opcionalmente, a forma do elastômero pode ter entalhes, concavidades, ondulações ou reentrâncias onde os componentes de polímero transportador e agente que são membros alongados podem ser ligados.
[00292] Etapa B, a formação da pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente, na forma de membros alongados, pode igualmente ser realizada por qualquer método adequado para preparar polímeros moldados, tais como moldagem por injeção, moldagem por gravidade, moldagem por compressão, extrusão ou impressão tridimensional utilizando a mistura de polímero transportador e agente. Antes da formação, o agente terapêutico é moído como aqui descrito, e depois misturado com o polímero transportador, dispersante e outros ingredientes apropriados, como aqui descritos. Os membros alongados podem ser formados na forma de prismas retangulares sólidos, prismas triangulares sólidos ou cilindros sólidos; cilindros sólidos são preferidos. Adicionalmente, tal como aqui referido, os membros alongados podem ser formados a partir de dois, três ou mais segmentos que são acoplados por polímeros de acoplamento, de preferência, acoplados por polímeros entéricos. Os membros alongados podem ser formados pela união de segmentos usando junções de topo (ou seja, o fim de um segmento pode ser unido ao final de outro segmento por adesão, como por uma película de polímero entérico entre e aderindo às extremidades de ambos os segmentos, como na FIGURA 6A ou FIGURA 6C), ou fundindo os segmentos juntos (como na FIGURA 6B), ou podem ser formados pela união de segmentos usando junções de colar (isto é, uma película de um polímero entérico pode ser enrolado em torno das extremidades de dois segmentos, como na Figura 6D).
[00293] A etapa C, fixando os membros alongados do componente de polímero transportador e agente ao componente de elastômero, pode ser realizada por vários métodos, como solda a quente, solda infravermelha, interface de fusão, adesivos, solda por solvente ou qualquer outro método adequado para fixação de polímeros. Se o elastômero tiver ramificações, junções de colar podem ser utilizadas para fixar os membros alongados do componente de polímero transportador e agente ao componente de elastômero. As fixações dos membros alongados do componente de polímero transportador e agente ao componente de elastômero podem ser formadas utilizando polímeros entéricos. Uma vez que os componentes do polímero transportador e agente estejam fixados ao componente de elastômero, o sistema de residência gástrico estará na sua forma não compacta na ausência de quaisquer forças externas restritivas.
[00294] A etapa D, compactando o sistema de residência gástrico e inserindo o sistema em um recipiente, pode ser realizada manualmente ou mecanicamente, compactando, dobrando ou comprimindo o sistema de residência gástrico em sua configuração compacta, e inserindo o sistema em uma cápsula ou outro recipiente de tamanho apropriado. Montagem sobremoldagem
[00295] Outro método para preparar os sistemas de residência gástrico continua por meio da preparação de sobremoldagem, usando moldagem por injeção. A sobremoldagem refere-se ao procedimento de moldagem de um segundo material em um material existente por moldagem por injeção para formar uma unidade integrada. As FIGURA 14B, FIGURA 15A e FIGURA 15B mostram uma modalidade de um método para fabricar os sistemas de residência gástrico por sobremoldagem, utilizando uma pluralidade de âncoras de intercomponentes, tais como as ilustradas na FIGURA 14A. A FIGURA 14A mostra uma pluralidade de seis âncoras de intercomponentes conectadas por um suporte opcional. As âncoras compreendem uma primeira porção 1402 e uma segunda porção 1406 (para maior clareza, apenas uma primeira porção 1402 é marcada em uma âncora de intercomponente, e apenas uma segunda porção 1406 é rotulada em uma âncora de intercomponente adjacente). As primeira e segunda porções estão ligadas por um corpo 1404; o corpo é opcional e a primeira parte e a segunda parte das âncoras de intercomponentes podem ser conectadas diretamente. Na modalidade mostrada na FIGURA 14A, um suporte opcional 1408 mantém as âncoras de intercomponentes em posição para as etapas de sobremoldagem no processo. O suporte para as âncoras de intercomponentes é, de preferência, preperado do mesmo material que as âncoras de intercomponentes, para simplificar a fabricação das âncoras de intercomponentes, mas o suporte pode ser preparado de um material diferente, se desejado.
[00296] Enquanto as âncoras de intercomponentes, tais como as mostradas na FIGURA 14A, podem ser formadas por moldagem por injeção, as âncoras podem alternativamente ser preparadas por qualquer método adequado e utilizadas no método de sobremoldagem para preparar os sistemas de residência gástrico. As âncoras de intercomponentes, como o nome sugere, servem para ligar ou ancorar diferentes componentes do sistema de residência gástrico em conjunto. Eles podem ser preparados de qualquer polímero adequado que se ligue ou se una bem aos componentes a serem ligados. O policarbonato se liga bem a borracha de silicone e a policaprolactona e é um material útil para as âncoras de intercomponentes. Outros materiais que podem ser utilizados como âncoras de intercomponentes incluem, mas não estão limitados a, polifenilssulfona (como RADEL® polifenilssulfona), uma mistura de éter polifenileno- poliestireno, éter polifenileno, poliestireno, e cetona de poliéter éter (tal como VICTREX® PEEK). A primeira porção da âncora de intercomponente, sobre a qual o elastômero será sobremoldado, e a segunda porção da âncora de intercomponente, sobre a qual o material adicional será sobremoldado para fixar os membros ou ramos alongados do sistema de residência gástrico, deve ser de uma forma que permite uma ligação forte após sobremoldagem do respectivo elastômero ou outros materiais. Tipicamente, a primeira porção e a segunda porção terão, independentemente, a forma de uma protuberância com uma saliência distal, bulbo ou outra porção ampliada. As âncoras de intercomponentes podem estar em forma de "haltere", onde os lóbulos mais espessos em cada extremidade da âncora são unidos por uma conexão mais fina. Opcionalmente, as âncoras de intercomponentes podem ter um corpo central maior a partir do qual a primeira parte e a segunda parte se projetam em direções opostas uma da outra. O corpo central maior pode ter as dimensões dos membros alongados do sistema de residência gástrico, de modo a formar uma região intermediária entre o elastômero central e o restante dos membros alongados do sistema de residência gástrico.
[00297] Exemplos de âncoras de intercomponentes são mostrados na FIGURA 36A, FIGURA 36B, FIGURA 36C, FIGURA 36D e FIGURA 36E. Na FIGURA 36A, a âncora de intercomponente 3600 tem um corpo 3606 com duas hastes 3604A e 3604B que se estendem em direções opostas do corpo. As saliências ampliadas 3602A e 3602B ligados às hastes correspondentes servem para fixar a âncora no lugar quando outros componentes estão ligados à âncora, por exemplo, quando elastômero, polímero de interface, ligante, ou componentes de polímero transportador e agente terapêutico são sobremoldados. A saliência e a haste 3602A e 3604A formam uma primeira porção da âncora de intercomponente, à qual um primeiro componente pode ser moldado ou fixo de outra maneira, e a saliência e haste 3602B e 3604B formam uma segunda porção da âncora de intercomponente, à qual um segundo componente pode ser sobremoldado ou fixado de outra maneira.
[00298] A FIGURA 36B mostra a montagem 3610, representando a âncora de intercomponente da FIGURA 36A após o componente de elastômero 3611 (região tracejada a diamante) e um segundo componente (tal como um componente polimérico de interface, um componente ligante ou um componente de polímero transportador e agente terapêutico) 3613 foram sobremoldados ou de outro modo fixados à âncora de intercomponente. O corpo 3606 da âncora de intercomponente é ainda visível, enquanto os hastes e saliências da âncora de intercomponente são enterrados dentro dos componentes ligados pela âncora.
[00299] A FIGURA 36C mostra outra configuração possível para uma âncora de intercomponente 3620. A haste 3624 e a saliência 3622, sobressaindo do corpo 3626, formam uma primeira porção da âncora de intercomponentes, sobre a qual um primeiro componente (tal como o componente de elastômero) pode ser sobremoldado ou ligado de outro modo. Em vez de sobremoldar um segundo componente à âncora de intercomponente, um segundo componente (como um componente de polímero de interface, um componente de ligante ou um componente de agente terapêutico e polímero transportador) pode ser solda por quente, solda por solvente ou fixado de outra maneira à face 3625 da âncora de intercomponente. Este tipo de âncora de intercomponente pode ser utilizado quando a ligação soldada ou ligada de outra forma à face 3625 da âncora de intercomponentes é suficientemente forte.
[00300] A FIGURA 36D mostra ainda outra configuração possível para uma âncora de intercomponente 3630, com o corpo 3636 e duas hastes 3634A e 3634B se estendendo em direções opostas do corpo. As regiões aumentadas 3632A e 3632B estão ligadas às hastes correspondentes, mostrando uma forma diferente possível para a região aumentada em comparação com as saliências 3602A e 3604B da FIGURA 36A. As bordas e cantos das regiões ampliadas podem ser arredondadas ou em filetes, se desejado. Tal arredondamento ou filetes de quaisquer bordas afiadas ou cantos é preferível, como uma salvaguarda no caso improvável de que um ou ambos os componentes da âncora de intercomponente desapareçam, expondo uma das regiões 3632A ou 3632B no trato digestivo. Tal arredondamento ou filete deve ser usado se um ligante for sobremoldado ou de outra forma preso à âncora de intercomponentes, pois uma eventual desintegração do ligante exporá uma das regiões 3632A ou 3632B. Como será apreciado por um perito na técnica, a exposição de bordas afiadas ou cantos no trato digestivo deve ser evitada.
[00301] A FIGURA 36E mostra ainda outra configuração possível para uma âncora de intercomponente 3640. Esta configuração tem o corpo 3646, haste 3644, e a saliência 3642 de um lado, como na FIGURA 36A. O outro lado da âncora de intercomponente tem um prisma triangular cônico 3647 com uma superfície inferior ondulada. A ausência de uma haste estreita reduz o número de potenciais pontos fracos na âncora. As corrugações (apenas uma corrugação, 3648, está etiquetada) aumentam a área de superfície disponível para ligação ao componente que é sobremoldado ou de outro modo ligado ao prisma 3647. Isto é particularmente útil para aumentar a adesão entre a âncora de intercomponentes e o componente de elastômero. Mais uma vez, quaisquer bordas ou cantos afiados podem ser arredondados ou em filetes.
[00302] A etapa inicial do método de sobremoldagem começa sobremoldando o componente de elastômero nas âncoras de intercomponente. O componente de elastômero pode ser borracha de silicone líquida, tal como um polissiloxano, tal como um polidimetilsiloxano, ou uma mistura de borracha de silicone líquida e sílica, uma mistura de um polisiloxano e sílica, ou uma mistura de polidimetilsiloxano e sílica. O elastômero é sobremoldado sobre as âncoras de intercomponentes por moldagem por injeção, para produzir a montagem de âncora de intercomponente e elastômero mostrado na FIGURA 14B. A primeira porção das âncoras de intercomponentes (1402 na FIGURA 14A) está agora completamente coberta pelo elastômero central 1410. A segunda porção 1406 das âncoras de intercomponentes, o corpo opcional da âncora de intercomponentes 1404 que liga a primeira porção e a segunda porção das âncoras de intercomponentes, e o suporte opcional 1408 permanece visível, uma vez que não são cobertas pelo elastômero.
[00303] Se um suporte opcional foi usado durante a primeira etapa de sobremoldagem, é preferencialmente removido neste ponto no processo, a fim de expor a área de superfície máxima da segunda porção das âncoras do intercomponente. O elastômero central pode agora servir para manter as âncoras de intercomponentes na posição correta. Contudo, numa modalidade alternativa do método, o suporte opcional pode permanecer no lugar para a etapa subsequente.
[00304] Na próxima etapa, um componente de polímero de interface é sobremoldado sobre a segunda porção das âncoras de intercomponentes, para formar uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero. Uma vantagem do uso do polímero de interface é fornecer solda a quente a baixa temperatura ou solda por infravermelho. Uma modalidade de tal montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero é mostrada na FIGURA 15A. O elastômero central 1410 e o corpo opcional da âncora de intercomponente 1404 são ainda visíveis, enquanto a segunda porção das âncoras de intercomponente (1406 na FIGURA 14A e FIGURA 14B) é agora coberta pelo polímero de interface 1414. Um suporte opcional 1412 é também representado na FIGURA 15A, que pode proporcionar manipulação mais fácil da montagem do polímero de interface de âncora de intercomponente e elastômero. O suporte para os componentes de polímero de interface é, de preferência, preparado do mesmo material que os componentes de polímero de interface, para simplificar a fabricação, mas o suporte pode ser preparado de um material diferente, se desejado. Uma face externa de cada componente de polímero de interface está disponível (uma tal face externa 1416 está marcada na Figura 15A) para conectar mais elementos dos ramos alongados do sistema de residência gástrico estrelado. O polímero de interface pode ser preparado de qualquer polímero que possa ser ligado ao restante do sistema de residência gástrico que será ligado às faces externas dos componentes do polímero de interface. Um polímero adequado para utilização como polímero de interface é a policaprolactona, tal como a policaprolactona (PCL) de Mn de aproximadamente 80.000. Tipicamente, quando se ligam dois elementos diferentes, em que cada elemento compreende um polímero comum, o polímero comum é utilizado como polímero de interface. Por exemplo, se um ligante compreendendo 50% de HPMCAS e 50% de PCL for ligado a um componente de polímero transportador e agente terapêutico compreendendo PCL e um fármaco, então PCL pode ser utilizado como o polímero de interface.
[00305] Se o suporte opcional 1412 da FIGURA 15A é utilizado, pode ser cortado durante uma etapa subsequente para produzir a montagem final de polímero de interface de âncora de intercomponente e elastômero, como mostrado na FIGURA 15B. O elastômero central 1410, o corpo opcional da âncora de intercomponente 1404, um dos componentes de polímero de interface 1414 e uma face externa 1416 de um dos componentes de polímero de interface estão representados na FIGURA 15B.
[00306] Os ligantes podem ser fixados nas faces externas dos componentes de polímero de interface da montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero. Tais ligantes podem ser ligantes entéricos ou ligantes dependentes do tempo. Alternativamente, pode ser utilizado um único tipo de material ligante que possui propriedades dependentes do tempo e entéricas. Alternativamente, pode ser utilizado um ligante composto que compreende tanto um material que é um ligante entérico como um material que é um ligante dependente do tempo; por exemplo, um ligante dependente do tempo pode ser fixado à face externa do polímero de interface e, então, um ligante entérico pode ser fixado ao ligante dependente do tempo. Um ligante preferido é uma mistura de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e policaprolactona (PCL).
[00307] Quando se utiliza um ligante de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS) - policaprolactona, a razão de HPMCAS para policaprolactona pode estar entre cerca de 80% de HPMCAS: 20% de PCL a cerca de 20% de HPMCAS: 80% de PCL; entre cerca de 70% de HPMCAS: 30% de PCL a cerca de 30% de HPMCAS: 70% de PCL; entre cerca de 60% de HPMCAS: 40% de PCL a cerca de 40% de HPMCAS: 60% de PCL; entre cerca de 80% de HPMCAS: 20% de PCL a cerca de 50% de HPMCAS: 50% de PCL; entre cerca de 80% de HPMCAS: 20% de PCL a cerca de 60% de HPMCAS: 40% de PCL; entre cerca de 70% de HPMCAS: 30% de PCL a cerca de 50% de HPMCAS: 50% de PCL; entre cerca de 70% de HPMCAS: 30% de PCL a cerca de 60% de HPMCAS: 40% de PCL; entre cerca de 20% de HPMCAS: 80% de PCL a cerca de 40% de HPMCAS: 60% de PCL; entre cerca de 20% de HPMCAS: 80% de PCL a cerca de 50% de HPMCAS: 50% de PCL; entre cerca de 30% de HPMCAS: 70% de PCL a cerca de 40% de HPMCAS: 60% de PCL; entre cerca de 30% de HPMCAS: 70% de PCL a cerca de 50% de HPMCAS: 50% de PCL; ou cerca de 80% de HPMCAS: 20% PCL, cerca de 70% HPMCAS: 30% PCL, cerca de 60% HPMCAS: 40% PCL, cerca de 50% HPMCAS: 50% PCL, cerca de 40% HPMCAS: 60% PCL, cerca de 30% HPMCAS : 70% de PCL ou cerca de 20% de HPMCAS: 80% de PCL.
[00308] Uma vez que os ligantes desejados estejam no lugar, os componentes do agente terapêutico e polímero transportador (também referidos como componentes de polímero transportador e agente) podem então ser fixados aos ligantes, para produzir o sistema de residência gástrico completo. Um polímero transportador preferido é a policaprolactona.
[00309] Os métodos acima descritos podem ser resumidos como um método para preparar uma montagem de âncora de intercomponente e elastômero, em que a montagem de âncora de intercomponente e elastômero é adequada para utilização num sistema de residência gástrico, compreendendo a fixação de um componente de elastômero sobre uma primeira porção de um pluralidade de pelo menos três âncoras de intercomponentes, tais como sobremoldar um componente de elastômero sobre uma primeira porção de uma pluralidade de pelo menos três âncoras de intercomponentes. As âncoras de intercomponentes podem compreender um polímero. As âncoras de intercomponentes podem compreender policarbonato, polifenilssulfona, uma mistura de éter de polifenileno- poliestireno, éter de polifenileno, poliestireno ou poliéter éter cetona. As âncoras de intercomponentes podem incluir policarbonato. As âncoras de intercomponentes podem compreender polifenilssulfona. As âncoras de intercomponentes podem compreender uma mistura de éter polifenileno-poliestireno. As âncoras de intercomponentes podem compreender éter de polifenileno. As âncoras de intercomponentes podem compreender poliestireno. As âncoras de intercomponentes podem compreender poliéter éter cetona. O número de âncoras de intercomponentes pode ser três. O número de âncoras de intercomponentes pode ser quatro. O número de âncoras de intercomponentes pode ser cinco. O número de âncoras de intercomponentes pode ser seis. O número de âncoras de intercomponentes pode ser sete. O número de âncoras de intercomponentes pode ser oito. De preferência, o número de âncoras de intercomponentes é seis. As âncoras de intercomponentes têm uma primeira porção e uma segunda porção, que podem opcionalmente ser conectadas por um corpo (ou terceira porção). De um modo preferido, o componente de elastômero está ligado às âncoras de intercomponentes, em que as âncoras de intercomponentes estão espaçadas em intervalos radiais aproximadamente iguais num plano em torno do elastômero, tal como a disposição mostrada na FIGURA 14A e FIGURA 14B. O componente de elastômero pode ser fixado às âncoras de intercomponentes por sobremoldagem. As primeiras porções das âncoras de intercomponentes estão dispostas de tal modo que o elastômero é fixado (tal como por sobremoldagem) sobre todas as primeiras porções (tal como a disposição mostrada na Figura 14B); isto é, quando as âncoras de intercomponentes estão espaçadas em intervalos radiais aproximadamente iguais em um plano antes de fixar (tal como sobremoldar) o elastômero, as primeiras porções das âncoras de intercomponentes estão voltadas para o interior do círculo descrito pelas âncoras de intercomponentes (como a disposição mostrada na Figura 14A).
[00310] Uma vez que a montagem de âncora de intercomponente e elastômero foi preparada, um polímero de interface pode ser fixado à segunda porção de cada âncora de intercomponente. Isto resulta na preparação de uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero adequado para utilização num sistema de residência gástrico. Numa modalidade, o polímero de interface pode ser ligado à segunda porção de cada âncora de intercomponente por sobremoldagem do polímero de interface sobre a segunda porção de cada âncora de intercomponente. Um componente separado do polímero de interface é fixado a cada segunda porção individual de cada âncora de intercomponente, de modo que, se houver seis âncoras de intercomponentes, serão usados seis componentes individuais de polímero de interface, onde cada um dos componentes de polímero de interface está ligado a um e apenas um de uma âncora de intercomponente correspondente. Ou seja, cada um da pluralidade de componentes de polímero de interface está ligado a uma segunda porção de uma correspondente das pelo menos três âncoras de intercomponentes da montagem de âncora de intercomponente e elastômero. Quando a ligação é realizada por sobremoldagem, cada uma de uma pluralidade de componentes de polímero de interface é sobremoldada sobre uma segunda porção de uma correspondente das pelo menos três âncoras de intercomponentes da montagem de âncora de intercomponente e elastômero.
[00311] A montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero tem “ramos” truncados que podem servir como pontos de fixação para componentes adicionais do sistema de residência gástrico. Em outras modalidades, é preparada uma montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero, por ligar um ligante a cada componente de polímero de interface. Ou seja, cada ligante está ligado a um correspondente de cada componente de polímero de interface. Se houver componentes de polímero de interface N, então N ligantes serão fixados, um ligante para cada componente de polímero de interface. A solda a quente ou solda por infravermelho pode ser utilizada para fixar os ligantes à montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero para formar a montagem de ligantes e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero. A solda a quente ou solda infravermelha pode, então, ser opcionalmente recozida. Os ligantes podem ser ligantes entéricos. Os ligantes podem ser ligantes dependentes do tempo. Os ligantes podem compreender tanto um ligante entérico como um ligante dependente do tempo (por exemplo, preparando um ligante composto utilizando tanto material entérico como material dependente do tempo).
[00312] Um sistema de residência gástrico pode, então, ser formado por fixação de componentes de agente terapêutico e polímero transportador para a montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero. Cada componente do polímero transportador e agente terapêutico pode ser fixado a um dos correspondentes ligantes da montagem ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero, resultando num sistema de residência gástrico. Tais montagens são mostradas na Entrada A, Entrada B e Entrada C da FIGURA 33. A solda a quente ou solda por infravermelho pode ser utilizada para fixar os componentes de polímero transportador e agente terapêutico na montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero. A solda a quente ou solda infravermelha pode, então, ser opcionalmente recozida.
[00313] Numa modalidade alternativa, um sistema de residência gástrico pode, então, ser formado por fixação de polímero de interface e componentes (polímero transportador e agente terapêutico) à montagem ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero. Tal montagem é mostrada na Entrada D da FIGURA 33. O componente de polímero de interface e o componente (polímero transportador e agente terapêutico) podem ser fixados juntamente com solda a quente ou infravermelho para formar o componente de polímero (polímero transportador e agente terapêutico), seguido opcionalmente por recozimento da solda a quente ou solda infravermelha. A porção de polímero de interface de cada polímero de interface e componente (polímero transportador e agente terapêutico) pode ser fixada a um correspondente dos ligantes da montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero, resultando num sistema de residência gástrico. A solda a quente ou solda por infravermelho pode ser utilizada para fixar o polímero de interface e componente (polímero transportador e agente terapêutico) à montagem ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero. A solda a quente ou solda infravermelha pode, então, ser opcionalmente recozida.
Fixação direta do ligante ao elastômero
[00314] Alternativamente, uma montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero pode ser produzida. A montagem de âncora de intercomponente e elastômero é preparada como descrita acima. A sobremoldagem do ligante, tal como um ligante entérico ou ligante dependente do tempo, então, pode ser realizada compreendendo moldagem de material de ligante sobre uma segunda porção de uma das pelo menos três âncoras de intercomponentes da montagem de âncora intercomponente e elastômero. Isso produz uma montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero. A preparação da montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero pode, então, ser seguida da fixação de polímero de interface e componentes (polímero transportador e agente terapêutico) na montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero para formar o sistema de residência gástrico, no arranjo do polímero de interface e ligante e âncora de intercomponente e elastômero -(polímero transportador e agente terapêutico). A solda a quente ou solda por infravermelho pode ser usada para fixar o polímero de interface e componentes (polímero transportador e agente terapêutico) na montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero. A solda a quente ou solda infravermelha pode, então, ser opcionalmente recozida.
[00315] Noutra modalidade, a preparação da montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero pode, então, ser seguida por fixação de componentes (polímero transportador e agente terapêutico) à montagem ligante e âncora de intercomponente e elastômero para formar o sistema de residência gástrico, no arranjo de ligante e âncora de intercomponente e elastômero - (polímero transportador e agente terapêutico). A solda a quente ou solda por infravermelho pode ser utilizada para fixar os componentes (agente polímero e agente terapêutico) à montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero. A solda a quente ou solda infravermelha pode, então, ser opcionalmente recozida.
[00316] Como pode ser apreciado, em algumas modalidades, várias combinações de elementos das montagens podem ser usadas, com alguma combinação omitindo um certo elemento ou elementos (com a omissão resultante do elemento ou elementos no sistema de residência gástrico final). Assim, os seguintes arranjos podem ser usados para as montagens e sistemas:
[00317] Utilização de um polímero de interface - ligante - polímero de interface para fixar o elastômero ao componente polímero transportador agente terapêutico: A montagem de âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero - polímero de interface; ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero - polímero de interface - (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico.
[00318] Utilização de ligante e polímero de interface para fixar o elastômero ao componente de polímero transportador e agente terapêutico: A montagem de âncora de intercomponente e elastômeros; A montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero; Ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero - (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico.
[00319] Utilização de polímero de interface e ligante para fixar elastômero ao componente de polímero transportador e agente terapêutico: A montagem de âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de polímero de interface e ligante e âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de polímero de interface e ligante e âncora de intercomponente e elastômero; (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico.
[00320] Utilização de ligante para fixar o elastômero ao componente de polímero transportador e agente terapêutico: A montagem de âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero; A montagem de ligante e âncora de intercomponente e elastômero - (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico.
[00321] Como pode ser apreciado, a preparação das montagens poliméricas e dos sistemas de residência gástrico podem ser realizados utilizando múltiplas etapas de junção ou solda que podem ser realizadas em qualquer ordem, e qualquer etapa de solda pode ser seguida por uma etapa de recozimento, se desejada. Possíveis sequências de montagem são mostradas na FIGURA 33.
[00322] A entrada A da FIGURA 33 mostra um método de montagem que segue da seguinte maneira: 1. Solda do polímero de interface da plataforma de elastômero para o ligante. O polímero de interface mostrado na FIGURA 33, entrada A, é policaprolactona. A plataforma de elastômero pode ser uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero. A solda do ligante ao polímero de interface produz uma montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou ligante e polímero de interface e elastômero. 2. Soldar ligante à formulação carregada com fármaco (componente polímero transportador e agente terapêutico) para formar a forma de dosagem do sistema de residência gástrico; 3. Recozer a forma de dosagem completa (sistema de residência gástrico).
[00323] Este método A é adequado para utilização quando todos os componentes, particularmente, o componente de polímero transportador e agente terapêutico, são estáveis às condições utilizadas na etapa de recozimento. Se um componente, tal como o componente de polímero transportador e agente terapêutico, é instável sob as condições de recozimento, é preferível um método alternativo.
[00324] Outro método de montagem é mostrado na Entrada B da FIGURA 33: 1. Soldar um segmento de polímero de interface (na figura, um segmento PCL é usado) ao ligante. 2. Soldar o ligante e polímero de interface com a formulação carregada de fármaco (componente transportador polímero e agente terapêutico). 3. Recozimento do ramo de polímero de interface e ligante - (componente transportador polímero e agente terapêutico) (isto é, o membro alongado). 4. Soldar o ramo à plataforma para formar o sistema de residência gástrico. A plataforma pode ser uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero.
[00325] Como a solda final na etapa 4 solda dois polímeros de interface (em uma modalidade, ambos os polímeros de interface podem ser PCL), o recozimento da solda final não é necessário para que a solda tenha resistência suficiente. Isto evita uma etapa de recozimento para o elastômero central. Contudo, se qualquer componente do ramo, tal como o componente de polímero transportador e agente terapêutico, for instável sob as condições de recozimento, um método alternativo é preferível.
[00326] Entrada C da FIGURA 33 mostra ainda outro método de montagem: 1. Soldar a plataforma (a plataforma pode ser uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero) ao ligante; 2. Recozimento da montagem da plataforma eligante; e 3. Soldar a formulação do fármaco (componente de polímero transportador e agente terapêutico) ao ligante da montagem de plataforma e ligante para formar o sistema de residência gástrico.
[00327] Este procedimento tem a vantagem de não expor o componente de polímero transportador e agente terapêutico às condições de recozimento e é preferido quando esse componente é instável sob condições de recozimento. Pode ser utilizado quando a solda entre o componente de polímero transportador e agente terapêutico e o restante do sistema de residência gástrico é suficientemente forte sem ser recozida.
[00328] Outro método de montagem é mostrado na Entrada D da FIGURA 33: 1. Solda da plataforma (a plataforma pode ser uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero) para um ligante, para formar uma montagem de ligante e polímero de interface e âncora intercomponente e elastômero ou uma montagem de ligante e polímero de interface e elastômero. 2. Solda da montagem de ligante e polímero de interface e âncora intercomponente e elastômero ou montagem de ligante e polímero de interface e elastômero para um segmento de polímero de interface (como PCL), para formar uma montagem de ligante e polímero de interface e âncora intercomponente e elastômero - polímero de interface ou uma montagem de ligante e polímero de interface e e elastômero. 3. Recozimento da montagem de ligante e polímero de interface e âncora intercomponente e elastômero - polímero de interface ou da montagem de ligante e polímero de interface e elastômero - polímero de interface. 4. Solda da formulação carregada com fármaco (o componente de polímero transportador e agente terapêutico) à montagem de ligante e polímero de interface e âncora intercomponente e elastômero - polímero de interface ou montagem de ligante e polímero de interface e elastômero - polímero de interface para formar o sistema de residência gástrico.
[00329] Este procedimento também tem a vantagem de não expor o componente de polímero transportador e agente terapêutico às condições de recozimento e é preferido quando esse componente é instável sob condições de recozimento. As soldas ao ligante são recozidas e sua resistência é aumentada. Este método pode ser utilizado quando a solda entre o componente de polímero transportador e agente terapêutico e o restante do sistema de residência gástrico é suficientemente forte sem ser recozida. Uma vez que um polímero de interface é usado no ponto de solda entre o componente de polímero transportador e agente terapêutico e o restante do sistema, a resistência da solda pode ser mais forte comparada a uma solda entre um ligante e um componente de polímero transportador e agente terapêutico (onde nem a solda foi recozida). No entanto, a adição de outro segmento de polímero de interface reduz ligeiramente o volume disponível para o componente de polímero transportador e agente terapêutico, que deve ser ligeiramente mais curto para acomodar o segmento de polímero de interface extra utilizado.
[00330] As montagens precedentes e sistemas de residência gástrico, métodos para preparar as montagens, e os métodos para preparar os sistemas de residência gástrico, foram descritos utilizando âncoras de intercomponentes entre o elastômero e o polímero de interface. No entanto, as montagens e sistemas de residência gástrico, e métodos para preparar as montagens e sistemas de residência gástrico, podem ser preparados sem utilizar âncoras de intercomponentes. Em tais sistemas, os componentes podem ser fixados usando solda a quente, solda por infravermelho ou sobremoldagem de um componente sobre outro.
[00331] Utilização de polímero de interface e ligante e polímero de interface para fixar o elastômero ao componente de polímero transportador e agente terapêutico (sem âncoras de intercomponentes): A montagem de polímero de interface e elastômero; A montagem de ligante e polímero de interface e elastômero; A montagem de ligante e polímero de interface e elastômero e polímero de interface; A montagem de ligante e polímero de interface e elastômero e polímero de interface - (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico.
[00332] A utilização de ligante e polímero de interface para fixar o elastômero ao componente de polímero transportador e agente terapêutico (sem âncoras de intercomponentes): A montagem de polímero de interface de elastômero; A montagem de ligante e polímero de interface de elastômero; A montagem de ligante e polímero de interface e elastômero - (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico.
[00333] Utilização do polímero de interface e ligação para fixar o elastômero ao componente de polímero transportador e agente terapêutico (sem âncoras de intercomponentes): A montagem de ligante e elastômero; A montagem de polímero de interface e ligante e elastômero; Polímero de interface e ligante e elastômero (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico.
[00334] Utilização de ligante para fixar o elastômero ao componente de polímero transportador e agente terapêutico (sem âncoras de intercomponentes): A montagem de ligante e elastômero; Ligante e elastômero - (componente de polímero transportador e agente terapêutico): sistema de residência gástrico. Solda de componentes: solda a quente, solda por infravermelho
[00335] Os vários componentes do sistema de residência gástrico ou montagens de polímeros podem ser fixados uns aos outros por vários métodos. Um método conveniente para ligação é a solda a quente, que envolve aquecer uma primeira superfície num primeiro componente em uma primeira temperatura para proporcionar uma primeira superfície aquecida, aquecer uma segunda superfície num segundo componente a uma segunda temperatura para proporcionar uma segunda superfície aquecida e então contatar a primeira superfície aquecida com a segunda superfície aquecida (ou de forma equivalente, contatar a segunda superfície aquecida com a primeira superfície aquecida). A primeira temperatura pode ser a mesma que a segunda temperatura, ou a primeira temperatura e a segunda temperatura podem ser diferentes, dependendo das propriedades do primeiro e do segundo componentes a serem soldados juntos. O aquecimento da primeira superfície ou da segunda superfície pode ser realizado colocando em contato a respectiva superfície com uma placa metálica (uma placa metálica plana) na respectiva temperatura. Para facilitar a fabricação, uma placa de temperatura dupla pode ser usada quando uma primeira extremidade da placa estiver na primeira temperatura e uma segunda extremidade da placa estiver na segunda temperatura; a primeira superfície pode ser pressionada contra a primeira extremidade da placa, a segunda superfície pode ser pressionada contra a segunda extremidade da placa e, então, a placa pode ser removida e a primeira superfície aquecida resultante pode entrar em contato com a segunda superfície aquecida resultante. As superfícies aquecidas de contato são pressionadas juntas com algum grau de força ou pressão para garantir a aderência após o resfriamento (a força ou pressão aplicada é opcionalmente mantida durante o processo de resfriamento). A solda a quente também é conhecida como fusão a quente. O Exemplo 12 e a Tabela 7 mostram várias condições que podem ser usadas para fixar componentes por solda a calor.
[00336] Um outro método para fixação dos vários componentes dos sistemas de residência gástrico, ou montagens de polímeros, é a solda por infravermelho. A solda por infravermelho é realizada pelo contato de uma primeira superfície em um primeiro componente com uma segunda superfície em um segundo componente, e irradiando a região das superfícies de contato com radiação infravermelha, aplicando força ou pressão para manter o contato entre as duas superfícies, seguido por resfriamento dos componentes conectados (a força ou pressão aplicada é opcionalmente mantida durante o processo de resfriamento).
Recozimento de componentes: recozimento a quente em forno, recozimento por infravermelho
[00337] Após cada etapa de solda, uma etapa de recozimento pode opcionalmente ser usada para aumentar a força da solda. Os primeiro e segundo componentes soldados podem ser recozidos a quente colocando os componentes soldados em um forno ajustado a uma terceira temperatura (se os componentes foram soldados por solda a quente, a terceira temperatura pode ser a mesma que a primeira temperatura, a mesma que a segunda temperatura, ou diferente da primeira temperatura e da segunda temperatura usadas na solda a quente térmica). O primeiro e o segundo componentes soldados podem ser recozidos por infravermelho ao irradiar a região soldada com radiação infravermelha. O recozimento infravermelho tem a vantagem de que uma área localizada pode ser irradiada, ao contrário do recozimento a quente, em um forno onde todos os primeiro e segundo componentes serão aquecidos.
[00338] Qualquer combinação de solda e recozimento pode ser usada. A solda a quente de componentes pode ser seguida por recozimento a quente em um forno de solda a quente; a solda a quente dos componentes pode ser seguida por recozimento infravermelho da solda a quente; a solda infravermelha de componentes pode ser seguida por recozimento a quente em um forno da solda infravermelha; ou a solda por infravermelho de componentes pode ser seguida por recozimento infravermelho da solda infravermelha.
Farmacocinéticas da Distribuição Gástrica para Sistemas de Residência gástrico
[00339] Os sistemas de residência gástrico da invenção proporcionam uma elevada biodisponibilidade do agente terapêutico, conforme medido por AUCinf após a administração dos sistemas, em relação à biodisponibilidade de uma formulação oral convencional do agente terapêutico. Os sistemas também proporcionam a manutenção de um nível de plasma substancialmente constante do agente terapêutico.
[00340] A biodisponibilidade relativa, FREL, de duas formulações diferentes, formulação A e formulação B, é definida como: FREL = 100 x (AUCA x DoseB)/(AUCB x DoseA) onde AUCA é a área sob a curva para a formulação A, AUCB é a área sob a curva para a formulação B, DoseA é a dosagem da formulação A utilizada e DoseB é a dosagem da formulação B utilizada. AUC, a área sob a curva para o gráfico da concentração plasmática do agente terapêutico em função do tempo, é normalmente medida ao mesmo tempo (t) após a administração de cada formulação, de modo a proporcionar a biodisponibilidade relativa das formulações no mesmo período de tempo. AUCinf refere-se à AUC medida ou calculada ao longo do tempo “infinito”, isto é, ao longo de um período de tempo começando com a administração inicial, e terminando onde o nível plasmático do agente terapêutico caiu para uma quantidade insignificante.
[00341] Numa modalidade, o nível de plasma substancialmente constante do agente terapêutico proporcionado pelos sistemas de residência gástrico da invenção pode variar desde ou acima do nível mínimo do nível plasmático do agente terapêutico quando administrado diariamente numa formulação oral convencional (que Cmín do agente terapêutico administrado diariamente na formulação de liberação imediata) até ou abaixo do pico do nível plasmático do agente terapêutico quando administrado diariamente numa formulação oral convencional (isto é, Cmáx do agente terapêutico administrado diariamente na formulação de liberação imediata). Noutra modalidade, o nível de plasma substancialmente constante do agente terapêutico proporcionado pelos sistemas de residência gástrico da invenção pode ser de cerca de 50% a cerca de 90% do pico do nível plasmático do agente terapêutico quando administrado diariamente numa formulação oral convencional (isto é, Cmáx do agente terapêutico administrado diariamente em formulação de liberação imediata). O nível de plasma substancialmente constante de agente terapêutico proporcionado pelos sistemas de residência gástrico da invenção pode ser de cerca de 75% a cerca de 125% do nível médio de plasma do agente terapêutico quando administrado diariamente numa formulação oral convencional (isto é Cave de agente terapêutico administrado diariamente em formulação de liberação imediata). O nível de plasma substancialmente constante do agente terapêutico proporcionado pelos sistemas de residência gástrico da invenção pode ser igual ou superior ao nível do nível plasmático do agente terapêutico quando administrado diariamente numa formulação oral convencional (isto é, Cmín de agente terapêutico administrado diariamente em formulação de liberação imediata), tal como cerca de 100% a cerca de 150% de Cmín.
[00342] Os sistemas de residência gástrico da invenção podem proporcionar biodisponibilidade do agente terapêutico liberado do sistema de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80% daquele proporcionado por uma forma de liberação imediata compreendendo a mesma quantidade de agente terapêutico. Como indicado acima, a biodisponibilidade é medida pela área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUCinf).
Métodos de tratamento usando os sistemas de residência gástrico
[00343] Os sistemas de residência gástrico podem ser usados para tratar condições que requerem a administração de um agente terapêutico durante um período de tempo prolongado. Para administração a longo prazo de agentes terapêuticos que são tomados durante meses, anos ou indefinidamente, a administração de um sistema de residência gástrico uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês pode proporcionar vantagens substanciais na aceitação e conveniência do paciente.
[00344] Uma vez que um sistema de residência gástrico foi administrado a um paciente, o sistema proporciona a liberação sustentada de agente terapêutico durante o período de retenção gástrica. Após o período de retenção gástrica, o sistema se degrada e passa para fora do estômago. Assim, para um sistema com um período de retenção gástrica de uma semana, o paciente engolirá (ou terá administrado ao estômago por outros meios) um novo sistema a cada semana. Por conseguinte, numa modalidade, um método de tratamento de um paciente com um sistema de retenção gástrica da invenção com um período de residência gástrica de vários dias D (em que D-dias é o período de residência gástrica em dias), num total desejado o período de tratamento T-total (em que T-total é o comprimento desejado de tratamento em dias) com o agente terapêutico no sistema, compreende a introdução de um novo sistema de residência gástrico a cada D-dias no estômago do paciente, por administração oral ou outro significa, ao longo do período total de tratamento desejado. O número de sistemas de residência gástrico administrados ao paciente será (T- total) dividido por (D-dias). Por exemplo, se o tratamento de um paciente por um ano (T-total = 365 dias) for desejado, e o período de residência gástrica do sistema for de 7 dias (D-dias = 7 dias), aproximadamente 52 sistemas de residência gástrico serão administrados para o paciente durante os 365 dias, como um novo sistema será administrado uma vez a cada sete dias.
Kits e artigos de fabricação
[00345] Também são fornecidos kits para o tratamento de pacientes com os sistemas de residência gástrico da invenção. O kit pode conter, por exemplo, um número suficiente de sistemas de residência gástrico para administração periódica a um paciente durante um período de tempo total de tratamento desejado. Se o tempo total de tratamento em dias for (T-total), e os sistemas de residência gástrico tiverem um tempo de residência de (D dias), então o kit conterá vários sistemas de residência gástrico iguais a ((T total) dividido por (D dias)) (arredondado para um número inteiro), para administração a cada D dias. O kit pode conter, por exemplo, vários sistemas de residência gástrico em recipientes (onde os recipientes podem ser cápsulas) e pode opcionalmente também conter instruções impressas ou legíveis por computador para regimes de dosagem, duração do tratamento ou outras informações pertinentes ao uso do suco gástrico. sistemas de permanência e/ou o agente terapêutico contido nos sistemas de residência gástrico. Por exemplo, se o período total de tratamento prescrito para o paciente é de um ano, e o sistema de residência gástrico tem um tempo de residência de uma semana, o kit pode conter 52 cápsulas, cada cápsula contendo um sistema de residência gástrico, com instruções para engolir uma cápsula uma vez por semana no mesmo dia (por exemplo, todos os sábados).
[00346] Os artigos de fabricação, compreendendo um número suficiente de sistemas de residência gástrico para administração periódica a um paciente durante um período de tempo de tratamento total desejado, e opcionalmente compreendendo instruções para regimes de dosagem, duração do tratamento, ou outra informação pertinente ao uso do sistemas de residência gástrico e/ou o agente terapêutico contido nos sistemas de residência gástrico, também estão incluídos na invenção. Os artigos de fabricação podem ser fornecidos em embalagens apropriadas, tais como distribuidores, tabuleiros ou outras embalagens que auxiliem o paciente na administração dos sistemas de residência gástrico no intervalo prescrito.
Modalidades Exemplares
[00347] A invenção é ainda descrita pelas seguintes modalidades. As características de cada uma das modalidades são combináveis com qualquer uma das outras modalidades, quando apropriado e prático.
[00348] Modalidade 1. Sistema de residência gástrico para administração ao estômago de um paciente, compreendendo: um componente de elastômero e uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente compreendendo um polímero transportador e um agente terapêutico ou um sal deste, fixado ao componente de elastômero, em que cada um da pluralidade de componentes polímero transportador e agente é um membro alongado compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa curva entre as mesmas; em que a extremidade proximal de cada membro alongado está ligada ao componente de elastômero e projeta radialmente a partir do componente de elastômero, cada membro alongado tendo a sua extremidade distal não ligada ao componente de elastômero e localizado a uma distância radial maior do componente de elastômero do que a extremidade proximal; em que o sistema de residência gástrico configurado para ter uma forma compacta num recipiente, adequado para administração oralmente ou através de um tubo de alimentação; e uma forma não compacta quando liberada do recipiente no estômago do paciente; em que o sistema de residência gástrico é retido no estômago durante um período de pelo menos cerca de 24 horas; e em que o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do período, em que o sistema é retido no estômago.
[00349] Modalidade 2. Sistema de residência gástrico da modalidade 1, em que um ângulo de separação entre um membro alongado da pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente para um membro alongado adjacente mais próximo é aproximadamente igual para cada membro alongado.
[00350] Modalidade 3. Sistema de residência gástrico da modalidade 1, em que cada membro alongado é compreendido por pelo menos dois segmentos, compreendendo cada segmento uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre elas; onde os segmentos são unidos por um polímero entérico.
[00351] Modalidade 4. Sistema de residência gástrico da modalidade 3, em que o polímero entérico é aderente a: uma extremidade distal de um primeiro segmento e uma extremidade proximal adjacente de um segundo segmento, ligando assim o primeiro e o segundo segmentos.
[00352] Modalidade 5. Sistema de residência gástrico da modalidade 3, em que o polímero entérico é uma película envolvida em torno de uma porção distal da superfície externa de um primeiro segmento e uma porção proximal adjacente da superfície externa de um segundo segmento, formando assim uma junção de colar entre o primeiro e o segundo segmentos.
[00353] Modalidade 6. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 3-5, em que a extremidade distal do primeiro segmento é côncava e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é convexa, ou a extremidade distal do primeiro segmento é convexo e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é côncava.
[00354] Modalidade 7. Sistema de residência gástrico da modalidade 4, em que o polímero entérico aderente às extremidades dos segmentos se estende para além da área entre as extremidades dos segmentos.
[00355] Modalidade 8. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-7, em que cada membro alongado é ligado ao componente de elastômero por um polímero entérico.
[00356] Modalidade 9. Sistema de residência gástrico da modalidade 8, em que o polímero entérico é aderente à extremidade proximal de cada membro alongado e ao componente de elastômero.
[00357] Modalidade 10. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-9, em que o componente de elastômero tem uma forma de asterisco com uma pluralidade de pelo menos três ramificações e cada membro alongado está ligado a uma ramificação diferente do componente de elastômero.
[00358] Modalidade 11. Sistema de residência gástrico da modalidade 10, em que a extremidade proximal de cada membro alongado ligado a uma ramificação diferente do componente de elastômero está ligada por uma película de um polímero entérico enrolado em torno de pelo menos uma parte da extremidade proximal do membro alongado e pelo menos uma parte da ramificação, formando assim uma junção de colar entre o membro alongado e a ramificação.
[00359] Modalidade 12. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 3-7, em que o polímero entérico entre segmentos é selecionado do grupo consistindo em poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
[00360] Modalidade 13. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 8, 9 ou 11, em que o polímero entérico entre segmentos e o polímero entérico ligando membros alongados ao componente de elastômero é selecionado do grupo que consiste em poli(ácido metacrílico - acrilato de co-etil), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
[00361] Modalidade 14. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-13, em que o polímero transportador compreende policaprolactona.
[00362] Modalidade 15. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-14, em que o componente de elastômero compreende policaprolactona reticulada.
[00363] Modalidade 16. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-15, em que o sistema de residência gástrico mede pelo menos cerca de 2 cm de comprimento em pelo menos duas direções perpendiculares.
[00364] Modalidade 17. Um sistema de residência gástrico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16, em que os componentes de polímero transportador e agente são produzidos por extrusão por fusão a quente.
[00365] Modalidade 18. Sistema de residência gástrico de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, em que o agente terapêutico ou um seu sal compreende partículas, em que pelo menos cerca de 80% da massa de partículas tem tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 50 mícrons de diâmetro.
[00366] Modalidade 19. O sistema de residência gástrico da Modalidade 18, em que as partículas são cristalinas.
[00367] Modalidade 20. O sistema de residência gástrico da Modalidade 18, em que as partículas são amorfas.
[00368] Modalidade 21. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-20, em que: Os ramos de polímero transportador e agente compreendem ainda um dispersante.
[00369] Modalidade 22. Sistema de residência gástrico da modalidade 21, em que o dispersante é selecionado do grupo que consiste em: um material inorgânico poroso, um material inorgânico polar, sílica, sílica pirogenada hidrofílica, sais estearato, estearato de cálcio, estearato de magnésio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, sílica coloidal hidrofóbica, hipromelose, silicato de alumínio e magnésio, fosfolipídeos, estearatos de polioxietileno, acetato de zinco, ácido algínico, lecitina, ácidos graxos, lauril sulfato de sódio, óxidos metálicos não tóxicos e óxidos de alumínio.
[00370] Modalidade 23. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-22, em que o componente de elastômero é bicôncavo.
[00371] Modalidade 24. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-22, em que o componente de elastômero é côncavo-convexo.
[00372] Modalidade 25. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-24, em que o sistema de residência gástrico está na sua forma compacta e está num recipiente ou cápsula.
[00373] Modalidade 26. Método para preparar um sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-24, compreendendo: a formação de um componente de elastômero; formar uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente, que são membros alongados compreendendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal; e ligar os membros alongados ao componente de elastômero.
[00374] Modalidade 27. O método da modalidade 26, compreendendo ainda compactar o sistema de residência gástrico e inserir o sistema num recipiente adequado para administração oral ou administração através de um tubo gástrico ou tubo de alimentação.
[00375] Modalidade 28. Método da modalidade 26 ou modalidade 27, em que a formação de uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente que são membros alongados compreende formar os membros alongados a partir de pelo menos dois segmentos.
[00376] Modalidade 29. O método da modalidade 28, em que a formação dos membros alongados de pelo menos dois segmentos compreende a formação de uma união de colar entre os segmentos.
[00377] Modalidade 30. O método de qualquer uma das modalidades 26-29, em que a fixação dos membros alongados ao componente de elastômero compreende a aderência dos membros alongados ao componente de elastômero.
[00378] Modalidade 31. Método de qualquer uma das modalidades 26-29, em que o componente de elastômero tem um formato de asterisco com uma pluralidade de pelo menos três ramificações.
[00379] Modalidade 32. O método da modalidade 31, em que a fixação dos membros alongados ao componente de elastômero em forma de asterisco compreende a formação de uma união de colar entre os membros alongados e os ramificações do componente de elastômero.
[00380] Modalidade 33. Sistema de residência gástrico para administração ao estômago de um paciente, compreendendo: um componente de elastômero, em que o elastômero é bicôncavo ou côncavo-convexo; uma pluralidade de pelo menos trê componentes de polímero transportador e agente compreendendo um polímero transportador e um agente agente terapêutico ou um sal deste, em que cada um da pluralidade de componentes de polímero transportador e agente é um membro alongado compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre elas; em que a extremidade proximal de cada membro alongado está ligada ao componente de elastômero e projeta radialmente a partir do componente de elastômero, cada membro alongado tendo a sua extremidade distal não ligada ao componente de elastômero e localizado a uma distância radial maior do componente de elastômero do que a extremidade proximal; em que o sistema de residência gástrico configurado para ter uma forma compacta num recipiente, adequado para administração oralmente ou através de um tubo de alimentação; e uma forma não compacta quando liberada do recipiente no estômago do paciente; em que o sistema de residência gástrico é retido no estômago durante um período de pelo menos cerca de 24 horas; e em que o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do período em que o sistema é retido no estômago.
[00381] Modalidade 34. O sistema de residência gástrico da modalidade 33, em que um ângulo de separação entre um membro alongado da pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente para um outro membro alongado adjacente mais próximo é aproximadamente igual para cada membro alongado.
[00382] Modalidade 35. O sistema de residência gástrico da modalidade 33 ou modalidade 34, em que cada membro alongado é compreendido por pelo menos dois segmentos, compreendendo cada segmento uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre os elas, onde os segmentos são fixados juntos por um polímero entérico.
[00383] Modalidade 36. Sistema de residência gástrico da modalidade 35, em que o polímero entérico é aderente a uma extremidade distal de um primeiro segmento e a uma extremidade proximal adjacente de um segundo segmento, unindo desse modo os primeiro e segundo segmentos.
[00384] Modalidade 37. Sistema de residência gástrico da modalidade 35, em que o polímero entérico é uma película envolvida em torno de uma porção distal da superfície externa de um primeiro segmento e uma porção proximal adjacente da superfície externa de um segundo segmento, formando assim uma junção de colar entre o primeiro e o segundo segmentos.
[00385] Modalidade 38. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-35, em que a extremidade distal do primeiro segmento é côncava e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é convexa, ou a extremidade distal do primeiro segmento é convexo e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é côncava.
[00386] Modalidade 39. O sistema de residência gástrico da modalidade 34, em que o polímero entérico aderente às extremidades dos segmentos se estende para além da área entre as extremidades dos segmentos.
[00387] Modalidade 40. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-39, em que: o componente de elastômero tem a forma aproximada de um elipsóide oblato ou disco.
[00388] Modalidade 41. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-39, em que: o componente de elastômero tem uma forma aproximada de asterisco, em que o formato de asterisco tem pelo menos três ramificações, e a extremidade proximal de cada membro alongado está ligada a uma ramificação diferente do componente de elastômero.
[00389] Modalidade 42. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-41, em que cada membro alongado está ligado ao componente de elastômero por um polímero entérico.
[00390] Modalidade 43. Sistema de residência gástrico da modalidade 42, em que o polímero entérico é aderente à extremidade proximal de cada membro alongado e do componente de elastômero.
[00391] Modalidade 44. Sistema de residência gástrico da modalidade 41, em que a extremidade proximal de cada membro alongado fixado a uma ramificação diferente do componente de elastômero está ligada por uma película de um polímero entérico enrolado em torno de pelo menos uma porção da extremidade proximal do membro alongado e pelo menos uma parte da ramificação, formando assim uma junção de colar entre o membro alongado e a ramificação.
[00392] Modalidade 45. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 35-39, em que o polímero entérico fixado aos segmentos é selecionado do grupo que consiste em poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
[00393] Modalidade 46. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 42-45, em que o polímero entérico entre segmentos e o polímero entérico fixando membros alongados ao componente de elastômero é selecionado do grupo consistindo em poli(ácido metacrílico- acrilato de co-etil), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
[00394] Modalidade 47. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-46, em que o polímero transportador compreende policaprolactona.
[00395] Modalidade 48. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-47, em que o componente de elastômero compreende policaprolactona reticulada.
[00396] Modalidade 49. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-48, em que o sistema de residência gástrico mede pelo menos cerca de 2 cm de comprimento em pelo menos duas direções perpendiculares.
[00397] Modalidade 50. Um sistema de residência gástrico de acordo com qualquer uma das modalidades 33-49, em que os componentes de polímero transportador e agente são produzidos por extrusão por fusão a quente.
[00398] Modalidade 51. Um sistema de residência gástrico de acordo com qualquer uma das modalidades 33-50, em que o agente terapêutico ou um seu sal compreende partículas, em que pelo menos cerca de 80% da massa de partículas tem tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 50 mícrons de diâmetro.
[00399] Modalidade 52. O sistema de residência gástrico da modalidade 51, em que as partículas são cristalinas.
[00400] Modalidade 53. O sistema de residência gástrico da modalidade 51, em que as partículas são amorfas.
[00401] Modalidade 54. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-53, em que: Os ramos de polímero transportador e agente compreendem ainda um dispersante.
[00402] Modalidade 55. Sistema de residência gástrico da modalidade 54, em que o dispersante é selecionado do grupo que consiste em: um material inorgânico poroso, um material inorgânico polar, sílica, sílica pirogenada hidrofílica, sais estearato, estearato de cálcio, estearato de magnésio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, sílica coloidal hidrofóbica, hipromelose, silicato de alumínio e magnésio, fosfolipídeos, estearatos de polioxietileno, acetato de zinco, ácido algínico, lecitina, ácidos graxos, lauril sulfato de sódio, óxidos metálicos não tóxicos e óxidos de alumínio.
[00403] Modalidade 56. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-55, em que o componente de elastômero é bicôncavo.
[00404] Modalidade 57. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-55, em que o componente de elastômero é côncavo-convexo.
[00405] Modalidade 58. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-57, em que o sistema de residência gástrico está na sua forma compacta e está num recipiente ou cápsula.
[00406] Modalidade 59. Método para preparar um sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 33-57, compreendendo: a formação de um componente de elastômero; formar uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente, que são membros alongados compreendendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal; e fixar os membros alongados ao componente de elastômero.
[00407] Modalidade 60. O método da modalidade 59 que compreende ainda a compactação do sistema de residência gástrico e a inserção do sistema num recipiente adequado para administração oral ou administração através de um tubo gástrico ou tubo de alimentação.
[00408] Modalidade 61. O método da modalidade 59 ou modalidade 60, em que a formação de uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente que são membros alongados compreende formar os membros alongados a partir de pelo menos dois segmentos.
[00409] Modalidade 62. O método da modalidade 60, em que a formação dos membros alongados de pelo menos dois segmentos compreende a formação de uma junção de colar entre os segmentos.
[00410] Modalidade 63. O método de qualquer uma das modalidades 59-62, em que o componente de elastômero tem um formato de asterisco com uma pluralidade de pelo menos três ramificações.
[00411] Modalidade 64. O método de qualquer uma das modalidades 59-63, em que a ligação dos membros alongados ao componente de elastômero compreende a aderência dos membros alongados ao componente de elastômero.
[00412] Modalidade 65. O método da modalidade 63, em que a ligação dos elementos alongados ao componente de elastômero em forma de asterisco compreende a formação de uma união de colar entre os membros alongados e as ramificações do componente de elastômero.
[00413] Modalidade 66. Sistema de residência gástrico para administração ao estômago de um paciente, compreendendo: um componente de elastômero, uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente compreendendo um polímero transportador e um agente terapêutico ou um sal deste, em que cada um da pluralidade de componentes de polímero transportador e agente é um membro alongado compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre as mesmas; em que a extremidade proximal de cada membro alongado está ligada ao componente de elastômero e projeta radialmente a partir do componente de elastômero, cada membro alongado tendo a sua extremidade distal não ligada ao componente de elastômero e localizado a uma distância radial maior do componente de elastômero do que a extremidade proximal; em que cada membro alongado é compreendido por pelo menos dois segmentos, compreendendo cada segmento uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre si, onde os segmentos são unidos por uma película polimérica entérica enrolada à volta de uma porção distal da superfície externa de um primeiro segmento e uma porção proximal adjacente da superfície externa de um segundo segmento, formando assim uma união de colar entre o primeiro e o segundo segmentos; em que o sistema de residência gástrico configurado para ter uma forma compacta num recipiente, adequado para administração oralmente ou através de um tubo de alimentação; e uma forma não compacta quando liberada do recipiente no estômago do paciente; em que o sistema de residência gástrico é retido no estômago durante um período de pelo menos cerca de 24 horas; e em que o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do período em que o sistema é retido no estômago.
[00414] Modalidade 67. O sistema de residência gástrico da modalidade 66, em que um ângulo de separação entre um membro alongado da pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente para um membro alongado adjacente mais próximo é aproximadamente igual para cada membro alongado.
[00415] Modalidade 68. Sistema de residência gástrico da modalidade 66 ou modalidade 67, em que a extremidade distal do primeiro segmento é côncava e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é convexa, ou a extremidade distal do primeiro segmento é convexa e a extremidade proximal adjacente do segundo segmento é côncava.
[00416] Modalidade 69. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-68, em que o componente de elastômero tem a forma aproximada de um elipsóide ou disco oblato.
[00417] Modalidade 70. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-68, em que o componente de elastômero tem uma forma aproximada de asterisco, em que a forma de asterisco tem pelo menos três ramificações e a extremidade proximal de cada membro alongado está ligada a uma ramificação diferente do componente de elastômero.
[00418] Modalidade 71. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-70, em que cada membro alongado é ligado ao componente de elastômero por um polímero entérico.
[00419] Modalidade 72. Sistema de residência gástrico da modalidade 71, em que o polímero entérico é aderente à extremidade proximal de cada membro alongado e do componente de elastômero.
[00420] Modalidade 73. O sistema de residência gástrico da modalidade 71, em que a extremidade proximal de cada membro alongado ligado a uma ramificação diferente do componente de elastômero está ligada por uma película de um polímero entérico enrolado em torno de pelo menos uma parte da extremidade proximal do membro alongado e pelo menos uma parte da ramificação, assim, formando uma junção de colar entre o membro alongado e a ramificação.
[00421] Modalidade 74. Sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-73, em que o polímero entérico entre segmentos é selecionado do grupo que consiste em poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetil celulose.
[00422] Modalidade 75. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 71-73, em que o polímero entérico fixando membros alongados ao componente de elastômero é selecionado do grupo que consiste em poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil), ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
[00423] Modalidade 76. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-75, em que o polímero transportador compreende policaprolactona.
[00424] Modalidade 77. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-76, em que o componente de elastômero compreende policaprolactona reticulada.
[00425] Modalidade 78. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-77, em que o sistema de residência gástrico mede pelo menos cerca de 2 cm de comprimento em pelo menos duas direções perpendiculares.
[00426] Modalidade 79. Um sistema de residência gástrico de acordo com qualquer uma das modalidades 66-78, em que os componentes de polímero transportador e agente são produzidos por extrusão por fusão a quente.
[00427] Modalidade 80. Um sistema de residência gástrico de acordo com qualquer uma das modalidades 66-79, em que o agente terapêutico ou um sal deste compreende partículas, em que pelo menos cerca de 80% da massa de partículas tem tamanhos entre cerca de 2 mícrons e cerca de 50 mícrons de diâmetro.
[00428] Modalidade 81. O sistema de residência gástrico da modalidade 80, em que as partículas são cristalinas.
[00429] Modalidade 82. O sistema de residência gástrico da modalidade 80, em que as partículas são amorfas.
[00430] Modalidade 83. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-82, em que os ramos de polímero transportador e agente compreendem ainda um dispersante.
[00431] Modalidade 84. Sistema de residência gástrico da modalidade 83, em que o dispersante é selecionado do grupo consistindo em: um material inorgânico poroso, um material inorgânico polar, sílica, sílica pirogenada hidrofílica, sais estearato, estearato de cálcio, estearato de magnésio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, sílica coloidal hidrofóbica, hipromelose, silicato de alumínio e magnésio, fosfolipídeos, estearatos de polioxietileno, acetato de zinco, ácido algínico, lecitina, ácidos graxos, lauril sulfato de sódio, óxidos metálicos não tóxicos e óxidos de alumínio.
[00432] Modalidade 85. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-84, em que o componente de elastômero é bicôncavo.
[00433] Modalidade 86. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-84, em que o componente de elastômero é côncavo-convexo.
[00434] Modalidade 87. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-86, em que o sistema de residência gástrico está na sua forma compacta e está num recipiente ou cápsula.
[00435] Modalidade 88. Método para preparar um sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 66-86, compreendendo: a formação de um componente de elastômero; formar uma pluralidade de pelo menos três componentes de polímero transportador e agente, que são membros alongados compreendendo uma extremidade proximal e uma extremidade distal; e ligar os membros alongados ao componente de elastômero.
[00436] Modalidade 89. O método da modalidade 88, compreendendo ainda a compactação do sistema de residência gástrico e a inserção do sistema num recipiente adequado para administração oral ou administração através de um tubo gástrico ou tubo de alimentação.
[00437] Modalidade 90. O método da modalidade 88 ou da modalidade 89, em que a formação dos elementos alongados de pelo menos dois segmentos compreende formar uma junção de colar entre os segmentos.
[00438] Modalidade 91. O método de qualquer uma das modalidades 88-90, em que o componente de elastômero tem um formato de asterisco com uma pluralidade de pelo menos três ramificações.
[00439] Modalidade 92. O método de qualquer uma das modalidades 88-91, em que a ligação dos membros alongados ao componente de elastômero compreende a aderência dos membros alongados ao componente de elastômero.
[00440] Modalidade 93. O método da modalidade 91, em que a ligação dos membros alongados ao componente de elastômero em forma de asterisco compreende a formação de uma junção de colar entre os membros alongados e as ramificações do componente de elastômero.
[00441] Modalidade 94. Método de administração de um agente terapêutico a um paciente, compreendendo a administração de um sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 1-25, 33-58 ou 66-87 ao paciente.
[00442] Modalidade 95. Método de acordo com a modalidade 94, em que o sistema de residência gástrico tem um período de retenção gástrico de D dias e é administrado ao paciente um novo sistema de residência gástrico a cada D dias durante um período total de tratamento desejado.
[00443] Modalidade 96. O método da modalidade 95, em que o período de retenção gástrico de D dias é de sete dias.
[00444] Modalidade 97. O sistema de residência gástrico de qualquer uma das Modalidades 1-25, 33-58 ou 6687, em que o agente terapêutico ou seu sal é moído.
[00445] Modalidade 98. O sistema de residência gástrico da modalidade 97, em que o agente terapêutico ou seu sal é moído com um composto selecionado do grupo consistindo em sílica, fosfato de cálcio, celulose em pó, dióxido de silício coloidal, sílica coloidal hidrofóbica, óxido de magnésio, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, talco, polivinilpirrolidona, éteres de celulose, polietilenoglicol, álcool polivinílico e tensoativos.
[00446] Modalidade 99. Método de preparação de um sistema de residência gástrico de qualquer uma das modalidades 26-32, 59-65 e 88-93, que compreende ainda a moagem do agente terapêutico ou seu sal antes da mistura do agente terapêutico ou do seu sal com o polímero transportador para formar o componente de polímero transportador e agente.
[00447] Modalidade 100. Método da modalidade 99, em que o agente terapêutico ou seu sal é moído com um composto selecionado do grupo consistindo em sílica, fosfato de cálcio, celulose em pó, dióxido de silício coloidal, sílica coloidal hidrofóbica, óxido de magnésio, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, talco, polivinilpirrolidona, éteres de celulose, polietilenoglicol, álcool polivinílico e tensoativos.
EXEMPLOS
[00448] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplo 1 Preparação de elastômero para uso em sistemas
[00449] A. Preparação de ramos estelares 80k PCL para interface de elastômero: Grânulos de policaprolactona (PCL) (Mn ~ 80k, Sigma Cat # 440744) foram carregadas num molde de polidimetilsiloxano (PDMS) de tamanho 00el em forma de estrela. Os grânulos foram fundidos num forno a 90 - 100°C durante 20 - 30 min ou até à fusão completa. Grânulos de polímero adicionais foram adicionados e fundidos conforme necessário para carregar completamente o molde. Uma vez carregado e completamente fundido, o molde foi retirado do forno e coberto com uma folha de Teflon. Um peso foi colocado no topo da folha de Teflon para garantir uma superfície superior plana para a forma moldada. As estrelas foram deixadas para resfriar à temperatura ambiente durante pelo menos 1 h.
[00450] Após o resfriamento, as estrelas PCL foram removidas do molde e cortadas de qualquer PCL em excesso utilizando um bisturi ou lâmina de barbear. Ramos estelares foram então cortados da parte central da estrela. Cortes foram feitos ao longo dos ramos em uma posição de 1 - 5 mm do ponto em que os ramos da estrela se encontram. Os ramos de seis estrelas foram, então, substituídos no molde PDMS e a porção central foi descartada, deixando um espaço no centro do molde para a formação do elemento PCL reticulado elástico.
[00451] B. Preparação de PCL reticulado elástico: policaprolactona (PCL) diol (3,2 g, Mn ~ 900: Sigma Cat # 189405), triol de PCL (1,2 g; Mn ~ 530: Sigma Cat # 200409) e PCL linear (Mn ~ 14k, Sigma Cat # 440752 ou Mn ~ 45k, Sigma Cat # 704105 ou Mn ~ 55k, Scientific Polymer Products (Produtos de Polímeros Científicos) Cat # 1029; 1,2g) foram carregados num frasco de vidro de 20 mL com uma barra de agitação magnética e aquecido a 70°C. A mistura foi agitada suavemente a uma taxa de 100 - 150 rpm durante pelo menos duas horas. Foi então adicionado agente de reticulação (1,573 mL de di-isocianato de hexametileno, Sigma Cat # 52649) e a mistura foi agitada a 70°C durante mais 20-40 min. A mistura de pré-polímero foi, então, desgaseificada sob vácuo durante 2 a 5 minutos. O pré-polímero foi, então, transferido para o molde desejado, uma forma de estrela do tamanho de 00el na qual os ramos da estrela foram previamente carregados com 80k de PCL, como descrito acima. O pré-polímero foi, então, curado na presença dos ramos 80k PCL para assegurar uma forte interface do elastômero aos ramos PCL. O polímero foi curado durante 48 horas a 70°C, depois removido do forno e deixado em repouso durante pelo menos 2 dias à temperatura ambiente. Os ramos de 80k PCL foram então cortados numa posição de 0,5 a 3 mm da interface do PCL com o elastômero reticulado. Isso produziu uma forma de asterisco central elástico, com ramos cobertos com finas camadas de PCL em suas extremidades. As finas camadas de PCL permitem mais tarde a interface de fusão com ramos carregados com agente terapêutico (componentes polímero transportador e agente), tais como aqueles preparados na Seção A deste Exemplo.
[00452] As temperaturas de mistura, temperaturas de cura e tempos de cura podem ser variadas para outros agentes de reticulação, tais como di-isocianato de tolueno (Sigma Cat # T3985) ou di-isocianato de ciclohexileno (Sigma Cat # 269360).
[00453] Elastômero C. PA6ACA-EUDRAGIT L 100-55: Pode ser preparado um elastômero entérico diferente a partir de poli(ácido acriloil 6-aminocapróico) (PA6ACA) e poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil) (EUDRAGIT L 100-55), como descrito em Zhang et al., "A pH-responsive supramolecular polymer gel as an enteric elastomer for use in gastric devices,” Nature Materials 14(10):1065-71 (epub July 27, 2015). Resumidamente, o elastômero entérico é preparado por co-precipitação de uma solução de sal de sódio de PA6ACA e sal de sódio de L 100-55 em razões de peso de polímero de 1:0,1:1 e 1:2 através da adição de solução de 6M de HCl. O polímero é, então, compactado por ultracentrifugação e cortado na forma desejada para o sistema.
Exemplo 2 Preparação de polímero entérico para uso em sistemas
[00454] Um polímero entérico adequado para utilização nos sistemas é preparado a partir de metacrilato de metil e metacrilato de n-butil (EVONIK Plastóide B) e poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil) (EUDRAGIT L 100-55). Resumidamente, o polímero entérico é preparado dissolvendo Plastóide B e EUDRAGIT L 100-55 em acetona numa razão de 30:70 p/p. A mistura resultante é vertida num molde e o solvente é evaporado durante 24 h para formar uma película fina.
Exemplo 3 Efeito do solvente na força de adesão de materiais entéricos
[00455] A influência do solvente (acetona, álcool isopropílico e acetato de etil) e plastificante (Eudragit NM, Plastóide B, citrato de trietil e Triacetina) na força de adesão de materiais entéricos foi quantificada usando ASTM D3163, um teste mecânico padronizado de junção por lapidação. Os resultados são mostrados na FIGURA 7. A figura superior A ilustra uma vista lateral da configuração experimental. Duas lâminas de polímero PCL de 2 mm de espessura (Mn 55k) são aderidas a um material entérico, Eudragit L100-55 (metacrilato de metil) combinado com um plastificante (em uma razão de 70%/30% material entérico/plastificante), usando um solvente e pressão. As folhas de polímero são, então, carregadas em uma máquina de teste de tração e separadas. A força/tensão que faz com que a ligação polímero-ligante se rompa é gravada. Os resultados são mostrados na FIGURA B, e indicam que o uso de acetona como solvente e Plastóide B ou Triacetina como plastificantes leva à maior força de adesão.
[00456] As películas entéricas, como descrito no Exemplo 2, são cortadas em triângulos utilizando um perfurador e tiras de 5 mm utilizando um esquadro e um bisturi. Os triângulos têm a mesma seção transversal dos ramos e são usados para unir os ramos através de uma junção de extremidade (ligante de camada única). As tiras são usadas para envolver os ramos adjacentes através de uma junção de colar. Ramos preparados de 55 K PCL são cortados em um ângulo de 90 graus no ponto médio usando um esquadro e bisturi. Os ramos são então unidos usando uma ligação solvente. Para a junção de topo, a acetona é escovada em ambas as superfícies da película usando um pincel e é, então, pressionada entre dois ramos de PCL. A pressão é mantida durante 60 segundos e, depois, os ramos e ligantes unidos são deixados à temperatura ambiente durante 24 horas antes do teste. Para a junção de colar, a acetona é escovada em uma superfície da película usando um pincel. A película é enrolada em torno das três bordas do triângulo com sobreposição igual nos dois lados da interface de PCL. A pressão é aplicada às três superfícies por 60 segundos e, em seguida, os ramos e os ligantes unidos são deixados à temperatura ambiente antes do teste. Um teste de flexão de curvatura de quatro pontos (ASTM D790) é usado para avaliar a resistência da interface. Resumidamente, o espécime unido abrange duas barras com a interface diretamente no ponto médio. Duas barras aplicam força adjacente ao ligante, fazendo com que a amostra se curve em flexão. A força e o deslocamento são registrados e a força máxima de curvatura registrada. FIGURA 9, o painel A mostra o teste de flexão de curvatura de quatro pontos para a junção de topo (ligante entérico de camada única), enquanto a FIGURA 9, o Painel B mostra o teste de flexão de curvatura de quatro pontos para o dispositivo de junção de colar.
[00457] Películas entéricas de Plastóide B - L100-55 e Triacetina - L100-55 foram testadas usando esta técnica no Dia 0, Dia 2 e Dia 7 de incubação em fluido gástrico simulado (FASSGF). Os resultados são mostrados na FIGURA 9, Painel C. Verificou-se que as junções de colar formavam a ligação mais forte e as películas de Plastóide B eram menos suscetíveis à degradação na FASSG.
Exemplo 4 Teste de desvio de polímero
[00458] Um teste de desvio padronizado (ASTM D2990) é usado para avaliar a extensão do material elastomérico com o tempo quando exposto a uma carga de tração constante. O elastômero é moldado em folhas de 2 mm usando uma prensa hidráulica aquecida com hastes de aço de 2 mm de espessura. Uma matriz do tipo dogbone (ASTM D638 Tipo II) é usada para cortar espécimes para testes mecânicos. A duração do teste é de 1.000 horas a 23 graus Celsius e 50 graus Celsius sob umidade constante. A taxa mínima de desvio, a resistência ao desvio e a resistência à ruptura são relatadas no teste.
[00459] Os sistemas de residência gástrico são montados e depois colocados nas cápsulas de tamanho apropriado. As cápsulas são armazenadas a 23 graus Celsius e 50 graus Celsius sob umidade constante por períodos de até 3 anos. Após a incubação, os sistemas de permanência são removidos das cápsulas e sujeitos ao teste de "funil" do Exemplo 5 para avaliar a resistência à contração, que simula a resistência à passagem através da válvula pilórica.
Exemplo 5 Teste de funil para simular a resistência à passagem pilórica
[00460] Os sistemas de residência gástrico em forma de estrela são colocados num funil de plástico com um diâmetro externo suficientemente grande para acomodar o sistema na sua configuração não compacta. O diâmetro externo se reduz a um diâmetro de 2 cm. Um êmbolo é usado para empurrar o sistema gradualmente através do funil, e a força no êmbolo durante o teste é registrada. Este teste simula a quantidade de força necessária para empurrar o sistema de residência gástrico através da válvula pilórica.
Exemplo 6 Usando moldagem por injeção para fabricar elastômero
[00461] A moldagem por injeção foi usada para formar elastômeros em uma geometria de disco côncavo-convexa e bicôncava. Um processo de molde de três injeções foi desenvolvido para permitir que o elastômero seja termicamente ligado aos ramos do sistema de residência gástrico. O primeiro material da injenção foi policarbonato (Lexan 940-701), um termoplástico resistente ao impacto que forma fortes ligações com uma gama de elastômeros termoplásticos e termofixos auto-adesivos. Este material da primeira injeção atuou como um acoplamento entre o elastômero e a policaprolactona necessário para formar uma ligação térmica com segmentos carregados de fármaco. O primeiro modelo de projeção incluía um interbloqueio mecânico para reforçar a ligação entre o elastômero e o termoplástico enquanto atuava como uma plataforma para ejeção para fora do molde (FIGURA 14A).
[00462] O material da segunda injeção foi auto- adesivo de borracha de silicone líquida (Shin-Etsu 2097), que mostrou formar uma forte ligação química com policarbonato. A parte de policarbonato da primeira injenção foi colocada no molde e o silicone foi injetado por cima do termoplástico (FIGURA 14B). Ao colocar a parte de policarbonato no molde, não houve contaminação das superfícies de contato, garantindo uma forte ligação química entre os dois materiais. O molde incorporou uma cobertura a frio para evitar o brilho do silicone, controlando com precisão a temperatura de cura.
[00463] Um dispositivo de corte foi desenvolvido para remover e expor as superfícies do policarbonato à policaprolactona durante o terceiro sobremolde injetado. O excesso de policarbonato necessário para o suporte mecânico da peça durante a sobremoldagem de borracha de silicone líquida foi cortado com o dispositivo. A parte de policarbonato e silicone foi, então, colocada num terceiro molde de injeção onde foi injetada policaprolactona por cima das superfícies de policarbonato (FIGURA 15A). Um interbloqueio mecânico foi incluído para fortalecer a interface entre os dois materiais. Um dispositivo de corte foi desenvolvido para remover o excesso de policaprolactona necessário para conseguir a injeção completa do material (FIGURA 15B), resultando em um conjunto intermediário da plataforma do sistema de residência gástrico.
[00464] Durante o desenvolvimento de todos os três moldes, a análise MoldFlow (Autodesk Moldflow) foi conduzida para determinar o tamanho final do corte e as linhas de partição. Todos os moldes foram criados a partir de aço e foram usinados usando ferramentas de controle numérico computadorizado (CNC).
Exemplo 7 Projetando Elastômero para Atender aos Requisitos Funcionais
[00465] O método dos elementos finitos foi usado para desenvolver e avaliar projetos de elastômeros que satisfizessem os requisitos mecânicos do sistema de residência gástrico. O elastômero ideal incorporaria características que aumentariam a força de dobra do elastômero, minimizando as concentrações de tensão local. É necessária uma força de dobra suficiente para conseguir a residência gástrica, uma vez que permite ao sistema de residência gástrico resistir às contrações gástricas. A minimização das concentrações de tensão é desejável para promover a estabilidade mecânica na cápsula reduzindo a deformação por compressão no elastômero.
[00466] Os projetos de elastômeros foram gerados em software CAD 3D (Solidworks) que se dobrou em cápsulas 00EL e fez interface com ramos carregados de fármacos. A borracha de silicone líquida (Shin Etsu 2097) foi caracterizada mecanicamente em tração (Figura 16A) e compressão (Figura 16B) e os dados foram usados para gerar um modelo de material não linear (Mooney-Rivlin) em software de simulação de elementos finitos (Solidwork Simulation) (Figura 16A, FIGURA 16B). O teste do funil foi modelado e utilizado para simular a força de dobra do elastômero (FIGURA 17A, FIGURA 17B). Os ramos de acoplamento termoplástico (policarbonato) e policaprolactona foram modelados como materiais elásticos lineares. Todas as propriedades elásticas lineares foram geradas a partir das folhas de dados do fornecedor.
[00467] Os sistemas de residência gástrico e o aparelho de teste do funil foram gradeados e as condições de contorno apropriadas foram aplicadas. Utilizou-se uma barra para pressionar o sistema de residência gástrico através do funil e a força resultante calculada na ponta da barra. Uma gama de modelos foi analisada e três famílias principais emergiram que satisfizeram os requisitos de modelo desejados: um modelo côncavo-convexo (FIGURA 18A, FIGURA 18B), um modelo de disco bicôncavo (FIGURA 18C, FIGURA 18D) e modelo do toro (FIGURA 18E). As distribuições de tensão e deformação foram analisadas e foram adicionadas características para minimizar as concentrações de tensão (FIGURA 19A, FIGURA 19B, FIGURA 19C, FIGURA 19D). Os modelos também foram modificados para garantir que eles incorporassem linhas de partição que permitissem que eles fossem formados com técnicas de moldagem por injeção.
[00468] O modelo côncavo-convexo tinha quatro características principais que afetavam a força de dobra do sistema de residência gástrico: 1) aumentar a profundidade do modelo aumentava a força de dobra; 2) diminuir a largura do sistema de residência gástrico aumentava a força de dobra; 3) diminuir a profundidade da dobradiça aumentava a força de dobra; e 4) diminuir a largura da dobradiça aumentava a força de dobra. Estes quatro parâmetros foram ajustados para modificar a força de dobra do sistema de residência gástrico.
[00469] O modelo do disco bicôncavo teve duas características principais que afetaram a força de dobra do sistema de residência gástrico: 1) aumentar a altura do modelo aumentava a força de dobra; e 2) diminuir a largura do sistema de residência gástrico aumentava a força de dobra.
[00470] Ao incorporar um recesso côncavo em ambos os modelos de disco côncavo-convexo e bicôncavo levou a uma curva de deslocamento de força ótima (FIGURA 20). Idealmente, a força de dobra de um sistema de residência gástrico atingiria um máximo antes de passar através de um orifício de 2 cm (tamanho aproximado do piloro humano). Uma queda na força após este deslocamento diminuiria a tensão aplicada ao elastômero, enquanto armazenado em uma cápsula, aumentando a estabilidade mecânica. Ambos os modelos incorporaram esse recurso.
Exemplo 8 Propriedades do material de elastômero
[00471] As propriedades do material do elastômero são importantes no cumprimento da função do sistema de residência gástrico. Uma gama de materiais foi mecanicamente rastreada para determinar se eram adequados para o elastômero (Tabela 5). Tabela 5
[00472] Os parâmetros avaliados para o elastômero incluem: 1) Dureza - é uma medida do módulo elástico ou rigidez de um material. Quando testado usando o teste de funil, a dureza é diretamente correlacionada com a força de dobra do sistema de residência gástrico (FIGURA 21). A deformação por compressão - esta é uma medida do comportamento de desvio ou probabilidade de um material se deformar permanentemente quando colocado sob uma constante deformação. Materiais de baixa deformação por compressão deixam o sistema de residência gástrico permanentemente deformado quando armazenado em cápsulas; e 3) Resistência ao Rasgo - é uma medida da resistência de um material sofrendo ruptura. Alta resistência ao rasgo evita que o elastômero se rompa quando colocado sob carga em uma cápsula ou quando implantado e carregado na cavidade gástrica.
[00473] Todos os elastômeros termoplásticos foram encontrados ter maior deformação por compressão definida para termofixos de borracha de silicone líquida. Especificamente, o termofixo auto-adesivo Shin-Etsu 2090 foi encontrado ter uma deformação por compressão muito baixa (<10%) em comparação com materiais termoplásticos e termofixos. Além disso, a Shin-Etsu 2090 tinha resistência ao rasgo comparável aos termoplásticos na mesma dureza. Realizou-se um teste de desvio em cápsula para comparar a deformação permanente provocada pela armazenagem numa cápsula (FIGURA 22, FIGURA 23). O teste envolveu colocar sistemas de residência gástrico em cápsulas e medir o ângulo de deformação permanente. Borracha de silicone líquida (FIGURA 22, painéis da esquerda) teve um desempenho significativamente melhor do que um elastômero de poliuretano (FIGURA 22, painéis da direita) ao longo de um teste de desvio em cápsula de três meses.
Exemplo 9 Produção e avaliação de ligantes de colar
[00474] Um polímero entérico adequado para unir ramos carregados com fármaco foi preparado a partir de metacrilato de metil e metacrilato de n-butil (EVONIK Plastóide B) e poli(ácido metacrílico-acrilato de co-etil) (EUDRAGIT L 100-55). Resumidamente, o polímero entérico foi preparado dissolvendo Plastóide B e EUDRAGIT L 100-55 em acetona numa razão de 10:90 p/p. A mistura resultante foi vertida num molde e o solvente foi evaporado durante 24 h para formar uma película fino com 250 um de espessura.
[00475] A película foi, então, cortada em retângulos de 3,7 mm de altura x 2 mm de largura usando um bisturi e uma esquadro. Ramos com 20 mm de comprimento foram secionados perpendicularmente no ponto central resultando em duas seções de ramo de 10 mm de comprimento. Os segmentos do ramo foram alinhados e pressionados juntos formando uma junção de topo. Um lado das películas entéricas retangulares foi pulverizado com acetona para molhar a superfície. A película foi pressionada contra a junção de topo formando uma ligação adesiva e fixando os dois segmentos do ramo. Mais dois retângulos foram colocados nas bordas restantes formando um colar contínuo ao redor do ramo carregado de fármaco. Os ramos foram deixados por 24 horas para que a ligação adesiva se formasse completamente.
[00476] Os ramos com ligantes foram incubados em fluido gástrico simulado em estado de jejum (FaSSGF) e em fluido intestinal em estado de jejum (FaSSIF). FaSSGF foi preparado dissolvendo 2 g de NaCl em 0,9 L de água purificada. O pH foi ajustado para 1,6 usando HCl. O volume foi, então, ajustado até 1,0 L com água purificada à temperatura ambiente. Em seguida, adicionaram-se 0,06 g de pó FaSSGF Biorrelevante a 0,5 L da solução de HCl/NaCl. O volume foi, então, ajustado para 1 L com a solução de HCl/NaCl à temperatura ambiente.
[00477] Preparou-se FaSSIF preparando primeiro uma solução tampão consistindo em 0,42 g de NaOH, 4,47 g de NaH2PO4 e 6,186 g de NaCl em 0,9 L de água purificada. O pH foi ajustado para 6,5 utilizando 1N de NaOH. O volume foi, então, ajustado para 1,0 L. Em seguida, adicionaram-se 2,24 g de FaSSIF pó biorrelevante a 0,5 L de tampão e agitou-se até dissolução completa. O volume foi ajustado para 1 L com tampão à temperatura ambiente e depois deixado por 2 horas antes do uso.
[00478] Os ramos foram colocados em tubos de falcon de 15 mL e foram adicionados 15 mL de FaSSGF ou FaSSIF. Os tubos de falcon foram incubados numa incubadora com agitação a 37°C e 100 rpm. O meio foi trocado a cada 24 horas para simular condições de afundamento. Os espécimes foram imediatamente caracterizados mecanicamente para adesão e flexão após remoção do meio de incubação.
[00479] Garras de tensão padrão foram usadas para testar a adesão do ligante aos ramos (FIGURA 24A). Um comprimento de calibre de 10 mm foi usado para todas as amostras. As garras foram apertadas o suficiente para garantir que o deslizamento não ocorresse nas garras, sem causar danos significativos aos ramos. A carga foi aplicada ao espécime a uma taxa de 0,1 mm/s durante todo o teste. O teste de separação foi terminado quando a amostra falhou (diminuição acentuada na força).
[00480] Um dispositivo de flexão de quatro pontos foi usado para avaliar a resistência à flexão das amostras (FIGURA 24B). A extensão inferior foi de 18 mm e o extensão superior de 10 mm. Os espécimes foram colocados no centro do dispositivo e não escorregaram durante o teste. O dispositivo superior foi colocado em contato com a amostra antes do teste, mas não foi carregado acima de 0,1 N. A carga foi aplicada na amostra a uma taxa de 0,1 mm/s através do teste. O teste de flexão foi terminado quando a amostra falhou (diminuição acentuada na força) ou quando a deserção no centro da amostra atingiu uma deflexão máxima de 4 mm.
[00481] Tanto a aderência como a força de flexão dos ligantes permaneceram estáveis em FaSSGF, mas rapidamente reduzidas em FaSSIF (FIGURA 25A: adesão, esquerda, FaSSGF; direita, adesão, FaSSIF-B) (Figura 25B: flexão, esquerda, FaSSGF) direita, flexão, FaSSIF-B).
[00482] Os ligantes de colares foram testados in vivo por colocação endoscópica de sistemas de residência gástrico com ligantes de colar no estômago e no intestino delgado. Os sistemas de residência gástrico foram identificados colocando dois conjuntos de marcadores fiduciais em sistemas de residência gástrico colocados no intestino delgado e um único conjunto no sistema de residência gástrico colocado no estômago. Os raios X foram tirados imediatamente após a colocação (FIGURA 26A) e 24 horas (FIGURA 26B). O número de ramos intactos foi documentado.
Exemplo 10 Extrusão por fusão a quente para produção de ramos e ligantes de fármacos
[00483] A extrusão por fusão a quente foi usada para uniformemente misturar e extrudar o material de barras triangulares. A extrusão de parafuso duplo foi usada para compor e peletizar ramos carregados de fármaco e misturas ligantes (FIGURA 27A). Policaprolactona, fármaco e excipientes foram misturados antes da combinação utilizando um misturador de saco. A mistura polimérica foi adicionada a um alimentador gravimétrico e consistentemente alimentada a uma extrusora dupla rosca de 40 L/D, 18mm (Leistritz). A velocidade do parafuso foi ajustada para 500 rpm e a temperatura para 100°C para os ramos carregados com fármaco. O material composto foi puxado através de uma matriz com dois furos de 2,5 mm de diâmetro e peletizado em comprimentos de 1,5 mm com um peletizador de acionamento duplo.
[00484] Os grânulos de fármaco e ligante foram alimentados independentemente numa extrusora de parafuso único e alimentados a uma velocidade constante para manter a extrusora carregada (FIGURA 27B). Um molde triangular personalizado foi projetado e usinado para extrusar o material triangular da barra com a geometria requerida. À medida que as misturas de polímeros eram retiradas da matriz, um micrômetro digital de 3 eixos era usado para medir cada borda da linha de barras triangulares. O micrômetro foi conectado ao extrator em um circuito fechado de alimentação que permitia tolerâncias geométricas precisas. O material da barra deslocou-se através de um soprador de vórtice que ajudou a solidificar o polímero. Um cortador em linha foi usado para cortar o material em incrementos de 30 cm e barras triangulares foram coletadas.
Exemplo 11 Extrusão de compostos e perfis de materiais ligantes
[00485] Os componentes de ligação foram misturados por extrusão de parafuso duplo usando um microcomposto Haake MiniCTW. Os pós ou grânulos de polímero foram pesados e misturados numa mistura física antes de serem carregados na extrusora. Os materiais foram carregados no microcomposto e misturados em lotes a uma taxa de 75 rpm durante 10-20 minutos a uma temperatura de aproximadamente 20°C acima da temperatura de fusão do componente de fusão mais elevado; ver Tabela 6. Após a mistura em lotes, o polímero fundido foi extrudido através de um molde triangular sobre uma correia transportadora e resfriado à temperatura ambiente. A extrusão do perfil foi realizada a uma velocidade de parafuso de 10-30 rpm e a velocidade do transportador foi ajustada para conseguir um perfil triangular consistente. Tabela 6
Exemplo 12 Otimização de solda por placa de aquecimento
[00486] Geração de material triangular de barras para otimização de solda. O material triangular de barras do material de ligante foi gerado por extrusão do perfil como descrito no exemplo 6. As barras triangulares de PCL foram geradas ou por extrusão de perfil ou por moldagem por gravidade de grânulos de PCL num molde de PDMS num forno a 120°C. O material de ligante e os materias de barras PCL foram cortados em segmentos de 1 cm.
[00487] Solda por placa de aquecimento de materiais ligantes para PCL. Segmentos de um centímetro de materiais ligantes foram soldados a um centímetro de segmentos de PCL usando um aparelho de solda de placa de aquecimento personalizado. O aparelho inclui ferramentas para alinhar e interligar as duas seções de material e uma placa de aquecimento de temperatura dupla para fundir os dois materiais. Para cada formulação de ligante, o lado da placa de aquecimento que contatou o segmento de PCL foi regulado para uma temperatura de 90-120°C e o lado da placa de aquecimento que contatou o material de ligante foi regulado para uma temperatura de aproximadamente 20°C acima da temperatura de extrusão. Os dois materiais foram colocados em contato com a placa de aquecimento durante 5-10 segundos, retirados do calor e os dois componentes fundidos foram contatos e deixados solidificar à temperatura ambiente. As amostras foram, então, deixadas curar à temperatura ambiente ou a 8°C durante a noite antes da análise.
[00488] Avaliação da resistência da solda por flexão de quatro pontos. As amostras soldadas foram carregadas em um aparelho de flexão de quatro pontos feito sob encomenda (FIGURA 24B). A força foi registrada em um deslocamento total de até 3 mm. Para amostras que não romperam durante o ensaio, a força máxima aplicada nos primeiros 1200 mícrons de deslocamento foi registrada para uma comparação da resistência da solda. Para amostras que sofreram ruptura quebradiça antes de atingir um deslocamento de 1200 mícrons, a força máxima na ruptura foi registrada. Seis amostras foram testadas em cada condição. Os resultados para a otimização das condições de solda de placa de aquecimento para materiais de ligante baseados em HPMC-AS são mostrados na Tabela 7. Tabela 7
Exemplo 13 Recozimento pós-solda para maior resistência da solda.
[00489] Solda por placas de aquecimento de materiais ligantes em barras carregadas com fármaco. O material de barra triangular de formulação de fármaco e de material de ligante foi gerado por extrusão como descrito no Exemplo 11 e cortado em segmentos de 1 cm. A formulação de fármaco utilizada foi Eudragit RL a 12% (um copolímero de amonometacrilato), 5% de P407 (um copolímero de polioxietileno-polioxilpropileno glicol), 20% de memantina HCl, 0,5% de sílica, 0,5% de alfa-tocoferol, com o equilíbrio Mn 80k PCL. Segmentos de um centímetro de materiais de ligante (70% de HPMCAS/30% de PCL) foram soldados a segmentos de um centímetro de formulação carregada com fármaco utilizando o aparelho de solda de placa de aquecimento personalizado descrito no Exemplo 12. A placa de aquecimento dupla foi regulada para 180°C para os materiais de ligante e 100°C para as formulações carregadas com fármaco. Os dois materiais foram colocados em contato com a placa de aquecimento durante 5-10 segundos, retirados do calor e os dois componentes fundidos foram colocados em contato e deixados solidificar à temperatura ambiente. Após resfriamento, o material de ligante soldado foi cortado com um comprimento de 3 mm. A extremidade cortada do material de ligante foi depois soldada a outro segmento de 1 cm de formulação carregada com fármaco utilizando o mesmo procedimento, criando uma barra carregada de fármaco de 23 mm de comprimento contendo um ligante de 3 mm.
[00490] Após o recozimento do forno de solda. As barras triangulares carregadas de fármaco contendo ligantes foram colocadas em um molde PDMS para reter sua geometria durante o recozimento. Os moldes foram colocados num forno a uma temperatura de 140°C ou 160°C durante 15 ou 30 minutos e depois deixados resfriar em temperatura ambiente.
[00491] Avaliação da resistência da solda por flexão de quatro pontos. As amostras soldadas e recozidas foram carregadas num aparelho de flexão de quatro pontos feito por encomenda (FIGURA 24B). A força foi registrada em um deslocamento total de até 3 mm. Para amostras que não romperam durante o ensaio, a força máxima aplicada nos primeiros 1200 mícrons de deslocamento foi registrada para uma comparação da resistência da solda. Para amostras que sofreram ruptura quebradiça antes de atingir um deslocamento de 1200 mícrons, a força máxima na ruptura foi registrada. Os resultados são mostrados na FIGURA 28. Os resultados foram confirmados quando a experiência foi repetida com 12 amostras e uma condição de recozimento de 140°C por 15 minutos. As curvas de deslocamento de força para cada uma destas amostras são mostradas na FIGURA 29A. Todos os controles não recozidos sofreram ruptura quebradiça antes de atingir um deslocamento de 800 mícrons. Apesar de algumas amostras recozidas terem sido rasgadas com maior deslocamento, nenhuma delas sofreu ruptura quebradiça durante o ensaio.
Exemplo 14 Recozimento pós-solda com calor localizado através de solda por infravermelhos.
[00492] As barras de PCL contendo ligantes foram geradas por solda a quente usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 13. As amostras foram colocadas em um molde de PDMS e cobertas com folha de alumínio. Foram cortadas fendas de 2-3 mm na folha de alumínio na posição dos ligantes para expor apenas o material ligante enquanto os segmentos PCL permaneciam cobertos. As amostras foram colocadas sob uma lâmpada IV (Dinghua A01r) e aquecidas a 140°C durante 1-2 minutos. A folha resistente foi, então, removida e as amostras foram deixadas resfriar à temperatura ambiente. A inspeção visual das amostras recozidas com IV confirmou que PCL fundiu na área 1-2 mm da solda, mas que o restante da barra PCL permaneceu sólida. Este método de aplicação localizada de calor pode permitir o recozimento pós-solda com exposição mínima de componentes contendo fármacos ao calor.
[00493] O aquecimento localizado por IV pode ser integrado ao processo de montagem usando equipamento de solda IV padrão juntamente com moldes e máscaras personalizadas. As máscaras são projetadas para permitir que a IV entre em contato apenas com áreas próximas a soldas e para refletir a IV longe de componentes sensíveis ao calor do sistema de residência gástrico, como formulações carregadas com fármacos. Os moldes podem ser projetados com superfícies refletivas de IV dispostas embaixo das soldas para refletir a IV na parte inferior da amostra, permitindo que o aquecimento IV alcance todas as três faces da barra triangular a partir de uma única fonte de IV. Para proteger ainda mais os componentes sensíveis ao calor do sistema de residência gástrico, os moldes podem ser concebidos com canais para permitir o resfriamento por ar ou líquido a regiões selecionadas do sistema de residência gástrico.
Exemplo 15 Resistência à flexão do ligante durante uma semana em fluido gástrico simulado
[00494] Solda por placa de aquecimento de materiais de ligante em barras PCL. O material de barras triangulares de PCL e de material de ligante foi gerado por extrusão como descrito no Exemplo 11 e cortado em segmentos de 1 cm. Segmentos de um centímetro de materiais de ligante foram soldados a um centímetro de segmentos de PCL usando o aparelho de solda de placa de aquecimento personalizado descrito no Exemplo 12. A placa de aquecimento dupla foi ajustada para 180°C para os materiais de ligante e 100°C para PCL. Os dois materiais foram colocados em contato com a placa de aquecimento durante 5-10 segundos, retirados do calor e os dois componentes fundidos foram colocados em contato e deixados solidificar à temperatura ambiente. Após resfriamento, o material de ligante soldado foi cortado com um comprimento de 3 mm. A extremidade cortada do material de ligante foi, depois, soldada a outro segmento de 1 cm de formulação carregada com fármaco utilizando o mesmo procedimento, criando uma barra de 23 mm carregada com fármaco contendo um ligante de 3 mm.
[00495] Incubação em análise simulada de fluido gástrico e resistência à flexão. O fluido gástrico simulado em estado de jejum biorrelevante (FaSSGF) foi preparado de acordo com as instruções do fabricante (biorelevant.com). Ramos PCL contendo ligantes, bem como material de barras de 2 cm de materiais de ligante foram carregados em tubos de centrífuga de 15 mL com 10 mL de FaSSGF e colocados numa incubadora com agitação a 37°C e 200 rpm. As amostras foram removidas em cada ponto de tempo e analisadas pelo teste de flexão de quatro pontos como descrito no Exemplo 13. Os resultados são mostrados na FIGURA 30A para um material ligante composto por 70% de HPMC-AS MF (Ashland), 30% de PCL (PM 80k, Sigma Aldrich). Três amostras foram testadas em cada ponto de tempo.
Exemplo 16 Avaliação do desempenho do ligante in vivo: retenção gástrica em cães
[00496] Preparação de materiais componentes. O material de barra de policaprolactona foi gerado por moldagem por gravidade de 80k PCL em molde PDMS em forno a 120°C. O material de barra triangular do material ligante foi gerado por extrusão como descrito no Exemplo 11 e cortado em segmentos de 1 cm. As formulações de ligante foram compostas por Ashland HPMCAS-MF e 80k PCL, misturadas em razões de 70/30, 50/50 e 30/70 p/p. Os elastômeros centrais de poliuretano de dureza Polytek 90A foram gerados por cura em forno para ramos de PCL a 120°C.
[00497] Montagem do sistema de residência gástrico. O material de barras de PCL e materiais ligantes foram soldados em placa de aquecimento para gerar ramos de PCL contendo segmentos ligantes de 2-3 mm, como descrito no Exemplo 13. Para os ligantes 70% de HPMCAS/30% de PCL e 50% de HPMCAS/50% de PCL, os ramos de PCL contendo ligante foram, então, colocados num molde PDMS, recozidos num forno a 160°C durante 30 min, depois deixados resfriar à temperatura ambiente. Para permitir a imagiologia por raios X dos sistemas de residência gástrico, adicionou-se uma esfera de aço inoxidável de 1,5 mm ao final de cada ramo do sistema de residência gástrico fundindo o PCL na placa de aquecimento a 100°C e remodelando o polímero fundido em torno da esfera. Ramos de PCL contendo segmentos ligantes e marcas de aferição de aço foram, então, soldados em placa de aquecimento ao elastômero central por solda por calor como descrito no Exemplo 13. A temperatura da placa de aquecimento foi ajustada para 100°C e os componentes de PCL foram colocados em contato com a placa por 5 segundos antes dos materiais fundidos serem interfaceados. Após a montagem, os sistemas de residência gástrico foram armazenados à temperatura ambiente durante 24 horas antes da análise da força de dobra como descrito no Exemplo 5. Os sistemas de residência gástrico foram dobrados e carregados em cápsulas 00el HPMC (Capsugel) imediatamente antes da dosagem em cães.
[00498] Análise de retenção gástrica em cães. As cápsulas contendo os sistemas de residência gástrico foram administradas a cães machos, juvenis ou beagle após jejum durante 12 horas. Sistemas de residência gástrico foram colocados na parte de trás da garganta e seguidos de uma perseguição alimentar. Radiografias ventrodorsais foram coletadas dentro de uma hora após a dosagem e diariamente por uma semana. Se os sistemas de residência gástrico foram retidos no corpo por mais de uma semana, as radiografias foram feitas três vezes por semana até que os sistemas de residência gástrico passassem. Os seis pontos de referência de aço por sistema de residência gástrico permitiram a análise da localização (estômago ou trato GI inferior) e a integridade de cada sistema de residência gástrico. Os tempos médios de retenção de sistemas de residência gástrico contendo diferentes ligantes são mostrados na Figura 31.
Exemplo 17 Ligante in vitro avaliação por flexão de quatro pontos com carga de fadiga.
[00499] As barras de PCL contendo ligantes foram geradas por solda de placa de aquecimento seguindo o mesmo procedimento descrito no Exemplo 15. Preparou-se fluido gástrico simulado em estado de jejum biorrelevante (FaSSGF) de acordo com as instruções do fabricante (biorelevant.com). Os ramos de PCL contendo ligantes foram carregados em tubos de centrífuga de 15 mL com 10 mL de FaSSGF e colocados numa incubadora com agitação a 37°C e 200 rpm. As amostras foram removidas em cada ponto de tempo e analisadas por um ensaio de flexão de quatro pontos de carga por fadiga. As amostras foram submetidas a uma deflexão de 10% (300 mícrons) durante 100 ciclos e a força máxima de flexão para cada ciclo foi registada e calculada em média. Após análise, cada amostra foi substituída pela incubadora em SGF e analisada diariamente pelo mesmo teste não destrutivo. Os resultados são mostrados na Figura 32 para um material de ligação composto por 50% Aquaprene 8020, 50% PCL, PM 80k. Cinco amostras foram testadas em cada ponto de tempo.
Exemplo 18 Medidas adicionais de desempenho do ligante para correlação in vitro -in vivo.
[00500] Ensaios para resistência mecânica do ligante. Barras de PCL ou formulação carregada com fármaco contendo ligantes podem ser montadas como descrito no Exemplo 15. As propriedades mecânicas destas barras podem ser avaliadas por diversos ensaios, incluindo flexão de quatro pontos (FIGURA 24B) e ensaio de tração (FIGURA 25A). As amostras podem ser medidas antes e depois da incubação em um ambiente gástrico simulado por períodos variáveis de tempo.
[00501] Um dispositivo de flexão de quatro pontos personalizado foi projetado e construído para acomodar a geometria exclusiva dos ramos do sistema de residência gástrico (extensão inferior = 18 mm, extensão superior = 10 mm). As amostras estavam centralizadas na extensão inferior, de modo que o segmento de ligação do ramo ficava no centro da extensão superior. Uma carga foi aplicada para baixo até o topo da amostra até uma deflexão máxima de 3 mm. A força foi registada e representada graficamente em função do deslocamento (FIGURA 29A, Exemplo 13).
[00502] O ensaio de tração é realizado usando um dispositivo personalizado similar, modificando o atuador linear com garras de tração. A amostra é colocada verticalmente no dispositivo e as garras são fixadas em cada extremidade. A força é aplicada para cima, puxando as extremidades da amostra, e a força é registrada e plotada como uma função do deslocamento.
[00503] Em ambos os testes, as amostras podem ser analisadas destrutivamente ou não destrutivamente, usando uma única deflexão ou carga de fadiga cíclica. Múltiplos ensaios podem ser projetados usando qualquer equipamento, especificando deflexão, força, número de ciclos de carga de fadiga e taxa de deflexão.
[00504] Análise de dados de deslocamento de força. Dados brutos de deslocamento de força (FIGURA 29A) podem fornecer informações sobre várias propriedades mecânicas que podem ser preditivas do desempenho in vivo. Esses dados podem ser usados diretamente ou podem ser padronizados para a geometria da amostra para obter curvas de tensão-deformação. Em ensaios destrutivos, leituras potencialmente úteis incluem força, deslocamento, tensão e/ou deformação na ruptura ou no rendimento, bem como módulo, tenacidade, conformidade, energia de tensão e resiliência. Em ensaios não destrutivos, o número de ciclos de carga de fadiga até a falha da amostra (quebra ou rendimento) também pode ser registrado. Formas alternativas de análise dos dados do Exemplo 13 são mostradas na FIGURA 29B e FIGURA 29C. A FIGURA 29B mostra a melhoria da resistência de solda através de recozimento pós-solda medindo e comparando a energia de tração para amostras não recozidas e recozidas em mJ na quebra ou rendimento da solda no ensaio de flexão de quatro pontos. A FIGURA 29C mostra o aumento da força de solda via recozimento pós-solda medindo o deslocamento na ruptura ou produção das amostras não recozidas e recozidas. A FIGURA 29D mostra força na ruptura ou produção das amostras não recozidas e recozidas, demonstrando novamente o aumento da resistência da solda via recozimento pós-solda.
Exemplo 19 Montagem do sistema de residência gástrico incluindo recozimento pós-solda
[00505] O desempenho do sistema de residência gástrico depende de uma solda forte e consistente entre o ligante, a formulação do fármaco e os componentes do elastômero. Os protocolos de solda de placa de aquecimento podem ser otimizados para conseguir ligações fortes entre dois componentes feitos de PCL puro ou entre formulações carregadas com fármaco e PCL, que são compostas principalmente de PCL (Exemplo 12). Para plásticos diferentes, especialmente plásticos com diferentes temperaturas de fusão, a obtenção de fortes ligações por solda a quente pode ser um desafio. Para a solda de materiais ligantes para PCL ou para formulações carregadas com fármaco, observou-se que uma etapa de recozimento pós-solda poderia melhorar significativamente a resistência da solda (Exemplo 13). O processo de recozimento pós-solda envolve a colocação de amostras soldadas em um molde e aquecimento em um forno a 140-160°C por 15-30 min. O recozimento do forno pós-solda pode ser necessário para obter uma resistência de solda consistente, mas essa exposição ao calor pode afetar a estabilidade e o desempenho das formulações carregadas com fármacos. Espera-se que os centros de elastômero de borracha de silicone líquida (LSR) sejam estáveis para as condições de recozimento.
[00506] Vários métodos de fabricação dos conjuntos poliméricos e sistemas de residência gástrico são ilustrados na FIGURA 33. A entrada A da FIGURA 33 mostra um método de montagem que segue da seguinte maneira: 1. Solda do polímero de interface da plataforma de elastômero para ligante. O polímero de interface mostrado na FIGURA 33, a entrada A é policaprolactona. A plataforma de elastômero pode ser uma montagem de polímero de interface de âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero. A solda do ligante ao polímero de interface produz uma montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de ligante e polímero de interface e elastômero. 2. Ligante de solda para formulação carregada com fármaco (componente de polímero transportador e agente terapêutico) para formar a forma de dosagem do sistema de residência gástrico. 3. Recozimento da forma de dosagem completa (sistema de residência gástrico).
[00507] Outro método de montagem é mostrado na Entrada B da FIGURA 33: 1. Solda de um segmento de polímero de interface (na figura, um segmento PCL é usado) para o ligante. 2. Solda do ligante de polímero de interface com a formulação carregada de fármaco (componente polímero transportador e agente terapêutico). 3. Recozimento do ramo de polímero de interface e ligante - (componente de polímero transportador e agente terapêutico) (isto é, o membro alongado). 4. Solda do ramo para a plataforma para formar o sistema de residência gástrico. A plataforma pode ser uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero.
[00508] A entrada C da FIGURA 33 mostra ainda outro método de montagem: 1. Solda da plataforma (a plataforma pode ser uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero) para o ligante; 2. Recozimento da montagem da plataforma-ligante; e 3. Solda da formulação do fármaco (componente de polímero transportador e agente terapêutico) para o ligante da montagem da plataforma-ligante para formar o sistema de residência gástrico.
[00509] Outro método de montagem é mostrado na entrada D da FIGURA 33: 1. Solda da plataforma (a plataforma pode ser uma montagem de polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e elastômero) para um ligante, para formar uma montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de ligante e polímero de interface e elastômero; 2. Solda da montagem de ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou montagem de ligante e polímero de interface e elastômero para um segmento de polímero de interface (tal como PCL), para formar uma montagem de polímero de interface e ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou uma montagem de polímero de interface e ligante e polímero de interface e elastômero. 3. Recozimento da montagem de polímero de interface e ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou da montagem de polímero de interface e ligante e polímero de interface e elastômero; 4. Solda da formulação carregada com fármaco (o componente de polímero transportador e agente terapêutico) para a montagem de polímero de interface e ligante e polímero de interface e âncora de intercomponente e elastômero ou da montagem de polímero de interface e ligante e polímero de interface e elastômero para formar sistema de residência gástrico.
Exemplo 20 Preparação de elastômeros centrais de poliuretano de 2 partes
[00510] Prepararam-se ramos estrelados a partir de 80k de PCL e carregaram-se em moldes PDMS de tamanho 00el como descrito no Exemplo 1A. O poliuretano de 2 partes de Borracha Líquida Poly 75-90 (Polytek Development Corp.) foi preparado misturando os componentes A e B 2:1 em volume num frasco de vidro. Borracha líquida misturada foi transferida para o molde PDMS em quantidade suficiente para carregar o volume restante do molde e entrar em contato com todos os seis ramos de PCL (140 - 160 uL). Os moldes foram transferidos para um forno a 120°C durante 15 minutos. O forno foi desligado e temperatura foi diminuída durante a noite até a temperatura ambiente. Em seguida, os ramos foram retirados do forno e curados à temperatura ambiente por 7 dias. A força de dobra dos elastômeros curados foi medida utilizando o ensaio de força de dobra descrito no Exemplo 5. Para montagem em vários sistemas de residência gástrico, os ramos de PCL foram cortados a uma distância de 1-3 mm da interface de PCL com o poliuretano curado.
Exemplo 21 Teste de propriedades entéricas de ligantes.
[00511] Barras triangulares contendo ligantes de 2 mm foram preparadas como descrito no Exemplo 15 (formulação de ligação 30% Mn 80.000 PCL, 70% HPMCAS). As amostras foram incubadas em FaSSGF e FaSSIF durante 24 horas numa incubadora a 37°C e agitadas a uma velocidade de 200 rpm. Após incubação, a resistência à flexão das amostras (n = 4) foi medida pela flexão de quatro pontos, como descrito no Exemplo 13. Os resultados são mostrados na FIGURA 30B, mostrando que os ligantes incubados em FaSSIF são mais fracos do que os ligantes incubados em FaSSGF.
Exemplo 22 Medição de forças de dobra transversais (plano x-y)
[00512] A força de flexão x-y (transversal) dos sistemas de residência gástrico foi medida usando um equipamento de carregamento personalizado, como ilustrado na FIGURA 34A. Os sistemas de residência gástrico foram montados verticalmente colocando dois ramos 3406E e 3406F em torno de um bloco retangular 3404B com bordas em filete. Um segundo bloco cilíndrico 3404A aplicava a força 3402 para baixo no sistema de residência gástrico, dobrando o elastômero 3408 e ramos de expansão 3406A, 3406B, 3406E e 3406F no plano x- y do sistema (isto é, a direção transversal). A carga foi medida durante todo o teste e a carga máxima foi documentada como a força de flexão x-y. A FIGURA 34B mostra o sistema de residência gástrico depois de ter sido submetido a flexão x- y.
[00513] A resistência à flexão x-y depende da dureza do material e da quantidade de membrana entre os ramos de elastômero. À medida que a dureza é aumentada, a força de flexão x-y aumenta. À medida que a membrana é aumentada, a força de flexão x-y aumenta.
[00514] A força de flexão x-y para o modelo côncavo- convexo sem membranas a 3 mm de deslocamento foi de 0,17 (0,04) N e foi de 0,43 (0,06) N para o disco bicôncavo totalmente com membranas, ambos com uma dureza de 70A. Os números entre parênteses são desvios padrão (n = 3).
[00515] As divulgações de todas as publicações, patentes, pedidos de patente e pedidos de patente publicados aqui referidos por uma citação de identificação são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Referências a sites usando "World Wide Web" no início do Uniform Resource Locator (URL) podem ser acessadas substituindo "World Wide Web" por "www.".
[00516] Embora a invenção acima tenha sido descrita com algum detalhe a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é evidente para os versados na técnica que certas alterações e modificações serão praticadas. Portanto, a descrição e exemplos não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

Claims (7)

1. Sistema de residência gástrico para administração ao estômago de um paciente caracterizado por compreender: um componente de elastômero, em que o elastômero é côncavo-convexo, monocôncavo, bicôncavo ou toroidal; uma pluralidade de pelo menos três componentes de agente e polímero transportador compreendendo um polímero transportador e um agente terapêutico ou um sal deste, em que cada um da pluralidade de componentes de agente e polímero transportador compreende um membro alongado compreendendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e uma superfície externa entre as mesmas; em que a extremidade proximal de cada membro alongado está fixada ao componente de elastômero e projeta radialmente a partir do componente de elastômero, cada membro alongado tendo a sua extremidade distal não fixada ao componente de elastômero e localizado a uma distância radial maior do componente de elastômero do que a extremidade proximal; em que o sistema de residência gástrico é configurado para estar restrito dentro de um recipiente em sua configuração compactada, adequado para administração oral ou através de um tubo de alimentação; e configurado para ter uma forma não compactada quando liberado do recipiente no estômago do paciente; em que o sistema de residência gástrico é retido no estômago durante um período de pelo menos 24 horas; e em que o sistema libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente terapêutico durante pelo menos uma porção do período em que o sistema é retido no estômago.
2. Sistema de residência gástrico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de elastômero compreende uma pluralidade de ramificações iguais em número à pluralidade de pelo menos três componentes agente-polímero transportador, e o elastômero compreende ainda correias entre a pluralidade de ramificações.
3. Sistema de residência gástrico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o elastômero é ligado direta ou indiretamente a cada membro alongado por uma âncora intercomponente.
4. Sistema de residência gástrico, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que uma primeira porção de cada âncora de intercomponente está localizada dentro do elastômero, e uma segunda porção de cada âncora de intercomponente está localizada dentro de: a) um primeiro segmento correspondente de polímero de interface, em que cada primeiro segmento correspondente de polímero de interface está também fixado diretamente ou indiretamente a um correspondente dos membros alongados; b) um segmento correspondente de um ligante, em que cada segmento correspondente do ligante também está fixado diretamente ou indiretamente a um correspondente dos membros alongados; c) um correspondente dos membros alongados; d) um primeiro segmento correspondente de polímero de interface, em que cada primeiro segmento correspondente de polímero de interface também está ligado a um ligante correspondente, e cada ligante correspondente é ligado a um correspondente dos membros alongados; ou e) um primeiro segmento correspondente de polímero de interface, em que cada primeiro segmento correspondente de polímero de interface também está ligado a um ligante correspondente, em que cada ligante correspondente está ligado a um segundo segmento correspondente de polímero de interface; e cada segundo segmento correspondente de polímero de interface é ligado a um dos membros alongados correspondentes.
5. Sistema de residência gástrico, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e policaprolactona (PCL); ou poli(ácido lático-co-glicólico)(PLGA); o ligante opcionalmente compreende ainda um plastificante selecionado do grupo que consiste em triacetina, citrato de trietila, citrato de tributila, poloxâmeros, polietilenoglicol, polipropileno glicol, ftalato de dietila, sebacato de dibutila, glicerina, óleo de rícino, citrato de acetil trietila, citrato de acetil tributila, éter de monometil de polietilenoglicol, sorbitol, sorbitano, uma mistura de sorbitol-sorbitano e monoglicerídeos diacetilados.
6. Sistema de residência gástrico, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o elastômero é sobremoldado sobre as primeiras porções das âncoras de intercomponentes; e/ou o primeiro segmento de cada polímero de interface, ligante ou membro alongado é sobremoldado sobre a segunda porção correspondente das âncoras de intercomponentes.
7. Sistema de residência gástrico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a força máxima de dobramento do sistema de residência gástrico ocorre quando os membros alongados estão em um ângulo entre 0 graus e 70 graus a partir do plano totalmente desdobrado do sistema; e/ou o sistema de residência gástrico tem uma força de flexão x-y de pelo menos 0,2 newtons.
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WO (1) WO2017100367A1 (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170266112A1 (en) 2014-06-11 2017-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
CN106714893B (zh) 2014-06-11 2021-01-01 麻省理工学院 自组装的驻留装置及相关方法
US10953208B2 (en) 2015-05-01 2021-03-23 Massachusetts Institute Of Technology Triggerable shape memory induction devices
AU2016342374B2 (en) 2015-10-23 2022-08-04 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof
WO2017100367A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Lyndra, Inc. Geometric configurations for gastric residence systems
WO2018064630A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Lyndra, Inc. Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs
WO2018213600A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems and related components and methods
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
WO2019060458A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Lyndra, Inc. ENCAPSULATION OF GASTRIC SYSTEMS
US11202903B2 (en) 2018-05-17 2021-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation
US11771829B2 (en) 2019-02-01 2023-10-03 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods for liquid injection
AU2020379040A1 (en) * 2019-11-08 2022-06-09 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems having a filament for improved gastric residence
CA3160664A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Lyndra Therapeutics, Inc. Polymeric linkers for a gastric residence system
AU2020378438A1 (en) * 2019-11-08 2022-06-02 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems for administration of active agents
WO2021092484A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Lyndra, Inc. Gastric residence systems having arms with controlled stiffness for improved gastric residence
US11541216B2 (en) 2019-11-21 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for manufacturing tissue interfacing components
DE102019132938A1 (de) * 2019-12-04 2021-06-10 Cortronik GmbH Verfahren zur Herstellung einer intraluminalen Endoprothese mit einer biodegradierbaren Hülle
WO2022236289A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems comprising methadone
WO2023234868A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 The Chloroplast Pte. Ltd A gastric residence article for oral administration
WO2024031023A2 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Lyndra Therapeutics, Inc. Metal cores for gastric residence systems

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1957564A (en) * 1932-11-23 1934-05-08 Aubra T West Expanding capsule body
US3154461A (en) 1960-03-07 1964-10-27 Minnesota Mining & Mfg Matte-finish polymeric film and method of forming the same
US3531368A (en) 1966-01-07 1970-09-29 Toray Industries Synthetic filaments and the like
US3716614A (en) 1969-05-12 1973-02-13 Toray Industries Process of manufacturing collagen fiber-like synthetic superfine filament bundles
AU449029B2 (en) * 1969-08-28 1974-04-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Device for administration to ruminants
JPS5512411B2 (pt) 1974-03-12 1980-04-02
US4304767A (en) 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
NO155805C (no) 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
US4451260A (en) 1982-03-26 1984-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sustained release oral medicinal delivery device
US4676507A (en) 1985-05-06 1987-06-30 Patterson Bruce D Puzzles forming platonic solids
DE3680024D1 (de) * 1985-05-10 1991-08-08 Merck & Co Inc Abgabesystem fuer arzneimittel, das waehrend einer kontrollierten zeitspanne im magen zurueckgehalten werden kann.
US4735804A (en) 1985-05-10 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
JPS6226215A (ja) 1985-05-10 1987-02-04 メルク　エンド　カムパニ−　インコ−ポレ−テツド 一定に制御した時間内胃中に保持できる薬剤移送装置
US4758436A (en) 1985-05-29 1988-07-19 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
US4767627A (en) * 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
EP0253554A3 (en) 1986-07-15 1988-07-20 Pfizer Inc. Controlled release drug-containing fibers
CA1314742C (en) 1986-12-12 1993-03-23 Hiromu Terada Optical fiber array
IL87710A (en) 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
US5002772A (en) 1988-05-31 1991-03-26 Pfizer Inc. Gastric retention system for controlled drug release
NZ228382A (en) 1989-03-17 1992-08-26 Carter Holt Harvey Plastic Pro Drug administering coil-like device for insertion in body cavity of animal
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
NZ234227A (en) 1989-06-30 1991-08-27 Smithkline Beecham Corp Delayed release dosage form
JPH03163011A (ja) 1989-08-31 1991-07-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 胃内滞留デバイス
US5047464A (en) 1989-09-20 1991-09-10 Merck & Co., Inc. Bioerodible thermoset elastomers
US5121329A (en) 1989-10-30 1992-06-09 Stratasys, Inc. Apparatus and method for creating three-dimensional objects
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5939467A (en) 1992-06-26 1999-08-17 The Procter & Gamble Company Biodegradable polymeric compositions and products thereof
US5369142A (en) 1993-01-15 1994-11-29 The Ohio State University Water soluble polymers containing amino acid residues for dental restoratives
WO1995003558A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Reflexite Corporation Retroreflective structure
DE4406424A1 (de) 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5837276A (en) 1994-09-02 1998-11-17 Delab Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions
US6436069B1 (en) 1995-03-23 2002-08-20 Advanced Animal Technology Limited Substance delivery device
US6962579B2 (en) 1995-03-23 2005-11-08 Advanced Animal Technology Limited Substance delivery device
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
WO1997038969A1 (fr) 1996-04-12 1997-10-23 Japan Atomic Energy Research Institute POLYMERES SENSIBLES AU pH
US5762637A (en) * 1996-08-27 1998-06-09 Scimed Life Systems, Inc. Insert molded catheter tip
US6120803A (en) 1997-08-11 2000-09-19 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
DE19850309A1 (de) 1998-10-30 2000-05-04 Lohmann Therapie Syst Lts Expandierbares gastroretensives Therapiesystem mit verlängerter Magenverweildauer
IL133196A0 (en) 1999-11-29 2001-03-19 Yissum Res Dev Co Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
DE60116758T2 (de) 2000-05-18 2006-11-02 Therics, Inc. Einkapselung eines toxischen kerns in einen nicht-toxischen bereich in einer oralen darreichungsform
WO2001091553A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Demegen, Inc. Composite wafer for controlled drug delivery
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US8158143B2 (en) 2000-07-14 2012-04-17 Helmholtz-Zentrum Geesthacht Zentrum Fuer Material- Und Kuestenforschung Gmbh Systems for releasing active ingredients, based on biodegradable or biocompatible polymers with a shape memory effect
US7803392B2 (en) 2000-12-27 2010-09-28 University Of Kentucky Research Foundation pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules
US6627206B2 (en) 2001-07-25 2003-09-30 Greg A. Lloyd Method and apparatus for treating obesity and for delivering time-released medicaments
US20040219186A1 (en) 2001-08-16 2004-11-04 Ayres James W. Expandable gastric retention device
PL368327A1 (en) 2001-08-16 2005-03-21 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Expandable gastric retention device
EP1503717A1 (en) 2002-01-23 2005-02-09 The UAB Research Foundation Glass-ionomer cements containing amino acids
WO2003089506A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
DE10224352A1 (de) 2002-06-01 2003-12-11 Mueller Schulte Detlef Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie
GB0214013D0 (en) 2002-06-18 2002-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical product
MY142179A (en) 2002-07-25 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Multicomponent pharmaceutical dosage form
US20040180086A1 (en) 2002-10-11 2004-09-16 Zebunnissa Ramtoola Gastro-retentive levodopa delivery form
EP1594475A1 (en) 2003-02-19 2005-11-16 Mnemoscience GmbH Self-expanding device for the gastrointestinal or urogenital area
JP4497833B2 (ja) 2003-04-21 2010-07-07 富士フイルム株式会社 ポジ型平版印刷版原版
US7662864B2 (en) 2003-06-04 2010-02-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Solution polymerization processes to prepare a polymer that degrades to release a physiologically active agent
EP1633281A1 (de) 2003-06-13 2006-03-15 Mnemoscience GmbH Stents
EP1638533A1 (en) 2003-06-18 2006-03-29 John Michael Newton Controlled release devices with lumens
US20090259236A2 (en) 2003-07-28 2009-10-15 Baronova, Inc. Gastric retaining devices and methods
US8048169B2 (en) 2003-07-28 2011-11-01 Baronova, Inc. Pyloric valve obstructing devices and methods
US6825308B1 (en) 2003-10-29 2004-11-30 Council Of Scientific And Industrial Research Copolymers and preparation thereof
DE10350556A1 (de) 2003-10-29 2005-06-02 Clariant Gmbh Wasserbasierende Pigmentpräparationen
EP1697481A2 (en) 2003-12-09 2006-09-06 Spherics, Inc. Bioadhesive polymers with catechol functionality
CA2552126A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Ziprasidone formulations
US20080089933A1 (en) 2006-10-16 2008-04-17 Amir Alon Device and method for reducing calorie intake
TW201240679A (en) 2004-03-12 2012-10-16 Capsugel Belgium Nv Pharmaceutical formulations
CA2567741A1 (en) 2004-05-25 2006-03-30 Chimeracore, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
DE102004047076A1 (de) 2004-09-28 2006-04-06 Zimmer Ag Verfahren zur Herstellung von Polyestern
IL166183A0 (en) 2005-01-06 2006-01-15 Yissum Res Dev Co Novel diagnostic and imaging techniques of the gi tract
CA2596529C (en) 2005-01-27 2014-08-19 Corium International, Inc. Hydrophilic biocompatible adhesive formulations and uses
US20080153779A1 (en) 2005-02-01 2008-06-26 Jun Liao Gastric Retention and Controlled Release Delivery System
US7785291B2 (en) * 2005-03-01 2010-08-31 Tulip Medical Ltd. Bioerodible self-deployable intragastric implants
JP2006323082A (ja) 2005-05-18 2006-11-30 Canon Inc 現像剤補給容器
US8021384B2 (en) * 2005-07-26 2011-09-20 Ram Weiss Extending intrabody capsule
WO2007018138A1 (ja) 2005-08-05 2007-02-15 Shiga Prefecture ポリマーブレンドを含んでなる液中物質移動材料
US20070048383A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Helmus Michael N Self-assembled endovascular structures
WO2007048223A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Pharmascience Inc. A gastric retention drug delivery system
US8187633B2 (en) 2005-11-03 2012-05-29 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Controlled release coated tablets having prolonged gastric retention
US7674396B2 (en) 2005-11-08 2010-03-09 Plensat Llc Method and system for treatment of eating disorders
PT2997953T (pt) 2006-01-18 2019-02-04 Intec Pharma Ltd Dispositivo oe entrega para ingestão oral oe um agente
EP1991210A1 (en) 2006-02-15 2008-11-19 Intec Pharma Ltd. A gastro-retentive system for the delivery of macromolecules
US20090246142A1 (en) 2006-03-10 2009-10-01 Massachusetts Institute Of Technology Triggered Self-Assembly of Nanoparticles In Vivo
US7691151B2 (en) 2006-03-31 2010-04-06 Spiration, Inc. Articulable Anchor
US20070264307A1 (en) 2006-05-15 2007-11-15 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Modified Caprolactone Polymers for Fabricating and Coating Medical Devices
EP1886665A1 (en) 2006-08-01 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Gastro retentive delivery system
CA2661172A1 (en) 2006-09-04 2008-05-29 Panacea Biotec Limited Programmable buoyant delivery technology
US20080075766A1 (en) * 2006-09-25 2008-03-27 Shun-Por Li Multi-core dosage form having transparent outer coating
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US20100297009A1 (en) 2007-03-13 2010-11-25 Technion Research & Development Foundation Ltd. Self-assembled polyhedral multimeric chemical structures
US8507778B2 (en) 2007-03-13 2013-08-13 Arthur J. Olson Self-assembled polyhedra
WO2008124122A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
WO2008148083A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Gorham Enterprises Llc Bariatric magnetic apparatus and method of manufacturing thereof
CA2687979C (en) 2007-05-25 2017-07-04 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
WO2010020098A1 (zh) 2008-08-18 2010-02-25 北京天衡药物研究院 胃滞留药物释出系统及其制备方法和用途
US8038659B2 (en) 2007-10-17 2011-10-18 The Invention Science Fund I, Llc Disintegrating digestive tract interaction system
US8637455B2 (en) 2007-10-22 2014-01-28 Affinergy, Llc Compositions and methods for delivery of glycopeptide antibiotics to medical device surfaces
US8974814B2 (en) 2007-11-12 2015-03-10 California Institute Of Technology Layered drug delivery polymer monofilament fibers
EP2262367A4 (en) 2008-03-08 2011-04-20 Theraquest Biosciences Inc PHARMACEUTICAL ORAL COMPOSITIONS OF BUPRENORPHINE AND METHOD FOR THEIR USE
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20130273135A1 (en) 2008-03-25 2013-10-17 University Of Utah Research Foundation Controlled Release Combination Biomaterials
HUE030958T2 (en) 2008-04-18 2017-06-28 Intec Pharma Ltd Gastro-active drug delivery to carbidopa / levodopa
EP2280670A4 (en) 2008-04-28 2012-08-01 Eatlittle Inc BÉZOARD TRAINING UNITS FOR WEIGHT CONTROL
US20100256342A1 (en) 2008-08-12 2010-10-07 Francis Raymond Salemme Protein nodes for controlled nanoscale assembly
US20110268666A1 (en) 2008-09-29 2011-11-03 Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. Novel gastroretentive delivery system
CN102245127B (zh) 2008-10-10 2014-06-11 雷瓦医药公司 可扩展的滑动和锁定支架
WO2010064139A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Intec Pharma Ltd. Zaleplon gastroretentive drug delivery system
CA2746989A1 (en) 2008-12-27 2010-07-01 Chandra S. Duggirala Devices for treating obesity and methods of using those devices
WO2010099466A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 The Regents Of The University Of California A supramolecular approach for preparation of size controllable nanoparticles
US8414559B2 (en) 2009-05-07 2013-04-09 Rainbow Medical Ltd. Gastroretentive duodenal pill
US10357640B2 (en) * 2009-05-15 2019-07-23 Intersect Ent, Inc. Expandable devices and methods for treating a nasal or sinus condition
DE102009028076A1 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften
US20110052700A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of levosulpiride
WO2011032087A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Replication Medical Inc. Swellable polymeric device for dietary regulation
EP2490677A2 (en) 2009-10-19 2012-08-29 Intec Pharma Ltd. Novel gastroretentive dosage forms of poorly soluble drugs
US9421169B2 (en) 2009-11-20 2016-08-23 Covidien Lp Oral dosage forms for delivery of therapeutic agents
CN101711752B (zh) 2009-11-26 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 一种苯并异噁唑类衍生物的控释制剂及其制备方法
WO2011139796A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 The Johns Hopkins University Self-folding sub-centimeter structures
EP2590636A1 (en) 2010-07-06 2013-05-15 Grünenthal GmbH Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid
US9283361B2 (en) * 2010-08-05 2016-03-15 Taris Biomedical Llc Implantable drug delivery devices for genitourinary sites
US20120165792A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Pill Catchers
US20120165793A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Pill Catchers
US20120165794A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Pill Catchers
ES2637388T3 (es) 2011-02-04 2017-10-13 Taris Biomedical, Inc. Dispositivo implantable para la liberación controlada de un fármaco de baja solubilidad
US20130017264A1 (en) 2011-07-15 2013-01-17 Piramal Life Sciences Limited Alginate tube drug delivery system and method therefor
US9228859B2 (en) 2011-09-26 2016-01-05 Northeastern University Customizable embedded sensors
US20150265536A1 (en) 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
US8979887B2 (en) 2012-02-24 2015-03-17 Elwha Llc Devices, systems, and methods to control stomach volume
CA2879282C (en) 2012-07-16 2022-05-03 Hendrik Jan Cornelis Meijerink Gastro-retentive drug delivery system
US9307966B2 (en) * 2012-08-15 2016-04-12 St. Jude Medical Puerto Rico Llc Vascular closure device anchor
ES2623176T3 (es) 2012-08-16 2017-07-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composición farmacéutica de memantina
US10441760B2 (en) 2013-03-01 2019-10-15 The Johns Hopkins University Self-actuating chemomechanical devices for delivery and extended release of therapeutic agents in the gastrointestinal tract
CN103654903A (zh) 2013-11-27 2014-03-26 西安交通大学 一种用于人体消化道吻合的磁性可降解装置
CA2932574C (en) 2013-12-05 2023-03-07 Tulip Medical Ltd. Retentive devices and systems for in-situ release of pharmaceutical active agents
US20170051099A1 (en) 2014-04-29 2017-02-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Polymeric materials for bio-applications
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US10485758B2 (en) 2014-06-02 2019-11-26 Clexio Biosciences Ltd. Expandable gastroretentive dosage form
CN106714893B (zh) 2014-06-11 2021-01-01 麻省理工学院 自组装的驻留装置及相关方法
US20170266112A1 (en) 2014-06-11 2017-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
US10953208B2 (en) 2015-05-01 2021-03-23 Massachusetts Institute Of Technology Triggerable shape memory induction devices
AU2016342374B2 (en) 2015-10-23 2022-08-04 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof
WO2017096054A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Gastric retentive devices
AU2016362794B2 (en) 2015-12-02 2019-05-09 Clexio Biosciences Ltd. Device for preparing gastroretentive dosage forms
WO2017100367A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Lyndra, Inc. Geometric configurations for gastric residence systems
EP3246050A1 (de) 2016-05-17 2017-11-22 BSN medical GmbH Wund- oder hautauflage
CA3025650A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Lyndra, Inc. Materials architecture for gastric residence systems
WO2018064630A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Lyndra, Inc. Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs
WO2018089684A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Massachusetts Institute Of Technology Triggerable hydrogel compositions and related methods
CN110035718B (zh) 2016-12-02 2021-04-06 克雷西奥生物科技有限公司 胃内滞留系统
WO2018227147A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Lyndra, Inc. Gastric residence systems with release rate-modulating films
WO2019060458A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Lyndra, Inc. ENCAPSULATION OF GASTRIC SYSTEMS
EP3720537A1 (en) 2017-12-04 2020-10-14 Clexio Biosciences Ltd. Long acting gastric residence system
WO2019232292A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Massachusetts Institute Of Technology Resident articles for gram-level dosing
WO2020102650A2 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Thermally controlled reconfigurable medical devices

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