ES2963058T3 - Configuraciones geométricas para sistemas de residencia gástrica - Google Patents

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ES2963058T3 ES16873798T ES16873798T ES2963058T3 ES 2963058 T3 ES2963058 T3 ES 2963058T3 ES 16873798 T ES16873798 T ES 16873798T ES 16873798 T ES16873798 T ES 16873798T ES 2963058 T3 ES2963058 T3 ES 2963058T3
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Andrew Bellinger
Rosemary Kanasty
Tyler Grant
Colin Gardner
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Lyndra Therapeutics Inc
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Abstract

La invención proporciona sistemas de residencia gástrica con configuraciones y dimensiones geométricas que permiten una vida útil mejorada durante el almacenamiento prolongado y propiedades de residencia óptimas cuando los sistemas se implementan en el estómago de un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Configuraciones geométricas para sistemas de residencia gástrica
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad sobre la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/264.811, presentada el 8 de diciembre de 2015.
Campo de la invención
La invención se refiere a sistemas que permanecen en el estómago durante períodos prolongados para la liberación sostenida de productos farmacéuticos y a métodos de uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los sistemas de residencia gástrica son sistemas de administración de agentes terapéuticos que permanecen en el estómago durante días o semanas, o incluso durante períodos más prolongados, tiempo durante el cual los fármacos u otros agentes pueden eludir los sistemas para su absorción en el tracto gastrointestinal. Se describen ejemplos de dichos sistemas en la solicitud de patente internacional n.° PCT/US2015/035423 (WO 2015/191920); zhanget al.,Nature Materials 14:1065-1071 (2015); y Bellingeret al.,Science Translational Medicine 8(365): 365ra157 (2016). Los sistemas de residencia gástrica se administran de la manera más conveniente a un paciente a través de una cápsula en forma compactada. Tras la disolución de la cápsula en el estómago, los sistemas se expanden hasta un tamaño que resiste el paso a través del esfínter pilórico durante el período de residencia deseado. Estas características requieren una selección cuidadosa tanto de los materiales con los que se construye el sistema como de las dimensiones y la disposición del sistema.
La presente invención describe avances en el diseño y la fabricación de sistemas de residencia gástrica que prolongan la vida útil al, por ejemplo, minimizar la tensión del sistema durante el almacenamiento. Los métodos de fabricación descritos en el presente documento reducen el coste de fabricación y mejoran el rendimiento de los sistemas cuando se administran a un paciente.
Sumario de la invención
La invención proporciona sistemas de residencia gástrica, que se administran al estómago de un paciente, para la liberación sostenida de un agente terapéutico.
La invención proporciona sistemas de residencia gástrica para administración al estómago de un paciente, que comprenden un componente elastómero, en donde el elastómero es monocóncavo, bicóncavo, cóncavo-convexo o toroidal; una pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente que comprenden un polímero portador y un agente terapéutico o una sal del mismo, en donde cada uno de la pluralidad de componentes de polímero portador-agente comprende un miembro alargado que comprende un extremo proximal, un extremo distal y una superficie exterior entre los mismos; en donde el extremo proximal de cada miembro alargado puede unirse al componente elastómero y sobresale radialmente del componente elastómero, teniendo cada miembro alargado su extremo distal no unido al componente elastómero y ubicado a una distancia radial mayor del componente elastómero que el extremo proximal; en donde el sistema de residencia gástrica puede estar configurado para tener una forma compactada en un recipiente, adecuada para administración por vía oral o a través de una sonda de alimentación; y una forma no compactada cuando se libera del recipiente en el estómago del paciente; en donde el sistema de residencia gástrica es retenido en el estómago durante un período de al menos aproximadamente 24 horas; y en donde el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos una porción del período en el que el sistema es retenido en el estómago. En algunas realizaciones, el elastómero se puede unir directa o indirectamente a cada miembro alargado mediante un anclaje entre componentes.
En algunas realizaciones, los sistemas de residencia gástrica tienen una primera porción de cada anclaje entre componentes ubicada dentro del elastómero, y una segunda porción de cada anclaje entre componentes ubicada dentro de a) un primer segmento correspondiente de polímero de interfaz, en donde cada primer segmento correspondiente de polímero de interfaz también está unido directa o indirectamente a uno correspondiente de los miembros alargados; o b) un segmento correspondiente de enlazador, en donde cada segmento correspondiente de enlazador también está unido directa o indirectamente a uno correspondiente de los miembros alargados; o c) uno correspondiente de los miembros alargados. En algunas realizaciones, los sistemas de residencia gástrica pueden tener una primera porción de cada anclaje entre componentes ubicada dentro del elastómero, y una segunda porción de cada anclaje entre componentes está ubicada dentro de un primer segmento correspondiente de polímero de interfaz, en donde cada primer segmento correspondiente de polímero de interfaz también está unido a un enlazador correspondiente, tal como un enlazador entérico o un enlazador dependiente del tiempo, y cada enlazador correspondiente (tal como un enlazador entérico o un enlazador dependiente del tiempo) está unido a uno correspondiente de los miembros alargados.
En algunas realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, una primera porción de cada anclaje entre componentes está ubicada dentro del elastómero, y una segunda porción de cada anclaje entre componentes está ubicada dentro de un primer segmento correspondiente de polímero de interfaz, en donde cada primer segmento correspondiente de polímero de interfaz también está unido a un enlazador correspondiente, tal como un enlazador entérico o un enlazador dependiente del tiempo, en donde cada enlazador correspondiente (tal como un enlazador entérico o un enlazador dependiente del tiempo) está unido a un segundo segmento correspondiente de polímero de interfaz; y cada segundo segmento correspondiente de polímero de interfaz está unido a uno correspondiente de los miembros alargados.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, los enlazadores pueden comprender succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y policaprolactona (PCL); es decir, los enlazadores pueden ser enlazadores entéricos. La proporción de HPMCAS respecto a policaprolactona puede estar entre aproximadamente 80 % de HPMCAS:20 % de PCL y aproximadamente 20 % de HP-MCAS:80 % de PCL. El enlazador puede comprender además un plastificante seleccionado del grupo que consiste en triacetina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, poloxámeros, polietilenglicol, polipropilenglicol, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, glicerina, aceite de ricino, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, éter monometílico de polietilenglicol, sorbitol, sorbitán, una mezcla de sorbitol-sorbitán y monoglicéridos diacetilados.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento que usan anclajes entre componentes, el elastómero se puede sobremoldear sobre las primeras porciones de los anclajes entre componentes. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento que usan anclajes entre componentes, el primer segmento de cada polímero de interfaz, el enlazador o el miembro alargado se puede sobremoldear sobre la segunda porción correspondiente de los anclajes entre componentes.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material seleccionado del grupo que comprende caucho de silicona, un polisiloxano, polidimetilsiloxano, caucho de silicona mezclado con sílice, un polisiloxano mezclado con sílice y polidimetilsiloxano mezclado con sílice. El elastómero puede comprender caucho de silicona. El elastómero puede comprender un polisiloxano. El elastómero puede comprender polidimetilsiloxano. El elastómero puede comprender caucho de silicona mezclado con sílice. El elastómero puede comprender un polisiloxano mezclado con sílice. El elastómero puede comprender polidimetilsiloxano mezclado con sílice.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento que usan anclajes entre componentes, los anclajes entre componentes pueden comprender un material seleccionado del grupo que consiste en policarbonato, polifenilsulfona, una mezcla de éter de polifenileno-poliestireno, éter de polifenileno, poliestireno y poliéter éter cetona.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero es monocóncavo, bicóncavo, cóncavo-convexo o toroidal. En algunas realizaciones, el elastómero es monocóncavo. En algunas realizaciones, el elastómero es bicóncavo. En algunas realizaciones, el elastómero es cóncavo-convexo. En algunas realizaciones, el elastómero es toroidal. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede ser bicóncavo o cóncavo convexo. En algunas realizaciones, el elastómero es bicóncavo. En algunas realizaciones, el elastómero es cóncavo convexo.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede tener forma de asterisco. El centro del asterisco comprende la porción monocóncava, bicóncava o cóncavo-convexa de la correspondiente elastómero monocóncavo, bicóncavo o cóncavo-convexo.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material que tenga una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 15 %. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material que tenga una resistencia al desgarro superior a aproximadamente 20 kN/m. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material que tenga una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 15 % y una resistencia al desgarro superior a aproximadamente 20 kN/m.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica puede tener una fuerza de plegamiento de al menos aproximadamente 0,2 newtons. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica puede tener una fuerza de plegamiento de al menos aproximadamente 0,2 newtons cuando los miembros alargados están en un ángulo entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente 70 grados desde el plano completamente desplegado del sistema. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica puede producirse cuando los miembros alargados están en un ángulo entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente 70 grados desde el plano completamente desplegado del sistema.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons cuando los brazos se doblan más de aproximadamente 5 grados desde la posición ocupada cuando no están sujetos a una fuerza de flexión x-y. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons cuando los brazos se doblan más de aproximadamente 10 grados desde la posición ocupada cuando no están sujetos a una fuerza de flexión x-y.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede formarse mediante moldeo por inyección.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, la pluralidad de componentes de polímero portador-agente pueden tener una sección transversal triangular. Las secciones transversales triangulares incluyen secciones transversales triangulares con bordes y esquinas redondeados o arromados.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede tener forma de asterisco y las ramas del asterisco pueden tener una sección transversal triangular. Las secciones transversales triangulares incluyen secciones transversales triangulares con bordes y esquinas redondeados o arromados.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, la pluralidad de componentes de polímero portador-agente puede comprender entre cuatro y ocho componentes de polímero portador-agente inclusive, entre cinco y siete componentes de polímero portador-agente inclusive, o seis componentes de polímero portador-agente.
La invención proporciona sistemas de residencia gástrica para administración al estómago de un paciente, que comprenden un componente elastómero, en donde el elastómero es monocóncavo, bicóncavo, cóncavo-convexo o toroidal; una pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente que comprenden un polímero portador y un agente terapéutico o una sal del mismo, en donde cada uno de la pluralidad de componentes de polímero portador-agente puede comprender un miembro alargado que comprende un extremo proximal, un extremo distal y una superficie exterior entre los mismos; en donde el extremo proximal de cada miembro alargado está unido al componente elastómero y sobresale radialmente del componente elastómero, teniendo cada miembro alargado su extremo distal no unido al componente elastómero y ubicado a una distancia radial mayor del componente elastómero que el extremo proximal; en donde el sistema de residencia gástrica está configurado para tener una forma compactada en un recipiente, adecuada para administración por vía oral o a través de una sonda de alimentación; y una forma no compactada cuando se libera del recipiente en el estómago del paciente; en donde el sistema de residencia gástrica es retenido en el estómago durante un período de al menos aproximadamente 24 horas; y en donde el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos una porción del período en el que el sistema es retenido en el estómago. En algunas realizaciones, el extremo proximal de cada miembro alargado puede estar unido directamente al componente elastómero. En algunas realizaciones, el extremo proximal de cada miembro alargado puede estar unido indirectamente al componente elastómero. En algunas realizaciones, el elastómero es bicóncavo. En algunas realizaciones, el elastómero es monocóncavo. En algunas realizaciones, el elastómero es cóncavo-convexo. En algunas realizaciones, el elastómero es toroidal.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material que tenga una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 15 %. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material que tenga una resistencia al desgarro superior a aproximadamente 20 kN/m. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material que tenga una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 15 % y una resistencia al desgarro superior a aproximadamente 20 kN/m.
En algunas realizaciones, el sistema de residencia gástrica puede tener una fuerza de plegamiento de al menos aproximadamente 0,2 newtons cuando los miembros alargados están en un ángulo entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente 70 grados desde el plano completamente desplegado del sistema. En algunas realizaciones, en donde la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce cuando los miembros alargados están en un ángulo entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente 70 grados desde el plano completamente desplegado del sistema.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons cuando los brazos se doblan más de aproximadamente 5 grados desde la posición ocupada cuando no están sujetos a una fuerza de flexión x-y. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons cuando los brazos se doblan más de aproximadamente 10 grados desde la posición ocupada cuando no están sujetos a una fuerza de flexión x-y.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de plegamiento de al menos aproximadamente 0,2 newtons y una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 Newtons (N), al menos aproximadamente 0,3 N, al menos aproximadamente 0,4 N, al menos aproximadamente 0,5 N, al menos aproximadamente 0,75 N, al menos aproximadamente 1 N, al menos aproximadamente 1,5 N, al menos aproximadamente 2 N, al menos aproximadamente 2,5 N, al menos aproximadamente 3 N, al menos aproximadamente 4 N o al menos aproximadamente 5 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 Newtons (N), al menos aproximadamente 0,3 N, al menos aproximadamente 0,4 N, al menos aproximadamente 0,5 N, al menos aproximadamente 0,75 N, al menos aproximadamente 1 N, al menos aproximadamente 1,5 N, al menos aproximadamente 2 N, al menos aproximadamente 2,5 N, al menos aproximadamente 3 N, al menos aproximadamente 4 N o al menos aproximadamente 5 N. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 N. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,3 N. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,3 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 N. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,4 N. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,4 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 N. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,4 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,4 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 5 N, o entre aproximadamente 4 N y aproximadamente 5 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 5 N, o entre aproximadamente 4 N y aproximadamente 5 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 4 N, o entre aproximadamente 3,5 N y aproximadamente 4 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 4 N, o entre aproximadamente 3,5 N y aproximadamente 4 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 3,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 3 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 2,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 2 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 1,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 1 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,75 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,4 N, o entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,3 N; y la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 3,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximada aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 2,5 entre aproximadamente 0,2 N y aproximada aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 1,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximada aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,75 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,4 N, o entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,3 N.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede comprender un material seleccionado del grupo que comprende caucho de silicona, un polisiloxano, polidimetilsiloxano, caucho de silicona mezclado con sílice, un polisiloxano mezclado con sílice y polidimetilsiloxano mezclado con sílice. El elastómero puede formarse mediante moldeo por inyección.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, la pluralidad de componentes de polímero portador-agente pueden tener una sección transversal triangular. Las secciones transversales triangulares incluyen secciones transversales triangulares con bordes y esquinas redondeados o arromados.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el elastómero puede tener forma de asterisco y las ramas del asterisco pueden tener una sección transversal triangular.
Las secciones transversales triangulares incluyen secciones transversales triangulares con bordes y esquinas redondeados o arromados.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, la pluralidad de componentes de polímero portador-agente puede comprender entre cuatro y ocho componentes de polímero portador-agente inclusive, entre cinco y siete componentes de polímero portador-agente inclusive, o seis componentes de polímero portador-agente.
Un método para fabricar un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes, comprende sobremoldear un componente elastómero sobre una primera porción de una pluralidad de al menos tres anclajes entre componentes.
El método puede comprender además sobremoldear cada uno de una pluralidad de componentes de polímero de interfaz sobre una segunda porción de uno correspondiente de los al menos tres anclajes entre componentes del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes. Es decir, cada segunda porción de cada anclaje entre componentes está sobremoldeada con un componente de polímero de interfaz separado, de modo que el número de componentes de polímero de interfaz sea igual al número de anclajes entre componentes.
Un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes, puede comprender una pluralidad de anclajes entre componentes que comprenden una primera porción y una segunda porción; y un elastómero, en donde el elastómero cubre la primera porción de la pluralidad de anclajes entre componentes. Un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz puede comprender una pluralidad de componentes de polímero de interfaz que cubren la segunda porción de uno correspondiente de los al menos tres anclajes entre componentes del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes. Es decir, cada segunda porción de cada anclaje entre componentes está cubierta por un componente de polímero de interfaz separado, de modo que el número de componentes de polímero de interfaz sea igual al número de anclajes entre componentes.
Un método para fabricar un conjunto de sistema de residencia gástrica, comprende sobremoldear un componente elastómero sobre una primera porción de una pluralidad de al menos tres anclajes entre componentes; y sobremoldear una pluralidad de componentes de polímero de interfaz sobre una segunda porción de cada anclaje entre componentes, en donde cada componente de polímero de interfaz está sobremoldeado sobre uno correspondiente de los al menos tres anclajes entre componentes. Es decir, cada segunda porción de cada anclaje entre componentes está sobremoldeada con un componente de polímero de interfaz separado, de modo que el número de componentes de polímero de interfaz sea igual al número de anclajes entre componentes.
En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el sobremoldeo del componente elastómero y el sobremoldeo de los componentes de polímero de interfaz se pueden realizar mediante moldeo por inyección. En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los anclajes entre componentes pueden comprender un material seleccionado del grupo que consiste en policarbonato, polifenilsulfona, una mezcla de éter de polifenileno-poliestireno, éter de polifenileno, poliestireno y poliéter éter cetona. En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el componente elastómero puede comprender un material seleccionado del grupo que comprende caucho de silicona, un polisiloxano, polidimetilsiloxano, caucho de silicona mezclado con sílice, un polisiloxano mezclado con sílice y polidimetilsiloxano mezclado con sílice.
La pluralidad de anclajes entre componentes pueden estar conectados mediante un primer armazón, en donde el primer armazón mantiene los anclajes en una posición deseada antes de sobremoldear el componente elastómero. El método comprende además retirar el primer armazón después de sobremoldear el componente elastómero.
La pluralidad sobremoldeada de componentes de polímero de interfaz pueden estar conectados mediante un segundo armazón formado durante el sobremoldeo de los componentes de polímero de interfaz, en donde el segundo armazón mantiene los componentes de polímero de interfaz en una posición deseada. El método puede comprender además retirar el segundo armazón después de sobremoldear los componentes de polímero de interfaz.
El método puede comprender además recortar los componentes de polímero de interfaz hasta una longitud radial de aproximadamente 1 mm a 5 mm. Es decir, la longitud de los componentes de polímero de interfaz, cuando se mide desde el punto más proximal al elastómero hasta el punto más distal desde el elastómero, se puede recortar de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 5 mm.
El método puede comprender además unir una pluralidad de enlazadores a la pluralidad de componentes de polímero de interfaz, en donde cada uno de los enlazadores se puede unir a uno correspondiente de los componentes de polímero de interfaz. En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los enlazadores pueden ser enlazadores entéricos o enlazadores dependientes del tiempo.
El método puede comprender además unir una pluralidad de componentes de polímero portador-agente a la pluralidad de enlazadores, en donde cada uno de los componentes de polímero portador-agente puede unirse a uno correspondiente de los enlazadores, para formar el sistema de residencia gástrica.
El método para formar un sistema de residencia gástrica, puede comprender unir una pluralidad de componentes de polímero de interfaz-(polímero portador-agente) a la pluralidad de enlazadores, en donde cada uno de los componentes de polímero de interfaz-(polímero portador-agente) se puede unir a uno correspondiente de los enlazadores, para formar el sistema de residencia gástrica.
La unión de un primer componente a un segundo componente se puede realizar mediante soldadura por calor. La soldadura por calor se puede realizar poniendo en contacto un primer componente con un objeto calentado (tal como una plancha calentada) a una primera temperatura para formar una superficie calentada en el primer componente, poniendo en contacto un segundo componente con un objeto calentado (tal como una plancha calentada) a una segunda temperatura para formar una superficie calentada en el segundo componente, y poniendo en contacto la superficie calentada del primer componente con la superficie calentada del segundo componente para formar una soldadura por calor entre el primer componente y el segundo componente. El método puede comprender además aplicar presión durante la etapa de contacto.
La unión de un enlazador a un componente de polímero portador-agente (o a un componente de polímero-de interfaz-(polímero portador-agente)) se puede realizar mediante soldadura por calor. La soldadura por calor se puede realizar poniendo en contacto cada enlazador con un objeto calentado (tal como una plancha calentada) a una primera temperatura para formar una superficie calentada en el enlazador, poniendo en contacto cada componente de polímero portador-agente (o cada componente de polímero de interfaz-(polímero portador-agente)) con un objeto calentado (tal como una platina calentada) a una segunda temperatura para formar una superficie calentada en el componente de polímero portador-agente, y poner en contacto la superficie calentada del enlazador con la superficie calentada del componente de polímero portador-agente (o la superficie calentada del componente de polímero de interfaz-(polímero portador-agente)) para formar una soldadura por calor entre cada enlazador y cada componente de polímero portadoragente (o cada componente de polímero de interfaz-(polímero portador-agente)) correspondiente.
Cuando un primer componente se une a un segundo componente mediante soldadura por calor, el método puede comprender además recocer la soldadura por calor. El recocido se puede realizar calentando el sistema de residencia gástrica en un horno a una tercera temperatura. El recocido se puede realizar irradiando la soldadura por calor con radiación infrarroja.
La unión de un primer componente a un segundo componente se puede realizar mediante soldadura por infrarrojos. Cuando un primer componente se une a un segundo componente mediante soldadura por infrarrojos, el método puede comprender además recocer la soldadura por infrarrojos. El recocido se puede realizar calentando el sistema de residencia gástrica en un horno. El recocido se puede realizar irradiando la soldadura por infrarrojos con radiación infrarroja.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica descritos en el presente documento, el componente elastómero puede comprender una pluralidad de ramas iguales en número a la pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente unidos al elastómero, y el elastómero puede comprender además un entramado intermedio entre la pluralidad de ramas.
En el conjunto de elastómero-anclaje entre componentes o el conjunto de elastómero-anclaje entre componentespolímero de interfaz, el componente elastómero puede comprender una pluralidad de ramas (donde la pluralidad de ramas es igual en número a la pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente que se unirán directa o indirectamente al elastómero), y el elastómero puede comprender además un entramado intermedio entre la pluralidad de ramas.
En una realización, la invención proporciona un sistema de residencia gástrica para administración al estómago de un paciente, comprendiendo dicho sistema de residencia gástrica un elastómero en donde el elastómero es cóncavo convexo, monocóncavo, bicóncavo o toroidal; una pluralidad de al menos tres componentes de polímero portadoragente que comprenden un polímero portador y un agente terapéutico o una sal del mismo, en donde cada uno de la pluralidad de componentes de polímero portador-agente es un miembro alargado que comprende un extremo proximal, un extremo distal y una superficie exterior curvada entre los mismos; en donde el extremo proximal de cada miembro alargado está unido al elastómero y sobresale radialmente del elastómero, teniendo cada miembro alargado su extremo distal no unido al elastómero y ubicado a una distancia radial mayor del elastómero que el extremo proximal; en donde el sistema de residencia gástrica está configurado para tener una forma compactada en un recipiente, adecuada para administración por vía oral o a través de una sonda de alimentación; y una forma no compactada cuando se libera del recipiente en el estómago del paciente; en donde el sistema de residencia gástrica es retenido en el estómago durante un período de al menos aproximadamente 24 horas; y en donde el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos una porción del período en el que el sistema es retenido en el estómago.
En algunas realizaciones, un ángulo de separación entre un miembro alargado de la pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente y otro miembro alargado adyacente más cercano es aproximadamente igual para cada miembro alargado.
En algunas realizaciones, cada miembro alargado está compuesto por al menos dos segmentos, comprendiendo cada segmento un extremo proximal, un extremo distal y una superficie exterior curvada entre los mismos, donde los segmentos están unidos entre sí por un polímero entérico, y el polímero entérico es adherente a un extremo distal de un primer segmento y a un extremo proximal adyacente de un segundo segmento, uniendo así los primer y segundo segmentos.
En algunas realizaciones, cada miembro alargado está compuesto por al menos dos segmentos, comprendiendo cada segmento un extremo proximal, un extremo distal y una superficie exterior curvada entre los mismos, donde los segmentos están enlazados entre sí por un polímero entérico, y el polímero entérico es una película envuelta alrededor de una porción distal de la superficie exterior curvada de un primer segmento y una porción proximal adyacente de la superficie exterior curvada de un segundo segmento, formando así una junta de collar entre los primer y segundo segmentos.
En algunas realizaciones en las que cada miembro alargado está compuesto por al menos dos segmentos, el extremo distal del primer segmento es cóncavo y el extremo proximal adyacente del segundo segmento es convexo, o el extremo distal del primer segmento es convexo y el extremo proximal adyacente del segundo segmento es cóncavo.
En algunas realizaciones donde el polímero entérico es adherente a un extremo distal de un primer segmento y a un extremo proximal adyacente de un segundo segmento, el polímero entérico adherente a los extremos de los segmentos se extiende más allá del área entre los extremos de los segmentos.
En algunas realizaciones, el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en poli(ácido metacrílico-coacrilato de etilo), ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
En cualquiera de las realizaciones del sistema de residencia gástrica, el polímero portador puede comprender policaprolactona.
En cualquiera de las realizaciones del sistema de residencia gástrica, el elastómero puede comprender policaprolactona reticulada.
En cualquiera de las realizaciones del sistema de residencia gástrica, el sistema de residencia gástrica puede medir al menos aproximadamente 2 cm de longitud en al menos dos direcciones perpendiculares.
En cualquiera de las realizaciones del sistema de residencia gástrica, los componentes de polímero portador-agente se pueden producir mediante extrusión de masa fundida caliente.
En cualquiera de las realizaciones del sistema de residencia gástrica, el agente terapéutico o una sal del mismo puede comprender partículas, en donde al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 50 micras de diámetro. Las partículas pueden ser cristalinas o amorfas.
En cualquiera de las realizaciones del sistema de residencia gástrica, el componente elastómero puede tener la forma aproximada de un elipsoide achatado, es decir, un disco.
En cualquiera de las realizaciones del sistema de residencia gástrica, el componente elastómero puede tener una forma aproximadamente de asterisco, en donde la forma de asterisco tiene al menos tres ramas, y el extremo proximal de cada miembro alargado está unido a una rama diferente del elastómero.
En realizaciones adicionales, la invención proporciona un sistema de residencia gástrica de acuerdo con cualquier realización descrita en el presente documento, en donde el sistema de residencia gástrica está en su forma compactada en un recipiente.
Un método para fabricar un sistema de residencia gástrica, comprende formar un componente elastómero; formar una pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente, que son miembros alargados que comprenden un extremo proximal y un extremo distal; y unir los miembros alargados al componente elastómero. El método puede comprender además compactar el sistema de residencia gástrica e insertar el sistema en un recipiente adecuado para administración oral o administración a través de una sonda gástrica o sonda de alimentación.
En el método de fabricación de los sistemas, formar una pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente que son miembros alargados puede comprender formar los miembros alargados a partir de al menos dos segmentos. Formar los miembros alargados a partir de al menos dos segmentos puede comprender formar una junta de collar entre los segmentos.
En el método de fabricación de los sistemas, el componente elastómero puede tener forma de asterisco con una pluralidad de al menos tres ramas.
En el método de fabricación de los sistemas, unir los miembros alargados al componente elastómero puede comprender adherir los miembros alargados al componente elastómero.
En el método de fabricación de los sistemas, unir los miembros alargados al componente elastómero puede comprender formar una junta de collar entre los miembros alargados y las ramas del componente elastómero en forma de asterisco.
Administrar un agente terapéutico a un paciente, puede comprender administrar un sistema de residencia gástrica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, el sistema de residencia gástrica tiene un período de retención gástrica de aproximadamente D días, y se administra al paciente un nuevo sistema de residencia gástrica cada D días durante un período total de tratamiento deseado. El período de retención gástrica puede ser de aproximadamente tres días, aproximadamente cinco días, aproximadamente siete días, aproximadamente catorce días o aproximadamente treinta días.
Esta divulgación proporciona varias realizaciones. Se contempla que cualquier rasgo distintivo de cualquier realización se pueda combinar con cualquier rasgo distintivo de cualquier otra realización cuando sea posible. De esta manera, las configuraciones híbridas de los rasgos distintivos divulgados están dentro del alcance de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una realización de un sistema de residencia gástrica de la invención.
La figura 2 muestra otra realización de un sistema de residencia gástrica de la invención.
La figura 2A muestra otra realización de un sistema de residencia gástrica de la invención.
La figura 2B muestra determinadas dimensiones del sistema de residencia gástrica de la figura 2B.
La figura 2C muestra la realización de un sistema de residencia gástrica de la figura 2 en una configuración plegada. No se muestra la cápsula que contiene el sistema en la configuración plegada.
La figura 3, paneles 3A, 3B, 3C y 3D muestran realizaciones adicionales de sistemas de residencia gástrica de la invención, con dimensiones radiales variables.
La figura 4A muestra una realización del sistema que usa un disco bicóncavo para el elastómero central.
La figura 4B es una representación sólida de la representación bidimensional de la figura 4A.
La figura 4C es otra representación sólida de la representación bidimensional de la figura 4A.
La figura 4D es una vista lateral de la representación de la figura 4C.
La figura 5A muestra otra realización del sistema que usa un disco cóncavo-convexo para el elastómero central. La figura 5B es una representación sólida de la representación bidimensional de la figura 5A.
La figura 5C es otra representación sólida de la representación bidimensional de la figura 5A.
La figura 5D es una vista lateral de la representación de la figura 5C.
La figura 6, con las vistas 6A, 6B, 6B1, 6C y 6D, muestra diferentes realizaciones para el acoplamiento de segmentos de componente de polímero portador-agente en los brazos del sistema.
La figura 7 muestra la adhesión del enlazador entérico en función del disolvente usado para humedecer el enlazador entérico para la adhesión a láminas de polímero.
La figura 8 muestra diferentes formas para los brazos del componente de polímero portador-agente de algunas realizaciones del sistema.
La figura 9, paneles A, B y C, muestra pruebas de flexión de flexión de cuatro puntos para enlazadores entéricos de Plastoid B y triacetina de una sola capa y collar. El panel A muestra la disposición de la prueba de flexión para el enlazador de una sola capa. El panel B muestra la disposición de la prueba de flexión para el enlazador de collar. El panel C muestra los resultados de las pruebas de flexión.
<La figura 10, paneles A, AA, B, BB, C y>C<c>,<muestra el efecto de variar la longitud de las ramas de asterisco del>elastómero central (paneles A, B, C) cuando se compacta el elastómero (paneles AA, BB y CC, correspondiente a los paneles A, B y C, respectivamente).
La figura 11 muestra un mapa de tensiones de un elastómero central con ramas de asterisco relativamente cortas. La figura 12 muestra un mapa de tensiones de un elastómero central con ramas de asterisco de longitud intermedia. La figura 13 muestra un mapa de tensiones de un elastómero central con ramas de asterisco relativamente largas La figura 14A muestra el moldeo por inyección de anclajes entre componentes en un armazón.
La figura 14B muestra el moldeo por inyección de un elastómero de silicona sobre una primera porción de los anclajes entre componentes.
La figura 15A muestra el moldeo por inyección de componentes de polímero portador sobre una segunda porción de los anclajes entre componentes, junto con un armazón para los componentes de polímero portador.
La figura 15<b>muestra un conjunto polimérico intermedio/cubo de elastómero usado para fabricar sistemas de residencia gástrica de la invención.
La figura 16A muestra una prueba de tracción de un elastómero de silicona.
La figura 16B muestra una prueba de compresión de un elastómero de silicona.
La figura 17A muestra un aparato usado para medir la fuerza de plegamiento.
La figura 17B muestra un esquema en primer plano de una porción del aparato de la figura 17A usado para medir la fuerza de plegamiento.
La figura 18A muestra una vista de un diseño cóncavo-convexo del elastómero central en un conjunto polimérico intermedio/cubo de elastómero.
La figura 18B muestra varias dimensiones que pueden variarse para ajustar las fuerzas de plegamiento en un diseño cóncavo-convexo del elastómero central en un conjunto polimérico intermedio/cubo de elastómero.
La figura 18C muestra una vista de un diseño bicóncavo del elastómero central en un conjunto polimérico intermedio/cubo de elastómero.
La figura 18D muestra varias dimensiones que pueden variarse para ajustar las fuerzas de plegamiento en un diseño bicóncavo del elastómero central en un conjunto polimérico intermedio/cubo de elastómero.
La figura 18E muestra una vista de un diseño toroidal del elastómero central en un conjunto polimérico intermedio/cubo de elastómero.
La figura 19A muestra la distribución de tensiones en un diseño monocóncavo.
La figura 19B muestra la distribución de tensiones en un diseño cóncavo-convexo (convexo poco profundo). La figura 19C muestra la distribución de tensiones en un diseño cóncavo-convexo (convexo profundo). La figura 19D muestra la distribución de tensiones en un diseño de disco bicóncavo.
La figura 20 muestra la relación fuerza de plegamiento - ángulo de un diseño cóncavo-convexo.
La figura 21 muestra la correlación fuerza de plegamiento/durómetro de un diseño cóncavo.
La figura 22 muestra la fluencia dentro de la cápsula de un conjunto de elastómero de silicona (paneles izquierdos; panel superior, día 0, panel inferior, después de 3 meses) y de un conjunto de elastómero de poliuretano (paneles derechos; panel superior, día 0, panel inferior, después de 3 meses).
La figura 23 muestra el ángulo de fluencia en función del tiempo en una cápsula para un conjunto de elastómero de silicona (cuadrados) y un conjunto de elastómero de poliuretano (círculos).
La figura 24A muestra una configuración de prueba de separación para poner a prueba la fuerza de adhesión de los enlazadores.
La figura 24B muestra una configuración de prueba de flexión de cuatro puntos para poner a prueba la resistencia a la flexión de los enlazadores.
La figura 25A muestra el cambio en la fuerza de adhesión de un brazo con un enlazador después de la inmersión en FaSSGF y FaSSIF.
La figura 25B muestra el cambio en la fuerza de flexión de un brazo con un enlazador después de la inmersión en FaSSGF y FaSSIF.
La figura 26A muestra sistemas de residencia gástrica que se colocaron por vía endoscópica en el estómago (fiduciarios simples) y en el intestino delgado (fiduciarios dobles) el día 0.
La figura 26B muestra los dos sistemas de residencia gástrica de la figura 26A el día 1, mostrando brazos rompiéndose en el intestino pero no en el estómago.
La figura 27A muestra esquemas de dispositivos de extrusión para preparar mezclas de agente terapéutico/principio activo farmacéutico (API) (arriba) y mezclas para enlazadores dependientes del pH o enlazadores dependientes del tiempo (abajo) en forma microgranulada.
La figura 27B muestra esquemas de dispositivos de extrusión para preparar mezclas de agente terapéutico/principio activo farmacéutico (API) (arriba) y mezclas para enlazadores dependientes del pH o enlazadores dependientes del tiempo (abajo) en forma de material en varilla.
La Figura 28 muestra la mejora de la resistencia de la soldadura mediante el recocido posterior a la soldadura en un ensayo de flexión de cuatro puntos para muestras de (polímero portador-agente)-enlazador-(polímero portadoragente).
La Figura 29A muestra curvas de fuerza-desplazamiento para muestras recocidas y no recocidas de (polímero portador-agente)-enlazador-(polímero portador-agente). El recocido posterior a la soldadura mejora consistentemente la fuerza de rotura de los enlazadores soldados.
La figura 29B muestra la energía de deformación (en mJ) a la rotura o fluencia del enlazador en el ensayo de flexión de cuatro puntos para muestras recocidas y no recocidas de (polímero portador-agente)-enlazador-(polímero portador-agente) recocidas y no recocidas, demostrando la mejora de la resistencia de la soldadura mediante el recocido.
La figura 29C muestra el desplazamiento a la rotura en el ensayo de flexión de cuatro puntos para muestras recocidas y no recocidas de (polímero portador-agente)-enlazador-(polímero portador-agente).
La figura 29D muestra la fuerza a la rotura en el ensayo de flexión de cuatro puntos para muestras recocidas y no recocidas de (polímero portador-agente)-enlazador-(polímero portador-agente).
La figura 30A muestra un análisisin vitrode la resistencia del enlazador durante una semana en SGF. La tensión a un desplazamiento de 1200 micras en la prueba de flexión de cuatro puntos se representa gráficamente frente al tiempo en SGF.
La figura 30B muestra un análisisin vitrode la resistencia del enlazador después de un día de incubación en FaSSGF frente a después de un día de incubación en FaSSIF.
La figura 31 muestra la retención gástrica de sistemas de residencia gástrica que contienen diferentes formulaciones de enlazador en un modelo en perro.
La figura 32 muestra un análisisin vitrode la resistencia del enlazador durante una semana en SGF: La carga de fatiga cíclica se evalúa mediante el ensayo de flexión de cuatro puntos.
La figura 33 muestra algunas realizaciones de métodos para fabricar los sistemas de residencia gástrica y conjuntos intermedios de la invención.
La figura 34A muestra un sistema de residencia gástrica antes de ser sometido a fuerzas (transversales) de flexión x-y.
La figura 34B muestra un sistema de residencia gástrica después de ser sometido a fuerzas (transversales) de flexión x-y.
La figura 35A muestra un diseño de elastómero sin entramado intermedio.
La figura 35B muestra un diseño de elastómero con entramado intermedio moderado.
La figura 35C muestra un diseño de elastómero con entramado intermedio mayor.
La figura 35D muestra un diseño de elastómero con entramado intermedio máximo.
La figura 36A muestra un ejemplo de un anclaje entre componentes.
La figura 36B muestra el anclaje entre componentes de la figura 36B con elastómero y polímero de interfaz (o enlazador) superpuestos. La figura 36C muestra otro ejemplo de un anclaje entre componentes.
La figura 36D muestra otro ejemplo de un anclaje entre componentes.
La figura 36E muestra otro ejemplo de un anclaje entre componentes.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Un "polímero portador" es un polímero adecuado para mezclar con un agente terapéutico, tal como un fármaco, para su uso en la invención.
Un "dispersante" se define como una sustancia que ayuda en la minimización del tamaño de partícula del agente terapéutico y a la dispersión de partículas de agente en la matriz de polímero portador. Es decir, el dispersante ayuda a minimizar o prevenir la agregación o floculación de partículas durante la fabricación de los sistemas. Por tanto, el dispersante tiene actividad antiagregante y antifloculante y ayuda a mantener una distribución uniforme de partículas de agente en la matriz de polímero portador.
Un "excipiente" es cualquier sustancia añadida a una formulación de agente terapéutico que no es el agente terapéutico en sí. Los excipientes incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, recubrimientos, diluyentes, disgregantes, emulsionantes, aromas, agentes de deslizamiento, lubricantes y conservantes. La categoría específica de dispersante está dentro de la categoría más general de excipiente.
Un "polímero elástico" o "elastómero" (también denominado "polímero de tracción") es un polímero que es capaz de deformarse mediante una fuerza aplicada desde su forma original durante un período de tiempo, y que a continuación vuelve sustancialmente a su forma original una vez que se elimina la fuerza aplicada.
Un "polímero de acoplamiento" es un polímero adecuado para acoplar cualesquiera otros polímeros entre sí, tal como acoplar un primer componente de polímero portador-agente a un segundo componente de polímero portador-agente.
"Nivel plasmático sustancialmente constante" se refiere a un nivel plasmático que permanece dentro de más o menos el 25 % del nivel plasmático promedio medido durante el período en que el sistema de residencia gástrica reside en el estómago.
"Biocompatible", cuando se usa para describir un material o sistema, indica que el material o sistema no provoca una reacción adversa, o causa solo reacciones adversas mínimas y tolerables, cuando entra en contacto con un organismo, tal como un ser humano. En el contexto de los sistemas de residencia gástrica, la biocompatibilidad se evalúa en el entorno del tracto gastrointestinal.
Como se usan en el presente documento, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a salvo que se indique lo contrario o que el contexto indique claramente lo contrario.
Un "paciente", "individuo", o "sujeto" se refiere a un mamífero, preferentemente un humano o un animal doméstico tal como un perro o un gato. En una realización preferida, un paciente, individuo o sujeto es un ser humano.
El "diámetro" de una partícula como se usa en el presente documento se refiere a la dimensión más larga de una partícula.
"Tratar" una enfermedad o trastorno con los sistemas y métodos divulgados en el presente documento se define como administrar uno o más de los sistemas divulgados en el presente documento a un paciente que lo necesita, con o sin agentes terapéuticos adicionales, con el fin de reducir o eliminar la enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno, o para retardar la progresión de la enfermedad o trastorno o de uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno, o para reducir la gravedad de la enfermedad o trastorno o de uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno. La "supresión" de una enfermedad o trastorno con los sistemas y métodos divulgados en el presente documento se define como administrar uno o más de los sistemas divulgados en el presente documento a un paciente que lo necesita, con o sin agentes terapéuticos adicionales, con el fin de inhibir la manifestación clínica de la enfermedad o trastorno, o para inhibir la manifestación de síntomas adversos de la enfermedad o trastorno. La distinción entre tratamiento y supresión es que el tratamiento se produce después de que los síntomas adversos de la enfermedad o trastorno se manifiestan en un paciente, mientras que la supresión se produce antes de que los síntomas adversos de la enfermedad o trastorno se manifiesten en un paciente. La supresión puede ser parcial, sustancialmente total, o total. Debido a que algunas enfermedades o trastornos se heredan, se puede usar cribado genético para identificar pacientes con riesgo de padecer la enfermedad o trastorno. Los sistemas y métodos de la invención pueden usarse a continuación para tratar pacientes asintomáticos con riesgo de desarrollar los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno, con el fin de suprimir la aparición de cualquier síntoma adverso.
El "uso terapéutico" de los sistemas divulgados en el presente documento se define como el uso de uno o más de los sistemas divulgados en el presente documento para tratar una enfermedad o trastorno, tal como se ha definido anteriormente. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente terapéutico, tal como un fármaco, es una cantidad del agente, que, cuando se administra a un paciente, es suficiente para reducir o eliminar una enfermedad o trastorno o uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno, o para retardar la progresión de una enfermedad o trastorno o de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno, o para reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno o de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno. Se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente como una dosis única, o se puede dividir y administrar como dosis múltiples.
El "uso profiláctico" de los sistemas divulgados en el presente documento se define como el uso de uno o más de los sistemas divulgados en el presente documento para suprimir una enfermedad o trastorno, tal como se ha definido anteriormente. Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un agente terapéutico es una cantidad del agente, que, cuando se administra a un paciente, es suficiente para suprimir la manifestación clínica de una enfermedad o trastorno, o para suprimir la manifestación de síntomas adversos de una enfermedad o trastorno. Se puede administrar una cantidad profilácticamente eficaz a un paciente como una dosis única, o se puede dividir y administrar como dosis múltiples.
Cuando en el presente documento se expresan valores numéricos utilizando el término "alrededor de" o el término "aproximadamente", se entiende que tanto el valor especificado, así como valores razonablemente cercanos al valor especificado, están incluidos. Por ejemplo, la descripción "alrededor de 50 °C" o "aproximadamente 50 °C" incluye tanto la divulgación de 50 °C en sí misma, así como valores cercanos a los 50 °C. Por tanto, las expresiones "alrededor de X" o "aproximadamente X" incluyen una descripción del propio valor X. Si se indica un intervalo, tal como "aproximadamente 50 °C a 60 °C" o "alrededor de 50 °C a 60 °C", se entiende que se incluyen tanto los valores especificados por los puntos finales, como que se incluyen valores cercanos a cada valor extremo o a ambos valores extremos para cada valor extremos o ambos valores extremos; es decir, "aproximadamente 50 °C a 60 °C" (o "alrededor de 50 °C a 60 °C") equivale a recitar tanto "50 °C a 60 °C" como "aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C" ( o "alrededor de 50 °C a 60 °C").
A no ser que se especifique lo contrario, los porcentajes de ingredientes en las composiciones se expresan como porcentaje en peso o porcentaje peso/peso. Se entiende que la referencia a porcentajes en peso relativos en una composición supone que los porcentajes en peso totales combinados de todos los componentes en la composición suman 100. Se entiende además que los porcentajes en peso relativos de uno o más componentes se pueden ajustar hacia arriba o hacia abajo de manera que el porcentaje en peso de los componentes en la composición se combine hasta un total de 100, siempre que el porcentaje en peso de cualquier componente en particular no quede fuera de los límites del intervalo especificado para ese componente.
Algunas realizaciones descritas en el presente documento se citan como "que comprende" o "comprende" con respecto a sus diversos elementos. En realizaciones alternativas, esos elementos pueden recitarse con la expresión transitoria "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente en" aplicada a esos elementos. En realizaciones alternativas adicionales, esos elementos pueden recitarse con la expresión transitoria "que consiste en" o "consiste en" aplicada a esos elementos. Por tanto, por ejemplo, si en el presente documento se divulga una composición o método como que comprende A y B, también se considera que se han divulgado en el presente documento la realización alternativa para esa composición o método que "consiste esencialmente en A y B" y la realización alternativa para esa composición o método que "consiste en A y B". Del mismo modo, las realizaciones recitadas como "que consiste esencialmente en" o "que consiste en" con respecto a sus diversos elementos también pueden enumerarse como "que comprende" tal como se aplica a esos elementos. Por último, las realizaciones recitadas como "que consiste esencialmente en" con respecto a sus diversos elementos también se pueden recitar como "que consiste en" aplicadas a esos elementos, y las realizaciones recitadas como "que consiste en" con respecto a sus diversos elementos también se pueden recitar como "que consiste esencialmente en" aplicado a esos elementos.
Cuando una composición o sistema se describe como "que consiste esencialmente en" los elementos enumerados, la composición o sistema contiene los elementos expresamente enumerados, y puede contener otros elementos que no afecten materialmente a la afección que se está tratando (para composiciones para tratar afecciones) o las propiedades del sistema descrito (para composiciones que comprenden un sistema). Sin embargo, la composición o el sistema no contiene ningún otro elemento que afecte materialmente a la afección que se está tratando aparte de los elementos expresamente enumerados (para composiciones para el tratamiento de sistemas) o no contiene ningún otro elemento que afecte materialmente a las propiedades del sistema (para composiciones que comprenden un sistema); o, si la composición o el sistema contiene elementos adicionales distintos de los enumerados que pueden afectar materialmente a la afección que se está tratando o las propiedades del sistema, la composición o sistema no contiene una concentración o cantidad suficiente de esos elementos adicionales para afectar materialmente a la afección que se está tratando o las propiedades del sistema. Cuando un método se describe como "que consiste esencialmente en" las etapas enumeradas, el método contiene las etapas enumeradas y puede contener otras etapas que no afectan materialmente a la afección que se está tratando con el método o las propiedades del sistema producido mediante el método, pero el método no contiene ninguna otra etapa que afecte materialmente a la afección que se está tratando o el sistema producido aparte de las etapas expresamente enumeradas.
Esta divulgación proporciona varias realizaciones. Se contempla que cualquier rasgo distintivo de cualquier realización se pueda combinar con cualquier rasgo distintivo de cualquier otra realización cuando sea posible. De esta manera, las configuraciones híbridas de los rasgos distintivos divulgados están dentro del alcance de la presente invención.
Principios generales de funcionamiento de sistemas de residencia gástrica
Los sistemas de residencia gástrica están diseñados para ser administrados en el estómago de un paciente, ya sea por ingestión u otro método de administración (por ejemplo, sonda de alimentación o sonda gástrica). Una vez que un sistema de residencia gástrica está en su lugar en el estómago, el sistema permanece en el estómago durante el tiempo de residencia deseado (tal como tres días, siete días, dos semanas, etc.), lo que conlleva así una resistencia al paso a través de la válvula pilórica que separa el estómago y el intestino delgado. Libera agente terapéutico durante el período de residencia, con liberación explosiva mínima. Mientras reside en el estómago, el sistema no interfiere en el paso normal de los alimentos u otros contenidos gástricos. El sistema sale del estómago al final del tiempo de residencia deseado y se elimina fácilmente del paciente. Si el sistema pasa prematuramente del estómago al intestino delgado, no causa obstrucción intestinal y, nuevamente, se elimina fácilmente del paciente.
Administración
El sistema de residencia gástrica está contenido en una cápsula u otro recipiente que el paciente puede tragar o que de otro modo puede administrarse al estómago de pacientes que no pueden tragar (por ejemplo, por medio de una sonda de gastrostomía, sonda de alimentación, sonda gástrica u otra vía de administración al estómago). Por consiguiente, el sistema de residencia gástrica es capaz de compactarse o comprimirse en una forma lo suficientemente pequeña como para tragarse o administrarse de otro modo, y se coloca preferentemente dentro de un recipiente tal como una cápsula. Por tanto, el sistema está configurado para tener una forma compactada en un recipiente (mediante plegamiento, compresión u otro método para reducir el tamaño del sistema).
Dichos sistemas compresibles o compactables se muestran en la figura 1, la figura 2 y la figura 2A. El diseño en forma de anillo para un sistema de residencia gástrica mostrado en la figura 1 se puede retorcer en una doble hélice, lo que comprime la estructura a una forma aproximadamente cilíndrica que se puede colocar en una cápsula. El diseño en forma de estrella (estrellado) para un sistema de residencia gástrica mostrado en la figura 2 y la figura 2A puede plegarse por su porción central, que a continuación se puede colocar en una cápsula. El sistema se administra a un paciente tragando la cápsula o mediante sonda gástrica.
Despliegue del sistema en el estómago
Una vez que la cápsula u otro recipiente llega al estómago del paciente, la cápsula se disuelve y libera el sistema de residencia gástrica compactado. Tras la liberación, el sistema vuelve a su forma original, tal como por ejemplo en forma de anillo o de estrella. Las dimensiones del sistema no comprimido/no compactado son adecuadas para impedir el paso del sistema a través del esfínter pilórico durante el período de tiempo durante el cual el sistema debe residir en el estómago.
Mientras está en el estómago, el sistema de residencia gástrica es compatible con la digestión y otros funcionamientos normales del estómago o del tracto gastrointestinal. El sistema de residencia gástrica no interfiere en ni impide el paso del quimo (alimento parcialmente digerido) u otros contenidos gástricos que salen del estómago a través del esfínter pilórico hacia el duodeno.
Elución del agente terapéutico del sistema mientras reside en el estómago
El sistema de residencia gástrica comprende una pluralidad de componentes de polímero-agente. En una realización, los componentes de polímero-agente terapéutico comprenden un polímero portador, un dispersante y un agente terapéutico (o una sal del mismo). En otra realización, los componentes de polímero-agente terapéutico comprenden un polímero portador y un agente terapéutico (o una sal del mismo). La pluralidad de componentes de polímero-agente están enlazados entre sí mediante uno o más componentes elastómeros y/o uno o más componentes de polímero de acoplamiento. El agente terapéutico se eluye de los componentes de polímero portador-agente al líquido gástrico del paciente durante el tiempo de residencia deseado del sistema. La liberación del agente terapéutico se controla mediante la formulación apropiada de los componentes de polímero portador-agente, incluyendo mediante el uso del dispersante en la formulación de los componentes de polímero portador-agente.
Retención en el estómago; paso del sistema desde el estómago
El sistema de residencia gástrica sale del estómago en el momento adecuado, es decir, una vez que se ha alcanzado la vida útil de administración del agente terapéutico del sistema, o en una fracción razonable de la vida útil de administración del agente terapéutico del sistema. Esto se logra mediante la elección adecuada de los componentes de polímero de acoplamiento y las dimensiones del sistema. En su forma intacta no comprimida, el sistema de residencia gástrica está diseñado para resistir el paso a través del esfínter pilórico. Es decir, en su forma intacta, el sistema de residencia gástrica es demasiado grande para pasar a través del esfínter pilórico. Los componentes de polímero de acoplamiento se eligen de manera que se debiliten y/o se degraden gradualmente durante el período de residencia en el estómago. Cuando los componentes de polímero de acoplamiento están suficientemente debilitados o degradados, el sistema de residencia gástrica se rompe en pedazos más pequeños, que son capaces de atravesar el esfínter pilórico. A continuación, el sistema pasa a través de los intestinos y es eliminado del paciente.
El sistema de residencia gástrica también debe ser resistente a ser plegado de nuevo transitoriamente por las fuerzas de compresión en el estómago, lo que puede causar el paso prematuro del sistema. Para evitar un nuevo plegamiento transitorio en el estómago, el sistema de residencia gástrica debe mantener su forma no comprimida, o aproximadamente su forma no comprimida cuando está sujeto a fuerzas normalmente presentes en el estómago. Por lo tanto, en cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 Newtons (N), al menos aproximadamente 0,3 N, al menos aproximadamente 0,4 N, al menos aproximadamente 0,5 N, al menos aproximadamente 0,75 N, al menos aproximadamente 1 N, al menos aproximadamente 1,5 N, al menos aproximadamente 2 N, al menos aproximadamente 2,5 N, al menos aproximadamente 3 N, al menos aproximadamente 4 N, o al menos aproximadamente 5 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 5 N, o entre aproximadamente 4 N y aproximadamente 5 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 4 N, o entre aproximadamente 3,5 N y aproximadamente 4 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de plegamiento requerida para plegar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 3,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 3 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 2,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 2 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 1,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 1 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,75 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,4 N, o entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,3 N.
Elementos de seguridad
En el modo de funcionamiento deseado, los sistemas de residencia gástrica tienen su forma intacta y no comprimida mientras residen en el estómago y no pasan a través del píloro hasta que se rompen después del tiempo de residencia deseado. Si un sistema de residencia gástrica pasa intacto al intestino, tiene el potencial de provocar una obstrucción intestinal. Por tanto, los sistemas de residencia gástrica están diseñados para desacoplarse rápidamente en el entorno intestinal mediante la disolución del polímero de acoplamiento, en 48 horas, preferentemente en 24 horas, más preferentemente en 12 horas, aún más preferentemente en 1-2 horas, para evitar una posible obstrucción intestinal. Esto se logra fácilmente usando polímeros entéricos como polímeros de acoplamiento. Los polímeros entéricos son relativamente resistentes a los niveles de pH ácido que se encuentran en el estómago, pero se disuelven rápidamente en los niveles de pH más altos que se encuentran en el duodeno. El uso de polímeros de acoplamiento entéricos como elementos de seguridad protege contra el paso no deseado del sistema de residencia gástrica intacto al intestino delgado. El uso de polímeros de acoplamiento entéricos también proporciona una manera de eliminar el sistema de residencia gástrica antes de su tiempo de residencia diseñado; en caso de que sea necesario eliminar el sistema, el paciente puede beber una solución ligeramente alcalina, tal como una solución de bicarbonato de sodio, o tomar una preparación antiácida tal como hidróxido de magnesio hidratado (leche de magnesia) o carbonato de calcio, lo que elevará el nivel de pH en el estómago y provocará una rápida degradación de los polímeros de acoplamiento entéricos. El sistema de residencia gástrica se romperá y será eliminado del paciente.
Geometría del sistema
Se han propuesto configuraciones en "estrella" para sistemas de residencia gástrica (véase el documento PCT/US2015/035423), y la invención divulga, entre otras, varias mejoras en dichas realizaciones en estrella o estrelladas. La configuración en "estrella" usa un elastómero central con componentes de polímero portador-agente en forma de miembros alargados, es decir, "brazos" cargados con agente terapéutico, que sobresalen radialmente desde el elastómero central. Las mejoras divulgadas en el presente documento incluyen nuevos diseños para el elastómero central, nuevos diseños y formas para los miembros alargados, y nuevas configuraciones de acoplamiento para los segmentos que componen los miembros alargados. La forma y dimensiones del sistema afectarán a la tensión ejercida sobre el elastómero central, los miembros alargados del "brazo" y los acoplamientos (conexiones) entre cada componente, tanto cuando el sistema está restringido dentro de una cápsula u otro recipiente en su configuración compactada, como cuando el sistema está en el entorno gástrico en su configuración no compactada. La forma y las dimensiones también determinarán las fuerzas experimentadas por la cápsula u otro recipiente que limitan el sistema en su configuración compactada.
Un ejemplo de sistema estrellado200se muestra esquemáticamente en la figura 2. Múltiples "brazos" (solo uno de esos brazos,208,está etiquetado para mayor claridad) están adheridos a un elastómero central en forma de asterisco (en forma de disco)206.Los brazos representados en la figura 2 se componen de segmentos202y203,unidos por un polímero de acoplamiento204.Esta configuración permite que el sistema se pliegue o compacte de la manera que se muestra para el sistema290en la figura 2C. En la figura 2C sólo se muestran dos brazos para mayor claridad y solo un brazo(298)está etiquetado para mayor claridad. El elastómero central296está plegado, de modo que la longitud general del sistema se reduce en aproximadamente un factor de dos, y el sistema puede colocarse convenientemente en un recipiente tal como una cápsula u otro recipiente adecuado para administración oral.
La figura 2A muestra otra realización del sistema, con tres brazos. Para las configuraciones en forma de estrella de la figura 2 o la figura 2A, se apreciará que los brazos pueden estar espaciados de manera sustancialmente uniforme alrededor de la circunferencia del elastómero de conexión206.Por tanto, para un dispositivo en forma de estrella que tiene N brazos, los brazos estarán separados por (360/N) grados. Por ejemplo, los tres brazos en el dispositivo de la figura 2A están separados por aproximadamente 120 grados. En cuanto a la figura 1 y la figura 2, los componentes no están necesariamente dibujados a escala.
La figura 2C muestra el estado plegado del sistema de la figura 2 o de la figura 2A, como se plegaría para envasado en una cápsula (no se muestra en la figura), con brazos298que comprenden componentes de polímero portadoragente externos292,componentes de polímero portador-agente internos293,acoplamientos294que comprenden polímero de acoplamiento y elastómero296,donde el elastómero se ha deformado desde su configuración en la figura 2 o la figura 2A. En aras de la claridad, sólo dos "brazos" formados por componentes de polímero portador-agente externos292,acoplamientos294y componentes de polímero portador-agente internos293se muestran en la figura 2C; pueden estar presentes brazos adicionales tales como los que se muestran en los sistemas de la figura 2 y la figura 2A. Tras la disolución de la cápsula de retención en el estómago, el sistema290se despliega a la configuración en forma de estrella representada en la figura 2 o la figura 2A, impidiendo el paso a través del esfínter pilórico durante el tiempo de residencia del sistema. Los componentes de polímero portador-agente, los acoplamientos y elastómeros no están necesariamente dibujados a escala; las dimensiones (tales como longitud o diámetro) de los componentes del polímero portador-agente, acoplamientos y elastómeros pueden variar respecto a las que se muestran en la figura.
La figura 3 muestra una disposición diferente de la configuración en "estrella". La vista 3A está etiquetada para mostrar los diversos elementos de esta configuración. El sistema300comprende un núcleo elastomérico central320que tiene forma de "asterisco" y tiene seis ramas o brazos cortos. Es decir, la forma de asterisco tiene una porción central redonda con seis ramas o brazos cortos que sobresalen de la porción central, donde la porción central y las ramas o brazos se encuentran en el mismo plano. El segmento332del brazo de miembro alargado está unido a una rama corta de asterisco. Otro segmento334está unido al segmento332mediante polímero de acoplamiento340,y un segmento más336está unido al segmento334mediante polímero de acoplamiento342.
La longitud de la rama de asterisco se mide desde el centro del polímero elastomérico hasta el extremo de la rama donde están unidos los brazos del polímero portador-agente. La ubicación de la interfaz entre el elastómero y los brazos de polímero portador-agente se puede variar radialmente, como se indica en la vista 3A mediante la flecha de dos puntas etiquetada350y en las vistas adjuntas 3B, 3C y 3D. Esta ubicación, con su longitud asociada de las ramas de asterisco, afectará a la tensión interna del elastómero320y tensiones aplicadas a los acoplamientos.340y342al compactar o plegar el sistema para envasarlo en una cápsula u otro recipiente, durante el almacenamiento del sistema y cuando el sistema está en su configuración no plegada/no compactada (desplegada) en el estómago. El análisis de elementos finitos se puede usar en el análisis estructural del sistema. Esto permite determinar la distancia radial óptima desde el centro del sistema, que se elige para proporcionar suficiente retroceso elástico para desplegar el sistema, impidiendo al mismo tiempo una gran acumulación de tensión dentro del sistema.
La figura 10 muestra el efecto de variar la longitud de las ramas de asterisco del elastómero central. Ramas que son demasiado cortas (figura 10, panel A) dificultan el plegamiento del elastómero a su forma compactada (figura 10, panel AA), lo que a su vez dificulta el envasado del sistema de residencia gástrica en una cápsula u otro recipiente. Esto también genera grandes cargas en el elastómero, lo que puede causar fluencia del polímero. Ramas que son demasiado largas (figura 10, panel C) pueden abultarse al compactarse (figura 10, panel CC) y nuevamente dificultan la colocación en una cápsula. Es posible que el elastómero tampoco proporcione suficiente fuerza para impedir el desplazamiento a través del píloro, ya que puede plegarse con demasiada facilidad en respuesta a las fuerzas generadas en el estómago. La figura 10, panel B y la figura 10, panel BB muestran una longitud de rama intermedia, lo que minimiza las concentraciones de tensión y el abultamiento, sin dejar de proporcionar suficiente fuerza para la retención gástrica.
La figura 11, la figura 12, y la figura 13 muestran mapas de tensiones de simulaciones de elastómeros centrales con ramas de asterisco de longitud variable. Los mapas de tensiones se generaron mediante análisis de elementos finitos usando el programa ABAQUS. El elastómero de la figura 11 tiene 10 mm de anchura, es decir, tiene ramas relativamente cortas. Cuando está plegado, muestra concentraciones de tensión muy altas (regiones más oscuras del mapa), hasta el punto en que el material puede fallar. El elastómero de la figura 12 tiene 15 mm de anchura y, cuando está plegado, no muestra abultamientos y muestra concentraciones mínimas de tensiones. El elastómero de la figura 13 tiene 20 mm de anchura y, aunque las concentraciones de tensión son razonables, el elastómero muestra un abultamiento significativo. Por tanto, el diseño apropiada del elastómero central requiere minimizar tanto la tensión como el abultamiento, como en el elastómero de la figura 12.
La figura 4A representa una configuración400que se puede usar para ajustar la distribución de tensión dentro del sistema durante el almacenamiento en una cápsula y en el estómago durante la retención gástrica. En esta configuración, brazos de componente de polímero portador-agente430están unidos al elastómero central420(para mayor claridad, solo se muestran dos brazos). El elastómero420es un disco bicóncavo, lo que permite la flexión de los brazos en cualquier dirección; la respuesta mecánica a una fuerza de plegamiento debe ser equivalente en ambas direcciones. Esta geometría se ajustará a una geometría circular tras el plegamiento, lo que minimiza las concentraciones de tensión. La figura 4B y la figura 4C representan vistas en perspectiva sólida de este disco bicóncavo en forma de asterisco, mientras que la figura 4D representa una vista lateral (con las líneas discontinuas indicando líneas ocultas). La figura 5A representa otra configuración500que se puede usar para ajustar la distribución de tensiones dentro del sistema. Brazos de componente de polímero portador-agente530están unidos al elastómero central520(de nuevo, sólo se muestran dos brazos para mayor claridad). El elastómero520es un disco cóncavo convexo (es decir, cóncavo por un lado y convexo por el otro) y se pliega más fácilmente en una dirección. La figura 5B y la figura 5C representan vistas en perspectiva sólida de este disco cóncavo-convexo en forma de asterisco, mientras que la figura 5D representa una vista lateral (con las líneas discontinuas indicando líneas ocultas).
Minimizar la tensión durante el almacenamiento del sistema, en una cápsula u otro recipiente, es importante para impedir la fluencia de los elastómeros y la deformación permanente con el tiempo, lo que interferiría en el despliegue apropiada en el estómago. Minimizar la tensión también es importante para impedir el debilitamiento prematuro de los acoplamientos, lo que podría alterar el tiempo de retención del sistema cuando finalmente se despliegue en el estómago.
Elastómero central
Se pueden usar diversos diseños y dimensiones para que el elastómero central proporcione la fuerza de plegamiento apropiada para el sistema de residencia gástrica, minimizando al mismo tiempo la tensión en el sistema durante el almacenamiento. La fuerza de plegamiento es la fuerza requerida para plegar el sistema de residencia gástrica a un tamaño en el que pueda pasar a través de la válvula pilórica, y se mide determinando la fuerza necesaria para empujar el sistema de residencia gástrica a través de un soporte redondo de 2 cm de diámetro (tal como un embudo que tiene como diámetro menor una abertura circular de 2 cm). Como se ha indicado anteriormente, el sistema debe resistir el paso a través de la válvula pilórica en su estado intacto y, por tanto, la fuerza necesaria para plegar el sistema a un tamaño donde pueda pasar a través de la válvula pilórica debe ser mayor que las fuerzas ejercidas sobre el sistema cuando el sistema reside en el estómago. Las fuerzas típicas que se experimentan en el estómago son aproximadamente 0,2 newtons; como se indica en la sección anterior, "Retención en el estómago; paso del sistema desde el estómago", se pueden usar diversas fuerzas de plegamiento en diferentes realizaciones de la invención.
La medición de la fuerza de plegamiento se puede realizar usando un aparato tal como el representado en la figura 17A y la figura 17B, como se describe en el ejemplo 7. Una vista esquemática expandida de una porción del aparato en la figura 17A se muestra en la figura 17B. En la configuración de émbolo-sistema de residencia gástrica-embudo1750,se usa un émbolo1754para empujar el sistema de residencia gástrica a través de un embudo1756que tiene como diámetro menor una abertura circular de 2 cm. Se representa un sistema de residencia gástrica de cuatro brazos, con brazos1752A, 1752B, 1752C,y1752D;sin embargo, el aparato se puede usar con un sistema de residencia gástrica que tenga cualquier número de brazos (tal como 3, 4, 5, 6, 7 u 8 brazos). La fuerza medida sobre el émbolo1754requerida para empujar el sistema a través del embudo es la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica. (véase también la figura 13A, página 56, y el ejemplo 9 del documento WO 2015/191920).
Se analizaron una variedad de diseños y surgieron tres familias principales que cumplieron con los requisitos de diseño deseados: un diseño cóncavo-convexo (figura 18A, figura 18B), diseño de disco bicóncavo (figura 18C, figura 18D) y diseño de toro (figura 18E). Se analizaron las distribuciones de tensión y deformación y se añadieron rasgos distintivos para minimizar las concentraciones de tensión (figura 19A, figura 19B, figura 19C, figura 19D). También se modificaron diseños para garantizar que incorporaran líneas de separación que permitieran formarlos con técnicas de moldeo por inyección.
El diseño cóncavo-convexo (figura 18A, figura 18B) tenía cuatro rasgos distintivos principales que afectaban a la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica: 1) aumentar la profundidad del diseño aumentó la fuerza de plegamiento; 2) disminuir la anchura del sistema de residencia gástrica aumentó la fuerza de plegamiento; 3) disminuir la profundidad de la bisagra aumentó la fuerza de plegamiento; y 4) disminuir la anchura de la bisagra aumentó la fuerza de plegamiento. Estos cuatro parámetros se ajustaron para modificar la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica.
El diseño de disco bicóncavo (figura 18C, figura 18D) tenía dos rasgos distintivos principales que afectaban a la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica: 1) aumentar la altura del diseño aumentó la fuerza de plegamiento; y 2) disminuir la anchura del sistema de residencia gástrica aumentó la fuerza de plegamiento.
La incorporación de un rebaje cóncavo en los diseños de disco cóncavo-convexo y bicóncavo condujo a una curva fuerza-desplazamiento óptima (figura 20). De manera óptima, la fuerza de plegamiento de un sistema de residencia gástrica alcanzaría un máximo antes de pasar a través de un orificio de 2 cm (tamaño aproximado del píloro humano). Una caída en la fuerza después de este desplazamiento disminuiría la tensión aplicada al elastómero mientras se almacena en una cápsula, aumentando la estabilidad mecánica. Ambos diseños incorporaron esta característica.
Las geometrías del elastómero central representado en la figura 18A, la figura 18C y la figura 18E permiten el ajuste de la fuerza de plegamiento del correspondiente sistema de residencia gástrica variando las dimensiones físicas del elastómero central. La figura 18B muestra las dimensiones relevantes para el elastómero cóncavo-convexo de la figura 18A, mientras que la figura 18D muestra las dimensiones relevantes para el elastómero bicóncavo de la figura 18C. En la figura 18B, la anchura de la bisagra1870,la profundidad de la bisagra1871,la profundidad de la cáscara1872,la anchura1873,la altura1874,y el ángulo de la bisagra1875influyen en la fuerza de plegamiento del elastómero cóncavo-convexo1879de la figura 18A. El lado de la bisagra del elastómero es el lado hacia el que se plegarán los brazos cuando el sistema se almacena en una cápsula, mientras que la cáscara es el lado opuesto del elastómero. Intervalos de valores para estos parámetros, Los intervalos preferidos y los valores óptimos se muestran en la tabla 1 a continuación. (Se puede considerar que cada intervalo o valor a continuación es "aproximadamente" el intervalo o valor indicado, o exactamente el intervalo o valor indicado).
Tabla 1
En la figura 18D, la anchura de la bisagra1880,la profundidad de la bisagra1881,la profundidad de la cáscara1882,la anchura1883,la altura1884y la anchura de la cáscara1886influyen en la fuerza de plegamiento del elastómero bicóncavo1889de la figura 18C. De nuevo, el lado de la bisagra del elastómero es el lado hacia el que se plegarán los brazos cuando el sistema se almacena en una cápsula, mientras que la cáscara es el lado opuesto del elastómero. Intervalos de valores para estos parámetros, Los intervalos preferidos y los valores óptimos se muestran en la tabla 2 a continuación. (Se puede considerar que cada intervalo o valor a continuación es "aproximadamente" el intervalo o valor indicado, o exactamente el intervalo o valor indicado).
T l 2
Fuerza de plegamiento
Una propiedad ventajosa del elastómero central de los sistemas de residencia gástrica estrellados de la invención es que su fuerza de plegamiento alcanza un punto máximo antes de que el sistema esté completamente plegado, y a continuación la fuerza de plegamiento disminuye a medida que aumenta el plegamiento. En su forma completamente desplegada, los componentes del sistema de residencia gástrica se encuentran en un plano (véase, por ejemplo, la figura 2); es decir, el sistema se aplana lo más posible. Este plano se conoce como el "plano completamente desplegado" del sistema de residencia gástrica, donde el área de la sección transversal del sistema es máxima. Como alternativa, el plano completamente desplegado puede denominarse plano x-y del sistema. El plegamiento del sistema de residencia gástrica se puede medir mediante el ángulo que forman los brazos del sistema estrellado con el plano completamente desplegado. Cuando el sistema de residencia gástrica se encuentra en el plano completamente desplegado, el ángulo que forman los brazos con el plano completamente desplegado es de 0 grados; este ángulo se llama "ángulo de plegamiento". En su forma completamente plegada (véase, por ejemplo, la figura 2C), el ángulo de plegamiento que forman los brazos con el plano completamente desplegado es de 90 grados.
Como puede verse en la figura 20, la fuerza de plegamiento aumenta a medida que aumenta el ángulo de plegamiento desde cero grados hasta aproximadamente 40-42 grados. A continuación la fuerza de plegamiento comienza a disminuir. Esta disminución de la fuerza de plegamiento a medida que el ángulo de plegamiento se acerca a 90 grados es ventajosa para el almacenamiento a largo plazo de los sistemas de residencia gástrica. La menor fuerza a ángulos de plegamiento elevados (de aproximadamente 70 grados o más) da como resultado una menor tensión en el sistema de residencia gástrica cuando está completamente plegado y contenido en una cápsula u otro recipiente, lo que a su vez reduce la fluencia del elastómero durante el almacenamiento a largo plazo. Una fluencia elevada durante el almacenamiento dará como resultado un despliegue incompleto del sistema de residencia gástrica cuando se libera de una cápsula en el estómago. En la figura 22 se muestra un ejemplo de la indeseabilidad de la alta fluencia. Un sistema que usa un elastómero de poliuretano que se muestra en los paneles del lado derecho yace relativamente plano el día 0 de almacenamiento (panel superior derecho), pero muestra un despliegue incompleto después de 3 meses de almacenamiento (panel inferior derecho). Por el contrario, un sistema que usa un elastómero de silicona permanece plano el día 0 de almacenamiento (panel superior izquierdo) y también se despliega completamente después de 3 meses de almacenamiento (panel inferior izquierdo).
Por consiguiente, en una realización, la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente 70 grados. En otra realización, la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 10 grados y aproximadamente 70 grados. En otra realización, la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 20 grados y aproximadamente 70 grados. En otra realización, la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 30 grados y aproximadamente 70 grados. En otra realización, la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 10 grados y aproximadamente 60 grados. En otra realización, la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 10 grados y aproximadamente 50 grados.
En una realización adicional, la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica es menor a un ángulo de plegamiento de aproximadamente 70 grados o más, que la fuerza de plegamiento máxima que se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 0 grados y 70 grados, tal como al menos un 10% menor, al menos aproximadamente un 20 % menor, al menos aproximadamente un 30 % menor, o entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 % menor, aproximadamente entre un 1 % y aproximadamente un 20 % menor, o aproximadamente entre un 1 % y aproximadamente un 30 % menor. En otra realización, la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica es menor a un ángulo de plegamiento de aproximadamente 80 grados o más, que la fuerza de plegamiento máxima que se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 0 grados y 70 grados, tal como al menos un 10 % menor, al menos aproximadamente un 20 % menor, al menos aproximadamente un 30 % menor, o entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 % menor, aproximadamente entre un 1%y aproximadamente un 20%menor, o aproximadamente entre un 1%y aproximadamente un 30%menor. En otra realización, la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica es menor a un ángulo de plegamiento de aproximadamente 85 grados o más, que la fuerza de plegamiento máxima que se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 0 grados y 70 grados, tal como al menos un 10 % menor, al menos aproximadamente un 20 % menor, al menos aproximadamente un 30 % menor, o entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 % menor, aproximadamente entre un 1 % y aproximadamente un 20 % menor, o aproximadamente entre un 1 % y aproximadamente un 30 % menor. En otra realización, la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica es menor a un ángulo de plegamiento de aproximadamente 90 grados, que la fuerza de plegamiento máxima que se produce a un ángulo de plegamiento entre aproximadamente 0 grados y 70 grados, tal como al menos un 10 % menor, al menos aproximadamente un 20 % menor, al menos aproximadamente un 30 % menor, o entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 % menor, aproximadamente entre un 1 % y aproximadamente un 20 % menor, o aproximadamente entre un 1 % y aproximadamente un 30 % menor.
Fuerza de flexión X-Y
Para mantener la residencia gástrica, los sistemas de residencia gástrica deben tener suficiente resistencia mecánica para resistir la deformación en tres dimensiones. Se puede prever un sistema de residencia gástrica completamente extendido ubicado en un plano x-y; cuando está completamente plegado en su forma compacta, se ha plegado de modo que los brazos queden paralelos a un eje perpendicular al plano x-y, denominado eje z. Las fuerzas gástricas pueden hacer que los sistemas de residencia gástrica se plieguen en la dirección z, como se simula en la prueba del embudo descrita inmediatamente anteriormente y en el ejemplo 5, o pueden causar flexión en el plano x-y, moviendo los brazos de los sistemas de residencia gástrica juntos lateralmente. Véase la figura. 34A y la figura 34B para un ejemplo de dicha flexión x-y del sistema de residencia gástrica (denominada en el presente documento flexión transversal o flexión x-y); en la figura 34B, los brazos3406Ay3406Fse han acercado al brazo3406C,mientras que los brazos3406By3406Fse han acercado al brazo3406D.La medición de la flexión x-y se describe en el ejemplo 22. Dicho modo de flexión x-y también puede conducir a un paso prematuro no deseado de los sistemas de residencia gástrica, y la fuerza requerida para doblar los sistemas de residencia gástrica en el plano x-y, denominada fuerza de flexión x-y, debe ser lo suficientemente grande para resistir las fuerzas normalmente presentes en el estómago. La resistencia del sistema de residencia gástrica a la flexión en la dirección x-y se conoce como fuerza de flexión x-y, mientras que la resistencia del sistema de residencia gástrica a replegarse a lo largo de su eje z, se denomina fuerza de plegamiento.
La geometría del elastómero se puede diseñar para proporcionar suficiente fuerza de flexión x-y, proporcionando resistencia a la flexión x-y. Por ejemplo, los diseños con entramado intermedio que incluyen material elastómero adicional que conecta las ramas de elastómero unidas a los brazos pueden proporcionar resistencia añadida a la flexión x-y. La figura 35A muestra un diseño de elastómero sin entramado intermedio, La figura 35B muestra un diseño de elastómero con entramado intermedio moderado3504entre las ramas de elastómero3502Ay3502B(y entramado intermedio similar entre las otras ramas). La figura 35C muestra un diseño de elastómero con entramado intermedio mayor3514entre las ramas de elastómero3512Ay3512B(y entramado intermedio similar entre las otras ramas). La figura 35D muestra un diseño de elastómero con entramado intermedio máximo, con entramado intermedio3524entre las ramas de elastómero3522Ay3522B(y entramado intermedio similar entre las otras ramas). Los diseños con entramado intermedio tienen más resistencia a la flexión x-y que los diseños sin entramado intermedio; a medida que aumenta la cantidad de entramado intermedio, la fuerza de flexión x-y aumenta.
La resistencia a la flexión x-y también depende del durómetro del material y de la cantidad de entramado intermedio entre los brazos de elastómero. A medida que aumenta el durómetro, la fuerza de flexión x-y aumenta.
Como se ha indicado anteriormente, Las fuerzas en el estómago tienden a ser de aproximadamente 0,2 Newtons. Por lo tanto, en cualquiera de las realizaciones de los sistemas de residencia gástrica, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura es al menos aproximadamente 0,2 Newtons (N), al menos aproximadamente 0,3 N, al menos aproximadamente 0,4 N, al menos aproximadamente 0,5 N, al menos aproximadamente 0,75 N, al menos aproximadamente 1 N, al menos aproximadamente 1,5 N, al menos aproximadamente 2 N, al menos aproximadamente 2,5 N, al menos aproximadamente 3 N, al menos aproximadamente 4 N, o al menos aproximadamente 5 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 5 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 5 N, o entre aproximadamente 4 N y aproximadamente 5 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,3 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,4 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,75 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 1,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 3 N y aproximadamente 4 N, o entre aproximadamente 3,5 N y aproximadamente 4 N. En cualquiera de las realizaciones, la fuerza de flexión x-y requerida para doblar la estructura está entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 4 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 3,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 3 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 2,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 2 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 1,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 1 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,75 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,5 N, entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,4 N, o entre aproximadamente 0,2 N y aproximadamente 0,3 N.
Las fuerzas de flexión x-y descritas anteriormente pueden producirse cuando uno o varios brazos se mueven aproximadamente 5 grados desde la posición que ocuparían si no estuvieran sujetos a una fuerza de flexión x-y. Las fuerzas de flexión x-y descritas anteriormente pueden producirse cuando uno o varios brazos se mueven aproximadamente 10 grados desde la posición que ocuparían si no estuvieran sujetos a una fuerza de flexión x-y. Las fuerzas de flexión x-y descritas anteriormente pueden producirse cuando uno o varios brazos se mueven aproximadamente 15 grados desde la posición que ocuparían si no estuvieran sujetos a una fuerza de flexión x-y.
Acoplamientos de segmentos
El diseño en estrella del sistema utiliza un elastómero central con múltiples componentes de polímero portador-agente en forma de miembros alargados ("brazos") que se extienden radialmente desde el elastómero central. Es ventajoso formar los brazos del componente de polímero portador-agente a partir de múltiples segmentos, si el elastómero central tiene forma de un disco, un asterisco, u otra forma. Los brazos segmentados permiten el uso de un polímero entérico como polímero de acoplamiento entre los segmentos, lo que proporciona una degradación gradual de las conexiones entre segmentos durante la residencia gástrica (y eventual paso del dispositivo después del período de residencia deseado). Los brazos segmentados también proporcionan una rápida degradación de las conexiones entre segmentos si el sistema pasa intacto al intestino delgado; es deseable dicha degradación rápida en el intestino para prevenir la obstrucción intestinal.
La figura 6 muestra diferentes realizaciones para el acoplamiento de los segmentos en los brazos. La vista 6A muestra los segmentos662y664mantenidos juntos por el polímero de acoplamiento640;el polímero de acoplamiento640es un polímero entérico. El polímero de acoplamiento640se puede aplicar al extremo de cualquier segmento(662o664)humedeciendo con disolvente y colocando en el extremo del segmento. A continuación se puede presionar el otro segmento contra el polímero de acoplamiento640.Una vez que el disolvente se seca, el polímero de acoplamiento une los segmentos662y664.
Un método alternativo para acoplar los segmentos se muestra en la vista 6B y la vista 6B 1. Una pieza central675compuesta por un "sándwich" de polímero de acoplamiento670entre dos pequeños segmentos663y665de polímero portador se prepara, tal como humedeciendo un pequeña pieza de polímero de acoplamiento670con disolvente, comprimiendo entre pequeños segmentos663y665,y secando. El segmento662se presiona a continuación contra un pequeño segmento663,el segmento664se presiona a continuación contra un pequeño segmento665,y los materiales se calientan para fusionar el segmento662con el segmento663y el segmento665con el segmento664.
La prefabricación de la pieza675Permite que se forme una unión más fuerte entre el polímero de acoplamiento.670y el polímero portador de los pequeños segmentos663y665,aunque el procedimiento de fabricación es más complejo.
Aún otra realización de una configuración de acoplamiento de segmentos se muestra en la vista 6C de la figura 6. En esta realización, un extremo de un primer segmento672es convexo, mientras que el extremo del segmento674que se une al extremo convexo del primer segmento672es cóncavo, con la misma o similar curvatura, para que los extremos de los segmentos672y674encajen entre sí. El polímero de acoplamiento680se coloca entre el extremo convexo del segmento672y el extremo cóncavo del segmento674.
Cabe señalar que en cualquiera de las realizaciones mostradas en la vista 6A, la vista 6B o la vista 6C de la figura 6, el polímero de acoplamiento puede extenderse más allá de la región formada por los extremos de los segmentos. Por ejemplo, si los segmentos662y664en la vista 6A son piezas cilíndricas, con un diámetro de 3 mm, el polímero de acoplamiento640puede tener un diámetro de 4 mm y extenderse medio milímetro más allá de la juntura o junta formada entre los segmentos662y664en todas direcciones. Cuando, como en las realizaciones preferidas, el polímero de acoplamiento640(o670o680)es un polímero entérico, la extensión del polímero de acoplamiento más allá de la región donde se unen los segmentos sirve para exponer más ampliamente el polímero al entorno; la región del polímero que se extiende más allá de la unión absorbe líquido del entorno hacia la región del polímero contenida entre la juntura de los dos segmentos. Esto es ventajoso en el caso de que el sistema pase intacto al intestino delgado. La región del polímero que se extiende más allá de la juntura entre segmentos actúa como una mecha, y el polímero entérico será humedecido más rápidamente por el líquido intestinal más alcalino. El polímero entérico comenzará a degradarse más rápidamente que si estuviera confinado sólo a la región exacta de la junta.
Aún otra realización de una configuración de acoplamiento de segmentos se muestra en la vista 6D de la figura 6. En esta configuración, en lugar de colocar el polímero de acoplamiento en la juntura entre los dos segmentos662y664,el polímero de acoplamiento690tiene la forma de una fina película envuelta alrededor de los extremos de los dos segmentos, formando un collar alrededor de la juntura, y que forma así una junta de collar o juntura de collar. Esta envoltura externa proporciona una fabricación más sencilla de los miembros alargados o "brazos" del sistema de residencia gástrica. Esta ventaja de fabricación se logra si la sección transversal de los segmentos662y664es rectangular (es decir, los segmentos son prismas rectangulares sólidos), triangular (es decir, los segmentos tienen forma de prismas triangulares sólidos) o circular (es decir, los segmentos son cilindros macizos), y es particularmente fácil de fabricar cuando los segmentos tienen forma de piezas cilíndricas. La envoltura externa también proporciona una respuesta muy rápida de un polímero de acoplamiento entérico al entorno externo. Si el sistema pasa a través de la válvula pilórica, aproximadamente la mitad de la superficie del polímero de acoplamiento queda inmediatamente expuesta al entorno más alcalino del intestino delgado, y el líquido intestinal tiene una distancia mucho más corta para penetrar antes de que se sature todo el polímero de acoplamiento. Por tanto, un polímero de acoplamiento entérico usado en esta realización de película comenzará a degradarse muy rápidamente. El diseño de collar también aumenta la resistencia de la interfaz a través de una mayor área superficial para la unión y fijación de múltiples grados de libertad.
El polímero de acoplamiento690para la junta de collar se puede producir fácilmente moldeando películas delgadas de polímeros entéricos que se cortan en cintas. Como alternativa, el polímero de acoplamiento se puede extruir como una cinta. Como alternativa, el polímero de acoplamiento690se puede extruir en forma de tubo hueco (forma de tubería), encajar sobre los segmentos662y664,y calentarse para contraer térmicamente el polímero sobre los segmentos.
El ejemplo 2 a continuación describe la preparación de un polímero entérico muy adecuado para su uso en cualquiera de las configuraciones de acoplamiento de segmentos descritas en la figura 6, tales como el acoplamiento de junta de collar.
Forma de los brazos
La figura 8 muestra diferentes geometrías para los "brazos" del componente de polímero portador-agente. Los brazos con sección transversal circular (es decir, brazos de forma cilíndrica) como se muestra en el panel B tienen muchas ventajas sobre los brazos con una sección transversal triangular (es decir, brazos en forma de prismas triangulares) como se muestra en el panel A, incluyendo concentraciones de tensión reducidas y capacidad de fabricación mejorada. Los principios activos farmacéuticos (API) se mezclan en polímeros usando un microformulador. Las matrices estándar para extrusión de masa fundida caliente son circulares, lo que hace que un brazo circular sea más fácil de fabricar. Una geometría circular también tiene menos concentraciones de tensión que un triángulo, lo que mejora la durabilidad de los brazos. Sin embargo, el uso de brazos cilíndricos da como resultado una pérdida de volumen de polímero portador-agente. Los brazos con sección transversal triangular se pueden plegar para envasarlos uno contra el otro en una cápsula con una pérdida mínima de espacio, mientras que los brazos con secciones transversales circulares tendrán espacios entre los brazos, como se ilustra en el panel C de la figura 8.
Los brazos que tienen secciones transversales en forma de polígono (tales como brazos con una sección transversal triangular, sección transversal rectangular o sección transversal cuadrada) puede tener esquinas y bordes redondeados, para mayor seguridadin vivo.Es decir, en lugar de tener una transición brusca entre bordes o planos que se cruzan, un arco se usa para realizar la transición de un borde o plano a otro borde o plano. Por tanto, "sección transversal triangular" incluye secciones transversales con una forma aproximadamente triangular, tales como un triángulo con esquinas redondeadas. Un brazo con una sección transversal triangular incluye un brazo donde los bordes están redondeados y las esquinas en el extremo del brazo están redondeadas. Las esquinas y bordes redondeados también se denominan esquinas con arromado, esquinas arromadas, bordes con arromado o bordes arromados. Un brazo con una sección transversal rectangular incluye un brazo donde los bordes están redondeados y las esquinas en el extremo del brazo están redondeadas; La forma de un rectángulo con esquinas redondeadas a veces se denomina rectelipse. Un brazo con una sección transversal cuadrada incluye un brazo donde los bordes están redondeados y las esquinas en el extremo del brazo están redondeadas; la forma de un cuadrado con esquinas redondeadas a veces se denomina círculo cuadrado.
Dimensiones del sistema
El sistema debe poder adoptar un estado compactado con dimensiones que permitan al paciente tragar el sistema (o que el sistema se introduzca en el estómago mediante medios alternativos, tales como una sonda de alimentación o una sonda de gastrostomía). Normalmente, el sistema se mantiene en estado compactado mediante un recipiente tal como una cápsula. Al entrar al estómago, a continuación, el sistema se libera del recipiente y adopta un estado no compactado, es decir, una conformación expandida, con dimensiones que impiden el paso del sistema a través del esfínter pilórico, permitiendo así la retención del sistema en el estómago.
Por consiguiente, el sistema debe poder colocarse dentro de una cápsula de tamaño estándar del tipo comúnmente usado en farmacia. Los tamaños de cápsulas estándar que se utilizan en los Estados Unidos se proporcionan a continuación en la tabla 3 (véase "Draft Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules" en URL www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2013-N-1434-0002; y Tablets & Capsules noviembre de 2015 Annual Buyer's Guide Volumen 13, Numero 8, disponible en www.tabletscapsules.com). Como estas son las dimensiones exteriores de la cápsula y las dimensiones variarán ligeramente entre los fabricantes de cápsulas, el sistema debería ser capaz de adoptar una configuración que sea aproximadamente de 0,5 a 1 mm más pequeña que el diámetro exterior mostrado, y aproximadamente de 1 a 2 mm más corta que la longitud que se muestra en la tabla 3.
Tabla 3
Las cápsulas pueden estar hechas de materiales bien conocidos en la técnica, tales como gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa. En una realización, la cápsula está hecha de un material que se disuelve en el entorno gástrico, pero no en el entorno bucal o esofágico, lo que evita la liberación prematura del sistema antes de llegar al estómago.
En una realización, el sistema se plegará o comprimirá hasta alcanzar un estado compactado para que quepa en la cápsula, por ejemplo, de una manera tal como la mostrada en la figura 2C. Una vez que la cápsula se disuelve en el estómago, el sistema adoptará una configuración adecuada para la retención gástrica, por ejemplo, de una manera tal como la mostrada en la figura 2 o la figura 2A. Los tamaños de cápsula preferidos son 00 y 00el (una cápsula de tamaño 00el tiene la longitud aproximada de una cápsula de 000 y la anchura aproximada de una cápsula de 00), lo que luego impone restricciones a la longitud y el diámetro del sistema plegado.
Una vez liberado del recipiente, el sistema adopta un estado no compactado con dimensiones adecuadas para impedir el paso del sistema de residencia gástrica a través del esfínter pilórico. En una realización, el sistema tiene al menos dos dimensiones perpendiculares, cada una de al menos 2 cm de longitud; es decir, el sistema de residencia gástrica mide al menos aproximadamente 2 cm de longitud en al menos dos direcciones perpendiculares. En otra realización, el perímetro del sistema en su estado no compactado, cuando se proyecta en un plano, tiene dos dimensiones perpendiculares, cada una de al menos 2 cm de largo. Las dos dimensiones perpendiculares pueden tener independientemente longitudes de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 7 cm, de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 6 cm, de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 5 cm, de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 4 cm, de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 3 cm, de aproximadamente 3 cm a aproximadamente 7 cm, de aproximadamente 3 cm a aproximadamente 6 cm, de aproximadamente 3 cm a aproximadamente 5 cm, de aproximadamente 3 cm a aproximadamente 4 cm, de aproximadamente 4 cm a aproximadamente 7 cm, de aproximadamente 4 cm a aproximadamente 6 cm, de aproximadamente 4 cm a aproximadamente 5 cm, o de aproximadamente 4 cm a aproximadamente 4 cm. Estas dimensiones impiden el paso del sistema de residencia gástrica a través del esfínter pilórico.
Para polímeros en forma de estrella con N brazos (donde N es mayor o igual a tres), los brazos pueden tener dimensiones tales que el sistema tenga al menos dos dimensiones perpendiculares, cada una de longitud como se indicó anteriormente. Por ejemplo, el sistema de la figura 2A puede estar circunscrito por un triángulo, como se muestra en la figura 2B, donde el triángulo se describe por la longitud de su base B y su altura H, donde B y H son perpendiculares y que comprenden las dos dimensiones perpendiculares de longitud como se indicó anteriormente. Estas dos dimensiones perpendiculares se eligen como se indicó anteriormente para promover la retención del sistema de residencia gástrica.
El sistema está diseñado para eventualmente desintegrarse en el estómago al final del tiempo de residencia deseado.
Una vez que los polímeros de acoplamiento se rompen, los componentes restantes del sistema tienen dimensiones que permiten el paso del sistema a través del esfínter pilórico, intestino delgado e intestino grueso. Por último, el sistema se elimina del cuerpo mediante la defecación o mediante la eventual disolución completa del sistema en los intestinos delgado y grueso.
Composición polimérica del sistema
La elección de los polímeros individuales para el polímero portador, el polímero de acoplamiento y el elastómero influyen en muchas propiedades del sistema, tales como la velocidad de elución del agente terapéutico (que depende del polímero portador, así como otros factores), el tiempo de residencia del sistema (dependiente de la degradación de cualquiera de los polímeros, principalmente los polímeros de acoplamiento), el tiempo de desacoplamiento del sistema si pasa al intestino (dependiente principalmente de la velocidad de degradación entérica del polímero de acoplamiento, como se analiza en el presente documento), y la vida útil del sistema en su forma comprimida (que depende principalmente de las propiedades del elastómero). Como los sistemas se administrarán al tracto gastrointestinal, todos los componentes del sistema deben ser biocompatibles con el entorno gastrointestinal.
La velocidad de elución del agente terapéutico a partir del componente de polímero portador-agente se ve afectada por numerosos factores, incluyendo la composición y propiedades del polímero portador, que puede ser a su vez una mezcla de varios componentes poliméricos y no poliméricos; las propiedades del agente terapéutico tales como hidrofilicidad/hidrofobicidad, estado de carga, pKa y capacidad de formación de enlaces de hidrógeno; y las propiedades del entorno gástrico. En el entorno acuoso del estómago, evitar la liberación explosiva de un agente terapéutico (donde la liberación explosiva se refiere a una administración inicial alta de principio activo farmacéutico tras el despliegue inicial del sistema en el estómago), particularmente un agente terapéutico hidrófilo, y mantener la liberación sostenida del agente terapéutico durante un período de tiempo de días a semanas es un desafío.
El tiempo de residencia de los sistemas en el estómago se ajusta mediante la elección de los polímeros de acoplamiento. Los sistemas eventualmente se descompondrán en el estómago, a pesar del uso de polímeros de acoplamiento entéricos, ya que la acción mecánica del estómago y la fluctuación del pH eventualmente debilitarán los polímeros de acoplamiento entéricos. También se pueden usar polímeros de acoplamiento, que se degradan de manera dependiente del tiempo en el estómago, para ajustar el tiempo hasta que el sistema se desintegre y, por tanto, ajustar el tiempo de residencia. Una vez que el sistema se desintegra, pasa a los intestinos y a continuación se elimina.
El elastómero usado en los sistemas es fundamental para la vida útil de los sistemas. Cuando los sistemas están comprimidos, el elastómero está sometido a tensión mecánica. La tensión, a su vez, puede causar fluencia del polímero, que, si es lo suficientemente extensa, puede impedir que los sistemas vuelvan a sus configuraciones no compactadas cuando se liberan de las cápsulas u otro recipiente; esto, a su vez, conduciría a un paso prematuro del sistema desde el estómago. La fluencia del polímero también puede depender de la temperatura y, por lo tanto, también se deben considerar las condiciones de almacenamiento esperadas de los sistemas al elegir el elastómero y otros componentes poliméricos.
Los componentes del sistema y los polímeros no deben hincharse o deben hincharse mínimamente, en el entorno gástrico. Los componentes deben hincharse no más de aproximadamente el 20 %, no más de aproximadamente el 10 %, o preferentemente no más de aproximadamente el 5 % cuando esté en el entorno gástrico durante el período de residencia.
Polímeros portadores para componente de polímero portador-agente
El componente de polímero portador-agente contiene la sustancia agente terapéutico que se va a eluir a partir del sistema de residencia gástrica en el entorno gástrico. El agente terapéutico se mezcla con el polímero portador para formar una mezcla de polímero portador-agente. A esta mezcla se le puede dar la forma o formas deseadas para su uso como componentes de polímero portador-agente en los sistemas, tales como varillas para los sistemas representados en la figura 2 y la figura 2A. Los polímeros portadores de ejemplo adecuados para su uso en esta invención incluyen, pero sin limitación, derivados de celulosa hidrófilos (tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica), ftalato de acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidona), copolímero de etileno/alcohol vinílico, poli(alcohol vinílico), polímero de carboxivinilo (Carbomer), polímero carboxi ácido Carbopol®, policarbófilo, óxido de polietileno) (Polyox WSR), polisacáridos y sus derivados, óxidos de polialquileno, polietilenglicoles, quitosano, alginatos, pectinas, goma arábiga, tragacanto, goma guar, goma de algarrobo, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, dextranos, goma natural, agar, agarosa, alginato sódico, carragenina, fucoidano, furcelarano, laminarano, hypnea, eucheuma, goma arábiga, goma ghatti, goma karayá, arbinoglactano, amilopectina, gelatina, gelano, ácido hialurónico, pululano, escleroglucano, xantano, xiloglucano, copolímeros de anhídrido maleico, copolímero de anhídrido etilenomaleico, poli(metacrilato de hidroxietilo), copolímeros de metacrilato de amonio (tales como Eudragit RL o Eudragit RS), poli(acrilato de etilometacrilato de metilo) (Eudragit NE), Eudragit E (copolímero catiónico a base de metilacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres neutros de ácido metilacrílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polilactonas tales como poli(caprolactona), polianhídridos tales como poli[bis-(p-carboxifenoxi)-anhídrido de propano], poli(anhídrido de ácido tereftálico), polipéptidos tales como polilisina, ácido poliglutámico, poli(ortoésteres) tales como copolímeros de DETOSU con dioles tales como hexanodiol, decanodiol, ciclohexanodimetanol, etilenglicol, polietilenglicol y aquellos poli(orto)ésteres descritos y divulgados en las patentes de EE. UU. N.° 4.304.767, almidón, en particular almidón pregelatinizado y polímeros a base de almidón, carbómero, maltodextrinas, amilomaltodextrinas, dextranos, poli(2-etil-2-oxazolina), poli(etilenimina), poliuretano, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), polihidroxialcanoatos, polihidroxibutirato y copolímeros, mixturas, mezclas y combinaciones de los mismos. La policaprolactona (PCL) es un polímero portador preferido, particularmente PCL con un peso molecular promedio en número (Mn) de 80.000.
Se pueden añadir otros excipientes a los polímeros portadores para modular la liberación del agente terapéutico. Dichos excipientes se pueden añadir en cantidades de aproximadamente el 1 % al 15%, preferentemente de aproximadamente el 5 % al 10 %, más preferentemente aproximadamente el 5 % o aproximadamente el 10 %. Ejemplos de dichos excipientes incluyen Poloxamer 407 (disponible como Kolliphor P407, n.° de cat. Sigma 62035); Pluronic P407; Eudragit EPO (disponible de Evonik); hipromelosa (disponible de Sigma, n.° de cat. H3785), Kolliphor RH40 (disponible de Sigma, n.° de cat. 07076), polivinilcaprolactama, acetato de polivinilo, polietilenglicol y Soluplus (disponible de BASF; un copolímero de polivinilcaprolactama, acetato de polivinilo y polietilenglicol).
Métodos de fabricación de componentes de polímero portador-agente
Las temperaturas de mezcla para la incorporación del agente terapéutico en matrices poliméricas normalmente oscilan entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C, aunque se pueden usar temperaturas más altas o más bajas para polímeros que se mezclan mejor a temperaturas fuera de ese intervalo. Cuando se usan cristales libres del agente, y cuando se desea mantener las partículas cristalinas, las temperaturas de mezcla son preferentemente de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C, para no fundir las partículas o cristales del agente.
Se puede usar la extrusión de masa fundida caliente para preparar los componentes de polímero portador-agente. Se pueden usar sistemas de un solo husillo o, preferentemente, doble husillo. Como se observa, se pueden usar polímeros portadores que se pueden fundir a temperaturas que no fundan las partículas del agente mezclado con el polímero, ya que fundir las partículas del agente puede cambiar drásticamente las características de distribución de tamaño de las partículas. En algunas realizaciones, sin embargo, usar el agente en forma amorfa es ventajoso o imposible de evitar, en cuyo caso las partículas de agente pueden fundirse.
También se pueden usar la fusión y el moldeado para preparar los componentes de polímero portador-agente. El polímero portador y el agente terapéutico, y cualquier otro componente deseado, se mezclan juntos. El polímero portador se funde (nuevamente, a temperaturas que no funden las partículas de agente terapéutico), y la masa fundida se mezcla de manera que las partículas de agente terapéutico se distribuyan uniformemente en la masa fundida, se vierte en un molde y se deja enfriar. También se puede usar moldeo por inyección de componentes de polímero portador-agente.
También se pueden usar moldeado por disolvente para preparar los componentes de polímero portador-agente. El polímero se disuelve en un disolvente y se añaden partículas de agente terapéutico. Se debe usar un disolvente que no disuelva las partículas del agente, para evitar alterar las características de tamaño de las partículas. A continuación se mezcla la mezcla de partículas de disolvente, polímero portador y agente para distribuir uniformemente las partículas, se vierte en un molde y se evapora el disolvente.
Tamaño de partículas del agente terapéutico y molienda
El control del tamaño de las partículas usadas en los sistemas de residencia gástrica es importante tanto para la liberación óptima del agente terapéutico como para la estabilidad mecánica de los sistemas. El tamaño de partícula de los agentes terapéuticos afecta al área superficial de los agentes disponibles para disolución cuando el líquido gástrico permea los componentes de polímero portador-agente del sistema. Asimismo, ya que los "brazos" (miembros alargados) de los sistemas tienen un diámetro relativamente delgado (por ejemplo, de 1 milímetro a 5 milímetros), la presencia de una partícula de agente de un tamaño superior a un pequeño porcentaje del diámetro de los brazos dará como resultado un brazo más débil, tanto antes de que el agente eluya del dispositivo como después de la elución, cuando queda un vacío en el espacio anteriormente ocupado por la partícula de agente. Dicho debilitamiento de los brazos es desventajoso, ya que puede provocar una rotura prematura y el paso del sistema antes de finalizar el período de residencia deseado.
En una realización, las partículas de agente terapéutico usadas para mezclarse con los componentes de polímero portador-agente tienen un diámetro inferior a aproximadamente 100 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 75 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 50 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 40 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 30 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 25 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 20 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 10 micras. En otra realización, las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 5 mieras.
En una realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico usadas para mezclarse con los componentes de polímero portador-agente tienen un diámetro inferior a aproximadamente 100 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 75 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 50 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 40 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 30 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 25 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 20 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 10 micras. En otra realización, al menos aproximadamente el 80% de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 5 micras.
En una realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico usadas para mezclarse con los componentes de polímero portador-agente tienen tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 100 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80% de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 75 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 50 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 40 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 30 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 25 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 20 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 10 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 5 micras de diámetro.
En una realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico usadas para mezclarse con los componentes de polímero portador-agente tienen tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 100 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80% de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 75 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 50 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 40 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 30 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 25 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 20 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 10 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 5 micras de diámetro.
En una realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico usadas para mezclarse con los componentes de polímero portador-agente tienen tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 100 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80% de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 75 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 50 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 40 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 30 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 25 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 20 micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 10 micras de diámetro.
El tamaño de partícula de los agentes terapéuticos se puede ajustar fácilmente mediante molienda. Se encuentran disponibles varias técnicas de molienda para reducir partículas más grandes a partículas más pequeñas de tamaño deseado. La molienda con energía fluida es una técnica de molienda en seco que usa colisiones entre partículas para reducir el tamaño de las partículas. Un tipo de molino de energía fluida llamado molino de chorro de aire dispara aire a una cámara cilíndrica de manera que se maximiza la colisión entre las partículas de agente terapéutico. El molino de bolas utiliza una cámara cilíndrica rodante que gira alrededor de su eje principal. El agente terapéutico y el material de trituración (tal como bolas de acero, fabricadas en acero cromado o acero CR-NI; bolas de cerámica, tales como circonia; o poliamidas plásticas) chocan, provocando una reducción en el tamaño de las partículas del agente. La molienda de bolas se puede realizar en estado seco o con líquido añadido al cilindro donde el agente terapéutico y el material de molienda son insolubles en el líquido. Más información sobre el molienda se describe en el capítulo de Rw Leeet al.titulado "Particle Size Reduction" en Water-Insoluble Drug Formulation, Segunda edición (Ron Liu, editor), Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008; y en el capítulo de A.W. Brzeczkoet al.titulado "Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs" en Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Tercera edición (Dilip M. Parikh, editor), Boca Raton, Florida: CRC Press/Taylor & Francis Group, 2010 (y otras secciones de ese manual). La molienda de energía fluida (es decir, molienda por chorro de aire) es un método preferido de molienda, ya que es más fácil de ampliar en comparación con otras técnicas de molienda en seco, tales como la molienda de bolas.
Aditivos de molienda
Se pueden añadir sustancias al material del agente terapéutico durante la molienda para ayudar a obtener partículas del tamaño deseado y minimizar la agregación durante la manipulación. La sílice (dióxido de silicio, SO<2>) es un aditivo de molienda preferido, ya que es económico, ampliamente disponible y no tóxico. Otros aditivos que pueden usarse incluyen sílice, fosfato de calcio, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrófoba, óxido de magnesio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco, polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, polietilenglicol, alcohol polivinílico y tensioactivos. En particular, las partículas hidrófobas de menos de 5 micras de diámetro son particularmente propensas a la aglomeración, y se utilizan aditivos hidrófilos al moler dichas partículas. Una relación peso/peso de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % de aditivo de molienda, tal como sílice, se puede usar para molienda fluida o molienda de bolas, o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 4% , de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5%, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2%, o aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 4 % o aproximadamente el 5 %.
Clasificación por tamaños de partículas
Después de la molienda, las partículas se pueden hacer pasar a través de mallas de tamaño apropiado para obtener partículas del tamaño deseado. Para obtener partículas de un tamaño máximo deseado, las partículas pasan a través de una malla con orificios del tamaño máximo deseado; las partículas que sean demasiado grandes quedarán retenidas en la malla y las partículas que pasen a través de la malla tendrán el tamaño máximo deseado. Para obtener partículas de un tamaño mínimo deseado, las partículas se hacen pasar a través de una malla con orificios del tamaño mínimo deseado; Las partículas que pasan a través de la malla son demasiado pequeñas y las partículas deseadas quedarán retenidas en la malla.
Dispersantes para la modulación de la liberación de agente terapéutico y la estabilidad de la mezcla de polímeros
El uso de un dispersante en el componente de polímero portador-agente proporciona numerosas ventajas. La velocidad de elución del agente terapéutico a partir del componente de polímero portador-agente se ve afectada por numerosos factores como se indicó anteriormente, incluyendo la composición y propiedades del polímero portador (que a su vez puede comprender múltiples componentes poliméricos y no poliméricos); las propiedades físicas y químicas del agente terapéutico; y el entorno gástrico. Evitar la liberación explosiva del agente terapéutico, especialmente agentes hidrófilos, y mantener la liberación sostenida del agente terapéutico durante el período de residencia es una característica importante de los sistemas. El uso de un dispersante de acuerdo con la invención permite un mejor control de la velocidad de liberación y la supresión de la liberación explosiva. La liberación explosiva y la velocidad de liberación se pueden ajustar usando concentraciones variadas de dispersante.
Los dispersantes que pueden usarse en la invención incluyen: dióxido de silicio (sílice, SO<2>) (ahumada hidrófila); sales de estearato, tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; celulosa microcristalina; carboximetilcelulosa; sílice coloidal hidrófoba; hipromelosa; silicato de aluminio y magnesio; fosfolípidos; estearatos de polioxietileno; acetato de zinc; ácido algínico; lecitina; ácidos grasos; lauril sulfato sódico; y óxidos metálicos no tóxicos tales como óxido de aluminio. Se pueden usar materiales inorgánicos porosos y materiales inorgánicos polares. El dióxido de silicio ahumado hidrófilo es un dispersante preferido.
Agentes terapéuticos, tales como fármacos, que se van a incorporar a los polímeros portadores se pueden granular mediante granulación húmeda o granulación seca. La granulación de fármacos puede ser útil para mejorar la solubilidad, particularmente para fármacos hidrófobos que son poco solubles en agua. Los fármacos se pueden granular con soluciones de solubilizantes tales como óxidos de polialquileno (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), copolímeros de PEG-PPG, copolímeros en bloque de PEG-PPG), aceite de ricino polietoxilado y detergentes. En algunas realizaciones, donde los componentes de polímero portador-agente comprenden un agente terapéutico que tiene una solubilidad inferior a aproximadamente 1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,1 mg/ml o 0,05 mg/ml en HCl 0,1 N, el agente terapéutico se granula con uno o más solubilizantes, tales como uno de los solubilizantes anteriores (óxidos de polialquileno (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), copolímeros de PEG-PPG, copolímeros en bloque de PEG-PPG), aceite de ricino polietoxilado y detergentes) antes de la mezcla con el polímero portador.
La granulación para fármacos hidrófobos se usa preferentemente en combinación con tamaños de partículas de fármaco relativamente pequeños, tales como realizaciones en las que las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 20 micras, realizaciones en las que las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 10 micras, realizaciones en las que las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 5 micras, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 20 micras, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 10 micras, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de las partículas de agente terapéutico tienen un diámetro inferior a aproximadamente 5 micras, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 20 micras de diámetro, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 10 micras de diámetro, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 5 micras de diámetro, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 20 micras de diámetro, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 10 micras de diámetro, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tiene tamaños entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 5 micras de diámetro, realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tienen tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 20 micras de diámetro, o realizaciones en las que al menos aproximadamente el 80 % de la masa de partículas de agente terapéutico tienen tamaños entre aproximadamente 5 micras y aproximadamente 10 micras de diámetro.
Además de la actividad antiagregación/antifloculación, el dispersante puede ayudar a prevenir la separación de fases durante la fabricación y/o el almacenamiento de los sistemas. Esto es particularmente útil para la fabricación de sistemas mediante extrusión de masa fundida caliente.
La relación peso/peso de dispersante respecto a sustancia de agente terapéutico puede ser de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 5%, o aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 4 % o aproximadamente el 5 %.
Enlazadores/polímeros de acoplamiento
El polímero de acoplamiento se usa para enlazar uno o más componentes de polímero portador-agente a uno o más componentes de polímero portador-agente, para enlazar uno o más componentes de polímero portador-agente a uno o más componentes elastómeros, o para enlazar uno o más componentes elastómeros a uno o más componentes elastómeros, para enlazar uno o más polímeros de interfaz a uno o más componentes elastómeros, o para enlazar uno o más componentes de polímero portador-agente a uno o más polímeros de interfaz. El componente de polímero de acoplamiento de los sistemas de residencia gástrica que se usa para enlazar los componentes de polímero portador-agente, componentes elastómeros o polímeros de interfaz con otros componentes de polímero-agente, componentes elastómeros o polímeros de interfaz puede denominarse simplemente enlazador. Los enlazadores usados en los sistemas de residencia gástrica están diseñados para eventualmente disgregarse, ya sea por la influencia de un cambio en el pH, debido al paso del tiempo, tal como el tiempo pasado en un entorno acuoso, debido a otros factores tales como un estímulo externo, o debido a cualquier combinación de las causas anteriores. En algunas realizaciones, los polímeros entéricos se usan como polímeros de acoplamiento y pueden denominarse enlazadores entéricos. En algunas realizaciones, polímeros dependientes del tiempo que son resistentes al pH, es decir, menos sensibles a los cambios de pH que los polímeros entéricos, se usan como polímeros de acoplamiento y pueden denominarse enlazadores dependientes del tiempo. En algunas realizaciones, como polímeros de acoplamiento se usan tanto polímeros entéricos como polímeros dependientes del tiempo que son menos sensibles a los cambios de pH que los polímeros entéricos. Los polímeros entéricos son relativamente insolubles en condiciones ácidas, tales como las condiciones encontradas en el estómago, pero son solubles en condiciones menos ácidas o básicas que se encuentran en el intestino delgado. Se pueden usar polímeros entéricos que se disuelven a aproximadamente pH 5 o superior como polímeros de acoplamiento, dado que el pH de la porción inicial del intestino delgado, el duodeno, oscila entre aproximadamente 5,4 y 6,1. Si el sistema de residencia gástrica pasa intacto a través de la válvula pilórica, el polímero de acoplamiento entérico se disolverá y los componentes enlazados por el polímero de acoplamiento se romperán, permitiendo el paso del sistema de residencia a través de los intestinos delgado y grueso. Si, durante el tratamiento, el sistema de residencia gástrica debe eliminarse rápidamente por cualquier motivo, el paciente puede beber una solución acuosa ligeramente básica (tal como una solución de bicarbonato) para inducir el desacoplamiento inmediato del sistema de residencia gástrica.
Cabe señalar que un "enlazador dependiente del tiempo" está hecho de un material que se degrada con el tiempo, pero no excluye cierto debilitamiento en condiciones en las que un polímero entérico ya no funcionaría para enlazar componentes. Por "polímeros dependientes del tiempo que son resistente al pH" (o equivalentemente, "polímeros dependientes del tiempo resistentes al pH") se entiende que, en condiciones en las que un polímero entérico se degradaría hasta el punto de que ya no enlazaría los componentes entre sí, el polímero dependiente del tiempo seguirá teniendo suficiente resistencia mecánica para enlazar los componentes entre sí. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo conserva aproximadamente la misma capacidad de enlace, es decir, aproximadamente el 100% de su fuerza de enlace, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8 como después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 2 y aproximadamente pH 3, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo conserva al menos aproximadamente el 90 % de su fuerza de enlace, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8 como después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 2 y aproximadamente pH 3, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo conserva al menos aproximadamente el 75 % de su fuerza de enlace, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8 como después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 2 y aproximadamente pH 3, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo conserva al menos aproximadamente el 60 % de su fuerza de enlace, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8 como después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 2 y aproximadamente pH 3, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo conserva al menos aproximadamente el 50 % de su fuerza de enlace, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8 como después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 2 y aproximadamente pH 3, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo conserva al menos aproximadamente el 25 % de su fuerza de enlace, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8 como después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 2 y aproximadamente pH 3, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo resiste la rotura bajo una fuerza de flexión de hasta aproximadamente 0,2 Newtons (N), aproximadamente 0,3 N, aproximadamente 0,4 N, aproximadamente 0,5 N, aproximadamente 0,75 N, aproximadamente 1 N, aproximadamente 1,5 N, aproximadamente 2 N, aproximadamente 2,5 N, aproximadamente 3 N, aproximadamente 4 N, aproximadamente 5 N, aproximadamente 10 N, aproximadamente 20 N, aproximadamente 25 N, aproximadamente 30 N, aproximadamente 40 N o aproximadamente 50 N, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo resiste la rotura bajo una fuerza de flexión de aproximadamente 0,2 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 0,3 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 0,4 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 0,5 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 0,75 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 1 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 1,5 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 2 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 2,5 N a aproximadamente 5 N, de aproximadamente 3 N a aproximadamente 5 N, o de aproximadamente 4 N a aproximadamente 5 N, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. En algunas realizaciones, el polímero dependiente del tiempo resiste la rotura bajo una fuerza de flexión de aproximadamente 0,2 N a aproximadamente 50 N, de aproximadamente 0,2 N a aproximadamente 40 N, de aproximadamente 0,2 N a aproximadamente 30 N, de aproximadamente 0,2 N a aproximadamente 25 N, de aproximadamente 0,2 N a aproximadamente 20 N, o de aproximadamente 0,2 N a aproximadamente 10 N, después de la exposición a una solución entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8, donde la exposición es durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente tres días, o aproximadamente una semana; un período de exposición preferente para la medición es de aproximadamente un día. La fuerza del enlace se puede medir mediante cualquier prueba relevante que sirva para probar la capacidad de acoplamiento, tal como el ensayo de flexión por flexión de cuatro puntos (ASTM D790) descrito en el ejemplo 3.
Los polímeros que se degradan o se debilitan de otro modo de manera dependiente del tiempo en el entorno gástrico se pueden preparar a partir de una variedad de materiales o mezclas de materiales. Por ejemplo, el plastificante líquido triacetina se libera a partir de una formulación de polímero de manera dependiente del tiempo durante siete días en un líquido gástrico simulado, mientras que Plastoid B conserva su resistencia durante un período de siete días en líquido gástrico simulado. Por tanto, se puede preparar fácilmente un polímero que se degrada o debilita de manera dependiente del tiempo mezclando Plastoid B y triacetina; el tiempo de degradación de la mezcla de Plastoid B-triacetina se puede ampliar aumentando la cantidad de Plastoid B usada en la mezcla (es decir, usando menos triacetina en la mezcla), mientras que el tiempo de degradación se puede disminuir disminuyendo la cantidad de Plastoid B usado en la mezcla (es decir, usando más triacetina en la mezcla). A medida que la triacetina se libera con el tiempo, la mezcla de Plastoid B-triacetina se debilita con el tiempo.
Los polímeros de acoplamiento de ejemplo incluyen, pero sin limitación, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (succinato de acetato de hipromelosa, HPMC-AS), ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, acetato de butirato de polivinilo, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico, poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo), copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo-ácido metacrílico, copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo, poli(etileno-co-acetato de vinilo), poli(metacrilato de butilo), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y copolímeros, mixturas, mezclas y combinaciones de los mismos. Algunos de los polímeros entéricos que se pueden usar en la invención se enumeran en la tabla 4, junto con su pH de disolución. (Véase Mukherji, Gour y Clive G. Wilson, "Enteric Coating for Colonic Delivery", Capítulo 18 de Modified-Release Drug Delivery Technology (editores Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts), Drugs and the Pharmaceutical Sciences Volumen 126, Nueva York: Marcel Dekker, 2002). Preferentemente, se usan polímeros entéricos que se disuelven a un pH no superior a aproximadamente 5 o aproximadamente 5,5. El succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (succinato de acetato de hipromelosa, HPMC-AS) es un polímero entérico preferido. El HPMC-AS está disponible de varios proveedores, tales como Ashland, Covington, Kentucky, Estados Unidos, bajo la marca registrada AQUASOLVE. Poli(ácido metacrílico-coacrilato de etilo) (vendido con el nombre comercial EUDRAGIT L 100-55; EUDRAGIT es una marca registrada de Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania) es otro polímero entérico preferido. El ftalato de acetato de celulosa, el succinato de acetato de celulosa y el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa también son polímeros entéricos adecuados.
Dado que los enlazadores entéricos se eligen para debilitarse a un pH más alto, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se debilitan en mayor medida cuando se incuban en líquido intestinal simulado (SIF, preferentemente SIF en estado de ayuno) que en líquido gástrico simulado (SGF; preferentemente SGF en estado de ayuno). El porcentaje relativo de debilitamiento después de la incubación en SIF frente a SGF se calcula dividiendo la fuerza a la que el enlazador se rompe o cede después de la incubación en SIF por la fuerza a la que el enlazador se rompe o cede después de la incubación en SGF; restando ese cociente de 1; y a continuación multiplicar por 100 para obtener un porcentaje relativo de debilitamiento en SIF frente a SGF. Por tanto, si un enlazador se rompe bajo una fuerza de 50 Newtons después de la incubación en SGF, y se rompe bajo una fuerza de 10 Newtons después de la incubación en SIF, el debilitamiento relativo es {[1 - (5/50)] x 100} = 90 %, o 90 % de debilitamiento relativo en SIF frente a SGF. La fuerza a la que se rompe un enlazador se puede medir mediante la prueba como se describe en el ejemplo 13 a continuación. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 10 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 20 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 25 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 30 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 40 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 50 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 60 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 70 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 75 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 80 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 90 %. El debilitamiento relativo se puede medir durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir el debilitamiento relativo es aproximadamente un día.
En otra realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 90%. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 30 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 40 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 50 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 60 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 70 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 75 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 80 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los enlazadores entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 90 % y aproximadamente el 99 %. El debilitamiento relativo se puede medir durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir el debilitamiento relativo es aproximadamente un día.
Los enlazadores entéricos también se pueden caracterizar por el pH al que ya no funcionan para enlazar componentes ("fallo de enlace"), además de la caracterización por un debilitamiento relativo en SIF frente a SGF. Los enlazadores entéricos están destinados a debilitarse a los valores de pH encontrados en el intestino delgado y, por tanto, es deseable que un fallo de enlace se produzca a un pH alto. En una realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 4. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 6. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 7,5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7,5. El fallo de enlace puede producirse después de la exposición a los valores de pH indicados durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir el fallo de enlace es aproximadamente un día.
Los enlazadores entéricos también se pueden caracterizar por el pH al que se disuelven. En una realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 4. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 6. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 7,5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7. En otra realización, los enlazadores entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7,5. La disolución puede producirse después de la exposición a los valores de pH indicados durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir la disolución es aproximadamente un día.
Los polímeros entéricos usados para los enlazadores entéricos también se pueden caracterizar por sus propiedades de debilitamiento, fallo de enlace o disolución. Esta caracterización se lleva a cabo sobre el propio polímero entérico. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 10 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 20 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 25 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 30 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 40 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 50 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 60 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 70 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 75 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 80 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF es de al menos aproximadamente el 90 %. El debilitamiento relativo se puede medir durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir el debilitamiento relativo es aproximadamente un día.
En otra realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 30 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 40 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 50 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 60 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 70 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 75 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 80 % y aproximadamente el 90 %. En una realización, el debilitamiento relativo de los polímeros entéricos después de la incubación en SIF frente a la incubación en SGF está entre aproximadamente el 90 % y aproximadamente el 99 %. El debilitamiento relativo se puede medir durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir el debilitamiento relativo es aproximadamente un día.
En términos de fallo de enlace, en una realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 4. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 6. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH por encima de aproximadamente 7,5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica ya no enlazan componentes a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7,5. El fallo de enlace puede producirse después de la exposición a los valores de pH indicados durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir el fallo de enlace es aproximadamente un día.
En términos de disolución, en una realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 4. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 6. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH por encima de aproximadamente 7,5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7,5. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7. En otra realización, los polímeros entéricos usados en el sistema de residencia gástrica se disuelven a un pH entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7,5. La disolución puede producirse después de la exposición a los valores de pH indicados durante aproximadamente una hora, aproximadamente un día, aproximadamente dos días o aproximadamente tres días; un período preferente para medir la disolución es aproximadamente un día.
Cabe señalar que un "enlazador entérico" está hecho de un material que se degrada a valores de pH superiores al pH promedio del estómago, pero no excluye el debilitamiento con el tiempo además de la degradación a un pH más alto. Es decir, un enlazador entérico se degradará al pH deseado y, además, también puede o no degradarse con el tiempo.
Tabla 4
continuación
En algunas realizaciones, los componentes de polímero portador-agente son miembros alargados compuestos por segmentos unidos por polímeros entéricos. En algunas realizaciones, los componentes de polímero portador-agente están unidos al componente elastómero del sistema mediante polímeros entéricos. En cualquiera de estas realizaciones, cuando se usan polímeros entéricos tanto para la unión de segmento a segmento como para la unión de los miembros alargados al componente elastomérico, el polímero entérico usado para las uniones segmentosegmento puede ser el mismo polímero entérico que el polímero entérico usado para la unión de los miembros alargados al componente elastomérico, o el polímero entérico usado para las uniones segmento-segmento puede ser un polímero entérico diferente al polímero entérico usado para la unión de los miembros alargados al componente elastomérico. Los polímeros entéricos usados para las uniones segmento-segmento pueden ser todos el mismo polímero entérico, o pueden ser todos polímeros entéricos diferentes, o algunos polímeros entéricos en las uniones segmento-segmento pueden ser los mismos y algunos polímeros entéricos en las uniones segmento-segmento pueden ser diferentes. Es decir, el o los polímeros entéricos usados para cada unión de segmento-segmento y el polímero entérico usado para la unión de los miembros alargados al componente elastomérico se pueden elegir independientemente.
En el sistema de residencia gástrica estrellado, enlazadores, ya sean enlazadores dependientes del tiempo, enlazadores entéricos, u otros tipos de enlazadores, pueden caracterizarse por una "longitud radial". La longitud radial se refiere a la longitud del enlazador, medida desde la parte del enlazador más proximal al elastómero central hasta la parte del enlazador más distal del elastómero central. Los enlazadores pueden tener una longitud radial de aproximadamente 0,25 mm, aproximadamente 0,5 mm, aproximadamente 0,75 mm, aproximadamente 1 mm, aproximadamente 1,5 mm, aproximadamente 2 mm, aproximadamente 3 mm, aproximadamente 4 mm o aproximadamente 5 mm. Los enlazadores pueden tener una longitud radial que varía de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 4 mm, de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 2 mm, de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 1,5 mm, de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 1 mm, de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 0,75 mm, de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 0,5 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 4 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 2 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,5 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 0,75 mm, de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 4 mm, de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 2 mm, de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1,5 mm, de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 4 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 2 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 1,5 mm, de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 5 mm, o de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 5 mm.
También se pueden añadir plastificantes a enlazadores entéricos (dependientes del pH) o a enlazadores dependientes del tiempo para ajustar sus propiedades según se desee. Ejemplos de plastificantes que se pueden añadir a los enlazadores son triacetina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, poloxámeros. Plastificantes adicionales que se pueden añadir a los enlazadores incluyen polietilenglicol, polipropilenglicol, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, glicerina, aceite de ricino, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, éter monometílico de polietilenglicol, sorbitol, sorbitán, una mezcla de sorbitol-sorbitán o monoglicéridos diacetilados.
Elastómeros
Los elastómeros (también denominados polímeros elásticos o polímeros de tracción) permiten compactar el sistema de residencia gástrica, tal como por ejemplo al ser plegado o comprimido, en una forma adecuada para administración al estómago mediante la ingestión de un recipiente o cápsula que contiene el sistema compactado. Tras la disolución de la cápsula en el estómago, el sistema de residencia gástrica se expande hasta adoptar una forma que impide el paso del sistema a través del esfínter pilórico del paciente durante el tiempo de residencia deseado del sistema. Por tanto, el elastómero debe poder almacenarse en una configuración compactada en una cápsula durante una vida útil razonable, y expandirse hasta su forma original, o aproximadamente su forma original, tras la liberación de la cápsula. En una realización, el elastómero es un polímero entérico, tal como los que se enumeran en la tabla 4. En otra realización, el o los polímeros de acoplamiento usados en el sistema también son elastómeros. Se prefieren los elastómeros para su uso como polímero central en el diseño en forma de estrella o estrellado de los sistemas de residencia gástrica. Elastómeros de silicona o cauchos de silicona, que se pueden preparar mediante moldeo por inyección a partir de cauchos de silicona líquidos, son elastómeros preferidos. Dichos elastómeros de silicona son polisiloxanos, normalmente polidimetilsiloxanos, y opcionalmente pueden incorporar cantidades variables de sílice (dióxido de silicio) para ajustar las propiedades físicas y químicas. Dichos elastómeros de silicona se pueden preparar a partir de, por ejemplo, la serie KE-2090, KE-2096 o KE-2097 de cauchos de silicona líquida vendidos por Shin-Etsu Silicones of America, Inc., Akron, Ohio, Estados Unidos. La policaprolactona reticulada, tal como el elastómero preparado en el ejemplo 1B, es otro elastómero preferido.
En una realización preferida, tanto el polímero de acoplamiento como el elastómero son polímeros entéricos, lo que proporciona una rotura más completa del sistema en las piezas de polímero portador-agente si el sistema entra en el intestino, o si el paciente bebe una solución ligeramente básica para inducir el paso del sistema.
Ejemplos adicionales de elastómeros que se pueden usar incluyen policaprolactonas reticuladas con uretano (véase el ejemplo 1, sección B), poli(ácido acriloil 6-aminocaproico) (PA6ACA), poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) (EUDRAG-IT L 100-55), y mezclas de poli(ácido acriloil 6-aminocaproico) (PA6ACA) y poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) (EUDRAGIT L 100- 55) (véase el ejemplo 1, sección C).
Propiedades del elastómero: Deformación permanente por compresión
La deformación permanente por compresión describe la deformación permanente de un material que ha sido sometido a fuerzas de compresión, después de la eliminación de las fuerzas de compresión. El elastómero de un sistema de residencia gástrica debe mostrar una baja deformación permanente por compresión (baja deformación permanente) durante el almacenamiento, para que el sistema se despliegue adecuadamente cuando se libera del recipiente (tal como una cápsula) en el que está almacenado. Los protocolos comunes para las pruebas de deformación permanente por compresión son ASt M D-395 y ASTM D-1414.
Los elastómeros usados en los sistemas de residencia gástrica y otros conjuntos de la invención tienen una deformación permanente por compresión lo más baja posible. Se pueden usar elastómeros que tengan una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 30 %, tal como de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 1 %. Preferentemente, se usan elastómeros que tienen una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 25 %, tal como de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 1 %. Aún más preferentemente, se usan elastómeros que tienen una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 20 %, tal como de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 1 %. Incluso más preferentemente, se usan elastómeros que tienen una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 15%, tal como de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 1 %. Todavía más preferentemente, se usan elastómeros que tienen una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 10 %, tal como de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 1 %.
Propiedades del elastómero: Durómetro
El durómetro de un material mide el módulo elástico o rigidez de un material. Cuando se puso a prueba usando la prueba del embudo, el durómetro se correlacionó directamente con la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica (véase el ejemplo 8, la tabla 5 y la figura 21). Los elastómeros usados en la invención pueden tener una lectura de durómetro (en la escala Shore A) de aproximadamente 5 A a aproximadamente 90 A, de aproximadamente 5 A a aproximadamente 75 A, de aproximadamente 10 A a aproximadamente 70 A, o de aproximadamente 20 A a aproximadamente 60 A.
Propiedades del elastómero: Resistencia al desgarro
La resistencia al desgarro (o resistencia al desgarre) de un material mide la resistencia de un material a sufrir ruptura. La alta resistencia al desgarro evita que el elastómero se rompa cuando se coloca bajo carga en una cápsula o cuando se despliega y carga en la cavidad gástrica. El material usado para los elastómeros usados en la invención puede tener una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 20 kN/m
(kiloNewtons/metro), tal como de aproximadamente 20 kN/m a aproximadamente 40 kN/m, de aproximadamente 20 kN/m a aproximadamente 50 kN/m, o de aproximadamente 20 kN/m a aproximadamente 75 kN/m. El material usado para los elastómeros usados en la invención puede tener una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 25 kN/m, tal como de aproximadamente 25 kN/m a aproximadamente 40 kN/m, de aproximadamente 25 kN/m a aproximadamente 50 kN/m, o de aproximadamente 25 kN/m a aproximadamente 75 kN/m. El material usado para los elastómeros usados en la invención puede tener una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 30 kN/m, tal como de aproximadamente 30 kN/m a aproximadamente 40 kN/m, de aproximadamente 30 kN/m a aproximadamente 50 kN/m, o de aproximadamente 30 kN/m a aproximadamente 75 kN/m. El material usado para los elastómeros usados en la invención puede tener una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 35 kN/m, tal como de aproximadamente 35 kN/m a aproximadamente 40 kN/m, de aproximadamente 35 kN/m a aproximadamente 50 kN/m, o de aproximadamente 35 kN/m a aproximadamente 75 kN/m. La resistencia al desgarro se puede medir usando el protocolo descrito por ASTM D624, usando una geometría de pieza de prueba de tipo A (geometría A).
Propiedades del elastómero: Biocompatibilidad
Debido a que los sistemas de residencia gástrica de la invención estarán en contacto con tejidos en el tracto digestivo, en la invención se usan elastómeros biocompatibles. Plástico USP clase VI (Farmacopea de los Estados Unidos y Formulario Nacional, USP-NF) es la medida de biocompatibilidad puesta a prueba más rigurosamente. Por tanto, los elastómeros usados en la invención están hechos preferentemente de plásticos que cumplen con las especificaciones USP clase VI.
Propiedades combinadas del elastómero
Como se ha indicado anteriormente, se prefieren los elastómeros hechos de caucho de silicona líquida (LSR), especialmente para los sistemas de residencia gástrica en forma de estrella o estrellados. Como se indica en el ejemplo 8, tabla 5, se pueden preparar elastómeros hechos de caucho de silicona que tengan buenos parámetros de durómetro, deformación permanente por compresión, resistencia al desgarro y biocompatibilidad.
Por tanto, en una realización, se usa un elastómero en los sistemas de residencia gástrica a partir de un material que tiene un valor de dureza (escala Shore A) de entre aproximadamente 10-90 A, una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 30 %, una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 25 kN/m y que cumpla con las especificaciones USP clase VI. En otra realización, se usa un elastómero en los sistemas de residencia gástrica a partir de un material que tiene un valor de dureza (escala Shore A) de entre aproximadamente 10-80 A, una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 20 %, una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 30 kN/m y que cumpla con las especificaciones USP clase VI. En otra realización, se usa un elastómero en los sistemas de residencia gástrica a partir de un material que tiene un valor de dureza (escala Shore A) de entre aproximadamente 10-70 A, una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 10 %, una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 30 kN/m y que cumpla con las especificaciones USP clase VI. En otra realización, se usa un elastómero en los sistemas de residencia gástrica a partir de un material que tiene un valor de dureza (escala Shore A) de entre aproximadamente 10-70 A, una deformación permanente por compresión inferior a aproximadamente el 10 %, una resistencia al desgarro de al menos aproximadamente 35 kN/m y que cumpla con las especificaciones USP clase VI.
Otras características del sistema
Estabilización de agentes terapéuticos
Muchos agentes terapéuticos son propensos a la degradación oxidativa cuando se exponen a especies reactivas de oxígeno, que pueden estar presentes en el estómago. Por tanto, un agente terapéutico contenido en el sistema puede oxidarse debido a la residencia prolongada en el estómago del sistema y al período prolongado de liberación del agente a partir del sistema. Por consiguiente, es deseable estabilizar el agente para evitar la degradación oxidativa y de otro tipo.
Los estabilizantes antioxidantes que pueden incluirse en los sistemas para reducir o impedir la oxidación del agente terapéutico incluyen alfa-tocoferol (de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,05 % v/v), ácido ascórbico (de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,1 % p/v), palmitato de ascorbilo (de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,1 % p/v), hidroxitolueno butilado (de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,1 % p/p), hidroxianisol butilado (de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,1 % p/p) y ácido fumárico (hasta 3600 ppm).
Ciertos agentes terapéuticos pueden ser sensibles al pH, especialmente por el bajo pH presente en el entorno gástrico. Los compuestos estabilizantes que pueden incluirse en los sistemas para reducir o prevenir la degradación del agente terapéutico a pH bajo incluyen carbonato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio y bicarbonato de sodio. Normalmente se usan en una cantidad de hasta aproximadamente el 2 % p/p.
Los estabilizantes antioxidantes, los estabilizantes de pH y otros compuestos estabilizantes se mezclan con los polímeros que contienen el agente terapéutico mezclando el o los estabilizantes con la mezcla de agente y polímero portador fundido. El o los estabilizantes se pueden mezclar con el polímero portador fundido antes de mezclar el agente terapéutico con la mezcla de polímero-estabilizante; o el o los estabilizantes se pueden combinar con el agente terapéutico antes de la formulación de la mezcla de agente terapéutico-estabilizante en el polímero portador; o el o los estabilizantes, el agente terapéutico y el polímero portador fundido se pueden mezclar simultáneamente. El agente terapéutico también se puede mezclar con el polímero portador fundido antes de mezclar el o los estabilizantes en la mezcla de polímero-agente.
En una realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 24 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 48 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 72 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 96 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente cinco días. En otra realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente una semana. En otra realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente dos semanas. En otra realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente tres semanas. En otra realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente cuatro semanas. En otra realización, menos de aproximadamente el 10 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente un mes.
En una realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 24 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 48 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 72 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente 96 horas. En una realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente cinco días. En otra realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente una semana. En otra realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente dos semanas. En otra realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente tres semanas. En otra realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente cuatro semanas. En otra realización, menos de aproximadamente el 5 % del agente terapéutico que queda en el sistema se degrada u oxida después de un período de residencia gástrica de aproximadamente un mes.
Agentes terapéuticos para su uso en sistemas de residencia gástrica
En los sistemas de residencia gástrica de la invención se pueden usar agentes terapéuticos que se pueden administrar al tracto gastrointestinal o a través del mismo. Los agentes terapéuticos incluyen, pero sin limitación, fármacos, profármacos, productos biológicos y cualquier otra sustancia que pueda administrarse para producir un efecto beneficioso sobre una enfermedad o lesión. Los agentes terapéuticos que pueden usarse en los sistemas de residencia gástrica de la invención incluyen estatinas, tales como rosuvastatina; fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) tales como meloxicam; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tales como escitalopram y citalopram; anticoagulantes, tales como clopidogrel; esteroides, tales como prednisona; antipsicóticos, tales como aripiprazol y risperidona; analgésicos, tales como buprenorfina; antagonistas de opiáceos, tales como naloxona; antiasmáticos tales como montelukast; fármacos contra la demencia, tales como memantina; glucósidos cardíacos tales como digoxina; bloqueadores alfa tales como tamsulosina; inhibidores de la absorción de colesterol tales como ezetimiba; tratamientos contra la gota, tales como colchicina; antihistamínicos, tales como loratadina y cetirizina, opiáceos, tales como loperamida; inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol;, agentes antivirales, tales como entecavir; antibióticos, tales como doxiciclina, ciprofloxacina y azitromicina; agentes antipalúdicos; levotiroxina; tratamientos de abuso de sustancias, tales como metadona y vareniclina; anticonceptivos; estimulantes, tales como la cafeína; y nutrientes tales como ácido fólico, calcio, yodo, hierro, zinc, tiamina, niacina, vitamina C, vitamina D, biotina, extractos de plantas, fitohormonas y otras vitaminas o minerales. Los productos biológicos que pueden usarse como agentes terapéuticos en los sistemas de residencia gástrica de la invención incluyen proteínas, polipéptidos, polinucleótidos y hormonas. Las clases de ejemplo de agentes terapéuticos incluyen, pero sin limitación, analgésicos; antianalgésicos; fármacos antiinflamatorios; antipiréticos; antidepresivos; antiepilépticos; agentes antipsicóticos; agentes neuroprotectores; antiproliferativos, tales como agentes anticancerígenos; antihistamínicos; fármacos contra la migraña; hormonas; prostaglandinas; antimicrobianos, tales como antibióticos, antifúngicos, antivirales y antiparasitarios; antimuscarínicos; ansiolíticos; bacteriostáticos; agentes inmunosupresores; sedantes; hipnóticos; antipsicóticos; broncodilatadores; fármacos contra el asma; fármacos cardiovasculares; anestésicos; anticoagulantes; inhibidores de enzimas; agentes esteroides; agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos; corticoesteroides; dopaminérgicos; electrolitos; fármacos gastrointestinales; relajantes musculares; agentes nutricionales; vitaminas; parasimpaticomiméticos; estimulantes; anorexígenos; antinarcolépticos; y fármacos antipalúdicos, tales como quinina, lumefantrina, cloroquina, amodiaquina, pirimetamina, proguanilo, clorproguanildapsona, sulfonamidas (tales como sulfadoxina y sulfametoxipiridazina), mefloquina, atovaquona, primaquina, halofantrina, doxiciclina, clindamicina, artemisinina y derivados de artemisinina (tales como arteméter, dihidroartemisinina, arteéter y artesunato). El término "agente terapéutico" incluye sales, solvatos, polimorfos y cocristales de las sustancias mencionadas anteriormente. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en cetirizina, rosuvastatina, escitalopram, citalopram, risperidona, olanzapina, donezepil e ivermectina. En otra realización, el agente terapéutico es aquel que se utiliza para tratar un trastorno neuropsiquiátrico, tal como un agente antipsicótico o un fármaco contra la demencia tal como memantina.
Tiempo de residencia
El tiempo de residencia del sistema de residencia gástrica se define como el tiempo entre la administración del sistema al estómago y la salida del sistema del estómago. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 24 horas, o hasta aproximadamente 24 horas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 48 horas, o hasta aproximadamente 48 horas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 72 horas, o hasta aproximadamente 72 horas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 96 horas, o hasta aproximadamente 96 horas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 5 días, o hasta aproximadamente 5 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 6 días, o hasta aproximadamente 6 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 7 días, o hasta aproximadamente 7 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 10 días, o hasta aproximadamente 10 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 14 días, o hasta aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 3 semanas, o hasta aproximadamente 3 semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente 4 semanas, o hasta aproximadamente 4 semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de aproximadamente un mes, o hasta aproximadamente un mes.
En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 7 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 48 horas y aproximadamente 7 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 72 horas y aproximadamente 7 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 96 horas y aproximadamente 7 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 5 días y aproximadamente 7 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 6 días y aproximadamente 7 días.
En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 10 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 48 horas y aproximadamente 10 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 72 horas y aproximadamente 10 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 96 horas y aproximadamente 10 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 5 días y aproximadamente 10 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 6 días y aproximadamente 10 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 10 días.
En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 48 horas y aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 72 horas y aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 96 horas y aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 5 días y aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 6 días y aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 14 días. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 14 días.
En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 48 horas y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 72 horas y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 96 horas y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 5 días y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 6 días y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 7 días y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente tres semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 14 días y aproximadamente tres semanas.
En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 48 horas y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 72 horas y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 96 horas y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 5 días y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 6 días y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 7 días y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de entre aproximadamente 14 días y aproximadamente cuatro semanas. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente tres semanas y aproximadamente cuatro semanas.
En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 48 horas y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 72 horas y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 96 horas y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 5 días y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 6 días y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 7 días y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 10 días y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente 14 días y aproximadamente un mes. En una realización, el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia entre aproximadamente tres semanas y aproximadamente un mes.
El sistema de residencia gástrica libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos una porción del tiempo de residencia o período de residencia durante el cual el sistema reside en el estómago. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 25 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 50 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 60 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 70 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 75 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 80 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 85 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 90 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 95 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 98 % del tiempo de residencia. En una realización, el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos aproximadamente el 99 % del tiempo de residencia.
Radiopacidad; Formación de imágenes por rayos X; Formación de imágenes por resonancia magnética
Los sistemas son opcionalmente radiopacos, para poder localizarlos mediante radiografía abdominal en caso de ser necesario. En algunas realizaciones, uno o más de los materiales usados para la construcción del sistema es suficientemente radiopaco para la visualización por rayos X. En otras realizaciones, se añade una sustancia radiopaca a uno o más materiales del sistema, o se recubre con ella uno o más materiales del sistema, o se añade a una pequeña porción del sistema. Ejemplos de sustancias radiopacas adecuadas son sulfato de bario, subcarbonato de bismuto, oxicloruro de bismuto y trióxido de bismuto. En una realización, estos materiales no se mezclarán con los polímeros usados para construir los sistemas de residencia gástrica, para no alterar la liberación del agente terapéutico desde el polímero portador, o las propiedades deseadas de otros polímeros del sistema. En otra realización, estos materiales se mezclan con los polímeros usados en los sistemas de residencia gástrica, donde las propiedades de liberación alteradas se tienen en cuenta al determinar la dosis, el tiempo de residencia y otros parámetros. También se pueden usar tiras o puntas de metal en una pequeña porción de los componentes del sistema, tales como el wolframio. Como alternativa, se puede incorporar un fiduciario radiopaco en uno o más componentes del sistema.
La formación de imágenes por resonancia magnética (RM) también se puede usar para visualizar los sistemas de residencia gástricain vivo.Los propios materiales del sistema pueden ser visualizables usando resonancia magnética. Como alternativa, se pueden incorporar pequeñas partículas de hierro o partículas superparamagnéticas a los sistemas (similar al enfoque usado en Hansenet al.,Invest. Radiol. 48(11): 770 (2013)).
Fabricación/ensamblaje del sistema
La realización de diseño en forma de estrella o estrellado del sistema de residencia gástrica se puede ensamblar preparando componentes de polímero portador-agente como "brazos" en forma de miembros alargados. Cuando los brazos se preparan en forma de cilindro, comprenden un extremo proximal plano (una base del cilindro, la primera base), un extremo distal (la otra base del cilindro, una segunda base), y una superficie exterior curvada entre los mismos que encierra el volumen del cilindro.
El elastómero central del sistema de residencia gástrica se puede preparar en forma de "asterisco", tal como el elemento320en la figura 3, panel 3A. Los miembros alargados (brazos) compuestos por componentes de polímero portador-agente se pueden unir a continuación a los extremos de cada rama del asterisco mediante soldadura por calor, soldadura por infrarrojos, interfaz de masa fundida, adhesivos, soldadura con disolvente u otros métodos.
El ejemplo 1 describe la preparación de los "brazos" del componente de polímero portador-agente (sección A) y elastómero central (sección B). El ejemplo 3 describe el efecto de diferentes disolventes sobre la fuerza adhesiva de un polímero entérico usado para unir dos láminas de polímero.
Ensamblaje por piezas de sistemas de residencia gástrica
La fabricación de sistemas de residencia gástrica de la invención se puede realizar mediante diversos métodos. Uno de dichos métodos comprende la producción separada de los diversos componentes del sistema de residencia gástrica, seguido del ensamblaje de los componentes, por piezas (es decir, pieza por pieza). Un método de este tipo comprende:
A. Formar un componente elastómero. En algunas realizaciones, el componente elastómero tiene forma de asterisco con una pluralidad de al menos tres ramas.
B. Formar una pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente, que son miembros alargados que comprenden un extremo proximal y un extremo distal.
Cabe señalar que la etapa de formación A y la etapa de formación B se pueden realizar en cualquier orden o simultáneamente.
C. Unir los miembros alargados al componente elastómero. Cuando los miembros alargados están unidos, y en ausencia de fuerzas restrictivas externas, el conjunto resultante es el sistema de residencia gástrica en su forma no compactada. Los miembros alargados están unidos al componente elastómero de manera que, en su forma no compactada, el sistema de residencia gástrica tiene al menos dos dimensiones perpendiculares, cada dimensión de al menos dos centímetros, es decir, el sistema de residencia gástrica mide al menos aproximadamente 2 cm de longitud en al menos dos direcciones perpendiculares; o el perímetro del sistema de residencia gástrica en su estado no compactado, cuando se proyecta en un plano, tiene dos dimensiones perpendiculares, cada una de al menos 2 cm de largo. (En la sección que describe las dimensiones del sistema se proporcionan otros valores posibles para las longitudes de las dimensiones perpendiculares).
Para colocar el sistema de residencia gástrica en una cápsula u otro recipiente para su administración a un paciente, se puede realizar una etapa adicional, que comprende:
D. Compactar el sistema de residencia gástrica e insertar el sistema en un recipiente, tal como una cápsula, adecuado para administración oral o administración a través de una sonda gástrica o sonda de alimentación.
La etapa A, la formación de un elastómero, se puede realizar mediante cualquier método adecuado para preparar un polímero conformado, tal como mediante moldeo por inyección, moldeo por gravedad, moldeo por compresión, extrusión o impresión tridimensional. El elastómero puede formarse en forma de un disco, un anillo, un toroide, un toro, una esfera, un elipsoide achatado (también llamado esferoide achatado, un elipsoide o una esfera achatada; un elipsoide achatado es un objeto en forma de disco), o cualquier otra forma que tenga al menos un eje de simetría rotacional, tal como un cubo o un paralelepípedo rectangular. "Toroide" y "toro" se refieren a un toroide sólido y un toro sólido, respectivamente; es decir, un sólido con una superficie exterior en forma de toroide o toro, y no simplemente la superficie exterior en sí. Una forma de toroide o toro de este tipo puede denominarse "toroidal". La forma puede ser cóncava por ambos lados, tal como el disco bicóncavo mostrado en la figura 4A, la figura 4B, la figura 4C, la figura 4D, o la figura 18D, o puede ser cóncavo por un lado y convexo por el otro lado, tal como el disco cóncavo-convexo mostrado en la figura 5A, la figura 5B, la figura 5C, la figura 5D o la figura 18B. La porción cóncavo-convexa o porción bicóncava puede estar confinada a una parte central del disco, como se muestra en la figura 4A, la figura 4B, la figura 4C, la figura 4D, la figura 5A, la figura 5B, la figura 5C, la figura 5D, la figura 18B y la figura 18D. En algunas realizaciones, el elastómero puede ser cóncavo por un lado y plano o sustancialmente plano por el otro lado, una configuración descrita como monocóncava. Opcionalmente, la forma del elastómero puede tener ramas, protuberancias o convexidades donde se pueden unir los componentes de polímero portador-agente que son miembros alargados. Opcionalmente, la forma del elastómero puede tener hendiduras, concavidades, hoyuelos o rebajes donde se pueden unir los componentes de polímero portador-agente que son miembros alargados.
La etapa B, la formación de la pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente, en forma de miembros alargados, también se puede realizar mediante cualquier método adecuado para fabricar polímeros conformados, tal como moldeo por inyección, moldeo por gravedad, moldeo por compresión, extrusión o impresión tridimensional usando la mezcla de polímero portador-agente. Antes de la formación, el agente terapéutico se muele como se describe en el presente documento y a continuación se mezcla con el polímero portador, dispersante y otros ingredientes apropiados como se describe en el presente documento. Los miembros alargados pueden formarse en forma de prismas rectangulares sólidos, prismas triangulares sólidos o cilindros sólidos; se prefieren los cilindros sólidos. Adicionalmente, como se indica en el presente documento, los miembros alargados pueden estar formados por dos, tres o más segmentos que están acoplados mediante polímeros de acoplamiento, preferentemente acoplados mediante polímeros entéricos. Los miembros alargados se pueden formar uniendo segmentos entre sí usando juntas a tope (es decir, el extremo de un segmento puede unirse al extremo de otro segmento mediante adhesión, tal como mediante una película de polímero entérico entre y que se adhiere a los extremos de ambos segmentos, como en la figura 6A o la figura 6C), o fundiendo segmentos juntos (como en la figura 6B), o se puede formar uniendo segmentos entre sí usando juntas de collar (es decir, se puede envolver una película de un polímero entérico alrededor de los extremos de dos segmentos, como en la figura 6D).
La etapa C, unir los miembros alargados del componente de polímero portador-agente al componente elastómero, se puede realizar mediante diversos métodos, tales como soldadura por calor, soldadura por infrarrojos, interfaz de masa fundida, adhesivos, soldadura con disolvente, o cualquier otro método adecuado para la unión de polímeros. Si el elastómero tiene ramas, se pueden usar juntas de collar para unir los miembros alargados del componente de polímero portador-agente al componente elastómero. Las uniones de los miembros alargados del componente de polímero portador-agente al componente elastómero se pueden formar usando polímeros entéricos. Una vez que los componentes de polímero portador-agente están unidos al componente elastómero, el sistema de residencia gástrica estará en su forma no compactada en ausencia de cualesquiera fuerzas restrictivas externas.
La etapa D, compactar el sistema de residencia gástrica e insertar el sistema en un recipiente, se puede realizar de forma manual o mecánica, mediante compactación, plegamiento o compresión del sistema de residencia gástrica a su configuración compactada, e inserción del sistema en una cápsula u otro recipiente de tamaño apropiado.
Ensamblaje por sobremoldeo
Otro método para fabricar los sistemas de residencia gástrica procede mediante la preparación de sobremoldeo, usando moldeo por inyección. El sobremoldeo se refiere al procedimiento de moldear un segundo material sobre un material existente mediante moldeo por inyección para formar una unidad integrada. La figura 14B, la figura 15A y la figura 15B muestran una realización de un método para fabricar los sistemas de residencia gástrica mediante sobremoldeo, usando una pluralidad de anclajes entre componentes tales como los ilustrados en la figura 14A. La figura 14A muestra una pluralidad de seis anclajes entre componentes conectados por un armazón opcional. Los anclajes comprenden una primera porción1402y una segunda porción1406(para mayor claridad, solo una primera porción1402está etiquetada en un anclaje entre componentes, y solo una segunda porción1406está etiquetada en un anclaje entre componentes adyacente). Las primera y segunda porciones están enlazadas por un cuerpo1404;el cuerpo es opcional, y la primera porción y la segunda porción de los anclajes entre componentes se pueden conectar directamente. En la realización mostrada en la figura 14A, un armazón opcional1408mantiene los anclajes entre componentes en posición para las etapas de sobremoldeo en el proceso. El armazón para los anclajes entre componentes está fabricado preferentemente del mismo material que los anclajes entre componentes, para simplificar la fabricación de los anclajes entre componentes, pero el armazón puede estar hecho de un material diferente si se desea.
Mientras que los anclajes entre componentes, tales como los que se muestran en la figura 14A, se pueden formar mediante moldeo por inyección, como alternativa, los anclajes pueden prepararse mediante cualquier método adecuado y usarse en el método de sobremoldeo para preparar los sistemas de residencia gástrica. Los anclajes entre componentes, como su nombre indica, sirven para enlazar, o anclar, diferentes componentes del sistema de residencia gástrica juntos. Pueden estar hechos de cualquier polímero adecuado que se adhiera o una bien a los componentes a enlazar. El policarbonato se adhiere bien tanto al caucho de silicona como a la policaprolactona y es un material útil para los anclajes entre componentes. Otros materiales que se pueden usar como anclajes entre componentes incluyen, pero sin limitación, polifenilsulfona (tal como polifenilsulfona RADEL®), una mezcla de éter de polifenilenopoliestireno, éter de polifenileno, poliestireno y poliéter éter cetona (tal como VICTREX® PEEK). La primera porción del anclaje entre componentes, sobre la cual se sobremoldeará el elastómero, y la segunda porción del anclaje entre componentes, sobre la cual se sobremoldeará material adicional para unir los miembros alargados o brazos del sistema de residencia gástrica, deben tener una forma que permita un enlace fuerte después del sobremoldeado del respectivo elastómero u otros materiales. Normalmente, la primera porción y la segunda porción tendrán independientemente la forma de una protuberancia con una perilla, bulbo u otra porción agrandada distal. Los anclajes entre componentes pueden tener forma de "mancuerna", donde los lóbulos más gruesos en cada extremo del anclaje se unen entre sí mediante una conexión más delgada. Opcionalmente, los anclajes entre componentes pueden tener un cuerpo central más grande desde el cual la primera porción y la segunda porción sobresalen en direcciones opuestas entre sí. El cuerpo central más grande puede tener las dimensiones de los miembros alargados del sistema de residencia gástrica, para formar una región intermedia entre el elastómero central y el resto de los miembros alargados del sistema de residencia gástrica.
Ejemplos de anclajes entre componentes se muestran en la figura 36A, la figura 36B, la figura 36C, la figura 36D y la figura 36E. En la figura 36A, el anclaje entre componentes3600tiene un cuerpo3606con dos tallos3604Ay3604Bextendiéndose en direcciones opuestas desde el cuerpo. Perillas agrandadas3602Ay3602Bunidas a los tallos correspondientes sirven para asegurar el anclaje en su lugar cuando se unen otros componentes al anclaje, por ejemplo, cuando el elastómero, polímero de interfaz, enlazador o componentes de polímero portador-agente terapéutico se sobremoldean. La perilla y el tallo3602Ay3604Aforman una primera porción del anclaje entre componentes, a la que se puede sobremoldear o unir de otro modo un primer componente, y la perilla y el tallo3602By3604Bforman una segunda porción del anclaje entre componentes, a la que se puede sobremoldear o unir de otro modo un segundo componente.
La figura 36B muestra el conjunto3610,que representa el anclaje entre componentes de la figura 36A después de que el componente elastómero3611(región rayada en forma de diamante) y un segundo componente (tal como un componente de polímero de interfaz, un componente enlazador, o un componente de polímero portador-agente terapéutico)3613han sido sobremoldeados o unidos de otro modo al anclaje entre componentes. El cuerpo3606del anclaje entre componentes todavía es visible, mientras que los tallos y perillas del anclaje entre componentes están enterrados dentro de los componentes enlazados por el anclaje.
La figura 36C muestra otra posible configuración para un anclaje entre componentes3620.El tallo3624y la perilla3622,que sobresalen del cuerpo3626,forman una primera porción del anclaje entre componentes, sobre el cual se puede sobremoldear o unir de otro modo un primer componente (tal como el componente elastómero). En lugar de sobremoldear un segundo componente al anclaje entre componentes, un segundo componente (tal como un componente de polímero de interfaz, un componente enlazador, o un componente de polímero portador-agente terapéutico) se puede soldar por calor, soldar con disolvente o adherirse de otro modo a la cara3625del anclaje entre componentes. Este tipo de anclaje entre componentes se puede usar cuando la conexión soldada o unida de otro modo a la cara3625del anclaje entre componentes es suficientemente fuerte.
La figura 36D muestra otra configuración posible más para un anclaje entre componentes.3630,con el cuerpo3636y dos tallos3634Ay3634Bque se extienden en direcciones opuestas desde el cuerpo. Las regiones agrandadas3632Ay3632Bestán unidas a los tallos correspondientes, mostrando una posible forma diferente para la región agrandada en comparación con las perillas3602Ay3604Bde la figura 36A. Los bordes y esquinas de las regiones agrandadas pueden ser redondeados o arromados si se desea. Es preferible redondear o arromar cualquier borde o esquina afilados, como salvaguardia en el improbable caso de que uno o ambos componentes del anclaje entre componentes se desprendan, exponiendo una de las regiones3632ao3632Ben el tracto digestivo. Dicho redondeo o arromado debe usarse si un enlazador está sobremoldeado o unido de otro modo al anclaje entre componentes, ya que una eventual disgregación del enlazador expondrá una de las regiones3632Ao3632B.Como apreciará un experto en la materia, se debe evitar la exposición de bordes o esquinas afilados en el tracto digestivo.
La figura 36E muestra otra configuración posible más para un anclaje entre componentes.3640.Esta configuración tiene el cuerpo3646,el tallo3644y la perilla3642en un lado, como en la figura 36A. El otro lado del anclaje entre componentes tiene un prisma triangular cónico3647con una superficie inferior ondulada. La ausencia de un tallo estrecho reduce el número de posibles puntos débiles del anclaje. Las ondulaciones (solo una ondulación,3648,está etiquetada) aumentan el área superficial disponible para la unión al componente que está sobremoldeado o unido de otro modo al prisma3647.Esto es particularmente útil para aumentar la adhesión entre el anclaje entre componentes y el componente elastómero. De nuevo, cualquier borde o esquina afilado se puede redondear o arromar.
La etapa inicial del método de sobremoldeo comienza sobremoldeando el componente elastómero sobre los anclajes entre componentes. El componente elastómero puede ser caucho de silicona líquida, tal como un polisiloxano, tal como un polidimetilsiloxano, o una mezcla de caucho de silicona líquida y sílice, una mezcla de polisiloxano y sílice, o una mezcla de polidimetilsiloxano y sílice. El elastómero se sobremoldea sobre los anclajes entre componentes mediante moldeo por inyección, para producir el conjunto de elastómero-anclaje entre componentes mostrado en la figura 14B. La primera porción de los anclajes entre componentes (1402en la figura 14A) ahora está completamente cubierta por el elastómero central1410.La segunda porción1406de los anclajes entre componentes, el cuerpo opcional del anclaje entre componentes1404que conecta la primera porción y la segunda porción de los anclajes entre componentes, y el armazón opcional1408permanecen visibles, ya que no están cubiertos por el elastómero.
Si se usó un armazón opcional durante la primera etapa de sobremoldeo, preferentemente se elimina en este punto del proceso, para exponer el área superficial máxima de la segunda porción de los anclajes entre componentes. El elastómero central puede servir ahora para mantener los anclajes entre componentes en la posición correcta. Sin embargo, en una realización alternativa del método, el armazón opcional puede permanecer en su lugar para la etapa posterior.
En la siguiente etapa, se sobremoldea un componente de polímero de interfaz sobre la segunda porción de los anclajes entre componentes, para formar un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz. Una ventaja de usar el polímero de interfaz es permitir la soldadura por calor a baja temperatura o la soldadura por infrarrojos. Una realización de dicho conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz se muestra en la figura 15A. El elastómero central1410y el cuerpo opcional del anclaje entre componentes1404todavía son visibles, mientras que la segunda porción de los anclajes entre componentes (1406en la figura 14A y la figura 14B) ahora está cubierta por el polímero de interfaz1414.Un armazón opcional1412también se representa en la figura 15A, lo que puede proporcionar una manipulación más fácil del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz. El armazón para los componentes de polímero de interfaz está fabricado preferentemente del mismo material que los componentes de polímero de interfaz, para simplificar la fabricación, pero el armazón puede estar hecho de un material diferente si se desea. Está disponible una cara exterior de cada componente de polímero de interfaz (una de esas caras exteriores1416está etiquetado en la figura 15A) para conectar elementos adicionales de los brazos alargados del sistema de residencia gástrica estrellado. El polímero de interfaz puede estar hecho de cualquier polímero que pueda unirse al resto del sistema de residencia gástrica que se unirá a las caras exteriores de los componentes de polímero de interfaz. Un polímero adecuado para usar como polímero de interfaz es policaprolactona, tal como policaprolactona (PCL) de Mn aproximadamente 80.000. Normalmente, al unir dos elementos diferentes, donde cada elemento comprende un polímero común, el polímero común se usa como polímero de interfaz. Por ejemplo, si se va a unir un enlazador que comprende 50 % de HPMCAS y 50 % de PCL a un componente de polímero portador-agente terapéutico que comprende PCL y un fármaco, entonces se puede usar PCL como polímero de interfaz.
Si se usa el armazón opcional1412de la figura 15A, se puede recortar durante una etapa posterior para producir el conjunto final de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz, como se muestra en la figura 15B. El elastómero central1410,el cuerpo opcional del anclaje entre componentes1404,uno de los componentes de polímero de interfaz1414,y una cara exterior1416de uno de los componentes de polímero de interfaz se representan en la figura 15B.
Se pueden unir enlazadores a las caras exteriores de los componentes de polímero de interfaz del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz. Dichos enlazadores pueden ser enlazadores entéricos o enlazadores dependientes del tiempo. Como alternativa, se puede usar un único tipo de material enlazador que tenga propiedades entéricas y dependientes del tiempo. Como alternativa, se puede usar un enlazador compuesto que comprende tanto un material que es un enlazador entérico como un material que es un enlazador dependiente del tiempo; por ejemplo, se puede fijar un enlazador dependiente del tiempo a la cara exterior del polímero de interfaz, y a continuación se puede fijar un enlazador entérico al enlazador dependiente del tiempo. Un enlazador preferido es una mezcla de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y policaprolactona (PCL).
Cuando se usa un enlazador de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS)-policaprolactona, la proporción de HPMCAS respecto a policaprolactona puede estar entre aproximadamente 80 % de HPMCAS:20 % de PCL y aproximadamente 20 % de HPMCAS:80 % de PCL; entre aproximadamente 70 % de HPMCAS:30 % de PCL y aproximadamente 30 % de HPMCAS:70 % de PCL entre aproximadamente 60 % de HPMCAS:40 % de PCL aproximadamente 40 % de HPMCAS:60 % de PCL entre aproximadamente 80 % de HPMCAS:20 % de PCL aproximadamente 50 % de HPMCAS:50 % de PCL entre aproximadamente 80 % de HPMCAS:20 % de PCL aproximadamente 60 % de HPMCAS:40 % de PCL entre aproximadamente 70 % de HPMCAS:30 % de PCL aproximadamente 50 % de HPMCAS:50 % de PCL entre aproximadamente 70 % de HPMCAS:30 % de PCL aproximadamente 60 % de HPMCAS:40 % de PCL entre aproximadamente 20 % de HPMCAS:80 % de PCL aproximadamente 40 % de HPMCAS:60 % de PCL entre aproximadamente 20 % de HPMCAS:80 % de PCL aproximadamente 50 % de HPMCAS:50 % de PCL entre aproximadamente 30 % de HPMCAS:70 % de PCL aproximadamente 40 % de HPMCAS:60 % de PCL entre aproximadamente 30 % de HPMCAS:70 % de PCL aproximadamente 50 % de HPMCAS:50 % de PCL; o aproximadamente 80 % de HPMCAS:20 % de PCL aproximadamente 70 % de HPMCAS:30 % de PCL, aproximadamente 60 % de HPMCAS:40 % de PCL aproximadamente 50 % de HPMCAS:50 % de PCL, aproximadamente 40 % de HPMCAS:60 % de PCL aproximadamente 30 % de HPMCAS:70 % de PCL, o aproximadamente 20 % de HPMCAS:80 % de PCL.
Una vez que los enlazadores deseados estén en su lugar, los componentes de polímero portador-agente terapéutico (también denominados componentes de polímero portador-agente) pueden fijarse a continuación a los enlazadores, para producir el sistema de residencia gástrica completo. Un polímero portador preferido es la policaprolactona.
Los métodos descritos anteriormente se pueden resumir como un método para fabricar un conjunto de elastómeroanclaje entre componentes, donde el conjunto de elastómero-anclaje entre componentes es adecuado para usar en un sistema de residencia gástrica, que comprende unir un componente elastómero sobre una primera porción de una pluralidad de al menos tres anclajes entre componentes, tal como sobremoldeando un componente elastómero sobre una primera porción de una pluralidad de al menos tres anclajes entre componentes. Los anclajes entre componentes pueden comprender un polímero. Los anclajes entre componentes pueden comprender policarbonato, polifenilsulfona, una mezcla de éter de polifenileno-poliestireno, éter de polifenileno, poliestireno o poliéter éter cetona. Los anclajes entre componentes pueden comprender policarbonato. Los anclajes entre componentes pueden comprender polifenilsulfona. Los anclajes entre componentes pueden comprender una mezcla de éter de polifenileno-poliestireno. Los anclajes entre componentes pueden contener éter de polifenileno. Los anclajes entre componentes pueden comprender poliestireno. Los anclajes entre componentes pueden comprender poliéter éter cetona. El número de anclajes entre componentes puede ser tres. El número de anclajes entre componentes puede ser cuatro. El número de anclajes entre componentes puede ser cinco. El número de anclajes entre componentes puede ser seis. El número de anclajes entre componentes puede ser siete. El número de anclajes entre componentes puede ser ocho. Preferentemente, el número de anclajes entre componentes es seis. Los anclajes entre componentes tienen una primera porción y una segunda porción, que opcionalmente pueden estar conectadas por un cuerpo (o tercera porción). Preferentemente, el componente elastómero está unido a los anclajes entre componentes, donde los anclajes entre componentes están espaciados a intervalos radiales aproximadamente iguales en un plano alrededor del elastómero, tal como la disposición mostrada en la figura 14A y la figura 14B. El componente elastómero se puede unir a los anclajes entre componentes mediante sobremoldeo. Las primeras porciones de los anclajes entre componentes están dispuestas de manera que el elastómero se une (por ejemplo, mediante sobremoldeo) a todas las primeras porciones (tal como la disposición que se muestra en la figura 14B); es decir, cuando los anclajes entre componentes están espaciados a intervalos radiales aproximadamente iguales en un plano antes de unir (tal como mediante sobremoldeo) el elastómero, las primeras porciones de los anclajes entre componentes miran hacia el interior del círculo descrito por los anclajes entre componentes (tal como la disposición mostrada en la figura 14A).
Una vez preparado el conjunto de elastómero-anclaje entre componentes, se puede unir un polímero de interfaz a la segunda porción de cada anclaje entre componentes. Esto da como resultado la preparación de un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz adecuado para usar en un sistema de residencia gástrica. En una realización, el polímero de interfaz se puede unir a la segunda porción de cada anclaje entre componentes sobremoldeando el polímero de interfaz sobre la segunda porción de cada anclaje entre componentes. Se une un componente separado de polímero de interfaz (tal como mediante sobremoldeo) a cada segunda porción individual de cada anclaje entre componentes, de modo que si hay seis anclajes entre componentes, se usarán seis componentes individuales de polímero de interfaz, donde cada uno de los componentes de polímero de interfaz está unido a uno y sólo uno de un anclaje entre componentes correspondiente. Es decir, cada uno de la pluralidad de componentes de polímero de interfaz está unido a una segunda porción de uno correspondiente de los al menos tres anclajes entre componentes del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes. Cuando la unión se realiza mediante sobremoldeo, cada uno de una pluralidad de componentes de polímero de interfaz se sobremoldea sobre una segunda porción de uno correspondiente de los al menos tres anclajes entre componentes del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes.
El conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz tiene "brazos" truncados que pueden servir como puntos de unión para componentes adicionales del sistema de residencia gástrica. En realizaciones adicionales, se prepara un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador, uniendo un enlazador a cada componente de polímero de interfaz. Es decir, cada enlazador está unido a uno correspondiente de cada componente de polímero de interfaz. Si hay N componentes de polímero de interfaz, a continuación se unirán N enlazadores, un enlazador para cada componente de polímero de interfaz. Se puede usar soldadura por calor o soldadura por infrarrojos para unir los enlazadores al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz para formar el conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador. Opcionalmente, la soldadura por calor o por infrarrojos puede recocerse. Los enlazadores pueden ser enlazadores entéricos. Los enlazadores pueden ser enlazadores dependientes del tiempo. Los enlazadores pueden comprender tanto un enlazador entérico como un enlazador dependiente del tiempo (por ejemplo, fabricando un enlazador compuesto usando tanto material entérico como material dependiente del tiempo).
A continuación se puede formar un sistema de residencia gástrica uniendo componentes de polímero portador-agente terapéutico al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador. Cada componente de polímero portador-agente terapéutico se puede unir a uno correspondiente de los enlazadores del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador, dando como resultado un sistema de residencia gástrica. Dichos conjuntos se muestran en la entrada A, entrada B y entrada C de la figura 33. Se puede usar soldadura por calor o soldadura por infrarrojos para unir los componentes de polímero portador-agente terapéutico al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador. Opcionalmente, la soldadura por calor o por infrarrojos puede recocerse.
En una realización alternativa, a continuación se puede formar un sistema de residencia gástrica uniendo componentes de polímero de interfaz-(polímero portador-agente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentespolímero de interfaz-enlazador. Un conjunto de este tipo se muestra en la entrada D de la figura 33. El componente de polímero de interfaz y el componente (polímero portador-agente terapéutico) se pueden unir junto con soldadura por calor o soldadura por infrarrojos para formar el componente de polímero de interfaz-(polimérico portador-agente terapéutico), seguido opcionalmente de un recocido de la soldadura por calor o de la soldadura por infrarrojos. La porción de polímero de interfaz de cada componente de polímero de interfaz-(polímero portador-agente terapéutico) se puede unir a uno correspondiente de los enlazadores del conjunto de elastómero-anclaje entre componentespolímero de interfaz-enlazador, dando como resultado un sistema de residencia gástrica. Se puede usar soldadura por calor o soldadura por infrarrojos para unir los componentes de polímero de interfaz-(polímero portador-agente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador. Opcionalmente, la soldadura por calor o por infrarrojos puede recocerse.
Unión directa del enlazador al elastómero
Como alternativa, se puede producir un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador. El conjunto de elastómero-anclaje entre componentes se prepara como se ha descrito anteriormente. El sobremoldeo del enlazador, tal como un enlazador entérico o un enlazador dependiente del tiempo, se puede realizar a continuación, que comprende sobremoldear material enlazador sobre una segunda porción de uno correspondiente de al menos tres anclajes entre componentes del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes. Esto produce un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador. La preparación del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador puede estar seguido por unión de componentes de polímero de interfaz-(polímero portadoragente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador para formar el sistema de residencia gástrica, en la disposición de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador-polímero de interfaz-(polímero portador-agente terapéutico). Se puede usar soldadura por calor o soldadura por infrarrojos para unir los componentes de polímero de interfaz-(polímero portador-agente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador. Opcionalmente, la soldadura por calor o por infrarrojos puede recocerse.
En otra realización, la preparación del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador puede estar seguido por unión de componentes de (agente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentesenlazador para formar el sistema de residencia gástrica, en la disposición de elastómero-anclaje entre componentesenlazador-polímero portador-agente terapéutico). Se puede usar soldadura por calor o soldadura por infrarrojos para unir los componentes de (polímero portador-agente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentesenlazador. Opcionalmente, la soldadura por calor o por infrarrojos puede recocerse.
Como puede apreciarse, en algunas realizaciones, se pueden usar diversas combinaciones de elementos de los conjuntos, con alguna combinación omitiendo un determinado elemento o elementos (con la omisión resultante del elemento o elementos en el sistema de residencia gástrica final). Por tanto, se pueden usar las siguientes disposiciones para los conjuntos y sistemas:
Uso de polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico:
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz; Elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz-(componente de polímero portador-agente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Uso de polímero de interfaz-enlazador para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico:
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador;
Elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-(componente de polímero portadoragente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Uso de enlazador-polímero de interfaz para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico:
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador-polímero de interfaz;
Elastómero-anclaje entre componentes-enlazador-polímero de interfaz-(componente de polímero portadoragente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Uso de enlazador para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico:
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes;
Conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-enlazador;
Elastómero-anclaje entre componentes-enlazador-(componente de polímero portador-agente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Como puede apreciarse, la fabricación de los conjuntos poliméricos y sistemas de residencia gástrica se puede realizar usando múltiples etapas de unión o soldadura que se pueden realizar en cualquier orden, y cualquier etapa de soldadura puede ir seguida de una etapa de recocido si se desea. Las posibles secuencias de ensamblaje se muestran en la figura 33.
La entrada A de la figura 33 muestra un método de ensamblaje que procede de la siguiente manera:
1. Soldadura del polímero de interfaz del cubo de elastómero al enlazador. El polímero de interfaz mostrado en la figura 33, entrada A es policaprolactona. El cubo de elastómero puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz. La soldadura del enlazador al polímero de interfaz produce un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfazenlazador o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador.
2. Soldadura del enlazador a la formulación cargada con fármaco (componente de polímero portador-agente terapéutico) para formar la forma de dosificación del sistema de residencia gástrica;
3. Recocido de la forma farmacéutica completa (sistema de residencia gástrica).
Este método A es adecuado para usar cuando todos los componentes, particularmente el componente de polímero portador-agente terapéutico, son estables a las condiciones usadas en la etapa de recocido. Si un componente, tal como el componente de polímero portador-agente terapéutico, es inestable en las condiciones de recocido, es preferente un método alternativo.
Otro método de ensamblaje se muestra en la entrada B de la figura 33:
1. Soldadura de un segmento de polímero de interfaz (en la figura, se usa un segmento PCL) al enlazador.
2. Soldadura del polímero de interfaz-enlazador a la formulación cargada con fármaco (componente de polímero portador-agente terapéutico).
3. Recocido del brazo polímero de interfaz-enlazador-(componente de polímero portador-agente terapéutico) (es decir, el miembro alargado).
4. Soldadura del brazo al cubo para formar el sistema de residencia gástrica. El cubo puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz.
Debido a que la soldadura final en la etapa 4 suelda dos polímeros de interfaz (en una realización, ambos polímeros de interfaz pueden ser PCL), no es necesario recocer la soldadura final para que la soldadura tenga suficiente resistencia. Esto evita una etapa de recocido para el elastómero central. Sin embargo, si algún componente del brazo, tal como el componente de polímero portador-agente terapéutico, es inestable en las condiciones de recocido, es preferente un método alternativo.
La entrada C de la figura 33 muestra otro método de ensamblaje más:
1. Soldadura del cubo (el cubo puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz) al enlazador;
2. Recocido del conjunto de cubo-enlazador; y
3. Soldadura de la formulación de fármaco (componente de polímero portador-agente terapéutico) al enlazador del conjunto de cubo-enlazador para formar el sistema de residencia gástrica.
Este procedimiento tiene la ventaja de no exponer el componente de polímero portador-agente terapéutico a las condiciones de recocido, y se prefiere cuando ese componente es inestable en las condiciones de recocido. Se puede usar cuando la soldadura entre el componente de polímero portador-agente terapéutico y el resto del sistema de residencia gástrica es suficientemente resistente sin estar recocida.
Otro método de ensamblaje se muestra en la entrada D de la figura 33:
1. Soldadura del cubo (el cubo puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz) a un enlazador, para formar un conjunto de elastómeroanclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador o un conjunto de elastómero-polímero de interfazenlazador;
2. Soldadura del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador; o el conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador a un segmento de polímero de interfaz (tal como PCL), para formar un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz;
3. Recocido del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz o el conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz;
4. Soldadura de la formulación cargada con fármaco (el componente de polímero portador-agente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz o al conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz para formar el sistema de residencia gástrica.
Este procedimiento también tiene la ventaja de no exponer el componente de polímero portador-agente terapéutico a las condiciones de recocido, y se prefiere cuando ese componente es inestable en las condiciones de recocido. Las soldaduras al enlazador se recuecen y se mejora su resistencia. Este método se puede usar cuando la soldadura entre el componente de polímero portador-agente terapéutico y el resto del sistema de residencia gástrica es suficientemente resistente sin estar recocida. Dado que se usa un polímero de interfaz en el punto de soldadura entre el componente de polímero portador-agente terapéutico y el resto del sistema, la resistencia de la soldadura puede ser más resistente en comparación con una soldadura entre un enlazador y un componente de polímero portadoragente terapéutico (donde ninguna soldadura ha sido recocida). Sin embargo, añadir otro segmento de polímero de interfaz reduce ligeramente el volumen disponible para el componente de polímero portador-agente terapéutico, que debe ser ligeramente más corto para acomodar el segmento de polímero de interfaz adicional usado.
Los anteriores conjuntos y sistemas de residencia gástrica, métodos para fabricar los conjuntos, y métodos para fabricar los sistemas de residencia gástrica, se han descrito usando anclajes entre componentes entre el elastómero y el polímero de interfaz. Sin embargo, los conjuntos y sistemas de residencia gástrica, y métodos para fabricar los conjuntos y sistemas de residencia gástrica, Se puede preparar sin utilizar anclajes entre componentes. En dichos sistemas, Los componentes se pueden unir usando soldadura por calor, soldadura por infrarrojos o sobremoldeo de un componente sobre otro.
Uso de polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico (sin anclajes entre componentes):
Conjunto de elastómero-polímero de interfaz;
Conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador;
Conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz;
Elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz-(componente de polímero portador-agente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Uso de polímero de interfaz-enlazador para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico (sin anclajes entre componentes):
Conjunto de elastómero-polímero de interfaz;
Conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador;
Elastómero-polímero de interfaz-enlazador-(componente de polímero portador-agente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Uso de enlazador-polímero de interfaz para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico (sin anclajes entre componentes):
Conjunto de elastómero-enlazador;
Conjunto de elastómero-enlazador-polímero de interfaz;
Elastómero-enlazador-polímero de interfaz-(componente de polímero portador-agente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Uso de enlazador para unir el elastómero al componente de polímero portador-agente terapéutico (sin anclajes entre componentes):
Conjunto de elastómero-enlazador;
Elastómero-enlazador-(componente de polímero portador-agente terapéutico): sistema de residencia gástrica.
Soldadura de componentes: soldadura por calor, soldadura por infrarrojos
Los diversos componentes del sistema de residencia gástrica o conjuntos de polímero se pueden unir entre sí mediante diversos métodos. Un método conveniente para la unión es soldadura por calor, que implica calentar una primera superficie en un primer componente a una primera temperatura para proporcionar una primera superficie calentada, calentar una segunda superficie sobre un segundo componente a una segunda temperatura para proporcionar una segunda superficie calentada, y a continuación poner en contacto la primera superficie calentada con la segunda superficie calentada (o de manera equivalente, poner en contacto la segunda superficie calentada con la primera superficie calentada). La primera temperatura puede ser la misma que la segunda temperatura, o la primera temperatura y la segunda temperatura pueden ser diferentes, dependiendo de las propiedades de los primer y segundo componentes a soldar entre sí. El calentamiento de la primera superficie o de la segunda superficie se puede realizar poniendo en contacto la superficie respectiva con una plancha metálica (una placa metálica plana) a la temperatura respectiva. Para facilitar la fabricación, se puede usar una plancha de doble temperatura donde un primer extremo de la plancha está a la primera temperatura y un segundo extremo de la plancha está a la segunda temperatura; la primera superficie se puede presionar contra el primer extremo de la plancha, la segunda superficie se puede presionar contra el segundo extremo de la plancha, y a continuación se puede retirar la plancha y la primera superficie calentada resultante se puede poner en contacto con la segunda superficie calentada resultante. Las superficies calentadas en contacto se presionan entre sí con cierto grado de fuerza o presión para asegurar la adherencia después del enfriamiento (la fuerza o presión aplicada se mantiene opcionalmente durante el proceso de enfriamiento). La soldadura por calor también se conoce como fusión por calor. El ejemplo 12 y la tabla 7 muestran diversas condiciones que se pueden usar para unir componentes mediante soldadura por calor.
Otro método para unir los diversos componentes de los sistemas de residencia gástrica, o conjuntos de polímero, es la soldadura por infrarrojos. La soldadura por infrarrojos se realiza poniendo en contacto una primera superficie de un primer componente con una segunda superficie de un segundo componente e irradiando la región de las superficies de contacto con radiación infrarroja, mientras se aplica fuerza o presión para mantener el contacto entre las dos superficies, seguido del enfriamiento de los componentes unidos (la fuerza o presión aplicada se mantiene opcionalmente durante el proceso de enfriamiento).
Recocido de componentes: recocido térmico en un horno, recocido por infrarrojos
Después de cada etapa de soldadura, opcionalmente se puede usar una etapa de recocido para aumentar la resistencia de la soldadura. Los primer y segundo componentes soldados se pueden recocer térmicamente colocando los componentes soldados en un horno ajustado a una tercera temperatura (si los componentes se soldaron mediante soldadura por calor, la tercera temperatura puede ser la misma que la primera temperatura, la misma que la segunda temperatura, o diferente de la primera temperatura y la segunda temperatura usadas en la soldadura por calor). Los primer y segundo componentes soldados pueden recocerse por infrarrojos irradiando la región soldada con radiación infrarroja. El recocido por infrarrojos tiene la ventaja de que se puede irradiar un área localizada, a diferencia del recocido térmico en un horno donde se calentarán todos los primer y segundo componentes.
Se puede usar cualquier combinación de soldadura y recocido. La soldadura por calor de componentes puede ir seguida del recocido térmico en un horno de la soldadura por calor; la soldadura por calor de componentes puede ir seguida del recocido por infrarrojos de la soldadura por calor; la soldadura por infrarrojos de componentes puede ir seguida del recocido térmico en un horno de la soldadura por infrarrojos; o la soldadura por infrarrojos de componentes puede ir seguida de un recocido por infrarrojos de la soldadura por infrarrojos.
Farmacocinética de administración gástrica para sistemas de residencia gástrica
Los sistemas de residencia gástrica de la invención proporcionan una alta biodisponibilidad del agente terapéutico medida por el AUCinf después de la administración de los sistemas, con respecto a la biodisponibilidad de una formulación oral convencional del agente terapéutico. Los sistemas también proporcionan el mantenimiento de un nivel plasmático sustancialmente constante del agente terapéutico.
La biodisponibilidad relativa, F<rel>, de dos formulaciones diferentes, formulación A y formulación B, se define como:
F<rel>= 100 x (AUC<a>x D<osísb>)/(AUC<b>x D<osísa>)
donde AUC<a>es el área bajo la curva para la formulación A, AUC<b>es el área bajo la curva para la formulación B, Dosís<a>es la dosis de la formulación A usada, y Dosís<b>es la dosis de formulación B usada. AUC, el área bajo la curva para el gráfico de la concentración plasmática del agente terapéutico frente al tiempo, normalmente se mide al mismo tiempo (t) después de la administración de cada formulación, para proporcionar la biodisponibilidad relativa de las formulaciones en el mismo momento. AUCinf se refiere al AUC medida o calculada durante un tiempo "infinito", es decir, durante un período de tiempo que comienza con la administración inicial y finaliza cuando el nivel plasmático del agente terapéutico ha disminuido a una cantidad insignificante.
En una realización, el nivel plasmático sustancialmente constante del agente terapéutico proporcionado por los sistemas de residencia gástrica de la invención puede variar desde o por encima del nivel mínimo del nivel en plasma del agente terapéutico cuando se administra diariamente en una formulación oral convencional (es decir, Cmín de agente terapéutico administrado diariamente en una formulación de liberación inmediata) hasta o por debajo del nivel plasmático máximo del agente terapéutico cuando se administra diariamente en una formulación oral convencional (es decir, Cmáx de agente terapéutico administrado diariamente en formulación de liberación inmediata). En otra realización, el nivel plasmático sustancialmente constante de agente terapéutico proporcionado por los sistemas de residencia gástrica de la invención puede ser de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 90 % del nivel plasmático máximo del agente terapéutico cuando se administra diariamente en una formulación oral convencional (es decir, Cmáx de agente terapéutico administrado diariamente en formulación de liberación inmediata). El nivel plasmático sustancialmente constante de agente terapéutico proporcionado por los sistemas de residencia gástrica de la invención puede ser de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 125% del nivel plasmático promedio del agente terapéutico cuando se administra diariamente en una formulación oral convencional (es decir, Cprom de agente terapéutico administrado diariamente en formulación de liberación inmediata). El nivel plasmático sustancialmente constante del agente terapéutico proporcionado por los sistemas de residencia gástrica de la invención puede estar en o por encima del nivel mínimo de nivel en plasma del agente terapéutico cuando se administra diariamente en una formulación oral convencional (es decir, Cmín de agente terapéutico administrado diariamente en formulación de liberación inmediata), tal como de aproximadamente el 100 % a aproximadamente el 150 % de Cmín.
Los sistemas de residencia gástrica de la invención pueden proporcionar una biodisponibilidad del agente terapéutico liberado a partir del sistema de al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, o al menos aproximadamente el 80 % de lo proporcionado por una forma de liberación inmediata que comprende la misma cantidad de agente terapéutico. Como se ha indicado anteriormente, la biodisponibilidad se mide por el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUCinf).
Métodos de tratamiento usando los sistemas de residencia gástrica
Los sistemas de residencia gástrica se pueden usar para tratar afecciones que requieren la administración de un agente terapéutico durante un período de tiempo prolongado. Para la administración a largo plazo de agentes terapéuticos que se toman durante meses, años, o indefinidamente, la administración de un sistema de residencia gástrica una vez por semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes puede proporcionar ventajas sustanciales en el cumplimiento terapéutico y la comodidad del paciente.
Una vez que se ha administrado un sistema de residencia gástrica a un paciente, el sistema proporciona una liberación sostenida del agente terapéutico durante el período de retención gástrica. Después del período de retención gástrica, el sistema se degrada y sale del estómago. Por tanto, para un sistema con un período de retención gástrica de una semana, el paciente tragará (o se le administrará en el estómago por otros medios) un nuevo sistema cada semana. Por consiguiente, en una realización, un método de tratamiento de un paciente con un sistema de retención gástrica de la invención que tiene un período de residencia gástrica de un número de días D (donde D días es el período de residencia gástrica en días), durante un período total de tratamiento deseado T total (donde T total es la duración deseada del tratamiento en días) con el agente terapéutico en el sistema, comprende introducir un nuevo sistema de residencia gástrica cada D días en el estómago del paciente, mediante administración oral u otros medios, durante el período total de tratamiento deseado. El número de sistemas de residencia gástrica administrados al paciente será (T total) dividido por (D días). Por ejemplo, si se desea tratar a un paciente durante un año (T total = 365 días) y el período de residencia gástrica del sistema es de 7 días (D días = 7 días), Se administrarán aproximadamente 52 sistemas de residencia gástrica al paciente durante los 365 días, ya que un nuevo sistema se administrará una vez cada siete días.
Kits y artículos de fabricación
También se proporcionan en el presente documento kits para el tratamiento de pacientes con los sistemas de residencia gástrica de la invención. El kit puede contener, por ejemplo, un número suficiente de sistemas de residencia gástrica para la administración periódica a un paciente durante un período de tiempo total de tratamiento deseado. Si el tiempo total de tratamiento en días es (T total), y los sistemas de residencia gástrica tienen un tiempo de residencia de (D días), entonces el kit contendrá una cantidad de sistemas de residencia gástrica igual a ((T total) dividido por (D días)) (redondeado a un número entero), para administración cada D días. El kit puede contener, por ejemplo, varios sistemas de residencia gástrica en recipientes (donde los recipientes pueden ser cápsulas) y opcionalmente también pueden contener instrucciones impresas o legibles por ordenador para regímenes de dosificación, duración del tratamiento u otra información pertinente al uso de los sistemas de residencia gástrica y/o el agente terapéutico contenido en los sistemas de residencia gástrica. Por ejemplo, si el período total de tratamiento prescrito para el paciente es de un año y el sistema de residencia gástrica tiene un tiempo de residencia de una semana, el kit puede contener 52 cápsulas, conteniendo cada cápsula un sistema de residencia gástrica, con instrucciones para tragar una cápsula una vez a la semana el mismo día (por ejemplo, cada sábado).
Artículos de fabricación, que comprenden un número suficiente de sistemas de residencia gástrica para la administración periódica a un paciente durante un período de tiempo total de tratamiento deseado, y que comprenden opcionalmente instrucciones para regímenes de dosificación, duración del tratamiento u otra información pertinente al uso de los sistemas de residencia gástrica y/o el agente terapéutico contenido en los sistemas de residencia gástrica, también están incluidos en la invención. Los artículos de fabricación podrán suministrarse en envases adecuados, tales como dispensadores, bandejas u otro envase que ayude al paciente en la administración de los sistemas de residencia gástrica en el intervalo prescrito.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de elastómero para uso en sistemas
A. Preparación de brazos en estrella de PCL de 80kpara interfaz de elastómero:Perlas de policaprolactona (PCL) (Mn~80k, n.° de cat. Sigma 440744) se cargaron en un molde de polidimetilsiloxano (PDMS) en forma de estrella de tamaño 00el. Las perlas se fundieron en un horno a 90 - 100 °C durante 20 - 30 minutos o hasta que se fundieron por completo. Se añadieron y fundieron perlas de polímero adicionales según fuera necesario para llenar completamente el molde. Una vez lleno y completamente fundido, se sacó el molde del horno y se cubrió con una lámina de teflón. Se colocó un peso encima de la lámina de teflón para asegurar una superficie superior plana a la forma moldeada. Se dejó que las estrellas se enfriaran a temperatura ambiente durante al menos 1 h.
Después del enfriamiento, las estrellas de PCL se retiraron del molde y se recortó el exceso de PCL usando un bisturí o una cuchilla de afeitar. A continuación se cortaron los brazos de la estrella de la porción central de la estrella. Se hicieron cortes a lo largo de los brazos en una posición a 1-5 mm desde el punto en el que se unen los brazos en estrella. A continuación se volvieron a colocar los seis brazos en estrella en el molde de PDM<s>y se descartó la porción central, dejando un espacio en el centro del molde para la formación del elemento de PCL reticulado elástico.
B. Preparación de PCL reticulado elástico:Policaprolactona (PCL) diol (3,2 g, Mn ~900: n.° de cat. Sigma 189405), PCL triol (1,2 g. Mn~530: n.° de cat. Sigma 200409), y PCL lineal (Mn~14 k, n.° de cat. Sigma 440752; o Mn~45k, n.° de cat. Sigma 704105; o Mn~55k, n.° de cat. Scientific Polymer Products 1029; 1,2 g) se cargaron en un vial de vidrio de 20 ml con una barra agitadora magnética y se calentaron a 70 °C. La mezcla se agitó suavemente a una velocidad de 100 - 150 rpm durante al menos dos horas. A continuación se añadió reticulante (1,573 ml de diisocianato de hexametileno, n.° de cat. Sigma 52649) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 20-40 minutos más. Después se desgasificó la mezcla de prepolímero al vacío durante 2 - 5 minutos. A continuación se transfirió el prepolímero al molde deseado, una forma de estrella de tamaño 00el en la que los brazos de la estrella se rellenaron previamente con PCL de 80k como se ha descrito anteriormente. A continuación se curó el prepolímero en presencia de los brazos de PCL de 80k para asegurar una fuerte interfaz del elastómero con los brazos de PCL. El polímero se curó durante 48 horas a 70 °C, a continuación se sacó del horno y se dejó reposar durante al menos 2 días a temperatura ambiente. A continuación se cortaron los brazos de PCL de 80k en una posición 0,5 - 3 mm de la interfaz del PCL con el elastómero reticulado. Esto produjo una forma de asterisco central elástico, con brazos cubiertos con finas capas de PCL en sus extremos. Las finas capas de PCL permiten una posterior interfaz fundida con brazos cargados de agente terapéutico (componentes de polímero portador-agente), tales como los preparados en la sección A de este ejemplo.
Las temperaturas de mezcla, las temperaturas de curado y los tiempos de curado pueden variarse para otros agentes reticulantes, tales como diisocianato de tolueno (n.° de cat. Sigma T3985) o diisocianato de ciclohexileno (n.° de cat. Sigma 269360).
C. Elastómero de PA6ACA-EUDRAGIT L 100-55:Se puede preparar un elastómero entérico diferente a partir de poli(ácido acriloil 6-aminocaproico) (PA6ACA) y poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) (EUDRAGIT L 100-55), como se describe en Zhanget al.,"A pH-responsive supramolecular polymer gel as an enteric elastomer for use in gastric devices", Nature Materials 14(10): 1065-71 (edición electrónica del 27 de julio de 2015). Brevemente, el elastómero entérico se prepara mediante coprecipitación de una solución de sal sódica de PA6ACA y sal sódica de L 100-55 en proporciones en peso de polímero de 1:0, 1:1 y 1:2 mediante la adición de una solución de HCl 6 M. A continuación, el polímero se compacta mediante ultracentrifugación y se corta a la forma deseada para el sistema.
Ejemplo 2
Preparación de polímero entérico para su uso en sistemas
Se prepara un polímero entérico adecuado para su uso en los sistemas a partir de metacrilato de metilo y metacrilato de n-butilo (EVONIK Plastoid B) y poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo (EUDRAGIT L 100-55). Brevemente, el polímero entérico se prepara disolviendo Plastoid B y EUDRAGIT L 100-55 en acetona en una proporción de 30:70 p/p. La mezcla resultante se vierte en un molde y el disolvente se evapora durante 24 h para formar una película fina.
Ejemplo 3
Efecto del disolvente sobre la fuerza de adhesión de materiales entéricos
La influencia del disolvente (acetona, alcohol isopropílico y acetato de etilo) y el plastificante (Eudragit NM, Plastoid B, citrato de trietilo y triacetina) sobre la fuerza de adhesión de materiales entéricos se cuantificaron usando ASTM D3163, una prueba mecánica estandarizada de cizallamiento-junta de solape. Los resultados se muestran en la figura 7. La figura superior A ilustra una vista lateral de la configuración experimental. Se adhieren dos láminas de polímero PCL (Mn 55k) de 2 mm de espesor a un material entérico, Eudragit L100-55 (metacrilato de metilo) combinado con un plastificante (en una proporción de 70 %/30 % de material entérico/plastificante), usando un disolvente y presión. A continuación, las láminas de polímero se cargan en una máquina de prueba de tracción y se separan. Se registra la fuerza/tensión que provoca que se rompa la unión enlazador-polímero. Los resultados se muestran en la figura B inferior e indican que el uso de acetona como disolvente y Plastoid B o Triacetina como plastificantes conduce a la mayor fuerza de adhesión.
Las películas entéricas como se describe en el ejemplo 2 se cortan en triángulos usando un punzón y tiras de 5 mm usando una regla y un bisturí. Los triángulos tienen la misma sección transversal que los brazos y se usan para unir brazos a través de una junta a tope (enlazador de una sola capa). Las tiras se usan para envolver los brazos adyacentes a través de una junta de collar. Los brazos hechos de PCL de 55 K se cortan en un ángulo de 90 grados en el punto medio usando una regla y un bisturí. A continuación, los brazos se unen mediante una unión con disolvente. Para la junta a tope, se aplica acetona sobre ambas superficies de la película usando un pincel y a continuación se presiona entre dos brazos de PCL. La presión se mantiene durante 60 segundos y a continuación los brazos y el enlazador unidos se dejan a temperatura ambiente durante 24 horas antes de realizar la prueba. Para la junta de collar, se aplica acetona sobre una superficie de la película usando un pincel. La película se envuelve alrededor de los tres bordes del triángulo con una superposición igual en ambos lados de la interfaz de PCL. Se aplica presión a las tres superficies durante 60 segundos y a continuación los brazos y el enlazador unidos se dejan a temperatura ambiente antes de realizar la prueba. Se usa una prueba de flexión por flexión de cuatro puntos (ASTM D790) para evaluar la resistencia de la interfaz. Brevemente, la probeta unida abarca dos varillas con la interfaz directamente en el punto medio. Dos varillas aplican fuerza adyacente al enlazador haciendo que la probeta se doble en flexión. Se registran la fuerza y el desplazamiento y se registra la fuerza de flexión máxima. La figura 9, panel A muestra la prueba de flexión por flexión de cuatro puntos para la junta a tope (enlazador entérico de una sola capa), mientras que la figura 9, panel B muestra la prueba de flexión por flexión de cuatro puntos para el enlazador de collar.
Se pusieron a prueba películas entéricas de Plastoid B - L100-55 y triacetina - L100-55 usando esta técnica el día 0, día 2 y día 7 de incubación en líquido gástrico simulado (FASSGF). Los resultados se muestran en la figura 9, panel C. Se descubrió que las juntas de collar formaban la unión más fuerte y las películas de Plastoid B eran las menos susceptibles a la degradación en FASSG.
Ejemplo 4
Prueba de fluencia de polímeros
Se usa una prueba de fluencia estandarizada (ASTM D2990) para evaluar la extensión del material elastomérico con el tiempo cuando se expone a una carga de tracción constante. El elastómero se moldea en láminas de 2 mm mediante una prensa hidráulica calentada con vástagos de acero de 2 mm de espesor. Se usa un troquel de hueso de perro (ASTM D638 Tipo II) para cortar probetas para pruebas mecánicas. La duración de la prueba es de 1.000 horas a 23 grados Celsius y 50 grados Celsius bajo humedad constante. La velocidad de fluencia mínima, la resistencia a la fluencia y la resistencia a la rotura se notifican a partir de la prueba.
Los sistemas de residencia gástrica se ensamblan y a continuación se colocan en cápsulas del tamaño adecuado. Las cápsulas se almacenan a 23 grados Celsius y 50 grados Celsius bajo humedad constante durante períodos de hasta 3 años. Después de la incubación, los sistemas residentes se retiran de las cápsulas y se someten a la prueba de "embudo" del ejemplo 5 para evaluar la resistencia a la contracción, que simula la resistencia al paso a través de la válvula pilórica.
Ejemplo 5
Prueba de embudo para simular la resistencia al paso pilórico
Los sistemas de residencia gástrica en forma de estrella se colocan en un embudo de plástico con un diámetro exterior suficientemente grande para alojar el sistema en su configuración no compactada. El diámetro exterior se reduce hasta un diámetro de boquilla de 2 cm. Se usa un émbolo para empujar el sistema gradualmente a través del embudo y se registra la fuerza sobre el émbolo durante toda la prueba. Esta prueba simula la cantidad de fuerza necesaria para empujar el sistema de residencia gástrica a través de la válvula pilórica.
Ejemplo 6
Uso de moldeo por inyección para fabricar elastómeros
Se usó moldeo por inyección para formar elastómeros en una geometría de disco cóncavo-convexa y bicóncava. Se desarrolló un proceso de molde de tres inyecciones para permitir que el elastómero se uniera térmicamente a los brazos del sistema de residencia gástrica. El primer material inyectado fue el policarbonato (Lexan 940-701), un termoplástico resistente a impactos que forma uniones fuertes con una gama de elastómeros termoplásticos y termoestables autoadhesivos. Este primer material inyectado actuó como un acoplamiento entre el elastómero y la policaprolactona requeridos para formar una unión térmica con los segmentos cargados de fármaco. El primer diseño inyectado incluía un bloqueo mecánico para fortalecer la unión entre el elastómero y el termoplástico mientras actuaba como una plataforma para la expulsión fuera del molde (figura 14A).
El segundo material inyectado fue caucho de silicona líquida autoadhesivo (Shin-Etsu 2097), que se ha demostrado que forma una fuerte unión química con el policarbonato. La primera parte de policarbonato inyectada se colocó en el molde y se inyectó silicona sobre la parte superior del termoplástico (figura 14B). Al colocar la pieza de policarbonato en el molde no hubo contaminación de las superficies de contacto, lo que garantiza una fuerte unión química entre los dos materiales. El molde incorporó una plataforma fría para evitar la evaporación de la silicona controlando con precisión la temperatura de curado.
Se desarrolló un accesorio de recorte para eliminar y exponer las superficies del policarbonato a la policaprolactona durante el tercer sobremoldeo. Con el accesorio se recortó el exceso de policarbonato necesario para el soporte mecánico de la pieza durante el sobremoldeo de caucho de silicona líquida. A continuación se colocó la pieza de policarbonato-silicona en un tercer molde de inyección donde se inyectó policaprolactona sobre la parte superior de las superficies de policarbonato (figura 15A). Se incluyó un enclavamiento mecánico para fortalecer la interfaz entre los dos materiales. Se desarrolló un accesorio de recorte para eliminar el exceso de policaprolactona requerido para lograr la inyección completa del material (figura 15B), dando como resultado un conjunto intermedio de cubo del sistema de residencia gástrica.
Durante el desarrollo de los tres moldes, se realizó un análisis MoldFlow (Autodesk Moldflow) para determinar el tamaño de inyección final y las líneas de separación. Todos los moldes se crearon en acero y se mecanizaron usando herramientas de control numérico computarizado (CNC).
Ejemplo 7
Diseño de elastómero para cumplir con los requisitos funcionales
Se usó el método de elementos finitos para desarrollar y evaluar diseños de elastómeros que satisficieran los requisitos mecánicos del sistema de residencia gástrica. El elastómero óptimo incorporaría características que aumentaran la fuerza de plegamiento del elastómero y al mismo tiempo minimizaran las concentraciones de tensión local. Se necesita suficiente fuerza de plegamiento para lograr la residencia gástrica, ya que permite que el sistema de residencia gástrica resista las contracciones gástricas. Es deseable minimizar las concentraciones de tensión para promover la estabilidad mecánica en la cápsula reduciendo la deformación permanente por compresión en el elastómero.
Los diseños de elastómeros se generaron en software CAD 3D (Solidworks) que se plegó en cápsulas 00EL y se interconectó con brazos cargados de fármaco. El caucho de silicona líquida (Shin Etsu 2097) se caracterizó mecánicamente en tracción (figura 16A) y compresión (figura 16B) y los datos se usaron para generar un modelo de material no lineal (Mooney-Rivlin) en un software de simulación de análisis de elementos finitos (Solidwork Simulation) (figura 16A, figura 16B). La prueba del embudo se modelizó y usó para simular la fuerza de plegamiento del elastómero (figura 17A, figura 17B). El acoplamiento termoplástico (policarbonato) y los brazos de policaprolactona se modelizaron como materiales elásticos lineales. Todas las propiedades elásticas lineales se generaron a partir de hojas de datos de proveedores.
Se conectaron los sistemas de residencia gástrica y el aparato de prueba de embudo y se aplicaron las condiciones límite apropiadas. Se usó una varilla para presionar el sistema de residencia gástrica a través del embudo y se calculó la fuerza resultante en la punta de la varilla. Se analizaron una variedad de diseños y surgieron tres familias principales que cumplieron con los requisitos de diseño deseados: un diseño cóncavo-convexo (figura 18A, figura 18B), diseño de disco bicóncavo (figura 18C, figura 18D) y diseño de toro (figura 18E). Se analizaron las distribuciones de tensión y deformación y se añadieron rasgos distintivos para minimizar las concentraciones de tensión (figura 19A, figura 19B, figura 19C, figura 19D). También se modificaron diseños para garantizar que incorporaran líneas de separación que permitieran formarlos con técnicas de moldeo por inyección.
El diseño cóncavo-convexo tenía cuatro rasgos distintivos principales que afectaban a la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica: 1) aumentar la profundidad del diseño aumentó la fuerza de plegamiento; 2) disminuir la anchura del sistema de residencia gástrica aumentó la fuerza de plegamiento; 3) disminuir la profundidad de la bisagra aumentó la fuerza de plegamiento; y 4) disminuir la anchura de la bisagra aumentó la fuerza de plegamiento. Estos cuatro parámetros se ajustaron para modificar la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica.
El diseño de disco bicóncavo tenía dos rasgos distintivos principales que afectaban a la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica: 1) aumentar la altura del diseño aumentó la fuerza de plegamiento; y 2) disminuir la anchura del sistema de residencia gástrica aumentó la fuerza de plegamiento.
La incorporación de un rebaje cóncavo en los diseños de disco cóncavo-convexo y bicóncavo condujo a una curva fuerza-desplazamiento óptima (figura 20). De manera óptima, la fuerza de plegamiento de un sistema de residencia gástrica alcanzaría un máximo antes de pasar a través de un orificio de 2 cm (tamaño aproximado del píloro humano). Una caída en la fuerza después de este desplazamiento disminuiría la tensión aplicada al elastómero mientras se almacena en una cápsula, aumentando la estabilidad mecánica. Ambos diseños incorporaron esta característica.
E je m p lo 8
Propiedades materiales del elastómero
Las propiedades materiales del elastómero son importantes para cumplir la función del sistema de residencia gástrica. Se cribó mecánicamente una gama de materiales para establecer si eran adecuados para el elastómero (tabla 5).
Tabla 5
Los parámetros evaluados para el elastómero incluyeron: 1) Durómetro: es una medida del módulo elástico o rigidez de un material. Cuando se puso a prueba usando la prueba del embudo, el durómetro se correlaciona directamente con la fuerza de plegamiento del sistema de residencia gástrica (figura 21). Deformación permanente por compresión: esta es una medida del comportamiento de fluencia o probabilidad de que un material se deforme permanentemente cuando se coloca bajo una deformación constante. Los materiales de baja deformación permanente por compresión evitan que el sistema de residencia gástrica se deforme permanentemente cuando se almacena en cápsulas; y 3) Resistencia al desgarro: esta es una medida de la resistencia de un material a sufrir ruptura. La alta resistencia al desgarro evita que el elastómero se rompa cuando se coloca bajo carga en una cápsula o cuando se despliega y carga en la cavidad gástrica.
Se descubrió que todos los elastómeros termoplásticos tenían una mayor deformación permanente por compresión que los termoestables de caucho de silicona líquida. De manera específica, se descubrió que el autoadhesivo termoestable Shin-Etsu 2090 tiene una deformación permanente por compresión muy baja (<10 %) en comparación con los materiales termoplásticos y termoestables. Adicionalmente, el Shin-Etsu 2090 tenía una resistencia al desgarro comparable a la de los termoplásticos con el mismo durómetro. Se realizó una prueba de fluencia en cápsula para comparar la deformación permanente incurrida durante el almacenamiento en una cápsula (figura 22, figura 23). La prueba implicó colocar sistemas de residencia gástrica en cápsulas y medir el ángulo de deformación permanente. El caucho de silicona líquida (figura 22, paneles izquierdos) se comportó significativamente mejor que un elastómero de poliuretano (figura 22, paneles derechos) durante una prueba de fluencia en cápsula de tres meses.
Ejemplo 9
Producción y evaluación de enlazadores de collar
Se preparó un polímero entérico adecuado para unir brazos cargados con fármaco a partir de metacrilato de metilo y metacrilato de n-butilo (EVONIK Plastoid B) y poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo (EUDRAGIT L 100-55). Brevemente, el polímero entérico se preparó disolviendo Plastoid B y EUDRAGIT L 100-55 en acetona en una proporción de 10:90 p/p. La mezcla resultante se vertió en un molde y el disolvente se evaporó durante 24 h para formar una película fina de 250 um de espesor.
A continuación, la película se cortó en rectángulos de 3,7 mm de alto x 2 mm de anchura usando un bisturí y una regla. Se seccionaron perpendicularmente brazos de 20 mm de longitud en el punto central, dando como resultado dos secciones de brazo de 10 mm de longitud. Los segmentos de brazo se alinearon y se presionaron entre sí formando una junta a tope. Se roció un lado de las películas entéricas rectangulares con acetona para humedecer la superficie. La película se presionó contra la junta a tope formando una unión adhesiva y conectando los dos segmentos de brazo. Se colocaron dos rectángulos más en los bordes restantes formando un collar continuo alrededor del brazo cargado de fármaco. Los brazos se dejaron durante 24 h para que se formara completamente la unión adhesiva.
Los brazos con enlazadores se incubaron en líquido gástrico simulado en estado de ayuno (FaSSGF) y líquido intestinal en estado de ayuno (FaSSIF). El FaSSGF se preparó disolviendo 2 g de NaCl en 0,9 l de agua purificada. El pH se ajustó a 1,6 usando HCl. A continuación se completó el volumen hasta 1,0 l con agua purificada a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 0,06 g de polvo de FaSSGF Biorelevent a 0,5 l de la solución de HCl/NaCl. A continuación se completó el volumen hasta 1 l con la solución de HCl/NaCl a temperatura ambiente.
El FaSSIF se preparó preparando primero una solución tampón que consistía en 0,42 g de NaOH, 4,47 g de NaH<2>PO<4>, y 6,186 g de NaCl en 0,9 l de agua purificada. El pH se ajustó a 6,5 usando NaOH 1 N. A continuación se llevó el volumen a 1,0 l. A continuación, se añadieron 2,24 g de polvo de FaSSIF Biorelevent a 0,5 l de tampón y se agitaron hasta su completa disolución. El volumen se completó hasta 1 l con tampón a temperatura ambiente y a continuación se dejó durante 2 horas antes de su uso.
Los brazos se colocaron en tubos Falcon de 15 ml y se añadieron 15 ml de FaSSGF o FaSSIF. Los tubos Falcon se incubaron en una incubadora agitadora a 37 C y 100 RPM. Los medios se cambiaron cada 24 h para simular las condiciones de hundimiento. Las probetas se caracterizaron mecánicamente inmediatamente para determinar su adhesión y flexión después de retirarlas del medio de incubación.
Se usaron mordazas de tracción estándar para poner a prueba la adhesión del enlazador a los brazos (figura 24A). Para todas las probetas se usó una longitud de calibre de 10 mm. Las mordazas se apretaron lo suficiente para garantizar que no se produjera deslizamiento en las mordazas sin causar daños significativos a los brazos. Se aplicó una carga a la probeta a una velocidad de 0,1 mm/s durante toda la prueba. La prueba de separación finalizó cuando la probeta falló (disminución brusca de la fuerza).
Se usó un dispositivo de flexión de cuatro puntos para evaluar la resistencia a la flexión de las probetas (figura 24B). El tramo inferior era de 18 mm y el superior de 10 mm. Las probetas se colocaron en el centro del soporte y no se deslizaron durante la prueba. El accesorio superior se colocó en contacto con la probeta antes de la prueba, pero no se cargó por encima de 0,1 N. Se aplicó carga a la probeta a una velocidad de 0,1 mm/s durante la prueba. La prueba de flexión finalizó cuando la probeta falló (disminución brusca de la fuerza) o cuando la defección en el centro de la probeta alcanzó una deflexión máxima de 4 mm.
Tanto la adhesión como la fuerza de flexión de los enlazadores se mantuvieron estables en FaSSGF, pero se redujeron rápidamente en FaSSIF (figura 25A: adhesión, izquierda, FaSSGF; derecha, adhesión, FaSSIF-B) (figura 25B: flexión, izquierda, FaSSGF; derecha, flexión, FaSSIF-B).
Se pusieron a prueba los enlazadores de collarin vivomediante la colocación por vía endoscópica de sistemas de residencia gástrica con enlazadores de collar en el estómago y el intestino delgado. Los sistemas de residencia gástrica se identificaron colocando dos conjuntos de marcadores fiduciarios en los sistemas de residencia gástrica colocados en el intestino delgado y un único conjunto en el sistema de residencia gástrica colocado en el estómago. Se tomaron radiografías inmediatamente después de la colocación (figura 26A) y a las 24 h (figura 26B). Se documentó el número de armas intactas.
Ejemplo 10
Extrusión de masa fundida caliente para la producción de brazos con fármaco y enlazadores
Se usó extrusión de masa fundida caliente para mezclar y extruir uniformemente material de varilla triangular. Se usó extrusión de doble husillo para componer y granular mezclas de brazos cargados con fármaco y enlazadores (figura 27A). Policaprolactona, el fármaco y los excipientes se mezclaron antes de la composición usando un mezclador de bolsa. La mezcla de polímeros se añadió a un alimentador gravimétrico y se alimentó consistentemente en una extrusora de doble husillo 40 LID de 18 mm (Leistritz). La velocidad del husillo se fijó en 500 RPM y la temperatura en 100 C para los brazos cargados con fármaco. El material compuesto se hizo pasar a través de una matriz con dos orificios de 2,5 mm de diámetro y se microgranuló a longitudes de 1,5 mm con un microgranulador de doble accionamiento.
Los microgránulos de fármaco y enlazador se alimentaron de forma independiente en una extrusora de un solo husillo y se alimentaron a una velocidad constante para mantener la extrusora llena (figura 27B). Se diseñó y mecanizó una matriz triangular personalizada para extruir varillas triangulares con la geometría requerida. A medida que se extraían las mezclas de polímeros de la matriz, se usó un micrómetro digital de 3 ejes para medir cada borde de la varilla triangular. El micrómetro estaba conectado al extractor en un circuito cerrado de retroalimentación que permitía tolerancias geométricas precisas. La varilla viajó a través de un soplador de vórtice que ayudó a solidificar el polímero. Se usó un cortador en línea para seccionar el material en incrementos de 30 cm y se recogieron varillas triangulares.
Ejemplo 11
Combinación y extrusión de perfiles de materiales enlazadores
Los componentes de enlazador se mezclaron mediante extrusión de doble husillo usando un microformulador Haake MiniCTW. Los polvos o microgránulos de polímero se pesaron y se mezclaron en una mezcla física antes de cargarlos en la extrusora. Los materiales se cargaron en el microformulador y se mezclaron por lotes a una velocidad de 75 rpm durante 10 a 20 minutos a una temperatura de aproximadamente 20 °C por encima de la temperatura de fusión del componente de mayor punto de fusión; véase la tabla 6. Después de mezclar por lotes, la masa fundida de polímero se extruyó a través de una matriz triangular sobre una cinta transportadora y se enfrió a temperatura ambiente. La extrusión del perfil se realizó a una velocidad de husillo de 10 a 30 rpm y la velocidad del transportador se ajustó para lograr un perfil triangular consistente.
Tabla 6
Ejemplo 12
Optimización de la soldadura con placa caliente
Generación de material de varilla triangular para optimización de la soldadura.Se generó material de varilla triangular de material enlazador mediante extrusión de perfil como se describe en el ejemplo 6. Se generaron varillas triangulares de PCL mediante extrusión de perfiles o mediante moldeo por gravedad de microgránulos de PCL en un molde de PDMS en un horno a 120 °C. El material enlazador y las varillas de PCL se cortaron en segmentos de 1 cm.
Soldadura con placa caliente de materiales enlazadores a PCL.Se soldaron segmentos de un centímetro de materiales enlazadores a segmentos de un centímetro de PCL usando un aparato de soldadura con placa caliente personalizado. El aparato incluye herramientas para alinear e interconectar las dos secciones de material y una plancha térmica de doble temperatura para fundir los dos materiales. Para cada formulación de enlazador, el lado de la plancha térmica que entró en contacto con el segmento de PCL se ajustó a una temperatura de 90-120 °C y el lado de la plancha térmica que entró en contacto con el material enlazador se ajustó a una temperatura de aproximadamente 20 °C por encima de la temperatura de extrusión. Los dos materiales se colocaron en contacto con la plancha térmica durante 5-10 segundos, se retiraron del calor, y los dos componentes fundidos se pusieron en contacto y se dejaron solidificar a temperatura ambiente. A continuación se dejó que las muestras se curaran a temperatura ambiente o a 8 °C durante la noche antes del análisis.
Evaluación de la resistencia de la soldadura por flexión de cuatro puntos.Las muestras soldadas se cargaron en un aparato de flexión de cuatro puntos construido a medida (figura 24B). La fuerza se registró sobre un desplazamiento total de hasta 3 mm. Para muestras que no se rompieron durante el ensayo, se registró la fuerza máxima aplicada en las primeras 1200 micras de desplazamiento para comparar la resistencia de la soldadura. Para muestras que sufrieron roturas frágiles antes de alcanzar un desplazamiento de 1200 micras, se registró la fuerza máxima de rotura. Se analizaron seis muestras en cada condición. Los resultados para la optimización de las condiciones de soldadura con placa caliente para materiales enlazadores basados en HPMC-AS se muestran en la tabla 7.
Tabla 7
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Recocido posterior a la soldadura para mejorar la resistencia de la soldadura.
Soldadura con placa caliente de materiales enlazadores en varillas cargadas de fármaco.Se generaron material de varillas triangulares de formulación de fármaco y de material enlazador mediante extrusión como se describe en el ejemplo 11 y se cortaron en segmentos de 1 cm. La formulación de fármaco usada fue 12 % de Eudragit RL (un copolímero de metacrilato de amonio), 5 % de P407 (un copolímero de polioxietileno-polioxilpropilenglicol), 20 % de clorhidrato de memantina, 0,5 % de sílice, 0,5 % de alfa-tocoferol, con el resto PCL de Mn 80k. Se soldaron segmentos de un centímetro de materiales enlazadores (70 % de HPMCAS/30 % de PCL) a segmentos de un centímetro de formulación cargada con fármaco usando el aparato de soldadura con placa caliente personalizado descrito en el ejemplo 12. La plancha térmica doble se ajustó a 180 °C para los materiales enlazadores y a 100 °C para las formulaciones cargadas con fármaco. Los dos materiales se colocaron en contacto con la plancha térmica durante 5 10 segundos, se retiraron del calor, y los dos componentes fundidos se pusieron en contacto y se dejaron solidificar a temperatura ambiente. Después del enfriamiento, el material enlazador soldado se cortó a una longitud de 3 mm. A continuación se soldó el extremo cortado del material enlazador a otro segmento de 1 cm de formulación cargada con fármaco usando el mismo procedimiento, creando una varilla cargada de fármaco de 23 mm de largo que contiene un enlazador de 3 mm.
Recocido en horno posterior a la soldadura.Las varillas triangulares cargadas con fármaco que contenían enlazadores se colocaron en un molde de PDMS para conservar su geometría durante el recocido. Los moldes se colocaron en un horno a una temperatura de 140 °C o 160 °C durante 15 o 30 minutos y a continuación se dejaron enfriar a temperatura ambiente.
Evaluación de la resistencia de la soldadura por flexión de cuatro puntos.Las muestras soldadas y recocidas se cargaron en un aparato de flexión de cuatro puntos construido a medida (figura 24B). La fuerza se registró sobre un desplazamiento total de hasta 3 mm. Para muestras que no se rompieron durante el ensayo, se registró la fuerza máxima aplicada en las primeras 1200 micras de desplazamiento para comparar la resistencia de la soldadura. Para muestras que sufrieron roturas frágiles antes de alcanzar un desplazamiento de 1200 micras, se registró la fuerza máxima de rotura. Los resultados se muestran en la figura 28. Los resultados se confirmaron cuando se repitió el experimento con 12 muestras y una condición de recocido de 140 °C durante 15 minutos. Las curvas de fuerzadesplazamiento para cada una de estas muestras se muestran en la figura 29A. Todos los controles no recocidos sufrieron roturas frágiles antes de alcanzar un desplazamiento de 800 micras. Aunque se observó que algunas muestras recocidas se desgarraban con desplazamientos más altos, ninguna sufrió rotura frágil durante el ensayo.
Ejemplo 14
Recocido posterior a la soldadura con calor localizado mediante soldadura por infrarrojos.
Se generaron varillas de PCL que contenían enlazadores mediante soldadura con placa caliente usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 13. Las muestras se colocaron en un molde de PDMS y se cubrieron con papel de aluminio. Se cortaron hendiduras de 2-3 mm en el papel de aluminio en la posición de los enlazadores para exponer sólo el material enlazador mientras los segmentos de PCL permanecían cubiertos. Las muestras se colocaron bajo una lámpara de infrarrojos (Dinghua A01r) y se calentaron a 140 °C durante 1-2 minutos. A continuación se retiró el papel de aluminio protector y se dejaron enfriar las muestras a temperatura ambiente. La inspección visual de las muestras recocidas por IR confirmó que el PCL se fundió en el área de 1 a 2 mm de la soldadura pero que el resto de la varilla de PCL permaneció sólida. Este método de aplicación de calor localizado puede permitir el recocido posterior a la soldadura con una exposición mínima al calor de los componentes que contienen fármaco.
El calentamiento localizado por infrarrojos se puede integrar en el proceso de ensamblaje usando equipos de soldadura por infrarrojos estándar junto con moldes y máscaras personalizados. Las máscaras están diseñadas para permitir que los rayos IR entren en contacto sólo con áreas cercanas a las soldaduras y para reflejar los rayos IR lejos de los componentes sensibles al calor del sistema de residencia gástrica, tales como las formulaciones cargadas de fármaco. Los moldes se pueden diseñar con superficies reflectantes de infrarrojos dispuestas debajo de las soldaduras para reflejar los infrarrojos hacia la parte inferior de la muestra, permitiendo que el calentamiento por infrarrojos llegue a las tres caras de la varilla triangular desde una única fuente de infrarrojos. Para proteger aún más los componentes sensibles al calor del sistema de residencia gástrica, los moldes se pueden diseñar con canales para permitir el enfriamiento por aire o líquido de regiones seleccionadas del sistema de residencia gástrica.
Ejemplo 15
Resistencia a la flexión del enlazador durante una semana en líquido gástrico simulado.
Soldadura con placa caliente de materiales enlazadores en varillas de PCL.Se generaron material de varillas triangulares de PCL y de material enlazador mediante extrusión como se describe en el ejemplo 11 y se cortaron en segmentos de 1 cm. Se soldaron segmentos de un centímetro de materiales enlazadores a segmentos de un centímetro de PCL usando el aparato de soldadura con placa caliente personalizado descrito en el ejemplo 12. La plancha térmica doble se ajustó a 180 °C para los materiales enlazadores y a 100 °C para PCL. Los dos materiales se colocaron en contacto con la plancha térmica durante 5-10 segundos, se retiraron del calor, y los dos componentes fundidos se pusieron en contacto y se dejaron solidificar a temperatura ambiente. Después del enfriamiento, el material enlazador soldado se cortó a una longitud de 3 mm. A continuación se soldó el extremo cortado del material enlazador a otro segmento de 1 cm de formulación cargada con fármaco usando el mismo procedimiento, creando una varilla cargada de fármaco de 23 mm que contiene un enlazador de 3 mm.
Incubación en líquido gástrico simulado y análisis de resistencia a la flexión.Se preparó líquido gástrico simulado en estado de ayuno (FaSSGF) de Biorelevant según las instrucciones del fabricante (biorelevant.com). Los brazos de PCL que contenían enlazadores, así como material de varilla de 2 cm de materiales enlazadores, se cargaron en tubos de centrífuga de 15 ml con 10 ml de FaSSGF y se colocaron en una incubadora con agitación a 37 °C y 200 rpm. Se retiraron muestras en cada momento y se analizaron mediante la prueba de flexión de cuatro puntos como se describe en el ejemplo 13. Los resultados se muestran en la figura 30A para un material enlazador compuesto por 70 % de HPMC-AS MF (Ashland), 30 % de PCL (MW 80k, Sigma Aldrich). Se analizaron tres muestras en cada momento.
Ejemplo 16
Evaluación del rendimiento del enlazador in vivo: Retención gástrica en perros
Preparación de materiales componentes.El material en varilla de policaprolactona se generó mediante moldeo por gravedad de PCL de 80k en un molde de PDMS en un horno a 120 °C. Se generó un material de varilla triangular de material enlazador mediante extrusión como se describe en el ejemplo 11 y se cortó en segmentos de 1 cm. Las formulaciones de enlazador estaban compuestas por HPMCAS-MF de Ashland y PCL de 80k, mezclados en proporciones de 70/30, 50/50 y 30/70 peso/peso. Los elastómeros centrales de poliuretano Polytek de durómetro 90A se generaron mediante curado en horno en brazos de PCL a 120 °C.
Ensamblaje del sistema de residencia gástrica.Los materiales de varilla de PCL y los materiales enlazadores se soldaron entre sí con placa caliente para generar brazos de PCL que contenían segmentos de enlazador de 2-3 mm, como se describe en el ejemplo 13. Para los enlazadores de 70 % HPMCAS/30 % PCL y los enlazadores de 50 % HPMCAS/50 % PCL, los brazos de PCL que contenían el enlazador se colocaron a continuación en un molde de PDMS, se recocieron en horno a 160 °C durante 30 minutos, a continuación se dejaron enfriar a temperatura ambiente. Para permitir la formación de imágenes por rayos X de los sistemas de residencia gástrica, se añadió una perla de acero inoxidable de 1,5 mm al extremo de cada brazo del sistema de residencia gástrica fundiendo el<p>C<l>en la plancha térmica a 100 °C y remodelando el polímero fundido alrededor de la perla. A continuación se soldaron con placa caliente brazos de<p>C<l>que contenían segmentos de enlazador y marcadores fiduciarios de acero al elastómero central mediante soldadura con placa caliente como se describe en el ejemplo 13. La temperatura de la plancha térmica se ajustó a 100 °C y los componentes de PCL se colocaron en contacto con la plancha durante 5 segundos antes de que los materiales fundidos se interconectaran. Después de su ensamblaje, los sistemas de residencia gástrica se almacenaron a temperatura ambiente durante 24 horas antes del análisis de la fuerza de plegamiento como se describe en el ejemplo 5. Los sistemas de residencia gástrica se plegaron y cargaron en cápsulas de HPMC 00el (Capsugel) inmediatamente antes de administrarlas a perros.
Análisis de la retención gástrica en perros.Se administraron cápsulas que contenían los sistemas de residencia gástrica a perros sabuesos o Beagle juveniles macho después de un ayuno de 12 horas. Los sistemas de residencia gástrica se colocaron en la parte posterior de la garganta y se siguió con una búsqueda de alimentos. Se recogieron radiografías ventrodorsales en el plazo de una hora después de la administración y diariamente durante una semana. Si los sistemas de residencia gástrica se retuvieron en el cuerpo durante más de una semana, se tomaron radiografías tres veces por semana hasta que pasaron los sistemas de residencia gástrica. Los seis fiduciarios de acero por sistema de residencia gástrica permitieron el análisis de la ubicación (estómago o tracto gastrointestinal inferior) y la integridad de cada sistema de residencia gástrica. En la figura 31 se muestran los tiempos de retención promedio de los sistemas de residencia gástrica que contienen diferentes enlazadores.
Ejemplo 17
Evaluación in vitro del enlazador mediante flexión de cuatro puntos con carga de fatiga.
Se generaron varillas de PCL que contenían enlazadores mediante soldadura con placa caliente siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 15. Se preparó líquido gástrico simulado en estado de ayuno (FaSSGF) de Biorelevant según las instrucciones del fabricante (biorelevant.com). Los brazos de PCL que contenían enlazadores se cargaron en tubos de centrífuga de 15 ml con 10 ml de FaSSGF y se colocaron en una incubadora con agitación a 37 °C y 200 rpm. Se retiraron muestras en cada momento y se analizaron mediante un ensayo de flexión de cuatro puntos con carga de fatiga. Las muestras se sometieron a una deflexión del 10 % (300 micras) durante 100 ciclos y se registró y promedió la fuerza de flexión máxima para cada ciclo. Después del análisis, cada muestra se volvió a colocar en la incubadora en SGF y se analizó diariamente mediante la misma prueba no destructiva. Los resultados se muestran en la figura 32 para un material enlazador compuesto por 50 % de Aquaprene 8020, 50 % de PCL, MW 80k. Se analizaron cinco muestras en cada momento.
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Medidas adicionales del rendimiento del enlazador para correlación in vitro-in vivo.
Ensayos de resistencia mecánica del enlazador.Las varillas de PCL o formulación cargada con fármaco que contienen enlazadores se pueden ensamblar como se describe en el ejemplo 15. Las propiedades mecánicas de estas varillas pueden evaluarse mediante varios ensayos, incluyendo pruebas de flexión de cuatro puntos (figura 24B) y de tracción (figura 25A). Las muestras se pueden medir antes y después de la incubación en un entorno gástrico simulado durante períodos de tiempo variables.
Se diseñó y construyó un accesorio de flexión personalizado de cuatro puntos para adaptarse a la geometría única de los brazos del sistema de residencia gástrica (tramo inferior = 18 mm, tramo superior = 10 mm). Las muestras se centraron en el tramo inferior de modo que el segmento enlazador del brazo quedara en el centro del tramo superior. Se aplicó una carga hacia abajo en la parte superior de la muestra hasta una deflexión máxima de 3 mm. La fuerza se registró y se representó en función del desplazamiento (figura 29A, ejemplo 13).
La prueba de tracción se realiza usando un accesorio personalizado similar, modificando el accionador lineal con mordazas de tracción. La muestra se coloca verticalmente en el accesorio y se colocan mordazas en cada extremo. La fuerza se aplica hacia arriba, tirando de los extremos de la muestra y se registra y representa la fuerza en función del desplazamiento.
En cualquiera de las pruebas, las muestras se pueden analizar de forma destructiva o no destructiva, usando una sola deflexión o carga de fatiga cíclica. Se pueden diseñar múltiples ensayos usando cualquiera de los accesorios especificando la deflexión, la fuerza, el número de ciclos de carga de fatiga y tasa de deflexión.
Análisis de datos de fuerza-desplazamiento.Los datos brutos de fuerza-desplazamiento (figura 29A) pueden proporcionar información sobre varias propiedades mecánicas que pueden predecir el rendimientoin vivo. Estos datos se pueden usar directamente o se pueden normalizar a la geometría de la muestra para obtener curvas de tensióndeformación. En ensayos destructivos, lecturas potencialmente útiles incluyen fuerza, desplazamiento, tensión y/o deformación a la rotura o a la fluencia, así como módulo, tenacidad, distensibilidad, energía de deformación y elasticidad. En ensayos no destructivos, también se puede registrar el número de ciclos de carga de fatiga hasta que la muestra falle (rotura o fluencia). En la figura 29B y la figura 29C se muestran maneras alternativas de analizar los datos del ejemplo 13. La figura 29B muestra la mejora de la resistencia de la soldadura mediante el recocido posterior a la soldadura midiendo y comparando la energía de deformación para muestras recocidas y no recocidas en mJ a la rotura o fluencia de la soldadura en el ensayo de flexión de cuatro puntos. La figura 29C muestra la mejora de la resistencia de la soldadura mediante el recocido posterior a la soldadura midiendo el desplazamiento a la rotura o fluencia de las muestras recocidas y no recocidas. La figura 29D muestra la fuerza a la rotura o fluencia de las muestras recocidas y no recocidas, demostrando nuevamente la mejora de la resistencia de la soldadura mediante el recocido posterior a la soldadura.
Ejemplo 19
Ensamblaje del sistema de residencia gástrica, incluido el recocido posterior a la soldadura
El rendimiento del sistema de residencia gástrica depende de una soldadura resistente y consistente entre el enlazador, la formulación de fármaco y componentes elastómeros. Los protocolos de soldadura con placa caliente se pueden optimizar para lograr uniones fuertes entre dos componentes hechos de PCL puro o entre PCL y formulaciones cargadas de fármaco, que se componen principalmente de PCL (ejemplo 12). Para plásticos diferentes, especialmente plásticos con diferentes temperaturas de fusión, lograr uniones fuertes mediante soldadura con placa caliente puede ser un desafío. Para soldar materiales enlazadores a PCL o a formulaciones cargadas de fármaco, se observó que una etapa de recocido posterior a la soldadura podría mejorar significativamente la resistencia de la soldadura (ejemplo 13). El proceso de recocido posterior a la soldadura implica colocar muestras soldadas en un molde y calentarlas en un horno a 140-160 °C durante 15-30 minutos. Puede ser necesario un recocido en horno posterior a la soldadura para lograr una resistencia de soldadura consistente, pero esta exposición al calor puede afectar a la estabilidad y el rendimiento de las formulaciones cargadas de fármaco. Se espera que los centros de elastómero de caucho de silicona líquida (LSR) sean estables en condiciones de recocido.
En la figura 33 se ilustran diversos métodos para fabricar los conjuntos poliméricos y sistemas de residencia gástrica.
La entrada A de la figura 33 muestra un método de ensamblaje que procede de la siguiente manera:
1. Soldadura del polímero de interfaz del cubo de elastómero al enlazador. El polímero de interfaz mostrado en la figura 33, entrada A es policaprolactona. El cubo de elastómero puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz. La soldadura del enlazador al polímero de interfaz produce un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfazenlazador o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador.
2. Soldadura del enlazador a la formulación cargada con fármaco (componente de polímero portador-agente terapéutico) para formar la forma de dosificación del sistema de residencia gástrica;
3. Recocido de la forma farmacéutica completa (sistema de residencia gástrica).
Otro método de ensamblaje se muestra en la entrada B de la figura 33:
1. Soldadura de un segmento de polímero de interfaz (en la figura, se usa un segmento PCL) al enlazador.
2. Soldadura del polímero de interfaz-enlazador a la formulación cargada con fármaco (componente de polímero portador-agente terapéutico).
3. Recocido del brazo polímero de interfaz-enlazador-(componente de polímero portador-agente terapéutico) (es decir, el miembro alargado).
4. Soldadura del brazo al cubo para formar el sistema de residencia gástrica. El cubo puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz.
La entrada C de la figura 33 muestra otro método de ensamblaje más:
1. Soldadura del cubo (el cubo puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz) al enlazador;
2. Recocido del conjunto de cubo-enlazador; y
3. Soldadura de la formulación de fármaco (componente de polímero portador-agente terapéutico) al enlazador del conjunto de cubo-enlazador para formar el sistema de residencia gástrica.
Otro método de ensamblaje se muestra en la entrada D de la figura 33:
1. Soldadura del cubo (el cubo puede ser un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz) a un enlazador, para formar un conjunto de elastómeroanclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador o un conjunto de elastómero-polímero de interfazenlazador;
2. Soldadura del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador; o el conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador a un segmento de polímero de interfaz (tal como PCL), para formar un conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz o un conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz;
3. Recocido del conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz o el conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz;
4. Soldadura de la formulación cargada con fármaco (el componente de polímero portador-agente terapéutico) al conjunto de elastómero-anclaje entre componentes-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz o al conjunto de elastómero-polímero de interfaz-enlazador-polímero de interfaz para formar el sistema de residencia gástrica.
Ejemplo 20
Preparación de elastómeros centrales de poliuretano de 2 partes
Se prepararon brazos en estrella a partir de PCL de 80 k y se cargaron en moldes de PDMS de tamaño 00el como se describe en el ejemplo 1A. Se preparó poliuretano de 2 partes Poly 75-90 Liquid Rubber (Polytek Development Corp) mezclando los componentes A y B a 2:1 en volumen en un vial de vidrio. Se transfirió caucho líquido mezclado al molde de PDMS en cantidad suficiente para llenar el volumen restante del molde y establecer contacto con los seis brazos de PCL (140 - 160 ul). Los moldes se transfirieron a un horno a 120 °C durante 15 minutos. El horno se apagó y se redujo durante la noche a temperatura ambiente. A continuación los brazos se sacaron del horno y se curaron a temperatura ambiente durante 7 días. La fuerza de plegamiento de los elastómeros curados se midió usando el ensayo de fuerza de plegamiento descrito en el ejemplo 5. Para ensamblar en diversos sistemas de residencia gástrica, se cortaron brazos de PCL a una distancia de 1 a 3 mm de la interfaz de PCL con el poliuretano curado.
Ejemplo 21
Prueba de propiedades entéricas de enlazadores.
Se prepararon varillas triangulares que contenían enlazadores de 2 mm como se describe en el ejemplo 15 (formulación de enlazador 30 % de PCL de Mn 80.000, 70 % de HPMCAS). Las muestras se incubaron en FaSSGF y FaSSIF durante 24 horas en una incubadora a 37 °C y se agitaron a una velocidad de 200 rpm. Después de la incubación, la resistencia a la flexión de las muestras (n=4) se midió mediante la flexión de cuatro puntos como se describe en el ejemplo 13. Los resultados se muestran en la figura 30B, que muestra que los enlazadores incubados en FaSSIF son más débiles que los enlazadores incubados en FaSSGF.
E je m p lo 22
Medición de fuerzas de plegamiento transversales (plano x-y)
La fuerza de flexión x-y (transversal) de los sistemas de residencia gástrica se midió usando una plataforma de carga personalizada, como se ilustra en la figura 34A. Los sistemas de residencia gástrica se montaron verticalmente colocando dos brazos3406Ey3406Falrededor de un bloque rectangular3404Bcon bordes arromados. Un segundo bloque cilíndrico3404Aaplicó fuerza3402hacia abajo hacia el sistema de residencia gástrica, flexionando el elastómero3408y extendiendo los brazos3406A, 3406B, 3406E,y3406Fen el plano x-y del sistema (es decir, la dirección transversal). La carga se midió durante toda la prueba y la carga máxima se documentó como la fuerza de flexión x-y. La figura 34B muestra el sistema de residencia gástrica después de haber sido sometido a flexión x-y.
La resistencia a la flexión x-y depende del durómetro del material y de la cantidad de entramado intermedio entre los brazos de elastómero. A medida que aumenta el durómetro, aumenta la fuerza de flexión x-y. A medida que aumentan el entramado intermedio, la fuerza de flexión x-y aumenta.
La fuerza de flexión x-y para el diseño cóncavo-convexo sin entramado intermedio con un desplazamiento de 3 mm fue de 0,17 (0,04) N y de 0,43 (0,06) N para el disco bicóncavo con entramado intermedio completo, ambos con durómetro de 70A. Los números entre paréntesis son desviaciones estándar (n=3).
Se puede acceder a las referencias de sitios web usando "World-Wide-Web" al principio del localizador uniforme de recursos (URL) reemplazando "World-Wide-Web" por "www".

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema de residencia gástrica para administración al estómago de un paciente, que comprende:
un componente elastómero, en donde el elastómero es cóncavo-convexo, monocóncavo, bicóncavo o toroidal; una pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente que comprenden un polímero portador y un agente terapéutico o una sal del mismo,
en donde cada uno de la pluralidad de componentes de polímero portador-agente comprende un miembro alargado que comprende un extremo proximal, un extremo distal y una superficie exterior entre los mismos;
en donde el extremo proximal de cada miembro alargado está unido al componente elastómero y sobresale radialmente del componente elastómero, teniendo cada miembro alargado su extremo distal no unido al componente elastómero y ubicado a una distancia radial mayor del componente elastómero que el extremo proximal;
en donde el sistema de residencia gástrica está configurado para tener una forma compactada en un recipiente, adecuada para administración por vía oral o a través de una sonda de alimentación; y una forma no compactada cuando se libera del recipiente en el estómago del paciente;
en donde el sistema de residencia gástrica es retenido en el estómago durante un período de al menos aproximadamente 24 horas; y en donde el sistema libera una cantidad terapéuticamente eficaz de agente terapéutico durante al menos una porción del período en el que el sistema es retenido en el estómago.
2. El sistema de residencia gástrica de la reivindicación 1, en donde el componente elastómero comprende una pluralidad de ramas iguales en número a la pluralidad de al menos tres componentes de polímero portador-agente, y el elastómero comprende además un entramado intermedio entre la pluralidad de ramas.
3. El sistema de residencia gástrica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el elastómero está unido directa o indirectamente a cada miembro alargado mediante un anclaje entre componentes.
4. El sistema de residencia gástrica de la reivindicación 3, en donde una primera porción de cada anclaje entre componentes está ubicada dentro del elastómero, y una segunda porción de cada anclaje entre componentes está ubicada dentro de:
a) un primer segmento correspondiente de polímero de interfaz, en donde cada primer segmento correspondiente de polímero de interfaz también está unido directa o indirectamente a uno correspondiente de los miembros alargados;
b) un segmento correspondiente de un enlazador, en donde cada segmento correspondiente del enlazador también está unido directa o indirectamente a uno correspondiente de los miembros alargados;
c) uno correspondiente de los miembros alargados;
d) un primer segmento correspondiente de polímero de interfaz, en donde cada primer segmento correspondiente de polímero de interfaz también está unido a un enlazador correspondiente, y cada enlazador correspondiente está unido a uno correspondiente de los miembros alargados; o
e) un primer segmento correspondiente de polímero de interfaz, en donde cada primer segmento correspondiente de polímero de interfaz también está unido a un enlazador correspondiente, en donde cada enlazador correspondiente está unido a un segundo segmento correspondiente de polímero de interfaz; y cada segundo segmento correspondiente de polímero de interfaz está unido a uno correspondiente de los miembros alargados.
5. El sistema de residencia gástrica de la reivindicación 4, en donde el enlazador comprende succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y policaprolactona (PCL), o poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).
6. El sistema de residencia gástrica de la reivindicación 5, en donde el enlazador comprende además un plastificante seleccionado del grupo que consiste en triacetina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, poloxámeros, polietilenglicol, polipropilenglicol, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, glicerina, aceite de ricino, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, éter monometílico de polietilenglicol, sorbitol, sorbitán, una mezcla de sorbitol-sorbitán y monoglicéridos diacetilados.
7. El sistema de residencia gástrica de una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 o 6, en donde el elastómero se sobremoldea sobre las primeras porciones de los anclajes entre componentes; y/o en donde el primer segmento de cada polímero de interfaz, el enlazador o el miembro alargado se sobremoldea sobre la segunda porción correspondiente de los anclajes entre componentes.
8. El sistema de residencia gástrica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la fuerza de plegamiento máxima del sistema de residencia gástrica se produce cuando los miembros alargados están en un ángulo entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente 70 grados desde el plano completamente desplegado del sistema.
9. El sistema de residencia gástrica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el sistema de residencia gástrica tiene una fuerza de flexión x-y de al menos aproximadamente 0,2 newtons.
10. El sistema de residencia gástrica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el polímero portador comprende policaprolactona (PCL).
11. El sistema de residencia gástrica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el elastómero comprende un material seleccionado del grupo que consiste en caucho de silicona, un polisiloxano, polidimetilsiloxano, caucho de silicona mezclado con sílice, un polisiloxano mezclado con sílice y polidimetilsiloxano mezclado con sílice.
12. El sistema de residencia gástrica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la pluralidad de componentes de polímero portador-agente tienen una sección transversal triangular.
13. El sistema de residencia gástrica de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde los componentes de polímero portador-agente comprenden risperidona o una sal de la misma.
14. El sistema de residencia gástrica de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde los componentes de polímero portador-agente comprenden buprenorfina o una sal de la misma.
15. El sistema de residencia gástrica de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde los componentes de polímero portador-agente comprenden metadona o una sal de la misma.
16. El sistema de residencia gástrica de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde los componentes de polímero portador-agente comprenden aripiprazol o una sal del mismo.
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