JP2019503347A - 胃滞留システムのための幾何学的構成 - Google Patents

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Abstract

本発明は、長期間の貯蔵の間に改善された貯蔵寿命を可能にする構成及び幾何寸法、ならびにシステムが患者の胃に配置されるときに最適な滞留特性を有する胃滞留システムを提供する。

Description

本発明は、医薬を長時間、徐放するために胃に居続けるシステム及びその使用方法に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／２６４，８１１号明細書の優先権を主張する。出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
発明の背景
胃滞留システムは、数日から数週間、又はそれより長い期間、胃に居続ける治療薬のための送達システムであり、この間に薬又はその他の薬剤は、消化管で吸収するためにシステムから溶出することができる。このシステムの例は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５４２３（ＷＯ ２０１５／１９１９２０）号明細書；Ｚｈａｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ １４：１０６５−１０７１（２０１５）；及びＢｅｌｌｉｎｇｅｒ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８（３６５）：３６５ｒａ１５７（２０１６）に記載されている。胃滞留システムは、圧縮形態でカプセルによって患者に最も都合よく投与される。胃の中でカプセルが溶解すると、システムは、望ましい滞留時間で、幽門括約筋を通過するのを抵抗する大きさにまで拡張する。これらの特徴は、システムを構築する材料と、システムの寸法及び配置の両方を注意深く選択する必要がある。
本発明は、例えば、貯蔵中のシステムを最小限にすることによって、貯蔵寿命を長くする胃滞留システムの設計及び製造に関する進歩を記述する。本明細書に記載の製造方法は、製造コストを低減し、患者に投与されたときにシステムの性能を改善する。
発明の概要
本発明は、治療薬を徐放するために、患者の胃に投与される胃滞留システム、ならびに当該胃滞留システムの作製方法及び使用方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、患者の胃に投与するための胃滞留システムを提供し、エラストマー成分を含み、エラストマーは、平凹、両凹、凹凸、又はトロイダルであり；複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分は、担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含み、複数の前記担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及びその間に外面を含む細長い部材を含み；各細長い部材の近位端は、エラストマー成分に結合することができ、エラストマー成分から放射状に突出し、その遠位端を有する各細長い部材がエラストマー成分に結合せず、エラストマー成分から近位端より大きい半径距離に位置し；エラストマーは、成分間アンカーによって、各細長い部材に直接的又は間接的に結合することができ；胃滞留システムは、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し；胃滞留システムは少なくとも約２４時間胃に滞留し；システムは、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出することを含む。
いくつかの実施形態において、胃滞留システムは、エラストマーの内部に位置する各成分間アンカーの第１部分、及びａ）界面ポリマーの対応する第１セグメント、界面ポリマーの対応する各第１セグメントはまた、対応する細長い部材の１つに直接的又は間接的に結合し；又はｂ）リンカーの対応するセグメント、リンカーの対応する各セグメントはまた、対応する細長い部材の１つに直接的又は間接的に結合し；又はｃ）対応する細長い部材の１つのいずれかに位置する各成分間アンカーの第２部分を有する。いくつかの実施形態において、胃滞留システムは、エラストマーの内部に位置する各成分間アンカーの第１部分を有することができ、各成分間アンカーの第２部分は、界面ポリマーの対応する第１セグメントの内部に位置し、界面ポリマーの対応する各第１セグメントはまた、腸溶リンカー又は時間依存リンカー等の対応するリンカーに結合し、各対応するリンカー（腸溶リンカー又は時間依存リンカー等）は、対応する細長い部材に結合する。
胃滞留システムのいくつかの実施形態において、各成分間アンカーの第１部分は、エラストマーの内部に位置し、各成分間アンカーの第２部分は、界面ポリマーの対応する第１セグメントの内部に位置し、界面ポリマーの対応する各第１セグメントはまた、腸溶リンカー又は時間依存リンカー等の対応するリンカーに結合し、各対応するリンカー（腸溶リンカー又は時間依存リンカー等）は、界面ポリマーの対応する第２セグメントに結合し；界面ポリマーの対応する各第２セグメントは、対応する細長い部材に結合する。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、リンカーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含んでいてもよく、すなわち、リンカーは腸溶リンカーであってもよい。ポリカプロラクトンに対するＨＰＭＣＡＳの比は、約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬであってもよい。リンカーは、トリアセチン、クエン酸トリエチル、トリブチルクエン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセリン、ヒマシ油、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトール、ソルビタン、ソルビトール−ソルビタン混合物、ジアセチル化モノグリセリドからなる群から選択される可塑剤をさらに含んでもよい。
成分間アンカーを使用する本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、成分間アンカーの第１部分にオーバーモールドされてもよい。成分間アンカーを使用する本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、界面ポリマー、リンカー又は細長い部材のそれぞれの第１セグメントは、成分間アンカーの対応する第２部分にオーバーモールドされてもよい。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、シリカと混合したシリコンゴム、シリカと混合したポリシロキサン、及びシリカと混合したポリジメチルシロキサンからなる群から選択される材料を含んでもよい。エラストマーは、シリコンゴムを含んでもよい。エラストマーは、ポリシロキサンを含んでもよい。エラストマーは、ポリジメチルシロキサンを含んでもよい。エラストマーは、シリカと混合したシリコンゴムを含んでもよい。エラストマーは、シリカと混合したポリシロキサンを含んでもよい。エラストマーは、シリカと混合したポリジメチルシロキサンを含んでもよい。
成分間アンカーを使用する本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、成分間アンカーは、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホン、ポリフェニレンエーテル−ポリスチレンブレンド、ポリフェニレンエーテル、ポリスチレン、及びポリエーテルエーテルケトンからなる群から選択される材料を含んでもよい。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、平凹、両凹、凹凸、又はトロイダルであってもよい。エラストマーは、平凹であってもよい。エラストマーは、両凹であってもよい。エラストマーは、凹凸であってもよい。エラストマーは、トロイダルであってもよい。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、両凹又は凹凸であってもよい。エラストマーは、両凹であってもよい。エラストマーは、凹凸であってもよい。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、アスタリスク型であってもよい。アスタリスクの中心は、対応する平凹、両凹、又は凹凸エラストマーの平凹、両凹、又は凹凸部分を含む。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、約１５％未満の圧縮永久歪みを有する材料を含んでもよい。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、約２０ｋＮ／ｍ超の引裂強度を有する材料を含んでもよい。本明細書に記載の胃滞留システムの実施形態において、エラストマーは、約１５％未満の圧縮永久歪み、及び約２０ｋＮ／ｍ超の引裂強度を有する材料を含んでもよい。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、少なくとも約０．２ニュートンの折り力を有してもよい。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、細長い部材がシステムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるとき、少なくとも約０．２ニュートンの折り力を有してもよい。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、細長い部材がシステムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるときに、胃滞留システムの最大折り力が生じてもよい。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、アームがｘ−ｙ曲げ力に供されないときに占める位置から約５°以上折り曲がるときに、少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、アームがｘ−ｙ曲げ力に供されないときに占める位置から約１０°以上折り曲がるときに、少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、射出成形によって形成することができる。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、複数の担体ポリマー剤成分が三角形断面を有してもよい。三角形断面は、丸みを帯びた又はフィレット状の端及び角を有する三角形断面を含む。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーはアスタリスク型であってもよく、アスタリスクの枝は三角形断面を有してもよい。三角形断面は、丸みを帯びた又はフィレット状の端及び角を有する三角形断面を含む。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、複数の担体ポリマー剤成分は、４〜８個の（４と８を含めた）担体ポリマー剤成分、５〜７個の（５と７を含めた）担体ポリマー剤成分、又は６個の担体ポリマー剤成分を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者の胃に投与するための胃滞留システムを提供し、エラストマー成分を含み、エラストマーは平凹、両凹、凹凸、又はトロイダルであり；複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分は、担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含み、複数の前記担体ポリマー剤成分のそれぞれは、近位端、遠位端、及びその間に外面を含む細長い部材であり；各細長い部材の近位端は、エラストマー成分に結合し、エラストマー成分から放射状に突出し、その遠位端を有する各細長い部材は、前記エラストマー成分に結合せず、エラストマー成分から近位端より大きい半径距離に位置し；胃滞留システムは、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し；胃滞留システムは少なくとも約２４時間胃に滞留し；システムは胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出することを含む。いくつかの実施形態において、各細長い部材の近位端はエラストマー成分に直接的に結合してもよい。いくつかの実施形態において、各細長い部材の近位端はエラストマー成分に間接的に結合してもよい。いくつかの実施形態において、エラストマーは両凹であってもよい。いくつかの実施形態において、エラストマーは平凹であってもよい。いくつかの実施形態において、エラストマーは凹凸であってもよい。いくつかの実施形態において、エラストマーはトロイダルであってもよい。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、約１５％未満の圧縮永久歪みを有する材料を含んでもよい。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、約２０ｋＮ／ｍ超の引裂強度を有する材料を含んでもよい。本明細書に記載の胃滞留システムの実施形態において、エラストマーは、約１５％未満の圧縮永久歪み、及び約２０ｋＮ／ｍ超の引裂強度を有する材料を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、胃滞留システムは、細長い部材がシステムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるとき、少なくとも約０．２ニュートンの折り力を有してもよい。いくつかの実施形態において、細長い部材がシステムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるとき、胃滞留システムの最大折り力が生じる。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、アームがｘ−ｙ曲げ力に供されないときに占める位置から約５°以上折り曲がるときに、少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する。本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、アームがｘ−ｙ曲げ力に供されないときに占める位置から約１０°以上折り曲がるときに、少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する。
本明細書に記載の胃滞留システムの実施形態において、胃滞留システムは、少なくとも約０．２ニュートンの折り力、及び少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する。胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．２ニュートン（Ｎ）、少なくとも約０．３Ｎ、少なくとも約０．４Ｎ、少なくとも約０．５Ｎ、少なくとも約０．７５Ｎ、少なくとも約１Ｎ、少なくとも約１．５Ｎ、少なくとも約２Ｎ、少なくとも約２．５Ｎ、少なくとも約３Ｎ、少なくとも約４Ｎ、又は少なくとも約５Ｎであり；構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．２ニュートン（Ｎ）、少なくとも約０．３Ｎ、少なくとも約０．４Ｎ、少なくとも約０．５Ｎ、少なくとも約０．７５Ｎ、少なくとも約１Ｎ、少なくとも約１．５Ｎ、少なくとも約２Ｎ、少なくとも約２．５Ｎ、少なくとも約３Ｎ、少なくとも約４Ｎ、少なくとも約５Ｎである。胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．２Ｎであり、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．２Ｎである。胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．２Ｎであり、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．３Ｎである。胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．３Ｎであり、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．２Ｎである。胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．２Ｎであり、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．４Ｎである。胃滞留システムの実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．４Ｎであり、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．２Ｎである。胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．４Ｎであり、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．４Ｎである。任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、約０．２Ｎ〜約５Ｎ、約０．３Ｎ〜約５Ｎ、０．４Ｎ〜約５Ｎ、約０．５Ｎ〜約５Ｎ、約０．７５Ｎ〜約５Ｎ、約１Ｎ〜約５Ｎ、約１．５Ｎ〜５Ｎ、約２Ｎ〜約５Ｎ、約２．５Ｎ〜約５Ｎ、約３Ｎ〜約５Ｎ、又は約４Ｎ〜約５Ｎであり；構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、約０．２Ｎ〜約５Ｎ、約０．３Ｎ〜５Ｎ、約０．４Ｎ〜約５Ｎ、約０．５Ｎ〜約５Ｎ、約０．７５Ｎ〜約５Ｎ、約１Ｎ〜約５Ｎ、約１．５Ｎ〜約５Ｎ、約２Ｎ〜約５Ｎ、約２．５Ｎ〜５Ｎ、約３Ｎ〜約５Ｎ、又は約４Ｎ〜約５Ｎである。任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．３Ｎ〜約４Ｎ、約０．４Ｎ〜約４Ｎ、約０．５Ｎ〜約４Ｎ、約０．７５Ｎ〜約４Ｎ、約１Ｎ〜約４Ｎ、約１．５Ｎ〜約４Ｎ、約２Ｎ〜４Ｎ、約２．５Ｎ〜約４Ｎ、約３Ｎ〜約４Ｎ、又は約３．５Ｎ〜約４Ｎであり；構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．３Ｎ〜約４Ｎ、約０．４Ｎ〜約４Ｎ、約０．５Ｎ〜約４Ｎ、約０．７５Ｎ〜約４Ｎ、約１Ｎ〜約４Ｎ、約１．５Ｎ〜約４Ｎ、約２Ｎ〜約４Ｎ、約２．５Ｎ〜約４Ｎ、約３Ｎ〜約４Ｎ、又は約３．５Ｎ〜４Ｎである。任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．２Ｎ〜約３．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約３Ｎ、約０．２Ｎ〜約２．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約２Ｎ、約０．２Ｎ〜約１．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約１Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．７５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．４Ｎ、又は約０．２Ｎ〜約０．３Ｎであり；構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．２Ｎ〜約３．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約３Ｎ、約０．２Ｎ〜約２．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約２Ｎ、約０．２Ｎ〜約１．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約１Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．７５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．４Ｎ、又は約０．２Ｎ〜約０．３Ｎである。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、シリカと混合したシリコンゴム、シリカと混合したポリシロキサン、及びシリカと混合したポリジメチルシロキサンからなる群から選択される材料を含んでもよい。エラストマーは、射出成形によって形成されることができる。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、複数の担体ポリマー剤成分が三角形断面を有してもよい。三角形断面は、丸みを帯びた又はフィレット状の端及び角を有する三角形断面を含む。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーはアスタリスク型であってもよく、アスタリスクの枝は三角形断面を有してもよい。三角形断面は、丸みを帯びた又はフィレット状の端及び角を有する三角形断面を含む。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、複数の担体ポリマー剤成分は、４〜８個の（４と８を含めた）担体ポリマー剤成分、５〜７個の（５と７を含めた）担体ポリマー剤成分、又は６個の担体ポリマー剤成分を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本発明は、複数の少なくとも３つの成分間アンカーの第１部分にエラストマー成分をオーバーモールドすることを含む、エラストマー−成分間アンカー組立体を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、複数の界面ポリマー成分のそれぞれを、エラストマー−成分間アンカー組立体の対応する少なくとも３つの成分間アンカーの第２部分にオーバーモールドすることをさらに含む。すなわち、各成分間アンカーの第２部分のそれぞれが、個別の界面ポリマー成分でオーバーモールドされ、界面ポリマー成分の数が成分間アンカーの数と等しくなる。
いくつかの実施形態において、本発明は、第１部分及び第２部分を含む複数の成分間アンカーを含む、エラストマー−成分間アンカー組立体を提供し、エラストマーは、複数の成分間アンカーの第１部分を被覆する。いくつかの実施形態において、本発明は、エラストマー−成分間アンカー組立体の対応する少なくとも３つの成分間アンカーの１つの第２部分を被覆する複数の界面ポリマー成分を含むエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体を提供する。すなわち、各成分間アンカーの第２部分のそれぞれが、個別の界面ポリマー成分によって被覆され、界面ポリマー成分の数が成分間アンカーの数と等しくなる。
いくつかの実施形態において、本発明は、胃滞留システム組立体を作製する方法を提供し、エラストマー成分を複数の少なくとも３つの成分間アンカーにオーバーモールドし；複数の界面ポリマー成分を各成分間アンカーの第２部分にオーバーモールドすることを含み、各界面ポリマー成分は、少なくとも３つの対応する成分間アンカーの１つにオーバーモールドされる。すなわち、各成分間アンカーの第２部分のそれぞれが、個別の界面ポリマー成分でオーバーモールドされ、界面ポリマー成分の数が成分間アンカーの数と等しくなる。
本明細書に記載の任意の実施形態において、エラストマー成分をオーバーモールドすること、及び界面ポリマー成分をオーバーモールドすることは、射出成形によって行うことができる。本明細書に記載の任意の実施形態において、成分間アンカーは、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホン、ポリフェニレンエーテル−ポリスチレンブレンド、ポリフェニレンエーテル、ポリスチレン、及びポリエーテルエーテルケトンからなる群から選択される材料を含んでもよい。本明細書に記載の任意の実施形態において、エラストマー成分は、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、シリカと混合したシリコンゴム、シリカと混合したポリシロキサン、及びシリカと混合したポリジメチルシロキサンからなる群から選択される材料を含んでもよい。
方法のいくつかの実施形態において、複数の成分間アンカーが第１足場によって接続されてもよく、第１足場はエラストマー成分をオーバーモールドする前に、望ましい位置にアンカーを保持する。方法のいくつかの実施形態において、方法は、エラストマー成分をオーバーモールドした後に、前記第１足場を取り除くことをさらに含む。
方法のいくつかの実施形態において、オーバーモールドされた複数の界面ポリマー成分は、界面ポリマー成分をオーバーモールドしている最中に形成される第２足場によって接続されてもよく、第２足場は、望ましい位置に界面ポリマー成分を保持する。方法のいくつかの実施形態において、方法は、界面ポリマー成分をオーバーモールドした後に、第２足場を取り除くことをさらに含む。
方法のいくつかの実施形態において、方法は、界面ポリマー成分を約１ｍｍ〜５ｍｍの径方向長さにトリミングすることをさらに含む。すなわち、界面ポリマー成分の長さは、エラストマーに最も近位の点からエラストマーから最も遠位の部分まで測定すると、約１ｍｍ〜約５ｍｍに切り落としてもよい。
方法のいくつかの実施形態において、方法は、複数のリンカーを複数の界面ポリマー成分に結合することをさらに含み、リンカーのそれぞれが、対応する界面ポリマー成分に結合することができる。本明細書に記載の任意の実施形態において、リンカーは、腸溶リンカー又は時間依存リンカーであってもよい。
方法のいくつかの実施形態において、方法は、複数の担体ポリマー剤成分を複数のリンカーに結合することをさらに含み、担体ポリマー剤成分のそれぞれが対応するリンカーに結合し、胃滞留システムを形成することができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、胃滞留システムを形成する方法を提供し、方法は、複数の界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分を複数のリンカーに結合することを含み、界面ポリマー（担体ポリマー剤）成分のそれぞれが、対応するリンカーに結合し、胃滞留システムを形成することを含む。
本明細書に記載の方法の任意の実施形態において、熱溶着によって、第１成分を第２成分に結合することができる。熱溶着は、第１成分を第１温度で（加熱したプラテン等の）加熱対象物に接触させ、第１成分に加熱面を形成し、第２温度で第２成分を（加熱したプラテン等の）加熱対象物に接触させ、第２成分に加熱面を形成し、第１成分の加熱面を第２成分の加熱面に接触させ、第１成分と第２成分との間に熱溶着を形成することによって、行うことができる。方法は、接触ステップの最中に圧力を加えることをさらに含んでもよい。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、熱溶着によって、リンカーを担体ポリマー剤成分（又は界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分）に結合することができる。熱溶着は、各リンカーを第１温度で（加熱したプラテン等の）加熱対象物に接触させ、リンカー上に加熱面を形成し、各担体ポリマー剤成分（又は各界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分）を第２温度で（加熱したプラテン等の）加熱対象物に接触させ、担体ポリマー剤成分上に加熱面を形成し、及びリンカーの加熱面を担体ポリマー剤成分（又は界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分の加熱面）に接触させ、各リンカーと対応する各担体ポリマー剤成分（又は各界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分）との間に熱溶着を形成することによって行うことができる。
熱溶着によって第１成分を第２成分に結合する方法の任意の実施形態において、方法は、熱溶着をアニーリングすることをさらに含んでもよい。アニーリングは、オーブンの中で第３の温度で胃滞留システムを加熱することによって行うことができる。アニーリングは、熱溶着に赤外線を照射することによって行うことができる。
本明細書に記載の方法の任意の実施形態において、赤外線溶着によって第１部分を第２部分に結合することができる。赤外線溶着によって第１成分を第２成分に結合する方法の任意の実施形態において、方法は、赤外線溶着をアニーリングすることをさらに含んでもよい。アニーリングは、オーブンの中で胃滞留システムを加熱することによって行うことができる。アニーリングは、赤外線溶着に赤外線を照射することによって行うことができる。
本明細書に記載の胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマー成分は、複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分と同数の複数の枝を含んでいてもよく、エラストマーは複数の枝の間に水かきをさらに含んでもよい。
エラストマー−成分間アンカー組立体又はエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体の任意の実施形態において、エラストマー成分は、複数の枝を含んでもよく（複数の枝の数は、エラストマーに直接的又は間接的に結合される複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分の数と等しい）、エラストマーは複数の枝の間に水かきをさらに含んでもよい。
一実施形態において、本発明は、患者の胃に投与するための胃滞留システムを提供し、胃滞留システムは、エラストマー成分を含み、複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分は、担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含み、複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれは、近位端、遠位端、及びその間に湾曲した外面を含む細長い部材であり；各細長い部材の近位端が、エラストマーに結合し、エラストマーから放射状に突出し、その遠位端を有する各細長い部材は、エラストマーに結合せず、エラストマーから近位端より大きい半径距離に位置し；胃滞留システムは、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し；胃滞留システムは、少なくとも約２４時間胃に滞留し；システムは、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出することを含む。
いくつかの実施形態において、最も隣接する他の細長い部材に対する複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分の１つの細長い部材の分離角度は、各細長い部材について大体等しい。
いくつかの実施形態において、各細長い部材は、少なくとも２つのセグメントから成り、各セグメントは、近位端、遠位端、及びその間に湾曲した外面を含み、セグメントは、腸溶性ポリマーによって共に結合し、腸溶性ポリマーは第１セグメントの遠位端及び第２セグメントの隣接する近位端に接着し、それによって第１セグメントと第２セグメントを結合する。
いくつかの実施形態において、各細長い部材は、少なくとも２つのセグメントから成り、各セグメントは、近位端、遠位端、及びその間に湾曲した外面を含み、セグメントは、腸溶性ポリマーによって共に結合し、腸溶性ポリマーは、第１セグメントの湾曲した外面の遠位部分、及び第２セグメントの湾曲した外面の隣接する近位部分の周りを包む膜であり、それによって第１セグメントと第２セグメントとの間にカラー継手を形成する。
細長い部材が少なくとも２つのセグメントからなるいくつかの実施形態において、第１セグメントの遠位端は凹面であり、第２セグメントの遠位端は凸面であり、又は第１セグメントの遠位端は凸面であり、第２セグメントの隣接する近位端は凹面である。
腸溶性ポリマーが第１セグメントの遠位端及び第２セグメントの隣接する近位端に隣接するいくつかの実施形態において、セグメントの端に隣接する腸溶性ポリマーは、セグメントの端の間の領域を越えて延びる。
いくつかの実施形態において、腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選択される。
胃滞留システムの任意の実施形態において、担体ポリマーはポリカプロラクトンを含んでもよい。
胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマーは架橋ポリカプロラクトンを含んでもよい。
胃滞留システムの任意の実施形態において、胃滞留システムは、少なくとも２つの垂直方向に少なくとも約２ｃｍの長さがあってもよい。
胃滞留システムの任意の実施形態において、担体ポリマー剤成分はホットメルト押出しによって作製されてもよい。
胃滞留システムの任意の実施形態において、治療薬又はその塩は、粒子を含んでもよく、粒子の少なくとも約８０質量％は、約２ミクロン〜約５０ミクロンの直径を有する。粒子は、結晶でも非晶質でもよい。
胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマー成分は、大体、扁平楕円面、すなわちディスク形状を有してもよい。
胃滞留システムの任意の実施形態において、エラストマー成分は、おおよそアスタリスク型を有してもよく、アスタリスク型は、少なくとも３つの枝を有し、各細長い部材の近位端は、エラストマーの異なる枝に結合する。
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態による胃滞留システムを提供し、胃滞留システムは、容器又はカプセルに圧縮された形態にある。
さらなる実施形態において、本発明は、エラストマー成分を形成し、近位端及び遠位端を含む細長い部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成し、細長い部材をエラストマー成分に結合することを含む、胃滞留システムを作製する方法を提供する。方法は、胃滞留システムを圧縮し、システムを経口投与又は胃管もしくはフィーディングチューブによる投与に適した容器に挿入することをさらに含んでもよい。
システムを作製する方法において、細長い部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成することは、少なくとも２つのセグメントから細長い部材を形成することを含んでもよい。少なくとも２つのセグメントから細長い部材を形成することは、セグメント間にカラー継手を形成することを含んでもよい。
システムを作製する方法において、エラストマー成分は、複数の少なくとも３つの枝を有するアスタリスク型であってもよい。
システムを作製する方法において、細長い部材をエラストマー成分に結合することは、細長い部材をエラストマー成分に接着することを含んでもよい。
システムを作製する方法において、細長い部材をエラストマー成分に結合することは、細長い部材とアスタリスク型のエラストマー成分の枝との間にカラー継手を形成することを含んでもよい。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される実施形態によって胃滞留システムを投与することを含む、治療薬を患者に投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、胃滞留システムは、約Ｄ日の胃滞留期間を有し、新規の胃滞留システムは、望ましい治療期間において、Ｄ日毎に患者に投与される。胃滞留期間は、約３日、約５日、約７日、約１４日、又は約３０日であってよい。
本開示は、いくつかの実施形態を提供する。実施形態のいくつかの特徴は、可能な場合、他の実施形態の特徴と組み合わせることができると考えられる。このように、開示される特徴のハイブリッド構成は、本発明の範囲内にある。
本発明の胃滞留システムの一実施形態を示す。 本発明の胃滞留システムの別の実施形態を示す。 本発明の胃滞留システムの別の実施形態を示す。 図２Ｂの胃滞留システムの特定の寸法を示す。 折りたたまれた構成の図２の胃滞留システムの実施形態を示す。折りたたまれた構成のシステムを保持するカプセルは図示していない。 パネル３Ａ、３Ｂ、３Ｃと３Ｄは、半径寸法を変えた本発明の胃滞留システムの追加の実施形態を示す。 パネル３Ａ、３Ｂ、３Ｃと３Ｄは、半径寸法を変えた本発明の胃滞留システムの追加の実施形態を示す。 パネル３Ａ、３Ｂ、３Ｃと３Ｄは、半径寸法を変えた本発明の胃滞留システムの追加の実施形態を示す。 パネル３Ａ、３Ｂ、３Ｃと３Ｄは、半径寸法を変えた本発明の胃滞留システムの追加の実施形態を示す。 中心エラストマーの両凹ディスクを使用したシステムの一実施形態を示す。 図４Ａの２次元描写の立体描写である。 さらに図４Ａのさらなる２次元描写の立体描写である。 図４Ｃの描写の側面図である。 中心エラストマーの凹凸ディスクを使用したシステムの別の実施形態を示す。 図５Ａの２次元描写の立体描写である。 さらに図５Ａのさらなる２次元描写の立体描写である。 図５Ｃの描写の側面図である。 図６Ａは、システムのアームにおいて担体ポリマー剤成分のセグメントを連結するための異なる実施形態を示す。 図６Ｂは、システムのアームにおいて担体ポリマー剤成分のセグメントを連結するための異なる実施形態を示す。 図６Ｂ１は、システムのアームにおいて担体ポリマー剤成分のセグメントを連結するための異なる実施形態を示す。 図６Ｃは、システムのアームにおいて担体ポリマー剤成分のセグメントを連結するための異なる実施形態を示す。 図６Ｄは、システムのアームにおいて担体ポリマー剤成分のセグメントを連結するための異なる実施形態を示す。 ポリマーシートに接着するために腸溶リンカーを濡らすために使用される溶媒の機能として、腸溶リンカー接着を示す。 ポリマーシートに接着するために腸溶リンカーを濡らすために使用される溶媒の機能として、腸溶リンカー接着を示す。 システムのいくつかの実施形態の担体ポリマー剤成分のアームの異なる形態を示す。 システムのいくつかの実施形態の担体ポリマー剤成分のアームの異なる形態を示す。 システムのいくつかの実施形態の担体ポリマー剤成分のアームの異なる形態を示す。 パネルＡ、Ｂ及びＣは、単層ならびにカラーのＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂ及びトリアセチン腸溶リンカーの４点曲げ試験を示す。パネルＡは、単層リンカーの曲げ試験方法を示す。 パネルＡ、Ｂ及びＣは、単層ならびにカラーのＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂ及びトリアセチン腸溶リンカーの４点曲げ試験を示す。パネルＢは、カラーリンカーの曲げ試験方法を示す。 パネルＡ、Ｂ及びＣは、単層ならびにカラーのＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂ及びトリアセチン腸溶リンカーの４点曲げ試験を示す。パネルＣは、曲げ試験の結果を示す。 パネルＡ、ＡＡ、Ｂ、ＢＢ、Ｃ、ＣＣは、エラストマーが圧縮しているときの中心エラストマー（パネルＡ、Ｂ、Ｃ）のアスタリスク型の枝の長さを変化させる効果を示す（パネルＡＡはパネルＡに、パネルＢＢはパネルＢに、パネルＣＣはパネルＣに対応する）。 パネルＡ、ＡＡ、Ｂ、ＢＢ、Ｃ、ＣＣは、エラストマーが圧縮しているときの中心エラストマー（パネルＡ、Ｂ、Ｃ）のアスタリスク型の枝の長さを変化させる効果を示す（パネルＡＡはパネルＡに、パネルＢＢはパネルＢに、パネルＣＣはパネルＣに対応する）。 パネルＡ、ＡＡ、Ｂ、ＢＢ、Ｃ、ＣＣは、エラストマーが圧縮しているときの中心エラストマー（パネルＡ、Ｂ、Ｃ）のアスタリスク型の枝の長さを変化させる効果を示す（パネルＡＡはパネルＡに、パネルＢＢはパネルＢに、パネルＣＣはパネルＣに対応する）。 パネルＡ、ＡＡ、Ｂ、ＢＢ、Ｃ、ＣＣは、エラストマーが圧縮しているときの中心エラストマー（パネルＡ、Ｂ、Ｃ）のアスタリスク型の枝の長さを変化させる効果を示す（パネルＡＡはパネルＡに、パネルＢＢはパネルＢに、パネルＣＣはパネルＣに対応する）。 パネルＡ、ＡＡ、Ｂ、ＢＢ、Ｃ、ＣＣは、エラストマーが圧縮しているときの中心エラストマー（パネルＡ、Ｂ、Ｃ）のアスタリスク型の枝の長さを変化させる効果を示す（パネルＡＡはパネルＡに、パネルＢＢはパネルＢに、パネルＣＣはパネルＣに対応する）。 パネルＡ、ＡＡ、Ｂ、ＢＢ、Ｃ、ＣＣは、エラストマーが圧縮しているときの中心エラストマー（パネルＡ、Ｂ、Ｃ）のアスタリスク型の枝の長さを変化させる効果を示す（パネルＡＡはパネルＡに、パネルＢＢはパネルＢに、パネルＣＣはパネルＣに対応する）。 比較的短いアスタリスク型の枝を有する中心エラストマーの応力マップを示す。 中程度の長さのアスタリスク型の枝を有する中心エラストマーの応力マップを示す。 長いアスタリスク型の枝を有する中心エラストマーの応力マップを示す。 足場における成分間アンカーの射出成形を示す。 成分間アンカーの第１部分におけるシリコンエラストマーの射出成形を示す。 担体ポリマー成分の足場と共に、成分間アンカーの第２部分における担体ポリマー成分の射出成形を示す。 本発明の胃滞留システムを作製するために使用される中間ポリマー組立体／エラストマーハブを示す。 シリコンエラストマーの引張試験を示す。 シリコンエラストマーの圧縮試験を示す。 折り力を測定するために使用される装置を示す。 折り力を測定するために使用される図１７Ａの装置の部分をクローズアップした模式図を示す。 中間ポリマー組立体／エラストマーハブの中心エラストマーの凹凸設計の図を示す。 中間ポリマー組立体／エラストマーハブの中心エラストマーの凹凸設計において折り力を調節するために変化させることができるいくつかの寸法を示す。 中間ポリマー組立体／エラストマーハブの中心エラストマーの両凹設計の図を示す。 中間ポリマー組立体／エラストマーハブの中心エラストマーの両凹設計において折り力を調節するために変化させることができるいくつかの寸法を示す。 中間ポリマー組立体／エラストマーハブの中心エラストマーのトロイダル設計の図を示す。 平凹設計の応力分布を示す。 凹凸設計（浅い凸面）における応力分布を示す。 凹凸設計（深い凸面）における応力分布を示す。 両凹ディスク設計の応力分布を示す。 凹凸設計の折り力−角度の関係を示す。 凹面設計の折り力／デュロメータの相関を示す。 シリコンエラストマー組立体（左パネル；上パネル、０日目、下パネル３か月後）及びポリウレタンエラストマー組立体（右パネル；上パネル、０日目、下パネル、３か月後）のクリープインカプセル（ｃｒｅｅｐ ｉｎ−ｃａｐｓｕｌｅ）を示す。 シリコンエラストマー組立体（四角形）及びウレタンエラストマー組立体（円形）のカプセルにおける、時間を関数とした潜り角度を示す。 リンカーの接着力を試験するための引き離し試験を示す。 リンカーの曲げ強度を試験するための４点曲げ試験の設定を示す。 ＦａＳＳＧＦ及びＦａＳＳＩＦ浸漬後のリンカーによるアームの接着力の変化を示す。 ＦａＳＳＧＦ及びＦａＳＳＩＦ浸漬後のリンカーによるアームの曲げ力の変化を示す。 ０日目の胃（一つの基準）及び小腸（二重基準）に内視鏡的に配置された胃滞留システムを示す。 １日目の図２６Ａの２つの胃滞留システムを示し、腸でばらばらになるが、胃ではばらばらにならないアームを示す。 治療薬／有効医薬成分ブレンド（ＡＰＩ）（上）及びペレット形態のｐＨ依存リンカー又は時間依存リンカー（下）のブレンドを調製するための押出装置の模式図を示す。 治療薬／有効医薬成分ブレンド（ＡＰＩ）（上）及び棒材形態のｐＨ依存リンカー又は時間依存リンカー（下）のブレンドを調製するための押出装置の模式図を示す。 （担体ポリマー剤）−リンカー−（担体ポリマー剤）試料の４点曲げ試験における溶着後のアニーリングによる溶着強度の向上を示す。 アニールした及びアニールしていない（担体ポリマー剤）−リンカー−（担体ポリマー剤）試料についての力−変位曲線を示す。溶着後のアニーリングは、溶着したリンカーの破壊力を一貫して改善する。 アニールした及びアニールしていない（担体ポリマー剤）−リンカー−（担体ポリマー剤）試料についての４点曲げ試験におけるリンカーの破壊又は収率のひずみエネルギー（ｍＪ）を示し、アニーリングから溶着強度の向上を実証する。 アニールした及びアニールしていない（担体ポリマー剤）−リンカー−（担体ポリマー剤）試料についての４点曲げ試験における破壊時の変位を示す。 アニールした及びアニールしていない（担体ポリマー剤）−リンカー−（担体ポリマー剤）試料についての４点曲げ試験における破壊力を示す。 ＳＧＦに１週間浸漬している間のリンカーの力をインビトロ分析した結果を示す。４点曲げ試験における１２００ミクロンの変位における応力をＳＧＦに浸漬する時間に対してプロットする。 ＦａＳＳＧＦに１日インキュベーションした後のリンカー強度とＦａＳＳＩＦに１日インキュベーションした後のリンカー強度をインビトロ分析した結果を示す。 イヌモデルにおける異なるリンカー製剤を含有する胃滞留システムの胃滞留時間を示す。 ＳＧＦに１週間浸漬している間のリンカー強度をインビトロ分析した結果を示す。４点曲げ試験による周期的な疲労負荷を評価する。 本発明の胃滞留システム及び中間組立体を作製する方法のいくつかの実施形態を示す。 ｘ−ｙ曲げ（横方向）力に供する前の胃滞留システムを示す。 ｘ−ｙ曲げ（横方向）力に供した後の胃滞留システムを示す。 水かきのないエラストマーの設計を示す。 中程度の水かきを有するエラストマーの設計を示す。 大きい水かきを有するエラストマーの設計を示す。 最大の大きさの水かきを有するエラストマーの設計を示す。 成分間アンカーの例を示す。 重なるエラストマー及び界面ポリマー（又はリンカー）を有する図３６Ｂの成分間アンカーを示す。 成分間アンカーの別の例を示す。 成分間アンカーの別の例を示す。 成分間アンカーの別の例を示す。
定義
「担体ポリマー」は、本発明で使用するための薬等の治療薬と混合するのに適したポリマーである。
「分散剤」は、治療薬の粒径を最小にし、剤粒子を担体ポリマーマトリックスに分散させることを補助する物質として定義する。すなわち、分散剤は、システムの作製中に粒子の凝集又は凝結を最小限にする、又は防ぐことを助ける。したがって、分散剤は、抗凝固作用及び抗凝結作用を有し、剤粒子を担体ポリマーマトリックスにおいて均一に分布し続けることを助ける。
「賦形剤」は、それ自体は治療薬ではない治療薬に添加される物質である。賦形剤として、限定されないが、結合剤、コーティング剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香料、滑剤、潤滑剤、及び防腐剤が挙げられる。特定の分類の分散剤は、賦形剤のより一般的な分類に入る。
「弾性ポリマー」又は「エラストマー」（「引張ポリマー」とも呼ばれる）は、一定期間、力を加えることで元来の形状から変形し、力を加えなくなると、実質的に元来の形状に戻ることができるポリマーである。
「カップリングポリマー」は、第１担体ポリマー剤成分を第２担体ポリマー剤成分と連結するといった、他のポリマーを一緒に連結するのに適したポリマーである。
「実質的に一定の血漿レベル」は、胃滞留システムが胃に滞留している期間に測定される平均血漿レベルが、プラスマイナス２５％に保持される血漿レベルを指す。
「生体適合性のある」は、材料又はシステムを記述するために使用するとき、その材料又はシステムが、ヒト等の生物と接触するときに、有害反応を誘発しない、又は最小限で許容できる有害反応しか引き起こさないことを示す。胃滞留システムにおいては、消化管の環境における生体適合性が評価される。
単数を示す「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、特に断りがない限り、又は文脈から明白に示されていない限り、複数を含む。
「患者」、「個体」、又は「対象」は、哺乳動物、好ましくはイヌ又はネコ等の飼育動物を指す。好ましい実施形態では、患者、個体又は対象はヒトである。
本明細書で使用する粒子の「直径」は、粒子の最長寸法を指す。
本明細書に開示するシステム及び方法で疾患又は障害を「治療すること」は、疾患もしくは障害、又は疾患又は障害の１つ又は複数の症状のいずれかを軽減しもしくはなくすために、又は疾患もしくは障害、又は疾患又は障害の１つ又は複数の症状の進行を遅らせるために、又は疾患もしくは障害、又は疾患又は障害の１つ又は複数の症状の重症度を軽減するために、追加の治療薬の有無にかかわらず、それを必要とする患者に本明細書に開示する１つ又は複数のシステムを投与することとして定義する。本明細書に開示するシステム及び方法で疾患又は障害を「抑制すること」は、疾患又は障害の臨床症状を抑制するために、又は疾患又は障害の有害な症状を抑制するために、追加の治療薬の有無にかかわらず、必要とする患者に本明細書に開示する１つ又は複数のシステムを投与することとして定義する。治療と抑制の区別は、治療は、疾患又は障害の有害な症状が患者に現れた後に行うことであり、他方で、抑制は、疾患又は障害の有害な症状が患者に現れる前に行うことである。抑制は部分的、実質的に全体的、又は全体的であってもよい。いくつかの疾患又は障害は遺伝するため、患者の疾患又は障害のリスクを識別するために、遺伝子スクリーニングを使用してもよい。本発明のシステム及び方法を使用して、有害な症状の発症を抑制するために、疾患又は障害の臨床症状を発症するリスクのある無症候性の患者を治療することができる。
本明細書に開示するシステムの「治療的使用」は、前述の疾患又は障害を治療するために、本明細書に開示する１つ又は複数のシステムを使用することとして定義する。薬等の治療薬の「治療有効量」は、患者に投与したときに、疾患もしくは障害、又は疾患又は障害の１つ又は複数の症状のいずれかを軽減しもしくはなくすために、又は疾患もしくは障害、又は疾患又は障害の１つ又は複数の症状の進行を遅らせるために、又は疾患もしくは障害、又は疾患又は障害の１つ又は複数の症状の重症度を軽減するのに充分な薬剤の量である。治療有効量は、単回投与として患者に投与してもよく、又は複数回に分け、投与してもよい。
本明細書に開示するシステムの「予防的使用」は、前述の疾患又は障害を抑制するために、本明細書に開示する１つ又は複数のシステムを使用することとして定義する。治療薬の「予防的効果量」は、疾患又は障害の臨床症状を抑制し、又は疾患又は障害の有害な症状の発症を抑制するのに充分な薬剤の量である。予防有効量は、単回投与として患者に投与してもよく、又は複数回に分け、投与してもよい。
用語「約」又は用語「おおよそ」を使用して数値を本明細書で表現する場合、指定した値と指定した値に程近い値の両方が含まれることが理解される。例えば、「約５０℃」又は「おおよそ５０℃」は、５０℃それ自体の開示と５０℃に近い値の両方を含む。したがって、句「約Ｘ」又は「おおよそＸ」は、値Ｘそれ自体の記載を含む。「おおよそ５０℃〜６０℃」又は「約５０℃〜６０℃」等の範囲が指定される場合、終点によって指定される両方の値を含み、各終点又は両方の終点に近い値を各終点又は両方の終点について含まれ、すなわち、おおよそ５０〜６０℃（又は約５０℃〜６０℃）は、「５０℃〜６０℃」と「約５０℃〜約６０℃」（又は「約５０℃〜６０℃」）の両方を列挙することに等しいことが理解される。
他に指定がない限り、組成物中の成分の割合は、重量％又は重量／重量％として表される。組成物中の相対重量％への参照は、組成物中の全成分の組み合わせた合計重量％が最大１００になることを想定することが理解される。１つ又は複数の成分の相対重量％が上方又は下方に調節され、特定の成分の重量％が、その成分について指定される範囲の限界値から外れることがなければ、組成物中の成分の重量％が合計１００になるまで組み合わせることがさらに理解される。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、それらの様々な要素について「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ又はｃｏｍｐｒｉｓｅ）として列挙される。代わりの実施形態において、これらの要素は、適用されるときに「本質的に〜から成る」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ又はｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）という移行句で列挙することができる。さらなる代わりの実施形態において、これらの要素は、適用されるときに「〜から成る」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ又はｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）という移行句で列挙することができる。したがって、例えば、組成物又は方法が、Ａ及びＢを含むとして本明細書に開示される場合、「Ａ及びＢから本質的に成る」組成物又は方法についての代替の実施形態、ならびに「Ａ及びＢから成る」組成物又は方法についての代替の実施形態が、本明細書に開示されることも考えられる。同様に、様々な要素に対して「〜から本質的に成る」又は「〜から成る」として列挙される実施形態は、これらの要素に適用されるときに「〜を含む」として列挙することもできる。そして、様々な要素について「〜から本質的に成る」として列挙される実施形態は、これらの要素に適用されるときに「〜から成る」として列挙することもでき、様々な要素について「〜から成る」として列挙される実施形態は、これらの要素に適用されるときに「〜から本質的に成る」として列挙することもできる。
組成物又はシステムが列挙する要素「から本質的に成る」と記述されるとき、組成物又はシステムは、明示的に列挙した要素を含み、（病態を治療するための組成物について）治療対象の病態に実質的に影響しないその他の要素、又は（システムを含む組成物について）記載のシステムの特性を含んでもよい。しかし、組成物又はシステムは、（治療システムを含む組成物について）明示的に列挙された要素以外の治療対象の病態に実質的にまさに影響するその他の要素を含まないか、（システムを含む組成物について）システムの特性に実質的にまさに影響するその他の要素を含まず、又は組成物又はシステムが、治療対象の病態もしくはシステムの特性に実質的に影響しうるもの以外の余分な要素をまさに含んでいる場合、組成物又はシステムは、治療対象の病態又はシステムの特性に実質的に影響する余分な要素を充分な濃度もしくは量を含まない。列挙したステップ「から本質的に成る」として方法を記述する場合、方法は、列挙したステップを含み、方法によって治療対象の病態、又は方法によって作製されるシステムの特性に実質的に影響しないその他のステップを含んでもよいが、方法は、治療対象の病態又は明示的に列挙したステップ以外のステップで作製されたシステムに実質的に影響するその他の方法を含まない。
本開示は、いくつかの実施形態を提供する。実施形態のいくつかの特徴は、可能な場合、他の実施形態の特徴と組み合わせることができると考えられる。このように、開示される特徴のハイブリッド構成は、本発明の範囲内にある。
胃滞留システムの操作の原則
胃滞留システムは、嚥下又はその他の投与方法（例えば、フィーディングチューブ又は胃管）のいずれかで、患者の胃に投与されるように設計される。胃滞留システムが胃に置かれると、システムは、望ましい滞留時間（例えば、３日間、７日間、２週間等）胃に留まり、そのため、胃と小腸を分ける幽門弁を通過することに対する抵抗を伴う。胃滞留システムは、最小のバースト放出で滞留期間に治療薬を放出する。胃に滞留している間、システムは、食物又はその他の胃の内容物の通常の通過を干渉しない。システムは、望ましい滞留時間の終わりに胃からなくなり、患者から容易に取り除かれる。システムが胃から小腸に早まって通過した場合、システムは腸閉塞を引き起こさず、再び患者から容易に取り除かれる。
投与
胃滞留システムは、患者が飲み込むことができるカプセル又はその他の容器に含まれ、又は飲み込むことができない患者の胃に（例えば、胃瘻管、フィーディングチューブ、胃管、又はその他の胃への投与経路によって）投与することができる。したがって、胃滞留システムは、嚥下する又は投与するのに充分に小さい形態に圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ、ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）することができ、好ましくは、カプセル等の容器に置かれる。このように、システムは、（折りたたむ、圧縮する、又はシステムの大きさを減少させるその他の方法によって）容器の中に圧縮形態を有するように構成される。
このように圧縮可能な（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ、ｃｏｍｐａｃｔａｂｌｅ）システムを図１、図２、及び図２Ａに示す。図１に示される胃滞留システムの環状の設計は、二重らせんにねじることができ、カプセルに置くことができる略円筒状に構造を圧縮する。図２及び図２Ａに示される胃滞留システムの星型（星状）の設計は、中心部分で折りたたむことができ、カプセルの中に置くことができる。システムはカプセルを飲み込むことによって、又は胃管によって患者に投与される。
胃の内部でのシステムの配置
カプセル又はその他の容器が患者の胃に到着すると、カプセルは溶解し、圧縮された胃滞留システムを放出する。放出したときに、システムは、環状又は星状等の元の形状に戻る。非圧縮（ｕｎｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ／ｕｎｃｏｍｐａｃｔｅｄ）のシステムの寸法は、システムが胃に滞留している期間に、システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐのに適している。
胃の中では、胃滞留システムは、消化及び胃又は消化管のその他の通常の機能に適合することができる。胃滞留システムは、幽門括約筋によって胃から十二指腸に出ていく粥状液（部分的には消化された食物）又はその他の胃内容物の通過を干渉又は妨害しない。
胃に滞留中の治療薬のシステムからの溶出
胃滞留システムは、複数のポリマー剤成分を含む。一実施形態において、ポリマー治療薬成分は、担体ポリマー、分散剤、及び治療薬（又はその塩）を含む。別の実施形態において、ポリマー治療薬成分は、担体ポリマー及び治療薬（又はその塩）を含む。複数のポリマー剤成分は、１つ又は複数のエラストマー成分及び／又は１つ又は複数のカップリングポリマー成分によって一緒に結合する。治療薬は、システムの望ましい滞留時間に、担体ポリマー剤成分から患者の胃流体に溶出される。治療薬の放出は、担体ポリマー剤成分の製剤化に分散剤を使用することを含む、担体ポリマー剤成分を適切に製剤化することによって制御される。
胃滞留、システムの胃からの通過
胃滞留システムは、システムの有用な治療薬の送達寿命に達すると、又はシステムの有用な治療薬の送達寿命の合理的な画分で、適切な時点に胃からなくなる。これは、カップリングポリマー成分及びシステムの寸法を適切に選択することによって達成される。そのままの圧縮されていない形態で、胃滞留システムは、幽門括約筋を通過するのを抵抗するように設計されている。すなわち、そのままの形態では、胃滞留システムは、大きすぎて幽門括約筋を通過することができない。カップリングポリマー成分は、胃の滞留時間において徐々に弱まり及び／又は分解するように選択される。カップリングポリマー成分が充分に弱まり又は分解すると、胃滞留システムはより小さい片に分離し、幽門括約筋を通過することができる。システムは腸を通過し、患者から取り除かれる。
胃滞留システムは、胃の圧縮力によって一時的に再び折りたたまれることに抵抗することもあり、そのことによってシステムが早まって通過する可能性がある。胃の中で一時的に再び折りたたまれることを防ぐために、胃滞留システムは、一般的に胃の中に存在するように強いられると、非圧縮形態、又は大体、非圧縮形態を保持するはずである。したがって、胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、少なくとも約０．２ニュートン（Ｎ）、少なくとも０．３Ｎ、少なくとも約０．４Ｎ、少なくとも約０．５Ｎ、少なくとも約０．７５Ｎ、少なくとも約１Ｎ、少なくとも約１．５Ｎ、少なくとも約２Ｎ、少なくとも約２．５Ｎ、少なくとも約３Ｎ、少なくとも約４Ｎ、又は少なくとも約５Ｎである。任意の実施形態において、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、約０．２Ｎ〜約５Ｎ、約０．３Ｎ〜約５Ｎ、約０．４Ｎ〜約５Ｎ、約０．５Ｎ〜５Ｎ、約０．７５Ｎ〜約５Ｎ、約１Ｎ〜５Ｎ、約１．５Ｎ〜約５Ｎ、約２Ｎ〜５Ｎ、約２．５Ｎ〜５Ｎ、約３Ｎ〜約５Ｎ、又は約４Ｎ〜約５Ｎである。任意の実施形態において、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．３Ｎ〜約４Ｎ、約０．４Ｎ〜約４Ｎ、約０．５Ｎ〜約４Ｎ、約０．７５Ｎ〜約４Ｎ、約１Ｎ〜約４Ｎ、約１．５Ｎ〜約４Ｎ、約２Ｎ〜約４Ｎ、約２．５Ｎ〜約４Ｎ、約３Ｎ〜約４Ｎ、又は約３．５Ｎ〜約４Ｎである。任意の実施形態において、構造を折りたたむのに必要とされる折り力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．２Ｎ〜約３．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約３Ｎ、約０．２Ｎ〜約２．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約２Ｎ、約０．２Ｎ〜約１．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約１Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．７５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．４Ｎ、又は約０．２Ｎ〜約０．３Ｎである。
安全性要素
操作の望ましいモードにおいて、胃滞留システムは、胃の中に滞留している間はそのままの圧縮されていない形態であり、望ましい滞留時間の経過後に胃滞留システムが分離するまで、幽門を通過しない。胃滞留システムが腸をそのまま通過する場合、腸閉塞を起こす可能性がある。したがって、胃滞留システムは、潜在的な腸閉塞を回避するために、４８時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内、さらに好ましくは１〜２時間以内にカップリングポリマーを溶解することによって、腸環境で急速に連結を解くように設計される。このことは、カップリングポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することによって容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃の中で遭遇するｐＨレベルに比較的抵抗性があるが、十二指腸に見られるより高いｐＨレベルでは急速に溶解する。腸溶性カップリングポリマーを安全性要素として使用することで、そのままの胃滞留システムが小腸に不必要に通過することを防ぐ。腸溶性カップリングポリマーの使用は、望ましい滞留時間を経過する前に胃滞留システムを取り除く方法も提供し、システムを取り除く必要がある場合、患者は、炭酸水素ナトリウム等の中程度のアルカリ性溶液を飲み、又は水和された水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）又は炭酸カルシウム等の制酸剤を摂取することができ、そうすることで胃の中のｐＨレベルが増加し、腸溶性カップリングポリマーを急速に分解する。胃滞留システムは分離し、患者の体内から取り除かれる。
システムのジオメトリ
「星」構造が胃滞留システムに提案され（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５４２３号参照）、本発明は、とりわけこのような星又は星状の実施形態のいくつかの改善を開示する。「星」構造は、細長い部材、すなわち、中心エラストマーから放射状に突出する治療薬を充填した「アーム」の形態で、担体ポリマー剤成分を有する中心エラストマーを使用する。本明細書に開示される改善は、中心エラストマーの新しい設計、細長い部材の新しい設計及び形状、細長い部材が含まれるセグメントの新しい結合構成を含む。システムの形状及び寸法は、中心エラストマー、「アーム」細長い部材、及び各成分間の結合（接続）にかかる応力に影響し、システムは、カプセル又はその他の容器の内部では圧縮された形態で制約され、システムは、胃の環境では非圧縮形態にある。形状及び寸法は、システムを圧縮形態に制約するカプセル又はその他の容器によって加えられる応力も決定する。
星状システム２００の例を図２に模式的に示す。複数の「アーム」（わかりやすくするためにアーム２０８だけに標識を付ける）は、アスタリスク型（ディスク型）中心エラストマー２０６に固定される。アームは図２に描写し、カップリングポリマー２０４によって結合するセグメント２０２及び２０３を含む。この構成によって、システム２９０を図２Ｃに示されるように折りたたむ、又は圧縮することができる。わかりやすくするために２つのアームだけを図２Ｃに示し、わかりやすくするために１つのアーム（２９８）だけに標識を付ける。中心エラストマー２９６が折りたたまれ、システムの全長が約２分の１に減少し、経口投与に適したカプセル等の容器又はその他の容器に都合よく置くことができる。
図２Ａは、３つのアームを有するシステムの別の実施形態を示す。図２又は図２Ａの星型の構成については、アームが接続エラストマー２０６の周囲で実質的に均等に間隔をあけてもよいことが理解される。そのため、Ｎ個のアームを有する星型装置については、アームは（３６０／Ｎ）の角度で間隔があけられる。例えば、図２Ａの装置の３つのアームは、約１２０°の間隔があけられる。図１及び図２については、成分が必ずしも正確な縮尺とは限らない。
図２Ｃは図２又は図２Ａのシステムの折りたたまれた状態を示し、カプセルに包むために折りたたまれ（この図には図示せず）、アーム２９８は外側の担体ポリマー剤成分２９２、内側担体ポリマー剤成分２９３、カップリングポリマーを含むカップリング２９４、及びエラストマー２９６を含み、エラストマーは図２又は図２Ａの構成から変形している。明確にするために、外側の担体ポリマー剤成分２９２、カップリング２９４、内側担体ポリマー剤成分２９３によって形成される、「アーム」を２つだけ図２Ｃに示し、追加のアームは、図２及び図２Ａのシステムに示されるように存在してもよい。胃に保持しているカプセルが溶解すると、システム２９０は、図２又は図２Ａに記載される星型構成に展開し、システムが滞留時間に幽門括約筋を通過するのを防ぐ。担体ポリマー剤成分、カップリング及びエラストマーは必ずしも正確な縮尺とは限らず、担体ポリマー剤成分、カップリング剤及びエラストマーの（長さ又は直径等の）寸法は、図に示す寸法と異なっていてもよい。
図３は「星」構造の異なる配置を示す。図３Ａは、この構造の様々な要素を示すために標識が付してある。システム３００は、６つの短い枝又はアームを有する「アスタリスク」の形状にある、中心エラストマー核３２０を含む。すなわち、アスタリスク形状は、中心部分から突出している６つの短い枝又はアームを有する円形の中心部分を有し、中心部分及び枝又はアームは同じ平面にある。細長い部材のアームのセグメント３３２は、１つの短いアスタリスク型の枝に結合する。別のセグメント３３４は、カップリングポリマー３４０によってセグメント３３２に結合しており、さらにセグメント３３６は、カップリングポリマー３４２によってセグメント３３４に結合している。
アスタリスク型の枝の長さは、エラストマーポリマーの中心から、担体ポリマー剤のアームが結合する枝の端まで測定される。エラストマーと担体ポリマー剤アームとの間の界面の位置は、図３Ａ、不随する図３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄにおける両頭の矢印３５０によって示されるように、放射状に変えてもよい。この位置は、アスタリスク型の枝の関連する長さで、エラストマー３２０の内部応力、ならびにシステムの貯蔵中に、カプセル又はその他の容器に包むために、システムを圧縮又は折りたたむとき、及びシステムが胃の中で展開／非圧縮（配置された）構成にあるときに、カップリング３４０及び３４２に加えられる応力に影響する。有限要素解析をシステムの構造解析に使用することができる。有限要素解析は、システムの中心から最適な半径距離を決定することができ、半径距離は、システム内部の応力の大きな蓄積を防ぎながら、システムを展開するのに充分な弾性反跳をもたらすように選択される。
図１０は、中心エラストマーのアスタリスク型の枝の長さの変化の影響を示す。短すぎる枝（図１０、パネルＡ）は、エラストマーを圧縮形態に折りたたむのを妨げ（図１０、パネルＡＡ）、次に胃滞留システムをカプセル又はその他の容器に包むのを妨げる。このことはまたエラストマーに大きな負荷が生じ、ポリマーのクリープを引き起こす可能性がある。長すぎる枝（図１０、パネルＣ）は、圧縮するときに膨らむ可能性があり（図１０、パネルＣＣ）、再びカプセルに配置することを妨げる。エラストマーは、幽門を通過することを防ぐだけの充分な力を与えることもできず、胃の中で生じる力に反応して非常に簡単に折りたたまれる可能性がある。図１０、パネルＢ及び図１０、パネルＢＢは、中間の長さの枝を示し、胃滞留に充分な力を与え続けながら、応力集中及び膨らみを最小にする。
図１１、図１２、及び図１３は様々な長さのアスタリスク型の枝を有する中心エラストマーのシミュレーションからの応力マップを示す。応力マップは、ＡＢＡＱＵＳプログラムを用いた有限要素解析を用いて作製した。図１１のエラストマーは幅が１０ｍｍであり、すなわち、比較的短い枝を有する。図１１のエラストマーは折りたたまれると、材料が壊れてしまう時点まで非常に高い応力集中（マップの暗い領域）を示す。図１２のエラストマーは幅が１５ｍｍであり、折りたたまれると、膨らむことはなく、最小限の応力集中を示す。図１３のエラストマーは幅が２０ｍｍであり、応力集中が程よく、エラストマーがかなり膨らむ。したがって、中心エラストマーの適切な設計は、図１２のエラストマーのように、応力と膨らみの両方を最小限にする必要がある。
図４Ａは、胃における滞留時間に、カプセル及び胃の中に貯蔵されている間にシステムの内部の応力分布を調節するために使用することができる構造４００を描写する。この構成では、担体ポリマー剤成分アーム４３０は、中心エラストマー４２０に結合する（わかりやすくするために２つのアームしか示していない）。エラストマー４２０は、両凹ディスクであり、どちらの方向でもアームを屈曲することができ、折り力に対する機械的反応は、両方向で同じはずである。このジオメトリは、折りたたまれると円形のジオメトリに準じ、応力集中を最小にする。図４Ｂ及び図４Ｃは両凹のアスタリスク型ディスクの立体透視図を描写し、図４Ｄは、（隠線を示す点線で）側面図を描写している。図５Ａは、システム内部の応力分布を調節するために使用することができる別の構造５００を描写する。担体ポリマー剤成分アーム５３０は、中心エラストマー５２０に結合している（ここでもわかりやすくするために２つのアームしか示していない）。エラストマー５２０は、凹凸ディスクであり（つまり、一方の側面は凹面であり、他方の側面は凸面である）、一方向により容易に折りたたむ。図５Ｂ及び図５Ｃは、凹凸のアスタリスク型ディスクの立体透視図を描写し、図５Ｄは、（隠線を示す点線で）側面図を描写している。
カプセル又はその他の容器の中でシステムの貯蔵中に応力を最小にすることは、胃における適切な配置を干渉すると思われる、エラストマーのクリープ及び経時的な恒久的な変形を防ぐために重要である。応力を最小限にすることは、結合が早く弱くなることを防ぐためにも重要であり、結合が早く弱まることによって、システムが胃の中に最終的に置かれたときに、その滞留時間を変えてしまうかもしれない。
中心エラストマー
貯蔵中のシステムの応力を最小限にしながら、胃滞留システムに適切な折り力を提供するために、中心エラストマーに様々な設計及び寸法を用いてもよい。折り力は、幽門弁を通過することができる大きさに胃滞留システムを折りたたむために必要とされる力であり、胃滞留システムを（最小直径２ｃｍの円形開口部を有する漏斗等の）直径２ｃｍのラウンドホールド（ｒｏｕｎｄ ｈｏｌｄ）に押し通すのに必要とされる力を測定することによって計測される。前述のように、システムは、そのままの状態では幽門弁の通過に抵抗するに違いなく、そのため、幽門弁を通過することができる大きさにまでシステムを折りたたむのに必要とされる力は、システムが胃に存在しているときに、システムに及ぼす力より大きくなければならない。胃の中の一般的な力は約０．２ニュートンであり、前節「胃滞留、システムの胃からの通過」で記載したように、様々な折り力を本発明の様々な実施形態で使用することができる。
折り力の測定は、実施例７に記載されるように、図１７Ａ及び図１７Ｂに記載される装置を用いて行うことができる。図１７Ａの装置を拡大した模式図を図１７Ｂに示す。プランジャー−胃滞留システム−漏斗セットアップ１７５０において、プランジャー１７５４を使用して、胃滞留システムを最小直径２ｃｍの円形開口部を有する漏斗１７５６に押し通す。４つのアームを有する胃滞留システムを１７５２Ａ、１７５２Ｂ、１７５２Ｃ及び１７５２Ｄに描写するが、装置は、任意の数のアーム（例えば３、４、５、６、７、又は８個のアーム）を有する胃滞留システムと共に使用してもよい。システムを漏斗に押し通すのに必要とされるプランジャー１７５４において測定される力が、胃滞留システムの折り力である。（国際公開第２０１５／１９１９２０号の図１３Ａ、５６頁、及び実施例９も参照のこと、参照により本明細書に援用される。）
設計の範囲を分析し、望ましい設計要件を満たす３つの主要なファミリー：凹凸設計（図１８Ａ、図１８Ｂ）、両凹ディスク（図１８Ｃ、図１８Ｄ）、及び円環体設計（図１８Ｅ）が表される。応力及びひずみ分布を分析し、応力集中を最小にするために特徴を追加した（図１９Ａ、図１９Ｂ、図１９Ｃ、図１９Ｄ）。設計も修正し、射出成形技術で形成することができるパーティングラインを組み込んだ。
凹凸設計（図１８Ａ、図１８Ｂ）は、胃滞留システムの折り力に影響する４つの主要な特徴：１）設計の深さを増加させて折り力を増加し；２）胃滞留システムの幅を減少させて折り力を増加し；３）ヒンジの深さを減少させて折り力を増加し、４）ヒンジの幅を減少させて折り力を増加する、を有した。これらの４つのパラメータを調節して胃滞留システムの折り力を修正した。
両凹ディスクの設計（図１８Ｃ、図１８Ｄ）は、胃滞留システムの折り力に影響する２つの主要な特徴：１）設計の高さを増加させて折り力を増加し；２）胃滞留システムの幅を減少させて折り力を増加する、を有した。
凹凸と両凹ディスクの設計の両方に凹んだ凹部を組み込んで最適な力−変位曲線（図２０）を導いた。最適には、胃滞留システムの折り力は、２ｃｍの穴（ヒトの幽門の大体の大きさ）を通過する前に最大に達すると思われる。この変位の後に力が低下することで、機械的安定性を増しているカプセルに貯蔵されている間にエラストマーにかかる応力が減少すると思われる。両方の設計はこの特徴を有していた。
図１８Ａ、図１８Ｃ、及び図１８Ｅに描写される中心エラストマーのジオメトリは、中心エラストマーの物理的寸法を変化させることによって、対応する胃滞留システムの折り力を調節することができる。図１８Ｂは、図１８Ａの凹凸エラストマーの関連の寸法を示し、図１８Ｄは、図１８Ｃの両凹エラストマーの関連の寸法を示す。図１８Ｂにおいて、ヒンジの幅１８７０、ヒンジの深さ１８７１、外殻の深さ１８７２、幅１８７３、高さ１８７４、及びヒンジの角度１８７５は、図１８Ａの凹凸エラストマー１８７９の折り力に影響する。エラストマーのヒンジ側は、システムがカプセルに貯蔵されているときに、アームが折りたたまれる側であり、外殻はエラストマーの反対側である。これらのパラメータの値の範囲、好ましい範囲、及び最適な値を以下の表１に示す。（以下の範囲もしくは値はそれぞれ、「おおよそ」の指定した範囲もしくは値、又は厳密に指定した範囲もしくは値であると考えられる。）
Figure 2019503347
図１８Ｄにおいて、ヒンジ幅１８８０、ヒンジの深さ１８８１、外殻の深さ１８８２、幅１８８３、高さ１８８４、及び外殻の幅１８８６は、図１８Ｃの両凹エラストマー１８８９の折り力に影響する。繰り返しになるが、エラストマーのヒンジ側は、システムがカプセルに貯蔵されているときに、アームが折りたたまれる側であり、外殻はエラストマーの反対側である。これらのパラメータの値の範囲、好ましい範囲、及び最適な値を以下の表２に示す。（以下の範囲もしくは値はそれぞれ、「おおよそ」の指定した範囲もしくは値、又は厳密に指定した範囲もしくは値であると考えられる。）
Figure 2019503347
折り力
本発明の星状胃滞留システムの中心エラストマーの有利な性質は、折り力は、システムが完全に折りたたまれる前に最大ポイントに達し、折りたたみが増加すると減少することである。完全に展開した形態では、胃滞留システムの成分は平面にあり（例えば、図２参照）、すなわち、システムはできるだけ平らになる。この平面は、システムの断面積が最大である、胃滞留システムの「完全に展開した平面」と呼ばれる。あるいは、完全に展開した平面は、システムのｘ−ｙ平面と呼ばれてもよい。胃滞留システムの折りたたみは、星状のシステムのアームが完全に展開した平面になる角度によって測定することができる。胃滞留システムが完全に展開した平面にあるとき、アームが完全に展開した平面と作る角度は０°であり、この角度を「折りたたみ角度」と呼ぶ。完全に展開した形態において（例えば、図２Ｃ参照）、アームが完全に展開した平面と作る角度は、９０°である。
図２０を見ると分かるように、折りたたみ角度が０°から約４０〜４２°に増加すると、折り力が増加する。折り力は減少し始める。折りたたみ角度が９０°に近づくにつれて折り力が減少することは、胃滞留システムの長期貯蔵にとって利点である。高角度（約７０°以上）の折りたたみでの弱い力は、完全に折りたたまれ、カプセル又はその他の容器に含まれるとき、胃滞留システムに弱い応力をもたらし、次に長期間の貯蔵において、エラストマーのクリープが低下する。貯蔵中の高いクリープによって、胃滞留システムは、胃の中でカプセルから解放されたときに不完全に展開する。望ましくない高いクリープの例を図２２に示す。右側のパネルに示されるポリウレタンエラストマーを使用するシステムは、貯蔵０日目に比較的平坦であるが（上右パネル）、貯蔵３か月後であっても不完全な展開を示す（下右パネル）。対照的に、シリコンエラストマーを使用するシステムは、貯蔵０日目に平坦であり（上右パネル）、貯蔵３か月後でも完全に展開している（下左パネル）。
したがって、一実施形態において、胃滞留システムの最大折り力は、約０°〜約７０°の折りたたみ角度で生じる。別の実施形態において、胃滞留システムの最大折り力は約１０°〜約７０°の折りたたみ角度で生じる。別の実施形態において、胃滞留システムの最大折り力は約２０°〜約７０°の折りたたみ角度で生じる。別の実施形態において、胃滞留システムの最大折り力は約３０°〜約７０°の折りたたみ角度で生じる。別の実施形態において、胃滞留システムの最大折り力は約１０°〜約６０°の折りたたみ角度で生じる。別の実施形態において、胃滞留システムの最大折り力は約１０°〜約５０°の折りたたみ角度で生じる。
さらなる実施形態において、胃滞留システムの折り力は、約０°〜７０°の折りたたみ角度で生じる最大折り力より大きい約７０°の折りたたみ角度で、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１％〜約１０％、約１％〜約２０％、又は約１％〜３０％小さくなる。別の実施形態において、胃滞留システムの折り力は、約０°〜７０°の折りたたみ角度で生じる最大折り力より大きい約８０°の折りたたみ角度で、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１％〜約１０％、約１％〜約２０％、又は約１％〜３０％小さくなる。別の実施形態において、胃滞留システムの折り力は、約０°〜７０°の折りたたみ角度で生じる最大折り力より大きい約８５°の折りたたみ角度で、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１％〜約１０％、約１％〜約２０％、又は約１％〜約３０％小さくなる。別の実施形態において、胃滞留システムの折り力は、約０°〜７０°の折りたたみ角度で生じる最大折り力より大きい約９０°の折りたたみ角度で、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１％〜約１０％、約１％〜約２０％、又は約１％〜約３０％小さくなる。
Ｘ−Ｙ曲げ力
胃滞留を維持するために、胃滞留システムは３次元の変形に抵抗するだけの充分な機械的力を有さなければならない。完全に展開した胃滞留システムは、ｘ−ｙ平面にあると想定することができ、圧縮形態に完全に折りたたまれると、アームがｘ−ｙ平面に垂直な軸（ｚ軸と呼ぶ）に平行するように折りたたまれる。胃の物理的な力は、実施例５に記載する漏斗試験でシミュレートするように胃滞留システムをｚ方向に折りたたむことができ、又はｘ−ｙ平面に曲げて、胃滞留システムのアームを側方に一緒に移動させることができる。この胃滞留システムのｘ−ｙ曲げ（本明細書では横方向曲げ又はｘ−ｙ曲げとも呼ぶ）の例については、図３４Ａ及び図３４Ｂを参照のこと；図３４Ｂにおいて、アーム３４０６Ａ及び３４０６Ｆは、アーム３４０６Ｃに接近して移動し、アーム３４０６Ｂ及び３４０６Ｆは、アーム３４０６Ｄに接近して移動した。ｘ−ｙ曲げ試験の測定を実施例２２に記載する。このようなｘ−ｙ曲げモードは、胃滞留システムを望ましくない早まった移動をさせる可能性もあり、ｘ−ｙ平面で胃滞留システムを曲げるのに必要とされる力（ｘ−ｙ曲げ力とも呼ばれる）は、胃に一般的に存在する力に抵抗するのに充分な大きさのはずである。ｘ−ｙ方向の曲げに対する胃滞留システムの抵抗は、ｘ−ｙ曲げ力と呼ばれ、そのｚ軸に沿って再び折りたたまれることに対する胃滞留システムの抵抗は、折り力と呼ばれる。
エラストマーのジオメトリは、充分なｘ−ｙ曲げ力を提供するように設計することができ、ｘ−ｙ曲げに対する抵抗を提供する。例えば、アームに結合するエラストマーの枝に接続する追加のエラストマー材料を含む水かきの設計は、ｘ−ｙ曲げに対する追加の抵抗を提供することができる。図３５Ａは、水かきのないエラストマーの設計を示し、図３５Ｂは、エラストマーの枝３５０２Ａと３５０２Ｂとの間に中程度の水かき３５０４（他の枝の間も同様の水かき）を有するエラストマーの設計を示す。図３５Ｃは、エラストマーの枝３５１２Ａと３５１２Ｂとの間に大きな水かき３５１４（他の枝の間も同様の水かき）を有するエラストマーの設計を示す。図３５Ｄは、エラストマーの枝３５２２Ａと３５２２Ｂとの間に水かき３５２４（他の枝の間も同様の水かき）を有する、最大の水かきを有するエラストマーの設計を示す。水かきの設計は、水かきのない設計よりもｘ−ｙ曲げに対する抵抗が大きく、水かきの量が増加すると、ｘ−ｙ曲げ力が増加する。
ｘ−ｙ曲げに対する抵抗は、材料のデュロメータ、及びエラストマーのアーム間の水かきの量にも依存する。デュロメータが増加すると、ｘ−ｙ曲げ力が増加する。
前述のように、胃の力は、約０．２ニュートンになる傾向がある。したがって、胃滞留システムの任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、少なくとも約０．２ニュートン（Ｎ）、少なくとも約０．３Ｎ、少なくとも約０．４Ｎ、少なくとも約０．５Ｎ、少なくとも約０．７５Ｎ、少なくとも約１Ｎ、少なくとも約１．５Ｎ、少なくとも約２Ｎ、少なくとも約２．５Ｎ、少なくとも約３Ｎ、少なくとも約４Ｎ、又は少なくとも約５Ｎである。任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされる曲げ力は、約０．２Ｎ〜約５Ｎ、約０．３Ｎ〜約５Ｎ、約０．４Ｎ〜約５Ｎ、約０．５Ｎ〜５Ｎ、約０．７５Ｎ〜約５Ｎ、約１Ｎ〜５Ｎ、約１．５Ｎ〜約５Ｎ、約２Ｎ〜５Ｎ、約２．５Ｎ〜５Ｎ、約３Ｎ〜約５Ｎ、又は約４Ｎ〜約５Ｎである。任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．３Ｎ〜約４Ｎ、約０．４Ｎ〜約４Ｎ、約０．５Ｎ〜約４Ｎ、約０．７５Ｎ〜約４Ｎ、約１Ｎ〜約４Ｎ、約１．５Ｎ〜約４Ｎ、約２Ｎ〜約４Ｎ、約２．５Ｎ〜約４Ｎ、約３Ｎ〜約４Ｎ、又は約３．５Ｎ〜約４Ｎである。任意の実施形態において、構造を曲げるのに必要とされるｘ−ｙ曲げ力は、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、約０．２Ｎ〜約３．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約３Ｎ、約０．２Ｎ〜約２．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約２Ｎ、約０．２Ｎ〜約１．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約１Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．７５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．５Ｎ、約０．２Ｎ〜約０．４Ｎ、又は約０．２Ｎ〜約０．３Ｎである。
前述のｘ−ｙ曲げ力は、アーム（一又は複数）が、ｘ−ｙ曲げ力を受けないときに占有する位置から約５°移動するときに生じる可能性がある。前述のｘ−ｙ曲げ力は、アーム（一又は複数）が、ｘ−ｙ曲げ力を受けないときに占有する位置から約１０°移動するときに生じる可能性がある。前述のｘ−ｙ曲げ力は、アーム（一又は複数）が、ｘ−ｙ曲げ力を受けないときに占有する位置から約１５°移動するときに生じる可能性がある。
セグメントカップリング
システムの星状設計は、中心エラストマーから放射状に延びる細長い部材（「アーム」）の形態で、複数の担体ポリマー剤成分を有する中心エラストマーを使用する。複数のセグメントから担体ポリマー剤成分アームを形成することは、中心エラストマーが、ディスク形状、アスタリスク、又は別の形状であるかどうかに関係なく、有利な点である。セグメント化したアームは、セグメント間のカップリングポリマーとして腸溶性ポリマーを使用することができ、胃滞留時間（及び望ましい滞留時間の後に装置の最終的な通過）に、セグメント間の接続を徐々に低下させる。セグメント化したアームは、システムがそのまま小腸を通過する場合、セグメント間の接続を急速に低下させ、腸における急速な低下は、腸閉塞を防ぐために望ましい。
図６は、アームにおけるセグメントの結合についての異なる実施形態を示す。図６Ａは、カップリングポリマー６４０によって一緒に保持されるセグメント６６２及び６６４を示し、カップリングポリマー６４０は、腸溶性ポリマーである。カップリングポリマー６４０は、溶媒で湿潤し、セグメントの端に置くことによって、セグメント６６２と６６４のいずれかの端に適用することができる。その他のセグメントは、カップリングポリマー６４０に対して押されてもよい。溶媒が乾燥すると、カップリングポリマーは、セグメント６６２と６６４を結合する。
セグメントを結合する代わりの方法を図６Ｂ及び図６Ｂ１に示す。カップリングポリマー６７０の小片を溶媒で湿潤し、小セグメント６６３と６６５の間を圧縮し、乾燥することによって、担体ポリマーの２つの小セグメント６６３と６６５との間のカップリングポリマー６７０の「サンドイッチ」から成る中央片６７５を調製する。セグメント６６２を小セグメント６６３に押しつけ、セグメント６６４を小セグメント６６５に押しつけ、材料を加熱し、セグメント６６２をセグメント６６３に結合し、セグメント６６５をセグメント６６４に結合する。片６７５のプレハブ化によって、製造手順がより複雑になるが、カップリングポリマー６７０と小セグメント６６３及び６６５の担体ポリマーを強固に結合することができる。
セグメントカップリング構成の別の実施形態を図６の図６Ｃに示す。この実施形態では、第１セグメント６７２の一端は凸面であり、第１セグメント６７２の凸端に結合するセグメント６７４の端は凹面であり、同じ又は同様の屈曲で、セグメント６７２と６７４の端同士がぴったり合う。カップリングポリマー６８０は、セグメント６７２の凸端とセグメント６７４の凹端の間に置かれる。
図６の図６Ａ、図６Ｂ、又は図６Ｃに示される任意の実施形態において、カップリングポリマーは、セグメントの端によって形成される領域を越えて延びることに留意する。例えば、図６Ａのセグメント６６２及び６６４が、直径３ｍｍの円柱状の片である場合、カップリングポリマー６４０は、直径４ｍｍであってもよく、全方向でセグメント６６２と６６４との間に形成される接合又は継手を越えて０．５ｍｍ延びてもよい。好ましい実施形態において、カップリングポリマー６４０（又は６７０又は６８０）が腸溶性ポリマーである場合、セグメントが結合する領域を越えてカップリングポリマーを拡張することによって、ポリマーをより広範囲に環境に露出し、すなわち、ポリマー領域が、環境から、２つのセグメントの接合部の間に含まれるポリマー領域に、ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｃｋｓ ｌｉｑｕｉｄを越えて、環境から２つのセグメントの接合の間に含まれるポリマー領域に拡張する。これは、システムがそのまま小腸を移動する場合に有利となる。セグメント間の接合部を越えて拡張するポリマー領域は、芯として作用し、腸溶性ポリマーは、よりアルカリ性の腸液によってもっと迅速に湿潤する。腸溶性ポリマーは、ポリマーが継手の厳密な領域にだけ制限される場合よりも、より急速に分解し始める。
セグメントカップリング構成の別の実施形態を図６の図６Ｄに示す。この構成では、２つのセグメント６６２と６６４の間の接合にカップリングポリマーを置く代わりに、カップリングポリマー６９０が、２つのセグメントの端の周囲を囲む薄膜の形式にあり、接合の周囲にカラーを形成し、カラー継手又はカラー接合を形成する。この外部を取り囲むことによって、細長い部材又は胃滞留システムの「アーム」がより単純に作製される。セグメント６６２及び６６４の断面が長方形（すなわち、セグメントが立体の直方体）、三角形（すなわち、セグメントが立体の三角柱である）、又は円形（すなわち、セグメントが立体の円柱である）であるかどうかにかかわらず、この製造の利点に気づき、特に、セグメントが円柱状であるときに容易に製造することができる。外部を取り囲むことによって、また、腸溶性カップリングポリマーが外部環境に非常に速く反応する。システムが幽門弁を通過する場合、カップリングポリマーの表面の約半分が、小腸のよりアルカリ性の環境にすぐにさらされ、腸液は、かなり短い距離を有して、カップリングポリマー全体が飽和する前に浸透する。したがって、この膜の実施形態において使用される腸溶性カップリングポリマーは、非常に急速に分解し始める。カラーの設計は、また、多自由度の結合及び固定について、より広い表面積によって界面の強度を増加させる。
カラー継手のカップリングポリマー６９０は、リボンに切り分ける腸溶性ポリマーの薄膜を流延することによって容易に作製することができる。あるいは、カップリングポリマーはリボンとして押出してもよい。あるいは、カップリングポリマー６９０を中空管形状（パイプ様形状）に押出成形し、セグメント６６２及び６６４に装着し、ポリマーをセグメントに熱収縮させるために加熱してもよい。
以下の実施例２は、カラー継手結合等の図６に記載のセグメントカップリング構成に使用するのに適した腸溶性ポリマーの調製を記載する。
アームの形状
図８は、担体ポリマー剤成分のアームの異なるジオメトリを示す。パネルＢに示すように円形の断面を有するアーム（すなわち円柱状のアーム）は、パネルＡに示すように三角形の断面を有するアーム（すなわち、三角柱の形状のアーム）より多くの利点を有し、応力集中を減少させ、製造性を改善することを含む。マイクロコンパウンダを用いて、活性医薬成分（ＡＰＩ）をポリマーにブレンドする。ホットメルト押出しの標準金型は円形であり、円形のアームをより容易に製造する。円形のジオメトリはまた、三角形よりも応力集中が少なく、アームの耐久性を改善する。しかし、円柱状アームは、担体ポリマー剤の容量を減少させてしまう。三角形の断面を有するアームは、折りたたんで、最小限の空間損失でカプセルの中に互いに詰めることができるが、円形の断面を有するアームは、図８のパネルＣに図示されるように、アームの間にギャップを有する。
多角形の断面を有するアーム（例えば、三角形の断面、長方形の断面、又は正方形の断面を有するアーム）は、インビボの安全性を向上するために丸みを帯びた角及び端を有してもよい。すなわち、交差するエッジ又は平面の間を急激に遷移する代わりに、円弧を使用して、１つのエッジ又は平面から別の端又は平面に遷移する。したがって、「三角形の断面」は、丸みを帯びた角を有する三角形といったおおよそ三角形の断面を含む。三角形の断面を有するアームは、端が丸みを帯びている場合、アームの端の角が丸みを帯びたアームを含む。丸い角及び端は、フィレット状の角、フィレット状の端（ｆｉｌｌｅｔ ｅｄｇｅｓ／ｆｉｌｌｅｄ ｅｄｇｅｓ）とも呼ばれる。長方形の断面を有するアームは、端が丸みを帯びている場合、アームの端の角が丸みを帯び、丸みを帯びた角を有する長方形の形状は、ｒｅｃｔｅｌｌｉｐｓｅと呼ばれることがある。正方形の断面を有するアームは、端が丸みを帯びている場合、アームの端の角が丸みを帯び、丸みを帯びた角を有する正方形の形状は、ｓｑｕｉｒｃｌｅと呼ばれることがある。
システムの寸法
システムは、患者がシステムを飲み込むことができる（又はフィーディングチューブもしくは胃瘻管等の代替手段によって、システムが胃に導入される）寸法を有する圧縮状態に適していなければならない。通常、システムは、カプセル等の容器によって圧縮状態で保持される。胃の中に入るとき、システムは容器から解放され、非圧縮状態、すなわち、システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐ寸法の拡張構造となり、胃の中にシステムを滞留することが可能になる。
したがって、システムは薬局でよく使用される型の標準サイズのカプセルに配置することができるはずである。アメリカ合衆国で使用されるカプセルの標準サイズを以下の表３に提供する（「Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｏｎ Ｓｉｚｅ， Ｓｈａｐｅ， ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｒｉｃ Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ」、ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ．ｇｏｖ／＃！ｄｏｃｕｍｅｎｔＤｅｔａｉｌ；Ｄ＝ＦＤＡ−２０１３−Ｎ−１４３４−０００２；及びｗｗｗ．ｔａｂｌｅｔｓｃａｐｓｕｌｅｓ．ｃｏｍで入手可能なＴａｂｌｅｔｓ ＆ Ｃａｐｓｕｌｅｓ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５ Ａｎｎｕａｌ Ｂｕｙｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ Ｖｏｌｕｍｅ １３、Ｎｕｍｂｅｒ ８参照）。これらがカプセルの外径である場合、寸法がカプセル製造者間でわずかに違っているため、システムは、示す外径より約０．５〜１ｍｍ小さく、表３に示す長さよりも約１〜２ｍｍ短い構成に適応することができるはずである。
Figure 2019503347
カプセルは、ゼラチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等の、当該技術分野でよく知られている材料から作製することができる。一実施形態において、カプセルは、胃環境で溶解し、口腔又は食道環境では溶解せず、胃に到達する前にシステムが早まって解放されるのを防ぐ材料から作製される。
一実施形態において、システムは、例えば、図２Ｃに示されるように、カプセルに収まるように、折りたたまれ、又は圧縮状態に圧縮される。カプセルが胃の中で溶解すると、システムは、例えば、図２又は図２Ａに示されるように、胃滞留に適した構成になる。好ましいカプセルサイズは、００及び００ｅｌ（００ｅｌサイズのカプセルは、０００カプセルの大体の長さ及び００カプセルの大体の幅を有する）であり、折りたたまれたシステムの長さ及び直径を制約する。
容器から解放されると、システムは、胃滞留システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐのに適した寸法で、非圧縮状態になる。一実施形態において、システムは少なくとも２つの垂直寸法を有し、それぞれ少なくとも２ｃｍの長さであり、すなわち、胃滞留システムは、少なくとも２つの垂直方向で、少なくとも約２ｃｍの長さである。別の実施形態において、非圧縮状態のシステムの周囲は、平面上に突出したとき、２つの垂直寸法を有し、それぞれ少なくとも２ｃｍの長さである。２つの垂直寸法は、独立して、約２ｃｍ〜約７ｃｍ、約２ｃｍ〜約６ｃｍ、約２ｃｍ〜約５ｃｍ、約２ｃｍ〜約４ｃｍ、約２ｃｍ〜約３ｃｍ、約３ｃｍ〜約７ｃｍ、約３ｃｍ〜約６ｃｍ、約３ｃｍ〜約５ｃｍ、約３ｃｍ〜約４ｃｍ、約４ｃｍ〜約７ｃｍ、約４ｃｍ〜約６ｃｍ、約４ｃｍ〜約５ｃｍ、又は約４ｃｍ〜約４ｃｍの長さを有してもよい。これらの寸法は、胃滞留システムが幽門括約筋を通過するのを防ぐ。
Ｎ個のアーム（Ｎは３個以上）を有する星型ポリマーについて、アームは、システムが少なくとも２つの垂直寸法（それぞれの長さは前述）を有するように、寸法を有してもよい。例えば、図２Ａのシステムは、図２Ｂに示されるように三角形で外接し、三角形は、底辺Ｂ、高さＨの長さで描かれ、Ｂ及びＨは垂直であり、前述のように、２つの垂直寸法の長さを含む。これらの２つの垂直寸法は、胃滞留システムの保持を促進するために、前述のように選択する。
システムは、望ましい滞留時間の最後に胃の中で最終的に分離するように設計される。カップリングポリマーが壊れると、システムの残りの成分は、システムが幽門括約筋、小腸、及び大腸を通過することができる寸法である。そして、システムは排便によって、又は最終的に小腸及び大腸で完全に溶解することによって、体内から排除される。
システムのポリマー組成物
担体ポリマー、カップリングポリマー、及びエラストマーについて個別のポリマーを選択することは、システムの多くの特性、例えば、治療薬の溶出速度（担体ポリマー及びその他の要因に依存する）、システムの滞留時間（任意のポリマー、主にカップリングポリマーの分解に依存する）、システムが腸を通過する場合、システムの開放時間（主に本明細書で述べるように、カップリングポリマーの腸溶性分解速度に依存する）、圧縮形態のシステムの貯蔵寿命（主に、エラストマーの特性に依存する）に影響する。システムは消化管に投与されるため、システムの全成分は胃腸環境に生体適合性であるはずである。
担体ポリマー剤成分から治療薬を溶出する速度は、組成物ならびにそれ自体がいくつかのポリマー及び非ポリマー成分の混合物であってもよいが、担体ポリマーの特性、親水性／疎水性、電荷状態、ｐＫａ、及び水素結合能力、及び胃環境の特性を含む多くの要因の影響を受ける。胃の水性環境において、治療薬、特に親水性治療薬のバースト放出を回避すること（バースト放出は、胃の中にシステムを最初に配置したときに活性医薬成分の多くが初期送達されることを意味する）、及び数日から数週間かけて治療薬の徐放を維持することが課題である。
胃の中のシステムの滞留時間は、カップリングポリマーの選択によって調節される。システムは、胃の機械的作用及びｐＨの変動によって、最終的に腸溶性カップリングポリマーを弱めるため、腸溶性カップリングポリマーの使用にかかわらず、胃の中で最終的に分解される。胃の中で時間依存的に分解するカップリングポリマーは、システムが分解するまでの時間を調節する、すなわち滞留時間を調節するために使用することもできる。システムは分離すると、腸に入り、その後除去される。
システムに使用されるエラストマーは、システムの貯蔵寿命にとって中心である。システムが圧縮されると、エラストマーは機械的応力を受ける。応力はポリマークリープを引き起こす可能性があり、充分に広範囲である場合、システムがカプセル又はその他の容器から解放されるとき、非圧縮形態に戻ることを妨げ、システムを胃から早く通過させてしまうと思われる。ポリマークリープは温度依存的になる可能性もあるため、エラストマー及びその他のポリマー成分を選択するときに、システムの予想される貯蔵条件も考慮する必要がある。
システムの成分及びポリマーは、胃環境において膨張しない、又は最小限にしか膨張しないだろう。成分は、滞留時間に胃の中に存在するとき、せいぜい約２０％、せいぜい約１０％、又は好ましくはせいぜい約５％しか膨張しないはずである。
担体ポリマー剤成分の担体ポリマー
担体ポリマー剤成分は、胃環境において胃滞留システムから溶出される治療薬物質を含む。治療薬は担体ポリマーにブレンドされ、担体ポリマー剤混合物を形成する。この混合物は、図２及び図２Ａに描写されるシステムの棒材等のシステムにおける担体ポリマー剤成分として使用するために望ましい形状（一又は複数）に形成することができる。本発明での使用に適した例示的な担体ポリマーとして、限定されないが、親水性セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース）、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、エチレン／ビニルアルコール共重合体、ポリ（ビニルアルコール）、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ（エチレンオキシド）（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、多糖類及びその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸、ペクチン、アカシア、トラガント、グアーガム、ローカストビーンガム、酢酸ビニルピロリドネビニル共重合体、デキストラン、天然ガム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、ｈｙｐｎｅａ、ｅｕｃｈｅｕｍａ、アラビアゴム、ガティガム、カラヤガム、ａｒｂｉｎｏｇｌａｃｔａｎ、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、無水マレイン酸共重合体、エチレンマレイン酸共重合体、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、アンモニオメタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ等）、ポリ（エチルアクリラート−メチルメタクリル酸）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（ジメチルアミノエチルメチルアクリラート及び中性メチルアクリル酸エステルに基づくカチオン性共重合体）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（カプロラクトン）等のポリラクトン、ポリ［ビス−（ｐ−カルボキシフェノキシ）−プロパン無水物］等のポリ酸無水物、ポリ（テレフタル酸無水物）、ポリリジン等のポリペプチド、ポリグルタミン酸、ヘキサンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のジオールとのＤＥＴＯＳＵ共重合体が挙げられ、米国特許第４，３０４，７６７号明細書に記載され、開示されるポリ（オルト）エステルを参照により本明細書に援用され、特に、α化デンプン、及びデンプンベースのポリマー、デキストラン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリヒドロキシ酪酸、ならびにその共重合体、混合物、ブレンド及び組み合わせが挙げられる。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）は、好ましい担体ポリマーであり、特に８０，０００の数平均分子量（Ｍn）のＰＣＬである。
治療薬の放出を調節するために、その他の賦形剤を担体ポリマーに加えてもよい。賦形剤は、約１％〜１５％、好ましくは約５％〜１０％、より好ましくは約５％又は約１０％の量で加えてもよい。賦形剤の例として、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃６２０３５として入手可能）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ４０７；Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋで入手可能）；ヒプロメロース（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ｈ３７８５で入手可能）、 Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃０７０７６で入手可能）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、及びＳｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦで入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル及びポリエチレングリコールの共重合体）が挙げられる。
担体ポリマー剤成分の製造方法
治療薬をポリマーマトリックスに組み込むためのブレンド温度は、通常、約８０℃〜約１２０℃であるが、その範囲外の温度で最適にブレンドされるポリマーについては、より高温又は低温の温度でもよい。剤の遊離結晶を使用し、望ましい結晶粒子を維持する場合、ブレンド温度は、剤の粒子又は結晶が融解しないように、約８０℃〜約１００℃が好ましい。
担体ポリマー剤成分を調製するために、ホットメルト押出しを使用してもよい。シングルスクリュー又は、好ましくは、ツインスクリューシステムを使用することができる。前述のように、剤の粒子を融解することは、粒子径の分布特性が劇的に変化しうるため、ポリマーにブレンドされる剤の粒子を融解しない温度で、融解することができる担体ポリマーを使用してもよい。いくつかの実施形態では、非晶質の形態で剤を使用することが有利であり、そうしないと、剤の粒子が融解する場合を回避することができない。
融解及び流延は、担体ポリマー剤成分を調製するために使用することもできる。担体ポリマー及び治療薬、及びその他の望ましい成分を一緒に混合する。（繰り返しになるが、治療薬粒子を融解しない温度で）担体ポリマーを融解し、融解物を混合し、治療薬粒子は、融解物に均一に分布し、型に注がれ、冷却される。担体ポリマー剤成分の射出成形も使用してもよい。
溶媒流延は、担体ポリマー剤成分を調製するために使用することもできる。ポリマーは溶媒に溶解し、治療薬粒子を加える。粒子の径特性を変化させないように、剤の粒子を溶解しない溶剤を使用するべきである。溶媒−担体ポリマー剤粒子混合物は混合し、粒子を均一に分布し、金型に流し、溶媒は蒸発する。
治療薬の粒子径及びミーリング加工
胃滞留システムに使用する粒子径を制御することは、治療薬の最適な放出及びシステムの機械的安定性の両方に重要である。治療薬の粒子径は、胃液がシステムの担体ポリマー剤成分に浸透するときに、溶解することができる剤の表面積に影響する。また、システムの「アーム」（細長い部材）は、比較的直径が小さいため（例えば１ｍｍ〜５ｍｍ）、アームの直径の数パーセント以上の粒子径を有する剤の存在によって、剤が装置から溶出する前も、溶出後に剤の粒子が以前占めていた空間に空隙が残るときも、アームは弱くなる。望ましい滞留時間が経過する前に、システムが早まって破損し、通過しうるため、このようにアームが弱くなることは不利なことである。
一実施形態において、担体ポリマー剤成分にブレンドするために使用される治療薬粒子は、直径約１００ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約７５クロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約５０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約４０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約３０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約２５ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約２０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約１０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子は直径約５ミクロンより小さい。
一実施形態において、担体ポリマー剤成分にブレンドするために使用される治療薬粒子の少なくとも約８０％が、直径約１００ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約７５ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約５０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約４０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約３０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約２５ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約２０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約１０ミクロンより小さい。別の実施形態では、治療薬粒子の少なくとも約８０％が直径約５ミクロンより小さい。
一実施形態において、担体ポリマー剤成分にブレンドするために使用される治療薬粒子の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約１００ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約７５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約４０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約３０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約２５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約１ミクロン〜約５ミクロンのサイズを有する。
一実施形態において、担体ポリマー剤成分にブレンドするために使用される治療薬粒子の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約１００ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約７５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約４０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約３０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約２５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約５ミクロンのサイズを有する。
一実施形態において、担体ポリマー剤成分にブレンドするために使用される治療薬粒子の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約１００ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約７５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約５０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約４０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約３０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約２５ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する。別の実施形態において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約５ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する。
治療薬の粒子径は、ミーリング加工によって容易に調整することができる。大きい粒子を望ましいサイズの粒子に小さくするために、いくつかのミーリング加工技術を使用することができる。流体エネルギーミーリング加工は、粒子径を小さくするために粒子間衝突を使用する乾燥ミーリング加工技術である。エアジェットミルと呼ばれるある種類の流体エネルギーミルは、治療薬の粒子間で衝突が最大になるように、円柱状容器に空気を撃つ。ボールミーリング加工は、主軸の周りを回転する回転する円柱状容器を使用する。治療薬及び研削材（例えば、クロム鋼もしくはＣＲ−ＮＩ鋼から作られる鋼球；ジルコニア等のセラミック球；又はプラスチックポリアミド）が衝突し、剤の粒子径を小さくする。ボールミーリング加工は、治療薬及び研削材が液体に不溶性である場合に、乾燥状態、又は円柱状容器に加えられる液体のいずれかで行うことができる。ミーリング加工に関するさらなる情報は、Ｌｅｅ等、Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎの「Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ」、第２版（Ｒｏｎ Ｌｉｕ、編）、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ： ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２００８；及びＡ．Ｗ．Ｂｒｚｅｃｚｋｏ等、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの“Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ”、３版（Ｄｉｌｉｐ Ｍ． Ｐａｒｉｋｈ、編）、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ： ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ／Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇｒｏｕｐ、２０１０ の章（及びハンドブックの他の節）に記載されている。流体エネルギーミーリング加工（すなわち、空気ジェット加工）は、ボールミーリング加工等の他の乾燥ミーリング加工技術より規模が大きいため、ミーリング加工の好ましい方法である。
ミーリング加工添加物
ミーリング加工の最中に治療薬材料に物質を加えて、望ましいサイズの粒子を得るのを補助し、加工中の凝集を最小限にすることができる。シリカ（二酸化ケイ素、ＳｉＯ2）は、それほど高価ではなく、幅広く使用でき、非毒性であるため、好ましいミーリング加工添加物である。使用可能なその他の添加物として、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化シリコン、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム配合、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤が挙げられる。特に、直径５ミクロン未満の疎水性粒子は、凝集しやすく、当該粒子をミーリング加工するときは親水性添加物を使用する。流体ミーリング加工又はボールミーリング加工に使用することができるシリカ等のミーリング加工の添加物は、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％又は約５％の重量／重量比である。
粒子径
ミーリング加工後、望ましい粒子径の粒子を得るために、適切なサイズのメッシュに粒子を通過させることができる。望ましい最大の粒子径の粒子を得るために、粒子を望ましい最大の粒子径の穴を有するメッシュに通し、大きすぎる粒子はメッシュに残り、メッシュを通過する粒子は望ましい最大の粒子径を有する。望ましい最小の粒子径の粒子を得るために、粒子を望ましい最小の粒子径の穴を有するメッシュに通し、小さすぎる粒子はメッシュを通過し、望ましい粒子はメッシュに残る。
治療薬の放出及びポリマーブレンドの安定性を調節するための分散剤
担体ポリマー剤成分において分散剤を使用することは多くの利点をもたらす。担体ポリマー剤成分から治療薬を溶出する速度は、組成物ならびに（それ自体がいくつかのポリマー及び非ポリマー成分を含んでもよい）担体ポリマーの特性；治療薬の物理及び化学特性；ならびに胃環境を含む、前述のように多くの要因の影響を受ける。治療薬、特に親水性の剤のバースト放出を回避すること、及び滞留時間に治療薬の徐放を維持することは、システムの重要な特徴である。本発明に係る分散剤を使用することで、放出率をより良く制御し、バースト放出を抑制することができる。バースト放出及び放出率は、濃度を変えた分散剤を使用することによって変えることができる。
本発明で使用することができる分散剤として、二酸化ケイ素（シリカ、ＳｉＯ2）（親水性ヒュームドシリカ）；ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩；微結晶セルロース；カルボキシメチルセルロース；疎水性コロイド状シリカ；ヒプロメロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；リン脂質；ポリオキシエチレンステアリン酸；酢酸亜鉛；アルギン酸；レシチン；脂肪酸；ラウリル硫酸ナトリウム；酸化アルミニウム等の非毒性金属酸化物が挙げられる。多孔質無機材料及び極性無機材料を使用してもよい。親水性ヒュームド二酸化ケイ素は、好ましい分散剤である。
担体ポリマーに組み込まれる薬等の治療薬は、湿式造粒又は乾式造粒によって造粒することができる。薬の造粒は、可溶性を向上させる、特に水に難溶性である疎水性の薬に有用である。薬は、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマー）、ポリエトキシ化ひまし油、及び洗剤等の可溶化剤の溶液で顆粒化することができる。いくつかの実施形態において、担体ポリマー剤成分が、０．１ＮのＨＣｌ中に約１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、又は０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の可溶性を有する場合、治療薬を担体ポリマーとブレンドする前に、前述の可溶化剤（ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマー）、ポリエトキシ化ひまし油、及び洗剤）の１つ等の１つ又は複数の可溶化剤で顆粒化する。
疎水性の薬の造粒は、粒子径が比較的小さい薬、例えば、治療薬の粒子径が約２０ミクロン未満である実施形態、治療薬の粒子径が約１０ミクロン未満である実施形態、治療薬の粒子径が約５ミクロン未満である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約２０ミクロン未満の粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約１０ミクロン未満の粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約５ミクロン未満の粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約１ミクロン〜約２０ミクロンの粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約１ミクロン〜約１０ミクロンの粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約１ミクロン〜約５ミクロンの粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約２ミクロン〜約２０ミクロンの粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約２ミクロン〜約１０ミクロンの粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約２ミクロン〜約５ミクロンの粒子径である実施形態、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約５ミクロン〜約２０ミクロンの粒子径である実施形態、又は治療薬の粒子の少なくとも約８０％が約５ミクロン〜約１０ミクロンの粒子径である実施形態と組み合わせるときに好ましくは使用される。
抗凝集性／抗凝結性作用の他に、分散剤は、システムを作製及び／又は貯蔵している間に相分離を防ぐことを助けることができる。これはホットメルト押出しによるシステムの製造に特に有用である。
治療薬物質に対する分散剤の重量／重量比は、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、約２％〜約４％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％又は約５％である。
リンカー／カップリングポリマー
カップリングポリマーは、一もしくは複数の担体ポリマー剤成分を一もしくは複数の担体ポリマー剤成分に結合する、一もしくは複数の担体ポリマー剤成分を一もしくは複数のエラストマー成分に結合する、又は一もしくは複数のエラストマー成分を一もしくは複数のエラストマー成分に結合する、一もしくは複数の界面ポリマーを一もしくは複数のエラストマー成分に結合する、又は一もしくは複数の担体ポリマー剤成分を一もしくは複数の界面ポリマーに結合するために使用される。担体ポリマー剤成分、エラストマー成分、又は界面ポリマーをその他のポリマー剤成分、エラストマー成分、又は界面ポリマーに結合するために使用する胃滞留システムのカップリングポリマー成分は、単純にリンカーと呼ぶことができる。胃滞留システムで使用されるリンカーは、ｐＨの変化、時間の経過、例えば、水性環境における経過時間、外部刺激、又は前述原因の組み合わせにかかわらず、最終的に分解するように設計される。いくつかの実施形態において、腸溶性ポリマーは、カップリングポリマーとして使用され、腸溶リンカーと呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、ｐＨ耐性がある、すなわち腸溶性ポリマーよりもｐＨの変化に感受性が低い時間依存ポリマーは、カップリングポリマーとして使用され、時間依存リンカーと呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、腸溶性ポリマーも、腸溶性ポリマーよりｐＨの変化に感受性が低い時間依存ポリマーも、カップリングポリマーとして使用される。腸溶性ポリマーは、酸性条件、例えば、胃の中の条件下で比較的不溶性であるが、小腸における弱酸性から塩基性条件下では可溶性である。ｐＨ約５以上で溶解する腸溶性ポリマーは、小腸、十二指腸の最初の部分のｐＨ、約５．４〜６．１の範囲のように、カップリングポリマーとして使用することができる。胃滞留システムが幽門弁を通って小腸を通過する場合、腸溶性カップリングポリマーは溶解し、カップリングポリマーによって結合した成分は分離し、胃滞留システムは小腸及び大腸を通過する。治療中に何らかの理由で胃滞留システムを速く取り除かなければいけない場合、患者は、胃滞留システムを直ちにデカップリングするために、中程度の塩基性水溶液（炭酸水素溶液等）を飲むことができる。
「時間依存リンカー」は、経時的に分解するが、腸溶性ポリマーがもはや成分を結合する機能を有しない条件下で、いくらか弱まることを除外しない材料で作製されることに留意すべきである。「ｐＨ耐性の時間依存ポリマー」（又は同等に、「ｐＨ耐性時間依存ポリマー」）は、腸溶性ポリマーがもはや成分を結合することができない点まで分解する条件下で、時間依存ポリマーは成分を結合するのに充分な機械的強度を依然として有することを意味する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後も、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露された後と大体同じような結合能力、すなわち、約１００％の結合強度を維持する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露された後と同じ程度の少なくとも約９０％の結合強度を維持する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露された後と同じ程度の少なくとも約７５％の結合強度を維持する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露された後と同じ程度の少なくとも約６０％の結合強度を維持する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露された後と同じ程度の少なくとも約５０％の結合強度を維持する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露された後と同じ程度の少なくとも約２５％の結合強度を維持する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、最大約０．２ニュートン（Ｎ）、約０．３Ｎ、約０．４Ｎ、約０．５Ｎ、約０．７５Ｎ、約１Ｎ、約１．５Ｎ、約２Ｎ、約２．５Ｎ、約３Ｎ、約４Ｎ、約５Ｎ、約１０Ｎ、約２０Ｎ、約２５Ｎ、約３０Ｎ、約４０Ｎ、約５０Ｎの曲げ力下の破壊に抵抗する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、約０．２Ｎ〜約５Ｎ、約０．３Ｎ〜約５Ｎ、約０．４Ｎ〜約５Ｎ、約０．５Ｎ〜約５Ｎ、約０．７５Ｎ〜約５Ｎ、約１Ｎ〜約５Ｎ、約１．５Ｎ〜約５Ｎ、約２Ｎ〜約５Ｎ、約２．５Ｎ〜約５Ｎ、約３Ｎ〜約５Ｎ、又は約４Ｎ〜約５Ｎの曲げ力下の破壊に抵抗する。いくつかの実施形態において、時間依存ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液に、約１時間、約１日、約３日、又は約１週間（測定するための好ましい暴露期間は、約１日である）暴露された後、約０．２Ｎ〜約５０Ｎ、約０．２Ｎ〜約４０Ｎ、約０．２Ｎ〜約３０Ｎ、約０．２Ｎ〜約２５Ｎ、約０．２Ｎ〜約２０Ｎ、又は約０．２Ｎ〜約１０Ｎの曲げ力下の破壊に抵抗する。結合強度は、実施例３に記載の４点曲げ試験（ＡＳＴＭ Ｄ７９０）等の結合能力を試験する関連の試験によって測定することができる。
時間依存的に分解し、又は弱まるポリマーは、様々な材料又は材料のブレンドから調製することができる。例えば、液体可塑剤トリアセチンは、模擬の胃液において７日間、時間依存的にポリマー製剤から放出し、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂは、模擬の胃液において７日間以上その強度を保持する。したがって、時間依存的に分解又は弱まるポリマーは、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂとトリアセチンを混合することによって、容易に調製することができ、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ−トリアセチン混合物の分解時間は、混合物に使用するＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂの量を増加することによって（すなわち混合物中のトリアセチンを少なく使用することによって）延長することができ、分解時間は混合物に使用するＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂの量を減少することによって（すなわち混合物中のトリアセチンをより多く使用することによって）短くすることができる。トリアセチンが経時的に放出すると、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ−トリアセチン混合物は経時的に弱まる。
例示的なカップリングポリマーの例として、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒプロメロースアセテートスクシナート、ＨＰＭＣ−ＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、ポリビニルアセタテフタル酸、ポリビニル酪酸酢酸、酢酸ビニル−マレイン酸無水物共重合体、スチレン−マレイン酸モノ−エステル共重合体、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、メタクリル酸メチルメタクリラート共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、ポリ（酢酸エチレン−ｃｏ−ビニル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、及びその共重合体、混合物、ブレンド及び組み合わせが挙げられる。本発明で使用することができる腸溶性ポリマーのいくつかを分解ｐＨと共に表４に挙げる。（Ｍｕｋｈｅｒｊｉ， Ｇｏｕｒ ａｎｄ Ｃｌｉｖｅ Ｇ． Ｗｉｌｓｏｎ、“Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ． Ｒａｔｈｂｏｎｅ， Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｈａｄｇｒａｆｔ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓ． Ｒｏｂｅｒｔｓ編）の１８章、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌｕｍｅ １２６、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２００２参照）好ましくは、約５又は約５．５以下のｐＨで溶解する腸溶性ポリマーを使用する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒプロメロースアセテートスクシナート、ＨＰＭＣ−ＡＳ）は、好ましい腸溶性ポリマーである。ＨＰＭＣ−ＡＳは、ＡＱＵＡＳＯＬＶＥの商標でＡｓｈｌａｎｄ、Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、Ｋｅｎｔｕｃｋｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ等のいくつかのサプライヤーから入手可能である。ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）（商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５で販売され、ＥＵＤＲＡＧＩＴは、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒoｈｍ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙの登録商標である）は、別の好ましい腸溶性ポリマーである。酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートも適した腸溶性ポリマーである。
腸溶リンカーは高いｐＨで弱まるように選択されるため、胃滞留システムで使用される腸溶リンカーは、模擬の胃液（ＳＧＦ、好ましくは絶食状態のＳＧＦ）より模擬の腸液（ＳＩＦ、好ましくは絶食状態のＳＩＦ）でインキュベートするとより一層弱まる。ＳＩＦとＳＧＦでインキュベーションした後の弱くなる相対割合は、ＳＩＦでインキュベーションした後にリンカーが破壊又は産生する力を、ＳＧＦでインキュベーションした後にリンカーが破壊又は酸性する力で割り、１から商を減算し、１００を乗算することで計算し、ＳＩＦ対ＳＧＦの相対的な弱まり率を得る。したがって、ＳＧＦでインキュベーションした後にリンカーが５０ニュートンの力で破壊され、ＳＩＦでインキュベーションした後に１０ニュートンの力でリンカーが破壊される場合、相対的弱まりは｛［１−（５／５０）］ｘ１００｝＝９０％であり、又はＳＩＦ対ＳＧＦの相対的弱まりは９０％である。リンカーが破壊される力は、以下の実施例１３に記載の試験によって測定することができる。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約１０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約２０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約２５％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約３０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約４０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約５０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約６０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約７０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約７５％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約８０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まり率は少なくとも約９０％である。相対的な弱まりは、約１時間、約１日、約２日、又は約３日間測定してもよく、好ましくは、相対的弱まりの測定期間は、約１日である。
別の実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約１０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約２０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約２５％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約３０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約４０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約５０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約６０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約７０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約７５％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約８０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶リンカーの相対的弱まりは少なくとも約９０％〜約９９％である。相対的な弱まりは、約１時間、約１日、約２日、又は約３日間測定してもよく、好ましくは、相対的弱まりの測定期間は、約１日である。
腸溶リンカーは、ＳＩＦ対ＳＧＦの相対的弱まりによって特徴付ける他に、成分を結合する機能がないｐＨ（「結合失敗」）によっても特徴付けることができる。腸溶リンカーは、小腸で認められるｐＨでは弱くなると意図され、高いｐＨで結合失敗が生じることが望ましい。一実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約６以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約７以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約７．５以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約５のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約６のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約７のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約７．５のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５〜約６のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５〜約７のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５〜約７．５のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約６〜約７のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約６〜約７．５のｐＨで成分をもはや結合しない。結合失敗は、示したｐＨ値に約１時間、約１日、約２日、又は約３日暴露した後に生じる可能性があり、好ましくは、結合失敗の測定期間は約１日である。
腸溶リンカーは、溶解するｐＨによっても特徴付けることができる。一実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約６以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約７以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約７．５以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約５のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約６のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約７のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約４〜約７．５のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５〜約６のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５〜約７のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約５〜約７．５のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約６〜約７のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶リンカーは、約６〜約７．５のｐＨで溶解する。溶解は、示したｐＨ値に約１時間、約１日、約２日、又は約３日暴露した後に生じる可能性があり、好ましくは、溶解の測定期間は約１日である。
腸溶性ポリマーに使用される腸溶リンカーは、弱まり、結合失敗、又は溶解特性によっても特徴付けることができる。この特徴付けは、腸溶性ポリマーそのものに対して行われる。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約１０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約２０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約２５％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約３０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約４０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約５０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約６０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約７０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約７５％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約８０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約９０％である。相対的な弱まりは、約１時間、約１日、約２日、又は約３日間測定してもよく、好ましくは、相対的弱まりの測定期間は、約１日である。
別の実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約１０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約２０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約２５％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約３０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約４０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約５０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約６０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約７０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約７５％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約８０％〜約９０％である。一実施形態において、ＳＩＦにおけるインキュベーション対ＳＧＦおけるインキュベーション後の腸溶性ポリマーの相対的弱まりは少なくとも約９０％〜約９９％である。相対的な弱まりは、約１時間、約１日、約２日、又は約３日間測定してもよく、好ましくは、相対的弱まりの測定期間は、約１日である。
結合失敗について、一実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約６以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約７以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約７．５以上のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約５のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約６のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約７のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約７．５のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５〜約６のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５〜約７のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５〜約７．５のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約６〜約７のｐＨで成分をもはや結合しない。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約６〜約７．５のｐＨで成分をもはや結合しない。結合失敗は、示したｐＨ値に約１時間、約１日、約２日、又は約３日暴露した後に生じる可能性があり、好ましくは、結合失敗の測定期間は約１日である。
溶解について、一実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約６以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約７以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約７．５以上のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約５のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約６のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約７のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約４〜約７．５のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５〜約６のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５〜約７のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約５〜約７．５のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約６〜約７のｐＨで溶解する。別の実施形態において、胃滞留システムで使用する腸溶性ポリマーは、約６〜約７．５のｐＨで溶解する。溶解は、示したｐＨ値に約１時間、約１日、約２日、又は約３日暴露した後に生じる可能性があり、好ましくは、溶解の測定期間は約１日である。
「腸溶リンカー」は、胃の平均ｐＨより高いｐＨ値で分解するが、高いｐＨでの分解の他に経時的に弱まることを除外しない材料から作製されることに留意するべきである。つまり、腸溶リンカーは、望ましいｐＨで溶解し、さらに、経時的に分解しても、分解しなくてもよい。
Figure 2019503347
いくつかの実施形態において、担体ポリマー剤成分は、腸溶性ポリマーに結合するセグメントから成る細長い部材である。いくつかの実施形態において、担体ポリマー剤成分は、腸溶性ポリマーによってシステムのエラストマー成分に結合する。これらの実施形態のいずれかにおいて、腸溶性ポリマーは、セグメント間結合とエラストマー成分に対する細長い部材の結合の両方に使用することができ、セグメント間結合に使用される腸溶性ポリマーは、エラストマー成分に対する細長い部材の結合に使用される腸溶性ポリマーと同じ腸溶性ポリマーであってもよく、又はセグメント間結合に使用される腸溶性ポリマーは、エラストマー成分に対する細長い部材の結合に使用される腸溶性ポリマーと異なる腸溶性ポリマーであってもよい。セグメント間結合に使用される腸溶性ポリマーは、全く同じ腸溶性ポリマーであってもよく、又は全く異なる腸溶性ポリマーであってもよく、又はセグメント間結合のいくつかの腸溶性ポリマーは、同じであってもよく、セグメント間結合のいくつかの腸溶性ポリマーは、異なっていてもよい。すなわち、各セグメント間結合に使用される腸溶性ポリマー（一又は複数）及びエラストマー成分に対する細長い部材の結合に使用される腸溶性ポリマーは、独立して選択してもよい。
星状胃滞留システムにおいて、リンカー、時間依存リンカー、腸溶リンカー、又はその他の種類のリンカーは、「径方向長さ」によって特徴付けられる。径方向長さは、中心エラストマーに最も近位のリンカー部分から中心エラストマーから最も遠位のリンカー部分まで測定したリンカーの長さを意味する。リンカーは、約０．２５ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．７５ｍｍ、約１ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ又は約５ｍｍの径方向長さを有してもよい。リンカーは、約０．２５ｍｍ〜約５ｍｍ、約０．２５ｍｍ〜約４ｍｍ、約０．２５ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．２５ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．２５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約０．２５ｍｍ〜約１ｍｍ、約０．２５ｍｍ〜約０．７５ｍｍ、約０．２５ｍｍ〜約０．５ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約４ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約０．７５ｍｍ、約０．７５ｍｍ〜約５ｍｍ、約０．７５ｍｍ〜約４ｍｍ、約０．７５ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．７５ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．７５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約０．７５ｍｍ〜約１ｍｍ、約１ｍｍ〜約５ｍｍ、約１ｍｍ〜約４ｍｍ、約１ｍｍ〜約３ｍｍ、約１ｍｍ〜約２ｍｍ、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約５ｍｍ、約２ｍｍ〜約５ｍｍ、約３ｍｍ〜約５ｍｍ、又は約４ｍｍ〜約５ｍｍの径方向長さを有してもよい。
望ましい特性に調節するために、可塑剤を腸溶性（ｐＨ依存性）リンカー又は時間依存リンカーのいずれかに加えてもよい。リンカーに加えることができる可塑剤の例は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポロキサマーである。リンカーに加えることができる追加の可塑剤として、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ジブチルセバケート、グリセリン、ヒマシ油、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノメチルエーテルポリエチレングリコール、ソルビトール、ソルビタン、ソルビトール−ソルビタン混合物、又はジアセチル化モノグリセリドが挙げられる。
エラストマー
エラストマー（弾性ポリマー類又は引張ポリマーとも呼ばれる）は、圧縮されたシステムを含む容器又はカプセルを飲み込むことによって、胃に投与するのに適した形態に折りたたむ又は圧縮することによって、胃滞留システムを圧縮することができる。胃の中でカプセルが溶解すると、胃滞留システムは、システムが、システムの望ましい滞留時間に、患者の幽門括約筋を通過するのを防ぐ形状に拡張する。したがって、エラストマーは、合理的な貯蔵寿命でカプセルの中で圧縮した構成で貯蔵することができ、カプセルから放出されるときに、元来の形状、又は大方、元来の形状に拡張することができる。一実施形態では、エラストマーは表４に挙げた腸溶性ポリマーである。別の実施形態では、システムで使用されるカップリングポリマー（一又は複数）は、エラストマーでもある。エラストマーは、胃滞留システムの星型又は星状設計において中心ポリマーとして使用するのに好まれる。シリコンエラストマー又はシリコンゴムは、液状シリコンゴムから射出成形によって調製することができ、好ましいエラストマーである。このようなシリコンエラストマーは、ポリシロキサン、通常はポリジメチルシロキサンであり、様々な量のシリカ（二酸化ケイ素）を組み込んで、物理及び化学特性を調節してもよい。このようなシリコンエラストマーは、例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｉｎｃ．、Ａｋｒｏｎ、Ｏｈｉｏ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓが販売している液状シリコンゴムのＫＥ−２０９０、ＫＥ−２０９６、又はＫＥ−２０９７シリーズから調製することができる。実施例１Ｂにおいて調製されるエラストマー等の架橋ポリカプロラクトンは、別の好ましいエラストマーである。
好ましい一実施形態において、カップリングポリマーとエラストマーの両方は腸溶性ポリマーであり、システムが腸に入る場合、又は患者がシステムの通過を誘導するために中程度の塩基性溶液を飲む場合、システムを担体ポリマー剤の片に、より完全に破壊する。
使用することができるエラストマーの追加の例として、ウレタン架橋ポリカプロラクトン（実施例１、セクションＢ参照）、ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５）、及びポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）とポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５）との混合物が挙げられる（実施例１、セクションＣ参照）。
エラストマーの特性：圧縮永久歪み
圧縮永久歪みは、圧縮力を加えられた材料が、圧縮力がなくなった後も永久的に歪んでいることを示す。胃滞留システムのエラストマーが、貯蔵中に低い圧縮永久歪み（弱い永久的歪み）を示し、システムは、貯蔵されている容器（カプセル等）から放出されると、適切に展開し、配置される。圧縮永久歪み試験の一般的なプロトコルは、ＡＳＴＭ Ｄ−３９５及びＡＳＴＭ Ｄ−１４１４である。
本発明の胃滞留システム及びその他の組立体に使用されるエラストマーは、可能な限り低い圧縮永久歪みを有する。約３０％未満、例えば約３０％〜約２０％、約３０％〜約１５％、約３０％〜約１０％、約３０％〜約５％、又は約３０％〜約１％の圧縮永久歪みを有するエラストマーを使用することができる。好ましくは、約２５％未満、例えば、約２５％〜約２０％、約２５％〜約１５％、約２５％〜約１０％、約２５％〜約５％、又は約２５％〜約１％の圧縮永久歪みを有するエラストマーを使用する。より好ましくは、約２０％未満、例えば、約２０％〜約１５％、約２０％〜約１０％、約２０％〜約５％、又は約２０％〜約１％の圧縮永久歪みを有するエラストマーを使用する。さらにより好ましくは、約１５％未満、例えば、約１５％〜約１０％、約１５％〜約５％、又は約１５％〜約１％の圧縮永久歪みを有するエラストマーを使用する。さらにより好ましくは、約１０％未満、例えば、約１０％〜約５％、又は約１０％〜約１％の圧縮永久歪みを有するエラストマーを使用する。
エラストマーの特性：デュロメータ
材料のデュロメータは、弾性率や材料の剛性を測定する。漏斗試験を用いて試験を実施すると、デュロメータは、胃滞留システムの折り力と直接相関した（実施例８、表５、及び図２１参照）。本発明で使用されるエラストマーは、約５Ａ〜約９０Ａ、約５Ａ〜約７５Ａ、約１０Ａ〜約７０Ａ、又は約２０Ａ〜約６０Ａの（Ｓｈｏｒｅ Ａスケールの）デュロメータ示度を有してもよい。
エラストマーの特性：引裂強度
素材の引裂強度（又は引裂抵抗）は、破断を受ける材料の抵抗を測定する。高い引裂強度は、カプセルに充填され、又は胃腔に配置され、充填されるときに、エラストマーが破裂しないようにする。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約２０ｋＮ／ｍ（キロニュートン／メートル）、例えば約２０ｋＮ／ｍ〜約４０ｋＮ／ｍ、約２０ｋＮ／ｍ〜約５０ｋＮ／ｍ、又は約２０ｋＮ／ｍ〜約７５ｋＮ／ｍの引裂強度を有してもよい。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約２５ｋＮ／ｍ、例えば約２５ｋＮ／ｍ〜約４０ｋＮ／ｍ、約２５ｋＮ／ｍ〜約５０ｋＮ／ｍ、又は約２５ｋＮ／ｍ〜約７５ｋＮ／ｍの引裂強度を有してもよい。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約３０ｋＮ／ｍ、例えば約３０ｋＮ／ｍ〜約４０ｋＮ／ｍ、約３０ｋＮ／ｍ〜約５０ｋＮ／ｍ、又は約３０ｋＮ／ｍ〜約７５ｋＮ／ｍの引裂強度を有してもよい。本発明で使用されるエラストマー材料は、少なくとも約３５ｋＮ／ｍ、例えば約３５ｋＮ／ｍ〜約４０ｋＮ／ｍ、約３５ｋＮ／ｍ〜約５０ｋＮ／ｍ、又は約３５ｋＮ／ｍ〜約７５ｋＮ／ｍの引裂強度を有してもよい。引裂強度は、タイプＡの試験片ジオメトリを用いて、ＡＳＴＭ Ｄ６２４に記載されるプロトコルを用いて測定することができる。
エラストマーの特性：生体適合性
本発明の胃滞留システムは、消化管の組織に接触するため、本発明では生体適合性のエラストマーを使用する。ＵＳＰ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｃｌａｓｓ ＶＩ（アメリカ薬局方及び国民医薬品集、ＵＳＰ−ＮＦ）は、生体適合性の最も厳密な試験測定である。したがって、本発明で使用するエラストマーは、ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ ＶＩ仕様を満たすプラスチックから作製されることが好まれる。
組み合わせたエラストマーの特性：
前述のように、特に星型又は星状胃滞留システムにとって、液状シリコンゴム（ＬＳＲ）から作製されたエラストマーが好ましい。実施例８、表５に示すように、良好なデュロメータ、圧縮永久歪み、引裂強度、及び生体適合性パラメータを有するシリコンゴムから作製されるエラストマーを調製することができる。
したがって、一実施形態において、約１０〜９０Ａのデュロメータ値（Ｓｈｏｒｅ Ａスケール）、約３０％未満の圧縮永久歪み、少なくとも約２５ｋＮ／ｍの引裂強度を有し、ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ ＶＩ仕様を満たす材料から作製されるエラストマーを胃滞留システムに使用する。別の実施形態において、エラストマーは、約１０〜８０Ａのデュロメータ値（Ｓｈｏｒｅ Ａスケール）、約２０％未満の圧縮永久歪み、少なくとも約３０ｋＮ／ｍの引裂強度を有し、ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ ＶＩ仕様を満たす材料から作製されるエラストマーを胃滞留システムに使用する。別の実施形態において、エラストマーは、約１０〜７０Ａのデュロメータ値（Ｓｈｏｒｅ Ａスケール）、約１０％未満の圧縮永久歪み、少なくとも約３０ｋＮ／ｍの引裂強度を有し、ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ ＶＩ仕様を満たす材料から作製されるエラストマーを胃滞留システムに使用する。別の実施形態において、エラストマーは、約１０〜７０Ａのデュロメータ値（Ｓｈｏｒｅ Ａスケール）、約１０％未満の圧縮永久歪み、少なくとも約３５ｋＮ／ｍの引裂強度を有し、ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ ＶＩ仕様を満たす材料から作製されるエラストマーを胃滞留システムに使用する。
他のシステムの特性
治療薬の安定化
多くの治療薬は、胃内に存在することができる活性酸素種にさらされると酸化的分解しやすい。そのため、システムに含まれる治療薬は、システムが胃の中に長く滞留すること、及びシステムから剤を徐放することにより酸化しうる。したがって、酸化及びその他の分解を防ぐために剤を安定にすることが望ましい。
治療薬の酸化を低下させる又は防ぐために、システムに含んでもよい抗酸化安定剤として、αトコフェロール（約０．０１〜約０．０５％ｖ／ｖ）、アスコルビン酸（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、アスコルビン酸パルミテート（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、ブチルヒドロキシトルエン（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ）、ブチルヒドロキシアニソール（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ）、及びフマル酸（最大３６００ｐｐｍ）が挙げられる。
特定の治療薬は、特に、胃の環境において低ｐＨであるときにｐＨ感受性であってもよい。低ｐＨで治療薬の分解を低下させる又は防ぐためにシステムに含んでもよい安定剤化合物として、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムが挙げられる。それらは、通常最大約２％ｗ／ｗの量で使用する。
抗酸化安定剤、ｐＨ安定剤とその他の他安定剤化合物は、安定剤（一又は複数）を融解した担体ポリマー剤混合物にブレンドすることによって、治療薬を含むポリマーにブレンドする。安定剤（一又は複数）は、治療薬をポリマー安定剤混合物にブレンドする前に融解した担体ポリマーにブレンドしてもよく、又は安定剤（一又は複数）は、ブレンドした治療薬−安定剤混合物を担体ポリマーに配合する前に、治療薬とブレンドしてもよく、又は安定剤（一又は複数）、治療薬、及び融解した担体ポリマーを同時にブレンドしてもよい。治療薬は、安定剤（一又は複数）をポリマー剤混合物にブレンドする前に、溶解した担体ポリマーとブレンドしてもよい。
一実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約２４時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約４８時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約７２時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約９６時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約５日間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約１週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約２週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約３週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約４週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約１０％未満は、胃滞留時間が約１か月経過した後に、分解又は酸化する。
一実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約２４時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約４８時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約７２時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約９６時間経過した後に、分解又は酸化する。一実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約５日間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約１週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約２週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が３週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約４週間経過した後に、分解又は酸化する。別の実施形態において、システムに残っている治療薬の約５％未満は、胃滞留時間が約１か月経過した後に、分解又は酸化する。
胃滞留システムで使用される治療薬
消化管に、又は消化管を介して投与することができる治療薬は、本発明の胃滞留システムに使用することができる。治療薬として、限定されないが、薬、プロドラッグ、生物製剤、及び病気又はけがに有益な効果を生み出すために投与することができるその他の物質が挙げられる。本発明の胃滞留システムに使用することができる治療薬として、ロスバスタチン等のスタチン；メロキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；エスシタロプラム及びシタロプラム等の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；クロピドグレル等の血液希釈剤；プレドニゾン等のステロイド；アリピプラゾール及びリスペリドン等の統合失調症治療薬；ブプレノルフィン等の鎮痛薬；ナロキソン等のオピオイド拮抗薬；モンテルカスト等の抗喘息薬；メマンチン等の抗認知症薬物；ジゴキシン等の強心配糖体；タムスロシンアルファ遮断薬；エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤；コルヒチン等の痛風治療薬；ロラタジン及びセチリジン、オピオイド等、ロペラミド等の抗ヒスタミン薬；オメプラゾール等のプロトン−ポンプ阻害剤；エンテカビル等の抗ウイルス剤；ドキシサイクリン、シプロフロキサシン、及びアジスロマイシン等の抗生物質；抗マラリア剤；レボチロキシン；メタドン及びバレニクリン等の薬物乱用治療薬；避妊薬；カフェイン等の刺激剤；葉酸、カルシウム、ヨウ素、鉄、亜鉛、チアミン、ナイアシン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビオチン、植物エキス、植物ホルモン及びその他のビタミン又はミネラル等の栄養素が挙げられる。本発明の胃滞留システムにおいて治療薬として使用することができる生物製剤として、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びホルモンが挙げられる。治療薬の例示的な種類として、限定されないが、鎮痛剤；抗鎮痛剤；抗炎症薬；解熱剤；抗うつ薬；てんかん薬；統合失調症治療薬；神経保護剤；抗がん剤等の抗増殖薬；抗ヒスタミン薬；片頭痛薬；ホルモン薬；プロスタグランジン薬；抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬及び駆虫薬等の抗菌薬；抗ムスカリン薬；抗不安薬；静菌薬；免疫抑制剤；鎮静剤；睡眠薬；統合失調症治療薬；気管支拡張剤；抗喘息薬；心血管薬；麻酔薬；抗凝固剤；酵素阻害薬；ステロイド剤；ステロイド剤又は非ステロイド抗炎症剤；コルチコステロイド；ドパミン作動薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩剤；栄養剤；ビタミン；副交感神経刺激薬；刺激薬；食欲低下薬；抗ナルコレプシー薬；及びキニーネ、ルメファントリン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、プログアニル、クロルプログアニル−ダプソン、スルホンアミド（スルファドキシン及びスルファメトキシピリダジン等）、メフロキン、アトバコン、プリマキン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、及びアルテミシニン誘導体（アーテメータ、ジヒドロアルテミシニン、アルテテル及びアーテスネート等）が挙げられる。用語「治療薬」は、前述の物質の塩、溶媒、多形体、及び共結晶を含む。特定の実施形態において、治療薬は、セチリジン、ロスバスタチン、エスシタロプラム、シタロプラム、リスペリドン、オランザピン、ドネペジル、イベルメクチンから成る群から選択される。別の実施形態において、治療薬は、メマンチン等の統合失調症治療薬又は抗認知症薬等の精神神経疾患を治療するために使用される。
滞留時間
胃滞留システムの滞留時間は、システムを胃に投与してから胃からシステムが排出されるまでの時間として定義する。一実施形態において、胃滞留システムは、約２４時間又は最大約２４時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４８時間又は最大約４８時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７２時間又は最大約７２時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約９６時間又は最大約９６時間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約５日間又は最大約５日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約６日間又は最大約６日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７日間又は最大約７日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１０日間又は最大約１０日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１４日間又は最大約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約３週間又は最大約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４週間又は最大約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１か月又は最大約１か月の滞留時間を有する。
一実施形態において、胃滞留システムは、約２４時間〜約７日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４８時間〜約７日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７２時間〜約７日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約９６時間〜約７日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約５日間〜約７日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約６日間〜約７日間の滞留時間を有する。
一実施形態において、胃滞留システムは、約２４時間〜約１０日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４８時間〜約１０日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７２時間〜約１０日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約９６時間〜約１０日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約５日間〜約１０日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約６日間〜約１０日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７日間〜約１０日間の滞留時間を有する。
一実施形態において、胃滞留システムは、約２４時間〜約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４８時間〜約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７２時間〜約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約９６時間〜約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約５日間〜約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約６日間〜約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７日間〜約１４日間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１０日間〜約１４日間の滞留時間を有する。
一実施形態において、胃滞留システムは、約２４時間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４８時間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７２時間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約９６時間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約５日間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約６日間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７日間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１０日間〜約３週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１４日間〜約３週間の滞留時間を有する。
一実施形態において、胃滞留システムは、約２４時間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４８時間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７２時間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約９６時間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約５日間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約６日間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７日間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１０日間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１４日間〜約４週間の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約３週間〜約４週間の滞留時間を有する。
一実施形態において、胃滞留システムは、約２４時間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約４８時間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７２時間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約９６時間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約５日間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約６日間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約７日間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１０日間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約１４日間〜約１か月の滞留時間を有する。一実施形態において、胃滞留システムは、約３週間〜約１か月の滞留時間を有する。
胃滞留システムは、滞留時間の少なくとも一部、又はシステムが胃に滞留する滞留期間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約２５％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約５０％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約６０％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約７０％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約７５％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約８０％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約８５％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約９０％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約９５％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約９８％の間に治療有効量の治療薬を放出する。一実施形態において、システムは滞留時間の少なくとも約９９％の間に治療有効量の治療薬を放出する。
放射線不透過性；Ｘ線画像；磁気共鳴画像
システムは、必要であれば、腹部Ｘ線を介して配置することができるように放射線透過性であってもよい。いくつかの実施形態において、システムの構築に使用される一又は複数の材料は、Ｘ線可視化のために充分に放射線透過性である。他の実施形態において、放射線透過性物質をシステムの一又は複数の材料に加え、又はシステムの一又は複数の材料に被覆し、又はシステムの小さい部分に加える。放射線透過性物質の例は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス及び三酸化ビスマスである。一実施形態において、これらの材料は、担体ポリマーからの治療薬の放出又はその他のシステムポリマーの望ましい特性を変化させいないように、胃滞留システムを構築するために使用するポリマーにブレンドしない。別の実施形態では、これらの材料は、胃滞留システムに使用するポリマーにブレンドされ、用量、滞留時間、及びその他のパラメータを決定するときに、変更した放出特性を考慮する。システムの小さい部分に、タングステン等の金属ストライピング又は先端を使用することもできる。あるいは、放射線透過性基準をシステムの一又は複数の成分に組み込んでもよい。
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）は、体内の胃滞留システムを視覚化するために使用することもできる。システムの材料そのものは、ＭＲＩを用いて視覚化してもよい。あるいは、小さい鉄粒子又は超常磁性粒子をシステムに組み込んでもよい（Ｈａｎｓｅｎ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．４８（１１）：７７０（２０１３）で使用された方法と同様）。
システムの製造／組み立て
胃滞留システムの星状又は星型設計の実施形態は、担体ポリマー剤成分を「アーム」として細長い部材の形態で調製することによって、組み立てることができる。アームを円柱状の形状で作製する場合、アームは平坦な近位端（円柱の１つのベース、第１ベース）、遠位端（円柱のその他のベース、第２ベース）、円柱の容積を囲む湾曲した外面を含む。
胃滞留システムの中心エラストマーは、図３、パネル３Ａの要素３２０のように、「アスタリスク」の形状で調製することができる。担体ポリマー剤成分から成る細長い部材（アーム）は、熱溶着、赤外線溶着、融解界面、接着剤、溶媒溶着、又はその他の方法によってアスタリスク型の各枝の端に接着することができる。
実施例１は、担体ポリマー剤成分「アーム」（セクションＡ）及び中心エラストマー（セクションＢ）の調製を記載する。実施例３は、２つのポリマーシートを接合するために使用する腸溶性ポリマーの接着力に与える異なる溶媒の影響を記載する。
胃滞留システムの区分的組み立て
本発明の胃滞留システムの製造は、様々な方法で実施することができる。このような方法の１つは、胃滞留システムの様々な成分を個別に製造し、次に成分を区分して（すなわち１つずつ）組み立てることを含む。このような方法は以下を含む。
Ａ． エラストマー成分の形成。いくつかの実施形態において、エラストマー成分は、複数の少なくとも３つの枝を有するアスタリスク型である。
Ｂ． 近位端及び遠位端を含む細長い部材である、複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成する。
形成ステップＡと形成ステップＢは、任意の順序、又は同時に実施することができる。
Ｃ． 細長い部材のエラストマー成分との結合。細長い部材が結合するとき、外部の拘束力がないとき、得られる組立体は、非圧縮形態の胃滞留システムである。細長い部材は、エラストマー成分に結合し、非圧縮形態では胃滞留システムは、少なくとも２つの垂直寸法を有し、少なくとも２ｃｍの各寸法、すなわち胃滞留システムは、少なくとも２つの垂直方向に少なくとも約２ｃｍの長さがあり、又は、非圧縮状態の胃滞留システムの周囲長は、平面に突出するとき、それぞれ長さが少なくとも２ｃｍの２つの垂直寸法を有する。（さらに垂直寸法の長さについて可能な値を節「システムの寸法」に示す。）
胃滞留システムを患者に投与するためにカプセル又はその他の容器に置くために、以下のさらなるステップを行ってもよい。
Ｄ． 胃滞留システムを圧縮し、経口投与又は胃管もしくはフィーディングチューブによる投与に適した、カプセル等の容器にシステムを挿入する。
ステップＡ、エラストマーの形成は、形のあるポリマーを調製するのに適した、射出成形、重力成形、圧縮成形、押出し、３次元プリント等の方法によって行うことができる。エラストマーは、ディスク、環、トロイド、円環、球、扁平楕円面（扁球面、楕円体、又は扁球とも呼ばれ、楕円体はディスク形状の物体である）の形状、又は立方体又は直方体等の回転対象の少なくとも１つの軸を有するその他の形状に形成することができる。「トロイド」は立体トロイドを、「円環」は立体円環、すなわち、トロイド又は円環の形状の外面を有する立体であり、単純に外面そのものではない固体を指す。このようなトロイド又は円環形状を「トロイダル」と呼ぶ。形状は、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ又は図１８Ｄに示す両凹ディスク等の両側が凹状であってもよく、又は図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、図５Ｄ又は図１８Ｂに示す凹凸ディスク等の片側が凹状であり、もう片側が凸状であってもよい。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ、図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、図５Ｄ、図１８Ｂ及び図１８Ｄに示すように、凹凸部分又は両凹部分が、ディスクの中心部分に制約されてもよい。いくつかの実施形態において、エラストマーは一方の側が凹面であり、又は片方の側が平坦又は実質的に平坦である、平凹として述べられる構成であってもよい。必要に応じて、エラストマーの形状は、枝、突起、又は細長い部材である担体ポリマー剤成分が結合していてもよい凸状を有してもよい。必要に応じて、エラストマーの形状は、刻み目、凹面、凹み、又は細長い部材である担体ポリマー剤成分が結合することができる凹部を有してもよい。
ステップＢ、複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を細長い部材の形状に形成することは、同様に、射出成形、重力成形、圧縮成形、押出し、又は担体ポリマー剤混合物を使用した３次元プリント等の形のあるポリマーを作製する適切な方法によって実施することができる。形成する前に、治療薬を本明細書に記載するように粉砕し、適切な担体ポリマー、分散剤、及び本明細書に記載のその他の成分と混合する。細長い部材は、立体の直方体、立体の三角柱又は立体の円柱の形状で形成してもよく、立体の円柱が好ましい。さらに、本明細書に述べるように、細長い部材は、カップリングポリマー、好ましくは腸溶性ポリマーによって結合される２、３、又はそれ以上のセグメントから形成することができる。細長い部材は、突き合わせ継手を用いてセグメントを一緒に接合することによって、（すなわち、腸溶性ポリマーの膜によってセグメント間を接着する、及び図６Ａ又は図６Ｃのようにセグメントの両端に接着することによって、１つのセグメントの端を別のセグメントの端に接着する）、もしくはセグメントを一緒に融解する（図６Ｂ）ことによって、形成し、又はカラー継手を用いてセグメントを一緒に接合することによって（すなわち、図６Ｄのように腸溶性ポリマーの膜は、２つのセグメントの端の周りを包むことができる）形成することができる。
ステップＣにおいて、熱溶着、赤外線溶着、融解界面、接着剤、溶媒溶着、又はポリマーの結合に適したその他の方法によって、担体ポリマー剤成分の細長い部材をエラストマー成分に結合させることができる。エラストマーが枝を有する場合、担体ポリマー剤成分の細長い部材をエラストマー成分に結合するために、カラー継手を使用することができる。担体ポリマー剤成分の細長い部材のエラストマー成分との結合は、腸溶性ポリマーを使用して形成することができる。担体ポリマー剤成分がエラストマー成分に結合すると、胃滞留システムは、外部の拘束力がない状態で、非圧縮形態にある。
ステップＤにおいて、胃滞留システムを圧縮し、システムを容器に挿入することは、胃滞留システムを圧縮構成に圧縮する（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）、折りたたむ、又は圧縮し（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｎｇ）、システムをカプセル又は適切なサイズの他の容器に挿入することによって、手動又は機械的のいずれかで行うことができる。
オーバーモールド組み立て
胃滞留システムを作製する別の方法は、射出成形を用いたオーバーモールドの調製によって進められる。オーバーモールドは、射出成形によって第２材料を既存の材料に成形し、統合ユニットを形成する手順を指す。図１４Ｂ、図１５Ａ及び図１５Ｂは、図１４Ａに図示される複数の成分間アンカーを用いてオーバーモールドすることによって、胃滞留システムの作製方法の一実施形態を示す。図１４Ａは、任意の足場で接続された複数の６つの成分間アンカーを示す。アンカーは第１部分１４０２及び第２部分１４０６（わかりやすくするために、第１部分１４０２のみ１つの成分間アンカーに標識が付され、第２部分１４０６のみが隣接する成分間アンカーに標識が付される）を含む。第１部分と第２部分は本体１４０４によって結合し、本体は任意であり、成分間アンカーの第１部分と第２部分は直接接続することができる。図１４Ａに示される実施形態において、任意の足場１４０８は、プロセスのオーバーモールドステップの位置に成分間アンカーを保持する。成分間アンカーの足場は、成分間アンカーの製造を単純にするために、成分間アンカーと同じ材料から作製されることが好ましいが、足場は、望ましい場合、異なる材料から作製してもよい。
図１４Ａに示されるように、成分間アンカーは、射出成形によって形成することができ、あるいは、アンカーは適切な方法で調製することができ、胃滞留システムを調製するオーバーモールド法で用いることができる。成分間アンカーは、その名前が示唆するように、胃滞留システムの異なる成分を一緒に結合し、又は留める。成分間アンカーは、結合される成分と良好に接着又は接合する適切なポリマーから作られてもよい。ポリカーボネートは、シリコンゴムとポリカプロラクトンの両方に良好に結合し、成分間アンカーにとって有用な材料である。成分間アンカーとして使用することができるその他の材料として、限定されないが、ポリフェニルスルホン（ＲＡＤＥＬ（登録商標）ポリフェニルスルホン）、ポリフェニレンエーテル−ポリスチレンブレンド、ポリフェニレンエーテル、ポリスチレン、及びポリエーテルエーテルケトン（ＶＩＣＴＲＥＸ（登録商標）ＰＥＥＫ等）が挙げられる。エラストマーがオーバーモールドされる成分間アンカーの第１部分、及び胃滞留システムの細長い部材又はアームを結合するためにさらに材料がオーバーモールドされる成分間アンカーの第２部分は、それぞれのエラストマー又はさらなる材料をオーバーモールドした後に、強い結合を可能にする形状であるべきである。通常、第１部分及び第２部分は、独立して遠位ノブ、バルブ、又はその他の拡大部分と突起の形状を有する。成分間アンカーは、「ダンベル」形状であってもよく、アンカーのどちらかの端にあるより厚みのある丸い突出部が、より薄い接続によって共に結合される。必要に応じて、成分間アンカーは、第１部分及び第２部分が互いに反対方向に突き出る、より大きい中心体を有してもよい。より大きい中心体は、胃滞留システムの細長い部材の寸法を有してもよく、中心エラストマーと胃滞留システムの細長い部材の残りとの間に中間領域を形成する。
成分間アンカーの例を図３６Ａ、図３６Ｂ、図３６Ｃ、図３６Ｄ、及び図３６Ｅに示す。図３６Ａにおいて、成分間アンカー３６００は、本体から反対方向に延びる２つの茎３６０４Ａ及び３６０４Ｂを有する本体３６０６を有する。対応する茎に付いている拡大したノブ３６０２Ａ及び３６０２Ｂは、他の成分がアンカーに結合し、例えば、エラストマー、界面ポリマー、リンカー、又は担体ポリマー治療薬成分がオーバーモールドするときに、適所にアンカーを固定する役割を有する。ノブならびに茎３６０２Ａ及び３６０４Ａは、成分間アンカーの第１部分を形成し、第１成分はオーバーモールドしても結合してもよく、ノブならびに茎３６０２Ｂ及び３６０４Ｂは、成分間アンカーの第２部分を形成し、第２成分はオーバーモールドしても結合してもよい。
図３６Ｂは、組立体３６１０示し、エラストマー成分３６１１（ひし形の陰影の領域）及び第２成分（界面ポリマー成分、リンカー成分、又は担体ポリマー治療薬成分）３６１３が、オーバーモールドされるか、又は成分間アンカーに結合した後の、図３６Ａの成分間アンカーを描写する。成分間アンカーの本体３６０６は、まだ見えており、成分間アンカーの茎及びノブは、アンカーによって結合された成分の内部に埋め込まれる。
図３６Ｃは、成分間アンカー３６２０の別の可能な構成を示す。茎３６２４及びノブ３６２２は、本体３６２６から突き出ており、成分間アンカーの第１部分を形成し、第１成分（エラストマー成分等）がオーバーモールドされる、又は結合してもよい。第２成分を成分間アンカーにオーバーモールドする代わりに、（界面ポリマー成分、リンカー成分、又は担体ポリマー治療薬成分等の）第２成分を熱溶着、溶媒溶着、又は成分間アンカーの面３６２５に結合させてもよい。成分間アンカーの面３６２５に溶着又は結合した接続部分が充分に強い場合、この種類の成分間アンカーを使用することができる。
図３６Ｄは、本体３６３６ならびに本体から反対方向に延びる２つの茎３６３４Ａ及び３６３４Ｂを有する成分間アンカー３６３０の別の可能な構成を示す。拡大領域３６３２Ａ及び３６３２Ｂは、対応する茎に付いており、図３６Ａのノブ３６０２Ａ及び３６０４Ｂに比べて、拡大領域の異なる可能な形状を示す。拡大領域の端及び角は、望ましい場合、丸みを帯びていても、フィレット状であってもよい。このように、鋭い端又は角が丸みを帯びる、又はフィレット状であることは、成分間アンカーの成分の１つ又は両方が脱離し、消化管に領域３６３２Ａ又は３６３２Ｂの１つが露出する思いがけない事象において、セーフガードとして好ましい。このように丸みを帯びる又はフィレット状であることは、リンカーが成分間アンカーにオーバーモールドする、又は結合し、結果として、リンカーの崩壊が領域３６３２Ａ又は３６３２Ｂの１つを露出することになる場合、使用されるべきである。当業者によって理解されるように、消化管に鋭い端又は角をさらすことは回避すべきである。
図３６Ｅは、成分間アンカー３６４０の別の可能な構成を示す。この構成は、図３６Ａのように、本体３６４６、茎３６４４、及びノブ３６４２を有する。成分間アンカーの反対側は、波形の底面を有する先細りした三角柱３６４７を有する。狭い茎が存在しないことで、アンカーの潜在的な弱点の数が減少する。波形（１つだけの波形、３６４８に標識を付す）は、三角柱３６４７にオーバーモールドされる、又は結合した成分に結合することができる表面積を増加させる。これは、特に、成分間アンカーとエラストマー成分との接着を高めるために有用である。繰り返しになるが、鋭い端又は角は、丸みを帯びていても、フィレット状であってもよい。
エラストマー成分を成分間アンカーにオーバーモールドすることによって、オーバーモールド方法の最初のステップが始まる。エラストマー成分は、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン等の液状シリコンゴム、液状シリコンゴムとシリカの混合物、ポリシロキサンとシリカの混合物、又はポリジメチルシロキサンとシリカの混合物であってもよい。エラストマーは、射出成形によって成分間アンカーにオーバーモールドされ、図１４Ｂに示すエラストマー−成分間アンカー組立体を作製する。成分間アンカーの第１部分（図１４Ａの１４０２）は、中心エラストマー１４１０に完全に覆われている。成分間アンカーの第２部分１４０６、成分間アンカーの第１部分と第２部分を接続する成分間アンカー１４０４の任意の本体、ならびに任意の足場１４０８は、エラストマーによって覆われていないため、まだ見えている。
任意の足場は、第１のオーバーモールドステップの最中に使用した場合、成分間アンカーの第２部分の最大表面積を露出するために、工程のこの時点で取り除かれるのが好ましい。中心エラストマーは、成分間アンカーを正しい位置に保持することができる。しかし、方法の代替の実施態様において、任意の足場は、次のステップのために適所に居続けることができる。
次のステップにおいて、界面ポリマー成分は、成分間アンカーの第２部分にオーバーモールドされ、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体を形成する。界面ポリマーを使用することの利点の一つは、低温での熱溶着又は赤外線溶着ができることである。エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体の一実施形態を図１５Ａに示す。中心エラストマー１４１０及び成分間アンカー１４０４の任意の本体は、まだ見えており、成分間アンカーの第２部分（図１４Ａ及び図１４Ｂの１４０６）は、界面ポリマー１４１４に覆われている。任意の足場１４１２もまた図１５Ａに描写し、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体をより容易に操作することができる。界面ポリマー成分の足場は、製造を簡略にするために、界面ポリマー成分と同じ材料から作製することが好ましいが、足場は望ましい場合、異なる材料で作製してもよい。各界面ポリマー成分の外面は、星状胃滞留システムの細長いアームの要素をさらに接続するために利用可能である（図１５Ａに、この外面１４１６に標識を付す）。界面ポリマーは、界面ポリマー成分の外面に結合する胃滞留システムの残りに結合することができるポリマーから作製することができる。界面ポリマーとして使用するために適切なポリマーは、約８０，０００Ｍｎのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）等のポリカプロラクトンである。通常、２つの異なる要素を結合する場合、各要素は、共通のポリマーを含み、共通のポリマーは、界面ポリマーとして使用される。例えば、５０％のＨＰＭＣＡＳ及び５０％のＰＣＬを含むリンカーが、ＰＣＬ及び薬を含む担体ポリマー治療薬成分に結合する場合、ＰＣＬは界面ポリマーとして使用することができる。
図１５Ａの任意の足場１４１２を使用する場合、図１５Ｂに示されるように、最終的なエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体を作り出すために次のステップの最中に足場を切り落としてもよい。中心エラストマー１４１０、成分間アンカー１４０４の任意の本体、界面ポリマー成分１４１４の１つ、及び界面ポリマーの１つの外面１４１６を図１５Ｂに描写する。
リンカーは、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体の界面ポリマー成分の外面に結合することができる。このようなリンカーは、腸溶リンカー又は時間依存リンカーであってもよい。あるいは、時間依存及び腸溶特性の両方を有する、１種類のリンカー材料を使用してもよい。あるいは、腸溶リンカーである材料と、時間依存リンカーである材料の両方を含む化合物リンカーを使用してもよく、例えば、時間依存リンカーは、界面ポリマーの外面に固定されてもよく、腸溶リンカーは、時間依存リンカーに固定されてもよい。好ましいリンカーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）とポリカプロラクトン（ＰＣＬ）のブレンドである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）−ポリカプロラクトンリンカーを使用する場合、ポリカプロラクトンに対するＨＰＭＣＡＳの比は、約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜２０％ＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬ；約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ〜約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ；約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ〜約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ；約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ〜約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ；約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ〜約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ；約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬ〜約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ；約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ〜約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ；約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ〜約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ；又は約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬ、約７０％のＨＰＭＣＡＳ：３０％のＰＣＬ、約６０％のＨＰＭＣＡＳ：４０％のＰＣＬ、約５０％のＨＰＭＣＡＳ：５０％のＰＣＬ、約４０％のＨＰＭＣＡＳ：６０％のＰＣＬ、約３０％のＨＰＭＣＡＳ：７０％のＰＣＬ、又は２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬであってもよい。
望ましいリンカーが適所にあれば、担体ポリマー−治療薬成分（担体ポリマー剤成分とも呼ぶ）は、完全な胃滞留システムを作製するために、リンカーに固定することができる。好ましい担体ポリマーは、ポリカプロラクトンである。
前述の方法は、エラストマー−成分間アンカー組立体の作製方法としてまとめることができ、エラストマー−成分間アンカー組立体は、胃滞留システムにおける使用に適しており、例えば、複数の少なくとも３つの成分間アンカーの第１部分にエラストマー成分をオーバーモールドすることによって、複数の少なくとも３つの成分間アンカーの第１部分にエラストマー成分を結合することを含む。成分間アンカーは、ポリマーを含んでもよい。成分間アンカーは、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホン、ポリフェニレンエーテル−ポリスチレンブレンド、ポリフェニレンエーテル、ポリスチレン、又はポリエーテルケトンを含んでもよい。成分間アンカーは、ポリカーボネートを含んでもよい。成分間アンカーは、ポリフェニルスルホンを含んでもよい。コンポーネントのアンカーは、ポリフェニレンエーテル−ポリスチレンブレンドを含んでもよい。成分間アンカーは、ポリフェニレンエーテルを含んでもよい。成分間アンカーは、ポリスチレンを含んでもよい。成分間アンカーは、ポリエーテルケトンを含んでもよい。成分間アンカーの数は３つであってもよい。成分間アンカーの数は４つであってもよい。成分間アンカーの数は５つであってもよい。成分間アンカーの数は６つであってもよい。成分間アンカーの数は７つであってもよい。成分間アンカーの数は８つであってもよい。好ましくは成分間アンカーの数は６つである。成分間アンカーは、第１部分及び第２部分を有し、本体（又は第３部分）によって接続されてもよい。好ましくは、エラストマー成分は、成分間アンカーに結合し、成分間アンカーは、図１４Ａ及び１４Ｂに示す配置のように、エラストマーの周りの平面において、大体等しい半径方向の間隔で置かれる。エラストマー成分は、オーバーモールドによって成分間アンカーに結合してもよい。成分間アンカーの第１部分は、エラストマーが第１部分全体に結合するように（オーバーモールドによって）配置され（図１４Ｂに示す配置等）、すなわち、成分間アンカーが、エラストマーに（オーバーモールドによって）結合する前に、平面に大体等しい半径方向の間隔で置かれるとき、成分間アンカーの第１部分は、（図１４Ａに示す配置のように）成分間アンカーによって描かれる円の内部に面する。
エラストマー−成分間アンカー組立体が調製されると、界面ポリマーは、各成分間アンカーの第２部分に結合することができる。このことによって、胃滞留システムにおける使用に適したエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマーが調製される。一実施形態において、界面ポリマーは、界面ポリマーを各成分間アンカーの第２部分にオーバーモールドすることによって、各成分間アンカーの第２部分に結合することができる。界面ポリマーの別々の成分が、（オーバーモールドによって）各成分間アンカーの個別の第２部分に結合し、６つの成分間アンカーがある場合、界面ポリマーの６つの個別の成分が使用され、界面ポリマーの成分の１つずつが、対応する成分間アンカーの１つずつに結合する。すなわち、複数の界面ポリマー成分の１つずつが、エラストマー−成分間アンカー組立体の少なくとも３つの成分間アンカーの対応する１つの第２部分に結合する。オーバーモールドによって結合する場合、複数の界面ポリマー成分の１つずつが、エラストマー−成分間アンカー組立体の少なくとも３つの成分間アンカーの対応する１つの第２部分にオーバーモールドする。
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体は、胃滞留システムの追加の成分についての結合点になることができる切断された「アーム」を有する。さらなる実施形態において、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体は、リンカーを各界面ポリマー成分に結合させることによって、調製される。すなわち、各リンカーが各界面ポリマー成分の対応する１つに結合する。Ｎ個の界面ポリマー成分がある場合、各界面ポリマー成分に対して１つのリンカーというように、Ｎ個のリンカーが結合する。熱溶着又は赤外線溶着を使用して、リンカーをエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体に結合し、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマーリンカー組立体を形成することができる。熱溶着又は赤外線溶着は、アニールされてもよい。リンカーは腸溶リンカーであってもよい。リンカーは、時間依存リンカーであってもよい。リンカーは、（例えば、腸溶性材料及び時間依存性材料の両方を使用して化合物リンカーを作製することによって）腸溶リンカーと時間依存リンカーの両方を含んでもよい。
胃滞留システムは、担体ポリマー治療薬成分をエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体に結合することによって、形成することができる。各担体ポリマー治療薬成分は、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体のリンカーの対応する１つに結合して、胃滞留システムになることができる。このような組立体を図３３のエントリＡ、エントリＢ及びエントリＣに示す。熱溶着又は赤外線溶着を使用して、担体ポリマー治療薬成分をエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体に結合することができる。熱溶着又は赤外線溶着は、アニールされてもよい。
代替の実施形態において、胃滞留システムは、界面ポリマー−（担体ポリマー−治療薬）成分をエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体に結合することによって、形成することができる。この組立体を図３３のエントリＤに示す。界面ポリマー成分と（担体ポリマー治療薬）成分は、界面ポリマー−（担体ポリマー−治療薬）成分を形成するために、熱溶着又は赤外線溶着で結合し、任意に熱溶着又は赤外線溶着をアニールすることによって共に結合することができる。各界面ポリマー−（担体ポリマー−治療薬）成分の界面ポリマー部分は、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体のリンカーの対応する１つに結合し、胃滞留システムにすることができる。熱溶着又は赤外線溶着を使用して、界面ポリマー−（担体ポリマー−治療薬）成分をエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体に結合することができる。熱溶着又は赤外線溶着は、アニールされてもよい。
リンカーのエラストマーへの直接的な結合
あるいは、エラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体を作製することができる。エラストマー−成分間アンカー組立体を前述のように調製する。腸溶リンカー又は時間依存リンカー等のリンカーのオーバーモールドは、エラストマー−成分間アンカー組立体の少なくとも３つの成分間アンカーの対応する１つの第２部分にリンカー材料をオーバーモールドして、行うことができる。このことによって、エラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体を作製することができる。エラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体は、界面ポリマー−（担体ポリマー治療薬）成分をエラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体に結合することによって調製し、エラストマー−成分間アンカー−リンカー−界面ポリマー−（担体ポリマー−治療薬）の配置で、胃滞留システムを形成することができる。熱溶着又は赤外線溶着を使用して、界面ポリマー−（担体ポリマー−治療薬）成分をエラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体に結合することができる。熱溶着又は赤外線溶着は、アニールされてもよい。
別の実施形態において、エラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体は、（担体ポリマー−治療薬）成分をエラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体に結合することによって調製し、エラストマー−成分間アンカー−リンカー−（担体ポリマー−治療薬）の配置で、胃滞留システムを形成することができる。熱溶着又は赤外線溶着を使用して、（担体ポリマー−治療薬）成分をエラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体に結合することができる。熱溶着又は赤外線溶着は、アニールされてもよい。
理解することができるように、いくつかの実施形態では、組立体の要素の様々な組み合わせは、特定の要素（一又は複数）を省略して（最終的な胃滞留システムの要素（一又は複数）を省略して）いくつかの組み合わせで使用することができる。したがって、以下の配置を組立体及びシステムに使用することができ、
エラストマーを担体ポリマー治療薬成分に結合するために、界面ポリマー−リンカー−界面ポリマーを使用する。
エラストマー−成分間アンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー−（担体ポリマー−治療薬成分）：胃滞留システム。
エラストマーを担体ポリマー−治療薬成分に結合するために、界面ポリマー−リンカーを使用する。
エラストマー−成分間アンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー（担体ポリマー−治療薬成分）：胃滞留システム。
エラストマーを担体ポリマー−治療薬成分に結合するために、リンカー−界面ポリマーを使用する。
エラストマー−成分間アンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−リンカー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−リンカー−界面ポリマー（担体ポリマー治療薬成分）：胃滞留システム。
エラストマーを担体ポリマー−治療薬成分に結合するために、リンカーを使用する。
エラストマー−成分間アンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−リンカー組立体；
エラストマー−成分間アンカー−リンカー（担体ポリマー治療薬成分）：胃滞留システム。
理解されるように、ポリマー組立体及び胃滞留システムの作製は、任意の順序で実施してもよい複数の接合又は溶着ステップを用いて実施してもよく、望まれれば、溶着ステップの後に、アニーリングステップを行ってもよい。図３３に示す可能な組立体シークエンスは、以下のように進める組み立て方法である。
図３３のエントリＡは、以下のように進行する組立方法を示す。
１． エラストマーハブの界面ポリマーをリンカーに溶着する。界面ポリマーを図３３に示し、エントリＡは、ポリカプロラクトンである。エラストマーハブは、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい。リンカーを界面ポリマーに溶着することによって、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体が作製される。
２． リンカーを、薬を充填した製剤（担体ポリマー−治療薬成分）に溶着し、胃滞留システム剤形を形成する。
３． 剤形（胃滞留システム）全体をアニールする。
全成分、特に、担体ポリマー−治療薬成分がアニーリングステップに使用される条件に安定的であるときに、この方法Ａは使用に適している。担体ポリマー治療薬成分等の成分が、アニーリング条件において不安定である場合、代替方法が好ましい。
別の組み立て方法を図３３のエントリＢに示す。
１． 界面ポリマー（この図では、ＰＣＬセグメントを使用する）のセグメントをリンカーに溶着する。
２． 界面ポリマー−リンカーを、薬を充填した製剤（担体ポリマー治療薬成分）に溶着する。
３． 界面ポリマー−リンカー−（担体ポリマー治療薬成分）アーム（すなわち、細長い部材）をアニールする。
４． アームをハブに溶着し、胃滞留システムを形成する。ハブは、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい。
ステップ４の最後の溶着は、２つの界面ポリマーを溶着するため（一実施形態において、界面ポリマーの両者はＰＣＬであってもよい）、充分な強度を有する溶着に、最後の溶着のアニーリングは必要ではない。このことは、中心エラストマーのアニーリングステップを回避する。しかし、担体ポリマー−治療薬成分等のアームの成分が、アニーリング条件において不安定である場合、代替方法が好ましい。
図３３のエントリＣは、さらに別の組立方法を示す。
１． ハブをリンカーに溶着する（ハブは、エラストマー成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい）。
２． ハブ−リンカー組立体をアニールし、
３． 製剤（担体ポリマー−治療薬成分）をハブ−リンカー組立体のリンカーに溶着し、胃滞留システムを形成する。
この方法は、担体ポリマー−治療薬成分をアニーリング条件にさらさないという利点を有し、成分がアニーリング条件において不安定である場合に好ましい。この方法は、担体ポリマー−治療薬成分と胃滞留システムの残りとの溶着が、アニールしなくとも充分に強度がある場合に使用することができる。
別の組み立て方法を図３３のエントリＤに示す。
１． ハブ（ハブは、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい）をリンカーに溶着し、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体を形成する。
２． エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体を界面ポリマーのセグメント（ＰＣＬ等）に溶着し、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体を形成する。
３． エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体をアニールする。
４． 薬を充填した製剤（担体ポリマー−治療薬成分）をエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体に溶着し、胃滞留システムを形成する。
この方法もまた、担体ポリマー−治療薬成分をアニーリング条件にさらさないという利点を有し、成分がアニーリング条件において不安定である場合に好ましい。リンカーに対する溶着部をアニールし、その強度が高くなる。この方法は、担体ポリマー−治療薬成分と胃滞留システムの残りとの溶着が、アニールしなくとも充分に強度がある場合に使用することができる。担体ポリマー治療薬成分とシステムの残りとの間の溶着点に、界面ポリマーを使用するため、溶着の強度が、リンカーと担体ポリマー治療薬成分との間の溶着に比べて、もっと強くなる可能性がある（どちらの溶着もアニールしていない場合）。しかし、別の界面ポリマーセグメントを加えると、担体ポリマー−治療薬成分に使用できる容量がわずかに減少し、使用される余分な界面ポリマーセグメントを適応させるには、わずかに不足するに違いない。
前述の組立体及び胃滞留システム、組立体を作製する方法、及び胃滞留システムを作製する方法は、エラストマーと界面ポリマーとの間に成分間アンカーを使用して記載した。しかし、組立体及び胃滞留システム、ならびに組立体及び胃滞留システムを作製する方法は、成分間アンカーを使用せずに調製することができる。このようなシステムにおいて、熱溶着、赤外線溶着、又は１つの成分を互いにオーバーモールドすることによって、成分を結合することができる。
エラストマーを（成分間アンカーのない）担体ポリマー−治療薬成分に結合するための界面ポリマー−リンカー−界面ポリマーの使用：
エラストマー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体；
エラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー（担体ポリマー−治療薬成分）：胃滞留システム。
エラストマーを（成分間アンカーのない）担体ポリマー−治療薬成分に結合するための界面ポリマー−リンカーの使用：
エラストマー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体；
エラストマー−界面ポリマー−リンカー−（担体ポリマー−治療薬成分）：胃滞留システム。
エラストマーを（成分間アンカーのない）担体ポリマー−治療薬成分に結合するためのリンカー−界面ポリマーの使用：
エラストマー−リンカー組立体；
エラストマー−リンカー−界面ポリマー組立体；
エラストマー−リンカー−（担体ポリマー−治療薬成分）：胃滞留システム。
エラストマーを（成分間アンカーのない）担体ポリマー−治療薬成分に結合するためのリンカーの使用：
エラストマー−リンカー組立体；
エラストマー−リンカー−（担体ポリマー−治療薬成分）：胃滞留システム。
成分の溶着：熱溶着、赤外線溶着
胃滞留システムの様々な成分又はポリマー組立体は、様々な方法によって互いに結合することができる。結合に都合がよい方法の１つは、熱溶着であり、第１成分の第１面を第１温度で加熱し、第１の加熱面を提供し、第２成分の第２面を第２温度で加熱し、第２加熱面を提供し、その後、第１加熱面を第２加熱面に接触させる（又は同等に、第２加熱面を第１加熱面に接触させる）ことを含む。共に溶着する第１成分と第２成分の特性に依存して、第１温度は第２温度と同じであってもよく、又は第１温度は第２温度と異なっていてもよい。第１面又は第２面の加熱は、各温度で、各面を金属プラテン（平らな金属板）に接触させることによって行うことができる。製造のし易さのために、二元温度プラテンを使用してもよく、プラテンの第１端は第１温度であり、プラテンの第２端は第２温度であり；第１面は、プラテンの第１端に対してプレスすることができ、第２面は、プラテンの第２端にプレスすることができ、その後、プラテンを取り除いてもよく、得られた第１の加熱面は、得られた第２加熱面に接触してもよい。接触している加熱面は、冷却後に確実に密着するために、ある程度の力又は圧力で一緒にプレスする（加力又は圧力は、冷却工程の最中も保持してもよい）。熱溶着（ｈｅａｔ ｗｅｌｄｉｎｇ）は熱融合（ｈｅａｔ ｆｕｓｉｏｎ）とも呼ばれる。実施例１２及び表７は、熱溶着によって成分を結合するために使用することができる様々な条件を示す。
胃滞留システム又はポリマー組立体の様々な成分を結合する別の方法は、赤外線溶着である。第１成分の第１面を第２成分の第２面に接触させ、接触面の領域に赤外線を照射し、２つ面の間の接触を維持するために力又は圧力をかけ、結合した成分を冷却する（冷却工程の最中に、力又は圧力をかけ続けてもよい）ことによって、赤外線溶着を行う。
成分のアニーリング：オーブンでの加熱アニーリング、赤外線アニーリング
各溶着ステップの後に、アニーリングステップを使用して溶着強度を増加させてもよい。溶着した第１成分及び第２成分は、第３温度に設定したオーブンの中で溶着した成分を配置することによって、加熱アニールしてもよい（成分を熱溶着によって溶着する場合、第３温度は、第１温度と同じであってもよく、第２温度と同じであってもよく、又は熱溶着に使用する第１温度及び第２温度と異なっていてもよい）。溶着した第１成分及び第２成分は、溶着した領域に赤外線を照射することによって、赤外線アニールしてもよい。赤外線アニーリングは、第１成分と第２成分を全て加熱するオーブンでの加熱アニーリングと異なり、局所領域に照射することができる利点を有する。
任意の組み合わせの溶着及びアニーリングを使用することができる。成分を熱溶着し、熱溶着のオーブンで加熱アニーリングを行い、成分を熱溶着し、熱溶着の赤外線アニーリングを行い、成分を赤外線溶着し、赤外線溶着のオーブンで熱溶着を行い、又は成分を赤外線溶着し、赤外線溶着の赤外線アニーリングを行うことができる。
胃滞留システムの胃送達の薬物動態
本発明の胃滞留システムは、通常の経口製剤の治療薬の生物学的利用能に比べて、システムの投与後に ＡＵＣinfで測定するように、高い生物学的利用能の治療薬を提供する。システムは、実質的に一定の血漿レベルの治療薬の維持も提供する。
２つの異なる製剤、製剤Ａ及び製剤Ｂの相対生物学的利用能ＦRELを以下に規定し、
ＦREL＝１００ｘ（ＡＵＣAｘＤｏｓｅB）／（ＡＵＣBｘＤｏｓｅA）
ＡＵＣAは製剤Ａの曲線下面積であり、ＡＵＣBは製剤Ｂの曲線下面積であり、ＤｏｓｅAは製剤Ａの使用用量であり、ＤｏｓｅBは製剤Ｂの使用用量である。治療薬の血漿中濃度対時間のプロットの曲線下面積であるＡＵＣは、同じ時間ポイントの製剤の相対生物学的利用能を提供するために、各製剤を投与した後の同じ時間（ｔ）に通常測定する。ＡＵＣinfは、すなわち最初の投与の開始時間及び治療薬の血漿レベルがごく少量に落ち込むまでの終了時間にわたる「無限」時間に測定又は計算されたＡＵＣを意味する。
一実施形態において、本発明の胃滞留システムによって提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、通常の経口製剤を毎日投与した場合の治療薬の血漿レベルのトラフレベル（すなわち、即放性製剤を毎日投与したときの治療薬のＣmin）以上から、通常の経口製剤を毎日投与した場合の治療薬のピーク血漿レベル（すなわち、即放性製剤を毎日投与したときの治療薬のＣmax）以下にまで及ぶ。別の実施形態において、本発明の胃滞留システムによって提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、通常の経口製剤を毎日投与した場合の治療薬のピーク血漿レベル（すなわち、即放性製剤を毎日投与したときの治療薬のＣmax）の約５０％〜約９０％であってもよい。本発明の胃滞留システムによって提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、通常の経口製剤を毎日投与した場合の治療薬の平均血漿レベル（すなわち、即放性製剤を毎日投与したときの治療薬のＣave）の約７５％〜約１２５％であってもよい。本発明の胃滞留システムによって提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、通常の経口製剤を毎日投与した場合の治療薬の血漿レベルのトラフレベル（すなわち、即放性製剤を毎日投与したときの治療薬のＣmin）以上、例えば、Ｃminの約１００％〜約１５０％であってもよい。
本発明の胃滞留システムは、同量の治療薬を含む即放性剤形によって提供される少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％をシステムから放出する治療薬の生物学的利用能を提供することができる。前述のように、生物学的利用能は、血漿中濃度−時間曲線下の領域（ＡＵＣｉｎｆ）によって測定する。
胃滞留システムを用いた治療方法
胃滞留システムは、長期間にわたって治療薬を投与する必要のある病態を治療するために使用することができる。数か月、数年又は無期限に投与される治療薬の長期投与について、週に１回、２週間に１回、１か月に１回胃滞留システムを投与することによって、患者のコンプライアンス及び利便性に実質的な利点を提供することができる。
胃滞留システムは、患者に投与されると、胃滞留期間に治療薬を徐放する。胃滞留期間の経過後、システムは分解し、胃を通過する。そのため、１週間の胃滞留期間を有するシステムについて、患者は、毎週、新しいシステムを飲み込む（又はその他の手段で胃に投与される）。したがって、一実施形態において、本発明の胃滞留システムで患者を治療する方法は、望ましい総治療期間Ｔ−ｔｏｔａｌ（Ｔ−ｔｏｔａｌは、望ましい総治療日数である）にわたって、胃滞留期間Ｄ日を有し（Ｄ−ｄａｙｓは、胃滞留期間の日数である）、システムの中には治療薬があり、望ましい総治療期間にわたって、経口投与又はその他の手段によって、Ｄ日毎に患者の胃に新しい胃滞留システムを導入することを含む。患者に投与される胃滞留システムの数は、（Ｔ−ｔｏｔａｌ）を（Ｄ−ｄａｙｓ）で割った値である。例えば、患者の治療期間が１年（Ｔ−ｔｏｔａｌ＝３６５日）であり、システムの胃滞留期間が７日（Ｄ−ｄａｙｓ＝７日）である場合、約５２個の胃滞留システムが、３６５日にわたって患者に投与され、新しいシステムが７日毎に１回投与される。
製造キット及び物品
本発明は、本発明の胃滞留システムで患者を治療するためのキットも提供する。キットは、例えば、望ましい総治療期間に患者に定期的に投与するために、充分な数の胃滞留システムを含んでもよい。総治療期間が日数で（Ｔ−ｔｏｔａｌ）であり、胃滞留システムが、（Ｄ−ｄａｙｓ）の滞留期間を有する場合、キットは、（（Ｔ−ｔｏｔａｌ）を（Ｄ−ｄａｙｓ）で割った値）（整数に丸め込む）に等しい数の胃滞留システムを含む。キットは例えば、容器（容器はカプセルであってもよい）に７つの胃滞留システムを含んでいてもよく、投与レジメン、治療期間、又は胃滞留システムの使用に関連するその他の情報についての印刷された、又はコンピュータ読み取り可能な説明書、及び／又は胃滞留システムに含まれる治療薬を含んでいてもよい。例えば、患者に処方する総治療期間が１年であり、胃滞留システムが１週間の滞留期間を有する場合、キットは、５２個のカプセルを有し、各カプセルは、週に１回、決まった日（例えば、毎週土曜日）に１つのカプセルを飲むための説明書を含む１つの胃滞留システムを含む。
製造物品は、望ましい総治療期間にわたって患者に定期的に投与される充分な数の胃滞留システムを含み、投与レジメン、治療期間、又は胃滞留システムの使用に関連するその他の情報についての説明書を含んでもよく、及び／又は胃滞留システムに含まれる治療薬も本発明に含まれる。製造物品は、ディスペンサ、トレイ、又は所定の間隔で胃滞留システムを投与するときに患者を補助するその他のパッケージ等の適切なパッケージで供給してもよい。
好ましい実施形態
本発明はさらに以下の実施形態によって記述される。各実施形態の特徴は、適切であり、実用的であるその他の実施形態と組み合わせることができる。
実施形態１ 患者の胃に投与するための胃滞留システムは、エラストマー成分を含み、複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分は、担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含み、エラストマー成分に結合し、複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及びその間に湾曲した外面を含む細長い部材であり；各細長い部材の近位端は、エラストマー成分に結合し、エラストマー成分から放射状に突出し、その遠位端を有する各細長い部材は、エラストマー成分に結合せず、エラストマー成分から近位端より大きい半径距離に位置し；胃滞留システムは、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し；胃滞留システムは、少なくとも２４時間胃に滞留し；システムな胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出することを含む。
実施形態２ 実施形態１の胃滞留システムは、最も隣接する他の細長い部材に対する複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分の１つの細長い部材の分離角度は、各細長い部材について大体等しい。
実施形態３ 実施形態１の胃滞留システムは、各細長い部材が少なくとも２つのセグメントから成り、各セグメントは、近位端、遠位端、及びその間に外面を含み、セグメントは腸溶性ポリマーによって共に結合される。
実施形態４ 実施形態３の胃滞留システムは、腸溶性ポリマーが、第１セグメントの遠位端、及び第２セグメントの隣接する近位端に接着し、それによって第１セグメントと第２セグメントを接合する。
実施形態５ 実施形態３の胃滞留システムは、腸溶性ポリマーが第１セグメントの外面の遠位部分、及び第２セグメントの外面の隣接する近位部分の周りを包む膜であり、それによって第１セグメントと第２セグメントとの間にカラー継手を形成する。
実施形態６ 実施形態３〜５のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、第１セグメントの遠位端は凹面であり、第２セグメントの隣接する近位端は凸面であり、又は第１セグメントの遠位端は凸面であり、第２セグメントの隣接する近位端は凹面である。
実施形態７ 実施形態４の胃滞留システムにおいて、セグメントの端に隣接する腸溶性ポリマーは、セグメントの端の間の領域を越えて延びる。
実施形態８ 実施形態１〜７のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、各細長い部材は、腸溶性ポリマーによってエラストマー成分に結合する。
実施形態９ 実施形態８に記載の胃滞留システムにおいて、腸溶性ポリマーは、各細長い部材及びエラストマー成分の近位端に隣接する。
実施形態１０ 実施形態１〜９のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は、複数の少なくとも３つの枝を有するアスタリスク型を有してもよく、各細長い部材は、エラストマー成分の異なる枝に結合する。
実施形態１１ 実施形態１０の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分の異なる枝に結合する各細長い部材の近位端は、細長い部材の少なくとも一部分、及び枝の少なくとも一部分の周りを包む腸溶性ポリマーの膜によって結合し、それによって細長い部材と枝との間にカラー継手を形成する。
実施形態１２ 実施形態３〜７のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、セグメント間の腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る群から選択される。
実施形態１３ 実施形態８、９又は１１のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、セグメント間の腸溶性ポリマー、及び細長い部材をエラストマー成分に結合する腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る群から選択される。
実施形態１４ 実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、担体ポリマーはポリカプロラクトンを含む。
実施形態１５ 実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は架橋ポリカプロラクトンを含む。
実施形態１６ 実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、胃滞留システムは、少なくとも２つの垂直方向に少なくとも約２ｃｍの長さがある。
実施形態１７ 実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、担体ポリマー剤成分はホットメルト押出しによって作製される。
実施形態１８ 実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、治療薬又はその塩は、粒子を含み、粒子の少なくとも約８０質量％は、約２ミクロン〜約５０ミクロンの直径を有する。
実施形態１９ 実施形態１８に記載の胃滞留システムにおいて、粒子は結晶質である。
実施形態２０ 実施形態１８に記載の胃滞留システムにおいて、粒子は非晶質である。
実施形態２１ 実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、
担体ポリマー剤のアームは分散剤をさらに含む。
実施形態２２ 実施形態２１に記載の胃滞留システムにおいて、分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイド状シリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ポリオキシエチレンステアリン酸、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、酸化アルミニウムから成る群から選択される。
実施形態２３ 実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は両凹である。
実施形態２４ 実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は凹凸である。
実施形態２５ 実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、胃滞留システムは、圧縮形態にあり、容器又はカプセルの中に存在する。
実施形態２６ 実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の胃滞留システムを作製する方法は、エラストマー成分を形成し、近位端及び遠位端を含む細長い部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成し、細長い部材をエラストマー成分に結合することを含む。
実施形態２７ 実施形態２６に記載の方法は、胃滞留システムを圧縮し、システムを経口投与又は胃管もしくはフィーディングチューブによる投与に適した容器に挿入することをさらに含む。
実施形態２８ 実施形態２６又は実施形態２７に記載の方法において、細長い部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成することは、少なくとも２つのセグメントから細長い部材を形成することを含む。
実施形態２９ 実施形態２８に記載の方法において、少なくとも２つのセグメントから細長い部材を形成することは、セグメント間にカラー継手を形成することを含む。
実施形態３０ 実施形態２６〜２９のいずれか１つに記載の方法において、細長い部材をエラストマー成分に結合することは、細長い部材をエラストマー成分に接着することを含む。
実施形態３１ 実施形態２６〜２９のいずれか１つに記載の方法において、エラストマー成分は、複数の少なくとも３つの枝を有するアスタリスク型である。
実施形態３２ 実施形態３１に記載の方法において、細長い部材をアスタリスク型エラストマー成分に結合することは、細長い部材とエラストマー成分の枝との間にカラー継手を形成することを含む。
実施形態３３ 患者の胃に投与するための胃滞留システムは、エラストマー成分を含み、エラストマーは、両凹又は凹凸であり；担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を含み、複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれは近位端、遠位端、及びその間に外面を含み；各細長い部材の近位端は、エラストマー成分に結合し、エラストマー成分から放射状に突出し、各細長い部材は、エラストマー成分に結合していなく、エラストマー成分から近位端より大きい半径距離に位置する遠位端を有し；胃滞留システムは、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し；胃滞留システムが少なくとも約２４時間胃に滞留し；システムは、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出することを含む。
実施形態３４ 実施形態３３の胃滞留システムは、最も隣接する他の細長い部材に対する複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分の１つの細長い部材の分離角度は、各細長い部材について大体等しい。
実施形態３５ 実施形態３３又は実施形態３４の胃滞留システムは、各細長い部材が少なくとも２つのセグメントから成り、近位端、遠位端、及びその間に外面を含み、セグメントは腸溶性ポリマーによって共に結合される。
実施形態３６ 実施形態３５の胃滞留システムは、腸溶性ポリマーが、第１セグメントの遠位端、及び第２セグメントの隣接する近位端に接着し、それによって第１セグメントと第２セグメントを接合する。
実施形態３７ 実施形態３５の胃滞留システムは、腸溶性ポリマーが第１セグメントの外面の遠位部分、及び第２セグメントの外面の隣接する近位部分の周りを包む膜であり、それによって第１セグメントと第２セグメントとの間にカラー継手を形成する。
実施形態３８ 実施形態３３〜３５のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、第１セグメントの遠位端は凹面であり、第２セグメントの隣接する近位端は凸面であり、又は第１セグメントの遠位端は凸面であり、第２セグメントの隣接する近位端は凹面である。
実施形態３９ 実施形態３４の胃滞留システムにおいて、セグメントの端に隣接する腸溶性ポリマーは、セグメントの端の間の領域を越えて延びる。
実施形態４０ 実施形態３３〜３９のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、
エラストマー成分は、大体、扁平楕円面またディスク形状を有する。
実施形態４１ 実施形態３３〜３９のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、
エラストマー成分は、おおよそアスタリスク型を有し、アスタリスク型は、少なくとも３つの枝を有し、各細長い部材の近位端は、エラストマー成分の異なる枝に結合する。
実施形態４２ 実施形態３３〜４１のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、各細長い部材は、腸溶性ポリマーによってエラストマー成分に結合する。
実施形態４３ 実施形態４２に記載の胃滞留システムにおいて、腸溶性ポリマーは、各細長い部材及びエラストマー成分の近位端に隣接する。
実施形態４４ 実施形態４１の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分の異なる枝に結合する各細長い部材の近位端は、細長い部材の近位端の少なくとも一部分、及び枝の少なくとも一部分の周りを包む腸溶性ポリマーの膜によって結合し、それによって細長い部材と枝との間にカラー継手を形成する。
実施形態４５ 実施形態３５〜３９のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、セグメントを結合する腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る群から選択される。
実施形態４６ 実施形態４２〜４５のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、セグメント間の腸溶性ポリマー、及び細長い部材をエラストマー成分に結合する腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る群から選択される。
実施形態４７ 実施形態３３〜４６のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、担体ポリマーはポリカプロラクトンを含む。
実施形態４８ 実施形態３３〜４７のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は架橋ポリカプロラクトンを含む。
実施形態４９ 実施形態３３〜４８のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、胃滞留システムは、少なくとも２つの垂直方向に少なくとも約２ｃｍの長さがある。
実施形態５０ 実施形態３３〜４９のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、担体ポリマー剤成分はホットメルト押出しによって作製される。
実施形態５１ 実施形態３３〜５０のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、治療薬又はその塩は、粒子を含み、粒子の少なくとも約８０質量％は、約２ミクロン〜約５０ミクロンの直径を有する。
実施形態５２ 実施形態５１に記載の胃滞留システムにおいて、粒子は結晶質である。
実施形態５３ 実施形態５１に記載の胃滞留システムにおいて、粒子は非晶質である。
実施形態５４ 実施形態３３〜５３のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、
担体ポリマー剤のアームは分散剤をさらに含む。
実施形態５５ 実施形態５４に記載の胃滞留システムにおいて、分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイド状シリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ポリオキシエチレンステアリン酸、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、酸化アルミニウムから成る群から選択される。
実施形態５６ 実施形態３３〜５５のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は両凹である。
実施形態５７ 実施形態３３〜５５のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は凹凸である。
実施形態５８ 実施形態３３〜５７のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、胃滞留システムは、圧縮形態にあり、容器又はカプセルの中に存在する。
実施形態５９ 実施形態３３〜５７のいずれか１つの胃滞留システムを作製する方法は、エラストマー成分を形成し、近位端及び遠位端を含む細長い部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成し、細長い部材をエラストマー成分に結合することを含む。
実施形態６０ 実施形態５９に記載の方法は、胃滞留システムを圧縮し、システムを経口投与又は胃管もしくはフィーディングチューブによる投与に適した容器に挿入することをさらに含む。
実施形態６１ 実施形態５９又は実施形態６０に記載の方法において、細長い部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成することは、少なくとも２つのセグメントから細長い部材を形成することを含む。
実施形態６２ 実施形態６０に記載の方法において、少なくとも２つのセグメントから細長い部材を形成することは、セグメント間にカラー継手を形成することを含む。
実施形態６３ 実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の方法において、エラストマー成分は、複数の少なくとも３つの枝を有するアスタリスク型である。
実施形態６４ 実施形態５９〜６３のいずれか１つに記載の方法において、細長い部材をエラストマー成分に結合することは、細長い部材をエラストマー成分に接着することを含む。
実施形態６５ 実施形態６３に記載の方法において、細長い部材をアスタリスク型エラストマー成分に結合することは、細長い部材とエラストマー成分の枝との間にカラー継手を形成することを含む。
実施形態６６ 患者の胃に投与するための胃滞留システムは、エラストマー成分を含み、複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分は、担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含み、複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及びその間に外面を含む細長い部材であり；各細長い部材の近位端は、エラストマー成分に結合し、エラストマー成分から放射状に突出し、その遠位端を有する各細長い部材は、エラストマー成分に結合せず、エラストマー成分から近位端より大きい半径距離に位置し；各細長い部材は、少なくとも２つのセグメントから成り、各セグメントは、近位端、遠位端、及びその間に外面を含み、セグメントは、第１セグメントの外面の遠位部分、及び第２セグメントの外面の隣接する近位部分の周りを包む腸溶性ポリマー膜によって共に結合し、それによって、第１セグメントと第２セグメントとの間にカラー継手を形成し；胃滞留システムは、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し；胃滞留システムが少なくとも約２４時間胃に滞留し；システムは、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出することを含む。
実施形態６７ 実施形態６６の胃滞留システムは、最も隣接する他の細長い部材に対する複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分の１つの細長い部材の角度は、各細長い部材について大体等しい。
実施形態６８ 実施形態６６又は実施形態６７の胃滞留システムにおいて、第１セグメントの遠位端は凹面であり、第２セグメントの隣接する近位端は凸面であり、又は第１セグメントの遠位端は凸面であり、第２セグメントの隣接する近位端は凹面である。
実施形態６９ 実施形態６６〜６８のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は、大体、扁平楕円面、又はディスク形状を有する。
実施形態７０ 実施形態６６〜６８のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は、おおよそアスタリスク型を有してもよく、アスタリスク型は、少なくとも３つの枝を有し、各細長い部材の近位端は、エラストマー成分の異なる枝に結合する。
実施形態７１ 実施形態６６〜７０のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、各細長い部材は、腸溶性ポリマーによってエラストマー成分に結合する。
実施形態７２ 実施形態７１に記載の胃滞留システムにおいて、腸溶性ポリマーは、各細長い部材の近位端及びエラストマー成分に隣接する。
実施形態７３ 実施形態７１の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分の異なる枝に結合する各細長い部材の近位端は、細長い部材の少なくとも一部分、及び枝の少なくとも一部分の周りを包む腸溶性ポリマーの膜によって結合し、それによって細長い部材と枝との間にカラー継手を形成する。
実施形態７４ 実施形態６６〜７３のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、セグメント間の腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る群から選択される。
実施形態７５ 実施形態７１〜７３のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、細長い部材をエラストマー成分に結合する腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る群から選択される。
実施形態７６ 実施形態６６〜７５のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、担体ポリマーはポリカプロラクトンを含む。
実施形態７７ 実施形態６６〜７６のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は架橋ポリカプロラクトンを含む。
実施形態７８ 実施形態６６〜７７のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、胃滞留システムは、少なくとも２つの垂直方向に少なくとも約２ｃｍの長さがある。
実施形態７９ 実施形態６６〜７８のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、担体ポリマー剤成分はホットメルト押出しによって作製される。
実施形態８０ 実施形態６６〜７９のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、治療薬又はその塩は、粒子を含み、粒子の少なくとも約８０質量％は、約２ミクロン〜約５０ミクロンの直径を有する。
実施形態８１ 実施形態８０に記載の胃滞留システムにおいて、粒子は結晶質である。
実施形態８２ 実施形態８０に記載の胃滞留システムにおいて、粒子は非晶質である。
実施形態８３ 実施形態６６〜８２のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、担体ポリマー剤のアームは分散剤をさらに含む。
実施形態８４ 実施形態８３に記載の胃滞留システムにおいて、分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイド状シリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ポリオキシエチレンステアリン酸、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸；ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、酸化アルミニウムから成る群から選択される。
実施形態８５ 実施形態６６〜８４のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は両凹である。
実施形態８６ 実施形態６６〜８４のいずれか１つの胃滞留システムにおいて、エラストマー成分は凹凸である。
実施形態８７ 実施形態６６〜８６のいずれか１つに記載の胃滞留システムにおいて、胃滞留システムは、圧縮形態にあり、容器又はカプセルの中に存在する。
実施形態８８ 実施形態６６〜８６のいずれか１つの胃滞留システムを作製する方法は、エラストマー成分を形成し、近位端及び遠位端を含む細長い部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を形成し、細長い部材をエラストマー成分に結合することを含む。
実施形態８９ 実施形態８８に記載の方法は、胃滞留システムを圧縮し、システムを経口投与又は胃管もしくはフィーディングチューブによる投与に適した容器に挿入することをさらに含む。
実施形態９０ 実施形態８８又は実施形態８９に記載の方法において、少なくとも２つのセグメントから細長い部材を形成することは、セグメント間にカラー継手を形成することを含む。
実施形態９１ 実施形態８８〜９０のいずれか１つに記載の方法において、エラストマー成分は、複数の少なくとも３つの枝を有するアスタリスク型である。
実施形態９２ 実施形態８８〜９１のいずれか１つに記載の方法において、細長い部材をエラストマー成分に結合することは、細長い部材をエラストマー成分に接着することを含む。
実施形態９３ 実施形態９１に記載の方法において、細長い部材をアスタリスク型エラストマー成分に結合することは、細長い部材とエラストマー成分の枝との間にカラー継手を形成することを含む。
実施形態９４ 患者に治療薬を投与する方法は、実施形態１〜２５、３３〜５８、又は６６〜８７のいずれか１つの胃滞留システムを投与することを含む。
実施形態９５ 実施形態９４の方法は、胃滞留システムは、約Ｄ日の胃滞留期間を有し、新規の胃滞留システムは、望ましい総治療期間において、Ｄ日毎に患者に投与される。
実施形態９６ 実施形態９５の方法において、Ｄ日の胃滞留期間は７日である。
実施形態９７ 実施形態１〜２５、３３〜５８、又は６６〜８７のいずれか１つの胃滞留システムは、治療薬又はその塩を粉砕する。
実施形態９８ 実施形態９７の胃滞留システムにおいて、治療薬又はその塩は、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化シリコン、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム配合、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤から成る群から選択される化合物と共に粉砕する。
実施形態９９ 実施形態２６〜３２、５９〜６５、及び８８〜９３のいずれか１つに記載の胃滞留システムを作製する方法は、治療薬又はその塩を担体ポリマーとブレンドする前に、治療薬又はその塩を粉砕し、担体ポリマー剤成分を形成することをさらに含む。
実施形態１００ 実施形態９９の方法において、治療薬又はその塩は、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化シリコン、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム配合、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤から成る群から選択される化合物と共に粉砕する。
本発明は以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
実施例１
システムに使用するエラストマーの調製
Ａ．エラストマー界面のための８０ｋＰＣＬ星型アームの調製：ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）のビーズ（Ｍｎ約８０ｋ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃４４０７４４）を００ｅｌサイズの星形ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の金型に充填した。ビーズを完全に融解するまで、９０〜１００℃に温めたオーブン２０〜３０分融解した。追加のポリマービーズを加え、必要に応じて完全に型に充填されるまで融解した。充填し、完全に融解すると、型をオーブンから取り出し、テフロンシートで覆った。成形された形状に対して平坦な上面を確保するためにテフロンシートの上に重りを置いた。星型を少なくとも１時間、室温に放冷した。
冷却した後、ＰＣＬ星型を型から取り出し、メス又は剃刀を使用して余分なＰＣＬを切り落とした。星型のアームを星の中心部分から切り取った。星型アームが出合う点から１〜５ｍｍの位置にアームに沿って切り取った。６つの星型アームをＰＤＭＳ金型に置き換え、中心部分を取り除き、弾性架橋ＰＣＬ要素の形成のために金型の中心に空間を残した。
Ｂ．弾性架橋ＰＣＬの調製：ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ジオール（３．２ｇ、Ｍｎ約９００：Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃１８９４０５）、ＰＣＬトリオール（１．２ｇ．Ｍｎ約５３０：Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃２００４０９）及び線形ＰＣＬ（Ｍｎ約１４ｋ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃４４０７５２；又はＭｎ約４５ｋ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃７０４１０５；又はＭｎ約５５ｋ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃａｔ＃１０２９；１．２ｇ）を、磁気攪拌棒を有する２０ｍＬのガラスバイアルに充填し、７０℃で加熱した。混合物を１００〜１５０ｒｐｍの速度で、少なくとも２時間優しく攪拌した。架橋剤（１．５７３ｍＬのヘキサメチレンジイソシアネート、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃５２６４９）を追加し、混合物を追加で７０℃で２０〜４０分間、攪拌した。プレポリマー混合物を真空下で２〜５分間脱気した。星型アームを前述のように８０ｋのＰＣＬに充填した００ｅｌサイズの星形の望ましい金型に移動した。プレポリマーは、８０ｋのＰＣＬアームの存在下で硬化し、エラストマーのＰＣＬアームに対する強い界面を確実にした。ポリマーを７０℃で４８時間、硬化し、オーブンから取り出し、少なくとも２日間室温においた。８０ｋのＰＣＬアームを、架橋エラストマーを有するＰＣＬの界面から０．５〜３ｍｍの位置で切断した。これによりアームの端にＰＣＬの薄層に覆われたアームを有する、弾性中心アスタリスク形状を作製した。ＰＣＬの薄層は、後にこの実施例のセクションＡで調製した治療薬を充填したアーム（担体ポリマー剤成分）に融解界面を可能にした。
混合温度、硬化温度、及び硬化時間は、トルエンジイソシアネート（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｔ３９８５）又はシクロヘキシレンジイソシアネート（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃２６９３６０）等のその他の架橋剤によって変化しうる。
Ｃ．ＰＡ６ＡＣＡ−ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５エラストマー：異なる腸溶エラストマーをＺｈａｎｇ等、“Ａ ｐＨ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｌｙｍｅｒ ｇｅｌ ａｓ ａｎ ｅｎｔｅｒｉｃ ｅｌａｓｔｏｍｅｒ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ”、Ｎａｔｕｒｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ１４（１０）：１０６５−７１（ｅｐｕｂ Ｊｕｌｙ ２７、２０１５）に記載のように、ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）及びポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５）から調製することができる。端的には、腸溶エラストマーは、６ＭのＨＣｌ溶液を加えることによって、ポリマー重量比１：０、１：１及び１：２で、ＰＡ６ＡＣＡナトリウム塩及びＬ １００−５５ナトリウム塩の溶液を共沈殿することによって調製する。ポリマーを超遠心分離法によって圧縮し、システムに望ましい形状に切断した。
実施例２
システムに使用する腸溶性ポリマーの調製
システムにおける使用に適した腸溶性ポリマーを、メタクリル酸メチル及びｎ‐ブチルメタクリレート（ＥＶＯＮＩＫ Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ）及びポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５）から調製する。端的には、腸溶性ポリマーは、Ｐｌａｓｔｏｉｄ ＢとオイドラギットＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５を、３０：７０ｗ／ｗ比でアセトンに溶解することによって調製する。得られた混合物を金型に流し、溶媒を２４時間にわたり蒸発させ、薄膜を形成する。
実施例３
腸溶性材料の接着力に対する溶媒の影響
腸溶性材料の接着力に対する溶媒（アセトン、イソプロピルアルコール及び酢酸エチル）及び可塑剤（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ、クエン酸トリエチル、トリアセチン）の影響を、標準化したｓｈｅａｒ−ｌａｐ ｊｏｉｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｔｅｓｔであるＡＳＴＭ Ｄ３１６３を用いて定量化した。結果を図７に示す。上図Ａは実験装置の側面図を図示する。２つの２ｍｍ厚のＰＣＬ（Ｍｎ ５５ｋ）ポリマーシートを、溶媒及び圧力を用いて、可塑剤と組み合わせたＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（メタクリル酸メチル）の腸溶性材料に（腸溶性材料／可塑剤の比７０％／３０％で）接着する。ポリマーシートに引張試験機械に載せ、引き離す。リンカー−ポリマー結合を壊す力／応力を記録する。結果を下図Ｂに示し、溶媒としてアセトンを、可塑剤としてＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂ又はトリアセチンを使用することで、最大接着力を導く。
実施例２に記載した腸溶性膜をパンチで三角形に切り分け、定規及びメスを用いて５ｍｍの細長いきれにした。三角形はアームと同じ断面を有し、突合せ継手（単層リンカー）によってアームを一緒に連結するために使用する。細長い片は、カラー継手によって隣接するアームを包むために使用する。５５ Ｋ ＰＣＬで作製されたアームを定規及びメスを用いて、中間点で９０°の角度で切断した。その後、アームを溶剤接着層で一緒に結合する。突合せ継手について、アセトンを膜の両面に絵筆でこすり、２つのＰＣＬアームの間でプレスする。６０秒間圧力をかけ続け、結合したアーム及びリンカーを試験前に２４時間室温におく。カラー継手については、アセトンを膜の片面に絵筆でこする。膜は、ＰＣＬ界面の両側で等しく重ねて三角形の３つの端を包む。３つの面に６０秒間圧力をかけ続け、結合したアーム及びリンカーを試験前に室温におく。４点曲げ試験（ＡＳＴＭ Ｄ７９０）を使用して、界面の強度を評価する。端的には、結合した試験片は、中間点で直接、界面を有する２本の棒材にまたがっている。２本の棒材はリンカーに隣接して力を加え、試験片を屈曲させる。力及び変位を記録し、最大曲げ力を記録した。図９、パネルＡは、突合せ継手（単層の腸溶リンカー）についての４点曲げ試験を示し、図９、パネルＢは、カラーリンカーについての４点曲げ試験を示す。
Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ−Ｌ１００ ５５及びトリアセチン−Ｌ１００ ５５腸溶性膜に、模擬の胃液（ＦＡＳＳＧＦ）で０日目、２日目、及び７日目のインキュベーションのときに、この方法を用いて試験を行った。結果を図９、パネルＣに示す。カラー継手は強力な結合を形成し、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ膜はＦＡＳＳＧにおける分解に対して影響が最も少ないことがわかった。
実施例４
ポリマーのクリープ試験
標準的クリープ試験（ＡＳＴＭ Ｄ２９９０）を用いて、一定の引張荷重にさらされる時間で弾性材料の伸展を評価する。２ｍｍ厚の鋼シャンクを備えた加熱した水圧機を使用して２ｍｍのシートに流延する。ドッグボーンダイ（ＡＳＴＭ Ｄ６３８ＩＩ型）を使用して、機械試験のために試験片に切り分ける。試験時間は、一定湿度で、２３℃及び５０℃で１，０００時間である。最小クリープ速度、クリープ強度、及び破壊強度を試験から報告する。
胃滞留システムを組立て、適切なサイズのカプセルの中に配置する。カプセルを一定湿度で、２３℃及び５０℃で、最大３年間貯蔵する。インキュベーションの後に、滞留システムをカプセルから取り出し、実施例５の「漏斗」試験を行い、収縮に対する抵抗を評価し、幽門弁通過に対する抵抗をシミュレートする。
実施例５
幽門通過に対する抵抗をシミュレートする漏斗試験
星状胃滞留システムを非圧縮構成のシステムに適応するのに充分な大きさの外径を有するプラスチック漏斗に置く。外径は、２ｃｍの吹き出し口にかけて狭くなっている。プランジャーを使用してシステムを徐々に漏斗に押出し、試験中にプランジャーに対する力を記録する。この試験は、胃滞留システムが幽門弁を通って押し出されるのに必要な力の量をシミュレートする。
実施例６
エラストマーを製造するための射出成形の使用
射出成形を使用して、凹凸及び両凹ディスクディスクジオメトリにエラストマーを形成した。エラストマーが胃滞留システムのアームに熱結合することができるように、３ショットの成型工程を開発した。第１ショット材は、粘着性の熱可塑性及び熱硬化性エラストマーの範囲で強い結合を形成する耐衝撃性熱可塑剤である、ポリカーボネート（Ｌｅｘａｎ９４０−７０１）であった。第１ショット材は、エラストマーと、薬を充填したセグメントと熱結合を形成するのに必要とされるポリカプロラクトンとの間のカップリング材として作用した。第１ショットの設計は、型を射出するためのプラットフォームとして作用しながら、エラストマーと熱可塑剤との間の結合を強くするために機械的インターロックを含んだ（図１４Ａ）。
第２ショット材は、ポリカーボネートと強い化学結合を形成することが知られている粘着液状シリコンゴム（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ ２０９７）であった。最初のショットのポリカーボネート部分を金型に配置し、シリコンを熱可塑剤の上にショットした（図１４Ｂ）。ポリカーボネート部品を金型に配置するとき、２つの材料間の強い化学結合を確保する接触面に汚染はなかった。金型は、硬化温度を正確に制御することによって、シリコンのフラッシングを防ぐためにｃｏｌｄ ｄｅｃｋを組み込んだ。
第３ショットがオーバーモールドしている最中にポリカーボネートの面を取り除き、ポリカプロラクトンに露出するためにトリミング器具を開発した。シリコンゴムがオーバーモールドしている最中に部品を機械的に支持するために必要とされる余剰なポリカーボネートをトリミング器具で切り落とした。ポリカーボネート−シリコン部品を、ポリカプロラクトンがポリカーボネート面の上にショットされた第３射出成形に配置した（図１５Ａ）。機械的インターロックは、２つの材料間の界面を強化するために含まれた。トリミング器具を開発し、材料の完全な射出を達成し（図１５Ｂ）するために必要とされる余剰なポリカプロラクトンを取り除き、胃滞留システムにハブ中間組立体を作製した。
３つ全ての型を製造している間に、ＭｏｌｄＦｌｏｗ分析（Ａｕｔｏｄｅｓｋ Ｍｏｌｄｆｌｏｗ）を行い、最終のショットサイズ及びパーティングラインを決定した。全ての型は鋼から作製し、コンピュータ数値制御（ＣＮＣ）器具を使用して加工した。
実施例７
機能要件を満たすエラストマーの設計
有限要素法を用いて、胃滞留システムの機械的必要条件を満たしたエラストマーの設計を作製し、評価した。最適なエラストマーは、局所的な応力集中を最小限にしながら、エラストマーの折り力が増加した機能を組み込んだ。胃滞留システムが胃収縮に抵抗できるような胃滞留を達成するためには、充分な折り力が必要である。応力集中を最小限にすることは、エラストマーの圧縮永久歪みを低下させることによって機械的安定性を促進するために望ましい。
００ＥＬカプセルに折りたたまれ、薬を充填したアームに連動したエラストマーの設計は、３Ｄ ＣＡＤソフトウェア（Ｓｏｌｉｄｗｏｒｋｓ）で生成した。液状シリコンゴム（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ ２０９７）は、引張り（図１６Ａ）及び圧縮（図１６Ｂ）に機械的特徴があり、データを使用して、有限要素解析シミュレーションソフトウェア（Ｓｏｌｉｄｗｏｒｋ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）（図１６Ａ、図１６Ｂ）で、非線形材料モデルを生成した。エラストマーの折り力をシミュレートするために漏斗試験をモデル化し、使用した（図１７Ａ、図１７Ｂ）。熱可塑性カップリング（ポリカーボネート）及びポリカプロラクトンアームは、線形弾性材料としてモデル化した。すべての線形弾性的性質は、サプライヤーのデータシートから生成された。
胃滞留システムと漏斗試験の装置は調和し、適切な境界条件を適用した。棒材を用いて胃滞留システムを漏斗に押し通し、得られる力を棒材の先端で計算した。設計の範囲を分析し、望ましい設計要件を満たす３つの主要なファミリー：凹凸設計（図１８Ａ、図１８Ｂ）、両凹ディスク（図１８Ｃ、図１８Ｄ）、及び円環体設計（図１８Ｅ）が表される。応力及びひずみ分布を分析し、応力集中を最小にするために特徴を追加した（図１９Ａ、図１９Ｂ、図１９Ｃ、図１９Ｄ）。設計も修正し、射出成形技術で形成することができるパーティングラインを組み込んだ。
凹凸設計は、胃滞留システムの折り力に影響する４つの主要な特性：１）設計の深さを増加させて折り力を増加し；２）胃滞留システムの幅を減少させて折り力を増加し；３）ヒンジの深さを減少させて折り力を増加し、４）ヒンジの幅を減少させて折り力を増加する、を有した。これらの４つのパラメータを調節して胃滞留システムの折り力を修正した。
両凹ディスクの設計は、胃滞留システムの折り力に影響する２つの主要な特徴：１）設計の高さを増加させて折り力を増加し；２）胃滞留システムの幅を減少させて折り力を増加する、を有した。
凹凸と両凹ディスクの設計の両方に凹んだ凹部を組み込んで最適な力−変位曲線（図２０）を導いた。最適には、胃滞留システムの折り力は、２ｃｍの穴（ヒトの幽門の大体の大きさ）を通過する前に最大に達すると思われる。この変位の後に力が低下することで、機械的安定性を増しているカプセルに貯蔵されている間にエラストマーにかかる応力が減少すると思われる。両方の設計はこの特徴を有していた。
実施例８
エラストマー材料の特性
エラストマーの材料特性は、胃滞留システムの機能を満たすために重要である。材料がエラストマーに適しているかどうかを確立するために材料範囲を機械的に選別した（表５）。
Figure 2019503347
エラストマーについて評価したパラメータとして、１）デュロメータ−弾性係数又は材料の剛性を測定する尺度である。漏斗試験を用いて試験を実施すると、デュロメータは、胃滞留システムの折り力と直接相関した（図２１）。圧縮永久歪み−定常変形下に置かれたときに永久的に変形する材料のクリープ挙動又は尤度を測定する尺度である。低い圧縮永久歪みを有する材料は、胃滞留システムがカプセルに貯蔵されるときに、永久的に変形することを防ぎ、３）引裂強度−破断を受ける材料の抵抗を測定する尺度である。高い引裂強度は、カプセルに充填され、又は胃腔に配置され、充填されるときに、エラストマーが破裂しないようにする。
全ての熱可塑性エラストマーが、液状シリコンゴム熱硬化系に対して高い圧縮永久歪みを有することが分かった。特にＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ ２０９０粘着性熱硬化系は、熱可塑性材料と熱硬化性材料の両方より、非常に低い圧縮永久歪み（＜１０％）を有することが分かった。さらに、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ ２０９０は同デュロメータで、熱硬化系と同等の引裂強度を有した。カプセルに貯蔵することから生じる永久的歪みを比較するために、カプセル試験のクリープを実施した（図２２、図２３）。試験では、胃滞留システムをカプセルに配置し、永久的歪み角度を測定することを含む。液状シリコンゴム（図２２、左パネル）は、カプセル試験の３か月のクリープにおいて、ポリウレタンエラストマー（図２２、右パネル）より非常に良好な性能であった。
実施例９
カラーリンカーの製造及び評価
薬を充填したアームを結合するのに適した腸溶性ポリマーをメタクリル酸メチル及びｎ‐ブチルメタクリレート（ＥＶＯＮＩＫ Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ）及びポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリル酸）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５）から調製した。端的には、腸溶性ポリマーは、Ｐｌａｓｔｏｉｄ ＢとオイドラギットＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５を、１０：９０ｗ／ｗ比でアセトンに溶解することによって調製した。得られた混合物を金型に流し、溶媒を２４時間以上蒸発させ、２５０ｕｍ厚の薄膜を形成した。
この膜を、メス及び定規を用いて縦３．７ｍｍ×横２ｍｍの長方形に切り分けた。長さ２０ｍｍのアームを中心点で垂直方向に分断し、長さ１０ｍｍの２つのアームセクションにした。アームセグメントを並べ、共にプレスして突合せ継手を形成した。長方形の腸溶性膜の片面にアセトンを噴霧し、表面を湿らせた。突合せ継手に対して膜をプレスし、接着結合を形成し、２つのアームセグメントを接続した。２つ以上の長方形を残っている端に配置し、薬を充填したアームの周りに連続したカラーを形成した。接着結合が完全に形成されるように、アームを２４時間放置した。
リンカーを有するアームを絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）及び絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）にインキュベートした。ＦａＳＳＧＦは、０．９Ｌの精製水に２ｇのＮａＣｌを溶解することにより調製した。ｐＨは、ＨＣｌを使用して１．６に調節した。精製水で容量１．０Ｌを室温で作製した。次に、０．０６ｇのＦａＳＳＧＦ Ｂｉｏｒｅｌｅｖｅｎｔ粉末を０．５ＬのＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液に加えた。ＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液で容量１Ｌを室温で作製した。
０．９Ｌの精製水に０．４２ｇのＮａＯＨ、４．４７ｇのＮａＨ2ＰＯ4、及び６．１８６ｇのＮａＣｌから成るバッファ溶液を最初に調製することによって、ＦａＳＳＩＦを調製した。ｐＨ は、１ＮのＮａＯＨを使用して６．５に調節した。容量１．０Ｌを作製した。次に２．２４ｇのＦａＳＳＩＦ Ｂｉｏｒｅｌｅｖｅｎｔ粉末を０．５Ｌのバッファに加え、完全に溶解するまで攪拌した。バッファで容量１Ｌを室温で作製し、使用する前に２時間放置した。
アームを１５ｍＬのｆａｌｃｏｎチューブに置き、１５ｍＬのＦａＳＳＧＦ又はＦａＳＳＩＦを加えた。ｆａｌｃｏｎチューブをインキュベーターシェーカーに、３７℃、１００ＰＲＭでインキュベートした。シンク条件をシミュレートするために培地を２４時間ごとに変えた。インキュベーション培地から取り出してから直ちに、試験片の接着性及び屈曲性を機械的に特徴付けた。
標準的な引張グリップを用いてアームに対するリンカーの接着性の試験を行った（図２４Ａ）。全試験片にゲージ長１０ｍｍを使用した。アームに重大な損傷を起こさないように、グリップに滑りが生じないように、グリップをかなりきつく締めた。試験中、０．１ｍｍ／ｓの速度で試験片に負荷をかけた。試験片が損傷したとき（力の急激な減少）は、プルアパート試験を中止した。
４点曲げ冶具を使用して、試験片の曲げ強度を評価した（図２４Ｂ）。下スパンは１８ｍｍ、上スパンは１０ｍｍであった。試験片を冶具の中央に置き、試験中に滑らなかった。試験を行う前に、試験片を接触するように上部の冶具を置いたが、０．１Ｎ以上充填しなかった。試験中、０．１ｍｍ／ｓの速度で試験片に負荷をかけた。試験片が損傷したとき（力の急激な減少）、又は試験片の中心の離脱が４ｍｍの最大偏向に達したときは、曲げ試験を中止した。
リンカーの接着と曲げ力は、両方ともＦａＳＳＧＦでは安定したが、ＦａＳＳＩＦでは直ぐに低下した（図２５Ａ：接着、左、ＦａＳＳＧＦ；右、接着、ＦａＳＳＩＦ−Ｂ）（図２５Ｂ：曲げ力、左、ＦａＳＳＧＦ；右、曲げ力、ＦａＳＳＩＦ−Ｂ）。
カラーリンカーを備えた胃滞留システムを内視鏡によって胃及び小腸に配置することによって、カラーリンカーの試験をインビボで行った。２組の位置合わせマーカーを小腸に置いた胃滞留システムに配置し、１組の位置合わせマーカーを胃に置いた胃滞留システムに配置することによって、胃滞留システムを識別した。位置合わせマーカーを配置後直ぐに（図２６Ａ）及び２４時間後（図２６Ｂ）にＸ線を撮影した。そのままのアームの数を記載した。
実施例１０
薬を充填したアーム及びリンカーを生成するためのホットメルト押出し
ホットメルト押出しを用いて、三角棒材を均一にブレンドし、押出しした。二軸押出を用いて、薬を充填したアーム及びリンカーブレンド（図２７Ａ）を配合し、ペレット化した（図２７Ａ）。ポリカプロラクトン、薬、及び賦形剤をｂａｇ ｍｉｘｅｒを用いて配合する前にブレンドした。ポリマーブレンドを重量計測フィーダーに加え、１８ｍｍ、４０ Ｌ／Ｄ二軸押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ）に一貫して供給した。薬を充填したアームについて、二軸押出機の回転数を５００ＲＰＭ、温度１００℃に設定した。複合材料は、直径２．５ｍｍの穴を２つ有するダイに通し、デュアル駆動ペレタイザーで１．５ｍｍにペレット化した。
薬及びリンカーペレットを一軸押出機に独立して供給し、一定速度で供給し、押出機を常に一杯にした（図２７Ｂ）。カスタムの三角形ダイを設計し、必要とされるジオメトリを有する三角棒材を押出し加工した。ポリマーブレンドをダイから引き出し、３軸デジタルマイクロメータを使用して、三角棒材の各端を測定した。マイクロメータを、正確な幾何公差を可能にした閉フィードバックループでプラーに接続した。棒材をポリマーの固化を助ける渦流ブロワに通した。インラインカッターを用いて、材料を３０ｃｍ刻みに切断し、三角棒材を回収した。
実施例１１
リンカー材料の配合と異形押出
Ｈａａｋｅ ＭｉｎｉＣＴＷマイクロコンパウンダを使用して二軸押出によってリンカー成分をブレンドした。ポリマー粉末又はペレットを秤量し、押出機に充填する前に物理的混合物にブレンドした。材料をマイクロコンパウンダに充填し、最高融解成分の溶融温度より約２０℃高い温度で、１０〜２０分間、７５ｒｐｍの速度でバッチ混合した（表６参照）。バッチ混合の後、ポリマー融解物を三角形ダイによって、コンベヤーベルトに押出し、周囲温度で冷却した。軸速度１０〜３０ｒｐｍで異形押出を行い、コンベヤー速度を一定の三角形形状を達成するように調節した。
Figure 2019503347
実施例１２
熱板溶着の最適化
溶着最適化のための三角棒材の生成。リンカー材料の三角棒材を実施例６に記載の異形押出によって生成した。１２０℃のオーブンでＰＣＬペレットを異形押出又はＰＤＭＳ型に重力成形のいずれかを行うことによって、ＰＣＬの三角棒材を生成した。リンカー材料及びＰＣＬ棒材を１ｃｍのセグメントに切り分けた。
リンカー材料をＰＣＬに熱板溶着する。カスタムの熱板溶着装置を用いて、リンカー材料の１ｃｍのセグメントをＰＣＬの１ｃｍのセグメントに溶着する。装置は、材料の２つのセクションを整列し、接合するための道具及び２つの材料を融解するための二重温度熱プラテンを含む。各リンカーの配合について、ＰＣＬセグメントに接触する熱プラテンの側面の温度を９０〜１２０℃に設定し、リンカー材料に接触する熱プラテンの側の温度を押出温度より約２０℃高く設定した。２つの材料を熱プラテンに接触して５〜１０秒間置き、熱から離し、２つの融解成分を接触させ、周囲温度で固化した。試料は室温で硬化するか、分析の前に８℃で一晩置いた。
４点曲げ試験による溶着強度の評価。溶着した試料をカスタムの４点曲げ装置に充填した（図２４Ｂ）。最大３ｍｍの総変位量で力を記録した。試験中に壊れなかった試料について、最初の１２００ミクロンの変位量における最大加力を溶着強度の比較のために記録した。１２００ミクロンの変位量に達する前に脆い壊れかたをした試料については、破壊時の最大力を記録した。６つの試料に対してそれぞれの条件で試験を行った。ＨＰＭＣ−ＡＳベースのリンカー材料について、熱板溶着条件の最適化についての結果を表７に示す。
Figure 2019503347
実施例１３
溶着強度を改善するための溶着後アニーリング
薬を充填した棒材へのリンカー材料の熱板溶着。製剤及びリンカー材料の三角棒材を実施例１１に記載の押出しによって生成し、１ｃｍのセグメントに切り分けた。使用する製剤は、１２％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（アンモニオメタクリル酸共重合体）、Ｍｎ ８０ｋ ＰＣＬからなる、５％のＰ４０７（ポリオキシエチレン−ポリオキシルプロピレングリコール共重合体）、２０％のメマンチンＨＣｌ、０．５％のシリカ、０．５％のアルファ−トコフェロールであった。リンカー材料（７０％のＨＰＭＣＡＳ／３０％のＰＣＬ）の１ｃｍのセグメントを実施例１２に記載のカスタムの熱板溶着装置を用いて、薬を充填した製剤の１ｃｍのセグメントに溶着した。二元熱プラテンをリンカー材料については１８０℃に設定し、薬を充填した製剤については１００℃に設定した。２つの材料を熱プラテンに接触して５〜１０秒間置き、熱から離し、２つの融解成分を接触させ、周囲温度で固化した。冷却後、溶着したリンカー材料を３ｍｍ長に切った。リンカー材料の切り口を同方法で薬を充填した製剤のもう１つ別の１ｃｍのセグメントに溶着し、３ｍｍのリンカーを含む２３ｍｍ長の棒材を作製する。
溶着後オーブンアニーリング。リンカーを含む薬を充填した三角棒をＰＤＭＳ金型に置き、アニーリング中のジオメトリを保持した。型を１４０℃又は１６０℃の温度のオーブンに、１５分又は３０分間置き、その後、周囲温度で放冷した。
４点曲げ試験による溶着強度の評価。溶着し、アニールした試料をカスタムの４点曲げ装置に充填した（図２４Ｂ）。最大３ｍｍの総変位量で力を記録した。試験中に壊れなかった試料について、最初の１２００ミクロンの変位量における最大加力を溶着強度の比較のために記録した。１２００ミクロンの変位量に達する前に脆い壊れかたをした試料については、破壊時の最大力を記録した。結果を図２８に示す。１４０℃、１５分間のアニール条件で１２個のサンプルに実験を繰り返して結果を確認した。これらの試料のそれぞれの力−変位曲線を図２９Ａに示す。アニールしていない対照は全て、８００ミクロンの変位に達する前に脆い壊れかたをした。いくつかのアニールされた試料は、高い変位で引き裂かれることを観察したが、試験中に脆い壊れかたはしなかった。
実施例１４
赤外線溶着による局所的加熱の溶着後アニーリング
リンカーを含むＰＣＬ棒材を実施例１３に記載の同方法を用いて熱板溶着によって生成した。試料をＰＤＭＳ金型に配置し、アルミ箔で覆った。リンカーの位置でアルミホイルを２〜３ｍｍのスリットに切り、ＰＣＬセグメントを覆ったまま、リンカー材料だけを露出した。試料をＩＲランプ（Ｄｉｎｇｈｕａ Ａ０１ｒ）に置き、１〜２分間１４０℃に加熱した。アルミ箔の抵抗を取り除き、試料を周囲温度で放冷した。ＩＲでアニールした試料を視認したところ、溶着から１〜２ｍｍの領域のＰＣＬが融解したが、残りのＰＣＬ棒材は固いままであることを確認した。この局所的に熱を適用する方法によって、薬含有成分を熱に最小限だけさらして、溶着後のアニーリングが可能になる。
ＩＲによる局的加熱は、カスタムの金型及びマスクと共に、標準のＩＲ溶着装置を用いて組み立て工程に統合することができる。ＩＲが溶着部に近い領域にのみ接触し、薬を充填した製剤等の胃滞留システムの感熱性成分から離れてＩＲを反射するようにマスクを設計した。金型は、試料の底部に向けてＩＲを反射するように溶着部の下に配置したＩＲ反射面で設計することができ、ＩＲの熱が単一のＩＲ源から３つの三角棒材全ての面に到達させることができる。胃滞留システムの感熱性成分をさらに保護するために、金型は、胃滞留システムの選択した領域に空気又は液冷を送ることができるように、チャンネルを設けて設計することができる。
実施例１５
模擬の胃液中の１週間にわたるリンカーの曲げ強度
リンカー材料をＰＣＬ棒材に熱板溶着する。ＰＣＬ及びリンカー材料の三角棒材は、実施例１１に記載の押出しによって生成し、１ｃｍのセグメントに切り分けた。実施例１２に記載のカスタムの熱板溶着装置を用いて、リンカー材料の１ｃｍのセグメントをＰＣＬの１ｃｍのセグメントに溶着する。二元熱プラテンをリンカー材料については１８０℃に設定し、ＰＣＬについては１００℃に設定した。２つの材料を熱プラテンに接触して５〜１０秒間置き、熱から離し、２つの融解成分を接触させ、周囲温度で固化した。冷却後、溶着したリンカー材料を３ｍｍ長に切った。リンカー材料の切り口を同方法で薬を充填した製剤のもう１つ別の１ｃｍのセグメントに溶着し、３ｍｍのリンカーを含む２３ｍｍの薬を充填した棒材を作製する。
模擬の胃液におけるインキュベーション及び曲げ強度の分析。Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔの絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）を製造説明書に従って調製した（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）。リンカーを含むＰＣＬアーム及びリンカー材料の２ｃｍの棒材を、１０ｍＬのＦａＳＳＧＦを有する１５ｍＬの遠心管に充填し、振盪培養器に３７℃、２００ｒｐｍで置いた。各時点で試料を取り出し、実施例１３に記載の４点曲げ試験によって分析した。７０％のＨＰＭＣ−ＡＳ ＭＦ（Ａｓｈｌａｎｄ）、３０％のＰＣＬ（ＭＷ ８０ｋ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）から成るリンカー材料の結果を図３０Ａに示す。各時点で３つの試料に試験を行った。
実施例１６
リンカーのインビボ性能評価：イヌの胃滞留
成分材料の調製。１２０℃のオーブンでＰＤＭＳ金型に８０ｋ ＰＣＬの重力成形によってポリカプロラクトン棒材を生成した。リンカー材料の三角棒材を実施例１１に記載の押出しによって生成し、１ｃｍのセグメントに切り分けた。リンカー製剤は、Ａｓｈｌａｎｄ ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ及び８０ｋ ＰＣＬから成り、７０／３０、５０／５０及び３０／７０ｗｔ／ｗｔの比率でブレンドした。ＰＣＬアームに対して１２０℃でオーブン硬化を行うことによって、Ｐｏｌｙｔｅｋ ９０Ａデュロメータポリウレタン中心エラストマーを生成した。
胃滞留システム組立体。ＰＣＬの棒材及びリンカー材料を一緒に熱板溶着し、実施例１３に記載の２〜３ｍｍのリンカーセグメントを含むＰＣＬアームを生成した。７０％のＨＰＭＣＡＳ／３０％のＰＣＬリンカー及び５０％のＨＰＭＣＡＳ／５０％のＰＣＬリンカーについて、リンカー含有ＰＣＬアームをＰＤＭＳ金型に置き、１６０℃のオーブンで３０分間アニールし、その後、室温で放冷した。胃滞留システムのＸ線撮影ができるように、１００℃の熱プラテン上でＰＣＬを融解し、ビーズの周りに融解したポリマーを再構築することによって胃滞留システムの各アームの端に１．５ｍｍのステンレス鋼ビーズを加えた。その後、実施例１３に記載の熱板溶着によって、リンカーセグメント及び鋼基準を含むＰＣＬアームを中心エラストマーに熱板溶着した。熱プラテンの温度を１００℃に設定し、融解した材料が接合する前に、ＰＣＬ成分を５秒間プラテンに接触するように置いた。組立てした後、胃滞留システムを実施例５に記載の折り力分析を行う前に２４時間室温に保管した。イヌに投与する前に、胃滞留システムを折りたたみ、直ぐに００ｅｌ ＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）に充填した。
イヌの胃滞留の分析。胃滞留システムを含むカプセルを、メスの若いフォックスハウンド又はビーグル犬に１２時間絶食した後に投与した。胃滞留システムを喉の奥に置き、食餌を与えた。投与後１時間以内及び１週間毎日Ｖｅｎｔｒｏｄｏｒｓａｌ Ｘ線画像を集めた。胃滞留システムが１週間よりも長く体内に滞留する場合、胃滞留システムが通過するまで週に３回、Ｘ線撮影した。胃滞留システムにつき６つの鋼基準によって、各胃滞留システムの位置（胃又は下部消化管）及び損傷していないかどうかを分析することができた。異なるリンカーを含む胃滞留システムの平均滞留時間を図３１に示す。
実施例１７
疲労荷重による４点曲げ試験によるリンカーのインビトロ評価
リンカーを含むＰＣＬ棒材を実施例１５に記載の同方法に従って熱板溶着によって生成した。Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔの絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）を製造説明書に従って調製した（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）。リンカーを含むＰＣＬアームを、１０ｍＬのＦａＳＳＧＦを有する１５ｍＬの遠心管に充填し、振盪培養器に３７℃、２００ｒｐｍで置いた。各時点で試料を取り出し、疲労荷重４点曲げ試験によって分析した。試料を１００サイクルについて１０％の偏向（３００ミクロン）に供し、各サイクルの最大曲げ力を記録し、平均化した。分析後、各試料をＳＧＦのインキュベーターに置き換え、同非破壊試験で毎日分析した。５０％のＡｑｕａｐｒｅｎｅ ８０２０、５０％のＰＣＬ、ＭＷ ８０ｋから成るリンカー材料の結果を図３２に示す。各時点で５つの試料に試験を行った。
実施例１８
インビトロとインビボの相関についてのリンカー性能の追加の測定
リンカーの機械的強度試験。ＰＣＬの棒材又はリンカーを含む薬を充てんした製剤を実施例１５の記載のように集めた。これらの棒材の機械特性を４点曲げ試験（図２４Ｂ）及び引張試験（図２５Ａ）を含むいくつかの試験法で評価することができる。時間を変化させて、模擬の胃環境におけるインキュベーションの前後で試料を測定することができる。
胃滞留システムのアームのユニークなジオメトリ（下部スパン＝１８ｍｍ、上部スパン＝１０ｍｍ）に適応するように、カスタムの４点曲げ冶具を設計し、構築した。試料を下部スパンの中心に置き、アームのリンカーセグメントを上部スパンの中心に置いた。試料の上部に対して下方向に最大偏向３ｍｍまで荷重をかけた。変位の関数として力を記録し、プロットした（図２９Ａ、実施例１３）。
引張グリップを有するリニアアクチエータを変更することによって、同様のカスタムの冶具を用いて引張試験を行う。試料を冶具に垂直に置き、グリップを各端に付ける。試料の端を上方向に引っ張るように力を加え、変位の関数として力を記録し、プロットした。
いずれかの試験において、単一の偏向又は周期的な疲労荷重を用いて、破壊的又は非破壊的に試料を分析することができる。偏向、力、疲労荷重サイクル数及び偏向率を特定することによって、いずれかの冶具を用いて、複数の試験を設計することができる。
力−変位データの分析。生の力−変位データ（図２９Ａは、インビボ性能を予測することができるいくつかの機械特性に情報を与えることができる。これらのデータを直接使用し、又は試料のジオメトリに正規化して応力ひずみ曲線を得てもよい。破壊試験において、潜在的に有用な読み出し情報として、力、変位、破壊時又は降伏時の応力及び／又はひずみ、ならびに係数、靱性、コンプライアンス、ひずみエネルギー及び弾性が挙げられる。非破壊試験において、試料が壊れる（破壊又は降伏）までの疲労荷重サイクル数も記録することができる。実施例１３のデータを分析する代替方法を図２９Ｂ及び図２９Ｃに示す。図２９Ｂは、４点曲げ試験において溶着の破壊又は降伏時のアニールしていない試料とアニールした試料のひずみエネルギー（ｍＪ）を測定し、比較することによって、溶着後のアニーリングよる溶着強度の向上を示す。図２９Ｃは、アニールしていない試料とアニールした試料の破壊又は降伏時の変位を測定することによって、溶着後のアニーリングによる溶着強度の向上を示す。図２９Ｄは、アニールしていない試料とアニールした試料の破壊又は降伏時の力を示し、再び溶着後のアニーリングによる溶着強度の向上を実証する。
実施例１９
溶着後アニーリングを含む胃滞留システム組立体
胃滞留システムの性能は、リンカー、製剤、及びエラストマー成分との間の強く一貫した溶着に依存する。熱板溶着の手順を最適化し、純粋なＰＣＬから作られた２つの成分間の強い結合、又は主にＰＣＬから成るＰＣＬと薬を充填した製剤との強い結合（実施例１２）を達成することができる。異種プラスチック、とりわけ異なる融解温度を有するプラスチックについては、熱板溶着による強力な結合を達成するには課題がある。リンカー材料のＰＣＬ又は薬を充填した製剤との溶着については、溶着後のアニーリングのステップが、溶着強度を著しく向上することができることを観察した（実施例１３）。溶着後のアニーリング工程は、溶着した試料を金型に置き、１４０〜１６０℃のオーブンで１５〜３０分間加熱することを伴う。溶着後のオーブンによるアニーリングは、一貫した溶着強度を達成するために必要となりうるが、熱にさらすことによって、薬を充填した製剤の安定性及び製剤に影響を与えうる。液状シリコンゴム（ＬＳＲ）エラストマー中心は、アニール条件に対して安定することが予想される。
ポリマー組立体及び胃滞留システムを作製する様々な方法を図３３に示す。図３３のエントリＡは、以下のように進行する組立方法を示す。
１．エラストマーハブの界面ポリマーをリンカーに溶着する。界面ポリマーを図３３に示し、エントリＡは、ポリカプロラクトンである。エラストマーハブは、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい。リンカーを界面ポリマーに溶着することによって、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体が作製される。
２．リンカーを、薬を充填した製剤（担体ポリマー−治療薬成分）に溶着し、胃滞留システム剤形を形成する。
３．剤形（胃滞留システム）全体をアニールする。
別の組み立て方法を図３３のエントリＢに示す。
１．界面ポリマー（この図では、ＰＣＬセグメントを使用する）のセグメントをリンカーに溶着する。
２．界面ポリマー−リンカーを、薬を充填した製剤（担体ポリマー治療薬成分）に溶着する。
３．界面ポリマー−リンカー−（担体ポリマー治療薬成分）アーム（すなわち、細長い部材）をアニールする。
４．アームをハブに溶着し、胃滞留システムを形成する。ハブは、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい。
図３３のエントリＣは、さらに別の組立方法を示す。
１．ハブをリンカーに溶着する（ハブは、エラストマー成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい）。
２．ハブ−リンカー組立体をアニールし、
３．製剤（担体ポリマー−治療薬成分）をハブ−リンカー組立体のリンカーに溶着し、胃滞留システムを形成する。
別の組み立て方法を図３３のエントリＤに示す。
１．ハブ（ハブは、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー組立体であってもよい）をリンカーに溶着し、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体を形成する。
２．エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー組立体を界面ポリマーのセグメント（ＰＣＬ等）に溶着し、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体を形成する。
３．エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体をアニールする。
４．薬を充填した製剤（担体ポリマー−治療薬成分）をエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体又はエラストマー−界面ポリマー−リンカー−界面ポリマー組立体に溶着し、胃滞留システムを形成する。
実施例２０
２部のポリウレタン中心エラストマーの調製
星形アームを８０ｋ ＰＣＬから調製し、実施例１Ａに記載するように００ｅｌサイズのＰＤＭＳ金型に充填した。Ｐｏｌｙ ７５−９０液状ゴム（Ｐｏｌｙｔｅｋ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ）２部ポリウレタンを、Ａ成分及びＢ成分をガラスバイアルで２：１の容量でブレンドすることによって調製した。金型の残りの容量を満たし、６つ全てのＰＣＬアームを接触させるのに充分な量（１４０〜１６０ｕＬ）で、ブレンドした液状ゴムをＰＤＭＳ金型に移した。金型を１２０℃のオーブンに移し、１５分間置いた。オーブンを閉じ、一晩で室温に降温した。その後、アームをオーブンから取り出し、室温で７日間硬化した。硬化したエラストマーの折り力を実施例５に記載の折り力試験を用いて測定した。様々な胃滞留システムに組み立てるために、ＰＣＬアームを硬化したポリウレタンでＰＣＬの界面から１〜３ｍｍ離れて切断した。
実施例２１
リンカーの腸溶特性の試験
２ｍｍのリンカーを含む三角棒材を実施例１５に記載のように調製した（リンカー製剤３０％Ｍｎ ８０，０００ ＰＣＬ、７０％のＨＰＭＣＡＳ）。試料を３７℃のインキュベーターで、２４時間、ＦａＳＳＧＦ及びＦａＳＳＩＦにインキュベートし、２００ｒｐｍの速度で攪拌した。インキュベーションを行った後、実施例１３に記載の４点曲げ試験によって、試料（ｎ＝４）の曲げ力を測定した。結果を図３０Ｂに示し、ＦａＳＳＩＦにインキュベートしたリンカーは、ＦａＳＳＧＦにインキュベートしたリンカーより弱いことが分かった。
実施例２２
横（ｘ−ｙ平面）折り力の測定
図３４Ａに示すように、胃滞留システムのｘ−ｙ（横）曲げ力を、カスタムの荷重装置を用いて測定した。フィレット状の端を有する長方形ブロック３４０４Ｂの周りに２つのアーム３４０６Ｅ及び３４０６Ｆを置くことによって、胃滞留システムを垂直方向に取り付けた。第２の円筒状ブロック３４０４Ａは、システムのｘ−ｙ平面において（すなわち、横方向）、胃滞留システム、屈曲しているエラストマー３４０８及び広がっているアーム３４０６Ａ、３４０６Ｂ、３４０６Ｅ、及び３４０６Ｆに下方向に加力（３４０２）した。試験中に荷重を測定し、最大荷重をｘ−ｙ曲げ力として記載した。図３４Ｂは、ｘ−ｙ曲げ試験を行った後の胃滞留システムを示す。
ｘ−ｙ曲げに対する抵抗は、材料のデュロメータ、及びエラストマーのアーム間の水かきの量に依存する。デュロメータが増加すると、ｘ−ｙ曲げ力が増加する。水かきが増加すると、ｘ−ｙ曲げ力が増加する。
ｘ−ｙ曲げ力は、７０Ａデュロメータで、３ｍｍの変位の水かきのない凹凸設計では０．１７（０．０４）Ｎであり、完全に水かきのある両凹ディスクでは０．４３（０．０６）Ｎであった。括弧内の数は、標準偏差（ｎ＝３）である。
全ての出版物、特許、特許出願及び特許出願公報の開示は、識別引用により本明細書に参照され、参照によりその全体が本明細書に援用される。Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｌｏｃａｔｏｒ（ＵＲＬ）の最初に「Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ」を使用したウェブサイト参照は、「Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ」を「ｗｗｗ．」に置き換えることによってアクセスすることができる。
前述の発明は、例証として、理解しやすくするために例によっていくらか詳細に記載したが、特定の変更及び修正が行われることは当業者に明らかである。したがって、記述及び例が本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。

Claims (72)

  1. 患者の胃に投与するため胃滞留システムであって、
    平凹、両凹、凹凸、又はトロイダルであるエラストマー成分、
    担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分、を含み、
    前記複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及び両者の外面を含む細長い部材を含み、
    各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に結合し、前記エラストマー成分から放射状に突出し、遠位端を有する各細長い部材が、前記エラストマー成分に結合せず、前記エラストマー成分から前記近位端より大きい半径距離に位置し、
    前記エラストマーが成分間アンカーによって各細長い部材に直接的又は間接的に結合し、
    前記胃滞留システムが、経口又はフィーディングチューブによる投与に適した容器の中では圧縮形態を有し、患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有するように構成され、
    前記胃滞留システムが、少なくとも約２４時間胃に滞留し、
    前記システムが、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出する、前記胃滞留システム。
  2. 各成分間アンカーの第１部分が前記エラストマーに位置し、各成分間アンカーの第２部分が、
    ａ）界面ポリマーの対応する第１セグメントに位置し、界面ポリマーの対応する各第１セグメントが、対応する前記細長い部材の１つに直接的又は間接的にも結合し、
    ｂ）リンカーの対応するセグメントに位置し、リンカーの対応する各セグメントが、対応する前記細長い部材の１つに直接的又は間接的にも結合し、又は
    ｃ）対応する前記細長い部材の１つに位置する、請求項１に記載の胃滞留システム。
  3. 各成分間アンカーの第１部分が前記エラストマーに位置し、
    各成分間アンカーの第２部分が界面ポリマーの対応する第１セグメントの内部に位置し、
    界面ポリマーの対応する各第１セグメントが、対応するリンカーにも結合し、
    各対応するリンカーが、対応する前記細長い部材の１つに結合する、請求項１に記載の胃滞留システム。
  4. 各成分間アンカーの第１部分が前記エラストマーに位置し、
    各成分間アンカーの第２部分が界面ポリマーの対応する第１セグメントの内部に位置し、
    界面ポリマーの対応する各第１セグメントが、対応するリンカーにも結合し、
    対応する各リンカーが対応する界面ポリマーの第２セグメントに結合し、
    界面ポリマーの対応する各第２セグメントが、対応する前記細長い部材の１つに結合する、請求項１に記載の胃滞留システム。
  5. 前記リンカーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む、請求項１から４の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  6. ポリカプロラクトンに対するＨＰＭＣＡＳの比率が、約８０％のＨＰＭＣＡＳ：２０％のＰＣＬから約２０％のＨＰＭＣＡＳ：８０％のＰＣＬである、請求項５に記載の胃滞留システム。
  7. 前記リンカーが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、トリブチルクエン酸、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、グリセリン、ヒマシ油、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトール、ソルビタン、ソルビトール−ソルビタン混合物、ジアセチル化モノグリセリドからなる群から選択される可塑剤をさらに含む、請求項５に記載の胃滞留システム。
  8. 前記エラストマーが前記成分間アンカーの第１部分にオーバーモールドされる、請求項１から７の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  9. 界面ポリマー、リンカー又は細長い部材のそれぞれの前記第１セグメントが、前期成分間アンカーの対応する第２部分にオーバーモールドされる、請求項２から８の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  10. 前記エラストマーが、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、シリカと混合したシリコンゴム、シリカと混合したポリシロキサン、及びシリカと混合したポリジメチルシロキサンからなる群から選択される材料を含む、請求項１から９の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  11. 前記成分間アンカーが、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホン、ポリフェニレンエーテル−ポリスチレンブレンド、ポリフェニレンエーテル、ポリスチレン、及びポリエーテルエーテルケトンからなる群から選択される材料を含む、請求項１から１０の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  12. 前記エラストマーが、両凹又は凹凸である、請求項１から１１の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  13. 前記エラストマーが、アスタリスク型である、請求項１２に記載の胃滞留システム。
  14. 前記アスタリスクの中心が、前記エラストマーの平凹、両凹、又は凹凸部分を含む、請求項１３に記載の胃滞留システム。
  15. 前記エラストマーが約１５％未満の圧縮永久歪みを有する、請求項１から１４の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  16. 前記エラストマーが約２０ｋＮ／ｍ超の引裂強度を有する材料を含む、請求項１から１５の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  17. 前記胃滞留システムが、前記細長い部材が前記システムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるとき、少なくとも約０．２ニュートンの折り力を有する、請求項１から１６の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  18. 前記細長い部材が前記システムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるとき、前記胃滞留システムの最大折り力が生じる請求項１から１７の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  19. 前記胃滞留システムが、少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する、請求項１から１８の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  20. 前記エラストマーが射出成形によって形成される、請求項１から１９の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  21. 複数の担体ポリマー剤成分が三角形断面を有する、請求項１から２０の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  22. 前記エラストマーがアスタリスク型であり、前記アスタリスクの枝が三角形断面を有する、請求項１から２１の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  23. 前記複数の担体ポリマー剤成分が４〜８個の担体ポリマー剤成分を含む、請求項１から２２の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  24. 患者の胃に投与するため胃滞留システムであって、
    平凹、両凹、凹凸、又はトロイダルであるエラストマー成分、
    担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分、を含み、
    前記複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及び両者の外面を含む細長い部材を含み、
    各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に結合し、前記エラストマー成分から放射状に突出し、遠位端を有する各細長い部材が、前記エラストマー成分に結合せず、前記エラストマー成分から前記近位端より大きい半径距離に位置し、
    前記胃滞留システムが、経口又はフィーディングチューブによる投与に適した容器の中では圧縮形態を有し、患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有するように構成され、
    前記胃滞留システムが、少なくとも約２４時間胃に滞留し、
    前記システムが、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出する、前記胃滞留システム。
  25. 各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に直接的に結合する、請求項２４に記載の胃滞留システム。
  26. 各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に間接的に結合する、請求項２４に記載の胃滞留システム。
  27. 前記エラストマーが、両凹又は凹凸である、請求項２４に記載の胃滞留システム。
  28. 前記エラストマーが、トロイダルである、請求項２４に記載の胃滞留システム。
  29. 前記エラストマーが約１５％未満の圧縮永久歪みを有する、請求項２２から２８の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  30. 前記エラストマーが約２０ｋＮ／ｍ超の引裂強度を有する材料を含む、請求項２４から２９の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  31. 前記胃滞留システムが、前記細長い部材が前記システムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるとき、少なくとも約０．２ニュートンの折り力を有する、請求項２４から３０の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  32. 前記細長い部材が前記システムの完全に展開した平面から約０°〜約７０°の角度にあるとき、前記胃滞留システムの最大折り力が生じる請求項２４から３１の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  33. 前記胃滞留システムが少なくとも約０．２ニュートンのｘ−ｙ曲げ力を有する、請求項２４から３２の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  34. 前記エラストマーが、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、シリカと混合したシリコンゴム、シリカと混合したポリシロキサン、及びシリカと混合したポリジメチルシロキサンからなる群から選択される材料を含む、請求項２４から３３の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  35. 前記エラストマーが射出成形によって形成される、請求項２４から３４の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  36. 前記複数の担体ポリマー剤成分が三角形断面を有する、請求項２４から３５の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  37. 前記エラストマーがアスタリスク型であり、前期アスタリスクの枝が三角形断面を有する、請求項２４から３６の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  38. 前記複数の担体ポリマー剤の成分が４〜８個の担体ポリマー剤成分を含む、請求項２４から３７の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  39. 複数の少なくとも３つの成分間アンカーの第１部分にエラストマー成分をオーバーモールドする、エラストマー−成分間アンカー組立体を作製する方法。
  40. 複数の界面ポリマー成分のそれぞれを、請求項３９に記載のエラストマー−成分間アンカー組立体の少なくとも３つの成分間アンカーの対応する１つの第２部分にオーバーモールドする、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体を作製する方法。
  41. 第１部分及び第２部分を含む複数の成分間アンカー、及び
    エラストマーを含み、
    前記エラストマーは、複数の成分間アンカーの第１部分を被覆する、エラストマー−成分間アンカー組立体。
  42. 請求項４１に記載のエラストマー−成分間アンカー組立体の少なくとも３つの成分間アンカーの対応する１つの第２部分を被覆する複数の界面ポリマー成分を含む、エラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体。
  43. 胃滞留システム組立体を作製する方法であって、
    ａ）複数の少なくとも３つの成分間アンカーの第１部分にエラストマー成分をオーバーモールドし、
    ｂ）複数の界面ポリマー成分を各成分間アンカーの第２部分にオーバーモールドし、各界面ポリマー成分が、対応する前記少なくとも３つの成分間アンカーにオーバーモールドされることを含む、前記方法。
  44. 前記エラストマー成分をオーバーモールドすること、及び前記界面ポリマー成分をオーバーモールドすることは、射出成形によって行われる、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記成分間アンカーが、ポリカーボネート、ポリフェニルスルホン、ポリフェニレンエーテル−ポリスチレンブレンド、ポリフェニレンエーテル、ポリスチレン、及びポリエーテルエーテルケトンからなる群から選択される材料を含む、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
  46. 前記エラストマー成分が、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、シリカと混合したシリコンゴム、シリカと混合したポリシロキサン、及びシリカと混合したポリジメチルシロキサンからなる群から選択される材料を含む、請求項３９から４０又は４３から４５の何れか１項に記載の方法。
  47. 前記複数の成分間アンカーが第１足場によって接続され、前記第１足場が前記エラストマー成分をオーバーモールドする前に、望ましい位置にアンカーを保持する、請求項３９から４０又は４３から４６の何れか１項に記載の方法。
  48. 前期エラストマー成分をオーバーモールドした後に、前記第１足場を取り除くことをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記オーバーモールドされた複数の界面ポリマー成分が、前記界面ポリマー成分をオーバーモールドしている最中に形成される第２足場によって接続され、前記第２足場が望ましい位置に前記界面ポリマー成分を保持する、請求項４３から４８の何れか１項に記載の方法。
  50. 前記界面ポリマー成分をオーバーモールドした後に、前記第２足場を取り除くことをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記界面ポリマー成分を約１ｍｍ〜５ｍｍの半径長さにトリミングすることをさらに含む、請求項４３から５０の何れか１項に記載の方法。
  52. 複数のリンカーを前記複数の界面ポリマー成分に結合することをさらに含み、前記リンカーのそれぞれが、前記界面ポリマー成分の対応する１つに結合される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記リンカーが腸溶リンカー又は時間依存リンカーである、請求項５２に記載の方法。
  54. 請求項５２又は請求項５３に記載の方法を含み、複数の担体ポリマー剤成分を前記複数のリンカーに結合することをさらに含み、担体ポリマー剤成分のそれぞれが、前記リンカーの対応する１つに結合し、胃滞留システムを形成する、胃滞留システムを形成する方法。
  55. 前記結合が熱溶着によって行われる、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記熱溶着が、
    ａ）各リンカーを第１温度で加熱したプラテンに接触させ、リンカー上に加熱面を形成し、
    ｂ）各担体ポリマー剤成分を第２温度で加熱したプラテンに接触させ、前記担体ポリマー剤成分上に加熱面を形成し、ならびに
    ｃ）前記リンカーの加熱面を前記担体ポリマー剤成分の加熱面に接触させ、各リンカーと各対応する担体ポリマー剤成分との間に熱溶着を形成する、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記熱溶着をアニールすることをさらに含む、請求項５５又は請求項５６に記載の方法。
  58. 前記アニーリングが、オーブンの中で第３の温度で前記胃滞留システムを加熱することによって行われる、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記アニーリングが前記熱溶着に赤外線を照射することによって行われる、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記結合が赤外線溶着によって行われる、請求項５４に記載の方法。
  61. 前記赤外線溶着をアニールすることをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 請求項５２又は請求項５３に記載の方法を含み、複数の界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分を前記複数のリンカーに結合することをさらに含み、界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分のそれぞれが、前記リンカーの対応する１つに結合し、胃滞留システムを形成する、胃滞留システムを形成する方法。
  63. 前記結合が熱溶着によって行われる、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記熱溶着が、
    ａ）各リンカーを第１温度で加熱したプラテンに接触させ、リンカー上に加熱面を形成し、
    ｂ）各界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分の前記界面ポリマー部分を第２の温度で加熱したプラテンに接触させ、前記界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分の界面ポリマー部分に、加熱面を形成し、ならびに
    ｃ）前記リンカーの加熱面を前記界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分の加熱面に接触させ、各リンカーと各対応する界面ポリマー−（担体ポリマー剤）成分との間に熱溶着を形成する、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記熱溶着をアニールすることをさらに含む、請求項６３又は請求項６４に記載の方法。
  66. 前記アニーリングが、オーブンの中で第３の温度で前記胃滞留システムを加熱することによって行われる、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記アニーリングが前記熱溶着に赤外線を照射することによって行われる、請求項６５に記載の方法。
  68. 前記結合が赤外線溶着によって行われる、請求項６２に記載の方法。
  69. 前記赤外線溶着をアニールすることをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記エラストマー成分が、複数の少なくとも３つの前記担体ポリマー剤成分と同数の複数の枝を含み、前記エラストマーが前記複数の枝の間に水かきをさらに含む、請求項１から３８の何れか１項に記載の胃滞留システム。
  71. 前記エラストマー成分が複数の枝を含み、前記エラストマーが前記複数の枝の間に水かきをさらに含む、請求項４１に記載のエラストマー−成分間アンカー組立体又は請求項４２に記載のエラストマー−成分間アンカー−界面ポリマー組立体。
  72. 患者の胃に投与するための胃滞留システムであって、両凹又は凹凸であるエラストマー成分を含み、；担体ポリマー及び治療薬又はその塩を含む複数の少なくとも３つの担体ポリマー剤成分を含み、複数の担体ポリマー剤成分のそれぞれが、近位端、遠位端、及びその間に外面を含み；各細長い部材の前記近位端が、前記エラストマー成分に結合し、前記エラストマー成分から放射状に突出し、各細長い部材が、エラストマー成分に結合していなく、前記エラストマー成分から近位端より大きい半径距離に位置する遠位端を有し；前記胃滞留システムが、経口投与又はフィーディングチューブによって投与するのに適した容器の中では圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されると非圧縮形態を有し；前記胃滞留システムが少なくとも約２４時間胃に滞留し；前記システムが、胃に滞留する時間の少なくとも一部において、治療有効量の治療薬を放出する、前記胃滞留システム。
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