RU2806007C2 - Геометрические компоновки систем длительного нахождения в желудке - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к системе длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащей: эластомерный компонент, где эластомерный компонент является вогнуто-выпуклым, обладает одной вогнутой поверхностью, двумя вогнутыми поверхностями или является тороидальным, где эластомерный компонент содержит одно из поликапролактана, полиуретана, силиконового каучука, полисилоксана, полидиметилсилоксана, силиконового каучука, смешанного с двуокисью кремния, полисилоксана, смешанного с двуокисью кремния, или полидиметилсилоксана, смешанного с двуокисью кремния; множество, содержащее по меньшей мере три удлиненных элемента, содержащих компонент полимер-носитель-препарат, где компонент полимер-носитель-препарат содержит полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль, каждый из удлинённых элементов содержит проксимальный конец, дистальный конец и наружную поверхность между ними; проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомерному компоненту и выступает радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец; система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии, когда находиться в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии за счет упругого возврата системы, когда она освобождается из емкости в желудке пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере 24 часа; и система высвобождает терапевтически эффективное количество указанного терапевтического препарата или его соли на протяжении по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке, также относится к способу изготовления конструкции эластомер-межкомпонентный фиксатор для использования в системе длительного нахождения в желудке, также относится к конструкции эластомер-межкомпонентный фиксатор для использования в системе длительного нахождения в желудке, также относится к конструкции эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер для использования в системе длительного нахождения в желудке, также относится к способу изготовления узла системы длительного нахождения в желудке, также относится к способам формирования системы длительного нахождения в желудке. Группа изобретений обеспечивает минимизацию нагрузки на систему при хранении в свернутом состоянии. 9 н. и 59 з.п. ф-лы, 89 ил., 7 табл., 22 пр.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в отношении заявки на временный патент США № 62/264,811, зарегистрированной 8 декабря 2015 г. Содержание этой заявки включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к системам, которые остаются в желудке в течение длительных периодов времени для долговременной подачи лекарственных средств, и способам их использования.

Уровень техники

Системы длительного нахождения в желудке являются системами доставки терапевтических препаратов, которые остаются в желудке в течение времени от нескольких суток до нескольких недель или даже более длительных периодов времени, в течение которых лекарственные препараты или другие вещества могут элюировать из этих систем для абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Примеры таких систем предлагаются в международной заявке PCT/US2015/035423 (WO 2015/191920); Zhang et al., Nature Materials 14:1065–1071 (2015); и Bellinger et al., Science Translational Medicine 8(365): 365ra157 (2016). Системы длительного нахождения в желудке наиболее удобно подаются пациенту в капсуле в сжатом состоянии. При растворении капсулы в желудке системы расширяются до размера, который препятствует прохождению через сфинктер привратника в течение требуемого периода нахождения. Эти характеристики требуют тщательного выбора и материалов, из которых сконструирована система, и размеров и расположения системы.

В настоящем изобретении предлагаются улучшения конструкции и изготовления систем длительного нахождения в желудке, которые продлевают срок службы за счет, например, минимизации нагрузки на систему во время хранения. Описанные в настоящем документе способы изготовления позволяют и снизить стоимость изготовления, и улучшить характеристики систем при подаче в организм пациента.

Раскрытие изобретения

В настоящем изобретении предлагаются системы длительного нахождения в желудке, которые вводятся в желудок пациента для длительной подачи терапевтического препарата, и способы изготовления и использования таких систем длительного нахождения в желудке.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагаются системы длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащие эластомерный компонент, причем эластомер может обладать одной вогнутой поверхностью, двумя вогнутыми поверхностями, быть вогнуто-выпуклым или тороидальным; несколько по меньшей мере три компонента полимера-носителя-препарата, содержащих полимер-носитель и терапевтический препаратом или его соль, причем каждый из нескольких компонентов полимера-носителя-препарата содержит удлиненный элемент, обладающий проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними; причем проксимальный конец каждого удлиненного элемента может быть присоединен к эластомерному компоненту и выступать радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец; причем эластомер может быть присоединен непосредственно или опосредованно к каждому удлиненному элементу посредством межкомпонентного фиксатора; система длительного нахождения в желудке может быть предусмотрена в сжатом состоянии в емкости, подходящей для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии, когда она выбрасывается из емкости в желудок пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере примерно 24 часа; и система выделяет терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере части периода времени, пока система удерживается в желудке.

В некоторых вариантах осуществления системы длительного нахождения в желудке обладают первым участком каждого межкомпонентного фиксатора, расположенным внутри эластомера, и вторым участком каждого межкомпонентного фиксатора, расположенным в пределах либо a) соответствующего первого сегмента стыковочного полимера, причем каждый соответствующий первый сегмент стыковочного полимера также присоединен непосредственно или опосредованно к соответствующему одному из удлиненных элементов; или b) соответствующего сегмента связующего звена, причем каждый соответствующий сегмент связующего звена также присоединен непосредственно или опосредованно к соответствующему одному из удлиненных элементов; или c) соответствующего одного из удлиненных элементов. В некоторых вариантах осуществления системы длительного нахождения в желудке могут обладать первым участком каждого межкомпонентного фиксатора, расположенным внутри эластомера, и вторым участком каждого межкомпонентного фиксатора, расположенным внутри соответствующего первого сегмента стыковочного полимера, причем каждый соответствующий первый сегмент стыковочного полимера также присоединен к соответствующему связующему звену, такому как энтеральное связующее звено или меняющееся со временем связующее звено, и каждое соответствующее связующее звено (такое как энтеральное связующее звено или меняющееся со временем связующее звено) присоединено к соответствующему одному из удлиненных элементов.

В некоторых вариантах осуществления систем длительного нахождения в желудке первый участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен внутри эластомера, и второй участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен внутри соответствующего первого сегмента стыковочного полимера, причем каждый соответствующий первый сегмент стыковочного полимера также присоединен к соответствующему связующему звену, такому как энтеральное связующее звено или меняющееся со временем связующее звено, каждое соответствующее связующее звено (такое как энтеральное связующее звено или меняющееся со временем связующее звено) присоединено к соответствующему второму сегменту стыковочного полимера; и каждый соответствующий второй сегмент стыковочного полимера присоединен к соответствующему одному из удлиненных элементов.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, связующие звенья могут содержать сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и поликапролактон (PCL); то есть, связующими звеньями могут быть энтеральные связующие звенья. Соотношение HPMCAS и поликапролактона может составлять от примерно 80% HPMCAS:20% PCL до примерно 20% HPMCAS:80% PCL. Связующее звено может дополнительно содержать пластификатор, выбранный из группы, состоящей из триацетина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, полоксамеров, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, диэтилфталата, дибутилсебацината, глицерина, касторового масла, ацетилированного триэтилцитрата, ацетилированного трибутилцитрата, монометилового эфира полиэтиленгликоля, сорбитола, сорбитана, смеси сорбитола-сорбитана и диацетилированных моноглицеридов.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, в которых используются межкомпонентные фиксаторы, эластомер может быть напрессован поверх первых участков межкомпонентных фиксаторов. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, в которых используются межкомпонентные фиксаторы, первый сегмент каждого стыковочного полимера, связующего звена или удлиненного элемента может быть напрессован поверх соответствующего второго участка межкомпонентных фиксаторов.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может быть выбран из группы, содержащей силиконовый каучук, полисилоксан, полидиметилсилоксан, силиконовый каучук, смешанный с двуокисью кремния, полисилоксан, смешанный с двуокисью кремния, и полидиметилсилоксан, смешанный с двуокисью кремния. Эластомер может содержать силиконовый каучук. Эластомер может содержать полисилоксан. Эластомер может содержать полидиметилсилоксан. Эластомер может содержать силиконовый каучук, смешанный с двуокисью кремния. Эластомер может содержать полисилоксан, смешанный с двуокисью кремния. Эластомер может содержать полидиметилсилоксан, смешанный с двуокисью кремния.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, в которых используются межкомпонентные фиксаторы, межкомпонентные фиксаторы могут содержать материал, выбранный из группы, состоящей из поликарбоната, полифенилсульфона, смеси полифениленового эфира-полистирола, полифениленового эфира, полистирола и полиэфирэфиркетона.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может обладать одной вогнутой поверхностью, двумя вогнутыми поверхностями, быть вогнуто-выпуклым или тороидальным. Эластомер может обладать одной вогнутой поверхностью. Эластомер может обладать двумя вогнутыми поверхностями. Эластомер может быть вогнуто-выпуклым. Эластомер может быть тороидальным. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может обладать двумя вогнутыми поверхностями или быть вогнуто-выпуклым. Эластомер может обладать двумя вогнутыми поверхностями. Эластомер может быть вогнуто-выпуклым.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может быть в форме звезды. Центр звезды содержит одну вогнутую поверхность, две вогнутые поверхности или является вогнуто-выпуклым участком соответствующего эластомера с одной вогнутой поверхностью, двумя вогнутыми поверхностями или вогнуто-выпуклого эластомера.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может содержать материал, обладающий остаточным сжатием менее примерно 15%. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может содержать материал, который обладает пределом прочности на разрыв больше примерно 20 кН/м. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может содержать материал, обладающий остаточным сжатием менее примерно 15% и пределом прочности на разрыв больше примерно 20 кН/м.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке может обладать усилием сгиба по меньшей мере примерно 0,2 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке может обладать усилием сгиба по меньшей мере примерно 0,2 Н, когда удлиненные элементы расположены под углом от примерно 0 до примерно 70 градусов относительно плоскости полностью развернутой системы. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке может возникать, когда удлиненные элементы расположены под углом от примерно 0 до примерно 70 градусов относительно плоскости полностью развернутой системы.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке обладает усилием изгиба в плоскости x-y по меньшей мере примерно 0,2 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке обладает усилием изгиба в плоскости x-y по меньшей мере примерно 0,2 Н, когда лапки отогнуты более чем примерно на 5 градусов от занимаемого положения, они не подвергаются воздействию усилия изгиба в плоскости x-y. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке обладает усилием изгиба в плоскости x-y по меньшей мере примерно 0,2 Н, когда лапки отогнуты более чем на примерно 10 градусов от положения, занимаемого, когда они не подвергаются воздействию усилия изгиба в плоскости x-y.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может быть сформирован литьем под давлением.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, несколько компонентов полимера-носителя-препарата могут обладать треугольным сечением. Треугольные сечения включают треугольные сечения со скругленными краями и углами или краями и углами с ободком.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может быть в форме звезды, и ветви звезды могут обладать треугольным сечением. Треугольные сечения включают треугольные сечения со скругленными краями и углами или краями и углами с ободком.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, несколько компонентов полимера-носителя-препарата могут содержать от четырех до восьми компонентов полимера-носителя-препарата включительно, от пяти до семи компонентов полимера-носителя-препарата включительно или шесть компонентов полимера-носителя-препарата.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагаются системы длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащие эластомерный компонент, причем эластомер обладает одной вогнутой поверхностью, двумя вогнутыми поверхностями, является вогнуто-выпуклым или тороидальным; несколько по меньшей мере три компонента полимера-носителя-препарата, содержащего полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль, причем каждый из нескольких компонентов полимера-носителя-препарата может содержать удлиненный элемент, обладающий проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними; причем проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомерному компоненту и выступает радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец; система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии, когда она высвобождается из емкости в желудке пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере примерно 24 часа; и система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата по ходу по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке. В некоторых вариантах осуществления проксимальный конец каждого удлиненного элемента может быть непосредственно присоединен к эластомерному компоненту. В некоторых вариантах осуществления проксимальный конец каждого удлиненного элемента может быть опосредованно присоединен к эластомерному компоненту. В некоторых вариантах осуществления эластомер может обладать двумя вогнутыми поверхностями. В некоторых вариантах осуществления эластомер может обладать одной вогнутой поверхностью. В некоторых вариантах осуществления эластомер может быть вогнуто-выпуклым. В некоторых вариантах осуществления эластомер может быть тороидальным.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может содержать материал, обладающий остаточным сжатием менее примерно 15%. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может содержать материал, который обладает пределом прочности на разрыв больше примерно 20 кН/м. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может содержать материал, обладающий остаточным сжатием менее примерно 15% и пределом прочности на разрыв больше примерно 20 кН/м.

В некоторых вариантах осуществления система длительного нахождения в желудке может обладать усилием сгиба по меньшей мере примерно 0,2 Н, когда удлиненные элементы расположены под углом от примерно 0 до примерно 70 градусов относительно плоскости полностью развернутой системы. В некоторых вариантах осуществления максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает, когда удлиненные элементы расположены под углом от примерно 0 до примерно 70 градусов относительно плоскости полностью развернутой системы.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке обладает усилием изгиба в плоскости x-y по меньшей мере примерно 0,2 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке обладает усилием изгиба в плоскости x-y по меньшей мере примерно 0,2 Н, когда лапки отогнуты более чем примерно на 5 градусов от положения, занимаемого, когда на них не действует усилие изгиба в плоскости x-y. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке обладает усилием изгиба в плоскости x-y по меньшей мере примерно 0,2 Н, когда лапки отогнуты более чем примерно на 10 градусов от положения, занимаемого, когда на них не действует усилие изгиба в плоскости x-y.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, система длительного нахождения в желудке обладает усилием сгиба по меньшей мере примерно 0,2 Н, и усилием изгиба в плоскости x-y по меньшей мере примерно 0,2 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгиба конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 ньютона (Н), по меньшей мере примерно 0,3 Н, по меньшей мере примерно 0,4 Н, по меньшей мере примерно 0,5 Н, по меньшей мере примерно 0,75 Н, по меньшей мере примерно 1 Н, по меньшей мере примерно 1,5 Н, по меньшей мере примерно 2 Н, по меньшей мере примерно 2,5 Н, по меньшей мере примерно 3 Н, по меньшей мере примерно 4 Н или по меньшей мере примерно 5 Н; и усилие сгиба, требуемое, чтобы согнуть структуру, составляет по меньшей мере примерно 0,2 ньютона (Н), по меньшей мере примерно 0,3 Н, по меньшей мере примерно 0,4 Н, по меньшей мере примерно 0,5 Н, по меньшей мере примерно 0,75 Н, по меньшей мере примерно 1 Н, по меньшей мере примерно 1,5 Н, по меньшей мере примерно 2 Н, по меньшей мере примерно 2,5 Н, по меньшей мере примерно 3 Н, по меньшей мере примерно 4 Н или по меньшей мере примерно 5 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгиба этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, усилие изгиба в плоскости x-y требуемое для изгиба этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,3 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,3 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,4 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,4 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 Н. В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,4 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,4 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 5 Н, от примерно 0,3 до примерно 5 Н, от примерно 0,4 до примерно 5 Н, от примерно 0,5 до примерно 5 Н, от примерно 0,75 до примерно 5 Н, от примерно 1 до примерно 5 Н, от примерно 1,5 до примерно 5 Н, от примерно 2 до примерно 5 Н, от примерно 2,5 до примерно 5 Н, от примерно 3 до примерно 5 Н или от примерно 4 до примерно 5 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 5 Н, от примерно 0,3 до примерно 5 Н, от примерно 0,4 до примерно 5 Н, от примерно 0,5 до примерно 5 Н, от примерно 0,75 до примерно 5 Н, от примерно 1 до примерно 5 Н, от примерно 1,5 до примерно 5 Н, от примерно 2 до примерно 5 Н, от примерно 2,5 до примерно 5 Н, от примерно 3 до примерно 5 Н или от примерно 4 до примерно 5 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,3 до примерно 4 Н, от примерно 0,4 до примерно 4 Н, от примерно 0,5 до примерно 4 Н, от примерно 0,75 до примерно 4 Н, от примерно 1 до примерно 4 Н, от примерно 1,5 до примерно 4 Н, от примерно 2 до примерно 4 Н, от примерно 2,5 до примерно 4 Н, от примерно 3 до примерно 4 Н или от примерно 3,5 до примерно 4 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,3 до примерно 4 Н, от примерно 0,4 до примерно 4 Н, от примерно 0,5 до примерно 4 Н, от примерно 0,75 до примерно 4 Н, от примерно 1 до примерно 4 Н, от примерно 1,5 до примерно 4 Н, от примерно 2 до примерно 4 Н, от примерно 2,5 до примерно 4 Н, от примерно 3 до примерно 4 Н или от примерно 3,5 до примерно 4 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,2 до примерно 3,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 3 Н, от примерно 0,2 до примерно 2,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 2 Н, от примерно 0,2 до примерно 1,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 1 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,75 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,4 Н или от примерно 0,2 до примерно 0,3 Н; и усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,2 до примерно 3,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 3 Н, от примерно 0,2 до примерно 2,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 2 Н, от примерно 0,2 до примерно 1,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 1 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,75 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,4 Н или от примерно 0,2 до примерно 0,3 Н.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может быть выбран из группы, содержащей силиконовый каучук, полисилоксан, полидиметилсилоксан, силиконовый каучук, смешанный с двуокисью кремния, полисилоксан, смешанный с двуокисью кремния, и полидиметилсилоксан, смешанный с двуокисью кремния. Эластомер может быть сформирован литьем под давлением.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, несколько компонентов полимера-носителя-препарата могут обладать треугольным сечением. Треугольные сечения включают треугольные сечения со скругленными краями и углами или краями и углами с ободком.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомер может быть в форме звезды, и ветви звезды могут обладать треугольным сечением. Треугольные сечения включают треугольные сечения со скругленными краями и углами или краями и углами с ободком.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, несколько компонентов полимера-носителя-препарата могут содержать от четырех до восьми компонентов полимера-носителя-препарата включительно, от пяти до семи компонентов полимера-носителя-препарата включительно, или шесть компонентов полимера-носителя-препарата.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается способ изготовления сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора, включающий напрессовывание эластомерного компонента поверх первого участка из нескольких по меньшей мере из трех межкомпонентных фиксаторов. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает напрессовывание каждого одного из нескольких стыковочных полимерных компонентов поверх второго участка соответствующего одного по меньшей мере из трех межкомпонентных фиксаторов сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора. То есть, на каждый второй участок каждого межкомпонентного фиксатора напрессовывается отдельный стыковочный полимерный компонент, чтобы число стыковочных полимерных компонентов было равно числу межкомпонентных фиксаторов.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора, содержащая несколько межкомпонентных фиксаторов, содержащих первый участок и второй участок; и эластомер, причем эластомер покрывает первый участок из нескольких межкомпонентных фиксаторов. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера, содержащая несколько стыковочных полимерных компонентов, покрывающих второй участок соответствующего одного из по меньшей мере трех межкомпонентных фиксаторов сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора. То есть, каждый второй участок каждого межкомпонентного фиксатора покрыт отдельным стыковочным полимерным компонентом, чтобы число стыковочных полимерных компонентов было равно числу межкомпонентных фиксаторов.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается способ изготовления сборки системы длительного нахождения в желудке, включающий напрессовывание эластомерного компонента поверх первого участка из нескольких по меньшей мере из трех межкомпонентных фиксаторов; и напрессовывание нескольких стыковочных полимерных компонентов поверх второго участка каждого межкомпонентного фиксатора, прием каждый стыковочный полимерный компонент напрессовывается поверх соответствующего одного из по меньшей мере трех межкомпонентных фиксаторов. То есть, на каждый второй участок каждого межкомпонентного фиксатора напрессовывается отдельный стыковочный полимерный компонент, чтобы число стыковочных полимерных компонентов было равно числу межкомпонентных фиксаторов.

В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, напрессовывание эластомерного компонента и напрессовывание стыковочных полимерных компонентов может быть выполнено посредством литья под давлением. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, межкомпонентные фиксаторы могут содержать материал, выбранный из группы, состоящей из поликарбоната, полифенилсульфона, смеси эфира полифенилена-полистирола, эфира полифенилена, полистирола и полиэфирэфиркетона. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, эластомерный компонент может быть выбран из группы, содержащей силиконовый каучук, полисилоксан, полидиметилсилоксан, силиконовый каучук, смешанный с двуокисью кремния, полисилоксан, смешанный с двуокисью кремния, и полидиметилсилоксан, смешанный с двуокисью кремния.

В некоторых вариантах осуществления способа несколько из межкомпонентных фиксаторов могут быть соединены посредством первой каркасной структуры, причем первая каркасная структура содержит фиксаторы в нужном положении перед напрессовыванием эластомерного компонента. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает удаление первой каркасной структуры после напрессовывания эластомерного компонента.

В некоторых вариантах осуществления способа, несколько напрессованных стыковочных полимерных компонентов могут быть соединены посредством второй каркасной структуры, сформированной во время напрессовывания стыковочных полимерных компонентов, причем вторая каркасная структура удерживает стыковочные полимерные компоненты в нужном положении. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит удаление второй каркасной структуры после напрессовывания стыковочных полимерных компонентов.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает отрезание стыковочных полимерных компонентов до радиальной длины от примерно 1 до 5 мм. То есть, длина стыковочных полимерных компонентов, измеренная от наиболее проксимальной точки относительно эластомера до наиболее дистальной точки относительно эластомера, может быть отрезана равной от примерно 1 до примерно 5 мм.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает присоединение нескольких стыковочных звеньев к нескольким стыковочным полимерным компонентам, причем каждое одно из связующих звеньев может быть присоединено к соответствующему одному стыковочному полимерному компоненту. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, связующими звеньями могут быть энтеральные связующие звенья или меняющиеся со временем связующие звенья.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает присоединение нескольких компонентов полимера-носителя-препарата к нескольким связующим звеньям, причём каждый из компонентов полимера-носителя-препарата может быть присоединен к соответствующему связующему звену, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается способ формирования системы длительного нахождения в желудке, включающий присоединение нескольких компонентов стыковочного полимера-(полимера-носителя-препарата) к нескольким связующим звеньям, причем каждый из стыковочных компонентов полимера-(полимера-носителя-препарата) может быть присоединен к соответствующему связующему звену, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

В любом варианте осуществления способа, описанного в настоящем документе, присоединение первого компонента ко второму компоненту может быть выполнено посредством термосварки. Термосварка может быть выполнена посредством контакта первого компонента с нагретым предметом (таким как нагретая пластина) при первой температуре для формирования нагретой поверхности на первом компоненте, контакта второго компонента с нагретым предметом (таким как нагретая пластина) при второй температуре для формирования нагретой поверхности на втором компоненте и контакта нагретой поверхности первого компонента с нагретой поверхностью второго компонента для формирования термошва между первым компонентом и вторым компонентом. Способ может дополнительно включать приложение давления во время этапа контакта.

В некоторых вариантах осуществления описанного в настоящем документе способа, присоединение связующего звена к компоненту полимера-носителя-препарата (или к стыковочному компоненту полимера-(полимера-носителя-препарата)) может быть выполнено посредством термосварки. Термосварка может быть выполнена посредством контакта каждого связующего звена с нагретым предметом (таким как нагретая пластина) при первой температуре для формирования нагретой поверхности на связующем звене, контакта каждого компонента полимера-носителя-препарата (или каждого компонента стыковочного полимера-(полимера-носителя-препарата)) с нагретым предметом (таким как нагретая пластина) при второй температуре для формирования нагретой поверхности на компоненте полимера-носителя-препарата и контакта нагретой поверхности связующего звена с нагретой поверхностью компонента полимера-носителя-препарата (или нагретой поверхности стыковочного компонента полимера-(полимера-носителя-препарата)) для формирования термошва между каждым связующим звеном и каждым соответствующим компонентом полимера-носителя-препарата (или каждого компонента стыковочного полимера-(полимера-носителя-препарата)).

В любом варианте осуществления способа, в котором первый компонент присоединен ко второму компоненту посредством термосварки, способ может дополнительно включать отжиг термошва. Отжиг может быть выполнен путем нагрева системы длительного нахождения в желудке в печи при третьей температуре. Отжиг может быть выполнен посредством воздействия на термошов инфракрасного излучения.

В любом варианте осуществления способа, описанного в настоящем документе, присоединение первого компонента ко второму компоненту может быть выполнено посредством инфракрасной сварки. В любом варианте осуществления способа, в котором первый компонент присоединен ко второму компоненту посредством инфракрасной сварки, способ может дополнительно включать отжиг инфракрасного шва. Отжиг может быть выполнен путем нагревания системы длительного нахождения в желудке в печи. Отжиг может быть выполнен путем воздействия на инфракрасный шов инфракрасного излучения.

В любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, описанных в настоящем документе, эластомерный компонент может содержать несколько ветвей, число которых равно числу нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, присоединенных к эластомеру, и эластомер дополнительно может содержать элементы каркасной структуры между несколькими ветвями.

В любом из вариантов осуществления сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора или сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера, эластомерный компонент может содержать несколько ветвей (причем число нескольких ветвей равно числу нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, присоединяемых непосредственно или опосредованно к эластомеру), и эластомер дополнительно может содержать элементы каркасной структуры между несколькими ветвями.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается система длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, система длительного нахождения в желудке содержит эластомерный компонент, несколько по меньшей мере три компонента полимера-носителя-препарата, содержащего полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль, причем каждый из нескольких компонентов полимера-носителя-препарата является удлиненным элементом, обладающим проксимальным концом, дистальным концом и изогнутой наружной поверхностью между ними; проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомеру и выступает радиально из эластомера, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомеру и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомера, чем проксимальный конец; система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии, когда она высвобождается из емкости в желудке пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере примерно 24 часа; и система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата по ходу по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке.

В некоторых вариантах осуществления разделительный угол между одним удлиненным элементом из нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата до другого ближайшего примыкающего удлиненного элемента приблизительно одинаков для всех удлиненных элементов.

В некоторых вариантах осуществления каждый удлиненный элемент состоит по меньшей мере из двух сегментов, каждый сегмент обладает проксимальным концом, дистальным концом и изогнутой наружной поверхностью между ними, причем эти сегменты соединены вместе энтеральным полимером, и энтеральный полимер примыкает к дистальному концу первого сегмента и примыкающему проксимальному концу второго сегмента, тем самым, соединяя первый и второй сегменты.

В некоторых вариантах осуществления каждый удлиненный элемент состоит по меньшей мере из двух сегментов, каждый сегмент обладает проксимальным концом, дистальным концом и изогнутой наружной поверхностью между ними, причем эти сегменты соединены вместе энтеральным полимером, и энтеральный полимер представляет собой пленку, обернутую вокруг дистального участка изогнутой наружной поверхности первого сегмента и примыкающего проксимального участка изогнутой наружной поверхности второго сегмента, тем самым, формируя внутренний вертикальный шов между первым и вторым сегментами.

В некоторых вариантах осуществления, в которых каждый удлиненный элемент состоит по меньшей мере из двух сегментов, дистальный конец первого сегмента является вогнутым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является выпуклым, или дистальный конец первого сегмента является выпуклым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является вогнутым.

В некоторых вариантах осуществления, в которых энтеральный полимер примыкает к дистальному концу первого сегмента и примыкающему проксимальному концу второго сегмента, энтеральный полимер, примыкающий к концам этих сегментов, продолжается за область между концами этих сегментов.

В некоторых вариантах осуществления энтеральный полимер выбран из группы, состоящей из поли(метакриловой кислоты-со-этилакрилата), фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцелллозы.

В любом из вариантов осуществления системы длительного нахождения в желудке, полимер-носитель может содержать поликапролактон.

В любом из вариантов осуществления системы длительного нахождения в желудке, эластомер может содержать перекрестно сшитый поликапролактон.

В любом из вариантов осуществления системы длительного нахождения в желудке, система длительного нахождения в желудке может составлять по меньшей мере примерно 2 см в длину по меньшей мере по двум перпендикулярным направлениям.

В любом из вариантов осуществления системы длительного нахождения в желудке, компоненты полимера-носителя-препарата могут быть получены посредством экструзии горячего расплава.

В любом из вариантов осуществления системы длительного нахождения в желудке, терапевтический препарат или его соль может содержать частицы, причем по меньшей мере примерно 80% из всей массы частиц обладают размером от примерно 2 до примерно 50 микрон в диаметре. Частицы могут быть кристаллическими или аморфными.

В любом из вариантов осуществления системы длительного нахождения в желудке, эластомерный компонент может обладать приблизительной формой сплющенного эллипсоида, т.е., диска.

В любом из вариантов осуществления системы длительного нахождения в желудке, эластомерный компонент может обладать приблизительно формой звезды, причем форма звезды обладает по меньшей мере тремя ветвями, и проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к другой ветви эластомера.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается система длительного нахождения в желудке по любому описанному в настоящем документе варианту осуществления, причем система длительного нахождения в желудке находится в сжатом состоянии в емкости или капсуле.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ изготовления системы длительного нахождения в желудке, включающий формирование эластомерного компонента; формирование нескольких из меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые являются удлиненными элементами, обладающими проксимальным концом и дистальным концом; и присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту. Способ может дополнительно включает сжатие системы длительного нахождения в желудке и вставку системы в емкость, подходящую для введения орально или введения через желудочный зонд или подающую трубку.

В способе изготовления систем формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые являются удлиненными элементами, может включать формирование удлиненных элементов по меньшей мере из двух сегментов. Формирование удлиненных элементов по меньшей мере из двух сегментов может включать формирование внутреннего вертикального шва между этими сегментами.

В способе изготовления систем эластомерный компонент может быть в форме звезды по меньшей мере с тремя ветвями.

В способе изготовления систем присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту может включать приклеивание удлиненных элементов к эластомерному компоненту.

В способе изготовления систем присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту может включать формирование внутреннего вертикального шва между удлиненными элементами и ветвями эластомерного компонента в форме звезды.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы подачи терапевтического препарата пациенту, включающие введение системы длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления система длительного нахождения в желудке обладает периодом нахождения в желудке примерно D суток, и новая система длительного нахождения в желудке вводится пациенту каждые D суток на протяжении всего требуемого периода лечения. Период нахождения в желудке может составлять примерно трое суток, примерно пять суток, примерно семь суток, примерно четырнадцать суток или примерно тридцать суток.

В этом описании предлагается несколько вариантов осуществления. Подразумевается, что любые особенности любых вариантов осуществления могут быть скомбинированы с любыми особенностями любых других возможных вариантов осуществления. Таким образом, сочетанные комбинации описанных особенностей охватываются объемом настоящего изобретения.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показан один вариант осуществления системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению.

На фиг. 2 показан другой вариант осуществления системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению.

На фиг. 2A показан другой вариант осуществления системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению.

На фиг. 2B показаны некоторые размеры системы длительного нахождения в желудке по фиг. 2B.

На фиг. 2C показан вариант осуществления системы длительного нахождения в желудке по фиг. 2 в сложенном состоянии. Капсула, удерживающая систему в сложенном состоянии, не показана.

На фиг. 3, на панелях 3A, 3B, 3C, и 3D показаны дополнительные варианты осуществления системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению, с различными радиальными размерами.

На фиг. 4A показан вариант осуществления системы с использованием диска с двумя вогнутыми поверхностями для центрального эластомера.

На фиг. 4B дано пространственное представление двухмерного изображения по фиг. 4A.

На фиг. 4C дано другое пространственное представление двухмерного изображения по фиг. 4A.

На фиг. 4D показан вид сбоку изображения по фиг. 4C.

На фиг. 5A показан другой вариант осуществления системы с использованием вогнуто-выпуклого диска для центрального эластомера.

На фиг. 5B дано пространственное представление двухмерного изображения по фиг. 5A.

На фиг. 5C дано другое пространственное представление двухмерного изображения по фиг. 5A.

На фиг. 5D показан вид сбоку изображения по фиг. 5C.

На фиг. 6, на видах 6A, 6B, 6B1, 6C и 6D показаны различные варианты осуществления для соединения сегментов компонента полимера-носителя-препарата в лапках системы.

На фиг. 7 показана адгезия энтерального связующего звена в зависимости от растворителя, используемого для увлажнения энтерального связующего звена, для приклеивания к листам полимера.

На фиг. 8 показаны различные формы лапок компонента полимера-носителя-препарата некоторых вариантов осуществления системы.

На фиг. 9, на панелях A, B и C, показаны испытания на изгиб в четырех точках изгиба для однослойного и кольцевого энтеральных связующих звеньев пластоида B (Plastoid B) и тиацетина. На панели A показана компоновка для испытаний на изгиб для однослойного связующего звена. На панели B показана компоновка для испытаний на изгиб для связующего звена в форме кольца. На панели C показаны результаты испытаний на изгиб.

На фиг. 10, на панелях A, AA, B, BB, C и CC, показано влияние изменения длины ветвей звезды центрального эластомера (панели A, B, C), когда эластомер сжат (панели AA, BB и CC, соответствующие панелям A, B и C, соответственно).

На фиг. 11 показана карта напряжений центрального эластомера с относительно короткими ветвями звезды.

На фиг. 12 показана карта напряжений центрального эластомера с ветвями эластомера промежуточной длины.

На фиг. 13 показана карта напряжений центрального эластомера с относительно длинными ветвями звезды.

На фиг. 14A показано литье под давлением межкомпонентных фиксаторов на каркасной структуре.

На фиг. 14B показано литье под давлением силиконового эластомера поверх первого участка межкомпонентных фиксаторов.

На фиг. 15A показано литье под давлением компонентов полимера-носителя поверх второго участка межкомпонентных фиксаторов, вместе с каркасной структурой для компонентов полимера-носителя.

На фиг. 15B показана промежуточная полимерная сборка/эластомерная втулка, используемая для изготовления системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению.

На фиг. 16A показаны испытания на прочность силиконового эластомера.

На фиг. 16B показаны испытания на прочность силиконового эластомера.

На фиг. 17A показано устройство, используемое для измерения усилия сгиба.

На фиг. 17B показан в увеличенном виде участок устройства по фиг. 17A, используемого для измерения усилия сгиба.

На фиг. 18A показан вид вогнуто-выпуклой конструкции центрального эластомера в промежуточной полимерной сборке/эластомерной втулке.

На фиг. 18B показаны некоторые размеры, которые могут меняться для регулировки усилия сгиба в вогнуто-выпуклой конструкции центрального эластомера в промежуточной полимерной сборке/эластомерной втулке.

На фиг. 18C показан вид конструкции с двумя вогнутыми поверхностями центрального эластомера в промежуточной полимерной сборке/эластомерной втулке.

На фиг. 18D показаны некоторые размеры, которые могут меняться для регулировки усилия сгиба в конструкции с двумя вогнутыми поверхностями центрального эластомера в промежуточной полимерной сборке/эластомерной втулке.

На фиг. 18E показан вид тороидальной конструкции центрального эластомера в промежуточной полимерной сборке/эластомерной втулки.

На фиг. 19A показано распределение напряжений в конструкции с одной вогнутой поверхностью.

На фиг. 19B показано распределение напряжений в вогнуто-выпуклой конструкции (незначительная выпуклость).

На фиг. 19C показано распределение напряжений в вогнуто-выпуклой конструкции (значительная выпуклость).

На фиг. 19D показано распределение напряжений в конструкции диска с двумя вогнутыми поверхностями.

На фиг. 20 показано соотношение усилия сгиба – угла вогнуто-выпуклой конструкции.

На фиг. 21 показана корреляция усилия сгиба/дурометра для вогнутой конструкции.

На фиг. 22 показана сборка вложенной капсулы силиконового эластомера (левые панели; верхняя панель, 0 суток, нижняя панель, через 3 месяца) и сборка полиуретанового эластомера (правые панели; верхняя панель, 0 суток, нижняя панель, через 3 месяца).

На фиг. 23 показан угол сноса в зависимости от времени в капсуле для сборки силиконового эластомера (квадратики) и сборки полиуретанового эластомера (кружки).

На фиг. 24A показаны условия проведения испытаний на разрыв для проверки прочности приклеивания связующих звеньев.

На фиг. 24B показаны условия испытания на изгиб по четырем точкам для испытания прочности на изгиб связующих звеньев.

На фиг. 25A показано изменение силы склеивания лапки со связующим звеном после погружения в FaSSGF и FaSSIF.

На фиг. 25B показано изменение усилия сгиба лапки со связующим звеном после погружения в FaSSGF и FaSSIF.

На фиг. 26A показаны системы длительного нахождения в желудке, которые были эндоскопически размещены в желудке (одиночные реперные метки) и в тонком кишечнике (двойные реперные метки) на 0 суток.

На фиг. 26B показаны две системы длительного нахождения в желудке по фиг. 26A на 1 сутки, показывающие лапки, отломанные в кишечнике, но не в желудке.

На фиг. 27A схематично показаны устройства для экструзии для подготовки смесей терапевтического препарата/активного фармацевтического компонента (API) (вверху) и смесей для pH-зависимых связующих звеньев или меняющихся со временем связующих звеньев (внизу) в форме гранул.

На фиг. 27B схематично показаны устройства для экструзии для подготовки смесей терапевтического препарата/активного фармацевтического компонента (API) (вверху) и смесей pH-зависимых связующих звеньев или меняющихся со временем связующих звеньев (внизу) в форме стержней.

На фиг. 28 показано повышение прочности сварного шва за счет отжига после сварки в испытаниях на изгиб по четырем точкам для образцов (полимер-носитель-препарат)-связующее звено-(полимер-носитель-препарат).

На фиг. 29A показаны кривые смещения усилия для отожжённых и не отожжённых образцов (полимер-носитель-препарат)-связующее звено-(полимер-носитель-препарат). Отжиг после сварки неизменно повышал усилие разрыва приваренных связующих звеньев.

На фиг. 29B показана энергия деформации (в мДж) при разрыве связующих звеньев или сопротивление деформации в испытаниях на изгиб по четырем точкам для отожженных и не отожженных образцов (полимер-носитель-препарат)-связующее звено-(полимер-носитель-препарат), иллюстрирующая повышение прочности шва при отжиге.

На фиг. 29C показано смещение при испытаниях на изгиб по четырем точкам для отожженных и не отожжённых образцов (полимер-носитель-препарат)-связующее звено-(полимер-носитель-препарат).

На фиг. 29D показано усилие при разрыве при испытаниях на изгиб по четырем точкам для отожженных и не отожжённых образцов (полимер-носитель-препарат)-связующее звено-(полимер-носитель-препарат).

На фиг. 30A показан анализ in vitro прочности связующих звеньев в течение одной недели в SGF. Напряжение при смещении 1200 мкм при испытаниях на изгиб в четырех точках показано в зависимости от времени в SGF.

На фиг. 30B показан анализ in vitro прочности связующих звеньев через сутки термостатирования в FaSSGF относительно термостатирования в течение суток в FaSSIF.

На фиг. 31 показано удержание в желудке систем длительного нахождения в желудке, содержащих различные составы связующих звеньев на модели собаки.

На фиг. 32 показан анализ in vitro прочности связующих звеньев в течение одной недели в SGF: Циклическую усталостную нагрузку оценивали по испытаниям на изгиб по четырем точкам.

На фиг. 33 показаны некоторые варианты осуществления способов изготовления системы длительного нахождения в желудке и промежуточных сборок по настоящему изобретению.

На фиг. 34A показана система длительного нахождения в желудке перед воздействием усилия изгиба (поперечного) в плоскости x-y.

На фиг. 34B показана система длительного нахождения в желудке после воздействия усилия изгиба (поперечного) в плоскости x-y.

На фиг. 35A показана эластомерная конструкция без ребер жесткости.

На фиг. 35B показана эластомерная конструкция с умеренными ребрами жесткости.

На фиг. 35C показана эластомерная конструкция со значительными ребрами жесткости.

На фиг. 35D показана эластомерная конструкция с максимальными ребрами жесткости.

На фиг. 36A показан пример межкомпонентного фиксатора.

На фиг. 36B показан межкомпонентный фиксатор по фиг. 36B с наложенными эластомером и стыковочным полимером (или связующим звеном).

На фиг. 36C показан другой пример межкомпонентного фиксатора.

На фиг. 36D показан другой пример межкомпонентного фиксатора.

На фиг. 36E показан другой пример межкомпонентного фиксатора.

Осуществление изобретения

Определения

Термин «полимер-носитель» означает полимер, подходящий для смешивания с терапевтическим препаратом, таким как лекарственное средство, для использования по настоящему изобретению.

Термин «диспергирующее вещество» означает вещество, которое способствует минимизации размера частиц терапевтического препарата и рассеиванию частиц препарата в матрице полимера-носителя. То есть, диспергирующее вещество помогает минимизировать или предотвратить агрегацию или флокуляцию частиц во время изготовления систем. Таким образом, диспергирующее вещество обладает антиагрегационной активностью и антифлокулирующей активностью и помогает сохранять равномерное распределение частиц препарата в матрице полимера-носителя.

Термин «эксципиент» означает любое вещество, добавленное в состав терапевтического препарата, которое не является самим терапевтическим препаратом. Эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, связующие вещества, покрытие, разбавители, разрыхлители, эмульсификатора, ароматизаторы, глиданты, лубриканты и консерванты. Особая категория диспергирующего вещества попадает в более общую категорию эксципиент.

Термин «эластичный полимер» или «эластомер» (также упоминаемый, как «растягиваемый полимер») относится к полимеру, который может деформироваться при приложении усилия относительно его первоначальной формы в течение некоторого периода времени, и который затем по существу возвращается к исходной форме, когда усилие больше не прикладывается.

Термин «связующий полимер» относится к полимеру, подходящему для соединения любых других полимеров вместе, например, при связывании первого компонента полимера-носителя-препарата со вторым компонентом полимера-носителя-препарата.

«По существу постоянный уровень плазмы» относится к уровню плазмы, который остается в пределах плюс или минус 25% от среднего уровня плазмы, измеренного в течение периода времени, когда система длительного нахождения в желудке пребывает в желудке.

Термин «биологически совместимый», используемый для описания материала или системы, указывает, что материал или система не вызывает нежелательной реакции, или вызывает только минимальные, приемлемые нежелательные реакции при контакте с организмом, например, с организмом человека. В контексте систем длительного нахождения в желудке, биологическая совместимость оценивается в среде желудочно-кишечного тракта.

Используемые в настоящем документе формы единственного числа «a», «an» и «the» включают множественное число, если не указано иного, или контекст явно указывает иное.

Термины «пациент», «индивидуум» или «субъект» относятся к млекопитающим, предпочтительно к человеку или домашним животным, таким как собака или кот. В предпочтительном варианте осуществления пациентом, индивидуумом или субъектом является человек.

Термин «диаметр» частицы, используемый в настоящем документе, относится к наибольшему размеру частиц.

Термин «терапия» заболевания или нарушения с системами и способами, описанными в настоящем документе, определяется, как подача одной или более систем, описанных в настоящем документе, нуждающемуся в них пациенту, с или без дополнительных терапевтических препаратов, чтобы уменьшить или устранить заболевание или нарушение или один или более симптомов заболевания или нарушения или замедлить развитие заболевания или нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения, или уменьшить тяжесть заболевания или нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения. «Подавление» заболевания или нарушения с системами и способами, описанными в настоящем документе, определяется, как подача одной или более систем, описанных в настоящем документе, нуждающемуся в них пациенту, с или без дополнительных терапевтических препаратов, чтобы подавить клиническое проявление заболевания или нарушения, или подавить проявление нежелательных симптомов заболевания или нарушения. Различие между терапией и подавлением состоит в том, что терапия происходит после проявления нежелательных симптомов заболевания или нарушения у пациента, в то время как подавление происходит до проявления нежелательных симптомов заболевания или нарушения у пациента. Подавление может быть частичным, по существу полным или полным. Поскольку некоторые заболевания или нарушения являются наследственными, можно использовать генетический скрининг для идентификации пациентов с риском заболевания или нарушения. Системы и способы по настоящему изобретению затем можно использовать для терапии асимптоматичных пациентов с риском развития клинических симптомов заболевания или нарушения, чтобы подавить проявление какого-либо из нежелательных симптомов.

«Терапевтическое использование» систем, описанных в настоящем документе, определяется, как использование одной или более систем, описанных в настоящем документе, для терапии заболевания или нарушения, как указано выше. «Терапевтически эффективное количество» терапевтического препарата, такого как лекарственный препарат, -это количество препарата, которое, когда оно подано пациенту, является достаточным для уменьшения или устранения заболевания или нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения, или для замедления развития заболевания или нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения, или для снижения тяжести заболевания или нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения. Терапевтически эффективное количество может быть подано пациенту в виде однократной дозы или может быть поделено и подано в виде нескольких доз.

«Профилактическое использование» систем, описанных в настоящем документе, определяется, как использование одной или более систем, описанных в настоящем документе, для подавления заболевания или нарушения, как указано выше. «Профилактически эффективное количество» терапевтического препарата – это количество препарата, которое, когда оно подано пациенту, достаточно для подавления клинического проявления заболевания или нарушения или для подавления проявления нежелательных симптомов заболевания или нарушения. Профилактически эффективное количество может быть подано пациенту в виде однократной дозы или может быть поделено и подано в виде нескольких доз.

Когда числовые значения, приведенные в настоящем документе, используются с термином «примерно» или «приблизительно», следует понимать, что включены и указанное значение, и значения, близкие к указанному значению в разумных пределах. Например, описание «примерно 50º C» или «приблизительно 50º C» включает и описание самого значения 50º C, а также значения, близкие к 50º C. Таким образом, фразы «примерно X» или «приблизительно X» включают описание самого значения X. Если диапазон указан, например, как «приблизительно от 50 до 60º C» или «примерно от 50 до 60º C», следует понимать, что включены и значения, указанные в качестве конечных точек, и значения, близкие к каждой конечной точке, или обе конечные точки включены для каждой конечной точки или обеих конечных точек; то есть «приблизительно от 50 до 60º C» (или «примерно от 50 до 60º C») эквивалентно указанию и «от 50 до 60º C», и «приблизительно от 50 до приблизительно 60º C» (или «примерно от 50 до 60º C»).

Если не указано иного, процентная доля компонентов в составах выражена в весовых процентах, или в процентах по весу относительно общего веса. Следует понимать, что ссылка на относительное содержание в процентах по весу в составе предполагает, что в сумме весовые проценты всех компонентов состава дают 100. Также следует понимать, что относительное содержание в весовых процентах одного или более компонентов может быть отрегулировано до большего или меньшего, чтобы содержание в весовых процентах компонентов в составе давало в сумме 100, при условии, что содержание в весовых процентах любого отдельного компонента не выходит за пределы диапазона, указанного для этого компонента.

Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, упоминаются, как «содержащий» или «содержит» по отношению к их различным элементам. В альтернативных вариантах осуществления эти элементы могут быть упомянуты с традиционными фразами «состоящий по существу из» или «состоит по существу из», применимыми к этим элементам. В других альтернативных вариантах осуществления эти элементы могут быть упомянуты с традиционной фразой «состоящий из» или «состоит из», примененной к этим элементам. Таким образом, например, если состав или способ описан в настоящем документе, как содержащий A и B, альтернативный вариант для этого состава или способа «состоящий по существу из A и B» и альтернативный вариант для этого состава или способа «состоящий из A и B» также считаются упомянутыми в настоящем документе. Аналогичным образом, варианты осуществления, упомянутые, как «состоящий по существу из» или «состоящий из» по отношению к их различным элементам также могут быть упомянуты, как «состоящий» в применении к этим элементам. Наконец, варианты осуществления, упомянутые, как «состоящий по существу из» по отношению к их различным элементам также могут быть упомянуты, как «состоящий из», в применении к этим элементам, и варианты осуществления, упомянутые как «состоящий из» по отношению к их различным элементам, также могут быть упомянуты, как «состоящий по существу из» в применении к этим элементам.

Когда состав или система описаны, как «состоящий по существу из» перечисленных элементов, состав или система содержит элементы, перечисленные явно, и может содержать другие элементы, которые значительно не влияют на состояние, требующее терапии (для составов для терапии состояний), или свойства описанной системы (для составов, содержащих систему). Однако состав или система либо не содержат каких-либо других элементов, которые значительно влияют на состояние, для которого нужна терапия, помимо тех элементов, которые перечислены явно (для составов для терапевтических систем) или не содержат каких-либо других элементов, которые значительно влияют на свойства системы (для составов, содержащих систему); или, если состав или система содержат дополнительные элементы, помимо перечисленных явно, которые могут значительно влиять на состояние, для которого нужна терапия, или свойства системы, состав или система не содержат достаточной концентрации или количества этих дополнительных элементов для значительного влияния на состояние, для которого нужна терапия, или свойства системы. Когда способ описан, как «состоящий по существу из» перечисленных этапов, способ содержит перечисленные этапы и может содержать другие этапы, которые не влияют значительно на состояние, требующее терапии посредством способа, или свойства системы, создаваемые посредством способа, но способ не содержит каких-либо других этапов, которые значительно влияют на состояние, требующее терапии, или создаваемую систему, помимо явно перечисленных этапов.

В этом описании предлагаются несколько вариантов осуществления. Подразумевается, что любые особенности любого варианта осуществления могут быть скомбинированы с любыми особенностями любого другого варианта осуществления, когда это возможно. Таким образом, сочетанные компоновки описанных особенностей охватываются объемом настоящего изобретения.

Общие принципы использования систем длительного нахождения в желудке

Системы длительного нахождения в желудке предназначены для введения в желудок пациента, либо путем проглатывания, либо другим способом подачи (например, подающая трубка или желудочный зонд). Когда система длительного нахождения в желудке находится в желудке, система остается в желудке в течение требуемого времени нахождения (например, трех суток, семи суток, двух недель и т.д.), что, таким образом, вызывает сопротивление прохождению через клапан привратника, разделяющий желудок и тонкий кишечник. Она выделяет терапевтический препарат в течение всего периода времени нахождения с минимальным резким выбросом. При нахождении в желудке, система не препятствует нормальному прохождению пищи или другого содержимого желудка. Система выходит из желудка в конце требуемого времени нахождения и готова покинуть организм пациента. Если система преждевременно проходит из желудка в тонкий кишечник, она не вызывает непроходимости кишечника и также готова покинуть организм пациента.

Введение

Система длительного нахождения в желудке содержится в капсуле или другой емкости, которую может проглотить пациент, или которая иным образом может быть доставлена в желудок для пациентов, неспособных глотать (например, через гастростомическую трубку, подающую трубку, желудочный зонд или другой путь подачи в желудок). Соответственно, система длительного нахождения в желудке может быть упакована или сжата до достаточно малой формы для проглатывания или иной доставки, и предпочтительно размещена внутри такой емкости, как капсула. Таким образом, система предусмотрена в сжатом состоянии в емкости (путем сгибания, сжатия или другого способа уменьшения размера системы).

Такие сжимаемые или уплотняемые системы показаны на фиг. 1, 2 и 2A. Конструкция в форме кольца для системы длительного нахождения в желудке, показанная на фиг. 1, может быть скручена в виде двойной спирали, которая сжимает структуру до приблизительно цилиндрической формы, которая может быть размещена в капсуле. Конструкция в форме звезды (с расходящимися ветвями) для системы длительного нахождения в желудке, показанная на фиг. 2 и 2A, может быть согнута на центральном участке, а потом помещена в капсулу. Система доставляется пациенту путем проглатывания капсулы или через желудочный зонд.

Развертывание системы в желудке

Когда капсула или другая емкость попадает в желудок пациента, капсула растворяется и выбрасывает сжатую систему длительного нахождения в желудке. При этом система возвращается в свое исходное состояние, такое как форма кольца или звезды. Размеры несжатой/распакованной системы подходят для предотвращения прохождения системы через сфинктер привратника в течение периода времени, которое система пребывает в желудке.

Находясь в желудке, система длительного нахождения в желудке совместима с пищеварением и прочим нормальным функционированием желудка или желудочно-кишечного тракта. Система длительного нахождения в желудке не препятствует или не затрудняет прохождение химуса (частично переваренной пищи) или другого содержимого желудка, которое покидает желудок через сфинктер привратника в двенадцатиперстную кишку.

Элюирование терапевтического препарата из системы при ее нахождении в желудке

Система длительного нахождения в желудке содержит несколько компонентов полимера-препарата. В одном варианте осуществления компоненты полимера-терапевтического препарата содержат полимер-носитель, диспергирующее вещество и терапевтический препарат (или его соль). В других вариантах осуществления компоненты полимера-терапевтического препарата содержат полимер-носитель и терапевтический препарат (или его соль). Несколько компонентов полимера-препарата соединены вместе посредством одного или более эластомерных компонентов и/или одного или более связующих полимерных компонентов. Терапевтический препарат элюирует из компонентов полимера-носителя-препарата в желудочный сок пациента в течение требуемого времени нахождения. Выброс терапевтического препарата регулируется соответствующим составом компонентов полимера-носителя-препарата, включенного путем использования диспергирующего вещества в состав компонентов полимера-носителя-препарата.

Удержание в желудке; прохождение системы из желудка

Система длительного нахождения в желудке выходит из желудка в соответствующий момент времени, то есть, когда срок службы системы доставки полезного терапевтического препарат достигнут, или при разумной части срока подачи полезного терапевтического препарата системы. Это осуществляется посредством подходящего выбора связующих полимерных компонентов и размеров системы. В своем исходном, несжатом состоянии система длительного нахождения в желудке предназначена для сопротивления прохождению через сфинктер привратника. То есть, в исходном состоянии система длительного нахождения в желудке слишком велика, чтобы пройти через сфинктер привратника. Связующие полимерные компоненты выбраны таким образом, чтобы они постепенно ослабевали и/или разрушались в течение периода нахождения в желудке. Когда связующие полимерные компоненты достаточно ослабли или разрушились, система длительного нахождения в желудке разламывается на малые части, которые могут пройти через сфинктер привратника. Система затем проходит через кишечник и выходит из организма пациента.

Система длительного нахождения в желудке также должна оказывать сопротивление случайному повторному сгибанию сжимающим усилием в желудке, которое может вызвать преждевременное прохождение системы. Чтобы предотвратить случайное повторное сгибание в желудке, система длительного нахождения в желудке должна удерживаться в несжатом состоянии, или в приблизительно несжатом состоянии, когда подвергается усилиям, обычно присутствующим в желудке. Поэтому, в любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, усилие сгиба, требуемое, чтобы сложить эту конструкцию, составляет по меньшей мере примерно 0,2 ньютона (Н), по меньшей мере примерно 0,3 Н, по меньшей мере примерно 0,4 Н, по меньшей мере примерно 0,5 Н, по меньшей мере примерно 0,75 Н, по меньшей мере примерно 1 Н, по меньшей мере примерно 1,5 Н, по меньшей мере примерно 2 Н, по меньшей мере примерно 2,5 Н, по меньшей мере примерно 3 Н, по меньшей мере примерно 4 Н или по меньшей мере примерно 5 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие сгиба, требуемое, чтобы сложить эту конструкцию, составляет от примерно 0,2 до примерно 5 Н, от примерно 0,3 до примерно 5 Н, от примерно 0,4 до примерно 5 Н, от примерно 0,5 до примерно 5 Н, от примерно 0,75 до примерно 5 Н, от примерно 1 до примерно 5 Н, от примерно 1,5 до примерно 5 Н, от примерно 2 до примерно 5 Н, от примерно 2,5 до примерно 5 Н, от примерно 3 до примерно 5 Н или от примерно 4 до примерно 5 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,3 до примерно 4 Н, от примерно 0,4 до примерно 4 Н, от примерно 0,5 до примерно 4 Н, от примерно 0,75 до примерно 4 Н, от примерно 1 до примерно 4 Н, от примерно 1,5 до примерно 4 Н, от примерно 2 до примерно 4 Н, от примерно 2,5 до примерно 4 Н, от примерно 3 до примерно 4 Н или от примерно 3,5 до примерно 4 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие сгиба, требуемое для сгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,2 до примерно 3,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 3 Н, от примерно 0,2 до примерно 2,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 2 Н, от примерно 0,2 до примерно 1,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 1 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,75 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,4 Н или от примерно 0,2 до примерно 0,3 Н.

Предохранительные элементы

В предпочтительном режиме использования системы длительного нахождения в желудке обладают исходной несжатой формой, пока находятся в желудке, и не проходят через привратник, пока они не разрушатся после требуемого времени нахождения. Если система длительного нахождения в желудке проходит в исходном состоянии в кишечник, есть риск возникновения непроходимости кишечника. Таким образом, системы длительного нахождения в желудке предназначены для быстрого разъединения в среде кишечника посредством растворения связующего полимера в пределах 48 часов, предпочтительно в пределах 24 часов, более предпочтительно в пределах 12 часов, даже более предпочтительно в пределах 1-2 часов, чтобы избежать потенциальной непроходимости кишечника. Это легко осуществляется посредством использования энтеральных полимеров в качестве связующих полимеров. Энтеральные полимеры относительно устойчивы к воздействию кислотных уровней pH, встречающихся в желудке, но быстро растворяются при более высоких уровнях pH, обнаруживаемых в двенадцатиперстной кишке. Использование энтеральных связующих полимеров в качестве предохранительных элементов защищает от нежелательного прохождения исходной системы длительного нахождения в желудке в тонкий кишечник. Использование энтеральных связующих полимеров также обеспечивает способ удаления системы длительного нахождения в желудке до предусмотренного времени нахождения; если систему необходимо удалить, пациент может выпить слабощелочной раствор, такой как раствор бикарбоната натрия, или принять понижающее кислотность вещество, такое как гидратированный гидроксид магния (взвесь магнезии) или карбонат кальция, которые будет поднимать уровень pH в желудке и вызывать быстрое разрушение энтеральных связующих полимеров. Система длительного нахождения в желудке затем будет распадаться и выйдет из организма пациента.

Геометрия системы

Компоновки «звезда» были предложены для систем длительного нахождения в желудке (см. публикацию PCT/US2015/035423), и в настоящем изобретении предлагается, помимо прочего, несколько усовершенствований вариантов осуществления такой звезды или звезды с расходящимися ветвями. В компоновке «звезда» используется центральный эластомер с компонентами полимера-носителя-препарата в форме удлиненных элементов—то есть «лапок», загруженных терапевтическим препаратом—которые выступают радиально от центрального эластомера. Усовершенствования, описанные в настоящем документе, включают новые конструкции для центрального эластомера, новые конструкции и формы для удлиненных элементов и новые связующие компоновки для сегментов, из которых состоят удлиненные элементы. Форма и размеры системы будут влиять на напряжение в области центрального эластомера, «лапки» - удлиненные элементы и связки (соединения) между каждым компонентом, и когда система сжата внутри капсулы или другой емкости в сжатом состоянии, и когда система находится в среде желудка в несжатом состоянии. Форма и размеры также будут определять усилия, приложенные к капсуле или другой емкости, в которой заключена система в сжатом состоянии.

Пример звездчатой системы 200 схематично показан на фиг. 2. Несколько «лапок» (только одна такая лапка 208 помечена для ясности) прикреплены к центральному эластомеру 206 в форме звезды (в виде диска). Лапки, показанные на фиг. 2, состоят из сегментов 202 и 203, соединенных связующим полимером 204. Эта компоновка позволяет сложить или упаковать систему по способу, показанному для системы 290 по фиг. 2C. Только две лапки показаны на фиг. 2C для ясности, и только одна лапка (298) помечена для ясности. Центральный эластомер 296 сложен, чтобы общая длина системы была уменьшена приблизительно вдвое, и система может быть удобно размещена в такой емкости, как капсула или другая емкость, подходящая для введения орально.

На фиг. 2A показан другой вариант осуществления системы с тремя лапками. Для компоновок в форме звезды по фиг. 2 или 2A будет очевидно, что лапки могут быть расположены с промежутком по существу равномерно вокруг периферии связующего эластомера 206. Таким образом, для устройства в форме звезды с N лапками, лапки будут расположены с промежутком (360/N) градусов. Например, три лапки с устройстве по фиг. 2A расположены с промежутком примерно 120 градусов. Как и для фиг. 1 и 2, компоненты необязательно выполнены в масштабе.

На фиг. 2C показана система по фиг. 2 или 2A в сложенном состоянии, поскольку она должна быть сложена для упаковки в капсулу (не показана на чертеже), с лапками 298, содержащими наружные компоненты 292 полимера-носителя-препарата, внутренние компоненты 293 полимера-носителя-препарата, связки 294, содержащие связующий полимер, и эластомер 296, причем эластомер деформирован от его состояния по фиг. 2 или 2A. Для ясности только две «лапки», сформированные наружными компонентами 292 полимера-носителя-препарата, связками 294 и внутренними компонентами 293 полимера-носителя-препарата, показаны на фиг. 2C; могут присутствовать дополнительные лапки, как показано в системах на фиг. 2 и 2A. При растворении удерживающей капсулы в желудке система 290 раскладывается до формы звезды, показанной на фиг. 2 или 2A, предотвращая прохождение через сфинктер привратника в течение времени нахождения системы. Компоненты полимера-носителя-препарата, связки и эластомер необязательно показаны в масштабе; размеры (такие как длина или диаметр) компонентов полимера-носителя-препарата, связок и эластомера могут отличаться от показанных на чертеже.

На фиг. 3 показано другое расположение в компоновке «звезда». На виде 3A показаны различные элементы этой компоновки. Система 300 содержит центральную эластомерную сердцевину 320, которая имеет форму «звезды» с шестью короткими ветвями или лапками. То есть, форма звезды содержит круглый центральный участок с шестью короткими ветвями или лапками, выступающими из центрального участка, причем центральный участок и ветви или лапки лежат в одной плоскости. Сегмент 332 лапки удлиненного элемента присоединен к одной короткой ветви звезды. Другой сегмент 334 присоединен к сегменту 332 посредством связующего полимера 340, и другой сегмент 336 присоединен к сегменту 334 посредством связующего полимера 342.

Длина ветви звезды измеряется от центра эластомерного полимера до конца ветви, когда лапки полимера-носителя-препарата присоединены. Местоположение границы между эластомером и лапками полимера-носителя-препарата может меняться в радиальном направлении, как указано на виде 3A двунаправленной стрелкой, помеченной 350, а также на сопутствующих видах 3B, 3C и 3D. Это местоположение, с соответствующей длиной ветвей звезды, будет влиять на внутреннее напряжение эластомера 320 и напряжения, приложенные к связкам 340 и 342 при сжатии или сгибе системы для упаковки в капсулу или другую емкость, во время хранения системы, и когда система находится в не сложенном/несжатом (развернутом) состоянии в желудке. Конечно-элементный анализ может быть использован при структурном анализе системы. Это позволяет определить оптимальное радиальное расстояние от центра системы, которое выбирается для обеспечения достаточно упругого отскока для развертывания системы, при этом предотвращая сильное нарастание напряжений в системе.

На фиг. 10 показано влияние изменения длины ветвей звезды центрального эластомера. Ветви, которые слишком короткие (фиг. 10, панель A), препятствуют сгибанию эластомера с его сжатое состояние (фиг. 10, панель AA), что, в свою очередь, препятствует упаковке системы длительного нахождения в желудке в капсулу или другую емкость. Это также создает большие нагрузки на эластомер, которые могут вызвать пластическую деформацию полимера. Ветви, которые являются слишком длинными (фиг. 10, панель C), могут выгибаться при сжатии (фиг. 10, панель CC) и также препятствовать размещению в капсуле. Эластомер также может не обеспечивать достаточного усилия для предотвращения прохождения через привратник, так как он может слишком легко сгибаться в ответ на усилия, возникающие в желудке. На фиг. 10, панель B и фиг. 10, панель BB показана промежуточная длина ветви, которая минимизирует концентрацию напряжений и выгибание, при этом все еще обеспечивая достаточное усилие для удержания в желудке.

Фиг. 11, 12, и 13 показана карта напряжений по моделированию центральных эластомеров с ветвями звезды разной длины. Карты напряжений были полученные с помощью конечно-элементного анализа с использованием программы ABAQUS. Эластомер по фиг. 11 обладает шириной 10 мм, то есть, имеет относительно короткие ветви. Когда он сложен, он обнаруживает очень высокие концентрации напряжений (более темные области карты) до точки, в которой материал может разрушиться. Эластомер по фиг. 12 обладает шириной 15 мм, и когда он сложен, не обнаруживает выпячивания и минимальные концентрации напряжений. Эластомер по фиг. 13 обладает шириной 20 мм, и в то время как концентрации напряжений имеют разумные значения, эластомер обнаруживает значительное выгибание. Таким образом, правильная конструкция центрального эластомера требует минимизации и напряжений, и выгибания, как в эластомере по фиг. 12.

На фиг. 4A показана компоновка 400, которая может быть использована для регулировки распределения напряжений в пределах системы во время хранения в капсуле и в желудке во время удержания в нем. В этой компоновке лапки 430 компонентов полимера-носителя-препарата присоединены к центральному эластомеру 420 (для ясности показаны только две лапки). Эластомер 420 представляет собой диск с двумя вогнутыми поверхностями, которые позволяют лапкам сгибаться в любом направлении; механическая реакция на усилие сгиба должна быть эквивалентна в обоих направлениях. Эта геометрия будет соответствовать круговой геометрии при сгибе, что минимизирует концентрацию напряжений. На фиг. 4B и 4C показаны пространственные виды в перспективе этого диска в форме звезды с двумя вогнутыми поверхностями, в то время как на фиг. 4D показан вид сбоку (штриховые линии указывают скрытые линии). На фиг. 5A показана другая компоновка 500, которая может быть использована для регулировки распределения в пределах системы. Лапки 530 компонентов полимера-носителя-препарата присоединены к центральному эластомеру 520 (здесь также, для ясности показаны только две лапки). Эластомер 520 является вогнуто-выпуклым диском (то есть, вогнутым с одной стороны, и выпуклым с другой стороны), и легче складывается в одном направлении. На фиг. 5B и 5C показаны пространственные виды в перспективе этого вогнуто-выпуклого диска в форме звезды, в то время как на фиг. 5D показан вид сбоку (штриховыми линиями показаны скрытые линии).

Минимизировать напряжения во время хранения системы в капсуле или в другой емкости важно для предотвращения пластической деформации эластомеров и остаточной деформации со временем, что мешало бы правильному развёртыванию в желудке. Минимизировать напряжения также важно для предотвращения преждевременного ослабления связей, что может изменить время удержания системы, когда она развернулась в желудке.

Центральный эластомер

Для центрального эластомера могут быть использованы различные конструкции и размеры, чтобы обеспечить усилие сгиба для системы длительного нахождения в желудке, при этом минимизировав напряжение в системе во время хранения. Усилие сгиба – это усилие, требуемое, чтобы сложить систему длительного нахождения в желудке до размера, при котором она может проходить через клапан привратника, и оно измеряется путем определения усилия, требуемого, чтобы протолкнуть систему длительного нахождения в желудке через круглое отверстие диаметром 2 см (например, через воронку, минимальный размер которой соответствует круглому отверстию диаметром 2 см). Как указано выше, система должна сопротивляться прохождению через клапан привратника в исходном состоянии, и, таким образом, усилие, требуемое для сгиба системы до размера, когда она может пройти через клапан привратника, должно быть больше, чем усилия, воздействующие на систему, когда она находится в желудке. Типичные усилия, воздействующие в желудке, составляют приблизительно 0,2 Н; как упомянуто выше в предшествующем разделе, «Удержание в желудке; прохождение системы из желудка», различные усилия сгиба могут использоваться в разных вариантах осуществления настоящего изобретения.

Измерение усилия сгиба может быть выполнено путем использования такого устройства, как показанное на фиг. 17A и 17B, и описанное в примере 7. Увеличенное схематичное представление части устройства по фиг. 17A показано на фиг. 17B. В устройстве 1750 толкатель-система длительного нахождения в желудке-воронка, толкатель 1754 используется для проталкивания системы длительного нахождения в желудке через воронку 1756, которая обладает наименьшим диаметром круглого отверстия 2 см. Показана система длительного нахождения в желудке с четырьмя лапками 1752A, 1752B, 1752C и 1752D; однако устройство может быть использовано с системой длительного нахождения в желудке с любым числом лапок (таким как 3, 4, 5, 6, 7 или 8 лапок). Усилие, измеренное на толкателе 1754, требуемое для проталкивания системы через воронку, - это усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке. (См. также фиг. 13A, и пример 9 публикации WO 2015/191920, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки).

Был проанализирован целый ряд конструкций, и возникли три основных семейства, которые соответствуют требованиям конструкции: вогнуто-выпуклая конструкция (фиг. 18A, 18B), конструкция диска с двумя вогнутыми поверхностями (фиг. 18C, 18D) и тороидальная конструкция (фиг. 18E). Было проанализировано распределение напряжений и нагрузок на растяжение, и были добавлены особенности для минимизации концентраций напряжений (фиг. 19A, 19B, 19C, 19D). Конструкции также были модифицированы для обеспечения того, что они включают линии разделения, которые должны позволять их формирование по способам литья под давлением.

Вогнуто-выпуклая конструкция (фиг. 18A, 18B) обладает четырьмя основными особенностями, которые воздействуют на усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке: 1) увеличение глубины конструкции увеличивает усилие при сгибе; 2) уменьшение ширины системы длительного нахождения в желудке увеличивает усилие при сгибе; 3) уменьшение глубины шарнира увеличивает усилие при сгибе; и 4) уменьшение ширины шарнира увеличивает усилие при сгибе. Эти четыре параметра были отрегулированы для модификации усилия сгиба системы длительного нахождения в желудке.

Конструкция диска с двумя вогнутыми поверхностями (фиг. 18C, 18D) обладает двумя основными особенностями, которые влияют на усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке: 1) увеличение высоты конструкции увеличивает усилие при сгибе и 2) уменьшение ширины системы длительного нахождения в желудке увеличивает усилие сгиба.

Включение вогнутой выемки в конструкции и вогнуто-выпуклого диска, и диска с двумя вогнутыми поверхностями, приводит к оптимальной кривой усилия-смещения (фиг. 20). Оптимально усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке будет достигать максимума перед прохождением через 2 см отверстие (приблизительный размер привратника человека). Спад усилия после этого смещения должен снижать напряжение, приложенное к эластомеру, пока он хранится в капсуле, что увеличивает механическую устойчивость. Обе конструкции включают в себя эту особенность.

Геометрии центрального эластомера, показанные на фиг. 18A, 18C и 18E позволяют отрегулировать усилие сгиба соответствующей системы длительного нахождения в желудке за счет изменения физических размеров центрального эластомера. На фиг. 18B показаны соответствующие размеры для вогнуто-выпуклого эластомера по фиг. 18A, в то время как на фиг. 18D показаны соответствующие размеры для эластомера с двумя вогнутыми поверхностями по фиг. 18C. На фиг. 18B ширина 1870 шарнира, глубина 1871 шарнира, глубина 1872 нижней поверхности, ширина 1873, высота 1874 и угол 1875 шарнира влияют на усилие сгиба вогнуто-выпуклого эластомера 1879 по фиг. 18A. Сторона шарнира эластомера – это сторона, к которой будут сложены лапки, когда система хранится в капсуле, а нижняя поверхность - это противоположная сторона эластомера. Диапазоны значений для этих параметров, предпочтительные диапазоны и оптимальные значения приведены в таблице 1 внизу. (Каждый диапазон или значение в таблице могут считаться «примерным» диапазоном или указанным значением или точным диапазоном или указанным значением).

Таблица 1

Параметр	Диапазон	Предпочтительный диапазон	Оптимальное значение
Ширина шарнира	0,5 – 6 мм	1 – 3 мм	2 мм
Глубина шарнира	0,1 – 2 мм	0,1 – 0,4 мм	0,25 мм
Глубина нижней поверхности	0 – 2 мм	0,5 – 1,5 мм	1 мм
Ширина	6 – 12 мм	6 – 10 мм	8 мм
Высота	1 – 4 мм	2 – 3 мм	2,5 мм
Угол шарнира	0 – 80 град	30 – 60 град	45 град

На фиг. 18D ширина 1880 шарнира, глубина 1881 шарнира, глубина 1882 нижней поверхности, ширина 1883, высота 1884 и ширина 1886 нижней поверхности влияют на усилие сгиба эластомера 1889 с двумя вогнутыми поверхностями по фиг. 18C. Кроме того, боковая сторона шарнира эластомера является стороной, к которой отгибаются лапки, когда система хранится в капсуле, в то время как нижняя поверхность является противоположной стороной эластомера. Диапазоны значений этих параметров, предпочтительные диапазоны и оптимальные значения показаны в таблице 2 внизу. (Каждый диапазон или значение внизу можно рассматривать, как «примерный» диапазон или указанное значение или точный диапазон или указанное значение).

Таблица 2

Параметр	Диапазон	Предпочтительный диапазон	Оптимальное значение
Ширина шарнира	1 – 6 мм	2 – 4 мм	3 мм
Глубина шарнира	0,1 – 2 мм	0,25 – 0,75 мм	0,5 мм
Глубина нижней поверхности	0,1 – 2 мм	0,25 – 0,75 мм	0,5 мм
Ширина	6 – 12 мм	6 – 10 мм	8 мм
Высота	1 – 4 мм	2 – 4 мм	3 мм
Ширина нижней поверхности	1 – 6 мм	3 – 5 мм	4 мм

Усилие сгиба

Предпочтительным свойством центрального эластомера звездчатой системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению является то, что ее усилие сгиба достигает максимальной точки до того, как система полностью сложена, а затем усилие сгиба уменьшается по мере того, как сгибание возрастает. В полностью разложенном состоянии компоненты системы длительного нахождения в желудке лежат в одной плоскости (см., например, фиг. 2); то есть, система уплощена, насколько это возможно. Эта плоскость упоминается, как «плоскость полного развертывания» системы длительного нахождения в желудке, в которой площадь сечения системы максимальна. В альтернативном варианте плоскость полного развертывания может быть упомянута, как x-y плоскость системы. Развертывание системы длительного нахождения в желудке может быть измерено по углу, который составляют лапки звездчатой системы с плоскостью полного развертывания. Когда система длительного нахождения в желудке лежит в плоскости полного развертывания, угол, который лапки составляют с плоскостью полного развертывания, составляет 0 градусов; этот угол называется «углом сгиба». В полностью согнутом состоянии (см., например, фиг. 2C), угол сгиба, который лапки составляют с плоскостью полного развертывания, равен 90 градусов.

Как можно видеть на фиг. 20, усилие сгиба возрастает по мере увеличения угла сгиба от нуля до примерно 40-42 градусов. Усилие сгиба затем начинает уменьшаться. Это уменьшение усилия сгиба по мере того, как угол сгиба достигает 90 градусов, предпочтительно для долгосрочного хранения систем длительного нахождения в желудке. Более слабое усилие при высоких углах сгиба (при или выше примерно 70 градусов) приводит к сниженным напряжениям в системе длительного нахождения в желудке, когда она полностью согнута и заключена в капсулу или другую емкость, что, в свою очередь, уменьшает пластическую деформацию эластомера при долгосрочном хранении. Сильная пластическая деформация во время хранения будет приводить к неполному развертыванию системы длительного нахождения в желудке, когда она освобождена из капсулы в желудке. Пример нежелательной сильной пластической деформации показан на фиг. 22. Система с использованием полиуретанового эластомера, показанная на правых панелях, лежит относительно плоско на 0 сутки хранения (верхняя правая панель), но обнаруживает неполное развертывание через 3 месяца хранения (нижняя правая панель). В противоположность этому, система с использованием силиконового эластомера лежит плоско на 0 сутки хранения (верхняя левая панель), и также полностью развернута после 3 месяцев хранения (нижняя левая панель).

Соответственно, в одном варианте осуществления максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает при угле сгиба от примерно 0 до примерно 70 градусов. В других вариантах осуществления максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает при угле сгиба от примерно 10 до примерно 70 градусов. В других вариантах осуществления максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает при угле сгиба от примерно 20 до примерно 70 градусов. В других вариантах осуществления максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает при угле сгиба от примерно 30 до примерно 70 градусов. В других вариантах осуществления максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает при угле сгиба от примерно 10 до примерно 60 градусов. В других вариантах осуществления максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает при угле сгиба от примерно 10 до примерно 50 градусов.

В другом варианте осуществления усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке ниже при угле сгиба примерно 70 градусов или более, чем максимальное усилие сгиба, возникающее при угле сгиба от примерно 0 до 70 градусов, например, по меньшей мере примерно на 10% ниже, по меньшей мере примерно на 20% ниже, по меньшей мере примерно на 30% ниже или от примерно на 1% до примерно на 10% ниже, от примерно от 1% до примерно на 20% ниже или ниже на от примерно 1% до примерно на 30%. В других вариантах осуществления усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке ниже при угле сгиба примерно 80 градусов или более, чем максимальное усилие сгиба, возникающее при угле сгиба от примерно 0 до 70 градусов, например, по меньшей мере примерно на 10% ниже, по меньшей мере примерно на 20% ниже, по меньшей мере примерно на 30% ниже или ниже на от примерно 1% до примерно 10%, от примерно 1% до примерно 20% или от примерно 1% до примерно 30%. В других вариантах осуществления усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке ниже при угле сгиба примерно 85 градусов или более, чем максимальное усилие сгиба, возникающее при угле сгиба от примерно 0 до 70 градусов, например, по меньшей мере ниже примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 30% или ниже на от примерно 1% до примерно 10%, ниже на от примерно 1% до примерно 20% или ниже на от примерно 1% до примерно 30%. В других вариантах осуществления усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке ниже при угле сгиба примерно 90 градусов, чем максимальное усилие сгиба, возникающее при угле сгиба от примерно 0 до 70 градусов, например, ниже по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 30% или ниже на от примерно 1% до примерно 10%, ниже от примерно 1% до примерно 20% или ниже на от примерно 1% до примерно 30%.

Усилие изгиба в плоскости X-Y

Для поддержания нахождения в желудке системы длительного нахождения в желудке должны обладать достаточной механической прочностью для сопротивления деформации в трех измерениях. Полностью расширенная система длительного нахождения в желудке может считаться лежащей в плоскости x-y; когда она полностью согнута до сложенного состояния, она согнута таким образом, чтобы лапки были параллельны оси, перпендикулярной плоскости x-y, называемой осью z. Усилия в желудке могут вызывать сгибание системы длительного нахождения в желудке в направлении оси z, как при моделировании в испытаниях с воронкой, описанных непосредственно далее и в примере 5, или они могут вызывать изгиб в плоскости x-y, перемещая лапки систем длительного нахождения в желудке вместе вбок. См. на фиг. 34A и 34B пример такого изгиба системы длительного нахождения в желудке в плоскости x-y (упоминается в настоящем документе, как поперечный изгиб или изгиб в плоскости x-y); на фиг. 34B лапки 3406A и 3406F перемещены ближе к лапке 3406C, в то время как лапки 3406B и 3406F перемещены ближе к лапке 3406D. Измерение изгиба в плоскости x-y описано в примере 22. Такой изгиб в плоскости x-y также может приводить к нежелательному преждевременному прохождению системы длительного нахождения в желудке, и усилие, требуемое для изгиба системы длительного нахождения в желудке в плоскости x-y, называемое усилием изгиба в плоскости x-y, должно быть достаточно большим, чтобы оказывать сопротивлением силам, присутствующим в желудке. Сопротивление системы длительного нахождения в желудке изгибу в направлении x-y упоминается, как усилие изгиба в плоскости x-y, в то время как сопротивление системы длительного нахождения в желудке повторному сгибанию вдоль оси z, упоминается, как усиление сгиба.

Геометрия эластомера может быть предусмотрена для обеспечения достаточного усилия изгиба в плоскости x-y, обеспечивая сопротивление изгибу в плоскости x-y. Например, конструкции с ребрами жесткости, которые содержат дополнительный эластомерный материал, связующий ветви эластомера, присоединенный к лапкам, может обеспечивать дополнительное сопротивление изгибу в плоскости x-y. На фиг. 35A показана эластомерная конструкция без ребер жесткости, на фиг. 35B показана эластомерная конструкция с промежуточными ребрами 3504 жесткости между ветвями 3502A и 3502B эластомера (и аналогичными ребрами жесткости между другими ветвями). На фиг. 35C показана эластомерная конструкция с основными ребрами 3514 жесткости между ветвями 3512A и 3512B эластомера (и аналогичными ребрами жесткости между другим ветвями). На фиг. 35D показана эластомерная конструкция с максимальными ребрами жесткости, а именно, ребром 3524 жесткости между ветвями 3522A и 3522B эластомера (и аналогичными ребрами жесткости между другими ветвями). Конструкции с ребрами жесткости обладают большим сопротивлением изгибу в плоскости x-y, чем конструкции без ребер жесткости; по мере возрастания количества ребер жесткости, усилие изгиба в плоскости x-y увеличивается.

Сопротивление изгибу в плоскости x-y также зависит от твердости материала и количества ребер жесткости между лапками эластомера. По мере увеличения твердости, усилие изгиба в плоскости x-y возрастает.

Как указано выше, воздействие в желудке имеет тенденцию возрастать до 0,2 Н. Поэтому, в любом из вариантов осуществления систем длительного нахождения в желудке, усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгиба конструкции, составляет по меньшей мере примерно 0,2 ньютона (Н), по меньшей мере примерно 0,3 Н, по меньшей мере примерно 0,4 Н, по меньшей мере примерно 0,5 Н, по меньшей мере примерно 0,75 Н, по меньшей мере примерно 1 Н, по меньшей мере примерно 1,5 Н, по меньшей мере примерно 2 Н, по меньшей мере примерно 2,5 Н, по меньшей мере примерно 3 Н, по меньшей мере примерно 4 Н или по меньшей мере примерно 5 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 5 Н, от примерно 0,3 до примерно 5 Н, от примерно 0,4 до примерно 5 Н, от примерно 0,5 до примерно 5 Н, от примерно 0,75 до примерно 5 Н, от примерно 1 до примерно 5 Н, от примерно 1,5 до примерно 5 Н, от примерно 2 до примерно 5 Н, от примерно 2,5 до примерно 5 Н, от примерно 3 до примерно 5 Н или от примерно 4 до примерно 5 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,3 до примерно 4 Н, от примерно 0,4 до примерно 4 Н, от примерно 0,5 до примерно 4 Н, от примерно 0,75 до примерно 4 Н, от примерно 1 до примерно 4 Н, от примерно 1,5 до примерно 4 Н, от примерно 2 до примерно 4 Н, от примерно 2,5 до примерно 4 Н, от примерно 3 до примерно 4 Н или от примерно 3,5 до примерно 4 Н. В любом из этих вариантов осуществления усилие изгиба в плоскости x-y, требуемое для изгибания этой конструкции, составляет от примерно 0,2 до примерно 4 Н, от примерно 0,2 до примерно 3,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 3 Н, от примерно 0,2 до примерно 2,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 2 Н, от примерно 0,2 до примерно 1,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 1 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,75 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,5 Н, от примерно 0,2 до примерно 0,4 Н или от примерно 0,2 до примерно 0,3 Н.

Усилия сгиба в плоскости x-y, описанные выше, могут возникать, когда лапка или лапки сдвигаются примерно на 5 градусов от положения, которое они должны занимать, когда не подвергаются воздействию усилия изгиба в плоскости x-y. Усилия изгиба в плоскости x-y, описанные выше, могут возникать, когда лапка или лапки сдвигаются примерно на 10 градусов от положения, которое они должны занимать, когда не подвергаются воздействию усилия изгиба в плоскости x-y. Усилия изгиба в плоскости x-y, описанные выше, могут возникать, когда лапка или лапки сдвигаются примерно на 15 градусов от положения, которое они должны занимать, когда не подвергаются воздействию усилия изгиба в плоскости x-y.

Связки сегментов

В звездчатой конструкции системы используется центральный эластомер с несколькими компонентами полимера-носителя-препарата в виде удлиненных элементов («лапок»), продолжающихся радиально от центрального эластомера. Формирование компонентов лапок полимера-носителя-препарата из нескольких сегментов предпочтительно, независимо от того, обладает ли центральный эластомер формой диска, звезды или другой формой. Сегментированные лапки позволяют использовать энтеральный полимер в качестве связующего полимера между сегментами, что обеспечивает постепенное разрушение соединений между сегментами во время нахождения в желудке (и окончательное прохождение устройства после требуемого периода нахождения). Сегментированные лапки также обеспечивают быстрое разрушение соединений между сегментами, если система проходит в тонкий кишечник в исходном виде; такое быстрое разрушение в тонком кишечнике предпочтительно для предотвращения непроходимости кишечника.

На фиг. 6 показаны различные варианты осуществления для связывания сегментов в виде лапок. На виде 6A показаны сегменты 662 и 664, удерживаемые вместе посредством связующего полимера 640; связующий полимер 640 представляет собой энтеральный полимер. Связующий полимер 640 может быть приложен на конце любого сегмента (662 или 664) путем увлажнения растворителем и размещения на конце сегмента. Другой сегмент затем может быть прижат к связующему полимеру 640. Когда растворитель высыхает, связующий полимер соединяет сегменты 662 и 664.

Альтернативный способ связывания сегментов показан на видах 6B и 6B1. Подготавливается центральная часть 675, состоящая из нескольких слоев связующего полимера 670, между двумя небольшими сегментам 663 и 665 полимера-носителя, например, посредством увлажнения небольшого количества связующего полимера 670 растворителем, сжатия между небольшими сегментами 663 и 665 и сушки. Сегменты 662 затем прижимают к небольшому сегменту 663, сегмент 664 затем прижимают к небольшому сегменту 665, и материалы нагревают для слияния сегмента 662 с сегментом 663 и сегмента 665 с сегментом 664. Подготовка части 675 позволяет сформировать более прочную связь между связующим полимером 670 и полимером-носителем из небольших сегментов 663 и 665, хотя способ изготовления более сложный.

Другой вариант осуществления связующей компоновки сегментов показан на виде 6C на фиг. 6. В этом варианте осуществления один конец первого сегмента 672 является выпуклым, в то время как конец сегмента 674, который присоединен к выпуклому концу первого сегмента 672 является вогнутым, с тем же самым или аналогичным радиусом кривизны, чтобы концы сегментов 672 и 674 совпадали друг с другом. Связующий полимер 680 расположен между выпуклым концом сегмента 672 и вогнутым концом сегмента 674.

Следует отметить, что в любом из вариантов осуществления, показанных на видах 6A, 6B или 6C по фиг. 6, связующий полимер может продолжаться за область, сформированную концами сегментов. Например, если сегменты 662 и 664 на виде 6A представляют собой цилиндрические части диаметром 3 мм, связующий полимер 640 может обладать диаметром 4 мм и продолжаться на полмиллиметра за стык или соединение, сформированное между сегментами 662 и 664, во всех направлениях. Когда, как в предпочтительных вариантах осуществления, связующий полимер 640 (или 670 или 680) является энтеральным полимером, продолжение связующего полимера за область, где соединяются сегменты, служит для того, чтобы открытый полимер подвергался воздействию окружающей среды в большей степени; область полимера, продолжающаяся за стык, впитывает жидкость из окружающей среды в область полимера, заключенную между стыком и двумя сегментами. Это предпочтительно в случае, когда система перемещается в исходном состоянии в тонкий кишечник. Область полимера, продолжающаяся за стык между сегментами, действует, как тампон, и энтеральный полимер будет быстрее увлажняться более щелочной кишечной средой. Энтеральный полимер начинает распадаться быстрее, чем, если полимер связан только с точной областью стыка.

В другом варианте осуществления связующая компоновка сегментов показана на виде 6D по фиг. 6. В этой компоновке вместо размещения связующего полимера в стыке между двумя сегментами 662 и 664, связующий полимер 690 обладает формой тонкой пленки, обернутой вокруг концов двух сегментов, формируя кольцо вокруг стыка, и, таким образом, образует внутренний вертикальный шов или шов в виде кольца. Эта внешняя обертка обеспечивает более простое изготовление удлиненных элементов или «лапок» системы длительного нахождения в желудке. Это преимущество изготовления осуществляется при условии, что сечение сегментов 662 и 664 является прямоугольным (то есть, сегменты представляют собой сплошные прямоугольные призмы), треугольным (то есть, сегменты обладают формой сплошных треугольных призм) или круглым (то есть сегменты являются сплошными цилиндрами), и их особенно легко изготовить, когда сегменты обладают формой цилиндрических частей. Внешняя обертка также обеспечивает очень быстрый ответ энтерального связующего полимера на внешнюю среду. Если система проходит через клапан привратника, примерно половина поверхности связующего полимера сразу же подвергается воздействию более щелочной окружающей среды тонкого кишечника, и кишечная среда обладает гораздо более коротким расстоянием для проникновения до того, как произойдёт насыщение всего связующего полимера. Таким образом, энтеральный связующий полимер, используемый в этом пленочном варианте осуществления, будет разрушаться более быстро. Конструкция в виде кольца также повышает прочность границы раздела за счет большей площади поверхности для связывания и фиксации нескольких градусов степеней свободы.

Связующий полимер 690 для внутреннего вертикального шва может быть легко получен путем литья тонких пленок энтеральных полимеров, которые разрезаются на ленты. В альтернативном варианте связующий полимер может быть получен экструзией в виде ленты. В альтернативном варианте связующий полимер 690 может быть получен экструзией в форме полой трубки, подогнанной поверх сегментов 662 и 664, и нагретой для термоусадки полимера на сегментах.

В примере 2 внизу описана подготовка энтерального полимера, хорошо подходящего для использования в любых компоновках соединений сегментов, показанных на фиг. 6, таких как соединение с внутренним вертикальным швом.

Форма лапок

На фиг. 8 показана различная геометрия «лапок» компонентов полимера-носителя-препарата. Лапки с круглым сечением (то есть лапки цилиндрической формы), как показано на панели B, обладают многими преимуществами по сравнению с лапками с треугольным сечением (то есть, лапками в форме треугольных призм), как показано на панели A, включая сниженные концентрации напряжений и улучшенную возможность изготовления. Активные фармацевтические компоненты (APIs) смешиваются в виде полимеров с использованием микроустройства для интенсивного перемешивания. Стандартные штампы для экструзии горячего расплава являются круглыми, что позволяет еще проще изготовить круглые лапки. Круговая геометрия также обладает меньшей концентрацией напряжений, чем треугольная, что повышает прочность лапок. Однако использование цилиндрических лапок приводит к потере объема полимера-носителя-препарата. Лапки с треугольным сечением могут быть сложены для упаковки друг напротив друга в капсуле с минимальной потерей пространства, в то время как лапки с круглым сечением будут обладать зазором между ними, как показано на панели C по фиг. 8.

Лапки, которые обладают сечением в форме многоугольника (например, лапки с треугольным сечением, прямоугольным сечением или квадратным сечением), могут иметь скругленные углы и края для повышения безопасности в условиях in vivo. То есть вместо наличия резкого перехода между пересекающимися краями или плоскостями, используется дуга для перехода от одного края или плоскости к другому краю или плоскости. Таким образом, «треугольное сечение» включает сечения с приблизительно треугольной формой, такие как треугольник со скругленными углами. Лапка с треугольным сечением включает лапку, в которой края скруглены, и углы на конце лапки скруглены. Скругленные углы и края также упоминаются, как скругленные углы, закругленные углы, скругленные края или закругленные края. Лапка с прямоугольным сечением включает лапку, в которой края скруглены, и углы на конце лапки скруглены; форма прямоугольника со скругленными углами иногда называется прямоугольным овалом. Лапка с квадратным сечением включает лапку, в которой края скруглены, и углы на конце лапки скруглены; форма квадрата со скругленными углами иногда называется квадратным кругом.

Размеры системы

Система должна быть способна принять сжатое состояние с размерами, которые позволяют пациенту проглотить систему (или ввести систему в желудок альтернативными средствами, такими как подающая трубка или гастростомическая трубка). Обычно система удерживается в сложенном состоянии за счет емкости, например, капсулы. При попадании в желудок система затем высвобождается из емкости и принимает несжатое состояние, то есть, расширенную форму, с размерами, которые предотвращают прохождение системы через сфинктер привратника, таким образом, обеспечивая удержание системы в желудке.

Соответственно, система должна быть пригодна для размещения внутри капсулы стандартного размера, относящейся к типу, широко используемому в фармацевтическом деле. Капсулы стандартного размера, используемые в США, представлены далее в таблице 3 (см «Draft Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules» (Проект промышленного руководства по размерам, форме и другим физическим параметрам таблеток и капсул) сайт URL www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2013-N-1434-0002; и Tablets & Capsules November 2015 Annual Buyer’s Guide, (Таблетки и капсулы, Ежегодное руководство для потребителей, ноябрь 2015, том 13, 8 ноября, доступно на сайте www.tabletscapsules.com). Поскольку это наружные размеры капсулы, и поскольку размеры будет несколько различны для разных изготовителей капсул, система должна быть пригодна для соответствия компоновке, которая составляет на примерно от 0,5 до 1 мм меньше, чем наружный показанный диаметр, и на примерно от 1 до 2 мм короче, чем длина, показанная в таблице 3.

Таблица 3

Размер капсулы	Наружный диаметр (мм)	Длина (мм)	Объем капсулы (мл)
000	9,91	26,10	1,37
00el	8,53	25,30	1,02
00	8,53	23,30	0,91
0el	7,65	23,50	0,78
0	7,64	21,70	0,68
1el	6,91	20,42	0,54
1	6,91	19,40	0,50
2el	6,36	19,30	0,41
2	6,35	18,00	0,37
3	5,82	15,90	0,30
4el	5,32	14,30	0,21
4	5,32	14,30	0,21
5	4,91	11,10	0,13

Капсулы могут быть изготовлены из материалов, хорошо известных в этой области, таких как желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза. В одном варианте осуществления капсула изготовлена из материала, который растворяется в среде желудка, но не в среде ротовой полости или пищевода, что предотвращает преждевременное освобождение системы до того, как она достигнет желудка.

В одном варианте осуществления система должна быть сложена или сжата до сжатого состояния, чтобы она входила в капсулу, например, аналогично показанному на фиг. 2C. Когда капсула растворяется в желудке, система принимает форму, подходящую для удержания в желудке, например, аналогично показанному на фиг. 2 или 2A. Предпочтительными размерами капсул являются 00 и 00el (капсула размера 00el обладает приблизительной длиной капсулы 000 и приблизительной шириной капсулы 00), что затем ставит ограничения на длину и диаметр сложенной системы.

Когда система высвободилась из емкости, она принимает несжатое состояние с размерами, подходящими для предотвращения прохождения системы длительного нахождения в желудке через сфинктер привратника. В одном варианте осуществления система обладает по меньшей мере двумя перпендикулярными размерами, каждый из которых составляет по меньшей мере 2 см в длину; то есть, система длительного нахождения в желудке составляет по меньшей мере примерно 2 см в длину по меньшей мере по двум перпендикулярным направлениям. В других вариантах осуществления периметр системы в несжатом состоянии, в проекции на плоскость, обладает двумя перпендикулярными размерами, каждый из которых составляет по меньшей мере 2 см в длину. Два перпендикулярных размера могут независимо обладать длиной от примерно 2 до примерно 7 см, от примерно 2 до примерно 6 см, от примерно 2 до примерно 5 см, от примерно 2 до примерно 4 см, от примерно 2 до примерно 3 см, от примерно 3 до примерно 7 см, от примерно 3 до примерно 6 см, от примерно 3 до примерно 5 см, от примерно 3 до примерно 4 см, от примерно 4 до примерно 7 см, от примерно 4 до примерно 6 см, от примерно 4 до примерно 5 см или от примерно 4 до примерно 4 см. Эти размеры предотвращают прохождение системы длительного нахождения в желудке через сфинктер привратника.

Для полимеров в форме звезды с N лапками (где N больше или равно трем), лапки могут обладать таким размером, чтобы система имела по меньшей мере два перпендикулярных размера, каждый с указанной выше длиной. Например, система по фиг. 2A может быть окружена треугольником, как показано на фиг. 2B, причем этот треугольник описывается с длиной основания B и высотой H, где B и H перпендикулярны, и он содержит два перпендикулярных размера указанной выше длины. Эти два перпендикулярных размера выбраны, как указано выше, чтобы способствовать удержанию системы длительного нахождения в желудке.

Система предназначена для окончательного разрушения в желудке в конце требуемого времени нахождения. Когда связующие полимеры разрушаются, остальные компоненты системы обладают размерами, которые допускают прохождение системы через сфинктер привратника, тонкий кишечник и толстый кишечник. Наконец, система выходит из организма посредством дефекации или окончательного полного растворения системы в тонком и толстом кишечнике.

Состав полимеров системы

Выбор отдельных полимеров для полимера-носителя, связующего полимера и эластомера влияет на многие свойства системы, такие как скорость элюирования терапевтического препарата (зависит от полимера-носителя, а также от других факторов), время нахождения системы (зависит от разрушения любого из полимеров, принципиально, связующих полимеров), время разъединения системы, если она проходит в кишечник (зависит главным образом от скорости энтерального распада связующего полимера, как указано в настоящем документе) и срок службы системы в сжатом состоянии (зависит главным образом от свойств эластомера). Поскольку системы должны вводиться в желудочно-кишечный тракт, все компоненты систем должны быть биологически совместимы со средой желудочно-кишечного тракта.

Скорость элюирования терапевтического препарата из компонента полимера-носителя-препарата зависит от многих факторов, включая состав и свойства полимера-носителя, который сам может быть смесью нескольких полимерных и не полимерных компонентов; свойств терапевтического препарата, таких как гидрофильность/гидрофобность, зарядовое состояние, КД (pKa) и способность образовывать водородные связи; и свойства среды желудочно-кишечного тракта. В водной среде желудка, затруднительно не допустить резкого высвобождения терапевтического препарата (когда резкое высвобождение относится к высокой первоначальной подаче активного фармацевтического компонента при первоначальном развертывании системы в желудке), особенно, гидрофильного терапевтического препарата, и поддержания непрерывного высвобождения терапевтического препарата в течение периода от нескольких суток до нескольких недель.

Время нахождения системы в желудке регулируется выбором связующих полимеров. Системы в конечном итоге будут разрушаться в желудке, несмотря на использование энтеральных связующих полимеров, поскольку механическое действие желудка и флуктуации pH в конечном итоге будут ослаблять энтеральные связующие полимеры. Связующие полимеры, которые разрушаются меняющимся со временем образом в желудке, также могут быть использованы для регулировки времени, в течение которого система разрушается, и, следовательно, регулировки времени нахождения. Когда система разрушается, она проходит в кишечник, в затем выводится из организма.

Эластомер, используемый в системе, является центральным для срока службы систем. Когда системы сжаты, эластомер подвергается воздействию механических напряжений. Напряжение, в свою очередь, может вызвать пластическую деформацию полимера, которая, если она достаточно обширная, может предотвращать возврат системы к несжатой компоновке при высвобождении из капсулы или другой емкости; это, в свою очередь, должно приводить к преждевременному прохождению системы из желудка. Пластическая деформация полимера также может зависеть от температуры, и, следовательно, ожидаемые условия хранения систем также должны учитываться при выборе эластомера и других полимерных компонентов.

Компоненты системы и полимеры не должны вспучиваться или должны обладать минимальным вспучиванием в среде желудка. Компоненты должны вспучиваться не более чем примерно на 20%, не более чем примерно на 10% или предпочтительно не более чем примерно на 5% в среде желудка в течение всего периода времени нахождения.

Полимеры-носители для компонентов полимера-носителя-препарата

Компонент полимера-носителя-препарата содержит вещество терапевтического препарата для элюирования из системы длительного нахождения в среде желудка. Терапевтический препарат включен в смесь полимера-носителя для формирования смеси полимера-носителя-препарата. Эта смесь может быть сформирована нужной формы или формы для использования в качестве компонентов полимера-носителя-препарата в системах, таких как стержни для системы, показанной на фиг. 2 и 2A. Примеры полимеров-носителей, подходящих для использования по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, гидрофильные производные целлюлозы (такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза), фталат ацетата целлюлозы, поливинилпирролидон, сополимер этилена/винилового спирта, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер (Carbomer), Carbopol® полимер, содержащий группы карбоновой кислоты, поликарбофил, полиэтиленоксид (Polyox WSR), полисахариды и их производные, полиалкиленоксиды, полиэтиленгликоли, хитозан, альгинаты, пектины, камедь, трагант, гуровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, сополимер винилпирролидонвинилацетата, декстраны, природную камедь, агар, агарозу, альгинат натрия, каррагенан, фукоидан, фурцелларан, ламинаран, красную водоросль hypnea, водоросли eucheuma, аравийскую камедь, камедь гхатти, камедь каррайи, арабиногалактан, амилопектин, желатин, геллан, гиалуроновую кислоту, пуллулан, склероглюкан, ксантан, ксилоглюкан, сополимеры малеинового ангидрида, сополимер этиленмалеинового ангидрида, полигидроксиэтилметакрилат, сополимеры аммониометакрилата (такие как Eudragit RL или Eudragit RS), поли(этилакрилат-метилметакрилат) (Eudragit NE), Eudragit E (катионный coполимер на основе диметиламино-этилметакрилата и нейтральных эфиров метилакриловой кислоты), поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), полилактоны, такие как поли(капролактон), полиангидриды, такие как поли[бис-(p-карбоксифенокси)-пропан ангидрид], поли(терефталевой кислоты ангидрид), полипептиды, такие как полилизин, полиглутаминовая кислота, поли(орто эфиры), такие как coполимеры DETOSU с диолами, такими как гександиол, декандиол, циклогександиметанол, этиленгликоль, полиэтиленгликоль и введенные в настоящий документ в качестве ссылки, поли(орто) эфиры, описанные и предложенные в патентной публикации США № 4,304,767, крахмал, в частности, прежелатинизированный крахмал и полимеры на основе крахмала, карбомер, мальтодекстрины, амиломальтодекстрины, декстраны, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(этиленимин), полиуретан, поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), поли(молочную-со-гликолевую кислоту) (PLGA), полигидроксиалканоаты, полигидроксибутират и их coполимеры, смеси и комбинации. Поликапролактон (PCL) является предпочтительным полимером-носителем, особенно PCL со среднечисленным молекулярным весом (M_n) 80000.

Другие эксципиенты могут быть добавлены к полимерам-носителям для снижения выброса терапевтического препарата. Такие эксципиенты могут быть добавлены в количествах от примерно 1 до 15%, предпочтительно от примерно 5 до 10%, более предпочтительно примерно 5% или примерно 10%. Примеры таких эксципиентов включают полоксамер Poloxamer 407 (поставлется компанией Kolliphor P407, Sigma Cat # 62035); плюроник Pluronic P407; евдрагит Eudragit EPO (поставляется компанией Evonik); гипромеллозу (поставляется компанией Sigma, Cat # H3785), коллифор Kolliphor RH40 (поставляется компанией Sigma, Cat # 07076), поливинилкапролактам, поливинилацетат, полиэтиленгликоль и солуплюс Soluplus (поставщик компания BASF; coполимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля).

Способы изготовления компонентов полимера-носителя-препарата

Температуры смешивания для введения терапевтического препарата в полимерные матрицы обычно составляют в диапазоне от примерно 80 до примерно 120°C, хотя более высокие или более низкие температуры могут быть использованы для полимеров, которые наилучшим образом смешиваются при температурах вне этого диапазона. При использовании свободных кристаллов препарата и при сохранении кристаллических частиц предпочтительно, чтобы температуры смешивания составляли предпочтительно от примерно 80 до примерно 100°C, чтобы не расплавлять частицы или кристаллы препарата.

Экструзия горячего расплава может быть использована для подготовки компонентов полимера-носителя-препарата. Могут быть использованы одношнековые системы или, предпочтительно, двухшнековые системы. Как упомянуто, могут быть использованы полимеры-носители, которые могут расплавляться при температурах, при которых не расплавляются частицы препарата, примешиваемые в полимер, поскольку плавление частиц препарата может пагубно изменить характеристики распределения по размерам частиц. Однако в некоторых вариантах осуществления использование препарата в аморфной форме предпочтительно, или этого нельзя избежать, и в таком случае частицы препарата могут быть расплавлены.

Плавление и литье также могут быть использованы для подготовки компонентов полимера-носителя-препарата. Полимер-носитель и терапевтический препарат и любые другие требуемые компоненты смешиваются вместе. Полимер-носитель расплавляется (также, при температурах, при которых не расплавляются частицы терапевтического препарата), и расплав размешивается, чтобы частицы терапевтического препарата были равномерно распределены в расплаве, выливается в форму и остывает. Также может быть использовано литье под давлением компонентов полимера-носителя-препарата.

Формование окунанием в раствор также может быть использовано для изготовления компонентов полимера-носителя-препарата. Полимер растворяется в растворителе, и добавляются частицы терапевтического препарата. Должен быть использован растворитель, который не растворяет частицы препарата, чтобы не допустить изменения размерных характеристик частиц. Смесь частиц растворителя-полимера-носителя-препарата затем перемешивается для равномерного распределения частиц, выливается в форму, и растворитель испаряется.

Размер частиц терапевтического препарата и измельчение

Контроль за размером частиц, используемых в системах длительного нахождения в желудке, важен и для оптимального выброса терапевтического препарата, и для механической устойчивости систем. Размер частиц терапевтических препаратов влияет на площадь поверхности препаратов, доступную для растворения, когда жидкость желудочной среды пропитывает компоненты полимера-носителя-препарата системы. Кроме того, поскольку «лапки» (удлиненные элементы) систем являются относительно тонкими в диаметре (например, от 1 до 5 мм), присутствие частицы препарата, размер которой превышает несколько процентов диаметра лапок, будет приводить к более слабым лапкам и до элюирования препарата из устройства, и после элюирования, когда в пространстве, ранее занимаемом частицей препарата, остается пустота. Такое ослабление лапок неблагоприятно, поскольку оно может привести к преждевременному разрушению и прохождению системы до конца требуемого периода нахождения.

В одном варианте осуществления частицы терапевтического препарата, используемые для примешивания в компоненты полимера-носителя-препарата, меньше примерно 100 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 75 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 50 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 40 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 30 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 25 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 20 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 10 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления частицы терапевтического препарата меньше примерно 5 микрон в диаметре.

В одном варианте осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата, используемых для примешивания в компоненты полимера-носителя-препарата, меньше примерно 100 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 75 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 50 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 40 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 30 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 25 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 20 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 10 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 5 микрон в диаметре.

В одном варианте осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата, используемых для примешивания в компоненты полимера-носителя-препарата, обладают размером от примерно 1 до примерно 100 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 75 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 50 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 40 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 30 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 25 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 20 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 10 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 5 микрон в диаметре.

В одном варианте осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата, используемых для примешивания в компоненты полимера-носителя-препарата, обладают размером от примерно 2 до примерно 100 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 75 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 50 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 40 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 30 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 25 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 20 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 10 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 5 микрон в диаметре.

В одном варианте осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата, используемых для примешивания в компоненты полимера-носителя-препарата, обладают размером от примерно 5 до примерно 100 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 75 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 50 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 40 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 30 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 25 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 20 микрон в диаметре. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 10 микрон в диаметре.

Размер частиц терапевтических легко может быть отрегулирован посредством измельчения. Существует несколько способов измельчения для уменьшения больших частиц до малых частиц нужного размера. Измельчение в кипящем слое – это способ сухого измельчения, в котором используются столкновения между частицами для уменьшения размера частиц. Тип устройства для измельчения в кипящем слое, называемый воздухоструйной мельницей, забрасывает воздух в цилиндрическую камеру таким образом, чтобы вызвать максимальное столкновение между частицами терапевтического препарата. В шаровой мельнице используется вращающаяся цилиндрическая камера, которая вращается вокруг своей главной оси. Терапевтический препарат и абразивный материал в виде стальных шариков, изготовленных из хромистой стали или стали CR-NI; керамических шариков, таких как циркониевая керамика; или пластичных полиамидов) сталкиваются, вызывая уменьшение размера частиц препарата. Измельчение в шаровой мельнице может быть выполнено либо в сухом состоянии, либо с жидкостью, добавленной в цилиндр, причем терапевтический препарат и абразивный материал являются нерастворимыми в этой жидкости. Дополнительная информация в отношении измельчения приведена в главе автора R.W. Lee et al. под заголовком «Particle Size Reduction» (Уменьшение размера частиц) в составах водорастворимых лекарственных препаратов, второе издание (Ron Liu, редактор), Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008; и главе автора A.W. Brzeczko et al. под заголовком «Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs» (Грануляция плохо растворимых в воде лекарственных препаратов) в Руководстве по технологии фармацевтической грануляции, третье издание (Dilip M. Parikh, редактор), Boca Raton, Florida: CRC Press/Taylor & Francis Group, 2010 (и других разделах этого руководства). Измельчение в кипящем слое (т.е., измельчение воздушной струей) является предпочтительным способом измельчения, поскольку он более доступен в промышленном масштабе по сравнению с другими способами сухого измельчения, такими как измельчение в шаровой мельнице.

Добавки при измельчении

К материалу терапевтического препарата во время измельчения могут быть добавлены вещества, способствующие получению частиц нужного размера и минимизации объединения во время обращения. Силикагель (диоксид кремния, SiO₂) является предпочтительной добавкой при измельчении, поскольку он дешев, широко доступен и нетоксичен. Другие добавки, которые могут быть использованы, включают силикагель, фосфат кальция, целлюлозу в порошке, коллоидный диоксид кремния, гидрофобный коллоидный диоксид кремния, оксид магния, силикат магния, трисиликат магния, тальк, поливинилпирролидон, простые эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт и поверхностно-активные соединения. В частности, гидрофобные частицы менее 5 микрон в диаметре особенно склонны к агломерации, и при измельчении таких частиц используются гидрофильные добавки. Весовое соотношение от примерно 0,1 до примерно 5% добавки при измельчении, такой как силикагель, может быть использовано для измельчения с текучей средой или измельчения в шаровой мельнице, или от примерно 0,1 до примерно 4%, или от примерно 0,1 до примерно 3%, или от примерно 0,1 до примерно 2%, или от примерно 0,1 до примерно 1%, от примерно 1 до примерно 5%, от примерно 1 до примерно 4%, от примерно 1 до примерно 3%, от примерно 1 до примерно 2%, или примерно 0,1%, примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4% или примерно 5%.

Определение размера частиц

После измельчения частицы могут проходить через ячейки соответствующего размера, чтобы получить частицы нужного размера. Для получения частиц нужного максимального размера частицы пропускают через сито с отверстиями нужного максимального размера; частицы, которые слишком велики, будут задерживаться на сите, а частицы, которые проходят через сито, будут обладать требуемым максимальным размером. Для получения частиц нужного минимального размера частицы пропускают через сито с отверстиями нужного минимального размера; частицы, которые проходят через сито, слишком малы, и нужные частицы будут оставаться на сите.

Диспергирующие вещества для изменения выброса терапевтического препарата и стабильности смеси полимеров

Использование диспергирующего вещества в компоненте полимера-носителя-препарата обеспечивает многочисленные преимущества. На скорость элюирования терапевтического препарата из компонента полимера-носителя-препарата влияют многочисленные факторы, как указано выше, включая состав и свойства полимера-носителя (который сам может содержать несколько полимерных и не полимерных компонентов); физические и химические свойства терапевтического препарата; и среду желудка. Недопущение резкого выброса терапевтического препарата, особенно гидрофильных препаратов, и поддержание постоянного выброса терапевтического препарата в течение периода нахождения являются важными характеристиками системы. Использование диспергирующего вещества по настоящему изобретению обеспечивает лучший контроль скорости выброса и подавление резкого выброса. Резкий выброс и скорость выброса могут быть отрегулированы с помощью различных концентраций диспергирующего вещества.

Диспергирующие вещества, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, включают: диоксид кремния (силикагель, SiO₂) (гидрофильный высокодисперсный); соли стеарата, такие как стеарат кальция и стеарат магния; микрокристаллическую целлюлозу; карбоксиметиллцеллюлозу; гидрофобный коллоидный силикагель; гидромеллозу; силикат магния-алюминия; фосфолипиды; стеараты полиоксиэтилена; ацетат цинка; альгиновую кислоту; лецитин; жирные кислоты; лаурилсульфат натрия; и нетоксичные оксиды металлов, такие как оксид алюминия. Могут быть использованы пористые неорганические материалы и полярные неорганические материалы. Гидрофильный высокодисперсный диоксид кремния является предпочтительным диспергирующим веществом.

Терапевтические препараты, такие как лекарственные препараты, для введения в полимеры-носители, могут быть гранулированными за счет влажной грануляции или сухой грануляции. Грануляция лекарственных препаратов может быть использована для повышения растворимости, особенно для гидрофобных лекарственных препаратов, которые плохо растворяются в воде. Лекарственные препараты могут быть гранулированными с растворами сжижающих средств, таких как полиалкиленоксиды (например, полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), сополимеры PEG-PPG, блок-сополимеры PEG-PPG), полиэтоксилированное касторовое масли и моющие средства. В некоторых вариантах осуществления, когда компоненты полимера-носителя-препарата содержат терапевтический препарат с растворимостью ниже примерно 1; 0,5; 0,1 или 0,05 мг/мл в 0,1N HCl, терапевтический препарат гранулируется с одним или более ожижающими веществами, такими как одно из перечисленных выше ожижающих средств (полиалкиленоксиды (например, полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), сополимеры PEG-PPG, блок-полимеры PEG-PPG), полиэтоксилированное касторовое масло и моющие средства) перед смешиванием с полимером-носителем.

Грануляция для гидрофобных лекарственных препаратов предпочтительно используется в комбинации с относительно малыми размерами частиц лекарственных препаратов, например, в вариантах осуществления, в которых частицы терапевтического препарата меньше примерно 20 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых частицы терапевтического препарата меньше примерно 10 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых частицы терапевтического препарата меньше примерно 5 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 20 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 10 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% частиц терапевтического препарата меньше примерно 5 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 20 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 10 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 1 до примерно 5 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 20 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 10 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 2 до примерно 5 микрон в диаметре, вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 20 микрон в диаметре, или вариантах осуществления, в которых по меньшей мере примерно 80% от массы частиц терапевтического препарата обладают размером от примерно 5 до примерно 10 микрон в диаметре.

Помимо активности антиаггрегации/антифлоккуляции, диспергирующее вещество может способствовать предотвращению разделения фаз во время изготовления и/или хранения систем. Это особенно полезно для изготовления систем путем экструзии горячего расплава.

Весовое соотношение диспергирующего вещества и вещества терапевтического препарата может составлять от примерно 0,1 до примерно 5%, или от примерно 0,1 до примерно 4%, или от примерно 0,1 до примерно 3%, или от примерно 0,1 до примерно 2%, или от примерно 0,1 до примерно 1%, от примерно 1 до примерно 5%, от примерно 1 до примерно 4%, от примерно 1 до примерно 3%, от примерно 1 до примерно 2%, от примерно 2 до примерно 4%, от примерно 2 до примерно 3%, от примерно 3 до примерно 4%, от примерно 4 до примерно 5% или примерно 0,1%, примерно 0,5%, примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4% или примерно 5%.

Связующие звенья/Связующие полимеры

Связующий полимер используется для связывания одного или более компонентов полимера-носителя-препарата с одним или более компонентами полимера-носителя-препарата, для связывания одного или более компонентов полимера-носителя-препарата с одним или более эластомерными компонентами или для связывания одного или более эластомерных компонентов с одним или более эластомерными компонентами, для связывания одного или более стыковочных полимеров с одним или более эластомерными компонентами или для связывания одного или более компонентов полимера-носителя-препарата с одним или более стыковочными полимерами. Связующий полимерный компонент систем длительного нахождения в желудке, который используется для связывания компонентов полимера-носителя-препарата, эластомерных компонентов или стыковочных полимеров с другими компонентами полимера-препарата, эластомерных компонентов или стыковочных полимеров, может быть упомянут просто, как связующее звено. Связующие звенья, используемые в системах длительного нахождения в желудке, предназначены для окончательного разъединения, независимо от того, воздействие ли это изменения pH, течения времени, такого как время, проведенное в водной среде, или за счет других факторов, таких как внешнее воздействие, или за счет любой комбинации перечисленных выше причин. В некоторых вариантах осуществления энтеральные полимеры используются в качестве связующих полимеров и могут быть упомянуты, как энтеральные связующие звенья. В некоторых вариантах осуществления меняющиеся со временем полимеры, которые не реагируют на изменение pH, то есть менее чувствительные к изменениям pH, чем энтеральные полимеры, используются в качестве связующих полимеров и могут быть упомянуты, как меняющиеся со временем связующие звенья. В некоторых вариантах осуществления и энтеральные полимеры, и меняющиеся со временем полимеры, которые менее чувствительны к изменениям pH, чем энтеральные полимеры, используются в качестве связующих полимеров. Энтеральные полимеры относительно нерастворимы при кислотных условиях, таких как условия в среде желудка, но растворимы при менее кислотных, скорее щелочных условиях, встречающихся в тонком кишечнике. Энтеральные полимеры, которые растворяются примерно при pH 5 или выше, могут использоваться в качестве связующих полимеров, поскольку pH начального участка тонкого кишечника, двенадцатиперстной кишки, имеет значение pH в диапазоне от примерно 5,4 до 6,1. Если система длительного нахождения в желудке проходит через клапан привратника в неизмененном состоянии, энтеральный связующий полимер будет растворяться, и компоненты, связанные посредством связующего полимера, будут разрушаться, обеспечивая прохождение системы длительного нахождения через тонкий и толстый кишечник. Если во время терапии система длительного нахождения в желудке должна быть быстро удалена по какой-либо причине, пациент может выпить слабощелочной водный раствор (такой как раствор бикарбоната), чтобы вызвать немедленное разъединение системы длительного нахождения в желудке.

Следует отметить, что «меняющееся со временем связующее звено» изготовлено из материала, который разрушается со временем, но не исключает некоторого ослабления при условиях, когда энтеральный полимер больше не функционирует для связывания компонентов. Термин «меняющиеся со временем полимеры, которые мало чувствительны к изменениям pH» (или эквивалентно, «нечувствительные к изменению pH, меняющиеся со временем полимеры») означает, что при условиях, когда энтеральный полимер должен распадаться до момента, когда он больше не будет связывать компоненты вместе, меняющий со временем полимер все еще будет обладать высокой механической прочностью для связывания компонентов вместе. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сохраняет примерно одну и ту же способность к связыванию, то есть, примерно 100% своей способности к связыванию, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, которой он обладает после воздействия раствора от примерно pH 2 до примерно pH 3, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сохраняет по меньшей мере примерно 90% свой способности к связыванию, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, которой он обладает после воздействия раствора от примерно pH 2 до примерно pH 3, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сохраняет по меньшей мере примерно 75% свой способности к связыванию, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, которой он обладает после воздействия раствора от примерно pH 2 до примерно pH 3, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сохраняет по меньшей мере примерно 60% свой способности к связыванию, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, которой он обладает после воздействия раствора от примерно pH 2 до примерно pH 3, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сохраняет по меньшей мере примерно 50% свой способности к связыванию, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, которой он обладает после воздействия раствора от примерно pH 2 до примерно pH 3, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сохраняет по меньшей мере примерно 25% свой способности к связыванию, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, которой он обладает после воздействия раствора от примерно pH 2 до примерно pH 3, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сопротивляется разрушение под воздействием усилия изгиба до примерно 0,2 ньютона (Н), примерно 0,3 Н, примерно 0,4 Н, примерно 0,5 Н, примерно 0,75 Н, примерно 1 Н, примерно 1,5 Н, примерно 2 Н, примерно 2,5 Н, примерно 3 Н, примерно 4 Н, примерно 5 Н, примерно 10 Н, примерно 20 Н, примерно 25 Н, примерно 30 Н, примерно 40 Н или примерно 50 Н, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер сопротивляется разрушению под воздействием ба от примерно 0,2 до примерно 5 Н, от примерно 0,3 до примерно 5 Н, от примерно 0,4 до примерно 5 Н, от примерно 0,5 до примерно 5 Н, от примерно 0,75 до примерно 5 Н, от примерно 1 до примерно 5 Н, от примерно 1,5 до примерно 5 Н, от примерно 2 до примерно 5 Н, от примерно 2,5 до примерно 5 Н, от примерно 3 до примерно 5 Н или от примерно 4 до примерно 5 Н, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. В некоторых вариантах осуществления меняющийся со временем полимер оказывает сопротивление усилию изгиба от примерно 0,2 до примерно 50 Н, от примерно 0,2 до примерно 40 Н, от примерно 0,2 до примерно 30 Н, от примерно 0,2 до примерно 25 Н, от примерно 0,2 до примерно 20 Н или от примерно 0,2 до примерно 10 Н, после воздействия раствора от примерно pH 7 до примерно pH 8, когда воздействие длится в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно трех суток или примерно одной недели; предпочтительный период воздействия для измерения составляет примерно одни сутки. Прочность связывания может быть измерена посредством любого подходящего испытания, которое служит для испытания способности связывания, такого как испытание прочности на изгиб по четырем точкам (ASTM D790), описанного в примере 3.

Полимеры, которые разрушаются или иным образом ослабляются меняющимся со временем образом в среде желудка, могут быть изготовлены из различных материалов или смесей материалов. Например, жидкий пластификатор триацетин высвобождается из полимерного состава меняющимся со временем образом в течение более семи суток в моделируемой среде желудка, в то время как пластоид Plastoid B сохраняет свою прочность в течение семидневного периода в моделируемой среде желудка. Таким образом, полимер, который распадается или ослабевает меняющимся со временем образом, легко может быть изготовлен путем смешивания пластоида Plastoid B и триацетина; время разрушения смеси пластоида Plastoid B-триацетина может быть увеличено за счет увеличения количества пластоида Plastoid B, используемого в смеси (то есть, путем использования меньшего количества триацетина в смеси), в то время как время разрушения может быть сокращено путем уменьшения количества пластоида Plastoid B, используемого в смеси (то есть, путем использования большего количества триацетина в смеси). По мере того, как триацетин выбрасывается с течением времени, смесь пластоида Plastoid B-триацетина со временем ослабевает.

Примеры связующих полимеров включают, но не ограничиваются этим, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (сукцинат ацетата гидромеллозы, HPMC-AS), фталат ацетата целлюлозы, сукцинат ацетата целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат этилгидроксицеллюлозы, фталат поливинилацетата, ацетат поливинилбутирата, сополимер винилацетата-малеинового ангидрида, сополимер стирола-малеинового моноэфира, поли(акрилат сополимеров эфира-метакриловой кислоты), сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата, сополимер метилметакрилата-метакриловой кислоты, сополимер метакрилата-метакриловой кислоты-актилакрилата, сополимер поли(этилена-винилацетата), полибутилметакрилат), сополимер полимолочной-гликолевой кислоты) (PLGA) и их coполимеры, составы, смеси и комбинации. Некоторые из энтеральных полимеров, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, перечислены в таблице 4, вместе с их pH растворения. (См. Mukherji, Gour and Clive G. Wilson, «Enteric Coating for Colonic Delivery» (Энтеральное покрытие для доставки в толстый кишечник), глава 18 Modified-Release Drug Delivery Technology (редакторы Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts), Drugs and the Pharmaceutical Sciences, том 126, New York: Marcel Dekker, 2002.) Предпочтительно используются энтеральные полимеры, которые растворяются при pH не больше примерно 5 или примерно 5,5. Сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (сукцинат ацетата гидромеллозы, HPMC-AS) является предпочтительным энтеральным полимером. HPMC-AS поставляется несколькими поставщиками, такими как Ashland, Covington, Kentucky, США, с торговым названием AQUASOLVE. Поли(акрилат сополимеров эфира-метакриловой кислоты) (продается с торговым названием EUDRAGIT L 100-55; EUDRAGIT является зарегистрированной торговой маркой компании Evonik Röhm GmbH, Darmstadt, Германия) является другим предпочтительным энтеральным полимером. Фталат ацетата целлюлозы, сукцинат ацетата целлюлозы и фталат гидроксиметилцеллюлозы также являются подходящими энтеральными полимерами.

Поскольку энтеральные связующие звенья выбраны для ослабления при более высоких pH, энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, ослабляются до большей степени при термостатировании в моделируемой кишечной среде (SIF, предпочтительно SIF натощак), чем в моделируемой среде желудка (SGF; предпочтительно SGF натощак). Относительная процентная доля ослабления после термостатирования в SIF относительно SGF рассчитывается путем деления усилия, при котором связующее звено разрывается или деформируется после термостатирования в SIF, на усилие, при котором связующее звено разрывается или деформируется после термостатирования в SGF; вычитания частного из 1; а затем умножения на 100 для получения относительного ослабления в процентах в SIF относительно SGF. Таким образом, если связующее звено разрывается при усилии 50 Н после термостатирования в SGF и разрывается при усилии 10 Н после термостатирования в SIF, относительное ослабление составляет {[1 - (5/50)] x 100} = 90%, или 90% относительное ослабление в SIF относительно SGF. Усилие, при котором связующее звено разрывается, можно измерить посредством испытаний, описанных в примере 13 далее. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 10%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 20%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 25%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 30%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 40%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 50%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 60%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 70%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 75%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 80%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 90%. Относительное ослабление может быть измерено в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения относительного ослабления составляет примерно одни сутки.

В других вариантах осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 10 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 20 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 25 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 30 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 40 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 50 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 60 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 70 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 75 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 80 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных связующих звеньев после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 90 до примерно 99%. Относительное ослабление может быть измерено в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения относительного ослабления составляет примерно одни сутки.

Энтеральные связующие звенья также могут характеризоваться pH, при котором они больше не функционируют для связывания компонентов вместе («неспособность связывания»), помимо характеристики по относительному ослаблению в SIF относительно SGF. Энтеральные связующие звенья предназначены для ослабления при значениях pH, обнаруживаемых в тонком кишечнике, и, таким образом, предпочтительны для возникновения неспособности связывания при высоких pH. В одном варианте осуществления энтарельные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 4. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 5 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 5 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 5 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 6 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 6 до примерно 7,5. Неспособность связывания может возникнуть после воздействия указанных значений pH в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения неспособности связывания составляет примерно одни сутки.

Энтеральные связующие звенья также могут характеризоваться pH, при котором они растворяются. В одном варианте осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 4. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 5 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 5 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 5 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 6 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные связующие звенья, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 6 до примерно 7,5. Растворение может происходить после воздействия указанных значений pH в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения растворения составляет примерно одни сутки.

Энтеральные полимеры, используемые для энтеральных связующих звеньев, могут также характеризоваться их ослаблением, неспособностью связывания или свойствами растворения. Это определение характеристик выполняется на самом энтеральном полимере. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 10%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 20%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 25%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 30%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 40%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 50%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 60%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 70%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 75%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 80%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет по меньшей мере примерно 90%. Относительное ослабление может быть измерено в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения относительного ослабления составляет примерно одни сутки.

В других вариантах осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 10 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 20 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 25 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 30 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 40 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 50 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 60 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 70 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 75 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 80 до примерно 90%. В одном варианте осуществления относительное ослабление энтеральных полимеров после термостатирования в SIF относительно термостатирования в SGF составляет от примерно 90 до примерно 99%. Относительное ослабление может быть измерено в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения относительного ослабления составляет примерно одни сутки.

С точки зрения неспособности связывания в одном варианте осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 4. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH выше примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 4 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 5 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 5 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 5 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 6 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, больше не связывают компоненты при pH от примерно 6 до примерно 7,5. Неспособность связывания может возникать после воздействия указанных значений pH в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения неспособности связывания составляет примерно одни сутки.

С точки зрения растворения, в одном варианте осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 4. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH выше примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 4 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 5 до примерно 6. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 5 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 5 до примерно 7,5. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 6 до примерно 7. В других вариантах осуществления энтеральные полимеры, используемые в системе длительного нахождения в желудке, растворяются при pH от примерно 6 до примерно 7,5. Растворение может происходить после воздействия указанных значений pH в течение примерно одного часа, примерно одних суток, примерно двух суток или примерно трех суток; предпочтительный период для измерения растворения составляет примерно одни сутки.

Следует отметить, что «энтеральное связующее звено» изготавливается из материала, который разрушается при значениях pH выше среднего pH желудка, но это не исключает ослабления со временем помимо разрушения при более высоких pH. То есть энтеральное связующее звено будет разрушаться при требуемых значениях pH и дополнительно, необязательно может также разрушаться со временем.

Таблица 4

Полимер	pH растворения
Фталат ацетата целлюлозы	6,0-6,4
Фталат гидроксиметилцеллюлозы 50	4,8
Фталат гидроксиметилцеллюлозы 55	5,2
Фталат винилацетата	5,0
Сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (1:1)	6,0
Сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (2:1)	6,5-7,5
Сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (2:1)	5,5
Шеллак	7,0
Сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS)	7,0
HPMCAS-L (AQUASOLVE)	~5,8-6,0
HPMCAS-M (AQUASOLVE)	~6.0-6.2
HPMCAS-H (AQUASOLVE)	~6,8-7,0
Полиэфир моноэтила метилвинилового эфира/малеиновой кислоты	4,5-5,0
Полиэфир n-бутила метилвинилового эфира/малеиновой кислоты	5,4

В некоторых вариантах осуществления компоненты полимера-носителя-препарата представляют собой удлиненные элементы, состоящие из сегментов, присоединенных энтеральными полимерами. В некоторых вариантах осуществления компоненты полимера-носителя-препарата присоединены к эластомерному компоненту системы посредством энтеральных полимеров. В любом из этих вариантов осуществления, когда энтеральные полимеры используются и для соединений между сегментами, и для присоединения удлиненных элементов к эластомерному компоненту, энтеральный полимер, используемый для соединений между сегментами, может быть тем же самым энтеральным полимером, что и энтеральный полимер, используемый для присоединения удлиненных элементов к эластомерному компоненту, или энтеральный полимер, используемый для соединений между сегментами, может отличаться от энтерального полимера, используемого для присоединения удлиненных элементов к эластомерному компоненту. Энтеральные полимеры, используемые для соединений между сегментами, все могут быть одним и тем же энтеральным полимером, или все могут быть разными энтеральными полимерами, или некоторые энтеральные полимеры в соединениях между сегментами могут быть одними и теми же, и некоторые энтеральные полимеры в соединениях между сегментами могут быть разными. То есть, энтеральный полимер(ы), используемый для каждого соединения между сегментами, и энтеральный полимер, используемый для присоединения удлиненных элементов к эластомерному компоненту, могут быть выбраны независимо.

В звездчатой системе длительного нахождения в желудке связующие звенья, независимо от того, это меняющиеся со временем связующие звенья, энтеральные связующие звенья или связующие звенья другого типа, могут быть охарактеризованы «радиальной длиной». Радиальная длины - это длина связующего звена, измеренная от части связующего звена, наиболее проксимальной относительно центрального эластомера, до части связующего звена, наиболее дистальной относительно центрального эластомера. Связующие звенья могут обладать радиальной длиной примерно 0,25 мм, примерно 0,5 мм, примерно 0,75 мм, примерно 1 мм, примерно 1,5 мм, примерно 2 мм, примерно 3 мм, примерно 4 мм, или примерно 5 мм. Связующие звенья могут обладать радиальной длиной, меняющейся от примерно 0,25 до примерно 5 мм, от примерно 0,25 до примерно 4 мм, от примерно 0,25 до примерно 3 мм, от примерно 0,25 до примерно 2 мм, от примерно 0,25 до примерно 1,5 мм, от примерно 0,25 до примерно 1 мм, от примерно 0,25 до примерно 0,75 мм, от примерно 0,25 до примерно 0,5 мм, от примерно 0,5 до примерно 5 мм, от примерно 0,5 до примерно 4 мм, от примерно 0,5 до примерно 3 мм, от примерно 0,5 до примерно 2 мм, от примерно 0,5 до примерно 1,5 мм, от примерно 0,5 до примерно 1 мм, от примерно 0.5 до примерно 0,75 мм, от примерно 0,75 до примерно 5 мм, от примерно 0,75 до примерно 4 мм, от примерно 0,75 до примерно 3 мм, от примерно 0,75 до примерно 2 мм, от примерно 0,75 до примерно 1,5 мм, от примерно 0,75 до примерно 1 мм, от примерно 1 до примерно 5 мм, от примерно 1 до примерно 4 мм, от примерно 1 до примерно 3 мм, от примерно 1 до примерно 2 мм, от примерно 1 до примерно 1,5 мм, от примерно 1,5 до примерно 5 мм, от примерно 2 до примерно 5 мм, от примерно 3 до примерно 5 мм, или примерно 4 до примерно 5 мм.

Пластификаторы также могут быть добавлены либо к энтеральным (pH-зависимым) связующим звеньям, либо к меняющимся со временем связующим звеньям для регулировки их свойств требуемым образом. Примерами пластификаторов, которые затем могут быть добавлены к связующим звеньям, являются триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, полоксамеры. Дополнительные пластификаторы, которые могут быть добавлены к связующим звеньям, включают полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, диэтилфталат, дибутилсебацинат, глицерин, касторовое масло, ацетилированный триэтилцитрат, ацетилированный трибутилцитрат, монометиловый эфир полиэтиленгликоля, сорбитол, сорбитан, смеси сорбитола-сорбитана или диацетилированные моноглицериды.

Эластомеры

Эластомеры (также упоминаемые, как эластичные полимеры или растяжимые полимеры) позволяют компактно упаковать систему длительного нахождения в желудке, например, сложить или сжать, до формы, подходящей для введения в желудок путем проглатывания емкости или капсулы, содержащей упакованную систему. При растворении капсулы в желудке система длительного нахождения в желудке расширяется до формы, которая предотвращает прохождение системы через сфинктер привратника пациента в течение требуемого времени нахождения системы. Таким образом, эластомер должен быть способен сохраняться в упакованной компоновке в капсуле в течение разумного срока годности и расширяться до его исходной формы, или приблизительно его исходной формы, при высвобождении из капсулы. В одном варианте осуществления эластомером является энтеральный полимер, например, перечисленный в таблице 4. В других вариантах осуществления связующим полимером(ами), используемыми в системе, также являются эластомеры. Эластомеры предпочтительно используются в качестве центрального полимера в форме звезды или звездчатой конструкции систем длительного нахождения в желудке. Силиконовые эластомеры или силиконовые каучуки, которые могут быть изготовлены путем литья под давлением из жидких силиконовых каучуков, являются предпочтительными эластомерами. Такими силиконовыми эластомерами являются полисилоксаны, обычно полидиметилсилоксаны, и они могут необязательно содержать различное количество силикагеля (диоксида кремния) для регулировки физических и химических свойств. Такие силиконовые эластомеры могут быть изготовлены из, например, KE-2090, KE-2096, или KE-2097 серии жидких силиконовых каучуков, предлагаемых компанией Shin-Etsu Silicones of America, Inc., Akron, Ohio, США. Перекрестносшитый поликапролактон, такой как эластомер, изготавливаемый в примере 1B, является другим предпочтительным эластомером.

В одном предпочтительном варианте осуществления и связующий полимер, и эластомер являются энтеральными полимерами, которые обеспечивают более полный распад системы на части полимера-носителя-препарата, если система попадает в тонкий кишечник, или если пациент выпивает умеренно щелочной раствор, чтобы вызвать прохождение системы.

Другие примеры эластомеров, которые можно использовать, включают перекрестно-сшитые уретан-поликапролактоны (см. Пример 1, раздел B), поли(акрилоил 6-аминокапроновую кислоту) (PA6ACA), поли(акрилат сополимеров эфира-метакриловой кислоты) (EUDRAGIT L 100-55), и смеси поли(акрилоила 6-аминокапроновой кислоты) (PA6ACA) и поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты) (EUDRAGIT L 100-55) (см. Пример 1, раздел C).

Свойства эластомеров: остаточная деформация при сжатии

Деформация при сжатии описывает постоянную деформацию материала, который подвергался воздействию усилия на сжатие, после удаления усилия на сжатие. Эластомер системы длительного нахождения в желудке должен обнаруживать малую деформацию при сжатии (малая постоянная деформация) во время хранения, чтобы система правильно раскладывалась и развертывалась при высвобождении из емкости (такой как капсула), в которой она хранится. Общими протоколами для испытаний при деформации при сжатии являются протоколы ASTM D-395 и ASTM D-1414.

Эластомеры, используемые в системах длительного нахождения в желудке и других сборках по настоящему изобретению, обладают как можно более малой деформацией при сжатии. Могут быть использованы эластомеры, которые обладают деформацией при сжатии менее примерно 30%, от примерно 30 до примерно 20%, от примерно 30 до примерно 15%, от примерно 30 до примерно 10%, от примерно 30 до примерно 5% или от примерно 30 до примерно 1%. Предпочтительно используются эластомеры, которые обладают деформацией при сжатии менее примерно 25%, от примерно 25 до примерно 20%, от примерно 25 до примерно 15%, от примерно 25 до примерно 10%, от примерно 25 до примерно 5% или от примерно 25 до примерно 1%. Еще более предпочтительно используются эластомеры, которые обладают деформацией при сжатии менее примерно 20%, от примерно 20 до примерно 15%, от примерно 20 до примерно 10%, от примерно 20 до примерно 5% или от примерно 20 до примерно 1%. Даже более предпочтительно используются эластомеры, которые обладаю деформацией при сжатии менее примерно 15%, от примерно 15 до примерно 10%, от примерно 15 до примерно 5% или от примерно 15 до примерно 1%. Еще более предпочтительно используются эластомеры, которые обладают деформацией при сжатии менее примерно 10%, от примерно 10 до примерно 5% или от примерно 10 до примерно 1%.

Свойства эластомеров: Прочность по дурометру

По дурометру материала измеряется модуль упругости или жесткость материала. При испытаниях с помощью испытаний с вдавливанием конца, показания дурометра непосредственно коррелируют с усилием сгиба системы длительного нахождения в желудке (см. пример 8, таблица 5 и фиг. 21). Эластомеры, используемые по настоящему изобретению, обладают показаниями по дурометру (по шкале Шора A) от примерно 5 до примерно 90A, от примерно 5 до примерно 75A, от примерно 10 до примерно 70A или от примерно 20 до примерно 60A.

Свойства эластомеров: Прочность на разрыв

Прочность на разрыв (или сопротивление разрыву) материала показывает меру сопротивления материала, претерпевающего разрыв. Высокая прочность на разрыв предотвращает эластомер от разрыва, когда он помещен под нагрузкой в капсулу или развернут и загружен в полость желудка. Материал, используемый для эластомеров, используемых по настоящему изобретению, может обладать прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 20 кН/м (килоньютонов/метр), например, от примерно 20 до примерно 40 кН/м, от примерно 20 до примерно 50 кН/м или от примерно 20 до примерно 75 кН/м. Материал, используемый для эластомеров, используемых по настоящему изобретению, может обладать прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 25 кН/м, например, от примерно 25 до примерно 40 кН/м, от примерно 25 до примерно 50 кН/м, или от примерно 25 до примерно 75 кН/м. Материал, используемый для эластомеров, используемых по настоящему изобретению, может обладать прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 30 кН/м, например, от примерно 30 до примерно 40 кН/м, от примерно 30 до примерно 50 кН/м или от примерно 30 до примерно 75 кН/м. Материал, используемый для эластомеров, используемых по настоящему изобретению, может обладать прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 35 кН/м, например, от примерно 35 до примерно 40 кН/м, от примерно 35 до примерно 50 кН/м или от примерно 35 до примерно 75 кН/м. Прочность на разрыв может быть измерена с помощью протокола, описанного ASTM D624, используя геометрию испытуемой части тип A (геометрия A).

Свойства эластомеров: Биологическая совместимость

Поскольку системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению будут находиться в контакте с тканями в желудочно-кишечном тракте, по настоящему изобретению используются биологически совместимые эластомеры. USP пластмассы класса VI (United States Pharmacopeia and National Formulary (Фармакопея США и национальный формуляр), USP-NF) являются наиболее точно испытанными на биологическую совместимость. Таким образом, эластомеры, используемые по настоящему изобретению, предпочтительно изготовлены из пластмасс, соответствующих спецификациям USP класс VI.

Комбинированные свойства эластомеров

Как указано выше, предпочтительны эластомеры, изготовленные из жидкого силиконового каучука (LSR), особенно для систем длительного нахождения в желудке в форме звезды. Как упомянуто в примере 8, таблица 5, могут быть изготовлены эластомеры из силиконового каучука, которые обладают высокими параметрами прочности, остаточного сжатия, прочности на разрыв и биологической совместимости.

Таким образом, в одном варианте осуществления используется эластомер в системах длительного нахождения в желудке из материала, который обладает значением прочности по дурометру (шкала Шора A) от примерно 10-90A, деформацией при сжатии менее примерно 30%, прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 25 кН/м, и который соответствует спецификациям USP класс VI. В других вариантах осуществления в системах длительного нахождения в желудке используется эластомер из материала, который обладает значением по дурометру (шкала Шора A) от примерно 10 до 80A, деформацией при сжатии менее примерно 20%, прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 30 кН/м, и который соответствует спецификациям USP класс VI. В других вариантах осуществления в системах длительного нахождения в желудке используется эластомер из материала, который обладает значением по дурометру (шкала Шора A) от примерно 10 до 70A, деформацией при сжатии менее примерно 10%, прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 30 кН/м, и который соответствует спецификациям USP класс VI. В других вариантах осуществления в системах длительного нахождения в желудке используется эластомер из материала, который обладает значением по дурометру (шкала Шора A) от примерно 10 до 70A, деформацией при сжатии менее примерно 10%, прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 35 кН/м, и который соответствует спецификациям USP класс VI.

Другие характеристики систем

Стабилизация терапевтических препаратов

Многие терапевтические препараты склонны к разрушению при окислении под воздействием реактивных соединений кислорода, которые могут присутствовать в желудке. Терапевтический препарат, содержащийся в системе, может, таким образом, окисляться за счет пролонгированного нахождения в желудке системы, и длительного периода выброса препарата из системы. Соответственно, предпочтительно стабилизовать препарат для предотвращения окисления и другого разрушения.

Антиокислительные стабилизаторы, которые могут быть включены в системы для снижения или предотвращения окисления терапевтического препарата, включают альфа-токоферол (от примерно 0,01 до примерно 0,05 весовых %), аскорбиновую кислоту (от примерно 0,01 до примерно 0,1 весовых %), аскорбилпальмитат (от примерно 0,01 до примерно 0,1 весовых %), бутилированный гидрокситолуэн (от примерно 0,01 до примерно 0,1 весовых %), бутилированный гидроксианизол (от примерно 0,01 до примерно 0,1 весовых %) и фумаровую кислоту (до 3600 ppm).

Некоторые терапевтические препараты могут быть чувствительны к pH, особенно при низких pH, присутствующих в среде желудка. Соединения стабилизаторов, которые могут быть включены в системы для снижения или предотвращения разрушения терапевтического препарата при низких pH, включают карбонат кальция, лактат кальция, фосфат кальция, фосфат натрия и бикарбонат натрия. Они обычно используются в количестве до примерно 2 весовых %.

Антиокислительные стабилизаторы, стабилизаторы pH и другие соединения стабилизаторов примешиваются в полимеры, содержащие терапевтический препарат путем примешивания стабилизатора(ов) к расплавленной смеси полимера-носителя-препарата. Стабилизатор(ы) могут быть примешаны в расплавленный полимер-носитель перед примешиванием терапевтического препарата в смесь полимера-стабилизатора; или стабилизатор(ы) могут быть смешаны с терапевтическим препаратом до примешивания смешанного терапевтического препарата-стабилизаторы в полимер-носитель; или стабилизатор(ы), терапевтический препарат и расплавленный полимер-носитель могут быть смешаны одновременно. Терапевтический препарат также может быть смешан с расплавленным полимером-носителем перед примешиванием стабилизатор(ов) в смесь полимера-препарата.

В одном варианте осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 24 часа. В одном варианте осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 48 часов. В одном варианте осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 72 часа. В одном варианте осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 96 часов. В одном варианте осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно пятисуток. В других вариантах осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно одну неделю. В других вариантах осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно две недели. В других вариантах осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно три недели. В других вариантах осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно четыре недели. В других вариантах осуществления менее примерно 10% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно месяц.

В одном варианте осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 24 часа. В одном варианте осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 48 часов. В одном варианте осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 72 часи. В одном варианте осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно 96 часов. В одном варианте осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно пять суток. В других вариантах осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно неделю. В других вариантах осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно две недели. В других вариантах осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно три недели. В других вариантах осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно четыре недели. В других вариантах осуществления менее примерно 5% терапевтического препарата, остающегося в системе, разрушается или окисляется после периода нахождения в желудке примерно месяц.

Терапевтические препараты для использования в системах длительного нахождения в желудке

Терапевтические препараты, которые могут быть доставлены в или через желудочно-кишечный тракт, могут быть использованы в системах длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению. Терапевтические препараты включают, но не ограничиваются этим, лекарственные препараты, неактивные формы лекарств, биологические препараты и любые другие вещества, которые могут быть доставлены для достижения благотворного воздействия на заболевание или повреждение. Терапевтические препараты, которые могут быть использованы в системах длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению, включают статины, такие как розувостатин; нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAIDs), такие как мелоксикам; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), такие как эсциталапрам и циталопрам; препараты, разжижающие кровь, такие как клопидогрель; стероиды, такие как преднизон; нейролептики, такие как арипипразол и рисперидин; анальгетики, такие как бупренорфин; опоидные антагонисты, такие как налоксон; противоастматические препараты, такие как монтелукаст; препараты против деменции, такие как мемантин; сердечные гликозиды, такие как дигоксин; альфа-блокаторы, такие как тамсулозин; ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб; противоподагрические средства, такие как колхицин; антигистаминные препараты, такие как лоратадин и цетиризин, опоиды, такие как лоперамид; ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол; противовирусные препараты, такие как энтекавир; антибиотики, такие как доксициклин, ципрофлоксацин и азитромицин; противомалярийные средства; левотироксин; средства терапии при злоупотреблении наркотическими веществами и токсикомании, такие как метадон и варениклин; контрацептивы; стимуляторы, такие как кофеин; пищевые добавки, такие как фолиевая кислота, кальций, йод, железо, цинк, тиамин, ниацин, витамин C, витамин D, биотин, растительные экстракты, фитогормоны и другие витамины или минералы. Биологические препараты, которые можно использовать в качестве терапевтических препаратов в системах длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению, включают протеины, полипептиды, полинуклеотиды и гормоны. Примеры классов терапевтических препаратов включают, но не ограничиваются этим, анальгетики; антианальгетики; противовоспалительные лекарственные средства; жаропонижающие средства; антидепрессанты; противосудорожные средства; нейролептические средства; нейропротекторные препараты; антипролиферативные средства, такие как противораковые препараты; антигистаминные средства; противомигренозные средства; гормоны; простогландины; противомикробные препараты, такие как антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные препараты и антипаразитарные средства; средства подавления мускаринизма; транквилизаторы; бактериостатические препараты; иммунодепрессанты; седативные средства; снотворные средства; антипсихотики; бронходилататоры; противоасматические средства; сердечно-сосудистые препараты; анестетики; антикоагулянты; ингибиторы фермента; стероидные препараты; стероидные или нестероидные противовоспалительные средства; кортикостероиды; допаминэргетики; электролиты; желудочно-кишечные лекарственные средства; миорелаксанты; питательные вещества; витамины; парасимпатомиметики; стимулирующие средства; анорексигенные средства; антинарколептики; и противомалярийные препараты, такие как хинин, люмефантрин, хлорохин, амодиахин, пириметамин, прогуанил, хлорпрогуанил-дапсон, сульфонамиды (такие как сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин), мефлохин, атоваквон, примахин, галофантрин, доксициклин, клиндамицин, артемизинин и производные артемизинина (такие как артеметер, дигидроартемизинин, артеэфир и артесунат). Термин «терапевтический препарат» включает соли, сольваты, полиморфы и сокристаллы упомянутых выше веществ. В некоторых вариантах осуществления терапевтический препарат выбран из группы, состоящей из цетиризина, розувостатина, эсциталопрама, циталопрама, рисперидина, оланзапина, донезепила и ивермектина. В других вариантах осуществления терапевтический препарат является препаратом, который используется для лечения нейропсихиатрических нарушений, таким как антипсихотический препарат или средство против деменции, такое как мемантин.

Время нахождения

Время нахождения системы длительного нахождения в желудке определяется, как время между доставкой системы в желудок и выходом системы из желудка. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 24 часа или примерно до 24 часов. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 48 часов или до примерно 48 часов. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 72 часа или до примерно 72 часов. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 96 часов или до примерно 96 часов. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 5 суток или до примерно 5 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 6 суток или до примерно 6 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 7 суток или до примерно 7 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 10 суток или до примерно 10 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 14 суток или до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 3 недели, или до примерно 3 недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно 4 недели или до примерно 4 недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения примерно один месяц или до примерно одного месяца.

В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 24 часов до примерно 7 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 48 часов до примерно 7 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 72 часов до примерно 7 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 96 часов до примерно 7 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 5 до примерно 7 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 6 до примерно 7 суток.

В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 24 часов до примерно 10 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 48 часов до примерно 10 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 72 часов до примерно 10 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 96 часов до примерно 10 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 5 до примерно 10 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 6 до примерно 10 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 7 до примерно 10 суток.

В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 24 часов до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 48 часов до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 72 часов до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 96 часов до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 5 до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 6 до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 7 до примерно 14 суток. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 10 до примерно 14 суток.

В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 24 часов до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 48 часов до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 72 часов до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 96 часов до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 5 суток до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 6 суток до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 7 суток до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 10 суток до примерно трех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 14 суток до примерно трех недель.

В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 24 часов до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 48 часов до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 72 часов до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 96 часов до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 5 суток до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 6 суток до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 7 суток до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 10 суток до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 14 суток до примерно четырех недель. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно трех до примерно четырех недель.

В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения между примерно 24 часов до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 48 часов до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 72 часов до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 96 часов до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 5 суток до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 6 суток до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 7 суток до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 10 суток до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно 14 суток до примерно одного месяца. В одном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения от примерно трех недель до примерно одного месяца.

Система длительного нахождения в желудке высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере части времени нахождения или периода нахождения, в течение которого система находится в желудке. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 25% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 50% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 60% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 70% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 75% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 80% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 85% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 90% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 95% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 98% времени нахождения. В одном варианте осуществления система высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата в течение по меньшей мере примерно 99% времени нахождения.

Рентгеноконтрастность; формирование рентгеновских изображений; формирование МР-изображений

Системы необязательно являются рентгеноконтрастными, чтобы при необходимости их можно было локализовать посредством рентгеновского исследования брюшной полости. В некоторых вариантах осуществления один или более материалов, используемых для конструирования системы, является достаточно рентгеноконтрастным для рентгеновской визуализации. В других вариантах осуществления рентгеноконтрастное вещество добавляется к одному или более материалам системы, или оно покрывает один или более материалов системы, или оно добавляется к небольшому участку системы. Примерами подходящих рентгеноконтрастных веществ являются сульфат бария, субкарбонат висмута, оксихлорид висмута и триоксид висмута. В одном варианте осуществления эти материалы не примешиваются к полимерам, используемым для конструирования системы длительного нахождения в желудке, чтобы не менять выброс терапевтического препарата из полимера-носителя или требуемые свойства других полимеров системы. В других вариантах осуществления эти материалы примешиваются к полимерам, используемым в системах длительного нахождения в желудке, в которых измененные свойства выброса учитываются при определении дозировки, времени нахождения и других параметров. Также используются металлическая полоска или наконечники на небольшом участке компонентов системы, например, вольфрам. В альтернативном варианте рентгеноконтрастный маркер может быть введен в один или более компонентов системы.

МР-томография (MRI) также может быть использована для визуализации системы длительного нахождения в желудке в условиях in vivo. Материалы системы сами могут визуализирвоаться с помощью MRI. В альтернативном варианте небольшие частицы железа или суперпарамагнитные частицы могут быть внедрены в системы (аналогично способу, используемому в статье Hansen et al., Invest. Radiol. 48(11):770 (2013)).

Изготовление/сборка системы

Вариант осуществления конструкции системы длительного нахождения в желудке в форме звезды или с расходящимися ветвями может быть собран путем изготовления компонентов полимера-носителя-препарата в виде «лапок» в форме удлиненных элементов. Когда лапки изготовлены в форме цилиндра, они содержат плоский проксимальный конец (одно основание цилиндра, первое основание), дистальный конец (другое основание цилиндра, второе основание) и изогнутую наружную поверхность между ними, охватывающую объем цилиндра.

Центральный эластомер системы длительного нахождения в желудке может быть изготовлен в форме «звезды», например, как элемент 320 на фиг. 3, панель 3A. Удлиненные элементы (лапки), состоящие из компонентов полимера-носителя-препарата, затем могут быть присоединены к концам каждой ветви звезды посредством термосварки, инфракрасной сварки, стыковки с расплавом, адгезивов, сварки растворителем или другими способами.

В примере 1 описано изготовление «лапок» компонента полимера-носителя-препарата (секция A) и центрального эластомера (секция B). В примере 3 показано действие различных растворителей на силу адгезии энтерального полимера, используемого для соединения двух листов полимеров.

Кусочная сборка систем длительного нахождения в желудке

Изготовление систем длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению может быть выполнено различными способами. Один способ включает отдельное изготовление различных компонентов системы длительного нахождения в желудке, с последующей сборкой компонентов, кусочно (то есть, по частям). Такой способ включает:

A. Формирование эластомерного компонента. В некоторых вариантах осуществления эластомерный компонент обладает формой звезды с несколькими по меньшей мере тремя ветвями.

B. Формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые представляют собой удлиненные элементы, обладающие проксимальным концом и дистальным концом.

Следует отметить, что этап A формирования и этап B формирования могут быть выполнены в любом порядке или одновременно.

C. Присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту. Когда удлиненные элементы присоединены, и какие-либо внешние сжимающие усилия отсутствуют, результирующая сборка представляет собой систему длительного нахождения в желудке в несжатой форме. Удлиненные элементы присоединены к эластомерному компоненту таким образом, чтобы, когда она находится в несжатой форме, система длительного нахождения в желудке обладала по меньшей мере двумя перпендикулярными размерами, каждый размер составляет по меньшей мере два сантиметра, то есть, система длительного нахождения в желудке составляет по меньшей мере примерно 2 см в длину по меньшей мере по двум перпендикулярным направлениям; или периметр системы длительного нахождения в желудке в несжатой форме, в проекции на плоскость, имеет два перпендикулярных размера, каждый по меньшей мере 2 см в длину. (Другие возможные значения длины в качестве перпендикулярных размеров приведены в разделе, описывающем размеры системы).

Чтобы поместить систему длительного нахождения в желудке в капсулу или другую емкость для доставки пациенту, можно выполнить другой этап, включающий:

D. Сжатие системы длительного нахождения в желудке и вставку системы в емкость, такую как капсула, подходящую для подачи орально или подачи через желудочный зонд или подающую трубку.

На этапе A формирование эластомера может быть выполнено по любому способу, подходящему для изготовления полимеров определенной формы, например, посредством литья под давлением, прессования под действием силы тяжести, прессования в форме, экструзии или трехмерной печати. Эластомер может быть сформирован в форме диска, кольца, тороида, тора, сферы, сплющенного эллипсоида (также называемого сплющенным сфероидом, эллипсоида или сплющенной сферы; сплющенный эллипсоид представляет собой объект в форме диска) или любой другой формы, которая обладает по меньшей мере одной осью вращательной симметрии, такой как куб или прямоугольный параллелепипед. «Тороид» и «тор» относится к сплошному тороиду и сплошному тору, соответственно; то есть, сплошной с наружной поверхностью в форме тороида или тора, а не просто сама наружная поверхность. Такая форма тороида или тора может быть упомянута, как «тороидальная». Форма может быть вогнутой на обеих сторонах, как у диска с двумя вогнутыми поверхностями, показанного на фиг. 4A, 4B, 4C, 4D или 18D, или может быть вогнутой на одной стороне и выпуклой на другой стороне, как у вогнуто-выпуклого диска, показанного на фиг. 5A, 5B, 5C, 5D или 18B. Вогнуто-выпуклый участок или участок с двумя вогнутыми поверхностями считается центральной частью диска, как показано на фиг. 4A, 4B, 4C, 4D, 5A, 5B, 5C, 5D, 18B и 18D. В некоторых вариантах осуществления эластомер может быть вогнутым на одной стороне и плоским или по существу плоским на другой стороне, как в компоновке с одной вогнутой поверхностью. Необязательно форма эластомера может обладать ветвями, выступами или выпуклостями, к которым могут быть присоединены компоненты полимера-носителя-препарата, представляющие собой удлиненные элементы. Необязательно форма эластомера может обладать выемками, вогнутостью, впадинами или углублениями, к которым могут быть присоединены компоненты полимера-носителя-препарата, которые представляют собой удлиненные элементы.

На этапе B формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата в форме удлиненных элементов аналогичным образом может быть выполнено по любому подходящему способу для изготовления формованных полимеров, например, посредством литья под давлением, прессования под действием силы тяжести, прессования в форме, экструзии или трехмерной печати с использованием смеси полимера-носителя-препарата. Перед формованием терапевтический препарат измельчается, как описано в настоящем документе, а затем смешивается с соответствующим полимером-носителем, диспергирующим веществом и другими компонентами, описанными в настоящем документе. Удлиненные элементы могут быть сформованы в форме сплошных прямоугольных призм, сплошных треугольных призм или сплошных цилиндров; сплошные цилиндры предпочтительны. Кроме того, как упомянуто в настоящем документе, удлиненные элементы могут быть сформированы из двух, трех или более сегментов, которые соединены связующими полимерами, предпочтительно соединены посредством энтеральных полимеров. Удлиненные элементы могут быть сформированы путем соединения вместе сегментов с использованием стыковых швов (то есть, конец одного сегмента может быть присоединен к концу другого сегмента путем приклеивания, например, посредством пленки энтерального полимера между ними и приклеивания концов обоих сегментов, как на фиг. 6A или 6C) или путем сплавления сегментов вместе (как на фиг. 6B) или могут быть сформированы путем соединения вместе сегментов с помощью внутренних вертикальных швов (то есть пленка энтерального полимера может быть обернута вокруг концов двух сегментов, как на фиг. 6D).

На этапе C присоединение удлиненных элементов компонентов полимера-носителя-препарата к эластомерному компоненту может быть выполнено посредством различных способов, таких как термосварка, инфракрасная сварка, стыковка с расплавом, адгезивы, сварка растворителем или других способов, подходящих для присоединения полимеров. Если эластомер обладает ветвями, вертикальные внутренние швы могут быть использованы для присоединения удлиненных элементов компонентов полимера-носителя-препарата к эластомерному компоненту. Соединение удлиненных элементов компонентов полимера-носителя-препарата с эластомерным компонентом может быть сформировано с помощью энтеральных полимеров. Когда компоненты полимера-носителя-препарата присоединены к эластомерному компоненту, система длительного нахождения в желудке будет в ее несжатой форме в отсутствие каких-либо внешних сжимающих усилий.

На этапе D сжатие системы длительного нахождения в желудке и вставка системы в емкость могут быть выполнены либо вручную, либо механически, посредством складывания, сгиба или сжатия системы длительного нахождения в желудке до ее сжатого состояния и вставки системы в капсулу или другую емкость соответствующего размера.

Напрессовывание сборки

Другим способом изготовления системы длительного нахождения в желудке является изготовление путем напрессовывания с помощью литья под давлением. Напрессовывание относится к способу прессования второго материала на существующий материал путем литья под давлением для формирования цельного блока. На фиг. 14B, 15A и 15B показан один вариант осуществления способа изготовления системы длительного нахождения в желудке путем напрессовывания с использованием нескольких межкомпонентных фиксаторов, например, как показано на фиг. 14A. На фиг. 14A показано несколько из шести межкомпонентных фиксаторов, соединенных посредством необязательной каркасной структуры. Фиксаторы содержат первый участок 1402 и второй участок 1406 (для ясности только один первый участок 1402 помечен на одном межкомпонентном фиксаторе, и только один второй участок 1406 помечен на соседнем межкомпонентном фиксаторе). Первый и второй участки связаны посредством основной части 1404; основная часть является необязательной, и первый участок и второй участок межкомпонентных фиксаторов могут быть соединены непосредственно. В варианте осуществления, показанном на фиг. 14A, необязательная каркасная структура 1408 удерживает межкомпонентные фиксаторы в положении для этапов напрессовывания в способе. Каркасная структура для межкомпонентных фиксаторов предпочтительно изготовлена из того же материала, что и межкомпонентные фиксаторы, чтобы упростить изготовление межкомпонентных фиксаторов, но при необходимости каркасная структура может быть изготовлена из другого материала.

Хотя межкомпонентные фиксаторы, как показанные на фиг. 14A, могут быть сформированы литьем под давлением, в альтернативном варианте фиксаторы могут быть изготовлены по любому подходящему способу и использованы в способе напрессовывания при изготовлении системы длительного нахождения в желудке. Межкомпонентные фиксаторы, как предполагает их название, служат для связывания или фиксации различных компонентов системы длительного нахождения в желудке вместе. Они могут быть изготовлены из любого подходящего полимера, который приклеивается или хорошо присоединяется к компонентам, которые должны быть связаны. Поликарбонат хорошо связывается и с силиконовым каучуком, и с поликапролактоном и является пригодным материалом для межкомпонентных фиксаторов. Другие материалы, которые могут использоваться в качестве межкомпонентных фиксаторов, включают, но не ограничиваются этим, полифенилсульфон (такой как полифенилсульфон RADEL®), смеси эфира полифенилена-полистирола, эфир полифенилена, полистирол и полиэфирэфиркетон (такой как VICTREX® PEEK). Первый участок межкомпонентного фиксатора, поверх которого будет напрессован эластомер, и второй участок межкомпонентного фиксатора, поверх которого будет напрессован другой материал, будут напрессованы для присоединения удлиненных элементов или лапок системы длительного нахождения в желудке, и должны обладать формой, которая обеспечивает сильное связывание после напрессовывания соответствующего эластомера или других материалов. Обычно первый участок и второй участок независимо обладают формой выпуклости с дистальной шишкой, головкой или другим расширенным участком. Межкомпонентные фиксаторы могут обладать формой «гантели», в которой более толстые части на любой из сторон фиксатора соединены вместе более тонким соединением. Необязательно межкомпонентные фиксаторы могут обладать большей центральной основной частью, от которой первый участок и второй участок выступают в противоположных направлениях друг от друга. Большая центральная основная часть может обладать размерами удлиненных элементов системы длительного нахождения в желудке, чтобы формировать промежуточную область между центральным эластомером и остальными удлиненными элементами системы длительного нахождения в желудке.

Примеры межкомпонентных фиксаторов показаны на фиг. 36A, 36B, 36C, 36D и 36E. На фиг. 36A межкомпонентный фиксатор 3600 обладает основной частью 3606 с двумя стержнями 3604A и 3604B, продолжающимися в противоположных направлениях от основной части. Увеличенные головки 3602A и 3602B, присоединенные к соответствующим стержням, служат для прикрепления фиксатора на месте, когда другие компоненты присоединены к фиксатору, например, когда напрессовываются эластомер, стыковочный полимер, связующее звено или компоненты полимера-носителя-терапевтического препарата. Головка и стержень 3602A и 3604A образуют первый участок межкомпонентного фиксатора, на который может быть напрессован или иначе присоединен первый компонент, и головка и стержень 3602B и 3604B образуют второй участок межкомпонентного фиксатора, на который может быть напрессован или иначе присоединен второй компонент.

На фиг. 36B показана сборка 3610, иллюстрирующая межкомпонентный фиксатор по фиг. 36A после того, как эластомерный компонент 3611 (обведенная ромбом область) и второй компонент (например, стыковочный полимерный компонент, компонент связующего звена или компонент 3613 полимера-носителя-терапевтического препарата) напрессован или иным образом присоединен к межкомпонентному фиксатору. Основная часть 3606 межкомпонентного фиксатора еще видна, в то время как стержни и головки межкомпонентного фиксатора скрыты внутри компонентов, связанных фиксатором.

На фиг. 36C показана другая возможная компоновка для межкомпонентного фиксатора 3620. Стержень 3624 и головка 3622, выступающие из основной части 3626, образуют первый участок межкомпонентного фиксатора, поверх которого может быть напрессован или иным образом присоединен первый компонент (такой как эластомерный компонент). Вместо напрессовывания второго компонента на межкомпонентный фиксатор, второй компонент (такой как стыковочный полимерий компонент, компонент связующего звена или компонент полимера-носителя-терапевтического препарата) может быть приварен термосваркой, сваркой с растворителем или иным образом присоединен к поверхности 3625 межкомпонентного фиксатора. Этот тип межкомпонентного фиксатора может быть использован, когда сварное или иным образом присоединённое соединение к поверхности 3625 межкомпонентного фиксатора является достаточно прочным.

На фиг. 36D показана другая возможная компоновка для межкомпонентного фиксатора 3630, с основной частью 3636 и двумя стержнями 3634A и 3634B, продолжающимися в противоположных направлениях от основной части. Увеличенные области 3632A и 3632B присоединены к соответствующим стержням, показывая различную возможную форму для увеличенной области по сравнению с головками 3602A и 3604B по фиг. 36A. При необходимости края и углы увеличенных областей могут быть скруглены или обладать ободком. Такое скругление или ободок каких-либо острых краев или углов предпочтителен в качестве защиты в маловероятном случае, что отсоединится один или оба компонента межкомпонентного фиксатора, и одна из областей 3632A или 3632B будет обнажена в желудочно-кишечном тракте. Такое скругление или ободок должны быть использованы, если связующее звено напрессовано или иным образом присоединено к межкомпонентному фиксатору, поскольку возможное разъединение связующего звена обнажит одну из областей 3632A или 3632B. Для специалистов в этой области очевидно, что не следует допускать воздействия острых краев или углов в желудочно-кишечном тракте.

На фиг. 36E показана другая возможная компоновка для межкомпонентного фиксатора 3640. Эта компоновка содержит основную часть 3646, стержень 3644 и головку 3642 на одной стороне, как на фиг. 36A. Другая сторона межкомпонентного фиксатора содержит суженую треугольную призму 3647 с рифленой нижней поверхностью. Отсутствие узкого стержня уменьшает число потенциальных точек ослабления в фиксаторе. Рифление (помечено только одно рифление 3648) увеличивает площадь поверхности, доступную для связывания с компонентом, который напрессовывается или иным образом присоединяется к призме 3647. Это особенно удобно для усиления адгезии между межкомпонентным фиксатором и эластомерным компонентом. Кроме того, все острые края и углы могут быть скруглены или снабжены ободком.

Исходный этап способа напрессовывания начинается с напрессовывания эластомерного компонента на межкомпонентные фиксаторы. Эластомерным компонентом может быть жидкий силиконовый каучук, такой как полисилоксан, полидиметилсилоксан или смесь жидкого силиконового каучука и силикагеля, смесь полисилоксана и силикагеля или смесь полидиметилсилоксана и силикагеля. Эластомер напрессовывается поверх межкомпонентных фиксаторов посредством литья под давлением, чтобы получить сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора, показанную на фиг. 14B. Первый участок межкомпонентных фиксаторов (1402 на фиг. 14A) здесь полностью покрыт центральным эластомером 1410. Второй участок 1406 межкомпонентных фиксаторов, необязательная основная часть межкомпонентного фиксатора 1404, соединяющая первый участок и второй участок межкомпонентных фиксаторов, и необязательная каркасная структура 1408 остаются видимыми, поскольку они не покрыты эластомером.

Если необязательная каркасная структура использована на первом этапе напрессовывания, она предпочтительно удаляется в этот момент осуществления способа, чтобы раскрыть максимальную площадь поверхности второго участка межкомпонентных фиксаторов. Центральный эластомер теперь может служить для удержания межкомпонентных фиксаторов в правильном положении. Однако в альтернативном варианте осуществления способа необязательная каркасная структура может оставаться на месте для следующего этапа.

На следующем этапе стыковочный полимерный компонент напрессовывается на второй участок межкомпонентных фиксаторов, чтобы сформировать сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера. Одним из преимуществ использования стыковочного полимера является обеспечение низкотемпературной термосварки или инфракрасной сварки. Один вариант осуществления такой сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера показан на фиг. 15A. Центральный эластомер 1410 и необязательная основная часть межкомпонентного фиксатора 1404 еще видны, в то время как второй участок межкомпонентных фиксаторов (1406 на фиг. 14A и 14B) теперь закрыт стыковочным полимером 1414. Необязательная каркасная структура 1412 также показана на фиг. 15A, что может обеспечивать более простое обращение со сборкой эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера. Каркасная структура для стыковочных полимерных компонентов предпочтительно изготовлена из того же материала, что и стыковочные полимерные компоненты, чтобы упростить изготовление, но при необходимости каркасная структура может быть изготовлена из другого материала. Наружная поверхность каждого стыковочного полимерного компонента доступна (одна такая наружная поверхность 1416 помечена на фиг. 15A) для присоединения других элементов удлиненных лапок система длительного нахождения в желудке в форме звезды. Стыковочный полимер может быть изготовлен из любого полимера, который может связываться с остальной частью системы длительного нахождения в желудке, которая должна быть присоединена к наружным поверхностям стыковочных полимерных компонентов. Одним подходящим полимером для использования в качестве стыковочного полимера является поликапролактон, такой как поликапролактон (PCL) со среднечисленным молекулярным весом Mn приблизительно 80000. Обычно при соединении двух различных элементов, когда каждый элемент содержит общий полимер, общий полимер используется в качестве стыковочного полимера. Например, если связующее звено, содержащее 50% HPMCAS и 50% PCL, должно быть присоединено к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата, содержащему PCL и лекарственное средство, то PCL можно использовать в качестве стыковочного полимера.

Если используется необязательная каркасная структура 1412 по фиг. 15A, она может быть отрезана на протяжении следующего этапа для получения окончательной сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера, как показано на фиг. 15B. Центральный эластомер 1410, необязательная основная часть межкомпонентного фиксатора 1404, один из стыковочных полимерных компонентов 1414 и наружная поверхность 1416 одного из стыковочных полимерных компонентов показаны на фиг. 15B.

Связующие звенья могут быть присоединены к наружным поверхностям стыковочных полимерных компонентов сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера. Такими связующими звеньями могут быть энтеральные связующие звенья или меняющиеся со временем связующие звенья. В альтернативном варианте может быть использован материал связующих звеньев одного типа, который обладает и меняющимися со временем, и энтеральными свойствами. В альтернативном варианте может быть использовано составное связующее звено, которое содержит и материал, который является энтеральным связующим звеном, и материал, который является меняющимся со временем связующим звеном; например, меняющееся со временем связующее звено может быть зафиксировано на наружной поверхности стыковочного полимера, а затем энтеральное связующее звено может быть зафиксировано на меняющемся со временем связующем звене. Предпочтительное связующее звено представляет собой смесь сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и поликапролактона (PCL).

Когда используется связующее звено сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) -- поликапролактон, отношение HPMCAS к поликапролактону может составлять от примерно 80% HPMCAS:20% PCL до примерно 20% HPMCAS:80% PCL; от примерно 70% HPMCAS:30% PCL до примерно 30% HPMCAS:70% PCL; от примерно 60% HPMCAS:40% PCL до примерно 40% HPMCAS:60% PCL; от примерно 80% HPMCAS:20% PCL до примерно 50% HPMCAS:50% PCL; от примерно 80% HPMCAS:20% PCL до примерно 60% HPMCAS:40% PCL; от примерно 70% HPMCAS:30% PCL до примерно 50% HPMCAS:50% PCL; от примерно 70% HPMCAS:30% PCL до примерно 60% HPMCAS:40% PCL; от примерно 20% HPMCAS:80% PCL до примерно 40% HPMCAS:60% PCL; от примерно 20% HPMCAS:80% PCL до примерно 50% HPMCAS:50% PCL; от примерно 30% HPMCAS:70% PCL до примерно 40% HPMCAS:60% PCL; от примерно 30% HPMCAS:70% PCL до примерно 50% HPMCAS:50% PCL; или примерно 80% HPMCAS:20% PCL, примерно 70% HPMCAS:30% PCL, примерно 60% HPMCAS:40% PCL, примерно 50% HPMCAS:50% PCL, примерно 40% HPMCAS:60% PCL, примерно 30% HPMCAS:70% PCL или примерно 20% HPMCAS:80% PCL.

Когда требуемые связующие звенья находятся на месте, компоненты полимера-носителя-терапевтического препарата (также упоминаемые, как компоненты полимера-носителя-препарата) затем могут быть зафиксированы на связующих звеньях, чтобы получить готовую систему длительного нахождения в желудке. Предпочтительным полимером-носителем является поликапролактон.

В итоге, описанные выше способы можно охарактеризовать, как способ изготовления сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора, сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора подходит для использования в системе длительного нахождения в желудке, включающий присоединение эластомерного компонента поверх первого участка из нескольких по меньшей мере из трех межкомпонентных фиксаторов, например, путем напрессовывания эластомерного компонента поверх первого участка из нескольких из по меньшей мере трех межкомпонентных фиксаторов. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать полимер. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать поликарбонат, полифенилсульфон, смеси эфира полифенилена-полистирола, эфир полифенилена, полистирол или полиэфирэфиркетон. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать поликарбонат. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать полифенилсульфон. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать смеси эфира полифенилена-полистирола. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать эфир полифенилена. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать полистирол. Межкомпонентные фиксаторы могут содержать полиэфирэфиркетон. Число межкомпонентных фиксаторов может быть равно трем. Число межкомпонентных фиксаторов может быть равно четырем. Число межкомпонентных фиксаторов может быть равно пяти. Число межкомпонентных фиксаторов может быть равно шести. Число межкомпонентных фиксаторов может быть равно семи. Число межкомпонентных фиксаторов может быть равно восьми. Предпочтительно, число межкомпонентных фиксаторов равно шести. Межкомпонентные фиксаторы содержат первый участок и второй участок, которые необязательно могут быть присоединены к основной части (или третьему участку). Предпочтительно, эластомерный компонент присоединен к межкомпонентным фиксаторам, причем межкомпонентные фиксаторы расположены с промежутком с приблизительно равными радиальными интервалами в плоскости вокруг эластомера, например, в компоновке, показанной на фиг. 14A и 14B. Эластомерный компонент может быть присоединен к межкомпонентным фиксаторам посредством напрессовывания. Первые участки межкомпонентных фиксаторов расположены таким образом, чтобы эластомер был присоединен (например, напрессовыванием) поверх всех первых участков (например, в компоновке, показанной на фиг. 14B); то есть, когда межкомпонентные фиксаторы расположены с промежутком с приблизительно равными радиальными интервалами в плоскости перед присоединением (например, посредством напрессовывания) эластомера, первые участки межкомпонентных фиксаторов обращены внутрь круга, вычерчиваемого межкомпонентными фиксаторами (например, в компоновке, показанной на фиг. 14A).

Когда сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора изготовлена, стыковочный полимер может быть присоединен ко второму участку каждого межкомпонентного фиксатора. Это приводит к изготовлению сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера, подходящей для использования в системе длительного нахождения в желудке. В одном варианте осуществления стыковочный полимер может быть присоединен ко второму участку каждого межкомпонентного фиксатора путем напрессовывания стыковочного полимера поверх второго участка каждого межкомпонентного фиксатора. Отдельный компонент стыковочного полимера присоединен к (например, путем напрессовывания) каждому отдельному второму участку каждого межкомпонентного фиксатора, чтобы, если имеется шесть межкомпонентных фиксаторов, будут использованы шесть отдельных компонентов стыковочного полимера, причем каждый из компонентов стыковочного полимера присоединен к одному и только одному из соответствующих межкомпонентных фиксаторов. То есть, каждый из нескольких стыковочных полимерных компонентов присоединен ко второму участку соответствующего одного из по меньшей мере трех межкомпонентных фиксаторов сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора. Когда соединение выполнено посредством напрессовывания, каждый из нескольких стыковочных полимерных компонентов напрессовывается поверх второго участка соответствующего одного из по меньшей мере трех межкомпонентных фиксаторов сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора.

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера содержит усеченные «лапки», которые служат в качестве точек присоединения для дополнительных компонентов системы длительного нахождения в желудке. В других вариантах осуществления сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена изготавливается посредством присоединения связующего звена к каждому стыковочному полимерному компоненту. То есть каждое связующее звено присоединяется к соответствующему одному стыковочному полимерному компоненту. Если имеются N стыковочных полимерных компонентов, затем N связующих звеньев будет присоединено, по одному связующему звену для каждого стыковочного полимерного компонента. Термосварка или инфракрасная сварка могут быть использованы для присоединения связующих звеньев к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера для формирования сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена. После термосварки или инфракрасной сварки затем необязательно выполняется отжиг. Связующие звенья могут быть энтеральными связующими звеньями. Связующие звенья могут быть меняющимися со временем связующими звеньями. Связующие звенья могут содержать и энтеральное связующее звено, и меняющееся со временем связующее звено (например, путем изготовления составного связующего звена с использованием и энтерального материала, и меняющегося со временем материала).

Система длительного нахождения в желудке затем может быть сформирована путем присоединения компонентов полимера-носителя-терапевтического препарата к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена. Каждый компонент полимера-носителя-терапевтического препарата может быть присоединен к соответствующему связующему звену сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена, что дает систему длительного нахождения в желудке. Такие сборки показаны в строке A, B и C по фиг. 33. Термосварка или инфракрасная сварка могут быть использованы для присоединения компонентов полимера-носителя-терапевтического препарата к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена. После термосварки или инфракрасной сварки затем необязательно выполняется отжиг.

В альтернативном варианте осуществления система длительного нахождения в желудке затем может быть сформирована присоединением компонентов стыковочного полимера-(полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена. Такая сборка показана в строке D по фиг. 33. Стыковочный полимерный компонент и компонент (полимера-носителя-терапевтического препарата) могут быть соединены вместе посредством термосварки или инфракрасной сварки для формирования компонента стыковочного полимера-(полимера-носителя-терапевтического препарата), с последующим необязательным отжигом шва термосварки или инфракрасной сварки. Участок стыковочного полимера каждого из компонентов стыковочного полимера-(полимера-носителя-терапевтического препарата) может быть присоединен к соответствующему связующему звену сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена, что дает систему длительного нахождения в желудке. Термосварка или инфракрасная сварка могут быть использованы для присоединения компонентов стыковочного полимера-(полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена. Затем для шва термосварки или инфракрасной сварки необязательно выполняется отжиг.

Непосредственное присоединение связующего звена к эластомеру

В альтернативном варианте может быть получена сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена. Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора изготавливается, как указано выше. Затем может быть выполнено напрессовывание связующего звена, такое как энтеральное связующее звено или меняющееся со временем связующее звено, включающее напрессовывание материала связующего звена поверх второго участка соответствующего одного из по меньшей мере трех межкомпонентных фиксаторов сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора. Это дает сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена. За изготовлением сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена затем может быть выполнено присоединение компонентов стыковочного полимера-(полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке, в компоновке эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена-стыковочного полимера-(полимера-носителя-терапевтического препарата). Термосварка или инфракрасная сварка могут быть использованы для присоединения компонентов стыковочного полимера-(полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена. Затем для шва термосварки или инфракрасной сварки необязательно выполняется отжиг.

В других вариантах осуществления за изготовлением сборки эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена может следовать присоединение компонентов (полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке, в компоновке эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена-(полимера-носителя-терапевтического препарата). Термосварка или инфракрасная сварка могут быть использованы для присоединения компонентов (полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена. Затем для шва термосварки или инфракрасной сварки необязательно выполняется отжиг.

Как очевидно, в некоторых вариантах осуществления могут быть использованы различные комбинации элементов сборок, причём в некоторых комбинациях некоторый элемент или элементы отсутствуют (с результирующим отсутствием этого элемента или элементов в окончательной системе длительного нахождения в желудке). Таким образом, для сборок и систем могут быть использованы следующие компоновки:

Использование стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата:

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера;

Эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер-связующее звено-стыковочный полимер-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Использование стыковочного полимера-связующего звена для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата:

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена;

Эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер-связующее звено-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Использование связующего звена-стыковочного полимера для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата:

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена-стыковочного полимера;

Эластомер-межкомпонентный фиксатор-связующее звено-стыковочный полимер-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Использование связующего звена для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата:

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора;

Сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-связующего звена;

Эластомер-межкомпонентный фиксатор-связующее звено-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Как очевидно, изготовление полимерных сборок и систем длительного нахождения в желудке может быть выполнено с помощью нескольких этапов соединения или сварки, которые могут быть выполнены в любом порядке, и при необходимости за любым этапом сварки может следовать этап отжига. Возможные последовательности сборок показаны на фиг. 33.

В столбце A по фиг. 33 показан способ сборки следующим образом:

1. Приварить стыковочный полимер эластомерной втулки к связующему звену. Стыковочным полимером, показанным на фиг. 33, в столбце A является поликапролактон. Эластомерная втулка может представлять собой сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера. При сварке связующего звена со стыковочным полимером получается сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена или сборка эластомера-стыковочного полимера-связующее звена.

2. Приварить связующее звено к загруженному лекарственным средством составу (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата), чтобы сформировать форму дозирования системы длительного нахождения в желудке;

3. Отжечь всю форму дозирования (систему длительного нахождения в желудке).

Этот способ A подходит для использования, когда все компоненты, в частности, компонент полимера-носителя-терапевтического препарата, устойчивы при условиях, используемых на этапе отжига. Если компонент, такой как компонент полимера-носителя-терапевтического препарата, является неустойчивым в условиях отжига, предпочтителен альтернативный способ.

Другой способ сборки показан в столбце B по фиг. 33:

1. Приварить сегмент стыковочного полимера (на этом чертеже использован сегмент PCL) к связующему звену.

2. Приварить стыковочный полимер-связующее звено к загруженному лекарственным средством составу (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата).

3. Отжечь лапку стыковочного полимера-связующего звена-(компонента полимера-носителя-терапевтического препарата) (т.е., удлиненный элемент).

4. Приварить лапку к втулке, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке. Втулка может представлять собой сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера.

Поскольку заключительная сварка на этапе 4 относится к сварке двух стыковочных полимеров (в одном варианте осуществления оба стыковочных полимера могут быть PCL), отжиг при заключительной сварке необязателен для шва с достаточной прочностью. Это позволяет устранить этап отжига для центрального эластомера. Однако, если какой-либо компонент лапки, например, компонент полимера-носителя-терапевтического препарата, не является устойчивым при условиях отжига, предпочтителен альтернативный способ.

В столбце C по фиг. 33 показан другой способ сварки:

1. Приварить втулку (втулкой может быть сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборка эластомера-стыковочного полимера) к связующему звену;

2. Отжечь сборку втулки-связующего звена; и

3. Приварить составы лекарственного препарата (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата) к связующему звену сборки втулки-связующего звена, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

Этот способ обладает тем преимуществом, что компонент полимера-носителя-терапевтического препарата не подвергается условиям отжига, и является предпочтительным, когда этот компонент неустойчив в условиях отжига. Он может быть использован, когда шов между компонентом полимера-носителя-терапевтического препарата и остальной частью системы длительного нахождения в желудке достаточно прочный без отжига.

Другой способ сборки показан в столбце D по фиг. 33:

1. Приварить втулку (втулкой может быть сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборка эластомер-стыковочный полимер) к связующему звену, чтобы сформировать сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена;

2. Приварить сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена к сегменту стыковочного полимера (такого как PCL), чтобы сформировать сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера;

3. Отжечь сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера;

4. Приварить загруженный лекарственным средством состав (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера или сборке эластомера-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

Этот способ также обладает тем преимуществом, что компонент полимера-носителя-терапевтического препарата не подвергается условиям отжига, и является предпочтительным, когда этот компонент неустойчив в условиях отжига. Швы при приваривании к связующему звену отжигаются, и их прочность повышается. Этот способ может быть использован, когда шов между компонентом полимера-носителя-терапевтического препарата и остальной частью системы длительного нахождения в желудке достаточно прочный без отжига. Поскольку стыковочный полимер используется в точке сварки между компонентом полимера-носителя-терапевтического препарата и остальной частью системы, прочность этого шва может быть выше по сравнению со швом между связующим звеном и компонентом полимера-носителя-терапевтического препарата (если оба шва не отжигались). Однако добавление другого сегмента стыковочного полимера незначительно снижает объем, доступный для компонента полимера-носителя-терапевтического препарата, который должен быть несколько короче для вмещения дополнительного используемого сегмента стыковочного полимера.

Указанные выше сборки и системы длительного нахождения в желудке, способы изготовления этих сборок и способы изготовления систем длительного нахождения в желудке предложены с использованием межкомпонентных фиксаторов между эластомером и стыковочным полимером. Однако сборки и системы длительного нахождения в желудке и способы изготовления сборок и систем длительного нахождения в желудке могут быть выполнены без использования межкомпонентных фиксаторов. В таких системах компоненты могут быть соединены путем использования термосварки, инфракрасной сварки или напрессовывания одного компонента на другой.

Использование стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата (без межкомпонентных фиксаторов):

Сборка эластомера-стыковочного полимера;

Сборка эластомера-стыковочного полимера-связующего звена;

Сборка эластомера-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера;

Эластомер-стыковочный полимер-связующее звено-стыковочный полимер-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Использование стыковочного полимера-связующего звена для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата (без межкомпонентных фиксаторов):

Сборка эластомера-стыковочного полимера;

Сборка эластомера-стыковочного полимера-связующего звена;

Эластомер-стыковочный полимер-связующее звено-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Использование связующего звена-стыковочного полимера для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата (без межкомпонентных фиксаторов):

Сборка эластомера-связующего звена;

Сборка эластомера-связующего звена-стыковочного полимера;

Эластомер-связующее звено-стыковочный полимер-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Использование связующего звена для присоединения эластомера к компоненту полимера-носителя-терапевтического препарата (без межкомпонентных фиксаторов):

Сборка эластомера-связующего звена;

Эластомер-связующее звено-(компонент полимера-носителя-терапевтического препарата): система длительного нахождения в желудке.

Сварка компонентов: термосварка, инфракрасная сварка

Различные компоненты систем длительного нахождения в желудке или полимерных сборок могут быть присоединены друг к другу различными способами. Одним из удобных способов присоединения является термосварка, которая включает нагрев первой поверхности на первом компоненте при первой температуре для обеспечения первой нагретой поверхности, нагрев второй поверхности на втором компоненте при второй температуре для обеспечения второй нагретой поверхности, а затем контакт первой нагретой поверхности со второй нагретой поверхностью (или эквивалентно, контакт второй нагретой поверхности с первой нагретой поверхностью). Первая температура может быть той же температурой, что и вторая температура, или первая температура и вторая температура могут быть разными, в зависимости от свойств первого и второго свариваемых вместе компонентов. Нагрев первой поверхности или второй поверхности может быть выполнен посредством контакта соответствующей поверхности с металлической пластиной (плоская металлическая пластина) при соответствующей температуре. Для простоты изготовления может быть использована пластина с двумя температурами, причем первый конец пластины находится при первой температуре, а второй конец пластины находится при второй температуре; первая поверхность может быть прижата к первому концу пластины, вторая поверхность может быть прижата ко второму концу пластины, а затем пластина может быть удалена, и полученная первая нагретая поверхность может быть приведена в контакт с полученной второй нагретой поверхностью. Контактирующие нагретые поверхности прижимаются друг к другу с некоторой степенью усилия или давления для обеспечения адгезии после охлаждения (приложенное усилие или давление необязательно поддерживается во время охлаждения). Термосварка также упоминается, как термосплавление. В примере 12 и таблице 7 показаны различные условия, которые могут быть использованы для соединения компонентов посредством термосварки.

Другим способом для соединения различных компонентов систем длительного нахождения в желудке или полимерных сборок является инфракрасная сварка. Инфракрасная сварка выполняется посредством контакта первой поверхности на первом компоненте со второй поверхностью на втором компоненте и воздействия на контактирующие поверхности инфракрасного излучения, при приложении усилия или давления для удержания контакта между двумя поверхностями, с последующим охлаждением соединенных компонентов (приложенное усилие или давление необязательно сохраняется во время охлаждения).

Отжиг компонентов: термический отжиг в печи, инфракрасный отжиг

После каждого этапа сварки необязательно может использоваться этап отжига для повышения прочности шва. Приваренные первый и второй компоненты могут подвергнуться термическому отжигу путем размещения приваренных компонентов в печи при третьей температуре (если компоненты сварены посредством термосварки, третья температура может быть той же самой, что и первая температура, той же самой что и вторая температура, или отличаться от перовой температуры и второй температуры, используемых при термосварке). Приваренные первый и второй компоненты могут подвергнуться инфракрасному отжигу путем воздействия инфракрасного излучения на область сварного шва. Инфракрасный отжиг обладает тем преимуществом, что может быть воздействие излучения на локальную область, в отличие от термического отжига в печи, когда первый и второй компоненты будут нагреты полностью.

Может быть использована любая комбинация сварки и отжига. Термосварка компонентов может сопровождаться термическим отжигом в печи термосваренного шва; термосварка компонентов может сопровождаться инфракрасным отжигом шва после термосварки; инфракрасная сварка компонентов может сопровождаться термическим отжигом в печи шва после инфракрасной сварки; или инфракрасная сварка компонентов может сопровождаться инфракрасным отжигом шва после инфракрасной сварки.

Фармакокинетика подачи в желудок для систем длительного нахождения в желудке

Системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению обеспечивают высокую биологическую доступность терапевтического препарата при измерении с помощью AUC_inf после подачи систем относительно биологической доступности обычного состава терапевтического препарата для подачи орально. Системы также обеспечивают поддержание по существу постоянного уровня плазмы терапевтического препарата.

Относительная биологическая доступность, F_REL, двух разных составов, состава A и состава B, определяется, как:

F_REL = 100 x (AUC_A x Dose_B)/(AUC_B x Dose_A),

где AUC_A – площадь под кривой для состава A, AUC_B – площадь под кривой для состава B, Dose_A – используемая дозировка состава A, и Dose_B – используемая дозировка состава B. AUC, площадь под кривой для графика зависимости концентрации плазмы терапевтического препарата от времени, обычно измеряется в одно и то же время (t) после подачи каждого состава, чтобы обеспечить относительную биологическую доступность состава в один и тот же момент времени. AUC_inf относится к AUC, измеренному или рассчитанному по «бесконечному» времени, то есть за период времени, начиная с исходной подачи и кончая моментом, когда уровень плазмы терапевтического препарата падает до пренебрежимо малого уровня.

В одном варианте осуществления по существу постоянный уровень плазмы терапевтического препарата, обеспечиваемый системой длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению, может составлять в диапазоне от или выше минимального уровня плазмы терапевтического препарата при ежедневной подаче в обычном составе для подачи орально (то есть, C_min терапевтического препарата, подаваемого ежедневно в составе с немедленным поступлением) до или ниже пикового уровня плазмы терапевтического препарата при ежедневной подаче в обычном составе для подачи орально (то есть, C_max терапевтического препарата, подаваемого ежедневно в составе с немедленным поступлением). В других вариантах осуществления по существу постоянный уровень плазмы терапевтического препарата, обеспечиваемый системами длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению, может составлять от примерно 50 до примерно 90% пикового уровня плазмы терапевтического препарата при подаче ежедневно в обычном составе для подачи орально (то есть, C_max терапевтического препарата, подаваемого ежедневного в составе с немедленным поступлением). По существу постоянный уровень плазмы терапевтического препарата, обеспечиваемый системами длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению, может составлять от примерно 75 до примерно 125% от среднего уровня плазмы терапевтического препарата при подаче ежедневно в обычном составе для подачи орально (то есть, C_ave терапевтического препарата, подаваемого ежедневно в составе с немедленным поступлением). По существу постоянный уровень плазмы терапевтического препарата, обеспечиваемый системами длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению, может составлять от или выше минимального уровня плазмы терапевтического препарата при подаче ежедневно в обычном составе для подачи орально (то есть, C_min терапевтического препарата, подаваемого ежедневно в составе с немедленной подачей), например, от примерно 100 до примерно 150% C_min.

Системы длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению могут обеспечивать биологическую доступность терапевтического препарата, выбрасываемого системой, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70% или по меньшей мере примерно 80% от биологической доступности, обеспечиваемой формой немедленной подачи, содержащей то же самое количество терапевтического препарата. Как указано выше, биологическая доступность измеряется по площади под кривой концентрации плазмы от времени (AUCinf).

Способы терапии с использованием систем длительного нахождения в желудке

Системы длительного нахождения в желудке могут быть использованы для терапии состояний, требующих подачи терапевтического препарата в течение длительного периода времени. Для долгосрочной подачи терапевтических препаратов, которые принимают в течение нескольких месяцев, лет или пожизненно, подача систем длительного нахождения в желудке один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц может обеспечивать существенные преимущества по соблюдению и удобству пациента.

Когда система длительного нахождения в желудке подана пациенту, система обеспечивает длительный выброс терапевтического препарата в течение периода нахождения в желудке. По истечении периода нахождения в желудке система разрушается и выходит из желудка. Таким образом, для системы с периодом нахождения в желудке одна неделя пациент будет проглатывать новую систему каждую неделю (или она будет доставлена в желудок другими средствами). Соответственно, в одном варианте осуществления способ терапии пациента с системой удержания в желудке по настоящему изобретению с периодом удержания в желудке некоторое число суток D (где D-days – период удержания в желудке в сутках), общего требуемого периода терапии T-total (где T-total - требуемая продолжительность терапии в сутках) с терапевтическим препаратом в системе, включает введение новой системы длительного нахождения в желудке каждые D-days суток в желудок пациента, путем подачи орально или другими средствами, на протяжении всего требуемого периода терапии. Число систем длительного нахождения в желудке, подаваемых пациенту, составит (T-total), деленное на (D-days). Например, если требуется терапия пациента в течение одного года (T-total = 365 суток), и период нахождения системы в желудке составляет 7 суток (D-days = 7 суток), приблизительно 52 системы длительного нахождения в желудке должны быть поданы пациенту за 365 суток, поскольку новая система должна подаваться каждые семь суток.

Комплекты и готовые изделия

Также предлагаются комплекты для терапии пациентов с системами длительного нахождения в желудке по настоящему изобретению. Комплект может содержать, например, достаточное число систем длительного нахождения в желудке для периодической подачи пациенту в течение требуемого общего периода времени терапии. Если общее время терапии в сутках составляет (T-total), и системы длительного нахождения в желудке обладают временем нахождения (D-days), затем комплект должен содержать число систем длительного нахождения в желудке, равное ((T-total) деленное на (D-days)) (округленное до целого числа), для подачи каждые D-days суток. Комплект может содержать, например, несколько систем длительного нахождения в желудке в емкостях (причем этими емкостями могут быть капсулы) и необязательно могут также содержать печатные или считываемые компьютером инструкции по режимам дозирования, длительности терапии или другую информацию, относящуюся к использованию систем длительного нахождения в желудке и/или терапевтического препарата, содержащегося в системах длительного нахождения в желудке. Например, если общий период терапии, предписанный для пациента, составляет один год, и система длительного нахождения в желудке имеет время нахождения одну неделю, комплект может содержать 52 капсулы, каждая капсула содержит одну систему длительного нахождения в желудке, с указаниями проглатывать одну капсулу раз в неделю в один и тот же день (например, каждую субботу).

Готовые изделия, содержащие достаточное число систем длительного нахождения в желудке для периодической подачи пациенту за требуемый общий период времени терапии и необязательно содержащие инструкции по режимам дозирования, длительности терапии или другую информацию, относящуюся к использованию систем длительного нахождения в желудке и/или терапевтического препарата, содержащегося в системах длительного нахождения в желудке, также охватываются настоящим изобретением. Готовые изделия могут поставляться в соответствующей упаковке, такой как раздаточные устройства, лотки или другая упаковка, которая помогает пациенту при подаче систем длительного нахождения в желудке с заранее предписанным интервалом.

Примеры вариантов осуществления

Настоящее изобретение описано далее посредством следующих вариантов осуществления. Особенности каждого из этих вариантов осуществления могут быть скомбинированы с любым другим вариантом осуществления, если это приемлемо и осуществимо.

Вариант осуществления 1. Система длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащая: эластомерный компонент и несколько по меньшей мере три компонента полимера-носителя-препарата, содержащего полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль, присоединенные к эластомерному компоненту, причем каждый из нескольких компонентов полимера-носителя-препарата представляет собой удлиненный элемент с проксимальным концом, дистальным концом и изогнутой наружной поверхностью между ними; причем проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомерному компоненту и выступает радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец; система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии, когда она освобождается из емкости в желудке пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере примерно 24 часа; и в системе высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата на протяжении по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке.

Вариант осуществления 2. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 1, в которой разделительный угол между одним удлиненным элементом из нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата и ближайшим соседним другим удлиненным элементом приблизительно одинаков для всех удлиненных элементов.

Вариант осуществления 3. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 1, в которой каждый удлиненный элемент состоит по меньшей мере из двух сегментов, каждый сегмент обладает проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними; сегменты соединены вместе посредством энтерального полимера.

Вариант осуществления 4. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 3, в которой энтеральный полимер приклеен к: дистальному концу первого сегмента и соседнему проксимальному концу второго сегмента, тем самым, соединяя первый и второй сегменты.

Вариант осуществления 5. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 3, в которой энтеральный полимер представляет собой пленку, обернутую вокруг дистального участка наружной поверхности первого сегмента и соседнего проксимального участка наружной поверхности второго сегмента, тем самым, формируя внутренний вертикальный шов между первым и вторым сегментами.

Вариант осуществления 6. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 3-5, в которой дистальный конец первого сегмента является вогнутым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является выпуклым, или дистальный конец первого сегмента является выпуклым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является вогнутым.

Вариант осуществления 7. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 4, в которой энтеральный полимер, приклеенный к концам сегментов, продолжается за область между концами этих сегментов.

Вариант осуществления 8. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-7, в которой каждый удлиненный элемент присоединен к эластомерному компоненту посредством энтерального полимера.

Вариант осуществления 9. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 8, в которой энтеральный полимер примыкает к проксимальному концу каждого удлиненного элемента и эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 10. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-9, в которой эластомерный компонент имеет форму звезды с несколькими по меньшей мере тремя ветвями, и каждый удлиненный элемент присоединен к другой ветви эластомерного компонента.

Вариант осуществления 11. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 10, в которой проксимальный конец каждого удлиненного элемента, присоединенный к другой ветви эластомерного компонента, присоединен посредством пленки энтерального полимера, обернутой вокруг по меньшей мере участка проксимального конца удлиненного элемента и по меньшей мере участка ветви, тем самым, формируя внутренний вертикальный шов между удлиненным элементом и ветвью.

Вариант осуществления 12. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 3-7, в которой энтеральный полимер между сегментами выбран из группы, состоящей из поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты), фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Вариант осуществления 13. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 8, 9 или 11, в которой энтеральный полимер между сегментами и энтеральный полимер, присоединяющий удлиненные элементы к эластомерному компоненту, выбран из группы, состоящей из поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты), фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы, и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Вариант осуществления 14. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-13, в которой полимер-носитель содержит поликапролактон.

Вариант осуществления 15. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-14, в которой эластомерный компонент содержит перекрестно сшитый поликапролактон.

Вариант осуществления 16. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-15, система длительного нахождения в желудке обладает размером по меньшей мере примерно 2 см в длину по меньшей мере по двум перпендикулярным направлениям.

Вариант осуществления 17. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-16, в которой компоненты полимера-носителя-препарата изготовлены экструзией горячего расплава.

Вариант осуществления 18. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-17, в которой терапевтический препарат или его соль содержит частицы, причем по меньшей мере примерно 80% из всей массы частиц обладают размером от примерно 2 до примерно 50 микрон в диаметре.

Вариант осуществления 19. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 18, в которой частицы являются кристаллическими.

Вариант осуществления 20. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 18, в которой частицы являются аморфными.

Вариант осуществления 21. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-20, в которой:

лапки полимера-носителя-препарата дополнительно содержат диспергирующее вещество.

Вариант осуществления 22. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 21, в которой диспергирующее вещество выбрано из группы, состоящей из: пористого неорганического материала, полярного неорганического материала, силикагеля, гидрофильного высокодисперсного силикагеля, солей стеарата, стеарата кальция, стеарата магния, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметиллцеллюлозы, гидрофобного коллоидного силикагеля, гидромеллозы, силиката магния-алюминия, фосфолипидов, стеаратов полиоксиэтилена, ацетата цинка, альгиновой кислоты, лецитина, жирных кислот, лаурилсульфата натрия, нетоксичных оксидов металлов и оксида алюминия.

Вариант осуществления 23. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-22, в которой эластомерный компонент обладает двумя вогнутыми поверхностями.

Вариант осуществления 24. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-22, в которой эластомерный компонент является вогнуто-выпуклым.

Вариант осуществления 25. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-24, система длительного нахождения в желудке находится в сжатой форме и расположена в емкости или в капсуле.

Вариант осуществления 26. Способ изготовления системы длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 1-24, включающий: формирование эластомерного компонента; формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые представляют собой удлиненные элементы, обладающие проксимальным концом и дистальным концом; и присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 27. Способ по варианту осуществления 26, дополнительно включающий упаковку системы длительного нахождения в желудке и вставку системы в емкость, подходящую для подачи орально или подачи через желудочный зонд или подающую трубку.

Вариант осуществления 28. Способ по варианту осуществления 26 или 27, в котором формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые представляют собой удлиненные элементы, включает формирование удлиненных элементов из по меньшей мере двух сегментов.

Вариант осуществления 29. Способ по варианту осуществления 28, в котором формирование удлиненных элементов из по меньшей мере двух сегментов включает формирование внутреннего вертикального шва между сегментами.

Вариант осуществления 30. Способ по любому из вариантов осуществления 26-29, в котором присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту включает приклеивание удлиненных элементов к эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 31. Способ по любому из вариантов осуществления 26-29, в котором эластомерный компонент обладает формой звезды с несколькими по меньшей мере тремя ветвями.

Вариант осуществления 32. Способ по варианту осуществления 31, в котором присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту в форме звезды включает формирование внутреннего вертикального шва между удлиненными элементами и ветвями эластомерного компонента.

Вариант осуществления 33. Система длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащая: эластомерный компонент, причем эластомер обладает двумя вогнутыми поверхностями или может быть вогнуто-выпуклым; несколько по меньшей мере три компонента полимера-носителя-препарата, содержащего полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль, причем каждый из нескольких компонентов полимера-носителя-препарата представляет собой удлиненный элемент, обладающий проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними; проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомерному компоненту и выступает радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец; система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии, когда она высвобождается из емкости в желудке пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере примерно 24 часа; и в системе высвобождается терапевтически эффективное количество терапевтического препарата по ходу по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке.

Вариант осуществления 34. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 33, в которой разделительный угол между одним удлиненным элементом из нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата и ближайшим соседним другим удлиненным элементом приблизительно одинаков для всех удлиненных элементов.

Вариант осуществления 35. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 33 или 34, в которой каждый удлиненный элемент состоит по меньшей мере из двух сегментов, каждый сегмент обладает проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними, сегменты соединены вместе посредством энтерального полимера.

Вариант осуществления 36. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 35, в которой энтеральный полимер примыкает к дистальному концу первого сегмента и соседнему проксимальному концу второго сегмента, тем самым, соединяя первый и второй сегменты.

Вариант осуществления 37. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 35, в которой энтеральный полимер представляет собой пленку, обернутую вокруг дистального участка наружной поверхности первого сегмента и соседнего проксимального участка наружной поверхности второго сегмента, тем самым, формируя внутренний вертикальный шов между первым и вторым сегментами.

Вариант осуществления 38. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-35, в которой дистальный конец первого сегмента является вогнутым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является выпуклым, или дистальный конец первого сегмента является выпуклым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является вогнутым.

Вариант осуществления 39. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 34, в которой энтеральный полимер, приклеенный к концам сегментов, продолжается за область между концами этих сегментов.

Вариант осуществления 40. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-39, в которой:

эластомерный компонент обладает формой приблизительно сплющенного эллипсоида или диска.

Вариант осуществления 41. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-39, в которой:

эластомерный компонент обладает приблизительной формой звезды, причем форма звезды обладает по меньшей мере тремя ветвями, и проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к другой ветви эластомерного компонента.

Вариант осуществления 42. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-41, в которой каждый удлиненный элемент присоединен к эластомерному компоненту посредством энтерального полимера.

Вариант осуществления 43. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 42, в которой энтеральный полимер примыкает к проксимальному концу каждого удлиненного элемента и эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 44. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 41, в которой проксимальный конец каждого удлиненного элемента, присоединенный к другой ветви эластомерного компонента, присоединен пленкой энтерального полимера, обернутой вокруг по меньшей мере участка проксимального конца удлиненного элемента и по меньшей мере участка ветви, тем самым, формируя внутренний вертикальный шов между удлиненным элементом и ветвью.

Вариант осуществления 45. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 35-39, в которой энтеральный полимер, который соединяет сегменты, выбран из группы, состоящей из поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты), фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Вариант осуществления 46. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 42-45, в которой энтеральный полимер между сегментами и энтеральный полимер, присоединяющий удлиненные элементы к эластомерному компоненту, выбран из группы, состоящей из поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты), фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Вариант осуществления 47. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-46, в которой полимер-носитель содержит поликапролактон.

Вариант осуществления 48. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-47, в которой эластомерный компонент содержит перекрестно сшитый поликапролактон.

Вариант осуществления 49. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-48, система длительного нахождения в желудке обладает размером по меньшей мере примерно 2 см в длину по меньшей мере по двум перпендикулярным направлениям.

Вариант осуществления 50. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-49, в которой компоненты полимера-носителя-препарата изготовлены экструзией горячего расплава.

Вариант осуществления 51. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-50, в которой терапевтический препарат или его соль содержит частицы, причем по меньшей мере примерно 80% из всей массы частиц обладают размером от примерно 2 до примерно 50 микрон в диаметре.

Вариант осуществления 52. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 51, в которой частицы являются кристаллическими.

Вариант осуществления 53. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 51, в которой частицы являются аморфными.

Вариант осуществления 54. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-53, в которой:

лапки полимера-носителя-препарата дополнительно содержат диспергирующее вещество.

Вариант осуществления 55. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 54, в которой диспергирующее вещество выбрано из группы, состоящей из: пористого неорганического материала, полярного неорганического материала, силикагеля, гидрофильного высокодисперсного силикагеля, солей стеарата, стеарата кальция, стеарата магния, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметиллцеллюлозы, гидрофобного коллоидного силикагеля, гидромеллозы, силиката магния-алюминия, фосфолипидов, стеаратов полиоксиэтилена, ацетата цинка, альгиновой кислоты, лецитина, жирных кислот, лаурилсульфата натрия, нетоксичных оксидов металлов и оксида алюминия.

Вариант осуществления 56. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-55, в которой эластомерный компонент обладает двумя вогнутыми поверхностями.

Вариант осуществления 57. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-55, в которой эластомерный компонент является вогнуто-выпуклым.

Вариант осуществления 58. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-57, система длительного нахождения в желудке находится в сжатом состоянии и заключена в емкость или капсулу.

Вариант осуществления 59. Способ изготовления системы длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 33-57, включающий: формирование эластомерного компонента; формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые представляют собой удлиненные элементы, обладающие проксимальным концом и дистальным концом; и присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 60. Способ по варианту осуществления 59, дополнительно включающий сжатие системы длительного нахождения в желудке и вставку системы в емкость, подходящую для подачи орально или подачи через желудочный зонд или подающую трубку.

Вариант осуществления 61. Способ по варианту осуществления 59 или 60, в котором формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые представляют собой удлиненные элементы, включает формирование удлиненных элементов из по меньшей мере двух сегментов.

Вариант осуществления 62. Способ по варианту осуществления 60, в котором формирование удлиненных элементов из по меньшей мере двух сегментов включает формирование внутреннего вертикального шва между сегментами.

Вариант осуществления 63. Способ по любому из вариантов осуществления 59-62, в котором эластомерный компонент обладает формой звезды с несколькими по меньшей мере тремя ветвями.

Вариант осуществления 64. Способ по любому из вариантов осуществления 59-63, в котором присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту включает приклеивание удлиненных элементов к эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 65. Способ по варианту осуществления 63, в котором присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту в форме звезды включает формирование внутреннего вертикального шва между удлиненными элементами и ветвями эластомерного компонента.

Вариант осуществления 66. Система длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащая: эластомерный компонент, несколько по меньшей мере три компонента полимера-носителя-препарата, содержащих полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль, причем каждый из нескольких компонентов полимера-носителя-препарата представляет собой удлиненный элемент, обладающий проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними; проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомерному компоненту и выступает радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец; каждый удлиненный элемент состоит по меньшей мере из двух сегментов, каждый сегмент обладает проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними, сегменты соединены вместе посредством пленки энтерального полимера, обернутой вокруг дистального участка наружной поверхности первого сегмента и соседнего проксимального участка наружной поверхности второго сегмента, тем самым, формируя внутренний вертикальный шов между первым и вторым сегментами; система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии, когда она высвобождается из емкости в желудке пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере примерно 24 часа; и в системе высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического препарата по ходу по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке.

Вариант осуществления 67. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 66, в которой разделительный угол между одним удлиненным элементом из нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата и ближайшим соседним другим удлиненным элементом приблизительно одинаков для всех удлиненных элементов.

Вариант осуществления 68. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 66 или 67, в которой дистальный конец первого сегмента является вогнутым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является выпуклым, или дистальный конец первого сегмента является выпуклым, и примыкающий проксимальный конец второго сегмента является вогнутым.

Вариант осуществления 69. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-68, в которой эластомерный компонент обладает формой приблизительно сплющенного эллипсоида или диска.

Вариант осуществления 70. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-68, в которой эластомерный компонент обладает приблизительно формой звезды, причем форма звезды обладает по меньшей мере тремя ветвями, и проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к другой ветви эластомерного компонента.

Вариант осуществления 71. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-70, в которой каждый удлиненный элемент присоединен к эластомерному компоненту посредством энтерального полимера.

Вариант осуществления 72. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 71, в которой энтеральный полимер примыкает к проксимальному концу каждого удлиненного элемента и эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 73. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 71, в которой проксимальный конец каждого удлиненного элемента, присоединенный к другой ветви эластомерного компонента, присоединен пленкой энтерального полимера, обернутой вокруг по меньшей мере участка проксимального конца удлиненного элемента и по меньшей мере участка ветви, тем самым, формируя внутренний вертикальный шов между удлиненным элементом и ветвью.

Вариант осуществления 74. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-73, в которой энтеральный полимер между сегментами выбран из группы, состоящей из поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты), фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Вариант осуществления 75. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 71-73, в которой энтеральный полимер, присоединяющий удлиненные элементы к эластомерному компоненту, выбран из группы, состоящей из поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты), фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Вариант осуществления 76. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-75, в которой полимер-носитель содержит поликапролактон.

Вариант осуществления 77. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-76, в которой эластомерный компонент содержит перекрестно сшитый поликапролактон.

Вариант осуществления 78. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-77, система длительного нахождения в желудке обладает размером по меньшей мере примерно 2 см в длину по меньшей мере по двум перпендикулярным направлениям.

Вариант осуществления 79. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-78, в которой компоненты полимера-носителя-препарата изготовлены посредством экструзии горячего расплава.

Вариант осуществления 80. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-79, в которой терапевтический препарат или его соль содержит частицы, причем по меньшей мере примерно 80% из всей массы частиц обладают размером от примерно 2 до примерно 50 микрон в диаметре.

Вариант осуществления 81. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 80, в которой частицы являются кристаллическими.

Вариант осуществления 82. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 80, в которой частицы являются аморфными.

Вариант осуществления 83. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-82, в которой лапки полимера-носителя-препарата дополнительно содержат диспергирующее вещество.

Вариант осуществления 84. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 83, в которой диспергирующее вещество выбрано из группы, состоящей из: пористого неорганического материала, полярного неорганического материала, силикагеля, гидрофильного высокодисперсного силикагеля, солей стеарата, стеарата кальция, стеарата магния, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметиллцеллюлозы, гидрофобного коллоидного силикагеля, гидромеллозы, силиката магния-алюминия, фосфолипидов, стеаратов полиоксиэтилена, ацетата цинка, альгиновой кислоты, лецитина, жирных кислот, лаурилсульфата натрия, нетоксичных оксидов металлов и оксида алюминия.

Вариант осуществления 85. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-84, в которой эластомерный компонент обладает двумя вогнутыми поверхностями.

Вариант осуществления 86. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-84, в котором эластомерный компонент является вогнуто-выпуклым.

Вариант осуществления 87. Система длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-86, система длительного нахождения в желудке находится в сжатом состоянии и расположена в емкости или в капсуле.

Вариант осуществления 88. Способ изготовления системы длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 66-86, включающий: формирование эластомерного компонента; формирование нескольких по меньшей мере трех компонентов полимера-носителя-препарата, которые представляют собой удлиненные элементы, обладающие проксимальным концом и дистальным концом; и присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 89. Способ по варианту осуществления 88, дополнительно включающий сжатие системы длительного нахождения в желудке и вставку системы в емкость, подходящую для подачи орально или подачи через желудочный зонд или подающую трубку.

Вариант осуществления 90. Способ по варианту осуществления 88 или 89, в котором формирование удлиненных элементов по меньшей мере из двух сегментов включает формирование внутреннего вертикального шва между сегментами.

Вариант осуществления 91. Способ по любому из вариантов осуществления 88-90, в котором эластомерный компонент обладает формой звезды с несколькими по меньшей мере тремя ветвями.

Вариант осуществления 92. Способ по любому из вариантов осуществления 88-91, в котором присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту включает приклеивание удлиненных элементов к эластомерному компоненту.

Вариант осуществления 93. Способ по варианту осуществления 91, в котором присоединение удлиненных элементов к эластомерному компоненту в форме звезды включает формирование внутреннего вертикального шва между удлиненными элементами и ветвями эластомерного компонента.

Вариант осуществления 94. Способ подачи терапевтического препарата пациенту, включающий подачу системы длительного нахождения в желудке по любому варианту осуществления 1-25, 33-58 или 66-87 пациенту.

Вариант осуществления 95. Способ по варианту осуществления 94, в котором система длительного нахождения в желудке обладает периодом нахождения в желудке D days суток, и новая система длительного нахождения в желудке подается пациенту каждые D суток общего требуемого периода терапии.

Вариант осуществления 96. Способ по варианту осуществления 95, в котором период нахождения в желудке D суток составляет семь суток.

Вариант осуществления 97. Система длительного нахождения в желудке по любому варианту осуществления 1-25, 33-58 или 66-87, в которой терапевтический препарат или его соль измельчаются.

Вариант осуществления 98. Система длительного нахождения в желудке по варианту осуществления 97, в которой терапевтический препарат или его соль измельчаются с соединением, выбранным из группы, состоящей из силикагеля, фосфата кальция, порошковой целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, гидрофобного коллоидного силикагеля, оксида магния, силиката магния, трисиликата магния, талька, поливинилпирролидона, простых эфиров целлюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта и поверхностно-активных соединений.

Вариант осуществления 99. Способ изготовления системы длительного нахождения в желудке по любому из вариантов осуществления 26-32, 59-65 и 88-93, дополнительно включающий измельчение терапевтического препарата или его соли перед смешиванием терапевтического препарата или его соли с полимером-носителем для формирования компонента полимера-носителя-препарата.

Вариант осуществления 100. Способ по варианту осуществления 99, в котором терапевтический препарат или его соль измельчаются с соединением, выбранным из группы, состоящей из силикагеля, фосфата кальция, порошковой целлюлозы, коллоидного оксида кремния, гидрофобного коллоидного силикагеля, оксида магния, силиката магния, трисиликата магния, талька, поливинилпирролидона, простых эфиров целлюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта и поверхностно-активных соединений.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно показано с помощью следующих, не подразумевающих ограничения ими, примеров.

Пример 1

Изготовление эластомера для использования в системах

A. Изготовление лапок звезды из PCL 80k для стыковочного эластомера: Шарики поликапролактона (PCL) (Mn~80k, Sigma Cat # 440744) загружали в форму из полидиметилсилоксана (PDMS) в форме звезды размер 00el. Шарики расплавляли в печи при температуре 90 - 100°C в течение 20 - 30 мин или до полного расплавления. Дополнительные шарики полимера добавляли и расплавляли при необходимости для полного заполнения формы. Заполненную форму с полностью расплавленными шариками вынимали из печи и покрывали листом тефлона. Поверх листа тефлона размещали груз для обеспечения плоской верхней поверхности для отлитой формы. Звёздам давали остыть до комнатной температуры в течение по меньшей мере 1 часа.

После охлаждения звезды из PCL вынимали из формы и отрезали излишек PCL скальпелем или лезвием бритвы. Затем лапки звезды отрезали от центрального участка звезды. Разрезы делали вдоль лапок в положении 1-5 мм от точки, в которой пересекаются лапки звезды. Шесть лапок звезды затем повторно размещали в форме из PDMS, и центральный участок выбрасывали, оставляя пространство в центре формы для формирования упругого элемента из перекрестносшитого PCL.

B. Изготовление упругого перекрестносшитого PCL: Поликапролактондиол (PCL) (3,2 г, Mn ~900: Sigma Cat # 189405), PCL триол (1,2 г. Mn~530: Sigma Cat # 200409) и линейный PCL (Mn~14 k, Sigma Cat # 440752; или Mn~45k, Sigma Cat # 704105; или Mn~55k, Scientific Polymer Products Cat # 1029; 1,2 г) загружали в 20-мл стеклянную пробирку с магнитной мешалкой и нагревали до температуры 70°C. Смесь аккуратно перемешивали на скорости 100 - 150 об/мин в течение по меньшей мере двух часов. Затем добавляли сшивающее вещество (1,573 мл гексометиленадиизоцианата, Sigma Cat # 52649), и смесь перемешивали при 70°C в течение еще 20-40 мин. Смесь преполимера затем дегазировали в вакууме в течение 2 – 5 минут. Преполимер затем переносили в нужную форму, обладающую формой звезды с размером 00el, в которой лапки звезды ранее заполняли 80k PCL, как указано выше. Преполимер затем выдерживали в присутствии лапок 80k PCL для обеспечения прочного стыковочного эластомера для лапок из PCL. Полимер выдерживали в течение 48 часов при температуре 70°C, затем вынимали из печи и давали застыть в течение по меньшей мере 2 суток при комнатной температуре. Лапки из 80k PCL затем отрезали в положении 0,5 – 3 мм от стыка PCL с перекрестносшитым эластомером. При этом получали упругую форму в виде центральной звезды с лапками с наконечниками из тонких слоев PCL на концах. Тонкие слои PCL позволяют в последующем стыковку в расплаве с лапками, загруженными терапевтическим препаратом (компоненты полимера-носителя-препарата), как для лапок по разделу A в этом примере.

Температуры смешивания, температуры отверждения и время отверждения могут быть различны для разных перекрестносшивающих веществ, таких как толуилендиизоцианат (Sigma Cat # T3985) или циклогексилендиизоцианат (Sigma Cat # 269360).

C. PA6ACA-EUDRAGIT L 100-55 эластомер: Другой энтеральный эластомер может быть изготовлен из поли(акрилоила 6-аминокапроновой кислоты) (PA6ACA) и поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты) (EUDRAGIT L 100-55), как предложено у Zhang et al., «A pH-responsive supramolecular polymer gel as enteric elastomer for use in gastric devices» (pH-чувствительный супермолекулярный полимерный гель в качестве энтерального эластомера для использования в желудочных устройствах), Nature Materials 14(10):1065-71 (epub July 27, 2015). Короче говоря, энтарельный эластомер изготавливается посредством совместного осаждения раствора соли натрия PA6ACA и соли натрия 100-55 с весовым соотношением полимеров 1:0, 1:1 и 1:2 за счет добавления раствора 6M HCl. Полимер затем уплотняют посредством ультрацентрифугирования и вырезают нужной формы для системы.

Пример 2

Изготовление энтерального полимера для использования в системах

Энтеральный полимер, подходящий для использования в системах, изготавливается из метилметакрилата и n-бутилметакрилата (EVONIK Plastoid B) и поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты (EUDRAGIT L 100-55). Короче говоря, энтеральный полимер изготавливается путем растворения Plastoid B и EUDRAGIT L 100-55 в ацетоне в весовом отношении 30:70. Полученную смесь выливают в форму, и растворитель испаряется в течение 24 часов для формирования тонкой пленки.

Пример 3

Влияние растворителя на прочность адгезии энтеральных материалов

Влияние растворителя (ацетона, изопропилового спирта и этилацетата) и пластификатора (Eudragit NM, Plastoid B, триэтилцитрат и триацетин) на прочность адгезии энтеральных материалов оценивали с использованием протокола ASTM D3163, стандартизированного механического испытания на разрыв соединения внахлест. Результаты показаны на фиг. 7. На верхнем чертеже A показан вид сбоку экспериментальной установки. Два листа полимера PCL (Mn 55k) толщиной 2 мм приклеены к энтеральному материалу, Eudragit L100-55 (метилметакрилат) в комбинации с пластификатором (в соотношении 70%/30% энтерального материала/пластификатора), с использованием растворителя и прижатия. Листы полимера затем загружали в устройство для испытаний на растяжение и растягивали. Усилие / нагрузку, которая вызывает разрыв связи связующего звена-полимера, записывали. Результаты показаны на нижнем чертеже B и указывают, что использование ацетона в качестве растворителя и Plastoid B или триацетина в качестве пластификатора приводят к наибольшей прочности адгезии.

Энтеральные пленки, указанные в примере 2, разрезают на треугольники с помощью пуансона и 5 мм полоски с использованием линейки и скальпеля. Треугольники обладают тем же сечением, что и лапки, и используются для связывания лапок вместе посредством соединения встык (однослойное связующее звено). Полоски используются для обертывания соседних лапок посредством внутреннего с помощью линейки и скальпеля. Затем лапки соединяют вместе с помощью склеивания растворителем. Для соединения встык ацетон наносят на обе поверхности пленки с помощью кисточки, а затем зажимают между двумя лапками из PCL. Давление прикладывается в течение 60 секунд, а затем соединенные лапки и связующее звено оставляют при комнатной температуре на 24 часа перед испытаниями. Для внутреннего вертикального шва ацетон наносят кисточкой на одну поверхность пленки. Пленку оборачивают вокруг трех краев треугольника с равным наложением на обе стороны стыка PCL. Давление прикладывается к трем поверхностям на 60 секунд, а затем соединенные лапки и связующее звено оставляют при комнатной температуре перед испытанием. Испытание на изгиб-перегиб по четырем точкам (ASTM D790) используется для оценки прочности стыка. Короче говоря, соединенные образцы перекрывают два стержня со стыком непосредственно в средней точке. Два стержня обеспечивают усилие, приложенное около связующего звена, чтобы вызвать изгибание образца. Усилие и смещение записываются, а также записывается максимальное усилие изгиба. На фиг. 9, панель A, показаны испытания на изгиб-перегиб по четырем точкам для соединения встык (однослойное энтеральное связующее звено), а на фиг. 9, панель B, показаны испытания на изгиб-перегиб по четырем точкам для связующего звена в форме кольца.

Энтеральные пленки из Plastoid B – L100-55 и триацетина – L100-55 испытывали по этому способу на 0 сутки, 2 сутки и 7 сутки термостатирования в моделируемой среде желудка (FASSGF). Результаты показаны на фиг. 9, панель C. Обнаружено, что внутренние вертикальные швы формировали наиболее прочную связь, и пленки из Plastoid B были наименее подвержены разрушению в FASSG.

Пример 4

Испытание на пластическую деформацию полимера

Стандартизированное испытание на пластическую деформацию (ASTM D2990) используется для оценки растяжения эластомерного материала со временем при воздействии постоянной нагрузки на растяжение. Эластомер отливается в листы толщиной 2 мм с использованием нагретого гидравлического пресса с толстыми стальными лапами 2 мм. Заготовка в форме кости (ASTM D638 тип II) используется для вырезания образцов для механических испытаний. Длительность испытаний составляет 1000 часов при температуре 23 градуса Цельсия и 50 градусов Цельсия при постоянной влажности. По испытаниям в отчете указывается минимальная степень пластической деформации, прочность при пластической деформации и прочность на разрыв.

Системы длительного нахождения в желудке собирают, а затем помещают в капсулы соответствующего размера. Капсулы хранятся при температуре 23 градуса Цельсия и 50 градусов Цельсия при постоянной влажности в течение периодов времени до 3 лет. После термостатирования системы нахождения вынимают из капсул и подвергают испытанию в «воронке» Примера 5 для оценки сопротивления сжатию, которое моделирует сопротивление прохождению через клапан привратника.

Пример 5

Испытания в воронке для моделирования сопротивления прохождению через привратник

Системы длительного нахождения в желудке в форме звезды размещают в пластиковую воронку с достаточно большим наружным диаметром, чтобы вместить систему в несжатом состоянии. Наружный диаметр сужается книзу до диаметра горлышка 2 см. Толкатель используется для проталкивания системы постепенно через воронку, и записывается усилие толкателя по ходу испытаний. В этом испытании моделируется усилие, требуемое для проталкивания системы длительного нахождения в желудке через клапан привратника.

Пример 6

Использование литья под давлением для изготовления эластомера

Литье под давлением используется для формирования эластомеров с геометрией вогнуто-выпуклого и двояковогнутого диска. Способ с формой с тремя закладками разработан для обеспечения термического связывания эластомера с лапками системы длительного нахождения в желудке. Первым заложенным материалом был поликарбонат (Lexan 940-701), ударопрочный термопластик, который создает прочные связи с целым рядом самоклеящихся термопластиков и термоотверждаемых эластомеров. Этот первый заложенный материал действовал в качестве соединения между эластомером и поликапролактоном, требуемым для формирования термосвязи с сегментами, загруженными лекарственным препаратом. Конструкция первой закладки включала механическую блокировку для упрочнения связи между эластомером и термопластиком, при этом действуя, как платформа для выброса формы (фиг. 14A).

Второй заложенный материал представлял собой самоклеящийся жидкий силиконовый каучук (Shin-Etsu 2097), который, как показано, образует прочную химическую связь с поликарбонатом. Часть поликарбоната первой закладки помещали в форму, и силикон закладывали поверх термопластика (фиг. 14B). При размещении части поликарбоната в форме не было загрязнения контактных поверхностей, что обеспечивает прочную химическую связь между двумя материалами. Форма вмещала холодный съемный верх для предотвращения всплесков силикона за счет точного контроля температуры отверждения.

Режущее приспособление разработано для удаления и раскрытия поверхностей поликарбоната и поликапролактона во время напрессовывания третьей закладки. Излишек поликарбоната, требуемого для механической опоры части во время на прессования жидкого силиконового каучука, отрезали этим приспособлением. Часть из поликарбоната-силикона затем размещали в третьей форме для литья под давлением, в которой поликапролактон заложен поверх поликарбонатных поверхностей (фиг. 15A). Механическая блокировка была включена для упрочнения стыка между двумя материалами. Приспособление для резания разработано для удаления излишка поликапролактона, требуемого для достижения полного вброса материала (фиг. 15B), что приводит к промежуточной сборке втулки системы длительного нахождения в желудке.

При разработке всех трех форм анализ MoldFlow (Autodesk Moldflow) проводили для определения окончательного размера закладки и линий расстыковки. Все формы были созданы из стали и обработаны с использованием средств ЧПУ (CNC).

Пример 7

Разработка эластомера для соответствия требованиям функционирования

Конечно-элементный метод использовали для разработки и оценки эластомерных конструкций, которые соответствуют механическим требованиям к системе длительного нахождения в желудке. Оптимальный эластомер должен включать особенности, которые повышают усилие сгиба эластомера, при этом минимизируя концентрацию локальных напряжений. Достаточное усилие сгиба необходимо для достижения нахождения в желудке, поскольку оно позволяет системе длительного нахождения в желудке сопротивляться сокращениям желудка. Минимизация концентраций напряжения предпочтительна для повышения механической устойчивости в капсуле путем снижения деформации при сжатии в эластомере.

Эластомерные конструкции, созданные в программе 3D CAD (Solidworks), складываются в капсулы 00EL и стыкуются с лапками, загруженными лекарственным препаратом. Жидкий силиконовый каучук (Shin Etsu 2097) механически характеризовали натяжением (фиг. 16A) и (фиг. 16B), и данные использовали для создания нелинейной модели материала (Mooney-Rivlin) в программе моделирования конечно-элементного анализа (Solidwork Simulation) (фиг. 16A, 16B). Испытания в воронке моделировали и использовали для моделирования усилия сгиба эластомера (фиг. 17A, 17B). Соединение термопластика (поликарбоната) и лапок из поликапролактона моделировали в виде линейных упругих материалов. Все линейные упругие свойства создавали по листам данных поставщика.

Системы длительного нахождения в желудке и устройство для испытаний в воронке координировали, и применяли соответствующие граничные условия. Стержень использовали для продавливания системы длительного нахождения в желудке через воронку, и результирующее усилие рассчитывали на кончике стержня. Анализировали весь диапазон конструкций, и выявились три основных семейства, которые соответствуют нужным требованиям к конструкции: вогнуто-выпуклая конструкция (фиг. 18A, 18B), конструкция диска с двумя вогнутыми поверхностями (фиг. 18C, 18D) и тороидальная конструкция (фиг. 18E). Анализировали распределение нагрузок и напряжений, и добавляли особенности для минимизации концентрации напряжений (фиг. 19A, 19B, 19C, 19D). Конструкции также модифицировали для обеспечения внедрения в них линий расстыковки, которые должны обеспечивать формирование по способам литья под давлением.

Вогнуто-выпуклая конструкция обладала четырьмя основными особенностями, которые влияют на усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке: 1) повышение глубины конструкции повышало усилие сгиба; 2) уменьшение ширины системы длительного нахождения в желудке повышало усилие сгиба; 3) уменьшение глубины шарнира повышало усилие сгиба; и 4) уменьшение ширины шарнира повышало усилие сгиба. Эти четыре параметра регулировали для модификации усилия сгиба системы длительного нахождения в желудке.

Конструкция диска с двумя вогнутыми поверхностями обладала двумя основными особенностями, которые влияли на усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке: 1) увеличение высоты конструкции повышало усилие сгиба; и 2) уменьшение ширины системы длительного нахождения в желудке повышало усилие сгиба.

Введение вогнутой выемки в конструкции и вогнуто-выпуклого, и двояковогнутого диска ведет к оптимальной кривой зависимости усилия от смещения (фиг. 20). Оптимально усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке должно достигать максимума при прохождении через 2 см отверстие (приблизительный размер привратника человека). Уменьшение усилия после этого смещения должно снижать нагрузку, приложенную к эластомеру, в то время как хранение в капсуле повышает механическую устойчивость. Обе конструкции обладают этой особенностью.

Пример 8

Свойства эластомерных материалов

Свойства материалов эластомера важны при выполнении функции систем длительного нахождения в желудке. Диапазон материалов просмотрен механически для установления того, подходят ли одни для эластомера (таблица 5).

Таблица 5

Эластомер	Показания по дурометру (шкала Шора A)	Остаточная деформация при сжатии	Прочность на разрыв
Shin-Etsu KE 2090 серии жидкий силиконовый каучук (LSR)	10 – 70A	< 10%	35 кН/м
Momentive Silopren 2600 серии жидкий силиконовый каучук (LSR)	10 – 80A	< 20%	30 кН/м
Pebax 2533 термопластичный эластомер (TPE)	75A	< 60%	38 кН/м
Polytek термоотверждаемый полиуретан	70 – 90A	< 30%	34 кН/м

Оцениваемые для эластомера параметры включают: 1) Показания по дурометру – показатель модуля упругости или жесткости материала. При испытаниях с помощью воронки, показания по дурометру напрямую коррелируют с усилием сгиба системы длительного нахождения в желудке (фиг. 21) Деформация при сжатии – это показатель характера пластической деформации или вероятности того, что материал деформируется необратимо при воздействии постоянной деформации. Малая деформация при сжатии материалов предотвращает систему длительного нахождения в желудке от необратимой деформации при хранении в капсулах; и 3) Прочность на разрыв – это показатель сопротивления материала разрыву. Высокая прочность на разрыв предотвращает эластомер от разрыва под нагрузкой в капсуле или при развертывании и загрузке в полость желудка.

Обнаружено, что все термопластичные эластомеры обладают более высокой деформацией при сжатии по сравнению с жидкими термоотверждаемыми силиконовыми каучуками. В частности, обнаружено, что самоклеящийся термоотверждаемый материал Shin-Etsu 2090 обладает очень малой деформацией при сжатии (<10%) по сравнению и с термопластичными, и с термоотверждаемыми материалами. Кроме того, материал Shin-Etsu 2090 обладал сравнимой прочность на разрыв с термопластиками при одних и тех же показаниях по дурометру. Испытания на пластическую деформацию в капсуле проводили для сравнения постоянной деформации, вызванной хранением в капсуле (фиг. 22, 23). Испытания включали размещение системы длительного нахождения в желудке в капсуле и измерение угла постоянной деформации. Жидкий силиконовый каучук (фиг. 22, левые панели) оказался значительно лучше, чем полиуретановый эластомер (фиг. 22, правые панели) при трехмесячных испытаниях пластической деформации в капсуле.

Пример 9

Изготовление и оценка связующих звеньев в виде колец

Энтеральный полимер, подходящий для соединения лапок, загруженных лекарственным препаратом, изготавливали из метилметакрилата и n-бутилметакрилата (EVONIK Plastoid B) и поли(акрилата сополимеров эфира-метакриловой кислоты (EUDRAGIT L 100-55). Короче говоря, энтеральный полимер изготавливали растворением Plastoid B и EUDRAGIT L 100-55 в ацетоне в весовом отношении 10:90. Полученную смесь выливали в форму, и растворитель испарялся в течение 24 часов для формирования тонкой пленки толщиной 250 мкм.

Пленку затем разрезали на прямоугольники высотой 3,7 мм и шириной 2 мм с помощью скальпеля и линейки. Лапки 20 мм в длину были перпендикулярно разделены в центральной точке, что дает две секции лапок длиной по 10 мм. Сегменты лапок совмещали и сжимали вместе для формирования шва встык. Одну сторону прямоугольных энтеральных пленок опрыскивали ацетоном для увлажнения поверхности. Пленку прижимали к шву встык, формируя адгезивную связь и соединяя два сегмента лапок. Еще два прямоугольника размещали на остальных краях, формируя постоянное кольцо вокруг лапки, загруженной лекарственным средством. Лапки оставляли на 24 часа для полного адгезивного связывания.

Лапки со связующими звеньями термостатировали в моделируемой среде желудка в состоянии натощак (FaSSGF) и среде кишечника в состоянии натощак (FaSSIF). FaSSGF изготавливали растворением 2 г NaCl в 0,9 л дистиллированной воды. pH регулировали до 1,6 с использованием HCl. Затем объем доводили до 1,0 л дистиллированной водой при комнатной температуре. Далее, 0,06 г порошка FaSSGF Biorelevent добавляли к 0,5 л раствора HCl/NaCl. Объем затем доводили до 1 л раствором HCl/NaCl при комнатной температуре.

FaSSIF изготавливали, сначала приготовив буферный раствор, содержащий 0,42 г NaOH, 4,47 г NaH₂PO₄ и 6,186 г NaCl в 0,9 л дистиллированной воды. pH регулировали до 6,5 с использованием 1 нормального NaOH. Объем затем доводили до 1,0 л. Далее, 2,24 г порошка FaSSIF Biorelevent добавляли к 0,5 л буфера и перемешивали до полного растворения. Объем доводили до 1 л буфером при комнатной температуре, а затем оставляли на 2 часа до использования.

Лапки помещали в 15 мл пробирки фирмы falcon и добавляли 15 мл FaSSGF или FaSSIF. Пробирки falcon термостатировали в термостатирующем встряхивателе при температуре 37˚C на скорости 100 об/мин. Среду меняли каждые 24 часа для моделирования условий достаточного разбавления. Образцы сразу же механически оценивали на адгезию и изгиб после удаления из среды для термостатирования.

Стандартные захваты устройства для испытаний на растяжение использовали для испытаний адгезии связующего звена относительо лапок (фиг. 24A). Калибр длиной 10 мм использовали для всех образцов. Захваты были достаточно затянуты, чтобы обеспечивать, что не произойдет проскальзывания в захватах, при этом, чтобы не вызвать значительного повреждения лапок. Нагрузку прикладывали к образцу на скорости 0,1 мм/с на протяжении всего испытания. Испытания на растяжение завершали, когда образец рвался (резкое снижение усилия).

Использовали приспособление для изгиба в четырех точках для оценки прочности образцов на изгиб (фиг. 24B). Нижний интервал между опорами составил 18 мм, и верхний интервал между опорами составил 10 мм. Образцы размещали в центре приспособления, и они не проскальзывали на протяжении всего испытания. Верхнее приспособление приводили в контакт с образцом до испытания, но не загружали выше 0,1 Н. Нагрузку прикладывали к образцу на скорости 0,1 мм/с на протяжении всего испытания. Испытание на изгиб завершали, когда образец разрывался (резкое уменьшение усилия), или при достижении максимального отклонении в центре образца 4 мм.

И адгезия, и усилие на изгиб связующих звеньев оставались неизменным в FaSSGF, но быстро снижались в FaSSIF (фиг. 25A: адгезив, слева, FaSSGF; справа, адгезив, FaSSIF-B) (фиг. 25B: изгиб, слева, FaSSGF; справа, изгиб, FaSSIF-B).

Связующие звенья колечком испытывали в условиях in vivo посредством эндоскопического размещения системы длительного нахождения в желудке со связующими звеньями в виде колечек в желудке и тонком кишечнике. Системы длительного нахождения в желудке идентифицировали путем размещения двух наборов координатных маркеров в системах длительного нахождения в желудке, помещенных в тонкий кишечник, и одного набора - в системе длительного нахождения в желудке, помещенной в желудок. Получали рентгеновские снимки сразу после размещения (фиг. 26A) и через 24 часа (фиг. 26B). Число неповрежденных лапок записывали.

Пример 10

Экструзия горячего расплава для изготовления лапок с лекарственным средством и связующих звеньев

Экструзия горячего расплава используется для равномерного смешивания и экструзии треугольного стержня. Экструзия с двумя шнеками использовалась для соединения и гранулирования смеси лапок с загруженным лекарственным средством и связующих звеньев (фиг. 27A). Поликапролактон, лекарственное средство и эксципиенты смешивали до соединения с использованием мешалки с мягким баком. Смесь полимеров добавляли на весовой дозатор и непрерывно подавали в 18 мм, 40 L/D двухшнековый экструдер (Leistritz). Скорость шнека составляла 500 об/мин при температуре до 100˚C для загруженных лекарственным средством лапок. Соединенный материал проталкивали через матрицу с двумя отверстиями 2,5 мм в диаметре и гранулировали с длиной 1,5 мм с помощью гранулятора с двойным приводом.

Гранулы лекарственного средства и связующих звеньев независимо подавали в одношнековый экструдер на постоянной скорости для поддержания экструдера полным (фиг. 27B). Изготовленный на заказ треугольный штамп был разработан и изготовлен для экструзии треугольной стержневой заготовки требуемой геометрии. Поскольку смеси полимеров выталкиваются из штампа, использовали 3-осевой цифровой микрометр для измерения каждого края треугольной стержневой заготовки. Микрометр присоединяли к инструменту для вытаскивания в замкнутой цепи обратной связи, которая обеспечивает точные геометрические допуски. Стержневая заготовка перемещалась через вихревую воздуходувку, которая помогает отверждать полимер. Встроенный резак использовали для разделения материала с 30 см шагом, и получали треугольные заготовки.

Пример 11

Соединение и профильная экструзия материалов связующих звеньев

Компоненты связующих звеньев смешивали посредством двухшнековой экструзии с использованием микроустройства для интенсивного перемешивания Haake MiniCTW. Порошки полимеров или гранулы взвешивали и смешивали в виде физической смеси перед загрузкой на экструдер. Материалы загружали в микроустройство для интенсивного смешивания и смешивали по партиям на скорости 75 об/мин в течение 10-20 минут при температуре примерно на 20°C выше температуры плавления самого тугоплавкого компонента; см. таблицу 6. После смешивания партии расплавленный полимер подвергали экструзии через треугольный штамп на ленте транспортера и охлаждали при температуре окружающей среды. Профильная экструзия выполнялась на скорости шнека 10-30 об/мин, и скорость транспортера регулировалась для достижения соответствующего треугольного профиля.

Таблица 6

Полимер	Температара плавления	Температура экструзии
Поликапролактон	60-65°C	100°C
HPMC-AS	120°C	140-160°C
Aquaprene 8020	100-110°C	120-130°C
PEVA	110-120°C	130-150°C

Пример 12

Оптимизация сварки горячей пластиной

Создание треугольной стержневой заготовки для оптимизации сварки. Материал треугольной стержневой заготовки связующего звена создается посредством профильной экструзии, как указано в примере 6. Треугольные стержни из PCL получают либо профильной экструзией, либо литьем под действием силы тяжести из PCL гранул в форме PDMS при температуре 120°C в печи. Материал связующих звеньев и стержневых заготовок из PCL разрезали на сегменты длиной 1 см.

Сварка горячей пластиной материалов связующих звеньев с PCL. Сегменты по 1 см материалов связующих звеньев приваривали к сегментам 1 см PCL с помощью изготовленного на заказ устройства для сварки горячей пластиной. Устройство содержит инструменты для совмещения и стыковки двух секций материала и нагретую до одной из двух температур пластину для расплавления двух материалов. Для каждого состава связующих звеньев сторону нагретой пластины, которая соприкасается с сегментом PCL, устанавливали на значение 90-120°C, и сторону нагретой пластины, которая соприкасается с материалом связующих звеньев, устанавливали на температуру со значением примерно на 20°C выше температуры экструзии. Два материала приводили в контакт с горячей пластиной на время 5-10 секунд, удаляли от источника тепла, и два расплавленных компонента приводили в контакт и давали отвердевать при температуре окружающей среды. Образцы затем выдерживали при комнатной температуре или при температуре 8°C всю ночь перед анализом.

Оценка прочности шва по изгибу в четырех точках. Сваренные образцы загружали в изготовленное на заказ устройство для испытаний на изгиб по четырем точкам (фиг. 24B). Усилие записывали по общему смещению до 3 мм. Для образцов, которые не разрывались во время испытаний, максимальное приложенное усилие на первых 1200 мкм смещения записывали для сравнения прочности сварного шва. Для образцов, которые претерпели разрыв до достижения смещения 1200 микрон, записывали максимальное усилие при разрыве. Испытывали шесть образцов в каждом состоянии. Результаты для оптимизации условий сварки горячей пластиной для материалов связующих звеньев на основе HPMC-AS показаны в таблице 7.

Таблица 7

Условия сварки	Условия хранения после сварки перед испытанием на изгиб по 4 точкам	Среднее усилие изгиба (Н)	Примечания
160°C, 10 секунд на нагретой пластине	При комнатной температуре в течение 24 часов	29,11 ± 3,43 Н	(Контроль) Все швы разрывались при испытаниях
160°C, 10 секунд на нагретой пластине	8°C в течение 24 часов	43,49 ± 5,32 Н	Все швы разрывались во время испытаний
180°C, 10 секунд на нагретой пластине	8°C в течение 24 часов	48,46 ± 8,38 Н	Все швы разрывались во время испытаний, 2 из 4 швов разрывались в пределах связующего звена
180°C, 5 секунд на нагретой пластине	8°C в течение 24 часов	51,97 ± 10.,6 Н	2 из 4 швов разрывались в пределах связующего звена, другие 2 шва надрывались, но не разрывались полностью

Пример 13

Отжиг после сварки для повышения прочности шва.

Сварка горячей пластиной материалов связующих звеньев в стержнях, загруженных лекарственным средством. Треугольню стержневую заготовку состава лекарственного средства и материал связующего звена получали экструзией, как указано в примере 11, и разрезали на сегменты длиной 1 см. Используемый состав лекарственного средства включал 12% Eudragit RL (coполимер аммониометакрилата), 5% P407 (coполимер полиоксиэтилена-полиоксипропиленгликоля), 20% мемантина гидрохлорид, 0,5% силикагеля, 0,5% альфатокоферола в равновесии с Mn 80k PCL. Сегменты длиной 1 см материалов связующих звеньев (70% HPMCAS/30% PCL) приваривали к сегментам длиной 1 см загруженного лекарственным средством состава с использованием изготовленного на заказ устройства для сварки горячей пластиной, описанного в примере 12. Пластину с двойным нагревом устанавливали на температуру 180°C для материалов связующих звеньев и 100°C для составов, загруженных лекарственным средством. Два материала приводили в контакт с нагретой пластиной на 5-10 секунд, удаляли от источника тепла, и два расплавленных компонента приводили в контакт и давали отвердеть при температуре окружающей среды. После охлаждения сваренный материал связующих звеньев разрезали на части длиной 3 мм. Отрезанный конец материала связующих звеньев затем приваривали к другому сегменту длиной 1 см загруженного лекарственным средством состава с помощью того же способа, создавая загруженный лекарственным средством стержень длиной 23 мм, содержащий 3 мм связующее звено.

Отжиг в печи после сварки. Загруженные лекарственным средством треугольные стержни, содержащие связующие звенья, помещали в форму из PDMS для сохранения их геометрии во время отжига. Формы помещали в печь при температуре 140°C или 160°C на 15 или 30 минут, а затем давали остыть при температуре окружающего воздуха.

Оценка прочности шва по изгибу в четырех точках. Приваренные и отожженные образцы загружали в изготовленное на заказ устройство для испытаний на изгиб по четырем точкам (фиг. 24B). Усилие записывали по общему смещению до 3 мм. Для образцов, которые не разрывались во время испытаний, максимальное приложенное усилие на первые 1200 мкм смещения записывали для сравнения прочности швов. Для образцов, которые претерпели разрыв до достижения смещения 1200 микрон, записывали максимальное усилие при разрыве. Результаты показаны на фиг. 28. Результаты подтвердились, когда эксперимент повторили с 12 образцами и условием отжига при температуре 140°C в течение 15 минут. Кривые усилия-смещения для каждого из этих образцов показаны на фиг. 29A. Все образцы контроля без отжига претерпели полный разрыв до достижения смещения 800 мкм. Хотя наблюдалось, что некоторые отожженные образцы разрывались при большем смещении, ни один не обнаружил полного разрыва во время испытаний.

Пример 14

Отжиг после сварки с локализованным нагревом посредством инфракрасной сварки.

Стержни из PCL, содержащие связующие звенья, получали сваркой с помощью горячей пластины с использованием того же способа, что и описанный в примере 13. Образцы размещали в форме из PDMS и покрывали алюминиевой фольгой. Прорезали 2-3 мм щели в алюминиевой фольге в положении связующих звеньев, чтобы открыть только материал связующих звеньев, в то время как сегменты PCL оставались покрытыми. Образцы размещали под инфракрасной лампой (Dinghua A01r) и нагревали до 140°C в течение 1-2 минут. Защитную фольгу затем удаляли, и образцам давали остыть при температуре окружающей среды. Визуальный осмотр образцов после инфракрасного отжига подтвердил, что PCL расплавляется в области 1-2 мм от шва, но остальная часть стержня из PCL оставалась твердой. Этот способ применения локализованного нагрева может обеспечивать отжиг после сварки с минимальным воздействием тепла на компоненты, содержащие лекарственное средство.

Локализованный нагрев с помощью инфракрасного излучения может быть введен в способ сборки с использованием стандартного оборудования для ИК-сварки вместе с изготовленными на заказ формами и масками. Маски предназначены для контакта ИК-излучения только с областями около швов и для отражения ИК-излучения от чувствительных к нагреву компонентов системы длительного нахождения в желудке, таких как загруженные лекарственным средством составы. Формы могут быть разработаны с отражающими ИК-излучение поверхностями, расположенными под швами для отражения ИК-излучения в нижней части образца, обеспечивая ИК-нагрев, достигающий всех трех поверхностей треугольного стержня от одного источника ИК-излучения. Для дополнительной защиты чувствительных к нагреву компонентов системы длительного нахождения в желудке формы могут быть предусмотрены с каналами для обеспечения охлаждающего воздуха или жидкости для выбранных областей системы длительного нахождения в желудке.

Пример 15

Прочность на изгиб связующих звеньев в течение одной недели в моделируемой среде желудка.

Приваривание с помощью горячей пластины материалов связующих звеньев в стержни из PCL. Треугольная стержневая заготовка из PCL и материал связующих звеньев получали экструзией, как указано в примере 11, и разрезали на сегменты длиной 1 см. Сегменты материала связующих звеньев длиной 1 см приваривали к сегментам длиной 1 см из PCL с использованием изготовленного на заказ устройства для сварки с помощью горячей пластины, описанного в примере 12. Пластину с двойным нагревом доводили до температуры 180°C для материалов связующих звеньев и 100°C для PCL. Два материала приводили в контакт с горячей пластиной на 5-10 секунд, удаляли от источника тепла, и два расплавленных компонента приводили в контакт и давали отвердеть при температуре окружающего воздуха. После охлаждения сваренный материал связующих звеньев разрезали в длину по 3 мм. Отрезанный конец материала связующих звеньев затем приваривали к другому сегменту длиной 1 см загруженного лекарственным средством состава с использованием того же способа, создавая загруженный лекарственным средством стержень длиной 23 мм, содержащий 3 мм связующее звено.

Термостатирование в моделируемой среде желудка и анализ прочности на изгиб. Биологически значимую среду желудка в состоянии натощак (FaSSGF) подготавливали по инструкции изготовителя (biorelevant.com). Лапки PCL, содержащие связующие звенья, а также стержневую заготовку длиной 2 см материалов связующих звеньев загружали в 15 мл пробирки центрифуги с 10 мл FaSSGF и помещали в термостат с интенсивным встряхиванием при температуре 37°C и скорости 200 об/мин. Образцы вынимали в каждый момент времени и анализировали с помощью испытаний на изгиб по четырем точкам, как указано в примере 13. Результаты показаны на фиг. 30A для материала связующих звеньев, состоящего из 70% HPMC-AS MF (Ashland), 30% PCL (MW 80k, Sigma Aldrich). Три образца испытывали в каждый момент времени.

Пример 16

Оценка характеристик связующих звеньев в условиях in vivo: Удержание в желудке у собак

Изготовление материалов компонентов. Стержневую заготовку из поликапролактона получали плавлением под действием силы тяжести из 80k PCL в форме из PDMS в печи при температуре 120°C. Треугольную стержневую заготовку материала связующих звеньев получали экструзией, как указано в примере 11, и разрезали на сегменты длиной 1 см. Составы связующих звеньев состояли из Ashland HPMCAS-MF и 80k PCL, смешанных в соотношении 70/30, 50/50 и 30/70 по весу. Центральные эластомеры из полиуретана Polytek 90A по дурометру получали отверждением в печи для лапок из PCL при температуре 120°C.

Сборка системы длительного нахождения в желудке. Стержневая заготовка из PCL и материалы связующих звеньев сваривали посредством горячей пластины вместе для получения лапок PCL, содержащих сегменты связующих звеньев длиной 2-3 мм, как указано в примере 13. Для связующих звеньев из 70% HPMCAS/30% PCL и связующих звеньев из 50% HPMCAS/50% PCL, связующее звено-содержащие PCL лапки затем помещали в форму из PDMS, отжигали при температуре 160°C в печи в течение 30 мин, затем давали остыть при комнатной температуре. Чтобы обеспечить рентгеновскую визуализацию систем длительного нахождения в желудке, 1,5 мм шарик из нержавеющей стали добавляли к концу каждой лапки системы длительного нахождения в желудке путем плавления PCL на нагретой до 100°C пластине и изменения формы расплавленного полимера вокруг шарика. Лапки из PCL, содержащие сегменты связующих звеньев и стальные опорные метки, затем приваривали с помощью горячей пластины к центральному эластомеру посредством сварки с помощью горячей пластины, как указано в примере 13. Температуру нагретой пластины доводили до 100°C, и PCL компоненты приводили в контакт с пластиной на 5 секунд до стыковки с расплавленными материалами. После сборки системы длительного нахождения в желудке хранили при комнатной температуре в течение 24 часов перед анализом усилия сгиба, как указано в примере 5. Системы длительного нахождения в желудке складывали и загружали в капсулы из HPMC размером 00el (Capsugel) непосредственно перед введением дозировки собакам.

Анализ удержания в желудке у собак. Капсулы, содержащие системы длительного нахождения в желудке, вводили самцам молодых собак гончих пород или породы бигль после голодания в течение 12 часов. Системы длительного нахождения в желудке размещали в задней части гортани и сопровождали подачей пищи. Вентродорсальные рентгеновские исследования проводили в течение одного часа после дозирования и ежедневно в течение одной недели. Если системы длительного нахождения в желудке удерживались в организме дольше одной недели, рентгеновские исследования проводили три раза в неделю, пока системы длительного нахождения в желудке не выходили. Шесть стальных опорных меток для каждой системы длительного нахождения в желудке обеспечивали анализ местоположения (желудок или нижние отделы ЖКТ) и целостности каждой системы длительного нахождения в желудке. Среднее время удержания систем длительного нахождения в желудке, содержащих различные связующие звенья, показано на фиг. 31.

Пример 17

Оценка связующих звеньев в условиях in vitro при испытаниях на изгиб по четырем точкам с усталостной нагрузкой.

PCL стержни, содержащие связующие звенья, получены сваркой горячей пластиной по тому же способу, что и описанный в примере 15. Биологически значимую среду желудка в состоянии натощак (FaSSGF) подготавливали по инструкции изготовителя (biorelevant.com). Лапки PCL, содержащие связующие звенья, загружали в 15 мл пробирки центрифуги с 10 мл FaSSGF и помещали в термостат с интенсивным встряхиванием при температуре 37°C и скорости 200 об/мин. Образцы вынимали в каждый момент времени и анализировали с помощью испытаний на изгиб по четырем точкам с усталостной нагрузкой. Образцы подвергали 10% отклонению (300 мкм) в течение 100 циклов, и максимальное усилие изгиба для каждого цикла записывали и усредняли. После анализа каждый образец возвращали в термостат с SGF и анализировали ежедневно по тому же самому способу неразрущающего испытания. Результаты показаны на фиг. 32 для материала связующих звеньев, состоящего из 50% Aquaprene 8020, 50% PCL, MW 80k. Пять образцов испытывали в каждый момент времени.

Пример 18

Дополнительные измерения характеристик связующих звеньев для корреляции условий in vitro-in vivo.

Испытания механической прочности связующих звеньев. Стержни из PCL или загруженный лекарственным средством состав, содержащие связующие звенья, могут быть собраны, как указано в примере 15. Механические свойства этих стрежней могут быть оценены по различным испытаниям, включая изгиб по четырем точкам (фиг. 24B) и испытания на растяжение (фиг. 25A). Образцы можно было измерить до и после термостатирования в моделируемой среде желудка для различных периодов времени.

Изготовленное на заказ приспособление для испытаний на изгиб по четырем точкам было разработано и построено для вмещения уникальной геометрии лапок системы длительного нахождения в желудке (нижний интервал между опорами = 18 мм, верхний интервал между опорами = 10 мм). Образцы центрировали на нижнем интервале таким образом, чтобы сегмент связующего звена лапки был установлен в центре верхнего интервала. Нагрузка была приложена вниз к верхней части образца до максимального отклонения 3 мм. Усилие записывали и наносили на график в зависимости от смещения (фиг. 29A, Пример 13).

Испытания на растяжение выполняются с использованием аналогичного изготовленного на заказ приспособления, за счет модификации линейного привода с захватами на растяжение. Образец помещают вертикально в приспособление, и захваты присоединяют к каждому концу. Усилие приложение вверх, толкая концы образца, и усилие записывали и наносили на график в зависимости от смещения.

При любом испытании образцы можно проанализировать в разрушением или без разрушения, используя одно отклонение или циклическую усталостную нагрузку. Может быть предусмотрено несколько испытаний с использованием любого приспособления путем указания отклонения, усилия, числа циклов усталостной нагрузки и скорости отклонения.

Анализ данных усилия-смещения. Исходные данные по усилию-смещению (фиг. 29A) могут обеспечивать информацию о нескольких механических свойствах, которые могут предусматривать прогноз характеристик в условиях in vivo. Эти данные могут быть использованы непосредственно, или они могут быть нормализованы до геометрии образца для получения кривых нагрузки-напряжения. В испытаниях с разрушением потенциально используемыми показаниями являются усилие, смещение, нагрузка и/или напряжение при разрыве или изгибе, а также модуль, жесткость, податливость, энергия деформации и способность упругой деформации. При неразрушающих испытаниях также может записываться число циклов усталостной нагрузки до разрыва образца (разрыв или прогиб). Альтернативные способы анализа данных Примера 13 показаны на фиг. 29B и 29C. На фиг. 29B показано повышение прочности сварного шва за счет отжига после сварки путем измерения и сравнения энергии напряжения для не отожжённого и отожженного образцов в мДж при разрыве или перегибе сварного шва в испытаниях на изгиб по четырем точкам. На фиг. 29C показано повышение прочности шва за счет отжига после сварки путем измерения смещения при разрыве или перегибе не отожжённого и отожженного образцов. На фиг. 29D показано усилие при разрыве или перегибе не отожжённого и отожженного образцов, также обнаруживающее повышение прочности сварного шва за счет отжига после сварки.

Пример 19

Сборка системы длительного нахождения в желудке, включая отжиг после сварки

Характеристики системы длительного нахождения в желудке основаны на прочной и устойчивой сварке между связующим звеном, составом лекарственного средства и эластомерными компонентами. Протоколы сварки с помощью горячей пластины можно оптимизировать для достижения прочных связей между двумя компонентами, изготовленными из чистого PCL, или между PCL и загруженными лекарственным средством составами, которые состоят главным образом из PCL (Пример 12). Для разнородных пластиков, особенно пластиков с различными свойствами плавления, достижение прочных связей посредством сварки горячей пластиной может быть проблематично. Для сварки материалов связующих звеньев с PCL или с загруженными лекарственным средством составами наблюдается, что этап отжига после сварки может значительно повысить прочность сварного шва (Пример 13). Способ отжига после сварки включает размещение сваренных образцов в форме и нагрев в печи при температуре 140-160°C в течение 15-30 мин. Отжиг в печи после сварки может быть необходим для достижения соответствующей прочности шва, но это воздействие может влиять на устойчивость и характеристики загруженных лекарственным средством составов. Ожидается, что эластомерные центры жидкого силиконового каучука (LSR) будут устойчивы к условиям отжига.

Различные способы изготовления полимерных сборок и систем длительного нахождения в желудке показаны на фиг. 33. В столбце A по фиг. 33 показан способ сборки, который включает следующее:

1. Приварить эластомерную втулку стыковочного полимера к связующему звену. Стыковочным полимером, показанным на фиг. 33, столбец A, является поликапролактон. Эластомерная втулка может представлять собой сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера. Сварка связующего звена со стыковочным полимером создает сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена.

2. Приварить связующее звено к загруженному лекарственным средством составу (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата), чтобы сформировать форму дозирования системы длительного нахождения в желудке;

3. Отжечь форму дозирования (систему длительного нахождения в желудке).

Другой способ сборки показан в столбце B по фиг. 33:

1. Приварить сегмент стыковочного полимера (на чертеже используется сегмент PCL) к связующему звену.

2. Приварить стыковочный полимер-связующее звено к загруженному лекарственным средством составу (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата).

3. Отжечь стыковочный полимер-связующее звено-лапку (компонента полимера-носителя-терапевтического препарата) (т.е., удлиненный элемент).

4. Приварить лапку к втулке, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке. Втулка может подставлять собой сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера.

В столбце C по фиг. 33 показан еще один способ сборки:

1. Приварить втулку (втулкой может быть сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборка эластомера-стыковочного полимера) к связующему звену;

2. Отжечь сборку втулки-связующего звена; и

3. Приварить лекарственный состав (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата) к связующему звену на сборке втулки-связующего звена, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

Другой способ сборки показан в столбце D по фиг. 33:

1. Приварить втулку (втулкой может быть сборка эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера или сборка эластомера-стыковочного полимера) к связующему звену, чтобы сформировать сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена;

2. Приварить сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена к сегменту стыковочного полимера (такого как PCL), чтобы сформировать сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера;

3. Отжечь сборку эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера или сборку эластомера-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера;

4. Приварить загруженный лекарственным средством состав (компонент полимера-носителя-терапевтического препарата) к сборке эластомера-межкомпонентного фиксатора-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера или сборке эластомера-стыковочного полимера-связующего звена-стыковочного полимера, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

Пример 20

Изготовление центральных эластомеров из полиуретана из 2-х частей

Лапки звезды изготавливают из 80k PCL и загружают в формы из PDMS размером 00el, как указано в примере 1A. Полиуретан из 2-частей жидкого каучука Poly 75-90 (Polytek Development Corp) изготавливали смешиванием компонентов A и B в соотношении 2:1 по объему в стеклянной пробирке. Смешанный жидкий каучук переносили в форму из PDMS в достаточном количестве для заполнения оставшегося объема формы и приводили в контакт со всеми шестью лапками из PCL (140 - 160 мкл). Формы переносили в печь при температуре 120°C на 15 минут. Печь отключали и давали остыть за ночь до комнатной температуры. Затем лапки вынимали из печи и выдерживали при комнатной температуре 7 суток. Усилие сгиба отвержденных эластомеров было измерено с помощью испытаний на усилие сгиба, описанного в примере 5. Для сборок в различных системах длительного нахождения в желудке лапки из PCL отрезали на расстоянии 1-3 мм от стыка PCL с отвержденным полиуретаном.

Пример 21

Проверка энтеральных свойств связующих звеньев.

Треугольные стержни, содержащие связующие звенья длиной 2 мм, изготавливали, как указано в примере 15 (состав связующих звеньев 30% Mn 80,000 PCL, 70% HPMCAS). Образцы термостатировали в FaSSGF и FaSSIF в течение 24 часов в термостате при температуре 37°C и размешивали со скоростью 200 об/мин. После термостатирования измеряли прочность на изгиб образцов (n=4) по испытанию на изгиб по четырем точкам, как указано в примере 13. Результаты приведены на фиг. 30B, показывая, что связующие звенья, термостатированные в FaSSIF, были слабее, чем связующие звенья, термостатированные в FaSSGF.

Пример 22

Измерение поперечных (в плоскости x-y) усилий при сгибе

Усилие изгиба в плоскости x-y (поперечное) систем длительного нахождения в желудке измеряли с помощью изготовленного на заказ нагрузочного устройства, как показано на фиг. 34A. Системы длительного нахождения в желудке смонтированы вертикально путем размещения двух лапок 3406E и 3406F вокруг прямоугольного блока 3404B с краями с кромкой. Второй цилиндрический блок 3404A обеспечивает приложение усилия 3402 вниз на систему длительного нахождения в желудке, сгибая эластомер 3408 и растягивая лапки 3406A, 3406B, 3406E и 3406F в плоскости x-y системы (то есть, в поперечном направлении). Нагрузку измеряли на протяжении всего испытания, и максимальную нагрузку записывали, как усилие изгиба в плоскости x-y. На фиг. 34B показана система длительного нахождения в желудке после того, как она подверглась изгибу в плоскости x-y.

Сопротивление изгибу в плоскости x-y зависит от показаний по дурометру материала и количества ребер жесткости между лапками эластомера. При возрастании показаний по дурометру усилие изгиба в плоскости x-y увеличивается. При увеличении ребер жесткости усилие изгиба в плоскости x-y увеличивается.

Усилие изгиба в плоскости x-y для вогнуто-выпуклой конструкции без ребер жесткости при смещении 3 мм составляет 0,17 (0,04) Н и 0,43 (0,06) Н для двояковогнутого диска с большими ребрами жесткости, обе конструкции с показаниями 70A по дурометру. Числа в скобках указывают стандартное отклонение (n=3).

Описания всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, упомянутых в настоящем документе посредством ссылки, включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей полноте. Ссылки на сайты с использованием сети «World-Wide-Web» в начале унифицированного локатора ресурсов (URL) могут быть доступны путем замены «World-Wide-Web» на «www».

Хотя предшествующее изобретение описано подробно путем иллюстрации и примеров для целей простоты понимания, для специалистов в этой области очевидно, что будут практически осуществлены некоторые изменения и модификации. Поэтому описание и примеры не следует рассматривать, как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Claims (103)

1. Система длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащая:

эластомерный компонент, где эластомерный компонент является вогнуто-выпуклым, обладает одной вогнутой поверхностью, двумя вогнутыми поверхностями или является тороидальным, где эластомерный компонент содержит одно из поликапролактана, полиуретана, силиконового каучука, полисилоксана, полидиметилсилоксана, силиконового каучука, смешанного с двуокисью кремния, полисилоксана, смешанного с двуокисью кремния, или полидиметилсилоксана, смешанного с двуокисью кремния;

множество, содержащее по меньшей мере три удлиненных элемента, содержащих компонент полимер-носитель-препарат, где компонент полимер-носитель-препарат содержит полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль,

каждый из удлинённых элементов содержит проксимальный конец, дистальный конец и наружную поверхность между ними;

проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомерному компоненту и выступает радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец;

система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии, когда находиться в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии за счет упругого возврата системы, когда она освобождается из емкости в желудке пациента;

система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере 24 часа; и

система высвобождает терапевтически эффективное количество указанного терапевтического препарата или его соли на протяжении по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке.

2. Система по п. 1, в которой эластомерный компонент содержит множество ветвей, число которых равно числу множества удлиненных элементов, и эластомерный компонент дополнительно содержит элементы каркасной структуры между множеством ветвей.

3. Система по п. 1 или 2, где эластомерный компонент присоединен непосредственно или опосредованно к каждому удлиненному элементу посредством межкомпонентного фиксатора.

4. Система по п. 3, в которой каждый межкомпонентный фиксатор содержит первый участок и второй участок, где первый участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен внутри эластомерного компонента и второй участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен в пределах:

a) соответствующего первого сегмента стыковочного полимера, причем каждый соответствующий первый сегмент стыковочного полимера также присоединен непосредственно или опосредованно к соответствующему одному из удлиненных элементов;

b) соответствующего сегмента связующего звена, причем каждый соответствующий сегмент связующего звена также присоединен непосредственно или опосредованно к соответствующему одному из удлиненных элементов; или

c) соответствующего одного из удлиненных элементов.

5. Система по п. 3, в которой каждый межкомпонентный фиксатор содержит первый участок и второй участок, где:

первый участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен внутри эластомерного компонента, и

второй участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен внутри соответствующего первого сегмента стыковочного полимера,

причем каждый соответствующий первый сегмент стыковочного полимера также присоединен к соответствующему связующему звену, и

каждое соответствующее связующее звено присоединено к соответствующему одному из удлиненных элементов.

6. Система по п. 3, в которой каждый межкомпонентный фиксатор содержит первый участок и второй участок, где:

первый участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен внутри эластомерного компонента, и

второй участок каждого межкомпонентного фиксатора расположен внутри соответствующего первого сегмента стыковочного полимера,

каждый соответствующий первый сегмент стыковочного полимера также присоединен к соответствующему связующему звену,

каждое соответствующее связующее звено присоединено к соответствующему второму сегменту стыковочного полимера; и

каждый соответствующий второй сегмент стыковочного полимера присоединен к соответствующему одному из удлиненных элементов.

7. Система по любому из пп. 4-6, в которой связующее звено содержит сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и поликапролактон (PCL).

8. Система по п. 7, в которой отношение HPMCAS к поликапролактону в связующем звене составляет от примерно 80% HPMCAS : 20% PCL до примерно 20% HPMCAS : 80% PCL.

9. Система по п. 7 или 8, в которой связующее звено дополнительно содержит пластификатор, выбранный из группы, состоящей из триацетина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, полоксамеров, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, диэтилфталата, дибутилсебацината, глицерина, касторового масла, ацетилированного триэтилцитрата, ацетилированного трибутилцитрата, монометилового эфира полиэтиленгликоля, сорбитола, сорбитана, смеси сорбитола-сорбитана и диацетилированных моноглицеридов.

10. Система по любому из пп. 3-9, в которой эластомерный компонент напрессовывается поверх первых участков межкомпонентных фиксаторов.

11. Система по любому из пп. 4-10, в которой первый сегмент каждого стыковочного полимера, связующее звено или удлиненный элемент напрессовываются поверх соответствующего второго участка межкомпонентных фиксаторов.

12. Система по любому из пп. 1-11, в которой эластомерный компонент содержит материал, выбранный из группы, включающей силиконовый каучук, полисилоксан, полидиметилсилоксан, силиконовый каучук, смешанный с двуокисью кремния, полисилоксан, смешанный с двуокисью кремния, и полидиметилсилоксан, смешанный с двуокисью кремния.

13. Система по любому из пп. 3-12, в которой межкомпонентные фиксаторы содержат материал, выбранный из группы, состоящей из поликарбоната, полифенилсульфона, смеси эфира полифенилена-полистирола, эфира полифенилена, полистирола и полиэфирэфиркетона.

14. Система по любому из пп. 1-13, в которой эластомерный компонент обладает двумя вогнутыми поверхностями или является вогнуто-выпуклым.

15. Система по п. 14, в которой эластомерный компонент обладает формой звезды.

16. Система по п. 15, в которой центр звезды содержит участок эластомерного компонента с одной вогнутой поверхностью, двумя вогнутыми поверхностями или вогнуто-выпуклый участок.

17. Система по любому из пп. 1-16, в которой эластомерный компонент содержит материал, обладающий остаточным сжатием менее примерно 15%.

18. Система по любому из пп. 1-17, в которой эластомерный компонент содержит материал, который обладает пределом прочности на разрыв больше примерно 20 кН/м.

19. Система по любому из пп. 1-18, система длительного нахождения в желудке обладает усилием сгиба по меньшей мере 0,2 Н, когда удлиненные элементы расположены под углом от 0 до 70 градусов относительно плоскости полностью развернутой системы.

20. Система по любому из пп. 1-19, в которой максимальное усилие сгиба системы длительного нахождения в желудке возникает, когда удлиненные элементы расположены под углом от 0 до 70 градусов относительно плоскости полностью развернутой системы.

21. Система по любому из пп. 1-20, система длительного нахождения в желудке обладает усилием сгиба в плоскости x-y по меньшей мере 0,2 Н.

22. Система по любому из пп. 1-21, в которой эластомерный компонент сформирован литьем под давлением.

23. Система по любому из пп. 1-22, в которой множество удлиненных элементов обладают треугольным сечением.

24. Система по любому из пп. 1-23, в которой эластомерный компонент обладает формой звезды и ветви звезды имеют треугольное сечение.

25. Система по любому из пп. 1-24, в которой множество удлиненных элементов включают от четырех до восьми удлиненных элементов.

26. Система по любому из пп. 1-4 или 7-25, в которой проксимальный конец каждого удлиненного элемента непосредственно присоединен к эластомерному компоненту.

27. Система по любому из пп. 1-25, в которой проксимальный конец каждого удлиненного элемента опосредованно присоединен к эластомерному компоненту.

28. Система по п. 24, в которой эластомерный компонент является тороидальным.

29. Система по любому из пп. 4-28, где стыковочный полимер содержит поликапролактон.

30. Способ изготовления конструкции эластомер-межкомпонентный фиксатор для использования в системе длительного нахождения в желудке по п. 3, включающий:

напрессовывание эластомерного компонента поверх первого участка множества межкомпонентных фиксаторов, где эластомерный компонент содержит одно из поликапролактана, полиуретана, силиконового каучука, полисилоксана, полидиметилсилоксана, силиконового каучука, смешанного с двуокисью кремния, полисилоксана, смешанного с двуокисью кремния, или полидиметилсилоксана, смешанного с двуокисью кремния.

31. Способ изготовления конструкции эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер, включающий:

напрессовывание каждого из множества стыковочных полимерных компонентов поверх второго участка соответствующего одного из по меньшей мере трех межкомпонентных фиксаторов узла эластомер-межкомпонентный фиксатор по п. 30.

32. Конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор для использования в системе длительного нахождения в желудке по п. 3, содержащий:

множество межкомпонентных фиксаторов, содержащих первый участок и второй участок; и

эластомерный компонент;

причем эластомерный компонент покрывает первый участок множества межкомпонентных фиксаторов,

где эластомерный компонент содержит одно из поликапролактана, полиуретана, силиконового каучука, полисилоксана, полидиметилсилоксана, силиконового каучука, смешанного с двуокисью кремния, полисилоксана, смешанного с двуокисью кремния, или полидиметилсилоксана, смешанного с двуокисью кремния.

33. Конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер для использования в системе длительного нахождения в желудке по п. 3, содержащая:

множество стыковочных полимерных компонентов, покрывающих второй участок соответствующего одного из множества межкомпонентных фиксаторов, содержащего по меньшей мере три межкомпонентных фиксатора конструкции эластомер-межкомпонентный фиксатор по п. 32.

34. Конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор по п. 32 или конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер по п. 33, в которой эластомерный компонент содержит множество ветвей и эластомерный компонент дополнительно содержит ребра жесткости между множеством ветвями.

35. Конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор по п. 32 или конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер по п. 33, в которой эластомер содержит материал, выбранный из группы, включающей силиконовый каучук, полисилоксан, полидиметилсилоксан, силиконовый каучук, смешанный с двуокисью кремния, полисилоксан, смешанный с двуокисью кремния, и полидиметилсилоксан, смешанный с двуокисью кремния.

36. Конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор по п. 32 или конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер по п. 33, в которой межкомпонентные фиксаторы содержат материал, выбранный из группы, состоящей из поликарбоната, полифенилсульфона, смеси эфира полифенилена-полистирола, эфира полифенилена, полистирола и полиэфирэфиркетона.

37. Конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор по п. 32 или конструкция эластомер-межкомпонентный фиксатор-стыковочный полимер по п. 33, в которой стыковочный полимер содержит поликапролактон.

38. Способ изготовления узла системы длительного нахождения в желудке по п. 3, включающий:

a) напрессовывание эластомерного компонента поверх первого участка множества межкомпонентных фиксаторов, содержащего по меньшей мере три межкомпонентных фиксатора, где каждый межкомпонентный фиксатор содержит первую часть и вторую часть,

где эластомерный компонент содержит одно из поликапролактана, полиуретана, силиконового каучука, полисилоксана, полидиметилсилоксана, силиконового каучука, смешанного с двуокисью кремния, полисилоксана, смешанного с двуокисью кремния, или полидиметилсилоксана, смешанного с двуокисью кремния; и

b) напрессовывание множества стыковочных полимерных компонентов поверх второго участка каждого межкомпонентного фиксатора, причем каждый стыковочный полимерный компонент напрессовывается поверх соответствующего межкомпонентного фиксатора из множества, содержащего по меньшей мере три межкомпонентных фиксатора.

39. Способ по п. 38, в котором напрессовывание эластомерного компонента и напрессовывание стыковочных полимерных компонентов выполняется литьем под давлением.

40. Способ по п. 38 или 39, в котором межкомпонентные фиксаторы содержат материал, выбранный из группы, состоящей из поликарбоната, полифенилсульфона, смеси эфира полифенилена-полистирола, эфира полифенилена, полистирола и полиэфирэфиркетона.

41. Способ по любому из пп. 30, 31 или 38-40, в котором эластомерный компонент содержит материал, выбранный из группы, содержащей силиконовый каучук, полисилоксан, полидиметилсилоксан, силиконовый каучук, смешанный с двуокисью кремния, полисилоксан, смешанный с двуокисью кремния, и полидиметилсилоксан, смешанный с двуокисью кремния.

42. Способ по любому из пп. 30, 31 или 38-41, в котором множество из межкомпонентных фиксаторов соединены первой каркасной структурой, причем первая каркасная структура содержит фиксаторы в нужном положении перед напрессовыванием эластомерного компонента.

43. Способ по п. 42, дополнительно включающий удаление первой каркасной структуры после напрессовывания эластомерного компонента.

44. Способ по любому из пп. 30, 31 или 38-43, в котором множество напрессованных стыковочных полимерных компонентов соединены второй каркасной структурой, сформированной во время напрессовывания стыковочных полимерных компонентов, причем вторая каркасная структура удерживает стыковочные полимерные компоненты в нужном положении.

45. Способ по п. 44, дополнительно включающий удаление второй каркасной структуры после напрессовывания стыковочных полимерных компонентов.

46. Способ по любому из пп. 38-45, дополнительно включающий отрезание стыковочных полимерных компонентов до радиальной длины от 1 до 5 мм.

47. Способ по любому из пп. 38-46, дополнительно включающий присоединение множества связующих звеньев к множеству стыкующих полимерных компонентов, причем каждое связующее звено присоединено к соответствующему одному из стыковочных полимерных компонентов.

48. Способ по п. 47, в котором связующие звенья являются энтеральными связующими звеньями или изменяющимися со временем связующими звеньями.

49. Способ формирования системы длительного нахождения в желудке, включающий способ по п. 47 или 48 и дополнительно включающий присоединение множества удлиненных элементов к множеству связующих звеньев, причем каждый из удлиненных элементов присоединен к соответствующему одному связующему звену, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

50. Способ по п. 49, в котором присоединение выполняется посредством термосварки.

51. Способ по п. 50, в котором термосварка выполняется посредством:

a) контакта каждого связующего звена с нагретой пластиной при первой температуре для формирования нагретой поверхности на связующем звене,

b) контакта каждого удлиненного элемента с нагретой пластиной при второй температуре для формирования нагретой поверхности на удлиненном элементе, и

c) контакта нагретой поверхности связующего звена с нагретой поверхностью удлиненного элемента для формирования термошва между каждым связующим звеном и каждым соответствующим удлиненным элементом.

52. Способ по п. 50 или 51, дополнительно включающий отжиг термошва.

53. Способ по п. 52, в котором отжиг выполняется нагревом системы длительного нахождения в желудке в печи при третьей температуре.

54. Способ по п. 52, в котором отжиг выполняется путем воздействия на термошов инфракрасного излучения.

55. Способ по п. 49, в котором присоединение выполняется посредством инфракрасной сварки.

56. Способ по п. 55, дополнительно включающий отжиг шва при инфракрасной сварке.

57. Способ формирования системы длительного нахождения в желудке, включающий способ по п. 47 или 48 и дополнительно включающий присоединение множества компонентов стыковочный полимер-удлиненный элемент к множеству связующих звеньев, причем каждый из компонентов стыковочный полимер-удлиненный элемент присоединен к соответствующему одному из связующих звеньев, чтобы сформировать систему длительного нахождения в желудке.

58. Способ по п. 57, в котором присоединение выполняется посредством термосварки.

59. Способ по п. 58, в котором термосварка выполняется посредством:

a) контакта каждого связующего звена с нагретой пластиной при первой температуре для формирования нагретой поверхности на связующем звене,

b) контакта участка стыковочного полимера каждого компонента стыковочный полимер-удлиненный элемент с нагретой пластиной при второй температуре для формирования нагретой поверхности на участке стыковочного полимера компонента стыковочный полимер-удлиненный элемент, и

c) контакта нагретой поверхности связующего звена с нагретой поверхностью на участке стыковочного полимера компонента стыковочный полимер-удлиненный элемент для формирования термошва между каждым связующим звеном и каждым соответствующим компонентом стыковочный полимер-удлиненный элемент.

60. Способ по п. 58 или 59, дополнительно включающий отжиг термошва.

61. Способ по п. 60, в котором отжиг выполняется посредством нагрева система длительного нахождения в желудке в печи при третьей температуре.

62. Способ по п. 60, в котором отжиг выполняется посредством воздействия на шов термосварки инфракрасным излучением.

63. Способ по п. 57, в котором присоединение выполняется посредством инфракрасной сварки.

64. Способ по п. 63, дополнительно включающий отжиг шва инфракрасной сварки.

65. Способ по любому из пп. 47 или 58-64, где связующее звено содержит сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и поликапролактон (PCL).

66. Способ по п. 65, где отношение HPMCAS к поликапролактону в связующем звене составляет от примерно 80% HPMCAS : 20% PCL до примерно 20% HPMCAS : 80% PCL.

67. Способ по любому из пп. 31 или 38-66, где стыковочный полимер содержит поликапролактон.

68. Система длительного нахождения в желудке для введения в желудок пациента, содержащая: эластомерный компонент, причем эластомерный компонент обладает двумя вогнутыми поверхностями или является вогнуто-выпуклым, где эластомерный компонент содержит одно из поликапролактана, полиуретана, силиконового каучука, полисилоксана, полидиметилсилоксана, силиконового каучука, смешанного с двуокисью кремния, полисилоксана, смешанного с двуокисью кремния, или полидиметилсилоксана, смешанного с двуокисью кремния; множество, содержащее по меньшей мере три удлиненных элемента, каждый удлиненный элемент содержит полимер-носитель и терапевтический препарат или его соль, причем каждый удлиненный элемент обладает проксимальным концом, дистальным концом и наружной поверхностью между ними; проксимальный конец каждого удлиненного элемента присоединен к эластомерному компоненту и выступает радиально от эластомерного компонента, каждый удлиненный элемент обладает дистальным концом, не присоединенным к эластомерному компоненту и расположенным на большем радиальном расстоянии от эластомерного компонента, чем проксимальный конец; система длительного нахождения в желудке предусмотрена в сжатом состоянии, когда находится в емкости, пригодной для введения орально или через подающую трубку; и в расширенном состоянии за счет упругого возврата системы, когда она высвобождается из емкости в желудке пациента; система длительного нахождения в желудке удерживается в желудке в течение периода времени по меньшей мере примерно 24 часа; и в системе высвобождает терапевтически эффективное количество указанного терапевтического препарата или его соли по ходу по меньшей мере части периода времени, в течение которого система удерживается в желудке.