KR20180090881A - 위 체류 시스템을 위한 기하 구성형태 - Google Patents

위 체류 시스템을 위한 기하 구성형태 Download PDF

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KR20180090881A
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앤드류 벨린저
로즈메리 카네스티
타일러 그랜트
콜린 가드너
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린드라 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 연장된 저장 동안 개선된 저장 수명, 및 시스템이 환자의 위에서 전개되었을 때 최적의 체류 특성을 허용하는 구성형태 및 기하 치수를 가진 위 체류 시스템을 제공한다.

Description

위 체류 시스템을 위한 기하 구성형태
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 12월 8일자 제출된 미국 임시 특허출원 No.　62/264,811의 우선권 이익을 주장한다. 이 출원의 전체 내용은 여기 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 제약의 지속 방출을 위해 연장된 기간 동안 위에 잔류하는 시스템 및 그것의 사용 방법에 관한 것이다.
위 체류 시스템은 수 일 내지 수 주 동안, 또는 심지어 더 긴 기간에 걸쳐서 위에 잔류하는 치료제를 위한 송달 시스템으로서, 이 시간 동안 약물이나 다른 제제는 위장관에서의 흡수를 위해 시스템으로부터 용리할 수 있다. 이러한 시스템의 예들은 국제특허출원 No.　PCT/US15/035423(WO　2015/191920); Zhang et al., Nature Materials 14:1065-71 (2015); Bellinger et al., Science Translational Medicine 8(365): 365ra157 (2016)에 설명된다. 위 체류 시스템은 압밀된(compacted) 형태의 캡슐을 통해서 환자에게 가장 편리하게 투여된다. 위에서 캡슐이 용해되면 이 시스템은 원하는 체류 기간에 걸쳐서 유문괄약근을 통과하지 못하는 크기로 확장된다. 이들 특성은 시스템이 구성되는 재료, 및 시스템의 치수와 형태 모두의 주의 깊은 선택을 요한다.
본 발명은, 예를 들어 저장 동안 시스템 스트레스를 최소화함으로써 저장 수명을 연장한 위 체류 시스템의 디자인 및 제조에서의 발전을 설명한다. 여기 설명된 제조 방법은 제조 비용을 낮추고 환자에게 투여되었을 때 시스템의 성능을 개선한다.
본 발명은 치료제의 지속 방출을 위한, 환자의 위에 투여되는, 위 체류 시스템, 및 이러한 위 체류 시스템을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 단요면(mono-concave), 양요면(bi-concave), 요철(concavo-convex), 또는 토로이드형(토로이드형)일 수 있는 엘라스토머 성분; 담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템을 제공하며, 여기서 복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하는 기다란 부재를 포함하고; 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착될 수 있고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며; 엘라스토머는 성분간 앵커에 의해 각 기다란 부재에 직접 또는 간접적으로 부착될 수 있고; 위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성될 수 있으며; 위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출한다.
일부 구체예에서, 위 체류 시스템은 엘라스토머 내에 위치된 각 성분간 앵커의 제1 부분, 및 a) 접목 폴리머의 각 상응하는 제1 세그먼트가 기다란 부재 중 상응하는 하나에 직접 또는 간접적으로 부착된 상태에서, 접목 폴리머의 상응하는 제1 세그먼트 내에; b) 링커의 각 상응하는 세그먼트가 기다란 부재 중 상응하는 하나에 직접 또는 간접적으로 부착된 상태에서, 링커의 상응하는 세그먼트 내에; 또는 c) 기다란 부재 중 상응하는 하나 내에 위치된 각 성분간 앵커의 제2 부분을 가진다. 일부 구체예에서, 위 체류 시스템은 엘라스토머 내에 위치된 각 성분간 앵커의 제1 부분을 가질 수 있고, 각 성분간 앵커의 제2 부분은 접목 폴리머의 상응하는 제1 세그먼트 내에 위치되며, 여기서 접목 폴리머의 각각의 상응하는 제1 세그먼트는 또한 장용 링커 또는 시간-의존적 링커와 같은 상응하는 링커에 부착되고, 각각의 상응하는 링커(예컨대 장용 링커 또는 시간 의존적 링커)는 기다란 부재 중 상응하는 하나에 부착된다.
위 체류 시스템의 일부 구체예에서, 각 성분간 앵커의 제1 부분은 엘라스토머 내에 위치되고, 각 성분간 앵커의 제2 부분은 접목 폴리머의 상응하는 제1 세그먼트 내에 위치되며, 여기서 접목 폴리머의 각각의 상응하는 제1 세그먼트는 또한 장용 링커 또는 시간-의존적 링커와 같은 상응하는 링커에 부착되고, 각각의 상응하는 링커(예컨대 장용 링커 또는 시간 의존적 링커)는 접목 폴리머의 상응하는 제2 세그먼트에 부착되며, 접목 폴리머의 각각의 상응하는 제2 세그먼트는 기다란 부재 중 상응하는 하나에 부착된다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 링커는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 및 폴리카프로락톤(PCL)을 포함할 수 있다; 즉, 링커는 장용 링커일 수 있다. HPMCAS 대 폴리카프로락톤의 비는 약 80% HPMCAS:20% PCL 내지 약 20% HPMCAS:80% PCL일 수 있다. 링커는 트라이아세틴, 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 다이에틸 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트, 글리세린, 피마자유, 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 소르비톨, 소르비탄, 소르비톨-소르비탄 혼합물, 및 다이아세틸화 모노글리세라이드로 구성되는 군으로부터 선택된 가소제를 더 포함할 수 있다.
성분간 앵커를 사용하는 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 성분간 앵커의 제1 부분 위에 오버몰딩될 수 있다. 성분간 앵커를 사용하는 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 각 접목 폴리머의 제1 세그먼트, 링커, 또는 기다란 부재는 성분간 앵커의 상응하는 제2 부분 위에 오버몰딩될 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 실리콘 러버, 폴리실록세인, 폴리다이메틸실록세인, 실리카와 혼합된 실리콘 러버, 실리카와 혼합된 폴리실록세인, 및 실리카와 혼합된 폴리다이메틸실록세인을 포함하는 군으로부터 선택된 재료를 포함할 수 있다. 엘라스토머는 실리콘 러버를 포함할 수 있다. 엘라스토머는 폴리실록세인을 포함할 수 있다. 엘라스토머는 폴리다이메틸실록세인을 포함할 수 있다. 엘라스토머는 실리카와 혼합된 실리콘 러버를 포함할 수 있다. 엘라스토머는 실리카와 혼합된 폴리실록세인을 포함할 수 있다. 엘라스토머는 실리카와 혼합된 실리카와 혼합된 폴리다이메틸실록세인을 포함할 수 있다.
성분간 앵커를 사용하는 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 성분간 앵커는 폴리카보네이트, 폴리페닐설폰, 폴리페닐렌 에테르-폴리스티렌 블렌드, 폴리페닐렌 에테르, 폴리스티렌, 및 폴리에테르 에테르 케톤으로 구성되는 군으로부터 선택된 재료를 포함할 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 단요면, 양요면, 요철 또는 토로이드형일 수 있다. 엘라스토머 단요면일 수 있다. 엘라스토머 양요면일 수 있다. 엘라스토머는 요철일 수 있다. 엘라스토머는 토로이드형일 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 양요면 또는 요철일 수 있다. 엘라스토머 양요면일 수 있다. 엘라스토머는 요철일 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 별표 모양일 수 있다. 별표의 중심은 단요면, 양요면, 또는 상응하는 단요면, 양요면의 요철 부분, 또는 요철 엘라스토머를 포함한다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 약 15% 미만의 압축 변형을 가진 재료를 포함할 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 약 20 kN/m를 초과하는 인열 강도를 가진 재료를 포함할 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 약 15% 미만의 압축 변형 및 20 kN/m를 초과하는 인열 강도를 가진 재료를 포함할 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템의 적어도 약 0.2 뉴턴의 폴딩 포스를 가질 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 폴딩 포스를 가질 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스가 발생할 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 가질 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 x-y 벤딩 포스가 없을 때 점유된 위치로부터 약 5도를 초과하여 팔이 휘어질 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 가질 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 x-y 벤딩 포스가 없을 때 점유된 위치로부터 약 10도를 초과하여 팔이 휘어질 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 가질 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 사출성형에 의해 형성될 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 삼각형 단면을 가질 수 있다. 삼각형 단면은 라운드 또는 필레모양 가장자리 및 모서리를 가진 삼각형 단면을 포함한다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 별표 모양일 수 있고, 별표의 분지는 삼각형 단면을 가질 수 있다. 삼각형 단면은 라운드 또는 필레모양 가장자리 및 모서리를 가진 삼각형 단면을 포함한다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 종점값을 포함해서 4개 내지 8개의 담체 폴리머-치료제 성분, 종점값을 포함해서 5개 내지 7개의 담체 폴리머-치료제 성분, 또는 6개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 단요면, 양요면, 요철, 또는 토로이드형인 엘라스토머 성분; 담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템을 제공하며, 여기서 복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하는 기다란 부재를 포함할 수 있고; 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착되고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며; 위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며; 위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 일부 구체예에서, 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 직접 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 간접적으로 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머는 양요면일 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머는 단요면일 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머는 요철일 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 토로이드형일 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 약 15% 미만의 압축 변형을 가진 재료를 포함할 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 약 20 kN/m를 초과하는 인열 강도를 가진 재료를 포함할 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 약 15% 미만의 압축 변형 및 20 kN/m를 초과하는 인열 강도를 가진 재료를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 위 체류 시스템은 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 폴딩 포스를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스가 발생한다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 가질 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 x-y 벤딩 포스가 없을 때 점유된 위치로부터 약 5도를 초과하여 팔이 휘어질 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 가질 수 있다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 x-y 벤딩 포스가 없을 때 점유된 위치로부터 약 10도를 초과하여 팔이 휘어질 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 가질 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 적어도 약 0.2 뉴턴의 폴딩 포스, 및 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 가진다. 여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.2 뉴턴(N), 적어도 약 0.3 N, 적어도 약 0.4 N, 적어도 약 0.5 N, 적어도 약 0.75 N, 적어도 약 1 N, 적어도 약 1.5 N, 적어도 약 2 N, 적어도 약 2.5 N, 적어도 약 3 N, 적어도 약 4 N, 또는 적어도 약 5 N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.2 뉴턴(N), 적어도 약 0.3 N, 적어도 약 0.4 N, 적어도 약 0.5 N, 적어도 약 0.75 N, 적어도 약 1 N, 적어도 약 1.5 N, 적어도 약 2 N, 적어도 약 2.5 N, 적어도 약 3 N, 적어도 약 4 N, 또는 적어도 약 5 N이다. 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.2 N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.2 N이다. 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.2 N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.3 N이다. 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.3 N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.2 N이다. 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.2 N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.4 N이다. 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.4 N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.2 N이다. 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.4 N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.4 N이다. 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 5　N, 약 0.3 N 내지 약 5　N, 약 0.4 N 내지 약 5　N, 약 0.5 N 내지 약 5　N, 약 0.75 N 내지 약 5　N, 약 1 N 내지 약 5　N, 약 1.5 N 내지 약 5　N, 약 2 N 내지 약 5　N, 약 2.5 N 내지 약 5　N, 약 3 N 내지 약 5　N, 또는 약 4 N 내지 약 5　N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 5　N, 약 0.3 N 내지 약 5　N, 약 0.4 N 내지 약 5　N, 약 0.5 N 내지 약 5　N, 약 0.75 N 내지 약 5　N, 약 1 N 내지 약 5　N, 약 1.5 N 내지 약 5　N, 약 2 N 내지 약 5　N, 약 2.5 N 내지 약 5　N, 약 3 N 내지 약 5　N, 또는 약 4 N 내지 약 5　N이다. 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 약 0.3 N 내지 약 4　N, 약 0.4 N 내지 약 4　N, 약 0.5 N 내지 약 4　N, 약 0.75 N 내지 약 4　N, 약 1 N 내지 약 4　N, 약 1.5 N 내지 약 4　N, 약 2 N 내지 약 4　N, 약 2.5 N 내지 약 4　N, 약 3 N 내지 약 4　N, 또는 약 3.5 N 내지 약 4　N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 약 0.3 N 내지 약 4　N, 약 0.4 N 내지 약 4　N, 약 0.5 N 내지 약 4　N, 약 0.75 N 내지 약 4　N, 약 1 N 내지 약 4　N, 약 1.5 N 내지 약 4　N, 약 2 N 내지 약 4　N, 약 2.5 N 내지 약 4　N, 약 3 N 내지 약 4　N, 또는 약 3.5 N 내지 약 4　N이다. 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘기 위해 필요한 x-y 벤딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 약 0.2 N 내지 약 3.5　N, 약 0.2 N 내지 약 3　N, 약 0.2 N 내지 약 2.5　N, 약 0.2 N 내지 약 2　N, 약 0.2 N 내지 약 1.5　N, 약 0.2 N 내지 약 1　N, 약 0.2 N 내지 약 0.75　N, 약 0.2 N 내지 약 0.5　N, 약 0.2 N 내지 약 0.4　N, 또는 약 0.2 N 내지 약 0.3　N이고; 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 0.2 N 내지 약 3.5　N, 약 0.2 N 내지 약 3　N, 약 0.2 N 내지 약 2.5　N, 약 0.2 N 내지 약 2　N, 약 0.2 N 내지 약 1.5　N, 약 0.2 N 내지 약 1　N, 약 0.2 N 내지 약 0.75　N, 약 0.2 N 내지 약 0.5　N, 약 0.2 N 내지 약 0.4　N, 또는 약 0.2 N 내지 약 0.3　N이다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 실리콘 러버, 폴리실록세인, 폴리다이메틸실록세인, 실리카와 혼합된 실리콘 러버, 실리카와 혼합된 폴리실록세인, 및 실리카와 혼합된 폴리다이메틸실록세인으로 구성되는 군으로부터 선택된 재료를 포함할 수 있다. 엘라스토머는 사출 성형에 의해 형성될 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 삼각형 단면을 가질 수 있다. 삼각형 단면은 라운드 또는 필레모양 가장자리 및 모서리를 가진 삼각형 단면을 포함한다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 별표 모양일 수 있고, 별표의 분지는 삼각형 단면을 가질 수 있다. 삼각형 단면은 라운드 또는 필레모양 가장자리 및 모서리를 가진 삼각형 단면을 포함한다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 종점값을 포함해서 4개 내지 8개의 담체 폴리머-치료제 성분, 종점값을 포함해서 5개 내지 7개의 담체 폴리머-치료제 성분, 또는 6개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 적어도 3개의 성분간 앵커의 제1 부분 위에 엘라스토머 성분을 오버몰딩하는 단계를 포함하는, 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 제조 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나의 제2 부분 위에 복수의 접목 폴리머 성분의 각각의 것을 오버몰딩하는 단계를 더 포함한다. 즉, 각 성분간 앵커의 각 제2 부분이 개별 접목 폴리머 성분으로 오버몰딩되고, 이로써 접목 폴리머 성분의 수가 성분간 앵커의 수와 같아진다.
일부 구체예에서, 본 발명은 제1 부분 및 제2 부분을 포함하는 복수의 성분간 앵커; 및 엘라스토머를 포함하는 엘라스토머-성분간 앵커 조립체를 제공하며, 여기서 엘라스토머는 복수의 성분간 앵커의 제1 부분을 덮고 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나의 제2 부분을 덮고 있는 복수의 접목 폴리머 성분을 포함하는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체를 제공한다. 즉, 각 성분간 앵커의 각 제2 부분이 개별 접목 폴리머 성분에 의해 덮여 있고, 이로써 접목 폴리머 성분의 수가 성분간 앵커의 수와 같아진다.
일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 적어도 3개의 성분간 앵커의 제1 부분 위에 엘라스토머 성분을 오버몰딩하는 단계; 및 각 성분간 앵커의 제2 부분 위에 복수의 접목 폴리머 성분을 오버몰딩하는 단계를 포함하는, 위 체류 시스템 조립체의 제조 방법을 제공하며, 여기서 각 접목 폴리머 성분은 적어도 3개의 성분간 앵커의 상응하는 하나 위에 오버몰딩된다. 즉, 각 성분간 앵커의 각 제2 부분이 개별 접목 폴리머 성분으로 오버몰딩되고, 이로써 접목 폴리머 성분의 수가 성분간 앵커의 수와 같아진다.
여기 설명된 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머 성분의 오버몰딩 및 접목 폴리머 성분의 오버몰딩은 사출성형에 의해 수행될 수 있다. 여기 설명된 구체예들 중 어느 것에서, 성분간 앵커는 폴리카보네이트, 폴리페닐설폰, 폴리페닐렌 에테르-폴리스티렌 블렌드, 폴리페닐렌 에테르, 폴리스티렌, 및 폴리에테르 에테르 케톤으로 구성되는 군으로부터 선택된 재료를 포함할 수 있다. 여기 설명된 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머 성분은 실리콘 러버, 폴리실록세인, 폴리다이메틸실록세인, 실리카와 혼합된 실리콘 러버, 실리카와 혼합된 폴리실록세인, 및 실리카와 혼합된 폴리다이메틸실록세인을 포함하는 군으로부터 선택된 재료를 포함할 수 있다.
방법의 일부 구체예에서, 복수의 성분간 앵커는 제1 스캐폴드에 의해 연결될 수 있으며, 여기서 제1 스캐폴드는 엘라스토머 성분을 오버몰딩하기 전에 원하는 위치에 앵커를 유지한다. 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 엘라스토머 성분의 오버몰딩 후 제1 스캐폴드를 제거하는 단계를 더 포함한다.
방법의 일부 구체예에서, 오버몰딩된 복수의 접목 폴리머 성분은 접목 폴리머 성분의 오버몰딩 동안 형성된 제2 스캐폴드에 의해 연결될 수 있으며, 여기서 제2 스캐폴드는 접목 폴리머 성분을 원하는 위치에 유지한다. 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 접목 폴리머 성분의 오버몰딩 후 제2 스캐폴드를 제거하는 단계를 더 포함한다.
방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 약 1mm 내지 5mm의 방사상 길이로 접목 폴리머 성분을 다듬는 단계를 더 포함한다. 즉, 접목 폴리머 성분의 길이는 엘라스토머에 가장 가까운 지점에서부터 엘라스토머에서 가장 먼 지점까지 측정되었을 때 약 1mm 내지 약 5mm로 손질될 수 있다.
방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 복수의 접목 폴리머 성분에 복수의 링커를 부착하는 단계를 더 포함하며, 여기서 링커의 각각의 것이 접목 폴리머 성분 중 상응하는 하나에 부착될 수 있다. 여기 설명된 구체예들 중 어느 것에서, 링커는 장용 링커 또는 시간-의존적 링커일 수 있다.
방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 복수의 링커에 복수의 담체 폴리머-치료제 성분을 부착하는 단계를 더 포함하며, 여기서 담체 폴리머-치료제 성분의 각각의 것이 링커 중 상응하는 하나에 부착될 수 있고, 이로써 위 체류 시스템이 형성된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 복수의 링커에 복수의 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분을 부착하는 단계를 포함하는, 위 체류 시스템의 형성 방법을 제공하며, 여기서 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분의 각각의 것이 링커 중 상응하는 하나에 부착될 수 있고, 이로써 위 체류 시스템이 형성된다.
여기 설명된 방법의 임의의 구체예에서, 제1 성분을 제2 성분에 부착하는 단계는 열 용접에 의해 수행될 수 있다. 열 용접은 제1 온도에서 가열된 물체(예컨대 가열된 압반)와 제1 성분을 접촉시켜 제1 성분에 가열된 표면을 형성하는 단계, 제2 온도에서 가열된 물체(예컨대 가열된 압반)와 제2 성분을 접촉시켜 제2 성분에 가열된 표면을 형성하는 단계, 및 제1 성분의 가열된 표면과 제2 성분의 가열된 표면을 접촉시켜 제1 성분과 제2 성분 사이에 열 용접부를 형성하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 이 방법은 접촉 단계 동안 압력을 인가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
여기 설명된 방법의 임의의 구체예에서, 링커를 담체 폴리머-치료제 성분(또는 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분)에 부착하는 단계는 열 용접에 의해 수행될 수 있다. 열 용접은 제1 온도에서 가열된 물체(예컨대 가열된 압반)와 각 링커를 접촉시켜 링커에 가열된 표면을 형성하는 단계, 제2 온도에서 가열된 물체(예컨대 가열된 압반)와 각 담체 폴리머-치료제 성분(또는 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분)을 접촉시켜 담체 폴리머-치료제 성분에 가열된 표면을 형성하는 단계, 및 링커의 가열된 표면과 담체 폴리머-치료제 성분의 가열된 표면(또는 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분의 가열된 표면)을 접촉시켜 각 링커와 각 상응하는 담체 폴리머-치료제 성분(또는 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분) 사이에 열 용접부를 형성하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
제1 성분이 열 용접에 의해 제2 성분에 부착되는 방법의 임의의 구체예에 있어서, 상기 방법은 열 용접부를 아닐링하는 단계를 더 포함할 수 있다. 아닐링은 제3 온도에서 오븐에서 위 체류 시스템을 가열함으로써 수행될 수 있다. 아닐링은 적외선으로 열 용접부를 조사함으로써 수행될 수 있다.
여기 설명된 방법의 임의의 구체예에서, 제1 성분을 제2 성분에 부착하는 단계는 적외선 용접에 의해 수행될 수 있다. 제1 성분이 적외선 용접에 의해 제2 성분에 부착되는 방법의 임의의 구체예에서, 상기 방법은 적외선 용접부를 아닐링하는 단계를 더 포함할 수 있다. 아닐링은 오븐에서 위 체류 시스템을 가열함으로써 수행될 수 있다. 아닐링은 적외선으로 적외선 용접부를 조사함으로써 수행될 수 있다.
여기 설명된 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머 성분은 엘라스토머에 부착된 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분의 수와 동일한 복수의 분지를 포함할 수 있고, 엘라스토머는 복수의 분지들 사이에 웨빙을 포함할 수 있다.
엘라스토머-성분간 앵커 조립체 또는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머 성분은 복수의 분지를 포함할 수 있고(복수의 분지는 엘라스토머에 직접 또는 간접적으로 부착된 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분의 수와 동일하다), 엘라스토머는 복수의 분지들 사이에 웨빙을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템을 제공하며, 상기 위 체류 시스템은 엘라스토머 성분; 담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함하고; 복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 곡선 외부면을 포함하는 기다란 부재를 포함하고; 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머에 부착되고 엘라스토머로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며; 위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며; 위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출한다.
일부 구체예에서, 가장 가까이 인접한 다른 기다란 부재에 대한 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분의 하나의 기다란 부재 사이의 이격 각도는 각 기다란 부재에 대해 대략 같다.
일부 구체예에서, 각 기다란 부재는 적어도 2개의 세그먼트로 이루어지고, 각 세그먼트는 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 곡선 외부면을 포함하며, 세그먼트는 장용 폴리머에 의해 함께 연결되고, 장용 폴리머는 제1 세그먼트의 원단부 및 제2 세그먼트의 인접한 근단부에 접착되며, 이로써 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 잇는다.
일부 구체예에서, 각 기다란 부재는 적어도 2개의 세그먼트로 이루어지고, 각 세그먼트는 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 곡선 외부면을 포함하며, 세그먼트는 장용 폴리머에 의해 함께 연결되고, 장용 폴리머는 제1 세그먼트의 곡선 외부면의 원단부 및 제2 세그먼트의 곡선 외부면의 인접한 근단부 주변을 감싼 필름이며, 이로써 제1 세그먼트와 제2 세그먼트 사이에 칼라 조인트가 형성된다.
각 기다란 부재가 적어도 2개의 세그먼트로 이루어진 일부 구체예에서, 제1 세그먼트의 원단부는 오목하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 볼록하거나, 또는 제1 세그먼트의 원단부는 볼록하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 오목하다.
장용 폴리머가 제1 세그먼트의 원단부 및 제2 세그먼트의 인접한 근단부에 접착되는 일부 구체예에서, 세그먼트의 단부에 접착된 장용 폴리머는 세그먼트의 단부들 사이의 영역을 지나 연장된다.
일부 구체예에서, 장용 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 담체 폴리머는 폴리카프로락톤을 포함할 수 있다.
위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머는 가교된 폴리카프로락톤을 포함할 수 있다.
위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 위 체류 시스템은 적어도 두 수직 방향에 걸쳐서 적어도 약 2cm의 길이를 가질 수 있다.
위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 담체 폴리머-치료제 성분은 핫멜트 압출에 의해 생성될 수 있다.
위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 치료제 또는 그것의 염은 입자를 포함할 수 있고, 입자의 질량의 적어도 약 80%는 직경 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론의 크기를 가진다. 입자는 결정질 또는 비정질일 수 있다.
위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머 성분은 편평 타원체, 즉 원반의 대략적인 모양을 가질 수 있다.
위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 엘라스토머 성분은 대략적으로 별표 모양을 가질 수 있고, 여기서 별표 모양은 적어도 3개의 분지를 가지며, 각 기다란 부재의 근단부가 엘라스토머의 상이한 분지에 부착된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 여기 설명된 임의의 구체예에 따른 위 체류 시스템을 제공하며, 여기서 위 체류 시스템은 용기 또는 캡슐에 압밀된 형태로 들어 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 엘라스토머 성분을 형성하는 단계; 근단부와 원단부를 포함하는 기다란 부재인, 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하는 단계; 및 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 단계를 포함하는, 위 체류 시스템의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 위 체류 시스템을 압밀하는 단계 및 경구 투여 또는 위관 또는 영양보급관을 통한 투여에 적합한 용기에 시스템을 삽입하는 단계를 더 포함할 수 있다.
시스템의 제조 방법에서, 기다란 부재인 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하는 단계는 적어도 2개의 세그먼트로부터 기다란 부재를 형성하는 단계를 포함한다. 적어도 2개의 세그먼트로부터 기다란 부재를 형성하는 단계는 세그먼트들 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
시스템의 제조 방법에서, 엘라스토머 성분은 복수의 적어도 3개의 분지를 가진 별표 모양일 수 있다.
시스템의 제조 방법에서, 엘라스토머 성분에 기다란 부재를 부착하는 단계는 엘라스토머 성분에 기다란 부재를 접착하는 단계를 포함할 수 있다.
시스템의 제조 방법에서, 엘라스토머 성분에 기다란 부재를 부착하는 단계는 기다란 부재와 별표 모양 엘라스토머 성분의 분지 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 여기 개시된 구체예들 중 어느 것에 따른 위 체류 시스템을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 치료제를 투여하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 위 체류 시스템은 D일의 위 체류 기간을 가지며, 새로운 위 체류 시스템이 원하는 전체 치료 기간에 걸쳐서 D일마다 환자에게 투여된다. 위 체류 기간은 약 3일, 약 5일, 약 7일, 약 14일, 또는 약 30일일 수 있다.
본 개시는 몇몇 구체예를 제공한다. 임의의 구체예로부터의 임의의 특징은 가능한 경우 임의의 다른 구체예로부터의 임의의 특징과 조합될 수 있다는 것이 고려된다. 이 방식에서, 개시된 특징들의 혼성 구성형태도 본 발명의 범위 내에 들어간다.
도 1은 본 발명의 위 체류 시스템의 한 구체예를 도시한다.
도 2는 본 발명의 위 체류 시스템의 다른 구체예를 도시한다.
도 2a는 본 발명의 위 체류 시스템의 다른 구체예를 도시한다.
도 2b는 도 2b의 위 체류 시스템의 특정한 치수를 도시한다.
도 2c는 접힌 구성형태의 도 2의 위 체류 시스템의 구체예를 도시한다. 접힌 구성형태로 시스템을 보유하는 캡슐은 도시되지 않는다.
도 3a, 3b, 3c 및 3d는 다양한 방사상 치수를 가진 본 발명의 위 체류 시스템의 추가의 구체예들을 도시한다.
도 4a는 중심 엘라스토머를 위해 양요면 원반을 사용한 시스템의 한 구체예를 도시한다.
도 4b는 도 4a를 2-차원으로 묘사한 실 묘사도이다.
도 4c는 도 4a를 2-차원으로 묘사한 추가의 실 묘사도이다.
도 4d는 도 4c의 묘사도의 측면도이다.
도 5a는 중심 엘라스토머를 위해 요철 원반을 사용한 시스템의 다른 구체예를 도시한다.
도 5b는 도 5a를 2-차원으로 묘사한 실 묘사도이다.
도 5c는 도 5a를 2-차원으로 묘사한 추가의 실 묘사도이다.
도 5d는 도 5c의 묘사도의 측면도이다.
도 6a, 6b, 6b1, 6c 및 6d는 시스템의 팔에서 담체 폴리머-치료제 성분의 세그먼트들을 커플링하기 위한 상이한 구체예들을 도시한다.
도 7은 폴리머 시트에 접착을 위해 장용 링커를 적시는데 사용된 용매의 함수로서 장용 링커 접착력을 도시한다.
도 8은 시스템의 일부 구체예의 담체 폴리머-치료제 성분 팔을 위한 상이한 모양들을 도시한다.
도 9a, 9b 및 9c는 단일층 및 칼라 Plastoid B 및 트라이아세틴 장용 링커에 대한 4-포인트 휨 굽힘 시험을 도시한다. 도 9a는 단일층 링커에 대한 굽힘 시험 배치를 도시한다. 도 9b는 칼라 링커에 대한 굽힘 시험 배치를 도시한다. 도 9c는 굽힘 시험의 결과를 도시한다.
도 10a, 10aa, 10b, 10bb, 10c 및 10cc는 엘라스토머가 압밀되었을 때(10a, 10b 및 10c에 각각 상응하는, 10aa, 10bb 및 10cc) 중심 엘라스토머(10a, 10b, 10c)의 별표 분지의 길이를 변화시킨 효과를 도시한다.
도 11은 비교적 짧은 별표 분지를 가진 중심 엘라스토머의 응력 지도를 도시한다.
도 12는 중간 길이의 별표 분지를 가진 중심 엘라스토머의 응력 지도를 도시한다.
도 13은 비교적 긴 별표 분지를 가진 중심 엘라스토머의 응력 지도를 도시한다.
도 14a는 스캐폴드 상의 성분간 앵커의 사출성형을 도시한다.
도 14b는 성분간 앵커의 제1 부분 위에 실리콘 엘라스토머의 사출성형을 도시한다.
도 15a는 담체 폴리머 성분을 위한 스캐폴드와 함께, 성분간 앵커의 제2 부분 위에 담체 폴리머 성분의 사출성형을 도시한다.
도 15b는 본 발명의 위 체류 시스템을 제조하는데 사용된 중간 중합성 조립체/엘라스토머 허브를 도시한다.
도 16a는 실리콘 엘라스토머의 인장 시험을 도시한다.
도 16b는 실리콘 엘라스토머의 압축 시험을 도시한다.
도 17a는 폴딩 포스를 측정하는데 사용된 장치를 도시한다.
도 17b는 폴딩 포스를 측정하는데 사용된 도 17a의 장치의 일부의 클로즈업 도면을 도시한다.
도 18a는 중간 중합성 조립체/엘라스토머 허브에서 중심 엘라스토머의 요철 디자인의 도해를 도시한다.
도 18b는 중간 중합성 조립체/엘라스토머 허브에서 중심 엘라스토머의 요철 디자인에서 폴딩 포스를 조정하기 위해 변화될 수 있는 몇 가지 치수를 도시한다.
도 18c는 중간 중합성 조립체/엘라스토머 허브에서 중심 엘라스토머의 양요면 디자인의 도해를 도시한다.
도 18d는 중간 중합성 조립체/엘라스토머 허브에서 중심 엘라스토머의 양요면 디자인에서 폴딩 포스를 조정하기 위해 변화될 수 있는 몇 가지 치수를 도시한다.
도 18e는 중간 중합성 조립체/엘라스토머 허브에서 중심 엘라스토머의 토로이드형 디자인의 도해를 도시한다.
도 19a는 단요면 디자인에서 응력 분포를 도시한다.
도 19b는 요철 디자인에서 응력 분포를 도시한다(얕은 볼록부).
도 19c는 요철 디자인에서 응력 분포를 도시한다(깊은 볼록부).
도 19d는 양요면 원반 디자인에서 응력 분포를 도시한다.
도 20은 요철 디자인의 폴딩 포스 - 각도 관계를 도시한다.
도 21은 요면 디자인의 폴딩 포스/듀로미터 상관성을 도시한다.
도 22는 실리콘 엘라스토머 조립체(좌측 패널; 상부 패널, 제0일, 하부 패널, 3개월 후) 및 폴리우레탄 엘라스토머 조립체(우측 패널; 상부 패널, 제0일, 하부 패널, 3개월 후)의 캡슐 내 크립을 도시한다.
도 23은 실리콘 엘라스토머 조립체(정사각형) 및 폴리우레탄 엘라스토머 조립체(원형)에 대해 캡슐 내 크립 각도를 시간의 함수로서 도시한다.
도 24a는 링커의 접착 강도를 시험하기 위한 잡아당겨서 떼어내는 시험 셋업을 도시한다.
도 24b는 링커의 굽힘 강도를 시험하기 위한 4-포인트 휨 시험 셋업을 도시한다.
도 25a는 FaSSGF 및 FaSSIF에 침지 후 링커와 팔의 접착력의 변화를 도시한다.
도 25b는 FaSSGF 및 FaSSIF에 침지 후 링커와 팔의 벤딩 포스의 변화를 도시한다.
도 26a는 제0일에 위(단일 기점) 및 소장(이중 기점)에 내시경적으로 위치된 위 체류 시스템을 도시한다.
도 26b는 제1일Wodmml 도 26a의 2개의 위 체류 시스템을 도시하며, 이것은 장에서는 팔이 파괴되지만 위에서는 아니라는 것을 보여준다.
도 27a는 펠릿화된 형태로 치료제/활성 제약학적 원료 블렌드(API)(위) 및 pH-의존적 링커 또는 시간-의존적 링커(아래)를 제조하기 위한 압출 장치의 도면을 도시한다.
도 27b는 로드 스톡의 형태로 치료제/활성 제약학적 원료 블렌드(API)(위) 및 pH-의존적 링커 또는 시간-의존적 링커(아래)를 제조하기 위한 압출 장치의 도면을 도시한다.
도 28은 (담체 폴리머-치료제)-링커-(담체 폴리머-치료제) 샘플에 대한 4-포인트 휨 분석에서 용접 후 아닐링을 통한 용접 강도 증진을 도시한다.
도 29a는 아닐링된 및 비아닐링 (담체 폴리머-치료제)-링커-(담체 폴리머-치료제) 샘플에 대한 힘-변위 곡선을 도시한다. 용접 후 아닐링은 용접된 링커의 파괴력을 일정하게 개선한다.
도 29b는 아닐링된 및 비아닐링 (담체 폴리머-치료제)-링커-(담체 폴리머-치료제) 샘플에 대한 4-포인트 휨 분석에서 링커 파괴 또는 항복시의 변형 에너지(단위 mJ)를 도시하며, 이것은 아닐링으로부터 용접 강도의 증진을 증명한다.
도 29c는 아닐링된 및 비아닐링 (담체 폴리머-치료제)-링커-(담체 폴리머-치료제) 샘플에 대한 4-포인트 휨 분석에서 파괴시 변위를 도시한다.
도 29d는 아닐링된 및 비아닐링 (담체 폴리머-치료제)-링커-(담체 폴리머-치료제) 샘플에 대한 4-포인트 휨 분석에서 파괴시 힘을 도시한다.
도 30a는 SGF에서 일주일 동안 링커 강도의 시험관내 분석을 도시한다. 4-포인트 휨 시험에서 1200 마이크론 변위시의 응력이 SGF에서의 시간에 대해 그래프로 작성된다.
도 30b는 FaSSIF에서 1일 인큐베이션한 후에 대한 FaSSGF에서 1일 인큐베이션한 후의 링커 강도의 시험관내 분석을 도시한다.
도 31은 개 모델에서 상이한 링커 제제를 함유하는 위 체류 시스템의 위 체류를 도시한다.
도 32는 SFG에서 일주일 동안 링커 강도의 시험관내 분석을 도시한다: 주기적 피로 하중이 4-포인트 휨 시험에 의해 평가된다.
도 33은 본 발명의 위 체류 시스템 및 중간 조립체를 제조하는 방법의 일부 구체예를 도시한다.
도 34a는 x-y 벤딩(횡단) 포스를 받기 전 위 체류 시스템을 도시한다.
도 34b는 x-y 벤딩(횡단) 포스를 받은 후 위 체류 시스템을 도시한다.
도 35a는 비웨빙 엘라스토머 디자인을 도시한다.
도 35b는 중간 정도 웨빙을 가진 엘라스토머 디자인을 도시한다.
도 35c는 주 웨빙을 가진 엘라스토머 디자인을 도시한다.
도 35d는 최대 웨빙된 엘라스토머 디자인을 도시한다.
도 36a는 성분간 앵커의 예를 도시한다.
도 36b는 엘라스토머와 접목 폴리머(또는 링커)가 오버레이드된 도 36b의 성분간 앵커를 도시한다.
도 36c는 성분간 앵커의 다른 예를 도시한다.
도 36d는 성분간 앵커의 다른 예를 도시한다.
도 36e는 성분간 앵커의 다른 예를 도시한다.
정의
"담체 폴리머"는 본 발명에서 사용하기 위한, 약물과 같은, 치료제와 블렌딩하기에 적합한 폴리머이다.
"분산제"는 치료제의 입자 크기의 최소화 및 담체 폴리머 바탕질에서 치료제 입자의 분산을 돕는 물질로서 정의된다. 즉, 분산제는 시스템의 제작 동안 입자들의 응집이나 엉김을 최소화하거나 방지하는 것을 돕는다. 따라서, 분산제는 항-응집 활성 및 항-엉김 활성을 가지며, 담체 폴리머 바탕질에서 치료제 입자들의 균일한 분포를 유지하는 것을 돕는다.
"부형제"는 치료제가 아닌 치료제의 제제에 첨가된 임의의 물질이다. 부형제는, 제한은 아니지만, 바인더, 코팅제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 및 보존제를 포함한다. 분산제라는 특정 범주는 더 일반적인 부형제의 범주에 들어간다.
"탄성 폴리머" 또는 "엘라스토머"("인장 폴리머"라고도 한다)는 어떤 시간 기간 동안 그것의 원래 모양에서부터 인가된 힘에 의해 변형될 수 있고, 그 다음 인가된 힘이 제거되면 그것의 원래 모양을 실질적으로 회복하는 폴리머이다.
"커플링 폴리머"는 제1 담체 폴리머-치료제 성분과 제2 담체 폴리머-치료제 성분의 커플링과 같이, 임의의 다른 폴리머들을 함께 커플링하는데 적합한 폴리머이다.
"실질적으로 일정한 혈장 수준"은 위 체류 시스템이 위에 잔류하는 기간에 걸쳐서 측정된 평균 혈장 수준의 플러스 또는 마이너스 25% 이내에서 유지되는 혈장 수준을 말한다.
재료 또는 시스템을 설명하기 위해 사용되었을 때 "생체적합성"은 사람과 같은 유기체와 접촉되었을 때, 그 재료 또는 시스템이 부작용을 유발하지 않거나, 또는 단지 최소한의 관용되는 부작용을 야기한다는 것을 나타낸다. 위 체류 시스템과 관련하여, 생체적합성은 위장관의 환경에서 평가된다.
여기 사용된 단수형 "어떤" 및 "그"는 달리 나타내지 않거나 문맥상 분명히 다른 의미가 아니라면 복수의 언급을 포함한다.
"환자", "개체" 또는 "대상"은 포유류, 바람직하게 사람 또는 집 동물, 예컨대 개 또는 고양이를 말한다. 바람직한 구체예에서, 환자, 개체, 또는 대상은 사람이다.
여기 사용된 입자의 "직경"은 입자의 가장 긴 치수를 말한다.
여기 개시된 시스템 및 방법을 사용하여 질환 또는 장애를 "치료하는"은, 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하기 위해, 또는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위해, 또는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해, 추가의 치료제와 함께 또는 추가의 치료제 없이, 여기 개시된 시스템 중 하나 이상을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로서 정의된다. 여기 개시된 시스템 및 방법을 사용한 질환 또는 장애의 "억제"는, 질환 또는 장애의 임상적 발현을 억제하기 위해, 또는 질환 또는 장애의 부정적 증상의 발현을 억제하기 위해, 추가의 치료제와 함께 또는 추가의 치료제 없이, 여기 개시된 시스템 중 하나 이상을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로서 정의된다. 치료와 억제의 구별은, 치료는 질환 또는 장애의 부정적 증상이 환자에게 발현된 후 일어나지만 억제는 질환 또는 장애의 부정적 증상이 환자에게 발현되기 전에 일어난다는 것이다. 억제는 부분적, 실질적으로 전체적, 또는 전체적일 수 있다. 일부 질환 또는 장애는 유전되기 때문에 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자를 확인하기 위해 유전자 스크리닝이 사용될 수 있다. 다음에, 본 발명의 시스템 및 방법은 질환 또는 장애의 임상적 증상이 발생할 위험이 있는 무증상 환자를 치료함으로써 임의의 부정적 증상의 출현을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
여기 개시된 시스템의 "치료적 사용"은 상기 정의된 대로, 질환 또는 장애를 치료하기 위해 여기 개시된 시스템 중 하나 이상을 사용하는 것으로서 정의된다. 약물과 같은 치료제의 "치료적 유효량"은 환자에게 투여되었을 때 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하기에, 또는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기에, 또는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기에 충분한 치료제의 양이다. 치료적 유효량은 단일 용량으로서 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 다중 용량으로서 분할되어 투여될 수 있다.
여기 개시된 시스템의 "예방적 사용"은 상기 정의된 대로, 질환 또는 장애를 억제하기 위해 여기 개시된 시스템 중 하나 이상을 사용하는 것으로서 정의된다. 치료제의 "예방적 유효량"은 환자에게 투여되었을 때 질환 또는 장애의 임상적 발현을 억제하기에, 또는 질환 또는 장애의 부정적 증상의 발현을 억제하기에 충분한 치료제의 양이다. 예방적 유효량은 단일 용량으로서 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 다중 용량으로서 분할되어 투여될 수 있다.
용어 "약" 또는 용어 "대략"을 사용하여 수치 값이 표시될 때 명시된 값뿐만 아니라 명시된 값에 합리적으로 가까운 값들이 모두 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "약 50℃" 또는 "대략 50℃"라는 설명은 50℃ 자체뿐만 아니라 50℃에 가까운 값들을 모두 포함한다. 따라서, 문구 "약 X" 또는 "대략 X"는 X 값 자체의 설명을 포함한다. "대략 50℃ 내지 60℃" 또는 "약 50℃ 내지 60℃"과 같이 범위가 제시된다면, 종점에 의해 명시된 값들과 각 종점 또는 양 종점에 가까운 값들이 각 종점 또는 양 종점에 대해 모두 포함되는 것으로 이해된다; 즉, "대략 50℃ 내지 60℃"(또는 "약 50℃ 내지 60℃")는 "50℃ 내지 60℃"와 "대략 50℃ 내지 대략 60℃"(또는 "약 50℃ 내지 60℃")를 모두 인용하는 것과 같다.
달리 명시하지 않는 한, 조성물 중의 성분의 백분율은 중량 % 또는 중량/중량 %로 표현된다. 조성물 중의 상대 중량 퍼센트에 대한 언급은 조성물 내의 모든 성분의 합계 총 중량 %가 100을 합한 것으로 가정함이 이해된다. 하나 이상의 단일 작용 성분의 상대 중량 %는 상향으로 조정될 수 있거나 임의의 특정 성분의 중량 %가 그 성분에 대해 특정된 범위의 한계를 벗어나지 않는다면, 조성물 중의 성분의 중량 %가 합계 총 100이 되도록 하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 설명된 일부 구체예는 그 다양한 요소에 대해 "포함하는" 또는 "포함한다"로 인용된다. 대안적인 구체예에서, 이들 요소는 이들 요소에 적용되는 바와 같이 "본질적으로 구성된" 또는 "본질적으로 구성되는"의 과도기 문구로 인용 될 수 있다. 다른 대안적인 구체예예에서, 이들 요소는 이들 요소에 적용되는 것으로서 "구성된" 또는 "로 구성되는"이라는 과도기 문구로 인용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물 및 방법이 A 및 B를 포함하는 것으로 본원에 개시되어 있는 경우, "A 및 B로 본질적으로 구성되는" 조성물 및 방법에 대한 대안적인 구체예 및 "A 및 B로 구성되는" 조성물 및 방법에 대한 대안적인 구체예도 또한 본 명세서에 개시된 것으로 간주된다. 마찬가지로, 다양한 요소들에 관하여 "본질적으로 구성되는" 또는 "구성되는"으로 인용된 구체예들은 또한 이들 요소들에 적용되는 것으로서 "포함하는" 것으로 언급될 수 있다. 마지막으로, 다양한 구성 요소들에 대해 "본질적으로 구성되는"으로 언급된 구체예들은 또한 이들 구성 요소들에 적용되는 것으로 "구성되는" 것으로 인용될 수 있고, 이들의 다양한 구성 요소들에 대해 "구성되는", "본질적으로 구성되는"이란 요소에도 적용된다.
조성물 또는 시스템이 열거된 성분으로 "본질적으로 구성되는"이라고 기술될 때, 조성물 또는 시스템은 명시적으로 나열된 성분을 함유하고, 치료되는 상태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 성분을 함유할 수 있거나, (시스템을 포함하는 조성물에 대한) 기술된 시스템의 특성을 함유할 수 있다. 그러나, 조성물 또는 시스템은 명시적으로 나열된 요소 (시스템을 처리하기 위한 조성물을 위한 것) 이외에는 처리되는 조건에 실질적으로 영향을 미치거나 시스템의 특성에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 요소를 함유하지 않는 임의의 다른 요소를 함유하지 않는다 시스템을 포함하는 조성물 용); 또는 해당 조성물 또는 시스템에 처리되는 조건이나 시스템의 성질에 중대한 영향을 미칠 수 있는 나열된 요소 이외의 추가 요소가 포함되어 있는 경우 해당 구성 또는 시스템에 충분한 농도 또는 양이 들어 있지 않아서 치료되는 상태 또는 시스템의 특성에 따라 달라질 수 있다. 어떤 방법이 열거된 단계로 "본질적으로 구성되는"으로 기술될 때, 그 방법은 열거된 단계를 포함하고, 그 방법에 의해 처리되는 조건 또는 그 방법에 의해 생성된 시스템의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 명시적으로 열거된 단계 이외에 치료되는 상태 또는 생산된 시스템에 실질적으로 영향을 미치는 다른 모든 단계를 포함하지 않는다.
이 개시는 여러 구체예를 제공한다. 임의의 구체예로부터의 임의의 특징은 가능한 경우 임의의 다른 구체예로부터의 임의의 특징과 조합될 수 있다고 고려된다. 이러한 방식에서, 개시된 특징들의 혼성 구성형태도 본 발명의 범위 내에 들어간다.
위 체류 시스템의 작동의 일반적인 원리
위 체류 시스템은 삼키는 것이나 다른 투여 방법(예를 들어, 영양보급관 또는 위관)에 의해서, 환자의 위에 투여되도록 디자인된다. 일단 위 체류 시스템에 위에서 제자리에 놓이면, 시스템은 원하는 체류 시간 동안(예컨대 3일, 7일, 2주 등) 위에 유지되는데, 따라서 이것은 위와 소장을 분리하는 유문판을 통한 통과에 대해 저항을 수반한다. 그것은 체류 기간에 걸쳐서 치료제를 방출하며, 급격한 방출은 최소화된다. 위에 잔류하는 동안 시스템은 음식이나 다른 위 내용물의 정상적인 통과를 방해하지 않는다. 시스템은 원하는 체류 시간이 끝날 때 위로부터 빠져나가고, 환자로부터 쉽게 제거된다. 시스템이 위로부터 소장으로 조기에 보내진다면, 그것은 장 폐색을 야기하지 않고, 역시 환자로부터 쉽게 제거된다.
투여
위 체류 시스템은 캡슐이나 환자에 의해 삼켜질 수 있는 다른 용기에 함유되거나, 또는 아니면 삼킬 수 없는 환자를 위해 위에 투여될 수도 있다(예를 들어, 위루술 관, 영양보급관, 위관, 또는 위로의 다른 투여 경로를 통해서). 따라서, 위 체류 시스템은 삼켜지거나 다른 식으로 투여되기에 충분히 작은 형태로 압밀되거나 압축될 수 있으며, 바람직하게 캡슐과 같은 용기 내부에 넣어진다. 따라서, 시스템은 용기에서 압밀된 형태를 갖도록 구성된다(폴딩, 압축, 또는 시스템의 크기를 줄이는 다른 방법에 의해).
이러한 압축가능한 또는 압밀가능한 시스템이 도 1, 도 2 및 도 2a에 도시된다. 도 1에 도시된 위 체류 시스템을 위한 링 모양의 디자인은 이중 나선으로 꼬여질 수 있고, 이것은 구조를 대략 원통 모양으로 압축하며, 이것이 캡슐에 넣어질 수 있다. 도 2 및 도 2a에 도시된 위 체류 시스템을 위한 별-모양(별모양) 디자인은 그것의 중심부에서 접힐 수 있고, 다음에 이것이 캡슐에 넣어질 수 있다. 시스템은 캡슐을 삼키는 것에 의해서 또는 위관에 의해서 환자에게 투여된다.
위에서 시스템의 전개
일단 캡슐 또는 다른 용기에 환자의 위에 도달하면, 캡슐이 용해되고 압밀된 위 체류 시스템을 방출한다. 방출시 시스템은 그것의 원래 모양, 예컨대 링 모양 또는 별 모양으로 회복된다. 비압축/비압밀 시스템의 치수는 시스템이 위에 잔류하는 시간 기간 동안 유문괄약근을 통한 시스템의 통과를 방지하기에 적합하다.
위 안에 있는 동안 위 체류 시스템은 소화 및 다른 정상적인 위 또는 위장관의 기능과 양립가능하다. 위 체류 시스템은 유문괄약근을 통해서 십이지장으로 위를 빠져나가는 미즙(부분적으로 소화된 음식) 또는 다른 위 내용물의 통과를 방해하거나 훼방하지 않는다.
위에 잔류하는 동안 시스템으로부터 치료제의 용리
위 체류 시스템은 복수의 폴리머-치료제 성분을 포함한다. 한 구체예에서, 폴리머-치료제 성분은 담체 폴리머, 분산제, 및 치료제(또는 그것의 염)을 포함한다. 다른 구체예에서, 폴리머-치료제 성분은 담체 폴리머 및 치료제(또는 그것의 염)를 포함한다. 복수의 폴리머-치료제 성분은 하나 이상의 엘라스토머 성분 및/또는 하나 이상의 커플링 폴리머 성분에 의해 함께 연결된다. 치료제는 시스템의 원하는 체류 시간에 걸쳐서 담체 폴리머-치료제 성분으로부터 환자의 위액으로 용리된다. 치료제의 방출은 담체 폴리머-치료제 성분의 제제에 분산제를 사용하는 것을 포함하여, 담체 폴리머-치료제 성분의 적절한 제제에 의해 제어된다.
위에서의 체류; 위로부터 시스템의 통과
위 체류 시스템은 적절한 시간 지점에서, 즉 일단 시스템의 유용한 치료제 송달 수명에 도달하면, 또는 시스템의 유용한 치료제 송달 수명의 합리적인 부분에서 위로부터 빠져나간다. 이것은 커플링 폴리머 성분 및 시스템의 치수의 적합한 선택에 의해 달성된다. 그거의 온전한 비압축 형태에서 위 체류 시스템은 유문괄약근을 통한 통과에 저항하도록 디자인된다. 즉, 그것의 온전한 형태에서 위 체류 시스템은 너무 커서 유문괄약근을 통과하지 못한다. 커플링 폴리머 성분은 이들이 위에서의 체류 기간에 걸쳐서 점진적으로 약화 및/또는 분해되도록 선택된다. 커플링 폴리머 성분이 충분히 약화되거나 분해되면, 위 체류 시스템은 작은 조각들로 파괴되며, 이들은 유문괄약근을 통과할 수 있다. 다음에, 시스템은 장을 통과하고 환자로부터 제거된다.
또한, 위 체류 시스템은 시스템의 조기 통과를 야기할 수 있는, 위에서의 압축력에 의해 일시적으로 다시 접히게 되는 것에 대해 저항성이어야 한다. 위에서의 일시적 리폴딩을 방지하기 위해, 위 체류 시스템은 위에 전형적으로 존재하는 힘을 받았을 때 그것의 비압축 형태, 대략적으로 그것의 비압축 형태를 유지해야 한다. 따라서, 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 적어도 약 0.2 뉴턴(N), 적어도 약 0.3 N, 적어도 약 0.4 N, 적어도 약 0.5 N, 적어도 약 0.75 N, 적어도 약 1 N, 적어도 약 1.5 N, 적어도 약 2 N, 적어도 약 2.5 N, 적어도 약 3 N, 적어도 약 4 N, 또는 적어도 약 5 N이다. 구체예 중 어느 것에서, 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 5　N, 약 0.3 N 내지 약 5　N, 약 0.4 N 내지 약 5　N, 약 0.5 N 내지 약 5　N, 약 0.75 N 내지 약 5　N, 약 1 N 내지 약 5　N, 약 1.5 N 내지 약 5　N, 약 2 N 내지 약 5　N, 약 2.5 N 내지 약 5　N, 약 3 N 내지 약 5　N, 또는 약 4 N 내지 약 5　N이다. 구체예 중 어느 것에서, 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 약 0.3 N 내지 약 4　N, 약 0.4 N 내지 약 4　N, 약 0.5 N 내지 약 4　N, 약 0.75 N 내지 약 4　N, 약 1 N 내지 약 4　N, 약 1.5 N 내지 약 4　N, 약 2 N 내지 약 4　N, 약 2.5 N 내지 약 4　N, 약 3 N 내지 약 4　N, 또는 약 3.5 N 내지 약 4　N이다. 구체예 중 어느 것에서, 구조를 접기 위해 필요한 폴딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 약 0.2 N 내지 약 3.5　N, 약 0.2 N 내지 약 3　N, 약 0.2 N 내지 약 2.5　N, 약 0.2 N 내지 약 2　N, 약 0.2 N 내지 약 1.5　N, 약 0.2 N 내지 약 1　N, 약 0.2 N 내지 약 0.75　N, 약 0.2 N 내지 약 0.5　N, 약 0.2 N 내지 약 0.4　N, 또는 약 0.2 N 내지 약 0.3　N이다.
안전 요소
바람직한 작동 모드에서, 위 체류 시스템은 위에 잔류하는 동안 그것의 온전한 비압축 형태를 가지며, 원하는 체류 시간 후 그것이 파괴될 때까지 유문을 통과하지 못한다. 위 체류 시스템이 온전히 장으로 보내진다면 그것은 장을 차단하는 결과를 가져올 가능성이 있다. 따라서, 위 체류 시스템은 48시간 이내, 바람직하게 24시간 이내, 더 바람직하게 12시간 이내, 더욱더 바람직하게 1-2시간 이내에, 커플링 폴리머의 용해에 의해 장 환경에서 빠르게 해체되도록 디자인되며, 이로써 장을 차단할 가능성을 피할 수 있다. 이것은 커플링 폴리머로서 장용 폴리머를 사용함으로써 쉽게 달성된다. 장용 폴리머는 위에서 만나는 산성 pH 수준에서는 비교적 저항성이지만 십이지장에서 발견되는 더 높은 pH 수준에서는 빠르게 용해한다. 안전 요소로서 장용 커플링 폴리머의 사용은 소장으로 온전한 위 체류 시스템의 바람직하지 않은 통과에서 보호한다. 또한, 장용 커플링 폴리머의 사용은 그것의 설계된 체류 시간 전에 위 체류 시스템을 제거하는 방식을 제공한다; 시스템이 제거될 필요가 있을 때 환자는 중탄산나트륨 용액과 같은 약간 알칼리성인 용액을 마시거나, 또는 수화된 수산화마그네슘(마그네시아 밀크) 또는 탄산칼슘과 같은 제산제를 복용할 수 있고, 이것은 위에서 pH 수준을 상승시켜 장용 커플링 폴리머의 빠른 분해를 야기할 것이다. 다음에, 위 체류 시스템은 파괴되고 환자로부터 제거될 것이다.
시스템 기하구조
"별" 구성형태가 위 체류 시스템에 대해 제안되었으며(PCT/US2015/035423 참조), 본 개시는 그 중에서도 이러한 별 또는 별모양 구체예에서의 몇 가지 개선을 개시한다. "별" 구성형태는 중심 엘라스토머로부터 방사상으로 돌출한 기다란 부재, 즉 치료제가 로딩된 "팔"의 형태의 담체 폴리머-치료제 성분을 가진 중심 엘라스토머를 사용한다. 여기 개시된 개선은 중심 엘라스토머를 위한 새로운 디자인, 기다란 부재를 위한 새로운 디자인 및 모양, 및 기다란 부재를 이루고 있는 세그먼트들을 위한 새로운 커플링 구성형태를 포함한다. 시스템의 모양 및 치수는 시스템이 캡슐이나 다른 용기 안에 그것의 압밀된 구성형태로 구속되었을 때와 시스템이 위 환경에 그것의 비압밀 구성형태로 있을 때 모두 중심 엘라스토머, 기다란 부재인 "팔", 및 각 성분들 사이의 커플링(연결)에 가해지는 응력에 영향을 미칠 것이다. 또한, 모양 및 치수는 압밀된 구성형태로 시스템을 구속하고 있는 캡슐이나 다른 용기에 의해 경험되는 힘을 결정할 것이다.
별모양 시스템(200)의 예가 도 2에 도식적으로 도시된다. 다수의 "팔"(명확성을 위해 오직 하나의 이러한 팔(208)이 표지된다)이 별표-모양(원반-모양) 중심 엘라스토머(206)에 고정된다. 도 2에 묘사된 팔은 커플링 폴리머(204)에 의해 이어진 세그먼트들(202 및 203)로 이루어진다. 이 구성형태는 시스템이, 도 2c에서 시스템(290)에 대해 도시된 방식으로 접히거나 압밀되는 것을 허락한다. 명확성을 위해 오직 2개의 팔이 도 2c에 도시되고, 명확성을 위해 오직 하나의 팔(298)이 표지된다. 중심 엘라스토머(296)는 접혀지고, 이로써 시스템의 전체 길이가 대략 2배 감소되며, 시스템은 캡슐 또는 경구 투여에 적합한 다른 용기와 같은 용기에 편리하게 넣어질 수 있다.
도 2a는 3개의 팔을 가진 시스템의 다른 구체예를 도시한다. 도 2 또는 도 2a의 별-모양 구성형태에서, 팔들은 연결 엘라스토머(206)의 원주 둘레에 실질적으로 균일하게 이격될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 따라서, N개의 팔을 가진 별-모양 장치에 대해, 팔은 (360/N)도 만큼 떨어져 이격될 것이다. 예를 들어, 도 2a의 장치에서 3개의 팔은 약 120도만큼 떨어져 이격된다. 도 1 및 도 2에 대해, 성분들은 반드시 축척되어 그려진 것은 아니다.
도 2c는 캡슐(도면에 도시되지 않음)에 포장하기 위해 접히는 것처럼, 도 2 또는 도 2a의 시스템의 접힌 상태를 도시하며, 팔(298)은 외부 담체 폴리머-치료제 성분(292), 내부 담체 폴리머-치료제 성분(293), 커플링 폴리머를 포함하는 커플링(294) 및 엘라스토머(296)를 포함하고, 여기서 엘라스토머는 도 2 또는 도 2a의 구성형태로부터 변형되었다. 명확성을 위해, 외부 담체 폴리머-치료제 성분(292), 커플링(294), 및 내부 담체 폴리머-치료제 성분(293) 에 의해 형성된 오직 2개의 "팔"이 도 2c에 도시된다; 도 2 및 도 2a의 시스템에 도시된 것과 같이 추가의 팔이 존재할 수 있다. 위에 보유된 캡슐의 용해시 시스템(290)은 도 2 또는 도 2a에 묘사된 별-모양 구성형태로 펼쳐지고, 이것은 시스템의 체류 시간에 걸쳐서 유문괄약근을 통한 통과를 방지한다. 담체 폴리머-치료제 성분, 커플링, 및 엘라스토머는 반드시 축척되어 그려진 것은 아니다; 담체 폴리머-치료제 성분, 커플링, 및 엘라스토머의 치수(예컨대 길이 또는 직경)는 도면에 도시된 것에서 변할 수 있다.
도 3은 "별" 구성형태의 상이한 배열을 도시한다. 도 3a는 이 구성형태의 다양한 요소들을 나타내기 위해 표지된다. 시스템(300)은 6개의 짧은 분지 또는 팔을 가진 "별표" 모양의 중심 엘라스토머성 코어(320)를 포함한다. 즉, 별표 모양은 중심부로부터 돌출한 6개의 짧은 분지 또는 팔을 가진 둥근 중심부를 가지며, 여기서 중심부와 분지 또는 팔은 동일한 평면에 놓인다. 기다란 부재인 팔의 세그먼트(332)가 하나의 짧은 별표 분지에 부착된다. 다른 세그먼트(334)는 커플링 폴리머(340)를 통해서 세그먼트(332)에 부착되고, 추가의 세그먼트(336)은 커플링 폴리머(342)를 통해서 세그먼트(334)에 부착된다.
별표 분지의 길이는 엘라스토머성 폴리머의 중심에서부터 담체 폴리머-치료제 팔이 부착된 분지의 단부까지 측정된다. 엘라스토머와 담체 폴리머-치료제 팔 사이의 계면의 위치는, 양두 화살표 표지(350)에 의해 도 3a에서 나타낸 대로 그리고 수반된 도 3b, 3c 및 3d에서 나타낸 대로 방사상으로 변화될 수 있다. 이 위치는, 별표 분지에서 그것의 관련된 길이와 함께, 캡슐 또는 다른 용기에 포장을 위해 시스템을 압밀하거나 접을 때, 시스템의 저장 동안, 및 시스템이 위에서 그것의 펼쳐진/비압밀(전개된) 구성형태가 될 때, 엘라스토머(320)의 내부 응력 및 커플링(340 및 342)에 인가되는 응력에 영향을 미칠 것이다. 시스템의 구조 분석을 위해 유한 요소 분석이 사용될 수 있다. 이것은 시스템의 중심에서부터 최적의 방사상 거리의 결정을 가능하게 하는데, 이것은 시스템 내에서 응력의 큰 축적을 방지하면서 시스템을 전개시키기에 충분한 탄성 반동을 제공하도록 선택된다.
도 10은 중심 엘라스토머의 별표 분지의 길이를 변화시킨 것의 효과를 도시한다. 너무 짧은 분지(도 10a)는 엘라스토머가 그것의 압밀된 형태로 접히는 것을 방해하고(도 10aa), 이것은 차례로 캡슐 또는 다른 용기에 위 체류 시스템의 충진을 방해한다. 또한, 이것은 엘라스토머에 대해 큰 하중을 생성해서 폴리머 크립을 야기할 수 있다. 너무 긴 분지(도 10c)는 압밀되었을 때 벌징(bulging)되서(도 10cc) 캡슐에 넣는 것을 방해할 수 있다. 또한, 엘라스토머는 위에서 발생한 힘에 반응하여 너무 쉽게 접힐 수 있기 때문에 유문을 통한 이동을 방지할 만큼 충분한 힘을 제공하지 않을 수 있다. 도 10a 및 도 10bb는 중간 분지 길이를 도시하는데, 이것은 위 체류를 위한 충분한 힘을 여전히 제공하면서 응력 집중 및 벌징을 최소화한다.
도 11, 도 12, 및 도 13은 다양한 길이의 별표 분지를 가진 중심 엘라스토머의 시뮬레이션으로부터의 응력 지도를 도시한다. 이 응력 지도는 ABAQUS 프로그램을 사용하는 유한 요소 분석을 사용하여 생성되었다. 도 11의 엘라스토머는 너비가 10mm이며, 즉 비교적 짧은 분지를 가진다. 접혔을 때 그것은 재료가 파손될 수 있는 지점까지, 매우 높은 응력 집중을 나타낸다(지도에서 더 어두운 영역). 도 12의 엘라스토머는 너비가 15mm이며, 접혔을 때 벌징이 없고 최소한의 응력 집중을 나타낸다. 도 13의 엘라스토머는 너비가 20mm이며, 응력 집중은 합리적이지만 엘라스토머가 유의한 벌징을 나타낸다. 따라서, 중심 엘라스토머의 적절한 디자인은 도 12의 엘라스토머에서와 같이, 응력 및 벌징을 모두 최소화하는 것을 요구한다.
도 4a는 캡슐에 저장 동안 시스템 내에서 그리고 위 체류 동안 위에서 응력 분포를 조정하기 위해 사용될 수 있는 구성형태(400)를 묘사한다. 이 구성형태에서, 담체 폴리머-치료제 성분 팔(430)은 중심 엘라스토머(420)에 부착된다(명확성을 위해 오직 2개의 팔이 도시된다). 엘라스토머(420)는 양요면 원반이며, 이것은 어느 한 방향으로 팔의 플렉싱을 허락한다; 폴딩 포스에 대한 기계적 반응은 양 방향에서 동등해야 한다. 이 기하구조는 폴딩시 원형 기하구조에 부합할 것이고, 이것은 응력 집중을 최소화한다. 도 4b 및 도 4c는 이 양요면 별표-모양 원반의 고체 투시도를 묘사하고, 도 4d는 측면도를 묘사한다(점선은 은선을 나타낸다). 도 5a는 시스템 내의 응력 분포를 조정하기 위해 사용될 수 있는 다른 구성형태(500)를 묘사한다. 담체 폴리머-치료제 성분 팔(530)이 중심 엘라스토머(520)에 부착된다(다시, 명확성을 위해 오직 2개의 팔이 도시된다). 엘라스토머(520)는 요철 원반이고(즉, 한쪽 측면에서는 오목하고 나머지 측면에서는 볼록하다), 한 방향으로 더 쉽게 접힌다. 도 5b 및 도 5c는 이 요철 별표-모양 원반의 고체 투시도를 묘사하고, 도 5d는 측면도를 묘사한다(점선은 은선을 나타낸다).
캡슐 또는 다른 용기 내에 시스템의 저장 동안 응력을 최소화하는 것은 위에서의 적절한 전개를 방해할 수 있는 엘라스토머의 크립 및 경시적 영구 변형을 방지하기 위해 중요하다. 또한, 응력을 최소화하는 것은 위에서 최종적으로 전개되었을 때 시스템의 체류 시간을 변경시킬 수 있는 커플링의 조기 약화를 방지하기 위해 중요하다.
중심 엘라스토머
저장 동안 시스템에 대한 응력을 최소화하면서 위 체류 시스템을 위한 적절한 폴딩 포스를 제공하기 위해 중심 엘라스토머에 대해 다양한 디자인 및 치수가 사용될 수 있다. 폴딩 포스는 유문판을 통과할 수 있는 크기로 위 체류 시스템을 접는데 필요한 힘이며, 직경 2cm의 둥근 구멍(예컨대 최소 직경으로서 2cm의 원형 개구를 가진 깔대기)을 통해서 위 체류 시스템을 밀어내는데 필요한 힘을 결정함으로써 측정된다. 상기 주지된 대로, 시스템은 그것의 온전한 상태에서는 유문판을 통한 통과에 저항해야 하며, 따라서 유문판을 통과할 수 있는 크기로 시스템을 접기 위해 필요한 힘은 시스템이 위에 잔류할 때 시스템에 대해 발휘되는 힘을 초과해야 한다. 위에서 경험되는 전형적인 힘은 대략 0.2 뉴턴이다; 상기 섹션, "위에서의 체류; 위로부터 시스템의 통과"에서 주지된 대로, 다양한 폴딩 포스가 본 발명의 상이한 구체예에서 사용될 수 있다.
폴딩 포스의 측정은 실시예 7에 설명된 대로, 도 17a 및 도 17b에 묘사된 것과 같은 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 도 17a의 장치의 일부에 대한 확대된 도해가 도 17b에 도시된다. 플런저-위 체류 시스템-깔대기 셋업(1750)에서, 플런저(1754)는 그것의 최소 직경이 2cm의 원형 개구인 깔대기(1756)를 통해서 위 체류 시스템을 밀어내기 위해 사용된다. 팔(1752A, 1752B, 1752C, 및 1752D)을 가진 4개-팔 위 체류 시스템이 묘사된다; 그러나, 임의의 수의 팔(예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 팔)을 가진 위 체류 시스템을 가진 장치도 사용될 수 있다. 깔대기를 통해서 시스템을 밀어내기 위해 필요한 플런저(1754)에 대해 측정된 힘이 위 체류 시스템의 폴딩 포스이다(또한 여기 참고로 포함된 WO 2015/191920의 도 13a, 56 페이지 및 실시예 9 참조).
일단의 디자인이 분석되었고, 바람직한 디자인 요건을 만족하는 세 주요 그룹이 선택되었다: 요철 디자인(도　18a, 도　18b), 양요면 원반 디자인(도　18c, 도 18d), 및 토러스 디자인(도　18e). 응력 및 변형률 분포가 분석되었고, 응력 집중을 최소화하기 위한 특징들이 부가되었다(도　19a, 도　19b, 도　19c, 도　19d). 또한, 구분선을 통합하여 사출성형 기술에 의한 형성이 가능하도록 디자인이 변형되었다.
요철 디자인(도 18a, 도 18b)은 위 체류 시스템의 폴딩 포스에 영향을 미쳤던 4가지 주요 특징을 가졌다: 1) 디자인의 깊이의 증가는 폴딩 포스를 증가시켰다; 2) 위 체류 시스템의 너비의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다; 3) 힌지의 깊이의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다; 및 4) 힌지의 너비의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다. 위 체류 시스템의 폴딩 포스를 변형하기 위해 이들 4개의 변수가 조정되었다.
양요면 원반 디자인(도　18c, 도　18d)은 위 체류 시스템의 폴딩 포스에 영향을 미쳤던 2가지 주요 특징을 가졌다: 1) 디자인의 높이의 증가는 폴딩 포스를 증가시켰다; 및 2) 위 체류 시스템의 너비의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다.
요철 및 양요면 원반 디자인 모두에서 오목한 홈의 통합은 최적의 힘-변위 곡선을 가져왔다(도 20). 최적은 위 체류 시스템의 폴딩 포스가 2cm 구멍(대략 사람의 유문의 크기)을 통과하기 전에 최대값에 도달하는 것이다. 이 변위 후 힘의 하락은 기계적 안정성을 증가시키는 캡슐에 저장된 상태에서 엘라스토머에 인가된 응력을 감소시킬 것이다. 두 디자인 모두 이 특징을 통합했다.
도 18a, 도 18c, 및 도 18e에 묘사된 중심 엘라스토머의 기하구조는 중심 엘라스토머의 물리적 치수를 변화시킴으로써 상응하는 위 체류 시스템의 폴딩 포스의 조정을 가능하게 한다. 도 18b는 도 18a의 요철 엘라스토머에 대한 상대적 치수를 나타내고, 도 18d는 도 18c의 양요면 엘라스토머에 대한 관련 치수를 나타낸다. 도 18b에서 힌지 너비(1870), 힌지 깊이(1871), 헐(hull) 깊이(1872), 너비(1873), 높이(1874), 및 힌지 각도(1875)가 도 18a의 요철 엘라스토머(1879)의 폴딩 포스에 영향을 미친다. 엘라스토머의 힌지 측면은 시스템에 캡슐에 저장될 때 팔이 접히는 방향의 측면이고, 헐은 엘라스토머의 반대편 측면이다. 이들 변수 값의 범위, 바람직한 범위, 및 최적의 값이 아래 표 1에 제시된다(아래 각 범위 또는 값은 "약" 나타낸 범위 또는 값, 또는 정확히 나타낸 범위 또는 값으로 간주될 수 있다).
변수 범위 바람직한 범위 최적 범위
힌지 너비 0.5 - 6 mm 1 - 3 mm 2 mm
힌지 깊이 0.1 - 2 mm 0.1 - 0.4 mm 0.25 mm
헐 깊이 0 - 2 mm 0.5 - 1.5 mm 1 mm
너비 6 - 12 mm 6 - 10 mm 8 mm
높이 1 - 4 mm 2 - 3 mm 2.5 mm
힌지 각도 0 - 80도 30 - 60도 45도
도 18d에서 힌지 너비(1880), 힌지 깊이(1881), 헐 깊이(1882), 너비(1883), 높이(1884), 및 헐 너비(1886)가 도 18c의 양요면 엘라스토머(1889)의 폴딩 포스에 영향을 미친다. 다시, 엘라스토머의 힌지 측면은 시스템에 캡슐에 저장될 때 팔이 접히는 방향의 측면이고, 헐은 엘라스토머의 반대편 측면이다. 이들 변수 값의 범위, 바람직한 범위, 및 최적의 값이 아래 표 2에 제시된다(아래 각 범위 또는 값은 "약" 나타낸 범위 또는 값, 또는 정확히 나타낸 범위 또는 값으로 간주될 수 있다).
변수 범위 바람직한 범위 최적 범위
힌지 너비 1 - 6 mm 2 - 4 mm 3 mm
힌지 깊이 0.1 - 2 mm 0.25 - 0.75 mm 0.5 mm
헐 깊이 0.1 - 2 mm 0.25 - 0.75 mm 0.5 mm
너비 6 - 12 mm 6 - 10 mm 8 mm
높이 1 - 4 mm 2 - 4 mm 3 mm
헐 너비 1 - 6 mm 3 - 5 mm 4 mm
폴딩 포스
본 발명의 별모양 위 체류 시스템의 중심 엘라스토머의 유익한 특성은 그것의 폴딩 포스가 시스템이 완전히 접히기 전에 최대점에 도달한 다음 폴딩이 증가함에 따라 폴딩 포스가 감소한다는 점이다. 그것의 완전히 펼쳐진 형태에서, 위 체류 시스템의 성분들은 평면에 놓인다(예를 들어, 도 2 참조); 즉, 시스템이 가능한 평탄화된다. 이 평면은 위 체류 시스템의 "완전히 펼쳐진 평면"이라고 언급되며, 여기서 시스템의 단면적은 최대이다. 또는 달리, 완전히 펼쳐진 평면은 시스템의 x-y 평면이라고 언급될 수 있다. 위 체류 시스템의 폴딩은 별모양 시스템의 팔이 완전히 펼쳐진 평면과 만드는 각도에 의해 측정될 수 있다. 위 체류 시스템이 완전히 펼쳐진 평면에 놓여 있을 때는 팔들이 완전히 펼쳐진 평면과 만드는 각도가 0도이다; 이 각도를 "폴딩 각도"라고 한다. 그것의 완전히 접힌 형태에서(예를 들어, 도 2c 참조), 팔들이 완전히 펼쳐진 평면과 만드는 폴딩 각도는 90도이다.
도 20에서 볼 수 있는 대로, 폴딩 각도가 0도에서 약 40-42도로 증가함에 따라 폴딩 포스가 증가한다. 다음에, 폴딩 포스는 감소하기 시작한다. 폴딩 각도가 90도에 접근할 때까지 폴딩 포스의 이런 감소는 위 체류 시스템의 장기 저장을 위해 유익하다. 높은 폴딩 각도에서 낮은 폴딩 포스는 완전히 접혀서 캡슐이나 다른 용기에 함유되었을 때 위 체류 시스템에 대한 응력을 저하시키고, 이것은 차례로 장기 저장 동안 엘라스토머의 크립을 감소시킨다. 저장 동안의 높은 크립은 위에서 캘슐로부터 유리되었을 때 위 체류 시스템의 불완전한 펼침을 가져올 것이다. 높은 크립의 비바람직성의 예가 도 22에 도시된다. 우측 패널에 도시된 폴리우레탄 엘라스토머를 사용한 시스템은 저장 0일째에는 비교적 편평하게 놓여있지만(위 우측 패널), 저장 3개월 후에는 불완전한 펼침을 나타낸다(아래 우측 패널). 반면에, 실리콘 엘라스토머를 사용한 시스템은 저장 0일째에 편평하게 놓여 있고(위 좌측 패널), 저장 3개월 후에도 완전히 펼쳐져 있다(아래 좌측 패널).
따라서, 한 구체예에서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 약 0도 내지 약 70도의 폴딩 각도에서 발생한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 약 10도 내지 약 70도의 폴딩 각도에서 발생한다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 약 20도 내지 약 70도의 폴딩 각도에서 발생한다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 약 30도 내지 약 70도의 폴딩 각도에서 발생한다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 약 10도 내지 약 60도의 폴딩 각도에서 발생한다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 약 10도 내지 약 50도의 폴딩 각도에서 발생한다.
추가의 구체예에서, 위 체류 시스템의 폴딩 포스는 약 0도 내지 70도의 폴딩 각도에서 발생하는 최대 폴딩 포스보다 약 70도 이상의 폴딩 각도에서 더 낮으며, 예컨대 적어도 약 10% 더 낮거나, 적어도 약 20% 더 낮거나, 적어도 약 30% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 10% 더 낮거나, 약 1% 내지 약 20% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 30% 더 낮다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템의 폴딩 포스는 약 0도 내지 70도의 폴딩 각도에서 발생하는 최대 폴딩 포스보다 약 80도 이상의 폴딩 각도에서 더 낮으며, 예컨대 적어도 약 10% 더 낮거나, 적어도 약 20% 더 낮거나, 적어도 약 30% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 10% 더 낮거나, 약 1% 내지 약 20% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 30% 더 낮다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템의 폴딩 포스는 약 0도 내지 70도의 폴딩 각도에서 발생하는 최대 폴딩 포스보다 약 85도 이상의 폴딩 각도에서 더 낮으며, 예컨대 적어도 약 10% 더 낮거나, 적어도 약 20% 더 낮거나, 적어도 약 30% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 10% 더 낮거나, 약 1% 내지 약 20% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 30% 더 낮다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템의 폴딩 포스는 약 0도 내지 70도의 폴딩 각도에서 발생하는 최대 폴딩 포스보다 약 90도의 폴딩 각도에서 더 낮으며, 예컨대 적어도 약 10% 더 낮거나, 적어도 약 20% 더 낮거나, 적어도 약 30% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 10% 더 낮거나, 약 1% 내지 약 20% 더 낮거나, 또는 약 1% 내지 약 30% 더 낮다.
X-Y 벤딩 포스
위 체류를 유지하기 위해, 위 체류 시스템은 3-차원의 변형에 저항하기에 충분한 기계 강도를 가져야 한다. 완전히 확장된 위 체류 시스템은 x-y 평면에 놓여 있다고 생각될 수 있다; 그것이 압밀 형태로 완전히 접힐 때는 팔들이 x-y 평면에 수직인 축, 일명 z-축과 평행하도록 접혔다. 위의 힘은, 바로 위에서 설명되고 실시예 5에서 설명된 깔대기 시험에서 시뮬레이션된 대로, 위 체류 시스템이 z-방향으로 접히도록 할 수 있거나, 또는 x-y 평면에서 휨을 야기하여 위 체류 시스템의 팔들을 함께 측면으로 이동시킬 수 있다. 이러한 위 체류 시스템의 x-y 휨의 예에 대해서는 도 34a 및 도 34b를 참조한다(여기서는 횡단 휨 또는 x-y 휨이라고 한다); 도 34b에서 팔(3406A 및 3406F)은 팔(3406C)에 더 가까이 이동되었고, 팔(3406B 및 3406F)은 팔(3406D)에 더 가까이 이동되었다. x-y 휨의 측정은 실시예 22에 설명된다. 이러한 x-y 휨 모드는 또한 위 체류 시스템의 바람직하지 않은 조기 통과를 초래할 수 있으며, x-y 벤딩 포스라고 하는, x-y 평면에서 위 체류 시스템을 휘게 하는데 필요한 힘이 위에 전형적으로 존재하는 힘에 저항할 만큼 충분히 커져야 한다. x-y 방향으로 휘는 것에 대한 위 체류 시스템의 저항은 x-y 벤딩 포스라고 하고, z-축을 따라 다시 접히는 것에 대한 위 체류 시스템의 저항은 폴딩 포스라고 한다.
엘라스토머 기하구조는 x-y 휨에 대한 저항을 제공하는, 충분한 x-y 벤딩 포스를 제공하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 팔에 부착된 엘라스토머 분지들을 연결하는 추가의 엘라스토머 재료를 포함하는 웨빙식 디자인이 x-y 휨에 대한 추가된 저항을 제공할 수 있다. 도 35a는 비웨빙식 엘라스토머 디자인을 도시하고, 도 35b는 엘라스토머 분지들(3502A 및 3502B) 사이에 중간 정도 웨빙(3504)(및 나머지 분지들 사이의 유사한 웨빙)을 가진 엘라스토머 디자인을 도시한다. 도 35c는 엘라스토머 분지들(3512A 및 3512B) 사이에 주 웨빙(3514)(및 나머지 분지들 사이의 유사한 웨빙)을 가진 엘라스토머 디자인을 도시한다. 도 35d는 엘라스토머 분지들(3522A 및 3522B) 사이에 웨빙(3524)(및 나머지 분지들 사이의 유사한 웨빙)을 가진 최대로 웨빙된 엘라스토머 디자인을 도시한다. 웨빙된 디자인은 비웨빙식 디자인보다 x-y 휨에 대해 더 큰 저항을 가진다; 웨빙의 양이 증가됨에 따라 x-y 벤딩 포스가 증가한다.
또한, x-y 휨에 대한 저항은 재료의 듀로미터 및 엘라스토머 팔들 사이의 웨빙의 양에 의존한다. 듀로미터가 증가됨에 따라 x-y 벤딩 포스가 증가한다.
상기 주지된 대로, 위에서의 힘은 약 0.2 뉴턴인 경향이 있다. 따라서, 위 체류 시스템의 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘는데 필요한 x-y 벤딩 포스는 적어도 약 0.2 뉴턴(N), 적어도 약 0.3 N, 적어도 약 0.4 N, 적어도 약 0.5 N, 적어도 약 0.75 N, 적어도 약 1 N, 적어도 약 1.5 N, 적어도 약 2 N, 적어도 약 2.5 N, 적어도 약 3 N, 적어도 약 4 N, 또는 적어도 약 5 N이다. 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘는데 필요한 x-y 벤딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 5　N, 약 0.3 N 내지 약 5　N, 약 0.4 N 내지 약 5　N, 약 0.5 N 내지 약 5　N, 약 0.75 N 내지 약 5　N, 약 1 N 내지 약 5　N, 약 1.5 N 내지 약 5　N, 약 2 N 내지 약 5　N, 약 2.5 N 내지 약 5　N, 약 3 N 내지 약 5　N, 또는 약 4 N 내지 약 5　N이다. 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘는데 필요한 x-y 벤딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 약 0.3 N 내지 약 4　N, 약 0.4 N 내지 약 4　N, 약 0.5 N 내지 약 4　N, 약 0.75 N 내지 약 4　N, 약 1 N 내지 약 4　N, 약 1.5 N 내지 약 4　N, 약 2 N 내지 약 4　N, 약 2.5 N 내지 약 4　N, 약 3 N 내지 약 4　N, 또는 약 3.5 N 내지 약 4　N이다. 구체예들 중 어느 것에서, 구조를 휘는데 필요한 x-y 벤딩 포스는 약 0.2 N 내지 약 4　N, 약 0.2 N 내지 약 3.5　N, 약 0.2 N 내지 약 3　N, 약 0.2 N 내지 약 2.5　N, 약 0.2 N 내지 약 2　N, 약 0.2 N 내지 약 1.5　N, 약 0.2 N 내지 약 1　N, 약 0.2 N 내지 약 0.75　N, 약 0.2 N 내지 약 0.5　N, 약 0.2 N 내지 약 0.4　N, 또는 약 0.2 N 내지 약 0.3　N이다.
상기 설명된 x-y 벤딩 포스는 팔이나 팔들이 x-y 벤딩 포스가 없을 때 이들이 점유한 위치로부터 약 5도만큼 이동될 때 발생할 수 있다. 상기 설명된 x-y 벤딩 포스는 팔이나 팔들이 x-y 벤딩 포스가 없을 때 이들이 점유한 위치로부터 약 10도만큼 이동될 때 발생할 수 있다. 상기 설명된 x-y 벤딩 포스는 팔이나 팔들이 x-y 벤딩 포스가 없을 때 이들이 점유한 위치로부터 약 15도만큼 이동될 때 발생할 수 있다.
세그먼트 커플링
시스템의 별모양 디자인은 중심 엘라스토머로부터 방사상으로 연장된 기다란 부재("팔")의 형태로 다수의 담체 폴리머-치료제 성분을 가진 중심 엘라스토머를 이용한다. 다수의 세그먼트로부터 담체 폴리머-치료제 성분 팔의 형성은 중심 엘라스토머가 원반 모양이든, 별표 모양이든, 또는 다른 모양이든 유익하다. 세그먼트화된 팔은 세그먼트들 사이에 커플링 폴리머로서 장용 폴리머의 사용을 허락하며, 이것은 위 체류 동안 세그먼트들 간 연결의 점진적 분해(및 원하는 체류 기간 후 장치의 최종적 통과)를 제공한다. 또한, 세그먼트화된 팔은 시스템이 온전히 소장을 지나가는 경우 세그먼트들 간 연결의 빠른 분해를 제공한다; 장에서의 이러한 빠른 분해는 장폐색을 방지하는데 바람직하다.
도 6은 팔에서 세그먼트들의 커플링에 대한 상이한 구체예를 도시한다. 도 6a는 커플링 폴리머(640)에 의해 세그먼트(662 및 664)가 함께 고정된 것을 도시한다; 커플링 폴리머(640)는 장용 폴리머이다. 커플링 폴리머(640)는 용매로 적시고 세그먼트의 단부에 배치함으로써 어느 한 세그먼트(662 또는 664)의 단부에 적용될 수 있다. 다음에, 나머지 세그먼트가 커플링 폴리머(640)에 대해 프레스될 수 있다. 일단 용매가 건조되면 커플링 폴리머가 세그먼트(662 및 664)를 잇는다.
세그먼트들을 커플링하는 대안의 방법이 도 6b 및 도 6b1에 도시된다. 담체 폴리머의 2개의 작은 세그먼트(663 및 665) 사이에 커플링 폴리머(670)가 "샌드위치"되어 이루어진 중심 조각(675)이, 예컨대 커플링 폴리머(670)의 작은 조각을 용매로 적시고, 작은 세그먼트(663 및 665) 사이에 넣어 압축하고, 건조시키는 것에 의해 제조된다. 다음에, 세그먼트(662)가 작은 세그먼트(663)에 대해 프레스되고, 세그먼트(664)는 작은 세그먼트(665)에 대해 프레스되며, 이 재료들이 가열되어 세그먼트(662)와 세그먼트(663) 및 세그먼트(665)와 세그먼트(664)가 함께 융합된다. 조각의 사전제작은 제조 과정은 더 복잡하지만 커플링 폴리머(670)와 작은 세그먼트(663 및 665)의 담체 폴리머 사이에 더 강한 결합이 형성되는 것을 허락한다.
세그먼트 커플링 구성형태의 또 다른 구체예는 도 6c에 도시된다. 이 구체예에서, 제1 세그먼트(672)의 한 단부는 볼록하고, 제1 세그먼트(672)의 볼록한 단부에 부착된 세그먼트(674)의 단부는 오목하며, 이들이 동일하거나 유사한 곡률을 가져서 세그먼트(672 및 674)의 단부들이 함께 맞춰진다. 커플링 폴리머(680)는 세그먼트(672)의 볼록한 단부와 세그먼트(674)의 오목한 단부 사이에 위치된다.
도 6a, 6b 또는 6c에 도시된 구체예 중 어느 것에서도 커플링 폴리머는 세그먼트의 단부에 의해 형성된 영역을 지나 연장될 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들어, 도 6a에서 세그먼트(662 및 664)가 원통형 조각이고 직경이 3mm라면, 커플링 폴리머(640)는 4mm의 직경을 가질 수 있고, 모든 방향으로 세그먼트(662 및 664) 사이에 형성된 접합부 또는 조인트를 지나 1/2 밀리미터까지 연장될 수 있다. 바람직한 구체예에서와 같이, 커플링 폴리머(640)(또는 670 또는 680)가 장용 폴리머일 때, 세그먼트들이 이어진 영역을 지나서 커플링 폴리머의 연장은 폴리머를 더 광범위한 주변환경에 노출시키는 작용을 한다; 접합부를 지나 연장된 폴리머의 영역은 주변환경으로부터 액체를 두 세그먼트의 접합부 사이에 함유된 폴리머의 영역으로 빨아들인다. 이것은 시스템이 소장으로 온전히 이동하는 경우 유익하다. 세그먼트간 접합부를 지나 연장된 폴리머의 영역은 심지로서 작용하고, 장용 폴리머는 더 알칼리성인 장액에 의해 더 빨리 젖게 될 것이다. 장용 폴리머는 이 폴리머가 정확히 조인트 영역에만 국한된 경우보다 더욱 빠르게 분해하기 시작할 것이다.
세그먼트 커플링 구성형태의 또 다른 구체예가 도 6d에 도시된다. 이 구성형태에서는, 두 세그먼트(662 및 664) 사이의 접합부에 커플링 폴리머를 배치하는 것 대신, 커플링 폴리머(690)가 두 세그먼트의 단부 주변을 감싼 얇은 필름의 형태이며, 이것은 접합부 주변에 칼라를 형성하고, 이로써 칼라 조인트 또는 칼라 접합부가 형성된다. 이런 외부 랩핑은 위 체류 시스템의 기다란 부재 또는 "팔"의 더 간단한 제조를 제공한다. 이 제조상의 이점은 세그먼트(662 및 664)의 단면이 직사각형이든지(즉, 세그먼트가 고체 직사각형 프리즘), 삼각형이든지(즉, 세그먼트가 고체 삼각형 프리즘의 형태), 또는 원형(즉, 세그먼트가 고체 원통)이든지 실현되며, 특히 세그먼트가 원통형 조각의 형태일 때 제조가 용이하다. 또한, 외부 랩핑은 외부 환경에 대해 장용 커플링 폴리머의 매우 빠른 반응을 제공한다. 시스템이 유문판을 통과한다면, 커플링 폴리머의 표면의 대략 절반이 소장의 더 알칼리성인 환경에 즉시 노출되고, 장액은 전체 커플링 폴리머가 포화되기까지 훨씬 더 짧은 침투 거리를 가진다. 따라서, 이 필름 구체예에서 사용된 장용 커플링 폴리머는 매우 빨리 분해하기 시작한다. 또한, 칼라 디자인은 다중 자유도의 결합 및 고정을 위한 더 큰 표면적을 통해서 계면의 강도를 증가시킨다.
칼라 조인트를 위한 커플링 폴리머(690)는 장용 폴리머의 얇은 필름을 주조하고 이것을 리본으로 자름으로써 쉽게 생성될 수 있다. 또는 달리, 커플링 폴리머는 리본으로 압출될 수 있다. 또는 달리, 커플링 폴리머(690)는 세그먼트 위에 장착되는, 중공 튜브 모양(파이프-유사 모양)으로 압출될 수 있으며, 가열하여 세그먼트 위에서 이 폴리머를 열 수축시킨다.
아래 실시예 2는 칼라 조인트 커플링과 같은, 도 6에 설명된 세그먼트 커플링 구성형태 중 어느 것에서 사용하기에 적합한 장용 폴리머의 제조를 설명한다.
팔의 모양
도 8은 담체 폴리머-치료제 성분 "팔"에 대한 상이한 기하구조를 도시한다. 도 8b에 도시된 원형 단면을 가진 팔(즉, 원통 모양 팔)은 도 8a에 도시된 삼각형 단면을 가진 팔(즉, 삼각형 프리즘 모양의 팔)에 비해 감소된 응력 집중 및 개선된 제조능을 포함하여 많은 이익을 가진다. 활성 제약 원료들(APIs)이 마이크로-컴파운더를 사용하여 폴리머에 블렌딩된다. 핫멜트 압출을 위한 표준 다이는 원형이며, 이것은 원형 팔이 더욱 쉽게 제조되도록 한다. 원형 기하구조는 또한 삼각형보다 더 적은 응력 집중을 가지며, 이것은 팔의 내구성을 개선한다. 그러나, 원통형 팔의 사용은 담체 폴리머-치료제의 부피의 손실을 가져온다. 삼각형 단면을 가진 팔은 최소한의 공간 손실로 캡슐에 서로에 대해 충진되어 접힐 수 있지만, 원형 단면을 가진 팔은 도 8c에 예시된 대로 팔들 사이에 갭이 있을 것이다.
다각형 모양의 단면을 가진 팔들(예컨대 삼각형 단면, 직사각형 단면, 또는 정사각형 단면을 가진 팔)은 증진된 생체내 안전성을 위해 라운드형 모서리와 가장자리를 가질 수 있다. 즉, 교차하는 가장자리나 평면 사이에 예리한 이행부를 가진 대신, 한 가장자리나 평면에서 다른 가장자리나 평면으로 이행하는데 호가 사용된다. 따라서, "삼각형 단면"은 라운드형 모서리를 가진 삼각형과 같은, 대략적으로 삼각형 모양을 가진 단면을 포함한다. 삼각형 단면을 가진 팔은 가장자리가 라운딩된 팔을 포함하며, 팔 끝의 모서리도 라운딩된다. 라운딩된 모서리와 가장자리는 또한 필레 모서리, 필레모양 모서리, 필레 가장자리, 또는 필레모양 가장자리라고 언급된다. 직사각형 단면을 가진 팔은 가장자리가 라운딩된 팔을 포함하고, 팔 끝의 모서리도 라운딩된다; 라운딩된 모서리를 가진 직사각형의 모양은 때로 렉텔립스(rectellipse)라고 언급된다. 정사각형 단면을 가진 팔은 가장자리가 라운딩된 팔을 포함하고, 팔 끝의 모서리도 라운딩된다; 라운딩된 모서리를 가진 정사각형의 모양은 때로 스쿼클(squircle)이라고 언급된다.
시스템 치수
시스템은 환자가 시스템을 삼킬 수 있는 치수의 압밀된 상태를 취할 수 있어야 한다(또는 시스템이 영양보급관이나 위루술 관과 같은 대안적 수단에 의해 위에 도입될 수 있는). 전형적으로, 시스템은 캡슐과 같은 용기에 의해 압밀된 상태로 고정된다. 위로 들어간 후 시스템은 용기로부터 방출되고 비압밀 상태, 즉 유문괄약근을 통한 시스템의 통과를 방지하는 치수의 확장된 형태를 취하며, 따라서 위에서 시스템의 체류가 허용된다.
따라서, 시스템은 제약 분야에서 흔히 사용되는 종류의 표준 크기 캡슐 안에 들어갈 수 있어야 한다. 미국에서 사용중인 표준 캡슐 크기가 아래 표 3에 제공된다("Draft Guidance for Industry on Size, Shape, 및 Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules" at URL www.regulations.gov/#!documentDetail; D=FDA-2013-N-1434-0002; 및 Tablets & Capsules November 2015 Annual Buyer's Guide Volume 13, Number 8, available from www.tabletscapsules.com 참조). 이들은 캡슐의 외경이고, 캡슐 제조사에 따라 치수가 약간 변할 것이므로, 시스템은 표 3에 제시된 외경보다 약 0.5 내지 1mm 더 작고 제시된 길이보다 약 1 내지 2mm 더 짧은 구성형태를 취할 수 있다.
캡슐 크기 외경 (mm) 길이 (mm) 캡슐 부피 (mL)
000 9.91 26.10 1.37
00el 8.53 25.30 1.02
00 8.53 23.30 0.91
0el 7.65 23.50 0.78
0 7.64 21.70 0.68
1el 6.91 20.42 0.54
1 6.91 19.40 0.50
2el 6.36 19.30 0.41
2 6.35 18.00 0.37
3 5.82 15.90 0.30
4el 5.32 14.30 0.21
4 5.32 14.30 0.21
5 4.91 11.10 0.13
캡슐은 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 본 분야에 잘 알려진 재료로 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 캡슐은 위 환경에서 용해하지만 경구 또는 식도 환경에서는 용해하지 않는 물질로 이루어지며, 이것은 위에 도달하기 전 시스템의 조기 방출을 방지한다.
한 구체예에서, 시스템은, 예를 들어 도 2c에 도시된 것과 같은 방식으로, 캡슐에 맞춰 넣어지도록 압밀된 형태로 접히거나 압축될 수 있다. 일단 캡슐이 위에서 용해하면, 시스템은, 예를 들어 도 2 또는 도 2a에 도시된 것과 같은 방식으로 위 체류에 적합한 구성형태를 취할 것이다. 바람직한 캡슐 크기는 00 및 00el (00el-크기 캡슐은 000 캡슐의 대략적인 길이와 00 캡슐의 대략적인 너비를 가진다)이며, 이것은 접힌 시스템의 길이 및 직경을 구속한다.
일단 용기로부터 방출되면, 시스템은 유문괄약근을 통한 위 체류 시스템의 통과를 방지하기에 적합한 치수를 가진 비압밀 상태를 취한다. 한 구체예에서, 시스템은 적어도 두 수직 치수를 가지며, 각각은 적어도 2cm 길이이다; 즉, 위 체류 시스템은 적어도 두 수직 방향에 걸쳐서 적어도 약 2cm 길이가 측정된다. 다른 구체예에서, 시스템의 외주는 그것의 비압밀 상태에서 평면 위에 돌출되었을 때 두 수직 치수를 가지며, 각각은 적어도 2cm 길이이다. 두 수직 치수는 독립적으로 약 2 cm 내지 약 7 cm, 약 2 cm 내지 약 6 cm, 약 2 cm 내지 약 5 cm, 약 2 cm 내지 약 4 cm, 약 2 cm 내지 약 3 cm, 약 3 cm 내지 약 7 cm, 약 3 cm 내지 약 6 cm, 약 3 cm 내지 약 5 cm, 약 3 cm 내지 약 4 cm, 약 4 cm 내지 약 7 cm, 약 4 cm 내지 약 6 cm, 약 4 cm 내지 약 5 cm, 또는 약 4 cm 내지 약 4 cm의 길이를 가진다. 이들 치수는 유문괄약근을 통한 위 체류 시스템의 통과를 방지한다.
N개의 팔을 가진 별-모양 폴리머의 경우(여기서 N은 3 이상이다), 팔은 시스템이 적어도 두 수직 치수를 갖도록 하는 치수를 가질 수 있으며, 각각의 길이는 상기 주지된 것과 같다. 예를 들어, 도 2a의 시스템은 도 2b에 도시된 대로 삼각형에 의해 외접될 수 있으며, 삼각형은 그것의 기저의 길이 B와 높이 H에 의해 설명되고, 여기서 B와 H는 수직이며, 이것은 상기 주지된 대로 길이의 두 수직 치수를 포함한다. 이들 두 수직 치수는 위 체류 시스템의 체류를 촉진하기 위해 상기 주지된 대로 선택된다.
시스템은 원하는 체류 시간이 끝날 때 위에서 최종적으로 파괴되도록 디자인된다. 일단 커플링 폴리머가 파괴되면, 시스템의 나머지 성분들은 유문괄약근, 소장 및 대장을 통한 시스템의 통과를 허락하는 치수를 가진다. 마지막으로, 시스템은 배변에 의해, 또는 소장 및 대장에서 시스템의 궁극적인 완전한 용해에 의해 신체로부터 제거된다.
시스템 중합성 조성물
담체 폴리머, 커플링 폴리머, 엘라스토머에 대한 개별 폴리머의 선택은 치료제 용리 속도(담체 폴리머뿐만 아니라 다른 요인들에 의존), 시스템의 체류 시간(폴리머 중 어느 것, 원칙적으로 커플링 폴리머의 분해에 의존), 장으로 보내지는 경우 시스템의 해체 시간(여기 논의된 대로, 커플링 폴리머의 장 분해 속도에 주로 의존), 및 압축된 형태에서 시스템의 저장 수명(주로 엘라스토머의 특성에 의존)과 같은 시스템의 많은 특성에 영향을 미친다. 시스템은 위장관에 투여될 것이기 때문에, 시스템 구성요소들은 전부 위장 환경에서 생체적합성이어야 한다.
담체 폴리머-치료제 성분으로부터 치료제의 용리 속도는 담체 폴리머의 조성 및 특성을 포함하는 다수의 요인들에 의해 영향을 받으며, 이것은 그 자체가 몇몇 중합성 성분과 비-중합성 성분의 혼합물일 수 있다; 친수성/소수성, 전하 상태, pKa, 및 수소 결합 능력과 같은 치료제의 특성; 및 위 환경의 특성. 위의 수성 환경에서, 치료제, 특히 친수성 치료제의 급격한 방출을 피하고(여기서 급격한 방출은 위에서 시스템의 초기 전개시 활성 제약 원료들의 높은 초기 송달을 말한다), 수 일 내지 수 주의 시간 기간에 걸쳐서 치료제의 지속 방출을 유지하는 것은 어려운 일이다.
위에서 시스템의 체류 시간은 커플링 폴리머의 선택에 의해 조정된다. 위의 기계적 작용 및 pH 변동은 궁극적으로 장용 커플링 폴리머를 약화시킬 것이므로 장용 커플링 폴리머의 사용에도 불구하고 시스템은 결국 위에서 파괴될 것이다. 시스템이 파괴될 때까지의 시간을 조정하고, 그로써 체류 시간을 조정하기 위해 위에서 시간-의존적 방식으로 분해되는 커플링 폴리머가 사용될 수 있다. 일단 시스템이 파괴되면, 그것은 장으로 보내진 다음 제거된다.
시스템에 사용된 엘라스토머는 시스템의 저장 수명에 중요하다. 시스템이 압축될 때 엘라스토머는 기계적 응력을 받는다. 응력은 차례로 폴리머 크립을 일으키고, 충분히 큰 경우 이것은 시스템이 캡슐이나 다른 용기로부터 방출되었을 때 그것의 비압밀 구성형태로 회복되는 것을 막을 수 있다; 이것은 차례로 위로부터 시스템의 조기 통과를 초래할 수 있다. 폴리머 크립은 또한 온도 의존적일 수 있으며, 따라서 엘라스토머 및 다른 폴리머 성분을 선택할 때 시스템의 예상된 저장 조건이 고려될 필요가 있다.
시스템 성분 및 폴리머는 위 환경에서 팽창하지 않아야 하거나, 또는 최소한의 팽창을 가져야 한다. 성분들은 체류 기간에 걸쳐서 위 환경에 있을 때 약 20% 이하, 약 10% 이하, 또는 바람직하게 약 5% 이하로 팽창해햐 한다.
담체 폴리머 -치료제 성분을 위한 담체 폴리머
담체 폴리머-치료제 성분은 위 환경에서 위 체류 시스템으로부터 용리되는 치료제 물질을 함유한다. 치료제는 담체 폴리머에 블렌드되어 담체 폴리머-치료제 혼합물을 형성한다. 이 혼합물은 시스템에서 담체 폴리머-치료제 성분으로서 사용하기 위한 바람직한 모양 또는 모양들로 형성될 수 있으며, 예컨대 도 2 및 도 2a에 묘사된 시스템에서는 로드 모양이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 예시적인 담체 폴리머는, 제한은 아니지만, 친수성 셀룰로오스 유도체(예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소듐-카복시메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리(바이닐 피롤리돈), 에틸렌/바이닐 알코올 코폴리머, 폴리(바이닐 알코올), 카복시바이닐 폴리머(Carbomer), Carbopol® 산성 카복시 폴리머, 폴리카보필, 폴리(에틸렌옥사이드)(Polyox WSR), 다당류 및 이들의 유도체, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 아카시아, 트래거캔스, 구아검, 로커스트빈 검, 바이닐피롤리돈바이닐 아세테이트 코폴리머, 덱스트란, 천연 검, 아가, 아가로오스, 소듐 알기네이트, 카라게난, 푸코이단, 퍼셀라란, 라미나란, 힙니아, 유케마, 아라비아 검, 가티 검, 카라야 검, 아비노글락탄, 아밀로펙틴, 젤라틴, 겔란, 히알루론산, 풀룰란, 스클레로글루칸, 잔탄, 자일로글루칸, 무수말레산 코폴리머, 에틸렌말레 무수물 코폴리머, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 암모니오메타크릴레이트 코폴리머(예컨대 Eudragit RL 또는 Eudragit RS), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)(Eudragit NE), Eudragit E(다이메틸아미노 에틸 메틸아크릴레이트와 천연 메틸아크릴산 에스테르에 기초한 양이온성 코폴리머), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리락톤, 예컨대 폴리(카프로락톤), 폴리무수물, 예컨대 폴리[비스-(p-카복시페녹시)-프로판 무수물], 폴리(테레프탈산 무수물), 폴리펩타이드, 예컨대 폴리리신, 폴리글루탐산, 폴리(오쏘 에스테르), 예컨대 DETOSU와 디올, 예컨대 헥산 디올, 데칸 디올, 사이클로헥산다이메탄올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 여기 참고로 포함되는 미국특허 No. 4,304,767에 설명되고 개시된 폴리(오쏘) 에스테르의 코폴리머, 녹말, 특히 사전 젤라틴화된 녹말, 및 녹말-기재 폴리머, 카보머, 말토덱스트린, 아밀로말토덱스트린, 덱스트란, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리하이드록시부티레이트, 및 이들의 코폴리머, 혼합물, 블렌드 및 조합물을 포함한다. 폴리카프로락톤(PCL)이 바람직한 담체 폴리머이며, 특히 80,000의 수-평규 분자량(Mn)을 가진 PCL이 바람직하다.
치료제 방출의 조정을 위해 다른 부형제들이 담체 폴리머에 첨가될 수 있다. 이러한 부형제는 약 1% 내지 15%, 바람직하게 약 5% 내지 10%, 더 바람직하게 약 5% 또는 약 10%의 양으로 첨가될 수 있다. 이러한 부형제의 예들은 Poloxamer 407 (Kolliphor P407로서 이용가능, Sigma Cat # 62035); Pluronic P407; Eudragit EPO (Evonik로부터 이용가능); 하이프로멜로오스(Sigma로부터 이용가능, Cat # H3785), Kolliphor RH40(Sigma로부터 이용가능, Cat # 07076), 폴리바이닐카프로락탐, 폴리바이닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 Soluplus(BASF로부터 이용가능; 폴리바이닐카프로락탐, 폴리바이닐 아세테이트, 및 폴리에틸렌 글리콜의 코폴리머)를 포함한다.
담체 폴리머 -치료제 성분의 제조 방법
중합성 바탕질에 치료제를 통합하기 위한 블렌딩 온도는 전형적으로 약 80℃ 내지 약 120℃의 범위이지만, 이 범위를 벗어난 온도에서 가장 잘 블렌딩되는 폴리머에 대해서는 더 높거나 더 낮은 온도가 사용될 수 있다. 치료제의 자유 결정을 사용하는 것과 및 결정질 입자를 유지하는 것이 바람직할 때는, 치료제의 입자나 결정이 용융되지 않는 한, 블렌딩 온도는 바람직하게 약 80℃ 내지 약 100℃이다.
담체 폴리머-치료제 성분을 제조하기 위해 핫멜트 압출이 사용될 수 있다. 싱글-스크루, 또는 바람직하게 트윈-스크루 시스템이 사용될 수 있다. 주지된 대로, 폴리머에 블렌딩된 치료제의 입자가 용융하지 않는 온도에서 용융될 수 있는 담체 폴리머가 사용될 수 있는데, 치료제 입자의 용융은 입자의 크기 분포 특성을 급격히 변화시킬 수 있기 때문이다. 그러나, 일부 구체예에서, 비정질 형태의 치료제를 사용하는 것이 유익하거나, 또는 피할 수 없는 일인데, 이 경우 치료제의 입자는 용융될 수 있다.
담체 폴리머-치료제 성분을 제조하기 위해 용융 및 주조가 또한 사용될 수 있다. 담체 폴리머와 치료제 및 임의의 다른 원하는 성분들이 함께 혼합된다. 담체 폴리머가 용융되고(다시, 치료제 입자를 용융시키지 않는 온도에서), 치료제 입자가 용융물에 균일하게 분포되도록 용융물이 혼합되고 몰드에 부어져서 냉각된다. 담체 폴리머-치료제 성분의 사출성형이 또한 사용될 수 있다.
담체 폴리머-치료제 성분을 제조하기 위해 용매 주조가 또한 사용될 수 있다. 폴리머가 용매에 용해되고 치료제 입자가 첨가된다. 입자의 크기 특성이 변하는 것을 피하기 위해 치료제 입자를 용해하지 않는 용매가 사용되어야 한다. 다음에, 용매-담체 폴리머-치료제 입자 혼합물을 혼합하여 입자를 균일하게 분포시키고 몰드에 부어지고 용매가 냉각된다.
치료제 입자 크기 및 밀링
위 체류 시스템에서 사용된 입자 크기의 제어는 최적의 치료제 방출 및 시스템의 기계 안정성을 위해 중요하다. 치료제의 입자 크기는 위액이 시스템의 담체 폴리머-치료제 성분으로 침투할 때 용해에 이용할 수 있는 제제의 표면적에 영향을 미친다. 또한, 시스템의 "팔"(기다란 부재)이 비교적 얇은 직경일 때(예를 들어, 1 밀리미터 내지 5 밀리미터), 팔의 직경의 수 퍼센트를 초과하는 크기의 치료제 입자의 존재는, 치료제가 장치로부터 용리하기 전과 용리 후 치료제 입자에 의해 앞서 점유된 공간에 보이드가 남았을 때, 팔을 더 약하게 할 것이다. 이러한 팔의 약화는 불리하며, 원하는 체류 기간이 끝나기 전에 시스템의 조기 파괴 및 통과를 초래할 수 있다.
한 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분에 블렌딩하기 위해 사용된 치료제 입자는 직경이 약 100 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 75 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 50 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 40 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 30 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 25 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 20 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 10 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자는 직경이 약 5 마이크론 미만이다.
한 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분에 블렌딩하기 위해 사용된 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 100 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 75 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 50 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 40 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 30 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 25 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 20 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 10 마이크론 미만이다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 적어도 약 80%는 직경이 약 5 마이크론 미만이다.
한 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분에 블렌딩하기 위해 사용된 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 100 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 75 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 50 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 40 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 30 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 25 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 20 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론 직경의 크기를 가진다.
한 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분에 블렌딩하기 위해 사용된 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 100 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 75 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 40 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 30 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 25 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 20 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 10 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 2 마이크론 내지 약 5 마이크론 직경의 크기를 가진다.
한 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분에 블렌딩하기 위해 사용된 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 100 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 75 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 50 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 40 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 30 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 25 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 20 마이크론 직경의 크기를 가진다. 다른 구체예에서, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%는 약 5 마이크론 내지 약 10 마이크론 직경의 크기를 가진다.
치료제의 입자 크기는 밀링에 의해 쉽게 조정될 수 있다. 큰 입자를 원하는 크기의 더 작은 입자로 감소시키기 위해 몇 가지 밀링 기술이 이용가능하다. 유체 에너지 밀링은 입자간 충돌을 사용하여 입자의 크기를 감소시키는 건식 밀링 기술이다. 에어 제트 밀이라고 하는 일종의 유체 에너지 밀은 치료제 입자들 간의 충돌을 최대화하는 방식으로 원통형 챔버에 공기를 쏜다. 볼 밀링은 주축 주변을 회전하는 롤링 원통 챔버를 이용한다. 치료제와 분쇄 재료(예컨대 크롬 스틸 또는 CR-NI 스틸로 제조된 스틸 볼; 지르코니아와 같은 세라믹 볼; 또는 플라스틱 폴리아미드)가 충돌하여 치료제의 입자 크기의 감소를 야기한다. 볼 밀링은 건조 상태에서, 또는 원통에 첨가된 액체와 함께 수행될 수 있으며, 이 경우 치료제와 분쇄 물질은 액체에 불용성이다. 밀링에 관한 추가의 정보는 R.W. Lee et al. entitled "Particle Size Reduction" in Water-Insoluble Drug Formulation, Second Edition (Ron Liu, editor), Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008; 및 A.W. Brzeczko et al. entitled "Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs" in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Third Edition (Dilip M. Parikh, editor), Boca Raton, Florida: CRC Press/Taylor & Francis Group, 2010(및 이 핸드북의 다른 섹션들)에 설명된다. 유체 에너지 밀링(즉, 에어 제트 밀링)이 바람직한 밀링 방법이며, 볼 밀링과 같은 다른 건식 밀링 기술과 비교하여 스케일업하기가 더 쉽다.
밀링 첨가제
원하는 크기의 입자를 얻는데 도움을 주고 취급 동안 응집을 최소화하기 위해 밀링 동안 치료제 재료에 물질이 첨가될 수 있다. 저렴하고 널리 이용가능하며 비독성이기 때문에 실리카(이산화 규소, SiO2)가 바람직한 밀링 첨가제이다. 사용될 수 있는 다른 첨가제들은 실리카, 인산칼슘, 분말 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 소수성 콜로이드 실리카, 산화마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트라이실리케이트, 탈크, 폴리바이닐피롤리돈, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 알코올, 및 계면활성제를 포함한다. 특히, 직경 5 마이크론 미만의 소수성 입자가 특히 응집하려는 경향이 있으며, 이러한 입자를 밀링할 때는 친수성 첨가제가 사용된다. 실리카와 같은 밀링 첨가제의 약 0.1% 내지 약 5%의 중량/중량비가 유체 밀링 또는 볼 밀링에 사용될 수 있으며, 또는 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 또는 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4% 또는 약 5%가 사용될 수 있다.
입자 선별
밀링 후, 입자는 적절한 크기의 메시를 통해 통과됨으로써 원하는 크기의 입자를 얻을 수 있다. 원하는 최대 크기의 입자를 얻기 위해, 입자는 원하는 최대 크기의 구멍을 가진 메시를 통해 통과된다; 너무 큰 입자는 메시 위에 보유될 것이고, 메시를 통과한 입자는 원하는 최대 크기를 가질 것이다. 원하는 최소 크기의 입자를 얻기 위해, 입자는 원하는 최소 크기의 구멍을 가진 메시를 통해 통과된다; 메시를 통과한 입자는 너무 작고, 원하는 입자는 메시 위에 보유될 것이다.
폴리머 블렌드의 치료제 방출 및 안정성의 조정을 위한 분산제
담체 폴리머-치료제 성분에서 분산제의 사용은 수많은 이점을 제공한다. 담체 폴리머-치료제 성분으로부터 치료제의 용리 속도는 이미 주지된 대로, 담체 폴리머(이것 자체가 다수의 중합성 및 비-중합성 성분을 포함할 수 있다)의 조성 및 특성; 치료제의 물리화학적 특성; 및 위 환경을 포함하는 수많은 요인에 의해 영향을 받는다. 치료제, 특히 친수성 치료제의 급격한 방출을 피하는 것과 체류 기간에 걸쳐서 치료제의 지속적 방출을 유지하는 것이 시스템의 중요한 특성이다. 본 발명에 따른 분산제의 사용은 방출 속도의 보다 나은 제어와 급격한 방출의 억제를 가능하게 한다. 급격한 방출 및 방출 속도는 분산제를 다양한 농도로 사용함으로써 조율될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 분산제는 이산화규소(실리카, SiO2)(친수성 흄드); 스테아레이트 염, 예컨대 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트; 미세결정질 셀룰로오스; 카복시메틸셀룰로오스; 소수성 콜로이드 실리카; 하이프로멜로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 인지질; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 징크 아세테이트; 알긴산; 레시틴; 지방산; 소듐라우릴 설페이트; 및 산화알루미늄과 같은 비-독성 금속 산화물을 포함한다. 다공질 무기 재료 및 극성 무기 재료가 사용될 수 있다. 친수성-흄드 이산화규소가 바람직한 분산제이다.
담체 폴리머에 통합될 수 있는 약물과 같은 치료제는 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 과립화될 수 있다. 약물의 과립화는, 특히 수용성이 불량한 소수성 약물에 대해, 용해성을 증진시키는데 유용할 수 있다. 약물은 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), PEG-PPG 코폴리머, PEG-PPG 블록 코폴리머), 폴리에톡시화 피마자유, 및 세제와 같은 안정제의 용액과 함께 과립화될 수 있다.
일부 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분이 0.1N HCl에서 약 1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.1 mg/ml, 또는 0.05 mg/ml 미만의 용해성을 가진 치료제를 포함하는 경우, 치료제는 담체 폴리머와 블렌딩하기 전에 하나 이상의 안정제로, 예컨대 전술한 안정제(폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), PEG-PPG 코폴리머, PEG-PPG 블록 코폴리머), 폴리에톡시화 피마자유, 및 세제) 중 하나와 함께 과립화될 수 있다.
소수성 약물의 과립화는 바람직하게 비교적 작은 약물 입자 크기와 조합하여 사용되며, 예컨대 치료제 입자가 직경 약 20 마이크론 미만인 구체예, 치료제 입자가 직경 약 10 마이크론 미만인 구체예, 치료제 입자가 직경 약 5 마이크론 미만인 구체예, 치료제 입자의 적어도 약 80%가 직경 약 20 마이크론 미만인 구체예, 치료제 입자의 적어도 약 80%가 직경 약 10 마이크론 미만인 구체예, 치료제 입자의 적어도 약 80%가 직경 약 5 마이크론 미만인 구체예, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 1 마이크론 내지 약 20 마이크론 크기를 가진 구체예, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론 크기를 가진 구체예, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론 크기를 가진 구체예, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 2 마이크론 내지 약 20 마이크론 크기를 가진 구체예, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 2 마이크론 내지 약 10 마이크론 크기를 가진 구체예, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 2 마이크론 내지 약 5 마이크론 크기를 가진 구체예, 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 5 마이크론 내지 약 20 마이크론 크기를 가진 구체예, 또는 치료제 입자의 질량의 적어도 약 80%가 직경 약 5 마이크론 내지 약 10 마이크론 크기를 가진 구체예가 있다.
항-응집/항-엉김 활성에 더하여, 분산제는 시스템의 제작 및/또는 저장 동안 상 분리를 방지하는데 도움이 될 수 있다. 이것은 특히 핫멜트 압출에 의한 시스템의 제조을 위해 유용하다.
분산제 대 치료제 물질의 중량/중량 비는 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 또는 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4% 또는 약 5%일 수 있다.
링커/커플링 폴리머
커플링 폴리머는 하나 이상의 하나 이상의 담체 폴리머-치료제 성분을 하나 이상의 담체 폴리머-치료제 성분에 연결하거나, 하나 이상의 담체 폴리머-치료제 성분을 하나 이상의 엘라스토머 성분에 연결하거나, 또는 하나 이상의 엘라스토머 성분을 하나 이상의 엘라스토머 성분에 연결하거나, 하나 이상의 접목 폴리머를 하나 이상의 엘라스토머 성분에 연결하거나, 또는 하나 이상의 담체 폴리머-치료제 성분을 하나 이상의 접목 폴리머에 연결하기 위해 사용된다. 담체 폴리머-치료제 성분, 엘라스토머 성분, 또는 접목 폴리머를 다른 폴리머-치료제 성분, 엘라스토머 성분, 또는 접목 폴리머에 연결하기 위해 사용되는 위 체류 시스템의 커플링 폴리머 성분은 간단히 링커라고 언급될 수 있다. 위 체류 시스템에서 사용되는 링커는 pH의 변화의 영향으로 인해서든, 수성 환경에서 소비된 시간 등 시간 경과로 인해서든, 외부 자극과 같은 다른 요인으로 인해서든, 또는 전술한 원인들의 임의의 조합으로 인해서든, 궁극적으로 붕해하도록 디자인된다. 일부 구체예에서, 장용 폴리머가 커플링 폴리머로서 사용되며, 장용 링커라고 언급될 수 있다. 일부 구체예에서, 장용 폴리머보다 pH 변화에 덜 민감한 pH-저항성인 시간-의존적 폴리머가 커플링 폴리머로서 사용되며, 시간-의존적 링커라고 언급될 수 있다. 일부 구체예에서, 장용 폴리머와 장용 폴리머보다 pH 변화에 덜 민감한 시간-의존적 폴리머가 둘 다 커플링 폴리머로서 사용된다. 장용 폴리머는 위에서 만나는 조건과 같은 산성 조건에서 비교적 불용성이지만, 소장에서 만나는 덜 산성인 조건 내지는 염기성 조건에서는 가용성이다. 소장의 앞 부분인 십이지장의 pH가 약 5.4 내지 6.1의 범위이기 때문에 약 pH 5 이상에서 용해하는 장용 폴리머가 커플링 폴리머로서 사용될 수 있다. 위 체류 시스템이 유문판을 통해서 온전히 통과한다면, 장용 커플링 폴리머가 용해할 것이고, 커플링 폴리머에 의해 연결된 성분들이 분리되 나오고 소장과 대장을 통한 체류 시스템의 통과를 허용할 것이다. 치료 동안 위 체류 시스템이 어떤 이유로든 빨리 제거되어야 한다면, 환자는 약간 염기성인 수성 용액(예컨대 중탄산염 용액)을 마셔서 위 체류 시스템의 즉각적인 분해를 유도할 수 있다.
"시간-의존적 링커"는 경시적으로 분해되는 재료로 이루어진다는 것이 주지되어야 하지만, 장용 폴리머가 성분들을 연결하는 기능을 더 이상 하지 않는 조건에서의 일부 약화도 배제하지는 않는다. pH-저항성인 시간-의존적 폴리머"(또는 똑같이 "pH-저항성 시간-의존적 폴리머")는 장용 폴리머가 성분들을 함께 더 이상 연결하지 않는 지점까지 분해되는 조건에서도 시간-의존적 폴리머는 성분들을 함께 연결하기에 충분한 기계 강도를 여전히 가질 것이라는 의미이다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는, 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 2 내지 약 pH 3의 용액에 노출된 후와 마찬가지로, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 그것의 연결 강도의 약 100%인 대략 동일한 연결 능력을 보유한다; 측정을 위한 바람직한 노출 기간은 약 1일이다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는, 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 2 내지 약 pH 3의 용액에 노출된 후와 마찬가지로, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 그것의 연결 강도의 적어도 약 90%를 보유한다; 측정을 위한 바람직한 노출 기간은 약 1일이다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는, 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 2 내지 약 pH 3의 용액에 노출된 후와 마찬가지로, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 그것의 연결 강도의 적어도 약 75%를 보유한다; 측정을 위한 바람직한 노출 기간은 약 1일이다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는, 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 2 내지 약 pH 3의 용액에 노출된 후와 마찬가지로, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 그것의 연결 강도의 적어도 약 60%를 보유한다; 측정을 위한 바람직한 노출 기간은 약 1일이다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는, 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 2 내지 약 pH 3의 용액에 노출된 후와 마찬가지로, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 그것의 연결 강도의 적어도 약 50%를 보유한다; 측정을 위한 바람직한 노출 기간은 약 1일이다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는, 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 2 내지 약 pH 3의 용액에 노출된 후와 마찬가지로, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 그것의 연결 강도의 적어도 약 25%를 보유한다; 측정을 위한 바람직한 노출 기간은 약 1일이다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 최대 약 0.2 뉴턴(N), 약 0.3 N, 약 0.4 N, 약 0.5 N, 약 0.75 N, 약 1 N, 약 1.5 N, 약 2 N, 약 2.5 N, 약 3 N, 약 4 N, 약 5 N, 약 10 N, 약 20 N, 약 25 N, 약 30 N, 약 40 N, 또는 약 50 N의 휘는 힘에서 파괴를 견딘다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 약 0.2 N 내지 약 5 N, 약 0.3 N 내지 약 5 N, 약 0.4 N 내지 약 5 N, 약 0.5 N 내지 약 5 N, 약 0.75 N 내지 약 5 N, 약 1 N 내지 약 5 N, 약 1.5 N 내지 약 5 N, 약 2 N 내지 약 5 N, 약 2.5 N 내지 약 5 N, 약 3 N 내지 약 5 N, 또는 약 4 N 내지 약 5 N의 휘는 힘에서 파괴를 견딘다. 일부 구체예에서, 시간-의존적 폴리머는 약 1시간, 약 1일, 약 3일, 또는 약 1주일 동안 노출된 경우, 약 pH 7 내지 약 pH 8의 용액에 노출 후, 약 0.2 N 내지 약 50 N, 약 0.2 N 내지 약 40 N, 약 0.2 N 내지 약 30 N, 약 0.2 N 내지 약 25 N, 약 0.2 N 내지 약 20 N, 또는 약 0.2 N 내지 약 10 N의 휘는 힘에서 파괴를 견딘다. 연결 강도는 실시예 3에 설명된 4-포인트 휨 굽힘 시험(ASTM D790)과 같은 커플링 능력을 시험하기 위해 사용되는 임의의 상대적 시험에 의해 측정될 수 있다.
위 환경에서 시간-의존적 방식으로 분해하거나 약화되는 폴리머는 다양한 재료, 또는 재료들의 블렌드로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 액체 가소제 트라이아세틴은 모의 위액에서 수 일에 걸쳐서 시간-의존적 방식으로 폴리머 제제로부터 방출되며, Plastoid B는 모의 위액에서 수 일의 기간에 걸쳐서 그것의 강도를 보유한다. 따라서, 시간-의존적 방식으로 분해하거나 약화되는 폴리머는 Plastoid B와 트라이아세틴을 혼합함으로써 쉽게 제조될 수 있다; Plastoid B-트라이아세틴 혼합물의 분해 시간은 혼합물에 사용된 Plastoid B의 양을 증가시킴으로써(즉, 혼합물에 더 적은 트라이아세틴을 사용함으로써) 연장될 수 있고, Plastoid B의 양을 감소시킴으로써(즉, 혼합물에 더 많은 트라이아세틴을 사용함으로써) 분해 시간이 감소될 수 있다. 트라이아세틴이 경시적으로 방출됨에 따라 Plastoid B-트라이아세틴 혼합물이 경시적으로 약화된다.
예시적인 커플링 폴리머는, 제한은 아니지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(하이프로멜로오스 아세테이트 석시네이트, HPMC-AS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸하이드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리바이닐아세테이트프탈레이트, 폴리바이닐부티레이트 아세테이트, 바이닐아세테이트-무수말레산 코폴리머, 스티렌-말레산 모노-에스테르 코폴리머, 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트), 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸아크릴레이트 코폴리머, 폴리(에틸렌-코-바이닐아세테이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 및 이들의 코폴리머, 혼합물, 블렌드 및 조합물을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 장용 폴리머의 일부가 그들의 용해 pH와 함께 표 4에 기재된다(Mukherji, Gour and Clive G. Wilson, "Enteric Coating for Colonic Delivery," Chapter 18 of Modified-Release Drug Delivery Technology(editors Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts), Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol. 126, New York, Marcel Dekker, 2002 참조). 바람직하게, 약 5 또는 약 5.5 이하의 pH에서 용해하는 장용 폴리머가 사용된다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(하이프로멜로오스 아세테이트 석시네이트 HPMC-AS)가 바람직한 장용 폴리머이다. HPMC-AS는 몇몇 공급자, 예컨대 Ashland(Covington, 미국 켄터키)로부터 상표명 AQUASOLVE 하에 이용가능하다. 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트)(상표명 EUDRAGIT L 100-55 하에 판매된다; EUDRAGIT은 Evonik Rohm GmbH(Darmstadt, 독일)의 등록 상표명이다)가 다른 바람직한 장용 폴리머이다. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트가 또한 적합한 장용 폴리머이다.
장용 링커는 높은 pH에서 약화되도록 선택되므로 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 모의 위액(SGF; 바람직하게 공복 상태 SGF)에서보다 모의 장액(SIF, 바람직하게 공복 상태 SIF)에서 인큐베이션되었을 때 더 큰 정도로 약화되어야 한다. SFG 대비 SIF에서 인큐베이션 후 약화되는 상대적 퍼센트는 SGF에서 인큐베이션 후 링커가 파괴되거나 항복하는 힘으로 SIF에서 인큐베이션 후 링커가 파괴되거나 항복하는 힘을 나누는 단계; 1에서 그 몫을 빼는 단계; 및 다음에 100을 곱하는 단계에 의해 계산되며, 이로써 SGF 대비 SIF에서의 상대적 약화 퍼센트가 얻어진다. 따라서, 링커가 SGF에서 인큐베이션 후 50 뉴턴의 힘에서 파괴되고, SIF에서 인큐베이션 후 10 뉴턴의 힘에서 파괴된다면, 상대적 약화는 {[1 - (5/50)] x 100} = 90%, 또는 SGF 대비 SIF에서 90% 상대적 약화이다. 링커가 파괴되는 힘은 아래 실시예 13에 설명된 시험에 의해 측정될 수 있다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 10%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 20%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 25%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 30%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 40%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 50%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 60%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 70%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 75%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 80%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 90%이다. 상대적 약화는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 측정될 수 있다; 상대적 약화를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 10% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 20% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 25% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 30% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 40% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 50% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 60% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 70% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 75% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 80% 내지 약 90%이다. 다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 링커의 상대적 약화는 적어도 약 90% 내지 약 99%이다. 상대적 약화는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 측정될 수 있다; 상대적 약화를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
또한, SGF 대비 SIF에서의 상대적 약화에 의해 특성화에 더하여, 장용 링커는 이들이 성분들을 함께 연결하는 기능을 더 이상 하지 않는("연결 실패") pH에 의해 특성화될 수 있다. 장용 링커는 소장에서 발견된 pH 값에서 약화되는 것으로 생각되며, 따라서 높은 pH에서 연결 실패가 일어나는 것이 바람직할 수 있다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 6 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 7 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 7.5 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 6의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 7의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 7.5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 내지 약 6의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 내지 약 7의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 내지 약 7.5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 6 내지 약 7의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 6 내지 약 7.5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 연결 실패는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 인큐베이션되었을 때 이 pH 값에 노출 후 일어날 수 있다; 연결 실패를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
또한, 장용 링커는 이들이 용해하는 pH에 의해 특성화될 수 있다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 6 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 7 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 7.5 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 5의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 6의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 7의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 4 내지 약 7.5의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 내지 약 6의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 내지 약 7의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 5 내지 약 7.5의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 6 내지 약 7의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 링커는 약 6 내지 약 7.5의 pH에서 용해한다. 용해는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 인큐베이션되었을 때 이 pH 값에 노출 후 일어날 수 있다; 용해를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
또한, 장용 링커를 위해 사용된 장용 폴리머는 그것의 약화, 연결 실패, 또는 용해 특성에 의해 특성화될 수 있다. 이 특성화는 장용 폴리머 자체에 대해 수행된다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 10%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 20%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 25%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 30%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 40%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 50%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 60%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 70%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 75%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 80%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 90%이다. 상대적 약화는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 측정될 수 있다; 상대적 약화를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
다른 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 10% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 20% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 25% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 30% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 40% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 50% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 60% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 70% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 75% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 80% 내지 약 90%이다. 한 구체예에서, SFG에서의 인큐베이션에 대해 SIF에서의 인큐베이션 후 장용 폴리머의 상대적 약화는 적어도 약 90% 내지 약 99%이다. 상대적 약화는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 측정될 수 있다; 상대적 약화를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
결합 실패에 관하여, 한 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 6 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 7 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 7.5 위의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 6의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 7의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 7.5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 내지 약 6의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 내지 약 7의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 내지 약 7.5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 6 내지 약 7의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 6 내지 약 7.5의 pH에서 성분들을 더 이상 연결하지 않는다. 연결 실패는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 인큐베이션되었을 때 이 pH 값에 노출 후 일어날 수 있다; 연결 실패를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
용해에 관하여, 한 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 6 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 7 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 7.5 위의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 5의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 6의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 7의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 4 내지 약 7.5의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 내지 약 6의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 내지 약 7의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 5 내지 약 7.5의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 6 내지 약 7의 pH에서 용해한다. 다른 구체예에서, 위 체류 시스템에서 사용된 장용 폴리머는 약 6 내지 약 7.5의 pH에서 용해한다. 용해는 약 1시간, 약 1일, 약 2일, 또는 약 3일 동안 인큐베이션되었을 때 이 pH 값에 노출 후 일어날 수 있다; 연결 실패를 측정하기 위한 바람직한 기간은 약 1일이다.
"장용 링커"는 평균 위 pH보다 높은 pH 값에서 분해되는 재료로 이루어진다는 것이 주지되어야 하지만, 높은 pH에서의 분해에 더하여 경시적인 약화도 배제하지는 않는다. 즉, 장용 링커는 바람직한 pH에서 분해될 것이며, 이에 더하여 경시적으로 분해될 수도 있고 분해되지 않을 수도 있다.
폴리머 용해 pH
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 6.0-6.4
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 50 4.8
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 55 5.2
폴리바이닐아세테이트 프탈레이트 5.0
메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (1:1) 6.0
메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (2:1) 6.5-7.5
메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (2:1) 5.5
Shellac 7.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS) 7.0
HPMCAS-L (AQUASOLVE) ~5.8-6.0
HPMCAS-M (AQUASOLVE) ~6.0-6.2
HPMCAS-H (AQUASOLVE) ~6.8-7.0
폴리(메틸 바이닐 에테르/말레산) 모노에틸 에스테르 4.5-5.0
폴리(메틸 바이닐 에테르/말레산) n-부틸 에스테르 5.4
일부 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분은 장용 폴리머에 의해 부착된 세그먼트들로 이루어진 기다란 부재이다. 일부 구체예에서, 담체 폴리머-치료제 성분은 장용 폴리머에 의해 시스템의 엘라스토머 성분에 부착된다. 이들 구체예 중 어느 것에서, 장용 폴리머가 세그먼트-대-세그먼트 부착과 엘라스토머성 성분에 기다란 부재의 부착에 모두 사용되는 경우, 세그먼트-세그먼트 부착에 사용된 장용 폴리머는 엘라스토머성 성분에 기다란 부재의 부착에 사용된 장용 폴리머와 동일한 장용 폴리머일 수 있거나, 또는 세그먼트-세그먼트 부착에 사용된 장용 폴리머는 엘라스토머성 성분에 기다란 부재의 부착에 사용된 장용 폴리머와 상이한 장용 폴리머일 수 있다. 세그먼트-세그먼트 부착에 사용되는 장용 폴리머든 전부 동일한 장용 폴리머일 수 있거나, 또는 전부 상이한 장용 폴리머일 수 있거나, 또는 세그먼트-세그먼트 부착에서 일부 장용 폴리머는 동일할 수 있고 세그먼트-세그먼트 부착에서 일부 장용 폴리머는 상이할 수 있다. 즉, 각 세그먼트-세그먼트 부착에 사용된 장용 폴리머(들) 및 엘라스토머성 성분에 기다란 부재의 부착에 사용된 장용 폴리머는 독립적으로 선택될 수 있다.
별모양 위 체류 시스템에서, 링커는, 시간-의존적 링커이든, 장용 링커이든, 또는 다른 타입의 링커이든, "방사상 길이"에 의해 특성화될 수 있다. 방사상 길이는 중심 엘라스토머에 가장 가까운 링커의 부분에서부터 중심 엘라스토머로부터 가장 먼 링커의 부분까지 측정된, 링커의 길이를 말한다. 링커는 약 0.25 mm, 약 0.5 mm, 약 0.75 mm, 약 1 mm, 약 1.5 mm, 약 2 mm, 약 3 mm, 약 4 mm, 또는 약 5 mm의 방사상 길이를 가질 수 있다. 링커는 약 0.25 mm 내지 약 5 mm, 약 0.25 mm 내지 약 4 mm, 약 0.25 mm 내지 약 3 mm, 약 0.25 mm 내지 약 2 mm, 약 0.25 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.25 mm 내지 약 1 mm, 약 0.25 mm 내지 약 0.75 mm, 약 0.25 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.5 mm 내지 약 5 mm, 약 0.5 mm 내지 약 4 mm, 약 0.5 mm 내지 약 3 mm, 약 0.5 mm 내지 약 2 mm, 약 0.5 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 0.5 mm 내지 약 0.75 mm, 약 0.75 mm 내지 약 5 mm, 약 0.75 mm 내지 약 4 mm, 약 0.75 mm 내지 약 3 mm, 약 0.75 mm 내지 약 2 mm, 약 0.75 mm 내지 약 1.5 mm, 약 0.75 mm 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 1 mm 내지 약 4 mm, 약 1 mm 내지 약 3 mm, 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 1 mm 내지 약 1.5 mm, 약 1.5 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 5 mm, 약 3 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 4 mm 내지 약 5 mm의 다양한 방사상 길이를 가질 수 있다.
또한, 원하는 대로 특성을 조정하기 위해 가소제가 장용(pH-의존적) 링커 또는 시간-의존적 링커에 첨가될 수 있다. 링커에 첨가될 수 있는 가소제의 예들은 트라이아세틴, 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 폴록사머이다. 링커에 첨가될 수 있는 추가의 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 다이에틸 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트, 글리세린, 피마자유, 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 소르비톨, 소르비탄, 소르비톨-소르비탄 혼합물, 또는 다이아세틸화 모노글리세라이드를 포함한다.
엘라스토머
엘라스토머(탄성 폴리머 또는 인장 폴리머라고도 한다)는 위 체류 시스템이 압밀된 시스템을 함유하는 용기나 캡슐을 삼키는 것에 의해 위에 투여하기에 적합한 형태로 압밀되는 것, 예컨대 폴딩되거나 압축되는 것을 가능하게 한다. 위에서 캡슐의 용해시 위 체류 시스템은 이 시스템의 원하는 체류 시간 동안 환자의 유문괄약근을 통한 시스템의 통과를 방지하는 모양으로 확장된다. 따라서, 엘라스토머는 합리적인 저장 수명 동안 캡슐에 압밀된 구성형태로 저장되고, 캡슐로부터 방출시 그것의 원래 모양 또는 대략 그것의 원래 모양으로 확장될 수 있어야 한다. 한 구체예에서, 엘라스토머는 표 4에 기재된 것들과 같은 장용 폴리머이다. 다른 구체예에서, 시스템에서 사용된 커플링 폴리머(들)가 또한 엘라스토머이다. 엘라스토머는 위 체류 시스템의 별-모양 또는 별모양 디자인에서 중심 폴리머로서 사용하기에 바람직하다. 액체 실리콘 러버로부터 사출성형에 의해 제조될 수 있는, 실리콘 엘라스토머 또는 실리콘 러버가 바람직한 엘라스토머이다. 이러한 실리콘 엘라스토머는 폴리실록세인, 전형적으로 폴리다이메틸실록세인이며, 선택적으로 다양한 양의 실리카(이산화규소)를 물리화학적 특성의 조정을 위해 통합할 수 있다. 이러한 실리콘 엘라스토머는, 예를 들어 Shin-Etsu Silicones of America, Inc.(Akron, 미국 오하이오)에 의해 판매되는 액체 실리콘 러버 KE-2090, KE-2096, 또는 KE-2097 시리즈로부터 제조될 수 있다. 실시예 1B에서 제조된 엘라스토머와 같은 가교된 폴리카프로락톤이 다른 바람직한 엘라스토머이다.
한 바람직한 구체예에서, 커플링 폴리머와 엘라스토머는 둘 다 장용 폴리머이며, 이것은 시스템이 장으로 들어갔을 때, 또는 시스템의 통과를 유도하기 위해 환자가 약간 염기성인 용액을 마셨을 때 담체 폴리머-치료제 조각들로 시스템의 더 완전한 파괴를 제공한다.
사용될 수 있는 엘라스토머의 추가의 예들은 우레탄-가교된 폴리카프로락톤(실시예 1, 섹션 B 참조), 폴리(아크릴로일 6-아미노카프로산)(PA6ACA), 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트)(EUDRAGIT L 100-55), 및 폴리(아크릴로일 6-아미노카프로산)(PA6ACA)과 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트)(EUDRAGIT L 100-55)의 혼합물(실시예 1, 섹션 C 참조)을 포함한다.
엘라스토머 특성: 압축 변형
압축 변형은 압축력의 제거 후 압축력을 받은 재료의 영구 변형을 설명한다. 위 체류 시스템의 엘라스토머는 저장 동안 낮은 압축 변형(낮은 영구 변형)을 나타내야 하며, 이로써 시스템은 그것이 저장된 용기(예컨대 캡슐)로부터 방출되었을 때 적절히 펼쳐져 전개된다. 압축 변형 시험을 위한 통상적인 프로토콜은 ASTM D-395 및 ASTM D-1414이다.
본 발명의 위 체류 시스템 및 다른 조립체들에서 사용된 엘라스토머는 가능한 낮은 압축 변형을 가진다. 약 30% 미만, 예컨대 약 30% 내지 약 20%, 약 30% 내지 약 15%, 약 30% 내지 약 10%, 약 30% 내지 약 5%, 또는 약 30% 내지 약 1%의 압축 변형을 가진 엘라스토머가 사용될 수 있다. 바람직하게, 약 25% 미만, 예컨대 약 25% 내지 약 20%, 약 25% 내지 약 15%, 약 25% 내지 약 10%, 약 25% 내지 약 5%, 또는 약 25% 내지 약 1%의 압축 변형을 가진 엘라스토머가 사용된다. 더욱더 바람직하게, 약 20% 미만, 예컨대 약 20% 내지 약 15%, 약 20% 내지 약 10%, 약 20% 내지 약 5%, 또는 약 20% 내지 약 1%의 압축 변형을 가진 엘라스토머가 사용된다. 더욱더 바람직하게, 약 15% 미만, 예컨대 약 15% 내지 약 10%, 약 15% 내지 약 5%, 또는 약 15% 내지 약 1%의 압축 변형을 가진 엘라스토머가 사용된다. 더욱더 바람직하게, 약 10% 미만, 예컨대 약 10% 내지 약 5%, 또는 약 10% 내지 약 1%의 압축 변형을 가진 엘라스토머가 사용된다.
엘라스토머 특성: 듀로미터
재료의 듀로미터는 재료의 탄성률 또는 강성을 측정한다. 깔대기 시험을 사용하여 시험되었을 때, 듀로미터는 위 체류 시스템의 폴딩 포스와 직접 상관된다(실시예 8, 표 5 및 도 21 참조). 본 발명에서 사용된 엘라스토머는 약 5A 내지 약 90A, 약 5A 내지 약 75A, 약 10A 내지 약 70A, 또는 약 20A 내지 약 60A.의 듀로미터 눈금값(Shore A 스케일)을 가질 수 있다.
엘라스토머 특성: 인열 강도
재료의 인열 강도(또는 인열 저항)은 파단을 겪는 재료의 저항을 측정한다. 높은 인열 강도는 캡슐 내에서 하중하에 놓였을 때 또는 위 강에서 전개되고 로딩되었을 때 엘라스토머가 파단되는 것을 방지한다. 본 발명에서 사용되는 엘라스토머를 위해 사용된 재료는 적어도 약 20 kN/m(킬로뉴턴/미터), 예컨대 약 20 kN/m 내지 약 40 kN/m, 약 20 kN/m 내지 약 50 kN/m, 또는 약 20 kN/m 내지 약 75 kN/m의 인열 강도를 가질 수 있다. 본 발명에서 사용되는 엘라스토머를 위해 사용된 재료는 적어도 약 25 kN/m, 예컨대 약 25 kN/m 내지 약 40 kN/m, 약 25 kN/m 내지 약 50 kN/m, 또는 약 25 kN/m 내지 약 75 kN/m의 인열 강도를 가질 수 있다. 본 발명에서 사용되는 엘라스토머를 위해 사용된 재료는 적어도 약 30 kN/m, 예컨대 약 30 kN/m 내지 약 40 kN/m, 약 30 kN/m 내지 약 50 kN/m, 또는 약 30 kN/m 내지 약 75 kN/m의 인열 강도를 가질 수 있다. 본 발명에서 사용되는 엘라스토머를 위해 사용된 재료는 적어도 약 35 kN/m, 예컨대 약 35 kN/m 내지 약 40 kN/m, 약 35 kN/m 내지 약 50 kN/m, 또는 약 35 kN/m 내지 약 75 kN/m의 인열 강도를 가질 수 있다. 인열 강도는 타입 A(기하구조 A)의 테스트 피스 기하구조를 사용하여, ASTM D624에 의해 설명된 프로토콜을 사용해서 측정될 수 있다.
엘라스토머 특성: 생체적합성
본 발명의 위 체류 시스템은 소화관에서 조직과 접촉할 것이기 때문에 생체적합성 엘라스토머가 본 발명에서 사용된다. USP Plastic Class VI(United States Pharmacopeia and National Formulary, USP-NF)가 가장 엄격히 시험된 생체적합성의 척도이다. 따라서, 본 발명에서 사용된 엘라스토머는 바람직하게 USP Class VI 규격을 만족하는 플라스틱으로부터 제조된다.
조합된 엘라스토머 특성
상기 주지된 대로, 액체 실리콘 러버(LSR)로부터 제조된 엘라스토머는, 특히 별-모양 또는 별모양 위 체류 시스템에, 바람직하다. 실시예 8, 표 5에서 주지된 대로, 양호한 듀로미터, 압축 변형, 인열 강도 및 생체적합성 변수를 가진 실리콘 러버로부터 제조된 엘라스토머가 바람직할 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 엘라스토머는 약 10-90A의 듀로미터 값(Shore A 스케일), 약 30% 미만의 압축 변형, 적어도 약 25 kN/m의 인열 강도를 가지며 USP Class VI 규격을 만족하는 재료로부터 위 체류 시스템에 사용된다. 다른 구체예에서, 엘라스토머는 약 10-80A의 듀로미터 값(Shore A 스케일), 약 20% 미만의 압축 변형, 적어도 약 30 kN/m의 인열 강도를 가지며 USP Class VI 규격을 만족하는 재료로부터 위 체류 시스템에 사용된다. 다른 구체예에서, 엘라스토머는 약 10-70A의 듀로미터 값(Shore A 스케일), 약 10% 미만의 압축 변형, 적어도 약 30 kN/m의 인열 강도를 가지며 USP Class VI 규격을 만족하는 재료로부터 위 체류 시스템에 사용된다. 다른 구체예에서, 엘라스토머는 약 10-70A의 듀로미터 값(Shore A 스케일), 약 10% 미만의 압축 변형, 적어도 약 35kN/m의 인열 강도를 가지며 USP Class VI 규격을 만족하는 재료로부터 위 체류 시스템에 사용된다.
다른 시스템 특성
치료제의 안정화
많은 치료제는 위에 존재할 수 있는 반응성 산소 종에 노출되었을 때 산화성 변성에 대한 경향이 있다. 따라서, 시스템에 함유된 치료제는 시스템의 위에서의 연장된 체류, 및 시스템으로부터 제제의 연장된 방출 기간으로 인해 산화할 수 있다. 따라서, 산화성 변성 및 다른 변성을 방지하기 위해 치료제를 안정화하는 것이 바람직할 수 있다.
치료제의 산화를 감소 또는 방지하기 위해 시스템에 포함될 수 있는 안티-옥시던트 안정제는 알파토코페롤(약 0.01 내지 약 0.05% v/v), 아스코르브산(약 0.01 내지 약 0.1% w/v), 아스코르빌 팔미테이트(약 0.01 내지 약 0.1% w/v), 부틸화 하이드록시톨루엔(약 0.01 내지 약 0.1% w/w), 부틸화 하이드록시아니솔(약 0.01 내지 약 0.1% w/w), 및 푸마르산(최대 3600ppm)을 포함한다.
특정한 치료제는, 특히 위 환경에 존재하는 낮은 pH에서, pH-민감성일 수 있다. 낮은 pH에서 치료제의 변성을 감소 또는 방지하기 위해 시스템에 포함될 수 있는 안정제 화합물은 탄산칼슘, 락트산칼슘, 인산칼슘, 인산나트륨, 및 중탄산나트륨을 포함한다. 이들은 전형적으로 최대 약 2% w/w의 양으로 사용된다.
안티-옥시던트 안정제, pH 안정제, 및 다른 안정제 화합물들은 용융된 담체 폴리머-치료제 혼합물에 안정제(들)를 블렌드함으로써 치료제를 함유하는 폴리머에 블렌드된다. 안정제(들)는 폴리머-안정제 혼합물에 치료제를 블렌딩하기 전에 용유된 담체 폴리머에 블렌드될 수 있거나; 또는 안정제(들)는 담체 폴리머에서 블렌드된 치료제-안정제 혼합물의 제제화 전에 치료제와 블렌드될 수 있거나; 또는 안정제(들), 치료제 및 용융된 담체 폴리머가 동시에 블렌드될 수 있다. 또한, 치료제는 폴리머-치료제 혼합물에 안정제(들)를 블렌딩하기 전에 용융된 담체 폴리머와 블렌드될 수 있다.
한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 24시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 48시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 72시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 96시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 24시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 5일의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 1주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 2주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 3주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 4주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 10% 미만이 약 1개월의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다.
한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 24시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 48시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 72시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 96시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 24시간의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 한 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 5일의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 1주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 2주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 3주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 4주의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다. 다른 구체예에서, 시스템에 남은 치료제의 약 5% 미만이 약 1개월의 위 체류 기간 후 변성되거나 산화된다.
위 체류 시스템에서 사용하기 위한 치료제
위장관에 또는 위장관을 통해서 투여될 수 있는 치료제가 본 발명의 위 체류 시스템에서 사용될 수 있다. 치료제는, 제한은 아니지만, 약물, 전구약물, 생물학적 제제 및 질병이나 손상에 유익한 효과를 야기하기 위해 투여될 수 임의의 다른 물질을 포함한다. 본 발명의 위 체류 시스템에서 사용될 수 있는 치료제는 로수바 스타틴과 같은 스타틴; 멜록시캠과 같은 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAIDs); 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs), 예를 들면, 에스시탈로프람 및 시탈로프 람; 클로피도그렐과 같은 혈액 희석제; 프레드니손과 같은 스테로이드; 아리피프라졸 및 리스페리돈과 같은 항정신병제; 부프레노르핀과 같은 진통제; 아편양제 길항제, 예컨대 날록손; 몬테루카스트와 같은 항-천식 제제; 메만틴과 같은 항치매 약물; 디곡신과 같은 심장 배당체; 탐술로신과 같은 알파 차단제; 에제티미브와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜치신과 같은 항-통풍 치료제; 로라타딘 및 세티리진과 같은 항히스타민제, 로페라미드와 같은 아편 제제; 프로톤 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸; 항바이러스제, 예컨대 엔테카비르; 항생제, 예컨대 독시사이클린, 시프 로플록사신 및 아지트로마이신; 항-말라리아 제제; 레보티록신; 메타돈 및 바레니클린과 같은 약물 남용 치료제; 피임약; 카페인과 같은 각성제; 칼슘, 요오드, 철, 아연, 티아민, 니아신, 비타민 C, 비타민 D, 비오틴, 식물 추출물, 식물 호르몬 및 기타 비타민 또는 미네랄을 포함한다. 본 발명의 위 체류 시스템에서 치료제로서 사용될 수 있는 생물학적 제제는 단백질, 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 및 호르몬을 포함한다. 치료제의 예시적인 부류는, 제한은 아니지만, 진통제; 항진통제; 소염제; 해열제; 항우울제; 항간질약; 정신병 치료제; 신경 보호제; 항암제와 같은 항-증식제; 항히스타민제; 항-편두통 방지제; 호르몬; 프로스타글란딘; 항생제, 항진균제, 항바이러스제 및 항생제와 같은 항균제; 항염증제; 불안완화제; 정균제; 면역 억제제; 진정제; 수면제; 항-정신병 제제; 기관지 확장제; 항-천식 약물; 심장 혈관 약물; 마취제; 항응고제; 효소 억제제; 스테로이드제; 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항-염증성 제제; 코르티코스테로이드; 도파민성 제제; 전해질; 위장 약물; 근육이완제; 영양제; 비타민; 부교감신경유사약물; 각성제; 식욕감퇴제; 항-수면발작 제제; 및 항-말라리아 약물, 예컨대 퀴아닌, 루메판트린, 클로로퀸, 아모디아퀸, 피리메타민, 프로구아닐, 클로르프로구아닐-다프손, 설폰아미드(예컨대 설파독신 및 설팜에톡시피리다진), 메플로퀸, 아토바쿠온, 피리마퀸, 할로판트린, 독시사이클린, 클린다마이신, 아테미시닌, 및 아테미시닌 유도체(예컨대 아테미테르, 다이하이드로아테미신, 아테테르 및 아테수네이트)를 포함한다. 용어 "치료제"는 전술된 물질의 염, 용매화합물, 다형체, 및 공-결정을 포함한다. 특정한 구체예에서, 치료제는 세티리진, 로수바스타틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 리스페리돈, 올란자핀, 도네제필 및 이버멕틴으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 치료제는 항-정신병 제제 또는 메만틴과 같은 항-치매 약물과 같은 신경 정신병적 장애를 치료하기 위해 사용되는 것이다.
체류 시간
위 체류 시스템의 체류 시간은 위에 시스템을 투여한 때부터 위로부터 시스템이 배출되는 때 사이의 시간으로 정의된다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 24시간, 또는 최대 약 24시간의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 48시간, 또는 최대 약 48시간의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 72시간, 또는 최대 약 72시간의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 96시간, 또는 최대 약 96시간의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 5일, 또는 최대 약 5일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 6일, 또는 최대 약 6일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 7일, 또는 최대 약 7일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 10일, 또는 최대 약 10일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 14일, 또는 최대 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 3주, 또는 최대 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 4주, 또는 최대 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 1개월, 또는 최대 약 1개월의 체류 시간을 가진다.
한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 24시간 내지 약 7일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 48시간 내지 약 7일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 72시간 내지 약 7일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 96시간 내지 약 7일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 5일 내지 약 7일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 6일 내지 약 7일의 체류 시간을 가진다.
한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 24시간 내지 약 10일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 48시간 내지 약 10일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 72시간 내지 약 10일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 96시간 내지 약 10일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 5일 내지 약 10일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 6일 내지 약 10일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 7일 내지 약 10일의 체류 시간을 가진다.
한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 24시간 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 48시간 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 72시간 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 96시간 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 5일 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 6일 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 7일 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 10일 내지 약 14일의 체류 시간을 가진다.
한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 24시간 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 48시간 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 72시간 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 96시간 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 5일 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 6일 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 7일 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 10일 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 14일 내지 약 3주의 체류 시간을 가진다.
한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 24시간 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 48시간 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 72시간 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 96시간 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 5일 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 6일 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 7일 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 10일 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 14일 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 3주 내지 약 4주의 체류 시간을 가진다.
한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 24시간 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 48시간 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 72시간 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 96시간 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 5일 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 6일 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 7일 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 10일 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 14일 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다. 한 구체예에서, 위 체류 시스템은 약 3주 내지 약 1개월의 체류 시간을 가진다.
위 체류 시스템은 시스템이 위에 체류하는 체류 시간 또는 체류 기간의 적어도 일부 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 25% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 50% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 60% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 70% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 75% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 80% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 85% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 90% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 95% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 98% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다. 한 구체예에서, 시스템은 체류 시간의 적어도 약 99% 동안 치료제의 치료적 유효량을 방출한다.
방사성비투과성 ; 엑스선 영상화; 자기공명 영상화
시스템은 선택적으로 방사성 비투과성이며, 이로써 이들은 필요하다면 복부 엑스선을 통해 위치될 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템의 구성에 사용된 재료들 중 하나 이상은 엑스선 시각화를 위해 충분히 방서성 비투과성이다. 다른 구체예에서, 방사성 비투과성 물질이 시스템의 하나 이상의 재료에 첨가되거나, 또는 시스템의 하나 이상의 재료 위에 코팅되거나, 또는 시스템의 일부에 첨가된다. 적합한 방사성 비투과성 물질의 예들은 황산바륨, 비스무스 아탄산염, 비스무스 옥시클로라이드, 및 비스무스 트라이옥사이드이다. 한 구체예에서, 이들 재료는 위 체류 시스템을 구성하는데 사용된 폴리머들에 블렌드되지 않으며, 이로써 담체 폴리머로부터 치료제 방출이나, 또는 다른 시스템 폴리머의 바람직한 특성을 변경하지 않는다. 다른 구체예에서, 이들 재료는 위 체류 시스템에 사용된 폴리머들에 블렌드되며, 이 경우 투약량, 체류 시간, 및 다른 변수들을 결정할 때 변경된 방출 특성이 고려된다. 또한, 시스템 성분의 일부에 텅스텐과 같은 금속 스트라이핑이나 팁이 사용될 수 있다. 또는 달리, 방사성 비투과성 기점이 시스템의 하나 이상의 성분에 통합될 수 있다.
또한, 위 체류 시스템을 생체내 시각화하기 위해 자기공명 영상화(MRI)가 사용될 수 있다. 시스템의 재료들은 그 자체가 MRI를 사용하여 시각화될 수 있다. 또는 달리, 작은 철 입자나 초상자성 입자가 시스템에 통합될 수 있다(Hansen et al., Invest. Radiol. 48(11):770 (2013)에서 사용된 접근법과 유사하다).
시스템의 제조/조립
위 체류 시스템의 별모양 또는 별-모양 디자인 구체예는 기다란 부재의 모양의 "팔"로서 담체 폴리머-치료제 성분을 제조함으로써 조립될 수 있다. 팔이 원통 모양으로 제조된 경우, 이들은 편평한 근단부(원통의 한 기저면, 제1 기저면), 원단부(원통의 나머지 기저면, 제2 기저면), 및 원통의 부피를 감싸고 있는 이들 사이의 곡선모양의 외면을 포함한다.
위 체류 시스템의 중심 엘라스토머는 도 3a의 요소(320)과 같은 "별표" 모양으로 제조될 수 있다. 다음에, 담체 폴리머-치료제 성분으로 이루어진 기다란 부재(팔)가 열 용접, 적외선 용접, 멜트 접목, 접착제, 용매 용접, 또는 다른 방법에 의해 별표의 각 분지의 단부에 부착될 수 있다.
실시예 1은 담체 폴리머-치료제 성분 "팔"(섹션 A) 및 중심 엘라스토머(섹션 B)의 제조를 설명한다. 실시예 3은 2장의 폴리머 시트를 잇는데 사용된 장용 폴리머의 접착력에 대한 상이한 용매의 효과를 설명한다.
위 체류 시스템의 조각별 조립
본 발명의 위 체류 시스템의 제조는 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 한 가지 이러한 방법은 위 체류 시스템의 여러 성분들을 개별 제조하고, 이후 성분들을 조각별로(즉, 조각-조각) 조립하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 다음을 포함한다:
A. 엘라스토머 성분을 형성한다. 일부 구체예에서, 엘라스토머 성분은 복수의 적어도 3개의 분지를 가진 별표 모양이다.
B. 근단부와 원단부를 포함하는 기다란 부재인, 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성한다.
단계 A의 형성과 단계 B의 형성은 임의의 순서로, 또는 동시에 수행될 수 있다는 것이 주지된다.
C. 엘라스토머 성분에 기다란 부재를 부착한다. 기다란 부재가 부착될 때, 및 임의의 외부 억제력의 부재시에, 결과의 조립체는 그것의 비압밀 형태의 위 체류 시스템이다. 기다란 부재가 엘라스토머 성분에 부착되고, 이로써 그것의 비압밀 형태에서 위 체류 시스템은 적어도 2개의 수직 치수를 가지며, 각 치수는 적어도 2cm인데, 즉 위 체류 시스템은 적어도 2개의 수직 방향에 걸쳐서 약 2cm 길이가 측정되거나; 또는 그것의 비압밀 상태에서 위 체류 시스템의 외주는 평면 위에 투사되었을 때 각각 적어도 2cm 길이인 2개의 수직 치수를 가진다(수직 치수의 길이에 대해 더 가능한 값들이 시스템 치수를 설명하는 섹션에서 제공된다).
환자에게 투여하기 위하여 캡슐이나 다른 용기에 위 체류 시스템을 집어넣기 위해 추가의 단계가 수행되며, 이 단계는 다음을 포함한다:
D. 위 체류 시스템을 압밀하고 경구 투여 또는 위관이나 영양보급관을 통한 투여에 적합한 캡슐과 같은 용기에 시스템을 삽입하는 단계.
단계 A, 엘라스토머의 형성은 사출성형, 그래비티 몰딩, 압축성형, 압출, 또는 3-차원 인쇄와 같은 성형된 폴리머를 제조하는데 적합한 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 엘라스토머는 원반, 링, 토로이드, 토러스, 구, 편평 타원체(편구면, 타원체, 또는 편구라고도 한다; 편평 타원체는 원반 모양의 물체이다), 또는 적어도 하나의 회전대칭축을 가진 임의의 다른 모양, 예컨대 큐브 또는 직사각형 큐보이드의 모양으로 형성될 수 있다. "토로이드" 및 "토러스"는 각각 고체 토로이드 및 고체 토러스를 말한다; 즉, 토로이드 또는 토러스의 모양의 외부면을 가진 고체이고 단순히 외부면 자체는 아니다. 이러한 토로이드 또는 토러스 모양은 "토로이드형"이라고 언급될 수 있다. 이 모양은 도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d, 또는 도 18d에 도시된 양요면 원반과 같이 양쪽 측면이 오목할 수 있거나, 또는 도 5a, 도 5b, 도 5c, 도 5d, 또는 도　18b에 도시된 요철 원반과 같이 한쪽 측면은 오목하고 나머지 측면은 볼록할 수 있다. 요철 부분 또는 양요면 부분은 도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d, 도 5a, 도 5b, 도 5c, 도 5d, 도 18b, 및 도 18d에 도시된 대로, 원반의 중심부에 국한될 수 있다. 일부 구체예에서, 엘라스토머는 한쪽 측면은 오목하고 나머지 측면은 편평하거나 실질적으로 편평할 수 있는데, 이것은 단요면이라고 설명되는 구성형태이다. 선택적으로, 엘라스토머의 모양은 분지, 돌출부, 또는 볼록부를 가질 수 있고, 여기에 기다란 부재인 담체 폴리머-치료제 성분이 부착될 수 있다. 선택적으로, 엘라스토머의 모양은 새김부, 오목부, 딤플, 또는 홈을 가질 수 있고, 여기에 기다란 부재인 담체 폴리머-치료제 성분이 부착될 수 있다.
단계 B, 기다란 부재의 모양으로 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분의 형성은 마찬가지로 사출성형, 그래비티 몰딩, 압축성형, 압출, 또는 담체 폴리머-치료제 혼합물을 사용한 3-차원 인쇄와 같은 성형된 폴리머를 제조하는데 적합한 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 형성 전, 치료제가 여기 설명된 대로 밀링되고, 그 다음 적절한 담체 폴리머, 분산제, 및 여기 설명된 다른 원료들과 혼합된다. 기다란 부재는 고체 직사각형 프리즘, 고체 삼각형 프리즘, 또는 고체 원통의 모양으로 형성될 수 있다; 고체 원통이 바람직하다. 추가로, 여기 주지된 대로, 기다란 부재는 커플링 폴리머에 의해 연결되는, 바람직하게 장용 폴리머에 의해 연결되는 2개, 3개 또는 그 이상의 세그먼트로부터 형성될 수 있다. 기다란 부재는 부트 조인트를 사용하여 세그먼트들을 함께 잇거나(즉, 도 6a 또는 도 6c에서와 같이, 하나의 세그먼트의 단부가 다른 세그먼트의 단부에 접착에 의해, 예컨대 두 세그먼트 사이와 그 단부에 접착된 장용 폴리머의 필름에 의해 이어질 수 있다), 또는 세그먼트들을 함께 용융하는 것(도 6b에서와 같이)에 의해 형성될 수 있거나, 또는 칼라 조인트를 사용하여 세그먼트들을 함께 이음으로써 형성될 수 있다(즉, 도 6d에서와 같이, 장용 폴리머의 필름이 두 세그먼트의 단부 주변을 감쌀 수 있다).
단계 C, 엘라스토머 성분에 담체 폴리머-치료제 성분 기다란 부재를 부착하는 것은 열 용접, 적외선 용접, 멜트 접목, 접착제, 용매 용접, 또는 폴리머의 부착에 적합한 임의의 다른 방법과 같은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 엘라스토머가 분지를 가진다면, 엘라스토머 성분에 담체 폴리머-치료제 성분 기다란 부재를 부착하기 위해 칼라 조인트가 사용될 수 있다. 엘라스토머 성분에 담체 폴리머-치료제 성분 기다란 부재의 부착은 장용 폴리머를 사용하여 형성될 수 있다. 일단 담체 폴리머-치료제 성분이 엘라스토머 성분에 부착되면, 위 체류 시스템은 임의의 외부 억제력의 부재시에 그것의 비압밀 형태일 것이다.
단계 D, 위 체류 시스템의 압밀 및 용기에 시스템의 삽입은 수동으로 또는 기계적으로, 위 체류 시스템을 그것의 압밀된 구성형태로 압밀, 폴딩, 또는 압축하고, 이 시스템을 적절한 크기의 캡슐이나 다른 용기에 삽입하는 것에 의해 수행될 수 있다.
오버몰딩 조립
위 체류 시스템을 제조하는 또 다른 방법은 사출성형을 사용하는, 오버몰딩의 제조에 의해 진행된다. 오버몰딩은 사출성형에 의해 기존 재료 위에 제2 재료를 몰딩하여 일체형 유닛을 형성하는 과정을 말한다. 도 14b, 도 15a 및 도 15b는 도 14a에 예시된 것들과 같은 복수의 성분간 앵커를 사용하여 오버몰딩에 의해 위 체류 시스템을 제조하는 방법의 한 구체예를 도시한다. 도 14a는 선택적인 스캐폴드에 의해 연결된 복수의 6개의 성분간 앵커를 도시한다. 앵커는 제1 부분(1402) 및 제2 부분(1406)을 포함한다(명확성을 위해 오직 하나의 제1 부분(1402)이 하나의 성분간 앵커 위에 표지되고, 오직 하나의 제2 부분(1406)이 인접한 성분간 앵커 위에 표지된다). 제1 부분과 제2 부분은 본체(1404)에 의해 연결된다; 본체는 선택적이며, 성분간 앵커의 제1 부분과 제2 부분은 직접 연결될 수 있다. 도 14a에 도시된 구체예에서, 선택적인 스캐폴드(1408)가 이 과정에서 오버몰딩 단계를 위해 성분간 앵커들을 제자리에 보유한다. 성분간 앵커를 위한 스캐폴드는 바람직하게 성분간 앵커의 제조를 간단히 하기 위해 성분간 앵커와 동일한 재료로 제조되지만, 스캐폴드는 원한다면 상이한 재료로 제조될 수도 있다.
도 14a에 도시된 것들과 같은 성분간 앵커는 사출성형에 의해 형성될 수 있지만, 또는 달리 앵커는 임의의 적합한 방법에 의해 제조되고, 위 체류 시스템을 제조하는 오버몰딩 방법에서 사용될 수 있다. 성분간 앵커는 이들의 명칭이 뒷받침하듯 위 체류 시스템의 상이한 성분들을 함께 연결하거나 고정하기 위해 사용된다. 이들은 연결될 성분들을 접착하거나 잇는 임의의 적합한 폴리머로 제조될 수 있다. 폴리카보네이트는 실리콘 러버와 폴리카프로락톤에 모두 잘 결합하며, 성분간 앵커를 위한 유용한 재료이다. 성분간 앵커로서 사용될 수 있는 다른 재료는, 제한은 아니지만, 폴리페닐설폰(예컨대 RADEL® 폴리페닐설폰), 폴리페닐렌 에테르-폴리스티렌 블렌드, 폴리페닐렌 에테르, 폴리스티렌, 및 폴리에테르 에테르 케톤(예컨대 VICTREX® PEEK)를 포함한다. 엘라스토머가 그 위에 오버몰딩되는 성분간 앵커의 제1 부분, 및 위 체류 시스템의 기다란 부재나 팔을 부착하기 위해 추가의 재료가 그 위에 오버몰딩되는 성분간 앵커의 제2 부분은 각각의 엘라스토머 또는 추가의 재료의 오버몰딩 후 강한 연결을 허락하는 모양을 가져야 한다. 전형적으로, 제1 부분 및 제2 부분은 독립적으로 원위 노브, 벌브, 또는 다른 확장된 부분을 가진 융기부의 모양을 가질 것이다. 성분간 앵커는 "덤벨" 모양일 수 있으며, 이 경우 앵커의 어느 한 단부에 있는 더 두꺼운 로브는 더 얇은 연결에 의해 함께 이어진다. 선택적으로, 성분간 앵커는 더 큰 중심 본체를 가질 수 있으며, 그로부터 제1 부분 및 제2 부분이 서로 반대 방향으로 돌출한다. 더 큰 중심 본체는 위 체류 시스템의 기다란 부재의 치수를 가질 수 있고, 이로써 중심 엘라스토머와 위 체류 시스템의 기다란 부재의 나머지 부분 사이에 중간 영역을 형성한다.
성분간 앵커의 예들이 도　36a, 도　36b, 도　36c, 도　36d, 및 도　36e에 도시된다. 도 36a에서, 성분간 앵커(3600)는 본체로부터 반대 방향으로 연장된 2개의 줄기(3604A 및 3604B)를 가진 본체(3606)를 가진다. 상응하는 줄기에 부착된 확장된 노브(3602A 및 3602B)는 다른 성분이 앵커에 부착될 때, 예를 들어 엘라스토머, 접목 폴리머, 링커, 또는 담체 폴리머-치료제 성분이 오버몰딩될 때 앵커를 제자리에 고정하는 작용을 한다. 노브 및 줄기(3602A 및 3604A)는 제1 성분이 오버몰딩되거나 부착될 수 있는 성분간 앵커의 제1 부분을 형성하고, 노브 및 줄기(3602B 및 3604B)는 제2 성분이 오버몰딩되거나 부착될 수 있는 성분간 앵커의 제2 부분을 형성한다.
도 36b는 조립체(3610)를 도시하며, 엘라스토머 성분(3611)(다이아몬드-해치 영역) 및 제2 성분(예컨대 접목 폴리머 성분, 링커 성분, 또는 담체 폴리머-치료제 성분)(3613)이 성분간 앵커에 오버몰딩되거나 부착된 후 도 36a의 성분간 앵커를 묘사한다. 성분간 앵커의 본체(3606)가 여전히 보이고, 성분간 앵커의 줄기 및 노브는 앵커에 의해 연결된 성분 안에 묻힌다.
도 36c는 성분간 앵커(3620)에 대한 다른 가능한 구성형태를 도시한다. 본체(3626)로부터 돌출한 줄기(3624) 및 노브(3622)는 성분간 앵커의 제1 부분을 형성하고, 그 위에 제1 성분(예컨대 엘라스토머 성분)이 오버몰딩되거나 부착될 수 있다. 성분간 앵커에 제2 성분을 오버몰딩하는 대신, 제2 성분(예컨대, 접목 폴리머 성분, 링커 성분, 또는 담체 폴리머-치료제 성분)은 열 용접, 용매-용접될 수 있거나, 또는 달리 성분간 앵커의 표면(3625)에 부착될 수 있다. 이 종류의 성분간 앵커는 성분간 앵커의 표면(3625)에 용접되거나 부착된 연결이 충분히 강할 때 사용될 수 있다.
도 36d는 본체(3636) 및 본체로부터 반대 방향으로 연장된 2개의 줄기(3634A 및 3634B)가 있는, 성분간 앵커(3630)에 대한 다른 가능한 구성형태를 도시한다. 확장된 영역(3632A 및 3632B)이 상응하는 줄기에 부착되며, 이것은 도 36a의 노브(3602A 및 3604B)와 비교하여 확장된 영역을 위한 상이한 가능한 모양들을 보여준다. 확장된 영역의 가장자리 및 모서리는 원한다면 라운드 또는 필레모양으로 될 수 있다. 임의의 예리한 가장자리 또는 모서리의 이러한 라운딩 또는 필레화가 바람직하며, 성분간 앵커의 성분들의 하나 또는 둘 다가 떨어져서 소화관에서 영역(3632A 또는 3632B) 중 하나가 노출되는 불행한 사건에서 보호장치가 될 수 있다. 이러한 라운딩 또는 필레화는 링커가 성분간 앵커에 오버몰딩되거나 부착되는 경우 사용되어야 하는데, 링커의 최종적 붕해가 영역(3632A 또는 3632B) 중 하나를 노출시킬 것이기 때문이다. 당업자에게 인정되는 대로, 소화관에서 예리한 가장자리 또는 모서리의 노출은 피해야 한다.
도 36e는 성분간 앵커(3640)에 대한 다른 가능한 구성형태를 도시한다. 이 구성형태는 도 36a에서와 같이 본체(3646), 줄기(3644), 및 노브(3642)를 한쪽 측면에 가진다. 성분간 앵커의 나머지 측면은 골진 바닥면을 가진 점감형 삼각형 프리즘(3647)을 가진다. 좁은 줄기의 부재는 앵커에서 잠재적 약화 지점의 수를 감소시킨다. 주름(오직 하나의 주름(3648)이 표지된다)은 프리즘(3647)에 오버몰딩되거나 부착되는 성분에 대한 결합에 이용할 수 있는 표면적을 증가시킨다. 이것은 성분간 앵커와 엘라스토머 성분 사이의 접착력을 증가시키는데 특히 유용하다. 다시, 임의의 예리한 가장자리 또는 모서리는 라운드 또는 필레모양으로 될 수 있다.
오버몰딩 방법의 초기 단계는 성분간 앵커 위에 엘라스토머 성분을 오버몰딩함으로써 시작된다. 엘라스토머 성분은 액체 실리콘 러버, 예컨대 폴리실록세인, 예컨대 폴리다이메틸실록세인 또는 액체 실리콘 러버와 실리카의 혼합물, 폴리실록세인과 실리카의 혼합물 또는 폴리다이메틸실록세인과 실리카의 혼합물일 수 있다. 엘라스토머는 사출성형에 의해 성분간 앵커 위에 오버몰딩되며, 이로써 도 14b에 도시된 엘라스토머-성분간 앵커 조립체가 생성된다. 성분간 앵커의 제1 부분(도 14a의 1402)은 이제 중심 엘라스토머(1410)에 의해 덮인다. 성분간 앵커의 제2 부분(1406), 성분간 앵커의 제1 부분과 제2 부분을 연결하는 성분간 앵커의 선택적 본체(1404), 및 선택적인 스캐폴드(1408)은 여전히 보이는 채로이며, 이들은 엘라스토머에 의해 덮이지 않는다.
선택적인 스캐폴드가 제1 오버몰딩 단계 동안 사용되었다면, 성분간 앵커의 제2 부분의 최대 표면적을 노출하기 위해 이 과정의 이 지점에서 제거되는 것이 바람직하다. 중심 엘라스토머가 이제 성분간 앵커를 정확한 위치에 유지하는 작용을 할 수 있다. 그러나, 방법의 다른 구체예에서, 선택적인 스캐폴드는 후속 단계를 위해 제자리에 유지될 수 있다.
다음 단계에서, 접목 폴리머 성분이 성분간 앵커의 제2 부분 위에 오버몰딩되고, 이로써 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체가 형성된다. 접목 폴리머를 사용하는 것의 한 가지 이점은 저온 열 용접 또는 적외선 용접을 제공하는 것이다. 이러한 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체의 한 구체예가 도 15a에 도시된다. 중심 엘라스토머(1410) 및 성분간 앵커의 선택적 본체(1404)는 여전히 보이지만, 성분간 앵커의 제2 부분(도 14a 및 도 14b에서 1406)은 이제 접목 폴리머(1414)에 의해 덮인다. 또한, 선택적인 스캐폴드(1412)가 도 15a에 묘사되며, 이것은 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체의 용이한 조작을 제공할 수 있다. 접목 폴리머 성분을 위한 스캐폴드는 바람직하게 접목 폴리머 성분과 동일한 재료로 제조되며, 이것은 제조를 간단히 하지만, 스캐폴드는 원한다면 상이한 재료로 제조될 수도 있다. 각 접목 폴리머 성분의 외부면은 별모양 위 체류 시스템의 기다란 팔의 추가의 요소를 연결하는데 이용될 수 있다(이러한 외부면(1416) 하나가 도 15a에 표지된다). 접목 폴리머는 접목 폴리머 성분의 외부면에 부착되는 위 체류 시스템의 나머지 부분에 결합될 수 있는 임의의 폴리머로 제조될 수 있다. 접목 폴리머로서 사용하기 위한 하나의 적합한 폴리머는 폴리카프로락톤, 예컨대 Mn이 대략 80,000인 폴리카프로락톤(PCL)이다. 전형적으로, 두 상이한 요소를 부착할 때, 각 요소가 공통의 폴리머를 포함하는 경우, 공통의 폴리머가 접목 폴리머로서 사용된다. 예를 들어, 50% HPMCAS 및 50% PCL를 포함하는 링커가 PCL 및 약물을 포함하는 담체 폴리머-치료제 성분에 부착된다면, PCL이 접목 폴리머로서 사용될 수 있다.
도 15a의 선택적인 스캐폴드(1412)가 사용되면, 그것은 도 15b에 도시된 대로 최종 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체를 생성하기 위해 후속 단계 동안 손질될 수 있다. 중심 엘라스토머(1410), 성분간 앵커의 선택적 본체(1404), 접목 폴리머 성분(1414) 중 하나, 및 접목 폴리머 성분 중 하나의 외부면(1416)이 도 15b에 묘사된다.
링커는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체의 접목 폴리머 성분의 외부면에 부착될 수 있다. 이러한 링커는 장용 링커 또는 시간-의존적 링커일 수 있다. 또는 달리, 시간-의존적 특성과 장용 특성을 둘 다 가진 한 종류의 링커 재료가 사용될 수 있다. 또는 달리, 장용 링커인 재료와 시간-의존적 링커인 재료를 둘 다 포함하는 화합물 링커가 사용될 수 있다; 예를 들어, 시간-의존적 링커는 접목 폴리머의 외부면에 고정될 수 있고, 그 다음 장용 링커가 시간-의존적 링커에 고정될 수 있다. 바람직한 링커는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)와 폴리카프로락톤(PCL)의 블렌드이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)-폴리카프로락톤 링커가 사용된 경우, HPMCAS 대 폴리카프로락톤의 비는 약 80% HPMCAS:20% PCL 내지 약 20% HPMCAS:80% PCL; 약 70% HPMCAS:30% PCL 내지 약 30% HPMCAS:70% PCL; 약 60% HPMCAS:40% PCL 내지 약 40% HPMCAS:60% PCL; 약 80% HPMCAS:20% PCL 내지 약 50% HPMCAS:50% PCL; 약 80% HPMCAS:20% PCL 내지 약 60% HPMCAS:40% PCL; 약 70% HPMCAS:30% PCL 내지 약 50% HPMCAS:50% PCL; 약 70% HPMCAS:30% PCL 내지 약 60% HPMCAS:40% PCL; 약 20% HPMCAS:80% PCL 내지 약 40% HPMCAS:60% PCL; 약 20% HPMCAS:80% PCL 내지 약 50% HPMCAS:50% PCL; 약 30% HPMCAS:70% PCL 내지 약 40% HPMCAS:60% PCL; 약 30% HPMCAS:70% PCL 내지 약 50% HPMCAS:50% PCL; 또는 약 80% HPMCAS:20% PCL, 약 70% HPMCAS:30% PCL, 약 60% HPMCAS:40% PCL, 약 50% HPMCAS:50% PCL, 약 40% HPMCAS:60% PCL, 약 30% HPMCAS:70% PCL, 또는 약 20% HPMCAS:80% PCL일 수 있다.
일단 원하는 링커가 제자리에 놓이면, 담체 폴리머-치료제 성분(담체 폴리머-치료제 성분이라고도 한다)이 링커에 고정될 수 있고, 이로써 완성된 위 체류 시스템이 생성된다. 바람직한 담체 폴리머는 폴리카프로락톤이다.
상기 설명된 방법은 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 제조 방법으로서 요약될 수 있으며, 여기서 엘라스토머-성분간 앵커 조립체는 위 체류 시스템에서 사용하기에 적합하고, 이것은 예컨대 복수의 적어도 3개의 성분간 앵커의 제1 부분 위에 엘라스토머 성분을 오버몰딩함에 의해, 복수의 적어도 3개의 성분간 앵커의 제1 부분 위에 엘라스토머 성분을 부착하는 단계를 포함한다. 성분간 앵커는 폴리머를 포함할 수 있다. 성분간 앵커는 폴리카보네이트, 폴리페닐설폰, 폴리페닐렌 에테르-폴리스티렌 블렌드, 폴리페닐렌 에테르, 폴리스티렌 또는 폴리에테르 에테르 케톤을 포함할 수 있다. 성분간 앵커는 폴리카보네이트를 포함할 수 있다. 성분간 앵커는 폴리페닐설폰을 포함할 수 있다. 성분간 앵커는 폴리페닐렌 에테르-폴리스티렌 블렌드를 포함할 수 있다. 성분간 앵커는 폴리페닐렌 에테르를 포함할 수 있다. 성분간 앵커는 폴리스티렌을 포함할 수 있다. 성분간 앵커는 폴리에테르 에테르 케톤을 포함할 수 있다. 성분간 앵커의 수는 3개일 수 있다. 성분간 앵커의 수는 4개일 수 있다. 성분간 앵커의 수는 5개일 수 있다. 성분간 앵커의 수는 6개일 수 있다. 성분간 앵커의 수는 7개일 수 있다. 성분간 앵커의 수는 8개일 수 있다. 바람직하게, 성분간 앵커의 수는 6개이다. 성분간 앵커는 제1 부분 및 제2 부분을 가지며, 이들은 선택적으로 본체(또는 제3 부분)에 의해 연결될 수 있다. 바람직하게, 엘라스토머 성분이 성분간 앵커에 부착되며, 이 경우 성분간 앵커들은, 도 14a 및 도 14b에 도시된 배열과 같이, 엘라스토머 주변의 평면에서 대략 동등한 방사상 간격으로 이격된다. 엘라스토머 성분은 오버몰딩에 의해 성분간 앵커에 부착될 수 있다. 성분간 앵커의 제1 부분은 엘라스토머가 제1 부분의 전체에 걸쳐서 (예컨대 오버몰딩에 의해) 부착되도록 배열된다(도 14b에 도시된 배열과 같이); 즉, 성분간 앵커들이 엘라스토머를 (예컨대 오버몰딩에 의해) 부착하기 전에 평면에서 대략 동등한 방사상 간격으로 이격되어 있을 때, 성분간 앵커의 제1 부분은 성분간 앵커에 의해 설명된 원의 내부와 마주한다(도 14a에 도시된 배열과 같이).
일단 엘라스토머-성분간 앵커 조립체가 제조되면, 접목 폴리머가 각 성분간 앵커의 제2 부분에 부착될 수 있다. 이것은 위 체류 시스템에서 사용하기에 적합한 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체의 제조를 가져온다. 한 구체예에서, 접목 폴리머는 각 성분간 앵커의 제2 부분 위에 접목 폴리머를 오버몰딩함으로써 각 성분간 앵커의 제2 부분에 부착될 수 있다. 접목 폴리머의 개별 성분이 각 성분간 앵커의 각 개별 제2 부분에 부착되며(예컨대 오버몰딩에 의해), 이로써 6개의 성분간 앵커가 있다면, 접목 폴리머의 6개의 개별 성분이 사용될 것이고, 이 경우 접목 폴리머의 성분들의 각각의 것이 상응하는 성분간 앵커 중 하나 및 오직 하나에 부착된다. 즉, 복수의 접목 폴리머 성분의 각각의 것이 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나의 제2 부분에 부착된다. 오버몰딩에 의해 부착이 수행되는 경우, 복수의 접목 폴리머 성분의 각각의 것이 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나의 제2 부분 위에 오버몰딩된다.
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체는 위 체류 시스템의 추가적 성분들을 위한 부착점으로 사용될 수 있는 절두형 "팔"을 가진다. 추가의 구체예에서, 각 접목 폴리머 성분에 링커를 부착함으로써, 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체가 제조된다. 즉, 각 링커가 각 접목 폴리머 성분의 상응하는 것에 부착된다. N개의 접목 폴리머 성분이 있다면, 각 접목 폴리머 성분에 링커 하나씩, N개의 링커가 부착될 것이다. 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체에 링커를 부착하기 위해 열 용접 또는 적외선 용접이 사용될 수 있고, 이로써 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체가 형성된다. 다음에, 열 용접부 또는 적외선 용접부가 선택적으로 아닐링될 수 있다. 링커는 장용 링커일 수 있다. 링커는 시간-의존적 링커일 수 있다. 링커는 장용 링커와 시간-의존적 링커를 둘 다 포함할 수 있다(예를 들어, 장용 재료와 시간-의존적 재료를 둘 다 사용하여 화합물 링커를 제조함으로써).
다음에, 위 체류 시스템은 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체에 담체 폴리머-치료제 성분을 부착함으로써 형성될 수 있다. 각 담체 폴리머-치료제 성분은 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체의 링커들 중 상응하는 하나에 부착될 수 있고, 그 결과 위 체류 시스템이 얻어진다. 이러한 조립체는 도 33의 엔트리 A, 엔트리 B 및 엔트리 C에 도시된다. 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체에 담체 폴리머-치료제 성분을 부착하기 위해 열 용접 또는 적외선 용접이 사용될 수 있다. 다음에, 열 용접부 또는 적외선 용접부가 선택적으로 아닐링될 수 있다.
대안의 구체예에서, 다음에 위 체류 시스템은 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체에 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분을 부착함으로써 형성될 수 있다. 이러한 조립체는 도 33의 엔트리 D에 도시된다. 접목 폴리머 성분과 (담체 폴리머-치료제) 성분은 열 용접 또는 적외선 용접에 의해 함께 부착될 수 있고, 이로써 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분이 형성되며, 이후 선택적으로 열 용접부 또는 적외선 용접부이 아닐링이 뒤따른다. 각 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분의 접목 폴리머 부분은 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체의 링커들 중 상응하는 하나에 부착될 수 있고, 그 결과 위 체류 시스템이 얻어진다. 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체에 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분을 부착하기 위해 열 용접 또는 적외선 용접이 사용될 수 있다. 다음에, 열 용접부 또는 적외선 용접부가 선택적으로 아닐링될 수 있다.
엘라스토머에 링커의 직접 부착
또는 달리, 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체가 생성될 수 있다. 엘라스토머-성분간 앵커 조립체는 상기 설명된 대로 제조된다. 다음에, 장용 링커 또는 시간-의존적 링커와 같은 링커의 오버몰딩이 수행될 수 있으며, 이것은 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나의 제2 부분 위에 링커 재료를 오버몰딩하는 단계를 포함한다. 이것은 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체를 생성한다. 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체의 제조 다음에 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체에 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분을 부착함으로써 엘라스토머-성분간 앵커-링커-접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제)의 배열로 위 체류 시스템을 형성할 수 있다. 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체에 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분을 부착하기 위해 열 용접 또는 적외선 용접이 사용될 수 있다. 다음에, 열 용접부 또는 적외선 용접부가 선택적으로 아닐링될 수 있다.
다른 구체예에서, 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체의 제조 다음에 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체에 (담체 폴리머-치료제) 성분을 부착함으로써 엘라스토머-성분간 앵커-링커-(담체 폴리머-치료제)의 배열로 위 체류 시스템을 형성할 수 있다. 엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체에 (담체 폴리머-치료제) 성분을 부착하기 위해 열 용접 또는 적외선 용접이 사용될 수 있다. 다음에, 열 용접부 또는 적외선 용접부가 선택적으로 아닐링될 수 있다.
인정될 수 있는 대로, 일부 구체예에서, 조립체의 요소들의 다양한 조합들이 사용될 수 있으며, 일부 조합은 특정한 요소 또는 요소들이 생략된다(최종 위 체류 시스템에서 요소 또는 요소들의 결과적인 생략). 따라서, 다음의 배열들이 조립체 및 시스템에 사용될 수 있다:
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 접목 폴리머 -링커-접목 폴리머의 사용:
엘라스토머-성분간 앵커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 접목 폴리머 -링커의 사용:
엘라스토머-성분간 앵커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 링커-접목 폴리머의 사용:
엘라스토머-성분간 앵커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-링커-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-링커-접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 링커의 사용:
엘라스토머-성분간 앵커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-링커 조립체;
엘라스토머-성분간 앵커-링커-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
인정될 수 있는 대로, 중합성 조립체 및 위 체류 시스템의 제조는 임의의 순서로 수행될 수 있는 다수의 연결 또는 용접 단계를 사용하여 수행될 수 있고, 임의의 용접 단계 후 원한다면 아닐링 단계가 뒤따를 수 있다. 가능한 조립 순서가 도 33에 도시된다.
도 33의 엔트리 A는 다음과 같이 진행되는 조립 방법을 도시한다:
1. 링커에 엘라스토머 허브의 접목 폴리머의 용접. 도 33에 도시된 접목 폴리머, 엔트리 A는 폴리카프로락톤이다. 엘라스토머 허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체일 수 있다. 접목 폴리머에 링커의 용접은 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체를 생성한다;
2. 약물-로딩된 제제(담체 폴리머-치료제 성분)에 링커를 용접하여 위 체류 시스템 제형을 형성한다;
3. 전체 제형(위 체류 시스템)을 아닐링한다.
이 방법 A는 모든 성분, 특히 담체 폴리머-치료제 성분이 아닐링 단계에 사용되는 조건에서 안정할 때 사용하기에 적합하다. 담체 폴리머-치료제 성분과 같은 성분이 아닐링 조건에서 불안정하다면, 다른 방법이 바람직하다.
다른 조립 방법이 도 33의 엔트리 B에 도시된다:
1. 링커에 접목 폴리머의 세그먼트(이 도면에서 PCL 세그먼트가 사용된다)의 용접;
2. 약물-로딩된 제제(담체 폴리머-치료제 성분)에 접목 폴리머-링커의 용접;
3. 접목 폴리머-링커-(담체 폴리머-치료제 성분) 팔(즉, 기다란 부재)의 아닐링;
4. 허브에 팔을 용접하여 위 체류 시스템을 형성한다. 허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체일 수 있다.
단계 4에서 최종 용접은 2개의 접목 폴리머(한 구체예에서, 두 접목 폴리머는 모두 PCL일 수 있다)를 용접하기 때문에, 용접부가 충분한 강도를 갖기 위해 최종 용접부의 아닐링이 필요하지 않다. 이것은 중심 엘라스토머의 아닐링 단계를 피한다. 그러나, 담체 폴리머-치료제 성분과 같은 팔의 임의의 성분이 아닐링 조건에서 불안정하다면, 다른 방법이 바람직하다.
도 33의 엔트리 C는 또 다른 조립 방법을 도시한다:
1. 링커에 허브(허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체)를 용접한다;
2. 허브-링커 조립체를 아닐링한다; 및
3. 허브-링커 조립체의 링커에 약물 제제(담체 폴리머-치료제 성분)를 용접하여 위 체류 시스템을 형성한다.
이 과정은 아닐링 조건에 담체 폴리머-치료제 성분을 노출하지 않는다는 이점을 가지며, 이 성분이 아닐링 조건에서 불안정할 때 바람직하다. 이것은 담체 폴리머-치료제 성분과 위 체류 시스템의 나머지 부분 사이의 용접부가 아닐링 없이도 충분히 강할 때 사용될 수 있다.
다른 조립 방법이 도 33의 엔트리 D에 도시된다:
1. 링커에 허브(허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체일 수 있다)를 용접하여 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체를 형성한다;
2. 접목 폴리머(예컨대 PCL)의 세그먼트에 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체를 용접하여 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체를 형성한다;
3. 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체를 아닐링한다;
4. 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체에 약물-로딩된 제제(담체 폴리머-치료제 성분)를 용접하여 위 체류 시스템을 형성한다.
이 과정 역시 아닐링 조건에 담체 폴리머-치료제 성분을 노출하지 않는다는 이점을 가지며, 이 성분이 아닐링 조건에서 불안정할 때 바람직하다. 링커와의 용접부가 아닐링되고 그것의 강도가 증진된다. 이 방법은 담체 폴리머-치료제 성분과 위 체류 시스템의 나머지 부분 사이의 용접부가 아닐링 없이도 충분히 강할 때 사용될 수 있다. 접목 폴리머는 담체 폴리머-치료제 성분과 시스템의 나머지 부분 사이의 용접 지점에서 사용되므로, 용접부의 강도가 링커와 담체 폴리머-치료제 성분 사이의 용접부와 비교하여 더 강할 수 있다(둘 다 용접부가 아닐링되지 않았을 때). 그러나, 다른 접목 폴리머 세그먼트의 부가는 담체 폴리머-치료제 성분이 이용할 수 있는 부피를 약간 감소시키고, 이것은 사용된 여분의 접목 폴리머 세그먼트를 수용하기 위해 약간 더 짧아야 한다.
엘라스토머와 접목 폴리머 사이에 성분간 앵커를 사용하는 전술한 조립체 및 위 체류 시스템, 조립체의 제조 방법, 및 위 체류 시스템의 제조 방법이 설명되었다. 그러나, 성분간 앵커를 이용하지 않는 조립체 및 위 체류 시스템, 및 조립체 및 위 체류 시스템의 제조 방법이 제조될 수 있다. 이러한 시스템에서, 성분들은 가열 용접, 적외선 용접, 또는 한 성분 위에 다른 성분의 오버몰딩을 사용하여 부착될 수 있다.
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 접목 폴리머 -링커-접목 폴리머의 사용( 성분간 앵커 없음):
엘라스토머-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체;
엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 접목 폴리머 -링커의 사용(성분간 앵커 없음):
엘라스토머-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체;
엘라스토머-접목 폴리머-링커-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 링커-접목 폴리머의 사용(성분간 앵커 없음):
엘라스토머-링커 조립체;
엘라스토머-링커-접목 폴리머 조립체;
엘라스토머-링커-접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
담체 폴리머 -치료제 성분에 엘라스토머를 부착하기 위한 링커의 사용( 성분간 앵커 없음):
엘라스토머-링커 조립체;
엘라스토머-링커-(담체 폴리머-치료제 성분): 위 체류 시스템.
성분들의 용접: 열 용접, 적외선 용접
위 체류 시스템 또는 폴리머 조립체의 다양한 성분들은 다양한 방법에 의해 서로 부착될 수 있다. 한 가지 편리한 부착 방법은 열 용접이며, 이것은 제1 온도에서 제1 성분의 제1 표면을 가열하여 제1 가열된 표면을 제공하는 단계, 제2 온도에서 제2 성분의 제2 표면을 가열하여 제2 가열된 표면을 제공하는 단계, 및 다음에 제1 가열된 표면을 제2 가열된 표면과 접촉시키는 단계(또는 동등하게, 제2 가열된 표면을 제2 가열된 표면과 접촉시키는 단계)를 수반한다. 함께 용접되는 제1 성분 및 제2 성분의 특성에 따라서, 제1 온도는 제2 온도와 동일할 수 있거나, 또는 제1 온도와 제2 온도는 상이할 수 있다. 제1 표면 또는 제2 표면의 가열은 각 온도에서 각 표면을 금속 압반(편평한 금속판)과 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 제조의 용이성을 위해, 압반의 제1 단부는 제1 온도이고 압반의 제2 단부는 제2 온도인 이중-온도 압반이 사용될 수 있다; 제1 표면이 압반의 제1 단부에 대해 프레스될 수 있고, 제2 표면은 압반의 제2 단부에 대해 프레스될 수 있으며, 다음에 압반이 제거될 수 있고, 결과의 제1 가열된 표면이 결과의 제2 가열된 표면과 접촉될 수 있다. 접촉한 가열된 표면들은 어느 정도의 힘 또는 압력으로 함께 프레스됨으로써 냉각 후 밀착성을 보장한다(인가된 힘 또는 압력은 선택적으로 냉각 과정 동안 유지된다). 열 용접은 열 융합이라고도 언급된다. 실시예 12 및 표 7은 열 용접에 의해 성분들을 부착하는데 사용될 수 있는 다양한 조건을 나타낸다.
위 체류 시스템 또는 폴리머 조립체의 다양한 성분들의 부착을 위한 다른 방법은 적외선 용접이다. 적외선 용접은 제1 성분의 제1 표면을 제2 성분의 제2 표면과 접촉시키는 단계, 및 힘 또는 압력을 인가하여 두 표면의 접촉을 유지하면서 접촉한 표면들의 영역에 적외선을 조사하는 단계, 이후 부착된 성분들을 냉각하는 단계(적용된 힘 또는 압력은 선택적으로 냉각 과정 동안 유지된다)에 의해 수행된다.
성분들의 아닐링 : 오븐에서의 열 아닐링 , 적외선 아닐링
각 용접 단계 후에 아닐링 단계가 용접 강도를 증가시키기 위해 선택적으로 사용될 수 있다. 용접된 제1 및 제2 성분은 제3 온도로 설정된 오븐에 용접된 성분들을 배치함으로써 열 아닐링될 수 있다(성분들이 열 용접에 의해 용접되었다면 제3 온도는 제1 온도와 동일할 수 있거나, 제2 온도와 동일할 수 있거나, 또는 열 용접에 사용된 제1 온도 및 제2 온도와 상이할 수 있다). 용접된 제1 및 제2 성분은 용접된 영역에 적외선을 조사함으로써 적외선 아닐링될 수 있다. 적외선 아닐링은 제1 및 제2 성분의 전체가 가열되는 오븐에서의 열 아닐링과 달리 국소 영역이 조사될 수 있다는 이점을 가진다.
용접과 아닐링의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 성분들의 열 용접 후에 열 용접부의 오븐에서의 열 아닐링이 뒤따를 수 있거나, 성분들의 열 용접 후에 열 용접부의 적외선 아닐링이 뒤따를 수 있거나, 성분들의 적외선 용접 후에 적외선 용접부의 오븐에서의 열 아닐링이 뒤따를 수 있거나, 또는 성분들의 적외선 용접 후에 적외선 용접부의 적외선 아닐링이 뒤따를 수 있다.
위 체류 시스템의 위 송달 약동학
본 발명의 위 체류 시스템은, 치료제의 종래의 경구 제제의 생체이용률에 비하여 시스템의 투여 후 AUCinf에 의해 측정되었을 때 치료제의 높은 생체이용률을 제공한다. 또한, 시스템은 치료제의 실질적으로 일정한 혈장 수준의 유지를 제공한다.
두 상이한 제제의 상대적 생체이용률 FREL은 다음과 같이 정의된다:
FREL = 100 x (AUCA x DoseB)/(AUCB x DoseA)
여기서, AUCA는 제제 A에 대한 곡선하면적이고, AUCB는 제제 B에 대한 곡선하면적이며, DoseA는 사용된 제제 A의 투약량이고, DoseB는 사용된 제제 B의 투약량이다. 시간에 대한 치료제 혈장 농도의 플롯에서 곡선하면적 AUC는 일반적으로 각 제제의 투여 후 동시에(t) 측정되며, 이로써 동일한 시간 지점에서 제제의 상대적 생체이용률이 제공된다. AUCinf 는 "무한한" 시간에 걸쳐서, 즉 초기 투여에서 시작하고 치료제의 혈장 수준이 무시할만한 양으로 떨어진 곳에서 끝나는 시간 기간에 걸쳐서 측정되거나 계산된 AUC를 말한다.
한 구체예에서, 본 발명의 위 체류 시스템에 의해 제공되는 치료제의 실질적으로 일정한 혈장 수준은, 종래의 경구 제제로서 매일 투여되었을 때 치료제의 혈장 수준의 최저 수준(즉, 즉각-방출 제제로서 매일 투여된 치료제의 Cmin)이나 또는 그 위에서부터 종래의 경구 제제로서 매일 투여되었을 때 치료제의 최고 혈장 수준(즉, 즉각-방출 제제로서 매일 투여된 치료제의 Cmax)이나 또는 그 아래까지의 범위일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 위 체류 시스템에 의해 제공되는 치료제의 실질적으로 일정한 혈장 수준은, 종래의 경구 제제로서 매일 투여되었을 때 치료제의 최고 혈장 수준(즉, 즉각-방출 제제로서 매일 투여된 치료제의 Cmax)의 약 50% 내지 약 90%일 수 있다. 본 발명의 위 체류 시스템에 의해 제공되는 치료제의 실질적으로 일정한 혈장 수준은, 종래의 경구 제제로서 매일 투여되었을 때 치료제의 평균 혈장 수준(즉, 즉각-방출 제제로서 매일 투여된 치료제의 Cave)의 약 75% 내지 약 125%일 수 있다. 본 발명의 위 체류 시스템에 의해 제공되는 치료제의 실질적으로 일정한 혈장 수준은, 종래의 경구 제제로서 매일 투여되었을 때 치료제의 혈장 수준의 최저 수준(즉, 즉각-방출 제제로서 매일 투여된 치료제의 Cmin)이나 또는 그 위, 예컨대 Cmin의 약 100% 내지 약 150%일 수 있다.
본 발명의 위 체류 시스템은 동일한 양의 치료제를 포함하는 즉각 방출 형태에 의해 제공되는 것의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%의 시스템으로부터 방출되는 치료제의 생체이용률을 제공할 수 있다. 상기 나타낸 대로, 생체이용률은 혈장 농도-시간 곡선의 곡선하면적(AUCinf)에 의해 측정된다.
위 체류 시스템을 사용하는 치료 방법
위 체류 시스템은 연장된 시간 기간에 걸쳐서 치료제의 투여를 요하는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 수 개월, 수 년 또는 무기한으로 복용되는 치료제의 장기 투여를 위해, 주 1회, 격주 1회 또는 월 1회의 위 체류 시스템의 투여는 환자 순응성 및 편의성에 실질적인 이점을 제공할 수 있다.
일단 위 체류 시스템에 환자에 투여되면, 이 시스템은 위 체류 기간에 걸쳐서 치료제의 지속적인 방출을 제공한다. 위 체류 기간 후 시스템은 분해되고 위에서 내보내 진다. 따라서, 일주일의 위 체류 기간을 가진 시스템의 경우, 환자는 매주 새로운 시스템을 삼킬 것이다(또는 다른 수단을 통해서 위에 투여). 따라서, 한 구체예에서, 시스템의 치료제를 사용한 원하는 전체 치료 기간 T-전체에 걸쳐서(여기서 T-전체는 일 단위의 원하는 치료 길이이다), D 일의 위 체류 기간을 가진 본 발명의 위 체류 시스템을 사용한 환자의 치료 방법은(여기서 D-일은 일 단위의 위 체류 기간이다), 원하는 전체 치료 기간에 걸쳐서, 경구 투여 또는 다른 수단에 의해, 환자의 위에 D-일마다 새로운 위 체류 시스템을 도입하는 단계를 포함한다. 환자에게 투여되는 위 체류 시스템의 갯수는 (T-전체)를 (D-일)로 나눈 값이 될 것이다. 예를 들어, 1년 동안의 환자의 치료를 원하고(T-전체 = 365일) 시스템의 위 체류 기간이 7일이라면(D-일 = 7일), 대략 52개의 위 체류 시스템이 365일에 걸쳐서 환자에게 투여될 것이고, 새로운 시스템은 7일마다 한 번씩 투여될 것이다.
키트 및 제조 물품
또한, 본 발명의 위 체류 시스템을 사용한 환자의 치료를 위한 키트가 여기 제공된다. 키트는, 예를 들어 원하는 전체 치료 시간 기간에 걸쳐서 환자에게 주기적으로 투여하기에 충분한 수의 위 체류 시스템을 함유할 수 있다. 일 단위의 전체 치료 시간이 (T-전체)이고 위 체류 시스템이 (D-일)의 체류 시간을 가진다면, 키트는 ((T-전체) / (D-일))(정수로 반올림)과 같은 위 체류 시스템의 수를 함유할 것이고, D-일마다 투여될 것이다. 키트는, 예를 들어 용기에 넣은 몇 개의 위 체류 시스템을 함유할 수 있고(여기서 용기는 캡슐일 수 있다), 선택적으로 또한 투약 섭생, 치료 지속기간, 또는 위 체류 시스템 및/또는 위 체류 시스템에 함유된 치료제의 사용과 관련된 다른 정보에 대한 인쇄된 또는 컴퓨터 판독가능한 설명서를 함유할 수 있다. 예를 들어, 환자에게 처방된 전체 치료 기간이 1년이고 위 체류 시스템이 일주일의 체류 시간을 가진다면, 키트는 주 1회 같은 날에 하나의 캡슐을 삼키라는 설명서와 함께(예를 들어, 매주 토요일), 하나의 위 체류 시스템을 각각 함유하는 52개의 캡슐을 함유할 수 있다.
원하는 전체 치료 시간 기간에 걸쳐 환자에게 주기적으로 투여하기에 충분한 수의 위 체류 시스템을 포함하고, 선택적으로 투약 섭생, 치료 지속기간, 또는 위 체류 시스템 및/또는 위 체류 시스템에 함유된 치료제의 사용과 관련된 다른 정보를 포함하는, 제조 물품이 본 발명에 또한 포함된다. 제조 물품은 규정된 간격으로 위 체류 시스템을 투여하도록 환자를 돕는 디스펜서, 트레이, 또는 다른 패키징과 같은, 적절한 패키징으로 공급될 수 있다.
예시적인 구체예들
본 발명은 다음의 구체예들에 의해 더 설명된다. 구체예들의 각각의 특징은 적절하고 실행가능한 경우 다른 구체예들 중 어느 것과 조합될 수 있다.
구체예 1:
엘라스토머 성분; 및
엘라스토머 성분에 부착된, 담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분
을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템으로서,
복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 곡선 외부면을 포함하는 기다란 부재이고;
각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착되고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며;
위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며;
위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 및
시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출한다.
구체예 2. 구체예 1의 위 체류 시스템으로서, 가장 가까이 인접한 다른 기다란 부재에 대한 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분의 하나의 기다란 부재 사이의 이격 각도는 각 기다란 부재에 대해 대략 같다.
구체예 3. 구체예 1의 위 체류 시스템으로서, 각 기다란 부재는 적어도 2개의 세그먼트로 이루어지고, 각 세그먼트는 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하며, 세그먼트는 장용 폴리머에 의해 함께 부착된다.
구체예 4. 구체예 3의 위 체류 시스템으로서, 장용 폴리머는 제1 세그먼트의 원단부 및 제2 세그먼트의 인접한 근단부에 접착되며, 이로써 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 잇는다.
구체예 5. 구체예 3의 위 체류 시스템으로서, 장용 폴리머는 제1 세그먼트의 외부면의 원단부와 제2 세그먼트의 외부면의 인접한 근단부 주변을 감싼 필름이며, 이로써 제1 세그먼트와 제2 세그먼트 사이에 칼라 조인트가 형성된다.
구체예 6. 구체예 3-5 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 제1 세그먼트의 원단부는 오목하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 볼록하거나, 또는 제1 세그먼트의 원단부는 볼록하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 오목하다.
구체예 7. 구체예 4의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트의 단부에 접착된 장용 폴리머는 세그먼트의 단부들 사이의 영역을 지나 연장된다.
구체예 8. 구체예 1-7 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 각 기다란 부재는 장용 폴리머에 의해 엘라스토머 성분에 부착된다.
구체예 9. 구체예 8의 위 체류 시스템으로서, 장용 폴리머는 각 기다란 부재의 근단부 및 엘라스토머 성분에 접착된다.
구체예 10. 구체예 1-9 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 복수의 적어도 3개의 분지를 가진 별표 모양을 가지고, 각 기다란 부재는 엘라스토머 성분의 상이한 분지에 부착된다.
구체예 11. 구체예 10의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분의 상이한 분지에 부착된 각 기다란 부재의 근단부는 기다란 부재의 근단부의 적어도 일부 및 분지의 적어도 일부 주변을 감싼 장용 폴리머의 필름에 의해 부착되며, 이로써 기다란 부재와 분지 사이에 칼라 조인트가 형성된다.
구체예 12. 구체예 3-7 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트 사이의 장용 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 13. 구체예 8, 9 또는 11의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트 사이의 장용 폴리머 및 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 장용 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 14. 구체예 1-13 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머는 폴리카프로락톤을 포함한다.
구체예 15. 구체예 1-14 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 가교된 폴리카프로락톤을 포함한다.
구체예 16. 구체예 1-15 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 위 체류 시스템은 적어도 두 수직 방향에서 적어도 약 2cm 길이를 가진다.
구체예 17. 구체예 1-16 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머-치료제 성분은 핫멜트 압출에 의해 생성된다.
구체예 18. 구체예 1-17 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 치료제 또는 그것의 염은 입자를 포함하고, 입자 질량의 적어도 약 80%는 직경 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론의 크기를 가진다.
구체예 19. 구체예 18의 위 체류 시스템으로서, 입자는 결정질이다.
구체예 20. 구체예 18의 위 체류 시스템으로서, 입자는 비정질이다.
구체예 21. 구체예 1-20 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머-치료제 팔은 분산제를 더 포함한다.
구체예 22. 구체예 21의 위 체류 시스템으로서, 분산제는 다공질 무기 재료, 극성 무기 재료, 실리카, 친수성-흄드 실리카, 스테아레이트 염, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소수성 콜로이드 실리카, 하이프로멜로오스, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 인지질, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 징크 아세테이트, 알긴산, 레시틴, 지방산, 소듐 라우릴 설페이트, 비-독성 금속 산화물, 및 산화알루미늄으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 23. 구체예 1-22 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 양요면이다.
구체예 24. 구체예 1-22 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 요철이다.
구체예 25. 구체예 1-24 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 위 체류 시스템은 그거의 압밀된 형태이며, 용기 또는 캡슐에 들어 있다.
구체예 26. 구체예 1-24 중 어느 하나의 위 체류 시스템의 제조 방법으로서, 엘라스토머 성분을 형성하는 단계; 근단부와 원단부를 포함하는 기다란 부재인, 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하는 단계; 및 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 단계를 포함하는 방법.
구체예 27. 구체예 26의 방법으로서, 위 체류 시스템을 압밀하는 단계 및 경구 투여 또는 위관 또는 영양보급관을 통한 투여에 적합한 용기에 시스템을 삽입하는 단계를 더 포함한다.
구체예 28. 구체예 26 또는 구체예 27의 방법으로서, 기다란 부재인 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하는 단계는 적어도 2개의 세그먼트로부터 기다란 부재를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 29. 구체예 28의 방법으로서, 적어도 2개의 세그먼트로부터 기다란 부재를 형성하는 단계는 세그먼트들 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 30. 구체예 26-29의 방법으로서, 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 단계는 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 접착시키는 단계를 포함한다.
구체예 31. 구체예 26-29의 방법으로서, 엘라스토머 성분은 복수의 적어도 2개의 분지를 가진 별표 모양이다.
구체예 32. 구체예 31의 방법으로서, 기다란 부재를 별표 모양 엘라스토머 성분에 부착하는 단계는 기다란 부재와 엘라스토머 성분의 분지 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 33:
엘라스토머가 양요면 또는 요철인 엘라스토머 성분; 및
담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분
을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템으로서,
복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하는 기다란 부재이고;
각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착되고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며;
위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며;
위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 및
시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출한다.
구체예 34. 구체예 33의 위 체류 시스템으로서, 가장 가까이 인접한 다른 기다란 부재에 대한 복수의 적어도 2개의 담체 폴리머-치료제 성분의 하나의 기다란 부재 사이의 이격 각도는 각 기다란 부재에 대해 대략 같다.
구체예 35. 구체예 33 또는 구체예 34의 위 체류 시스템으로서, 각 기다란 부재는 적어도 2개의 세그먼트로 이루어지고, 각 세그먼트는 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하며, 세그먼트는 장용 폴리머에 의해 함께 부착된다.
구체예 36. 구체예 35의 위 체류 시스템으로서, 장용 폴리머는 제1 세그먼트의 원단부 및 제2 세그먼트의 인접한 근단부에 접착되며, 이로써 제1 세그먼트와 제2 세그먼트를 잇는다.
구체예 37. 구체예 35의 위 체류 시스템으로서, 장용 폴리머는 제1 세그먼트의 외부면의 원단부와 제2 세그먼트의 외부면의 인접한 근단부 주변을 감싼 필름이며, 이로써 제1 세그먼트와 제2 세그먼트 사이에 칼라 조인트가 형성된다.
구체예 38. 구체예 33-35 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 제1 세그먼트의 원단부는 오목하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 볼록하거나, 또는 제1 세그먼트의 원단부는 볼록하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 오목하다.
구체예 39. 구체예 34의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트의 단부에 접착된 장용 폴리머는 세그먼트의 단부들 사이의 영역을 지나 연장된다.
구체예 40. 구체예 33-39 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 편평 타원체 또는 원반의 대략적인 모양을 가진다.
구체예 41. 구체예 33-39 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 대략적으로 별표 모양을 가지고, 별표 모양은 적어도 3개의 분지를 가지며, 각 기다란 부재의 근단부가 엘라스토머 성분의 상이한 분지에 부착된다.
구체예 42. 구체예 33-41 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 각 기다란 부재는 장용 폴리머에 의해 엘라스토머 성분에 부착된다.
구체예 43. 구체예 42의 위 체류 시스템으로서, 장용 폴리머는 각 기다란 부재의 근단부 및 엘라스토머 성분에 접착된다.
구체예 44. 구체예 41의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분의 상이한 분지에 부착된 각 기다란 부재의 근단부는 기다란 부재의 근단부의 적어도 일부 및 분지의 적어도 일부 주변을 감싼 장용 폴리머의 필름에 의해 부착되며, 이로써 기다란 부재와 분지 사이에 칼라 조인트가 형성된다.
구체예 45. 구체예 35-39 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트를 부착하는 장용 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 46. 구체예 42-45 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트 사이의 장용 폴리머 및 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 장용 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 47. 구체예 33-46 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머는 폴리카프로락톤을 포함한다.
구체예 48. 구체예 33-47 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 가교된 폴리카프로락톤을 포함한다.
구체예 49. 구체예 33-48 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 위 체류 시스템은 적어도 두 수직 방향에서 적어도 약 2cm 길이를 가진다.
구체예 50. 구체예 33-49 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머-치료제 성분은 핫멜트 압출에 의해 생성된다.
구체예 51. 구체예 33-50 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 치료제 또는 그것의 염은 입자를 포함하고, 입자 질량의 적어도 약 80%는 직경 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론의 크기를 가진다.
구체예 52. 구체예 51의 위 체류 시스템으로서, 입자는 결정질이다.
구체예 53. 구체예 51의 위 체류 시스템으로서, 입자는 비정질이다.
구체예 54. 구체예 33-53 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머-치료제 팔은 분산제를 더 포함한다.
구체예 55. 구체예 54의 위 체류 시스템으로서, 분산제는 다공질 무기 재료, 극성 무기 재료, 실리카, 친수성-흄드 실리카, 스테아레이트 염, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소수성 콜로이드 실리카, 하이프로멜로오스, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 인지질, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 징크 아세테이트, 알긴산, 레시틴, 지방산, 소듐 라우릴 설페이트, 비-독성 금속 산화물, 및 산화알루미늄으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 56. 구체예 33-55 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 양요면이다.
구체예 57. 구체예 33-55 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 요철이다.
구체예 58. 구체예 33-57 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 위 체류 시스템은 그거의 압밀된 형태이며, 용기 또는 캡슐에 들어 있다.
구체예 59. 구체예 33-57 중 어느 하나의 위 체류 시스템의 제조 방법으로서, 엘라스토머 성분을 형성하는 단계; 근단부와 원단부를 포함하는 기다란 부재인, 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하는 단계; 및 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 단계를 포함하는 방법.
구체예 60. 구체예 59의 방법으로서, 위 체류 시스템을 압밀하는 단계 및 경구 투여 또는 위관 또는 영양보급관을 통한 투여에 적합한 용기에 시스템을 삽입하는 단계를 더 포함한다.
구체예 61. 구체예 59 또는 구체예 60의 방법으로서, 기다란 부재인 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하는 단계는 적어도 2개의 세그먼트로부터 기다란 부재를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 62. 구체예 60의 방법으로서, 적어도 2개의 세그먼트로부터 기다란 부재를 형성하는 단계는 세그먼트들 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 63. 구체예 59-62의 방법으로서, 엘라스토머 성분은 복수의 적어도 3개의 분지를 가진 별표 모양이다.
구체예 64. 구체예 59-63 중 어느 하나의 방법으로서, 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 단계는 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 접착시키는 단계를 포함한다.
구체예 65. 구체예 63의 방법으로서, 기다란 부재를 별표 모양 엘라스토머 성분에 부착하는 단계는 기다란 부재와 엘라스토머 성분의 분지 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 66: 엘라스토머 성분; 담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템으로서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하는 기다란 부재이고; 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착되고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며; 각 기다란 부재는 적어도 2개의 세그먼트로 이루어지고, 각 세그먼트는 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하며, 세그먼트는 제1 세그먼트의 외부면의 원단부 및 제2 세그먼트의 외부면의 인접한 근단부를 감싼 장용 폴리머 필름에 의해 함께 부착되고, 이로써 제1 세그먼트와 제2 세그먼트 사이에 칼라 조인트가 형성되며; 위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며; 위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 및 시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출한다.
구체예 67. 구체예 66의 위 체류 시스템으로서, 가장 가까이 인접한 다른 기다란 부재에 대한 복수의 적어도 2개의 담체 폴리머-치료제 성분의 하나의 기다란 부재 사이의 이격 각도는 각 기다란 부재에 대해 대략 같다.
구체예 68. 구체예 66 또는 구체예 67의 위 체류 시스템으로서, 제1 세그먼트의 원단부는 오목하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 볼록하거나, 또는 제1 세그먼트의 원단부는 볼록하고 제2 세그먼트의 인접한 근단부는 오목하다.
구체예 69. 구체예 66-68 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 대략적으로 별표 모양을 가지며, 별표 모양은 적어도 3개의 분지를 가지고, 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분의 상이한 분지에 부착된다.
구체예 71. 구체예 66-70 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 각 기다란 부재는 장용 폴리머에 의해 엘라스토머 성분에 부착된다.
구체예 72. 구체예 71의 위 체류 시스템으로서, 장용 폴리머는 각 기다란 부재의 근단부 및 엘라스토머 성분에 접착된다.
구체예 73. 구체예 71의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분의 상이한 분지에 부착된 각 기다란 부재의 근단부는 기다란 부재의 근단부의 적어도 일부 및 분지의 적어도 일부 주변을 감싼 장용 폴리머의 필름에 의해 부착되며, 이로써 기다란 부재와 분지 사이에 칼라 조인트가 형성된다.
구체예 74. 구체예 66-73 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트 사이의 장용 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 75. 구체예 71-73 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 세그먼트 사이의 장용 폴리머 및 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 장용 폴리머는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 76. 구체예 66-75 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머는 폴리카프로락톤을 포함한다.
구체예 77. 구체예 66-76 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 가교된 폴리카프로락톤을 포함한다.
구체예 78. 구체예 66-77 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 위 체류 시스템은 적어도 두 수직 방향에서 적어도 약 2cm 길이를 가진다.
구체예 79. 구체예 66-78 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머-치료제 성분은 핫멜트 압출에 의해 생성된다.
구체예 80. 구체예 66-79 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 치료제 또는 그것의 염은 입자를 포함하고, 입자 질량의 적어도 약 80%는 직경 약 2 마이크론 내지 약 50 마이크론의 크기를 가진다.
구체예 81. 구체예 80의 위 체류 시스템으로서, 입자는 결정질이다.
구체예 82. 구체예 80의 위 체류 시스템으로서, 입자는 비정질이다.
구체예 83. 구체예 66-82 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 담체 폴리머-치료제 팔은 분산제를 더 포함한다.
구체예 84. 구체예 83의 위 체류 시스템으로서, 분산제는 다공질 무기 재료, 극성 무기 재료, 실리카, 친수성-흄드 실리카, 스테아레이트 염, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 소수성 콜로이드 실리카, 하이프로멜로오스, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 인지질, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 징크 아세테이트, 알긴산, 레시틴, 지방산, 소듐 라우릴 설페이트, 비-독성 금속 산화물, 및 산화알루미늄으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구체예 85. 구체예 66-84 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 양요면이다.
구체예 86. 구체예 66-84 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 엘라스토머 성분은 요철이다.
구체예 87. 구체예 66-86 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 위 체류 시스템은 그거의 압밀된 형태이며, 용기 또는 캡슐에 들어 있다.
구체예 88. 구체예 66-86 중 어느 하나의 위 체류 시스템의 제조 방법으로서, 엘라스토머 성분을 형성하는 단계; 근단부와 원단부를 포함하는 기다란 부재인, 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하는 단계; 및 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 단계를 포함하는 방법.
구체예 89. 구체예 88의 방법으로서, 위 체류 시스템을 압밀하는 단계 및 경구 투여 또는 위관 또는 영양보급관을 통한 투여에 적합한 용기에 시스템을 삽입하는 단계를 더 포함한다.
구체예 90. 구체예 88 또는 구체예 89의 방법으로서, 적어도 2개의 세그먼트로부터 기다란 부재를 형성하는 단계는 세그먼트들 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 91. 구체예 88-90의 방법으로서, 엘라스토머 성분은 복수의 적어도 3개의 분지를 가진 별표 모양이다.
구체예 92. 구체예 88-91 중 어느 하나의 방법으로서, 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 부착하는 단계는 기다란 부재를 엘라스토머 성분에 접착시키는 단계를 포함한다.
구체예 93. 구체예 91의 방법으로서, 기다란 부재를 별표 모양 엘라스토머 성분에 부착하는 단계는 기다란 부재와 엘라스토머 성분의 분지 사이에 칼라 조인트를 형성하는 단계를 포함한다.
구체예 94. 환자에게 구체예 1-25, 33-58, 또는 66-87 중 어느 하나의 위 체류 시스템을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 치료제를 투여하는 방법.
구체예 95. 구체예 94의 방법으로서, 위 체류 시스템은 D일의 위 체류 기간을 가지며, 새로운 위 체류 시스템이 원하는 전체 치료 기간에 걸쳐서 D일마다 환자에게 투여된다.
구체예 96. 구체예 95의 방법으로서, D일의 위 체류 기간은 7일이다.
구체예 97. 구체예 1-25, 33-58, 또는 66-87 중 어느 하나의 위 체류 시스템으로서, 치료제 또는 그것의 염은 밀링된다.
구체예 98. 구체예 97의 위 체류 시스템으로서, 치료제 또는 그것의 염은 실리카, 인산칼슘, 분말 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 소수성 콜로이드 실리카, 산화마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트라이실리케이트, 탈크, 폴리바이닐피롤리돈, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 알코올, 및 계면활성제로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물과 함께 밀링된다.
구체예 99. 구체예 26-32, 59-65, 및 88-93 중 어느 하나의 위 체류 시스템의 제조 방법으로서, 치료제 또는 그것의 염을 담체 폴리머와 블렌딩하여 담체 폴리머-치료제 성분을 형성하기 전에 치료제 또는 그것의 염을 밀링하는 단계를 더 포함한다.
구체예 100. 구체예 99의 방법으로서, 치료제 또는 그것의 염은 실리카, 인산칼슘, 분말 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 소수성 콜로이드 실리카, 산화마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트라이실리케이트, 탈크, 폴리바이닐피롤리돈, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 알코올, 및 계면활성제로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물과 함께 밀링된다.
실시예
본 발명은 다음의 비제한적 실시예들에 의해 더 예시된다.
실시예 1
시스템에서 사용하기 위한 엘라스토머의 제조
A. 엘라스토머 접목 을 위한 80k PCL 별모양 팔의 제조:
폴리카프로락톤(PCL) 비드(Mn ~80k, Sigma Cat # 440744)를 00el-크기의 별 모양의 폴리다이메틸실록세인(PDMS) 몰드에 로딩했다. 비드를 20-30분 동안 또는 완전히 용융될 때까지 90-100℃ 오븐에서 용융시켰다. 필요에 따라 추가의 폴리머 비드를 첨가 및 용융하여 몰드를 완전히 채웠다. 채워지고 완전히 용융된 후 오븐에서 몰드를 꺼내고 테플론 시트로 덮었다. 테플론 시트의 위에 추를 얹어 편평한 상부면을 성형된 모양으로 보장했다. 별은 적어도 1h 동안 실온에서 냉각시켰다.
냉각 후 PCL 별을 몰드로부터 꺼내고 스켈펠이나 레이저 블레이드를 사용하여 임의의 과잉의 PCL을 손질했다. 다음에, 별모양 팔을 별의 중심부에서 멀리 절단했다. 별모양 팔들이 만다는 지점으로부터 1-5mm 위치에서 팔을 따라 절단이 이루어졌다. 다음에, 6개의 별모양 팔을 PDMS 몰드에 다시 넣고 중심부를 제거해서 몰드의 중심에 탄성 가교 PCL 부재의 형성을 위한 공간을 남겼다.
B. 탄성 가교 PCL의 제조:
자기 교반막대가 있는 20mL 유리 바이알에 폴리카프로락톤(PCL) 디올(3.2g, Mn ~900: Sigma Cat # 189405), PCL 트리올(1.2g, Mn ~530: Sigma Cat # 200409), 및 선형 PCL(Mn ~14k, Sigma Cat # 440752; 또는 Mn ~45k, Sigma Cat # 704105; 또는 Mn ~55k, Scientific 폴리머 Products Cat # 1029; 1.2g)을 로딩하고 70℃로 가열했다. 혼합물을 적어도 2시간 동안 100-150rpm의 속도로 부드럽게 교반했다. 다음에, 가교제(1.573mL 헥사메틸렌 다이아이소시아네이트, Sigma Cat # 52649)를 첨가하고 혼합물을 20-40분 동안 70℃에서 더 교반했다. 다음에, 프레폴리머 혼합물을 2-5분 동안 진공하에 탈기시켰다. 다음에, 프레폴리머를, 별모양 팔이 상기 설명된 대로 80k PCL로 이미 채워진 OOel-크기의 별 모양의, 원하는 몰드로 옮겼다. 다음에, 프레폴리머를 80k PCL 팔의 압력하에 경화시켜 엘라스토머와 PCL 팔의 강한 접목을 보장했다. 이 폴리머를 70℃에서 48시간 동안 경화시킨 다음 오븐에서 꺼내서 적어도 2일 동안 실온에 방치했다. 다음에, 80k PCL 팔을 PCL과 가교된 엘라스토머의 계면으로부터 0.5-3mm 위치에서 절단했다. 이것은 탄성 중심 별표 모양을 생성했으며, 이때 팔은 그것의 단부에서 PCL의 얇은 층으로 봉쇄되었다. PCL의 얇은 층은, 이 실시예의 섹션 A에서 제조된 것과 같은, 치료제-로딩된 팔(담체 폴리머-제제 성분)과의 후기 용융 접목을 허용한다.
혼합 온도, 경화 온도, 및 경화 시간은 톨루엔 다이아이소시아네이트(Sigma Cat # T3985) 또는 사이클로헥실렌 다이아이소시아네이트(Sigma Cat # 269360)와 같은 다른 가교제에 대해 변형될 수 있다.
C. PA6ACA - EUDRAGIT L 100-55 엘라스토머:
Zhang et al., "A pH-responsive supramolecular 폴리머 gel as an 장용 elastomer for use in gastric devices," Nature Materials 14(10):1065-71(epub July 27, 2015)에 설명된 대로, 상이한 장용 엘라스토머가 폴리(아크릴로일 6-아미노카프로산)(PA6ACA) 및 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트(EUDRAGIT L 100-55)로부터 제조될 수 있다. 간단히 말해서, 6M HCl 용액의 첨가를 통해서 1:0, 1:1 및 1:2의 폴리머 중량비로 PA6ACA 나트륨염과 L 100-55 나트륨염의 용액의 공-침전에 의해 장용 엘라스토머를 제조한다. 다음에, 폴리머를 초원심분리에 의해 압축하고 시스템에 바람직한 모양으로 절단한다.
실시예 2
시스템에서 사용하기 위한 장용 폴리머의 제조
메틸 메타크릴레이트와 n-부틸 메타크릴레이트(EVONIK Plastoid B) 및 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트(EUDRAGIT L 100-55)로부터 시스템에서 사용하기에 적합한 장용 폴리머를 제조한다. 간단히 말해서, 30:70 w/w 비로 Plastoid B와 EUDRAGIT L 100-55를 아세톤에 용해하여 장용 폴리머를 제조한다. 결과의 혼합물을 몰드에 붓고 용매를 24h에 걸쳐서 증발시켜 얇은 필름을 형성한다.
실시예 3
장용 재료의 접착력에 대한 용매의 효과
장용 재료의 접착력에 대한 용매(아세톤, 아이소프로필 알코올 및 에틸아세테이트) 및 가소제(EUDRAGIT NM, Plastoid B, 트라이에틸 시트레이트 및 트라이아세틴)의 영향을 표준화된 전단-랩 조인트 기계 시험인 ASTM D3163을 사용하여 정량했다. 결과는 도 7에 도시된다. 위의 a 도면은 실험 장비의 측면도를 예시한다. 2장의 2mm 두께 PCL(Mn 55k) 폴리머 시트를 가소제(70%/30% 장용 재료/가소제 비)와 조합된 장용 재료 EUDRAGIT L100-55(메틸 메타크릴레이트)에 용매와 압력을 사용하여 부착한다. 다음에, 폴리머 시트를 인장시험기에 로딩하고 잡아당겨서 떼어낸다. 링커-폴리머 결합의 파괴를 야기하는 힘/응력을 기록한다. 결과는 아래의 b 도면에 도시되며, 용매로서 아세톤을 사용하고 가소제로서 Plastoid B나 트라이아세틴을 사용하는 것이 최대의 접착력을 가져온다는 것을 나타낸다.
실시예 2에 설명된 장용 필름을 펀치를 사용하여 삼각형으로 자르고 직선 자와 스켈펠을 사용하여 5mm 스트립으로 자른다. 삼각형은 팔과 동일한 단면을 가지며 부트 조인트를 통해서 팔들을 함께 연결하기 위해 사용된다(단일층 링커). 스트립은 칼라 조인트를 통해서 인접 팔들을 감싸는데 사용된다. 55K PCL로 이루어진 팔들을 직선 자와 스켈펠을 사용하여 중점에서 90도 각도로 절단한다. 다음에, 용매 결합을 사용하여 팔들을 함께 잇는다. 부트 조인트의 경우, 페인트 브러시를 사용하여 필름의 양쪽 표면에 아세톤을 바른 다음 2개의 PCL 팔 사이에 넣고 프레스한다. 압력을 60초 동안 유지한 다음 이어진 팔과 링커를 시험 전 24시간 동안 실온에 방치한다. 칼라 조인트의 경우, 페인트 브러시를 사용하여 필름의 한쪽 표면에 아세톤을 바른다. PCL 계면의 양쪽 측면에서 동등하게 겹치도록 삼각형의 세 가장자리 주변을 필름으로 감싼다. 60초 동안 세 표면에 압력을 인가한 다음 이어진 팔과 링커를 시험 전에 실온에 방치한다. 4-포인트 휨 굽힘 시험(ASTM D790)을 사용하여 계면의 강도를 평가한다. 간단히 말해, 이어진 견본을 2개의 로드에 걸쳐 놓는데, 이때 계면은 바로 중점에 위치시킨다. 링커에 인접해서 2개의 로드에 힘을 인가하여 견본을 굴곡 상태로 휘게 한다. 힘 및 변위를 기록하고, 최대 휘는 힘을 기록한다. 도 9a는 부트 조인트(단일층 장용 링커)에 대한 4-포인트 휨 굽힘 시험을 도시하고, 도 9b는 칼라 링커에 대한 4-포인트 휨 굽힘 시험을 도시한다.
모의 위액(FASSGF)에서 인큐베이션 제0일, 제2일 및 제7일에 이 기술을 사용하여 Plastoid B - L100-55 및 트라이아세틴 - L100-55 장용 필름을 시험했다. 결과는 도 9c에 도시된다. 칼라 조인트가 가장 강한 결합을 형성했고, Plastoid B 필름이 FASSG에서 변성에 가장 덜 민감했음이 판명되었다.
실시예 4
폴리머 크립 시험
표준화된 크립 시험(ASTM D2990)을 사용하여 일정한 인장 하중에 노출되었을 때 시간에 따른 엘라스토머성 재료의 신장을 평가한다. 2mm 두께 스틸 생크가 있는 가열된 수압 프레스를 사용하여 엘라스토머를 2mm 시트로 주조한다. 도그본 다이(ASTM D638 Type II)를 사용하여 기계 시험을 위한 견본을 절단한다. 시험 기간은 일정한 습도하에 23℃ 및 50℃에서 1,000시간이다. 이 시험으로부터 최소 크립 속도, 크립 강도 및 파단 강도를 기록한다.
위 체류 시스템을 조립한 다음 적절한 크기의 캡슐에 넣는다. 캡슐을 최대 3년 범위의 기간 동안 일정한 습도하에 23℃ 및 50℃에 저장한다. 인큐베이션 후, 캡슐로부터 체류 시스템을 꺼내고 실시예 5의 "깔대기" 시험을 행하여 수축에 대한 저항을 평가하며, 이것은 유문판을 통한 경로에 대한 저항을 흉내낸다.
실시예 5
유문 통과에 대한 저항을 흉내내는 깔대기 시험
별 모양의 위 체류 시스템을 비압축 구성형태로 이 시스템을 수용하기에 충분히 큰 외경을 가진 플라스틱 깔대기에 넣는다. 외경은 최하 2cm의 배출구 직경까지 좁아진다. 플런저를 사용하여 깔대기를 통과해도록 시스템을 점차적으로 밀고, 시험 내내 플런저에 대한 힘을 기록한다. 이 시험은 유문판을 통해서 위 체류 시스템을 밀어내는데 필요한 힘의 양을 흉내낸다.
실시예 6
사출성형을 사용한 엘라스토머의 제조
사출성형을 사용하여 요철 및 양요면 원반 기하구조의 엘라스토머를 형성했다. 엘라스토머가 위 체류 시스템 팔에 열적으로 결합되는 것을 가능하게 하기 위해 쓰리-샷 몰드 과정을 개발했다. 제1 샷 재료는 폴리카보네이트(Lexan 940-701)인데, 이것은 일단의 자기-접착성 열가소성 및 열경화성 엘라스토머와 강한 결합을 형성하는 내충격성 열가소성 물질이다. 이 제1 샷 재료는 약물 로딩된 세그먼트와 열적 결합을 형성하는데 필요한 폴리카프로락톤과 엘라스토머 사이의 커플링으로서 작용했다. 제1 샷 디자인은 몰드로부터의 방출을 위한 플랫폼으로서 작용하면서 동시에 엘라스토머와 열가소성 물질 사이의 결합을 강화하기 위한 기계적 인터로크를 포함했다(도 14a).
제2 샷 재료는 자기-접착성 액체 실리콘 러버(Shin-Etsu 2097)이며, 이것은 폴리카보네이트와 강한 화학 결합을 형성하는 것으로 나타났다. 제1 샷 폴리카보네이트 부분을 몰드에 넣고 이 열가소성 물질 위에 실리콘을 쏘았다(도 14b). 두 재료의 강한 화학 결합을 보장하기 위해 몰드에 폴리카보네이트 부분을 넣을 때 접촉면에 오염이 없도록 했다. 몰드에 콜드 덱을 통합하여 경화 온도를 정밀히 제어함으로써 실리콘의 플래싱을 방지했다.
제3 샷 오버몰딩 동안 폴리카프로락톤에 대해 폴리카보네이트의 표면을 제거 및 노출하기 위해 트리밍 고정기를 개발했다. 액체 실리콘 러버 오버몰딩 동안 기계적 지지를 위해 필요한 과잉의 폴리카보네이트는 고정기에서 손질되었다. 다음에, 폴리카보네이트-실리콘 부분을 제3 사출 몰드에 넣고, 여기서 폴리카보네이트 표면 위에 폴리카프로락톤을 쏘았다(도 15a). 두 재료의 계면을 강화하기 위해 기계적 인터로크가 포함되었다. 재료의 완전한 사출을 달성하는데 필요한 과잉의 폴리카프로락톤을 제거하기 위해 트리밍 고정기를 개발했고(도 15b), 그 결과 위 체류 시스템 허브 중간 조립체가 얻어졌다.
모든 3개의 몰드의 개발 동안 MoldFlow 분석(Autodesk Moldflow)을 수행하여 최종 샷 크기 및 구분선들을 결정했다. 모든 몰드는 스틸로 제조했고 컴퓨터 수치 제어(CNC) 도구를 사용하여 가공했다.
실시예 7
기능적 요건을 충족할 수 있는 엘라스토머의 디자인
유한 요소 방법을 사용하여 위 체류 시스템의 기계적 요건을 만족하는 엘라스토머 디자인을 개발하고 평가했다. 최적의 엘라스토머는 국소 응력 집중을 최소화하면서 엘라스토머의 폴딩 포스를 증가시킨 특징들을 통합한 것이다. 위 수축에 대해 위 체류 시스템이 저항하는 것을 가능하게 하므로 충분한 폴딩 포스가 위 체류를 달성하기 위해 필요하다. 응력 집중을 최소화하는 것은 엘라스토머에서 압축 변형을 감소시킴으로써 캡슐에서의 기계적 안정성을 촉진하기 위해 바람직하다.
00EL 캡슐로 접히고 약물 로딩된 팔과 접목된 엘라스토머 디자인들이 3D CAD 소프트웨어(Solidworks)에서 생성되었다. 액체 실리콘 러버(Shin Etsu 2097)는 인장(도 16a) 및 압축(도 16b)이 기계적으로 특성화되었고, 이 데이터를 사용하여 유한 요소 분석 시뮬레이션 소프트웨어(Solidwork Simulation)에서 비선형 재료 모델(Mooney-Rivlin)을 생성했다(도 16a, 도 16b). 깔대기 시험을 모델링하고 그것을 사용하여 엘라스토머의 폴딩 포스를 시뮬레이션했다(도 17a, 17b). 열가소성 커플링(폴리카보네이트) 및 폴리카프로락톤 팔을 선형 탄성 재료로서 모델링했다. 모든 선형 탄성 특성은 공급자 데이터 시트로부터 생성되었다.
위 체류 시스템과 깔대기 시험 장치를 연동시키고 적절한 경계 조건을 적용했다. 막대를 사용하여 깔대기를 통해서 위 체류 시스템을 프레스하고, 결과의 힘을 막대의 끝에서 계산했다. 일단의 디자인을 분석하고, 바람직한 디자인 요건을 만족하는 세 주요 그룹을 가려냈다: 요철 디자인(도　18a, 도　18b), 양요면 원반 디자인(도　18c, 도　18d), 및 토러스 디자인(도　18e). 응력 및 변형률 분포를 분석하고 응력 집중을 최소화하기 위한 특징들을 부가했다(도　19a, 도　19b, 도　19c, 도 19d). 또한, 디자인을 변형해서 구분선을 통합하여 사출성형 기술에 의한 형성이 가능하도록 했다.
요철 디자인은 위 체류 시스템의 폴딩 포스에 영향을 미친 4가지 주요 특징을 가졌다: 1) 디자인의 깊이의 증가는 폴딩 포스를 증가시켰다; 2) 위 체류 시스템의 너비의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다; 3) 힌지 깊이의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다; 및 4) 힌지 너비의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다. 이들 4개의 변수를 조정해서 위 체류 시스템의 폴딩 포스를 변형시켰다.
양요면 원반 디자인은 위 체류 시스템의 폴딩 포스에 영향을 미친 2가지 주요 특징을 가졌다: 1) 디자인의 높이의 증가는 폴딩 포스를 증가시켰다; 및 2) 위 체류 시스템의 너비의 감소는 폴딩 포스를 증가시켰다.
요철 및 양요면 원반 디자인 모두에서 오목한 홈을 통합함으로써 최적의 힘-변위 곡선이 얻어졌다(도 20). 최적은 위 체류 시스템의 폴딩 포스가 2cm 구멍(대략 사람의 유문의 크기)을 통과하기 전에 최대값에 도달하는 것이다. 이 변위 후 힘의 하락은 기계적 안정성을 증가시키는 캡슐에 저장된 상태에서 엘라스토머에 인가된 응력을 감소시킬 것이다. 두 디자인 모두 이 특징을 통합했다.
실시예 8
엘라스토머 재료 특성
엘라스토머의 재료 특성은 위 체류 시스템의 기능을 만족시키는데 중요하다. 엘라스토머에 적합한지의 여부를 확립하기 위해 일단의 재료들을 기계 스크리닝했다(표 5).
엘라스토머 듀로미터
(shore A 스케일)		 압축 변형 인열 강도
Shin-Etsu KE 2090 시리즈
액체 실리콘 러버 (LSR)		 10 - 70A < 10% 35 kN/m
Momentive Silopren 2600 시리즈
액체 실리콘 러버 (LSR)		 10 - 80A < 20% 30 kN/m
Pebax 2533 열가소성 엘라스토머 (TPE) 75A < 60% 38 kN/m
폴리tek 폴리우레탄 열경화수지 70 - 90A < 30% 34 kN/m
엘라스토머에 대해 평가된 변수들은 다음을 포함했다: 1) 듀로미터 - 이것은 재료의 탄성률 또는 강성의 척도이다. 깔대기 시험을 사용하여 시험되었을 때 듀로미터는 위 체류 시스템의 폴딩 포스와 직접 상관된다(도 21). 압축 변형 - 이것은 재료의 크립 거동 또는 일정한 변형하에 두어졌을 때 재료가 영구적으로 변형될 확률의 척도이다. 압축 변형이 낮은 재료는 캡슐에 저장되었을 때 위 체류 시스템이 영구적으로 변형되는 것을 방지한다; 및 3) 인열 강도 - 이것은 파단을 겪는 재료의 저항의 척도이다. 높은 인열 강도는 캡슐 내에서 하중하에 놓였을 때 또는 위 강에서 전개되고 로딩되었을 때 엘라스토머가 파단되는 것을 방지한다.
모든 열가소성 엘라스토머는 액체 실리콘 러버 열경화수지에 비해 높은 압축 변형을 갖는 것으로 판명되었다. 구체적으로, Shin-Etsu 2090 자기-접착성 열경화수지는 열가소성 재료 및 열경화성 재료 둘 다와 비교하여 매우 낮은 압축 변형(< 10%)을 갖는 것으로 판명되었다. 추가로, Shin-Etsu 2090은 동일한 듀로미터에서 열가소성 물질과 비슷한 인열 강도를 가졌다. 캡슐 저장으로부터 초래된 영구 변형을 비교하기 위해 캡슐 시험에서 크립을 일으켰다(도 22, 도 23). 시험은 위 체류 시스템을 캡슐에 넣는 단계 및 영구 변형 각도를 측정하는 단계를 수반했다. 액체 실리콘 러버(도 22, 좌 패널)는 캡슐 시험에서 3개월 크립에 걸쳐서 폴리우레탄 엘라스토머(도 22, 우 패널)보다 유의하게 더 좋은 성능을 나타냈다.
실시예 9
칼라 링커의 제조 및 평가
메틸 메타크릴레이트와 n-부틸 메타크릴레이트(EVONIC Plastoid B) 및 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트)(EUDRAGIT L 100-55)로부터 약물 로딩된 팔들을 잇는데 적합한 장용 폴리머를 제조했다. 간단히 말해서, 10:90 w/w 비로 아세톤에 와 Plastoid B와 EUDRAGIT L 100-55를 용해하여 장용 폴리머를 제조했다. 결과의 혼합물을 몰드에 붓고 용매를 24h에 걸쳐서 증발시켜 250um 두께의 얇은 필름을 형성한다.
다음에, 스켈펠과 직선 자를 사용하여 필름을 3.7mm 높이 x 2mm 너비의 직사각형으로 절단했다. 20mm 길이의 팔을 중심점에서 수직으로 분할하여 2개의 10mm 길이의 팔 부분을 만들었다. 이 팔 세그먼트를 정렬하고 함께 프레스하여 부트 조인트를 형성했다. 직사각형 장용 필름의 한쪽 측면에 표면이 젖도록 아세톤을 분무했다. 필름을 부트 조인트에 대고 프레스하여 접착성 결합을 형성하고 2개의 팔 세그먼트를 연결했다. 둘 이상의 직사각형을 나머지 가장자리에 위치시켜 약물 로딩된 팔 주변에 연속적인 칼라를 형성했다. 접착성 결합이 충분히 형성되도록 24h 동안 팔을 방치했다.
팔을 링커와 함께 공복 상태 모의 위액(FaSSGF) 및 공복 상태 장액(FaSSIF)에서 인큐베이션했다. FaSSGF는 정제수 0.9L에 NaCl 2g을 용해하여 제조했다. pH는 HCl을 사용하여 1.6으로 조정했다. 다음에, 실온에서 정제수로 부피를 1.0L로 만들었다. 다음에, FaSSGF Biorelevent 분말 0.06g을 HCl/NaCl 용액 0.5L에 첨가했다. 다음에, 실온에서 HCl/NaCl 용액으로 부피를 1L로 만들었다.
FaSSIF는 먼저 정제수 0.9L에 0.42g NaOH, 4.47g NaH2PO4, 및 6.186g NaCl로 구성된 버퍼 용액을 제조함으로써 제조했다. pH는 1N NaOH를 사용하여 6.5로 조정했다. 다음에, 부피를 1.0L로 만들었다. 다음에, FaSSIF Biorelevent 분말 2.24g을 버퍼 0.5L에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반했다. 실온에서 버퍼로 부피를 1L로 만든 다음 사용하기 전에 2시간 동안 방치했다.
15mL 팔콘 튜브에 팔을 넣고 FaSSGF 또는 FaSSIF 15mL를 첨가했다. 팔콘 튜브를 37℃ 및 100RPM에서 인큐베이터 쉐이커에서 인큐베이션했다. 싱크 조건을 흉내내기 위해 배지를 24시간마다 교환했다. 인큐베이션 배지로부터 꺼낸 직후에 접착 및 굴곡에 대해 견본을 기계적으로 특성화했다.
표준 인장 그립을 사용하여 팔에 대한 링커의 부착을 시험했다(도 24a). 모든 견본에 10mm의 게이지 길이를 사용했다. 그립을 충분히 조여서 그립에서 미끄러짐이 발생하지 않고 팔에 유의한 손상을 야기하지 않도록 보장했다. 시험 내내 0.1mm/s의 속도로 견본에 하중을 인가했다. 견본이 파손되었을 때 당겨 떼기 시험을 종료했다(힘의 급격한 감소).
4-포인트 휨 고정기를 사용하여 견본의 굽힘 강도를 평가했다(도 24b). 하부 지간(span)은 18mm, 상부 지간은 10mm였다. 견본은 고정기의 중심에 위치되었고 시험 내내 미끄러지지 않았다. 상부 고정기는 시험 전에 견본과 접촉하여 위치되며 0.1N을 넘는 하중은 인가되지 않았다. 시험 내내 0.1mm/s의 속도로 견본에 하중을 인가했다. 견본이 파손되거나(힘의 급격한 감소) 견본 중앙의 결함이 최대 4mm의 편향에 도달했을 때 굽힘 시험을 종료했다.
FaSSGF에서 링커의 접착력과 휘는 힘은 모두 안정하게 유지되었지만 FaSSIF에서는 빠르게 감소했다(도 25a: 접착력, 좌, FaSSGF; 우, 접착력, FaSSIF-B)(도 25b: 휨, 좌, FaSSGF; 우, 휨, FaSSIF-B).
위와 소장에 칼라 링커를 가진 위 체류 시스템을 내시경으로 위치시킴으로써 칼라 링커를 생체내 시험했다. 위 체류 시스템은 소장에 위치된 위 체류 시스템에 있는 두 세트의 기점 마커 및 위에 위치된 위 체류 시스템의 한 세트의 기점 마커에 의해 확인되었다. 배치 직후(도 26a)와 24h(도 26b)에 엑스선을 촬영했다. 무손상 팔의 숫자를 기록했다.
실시예 10
약물 팔 및 링커의 생성을 위한 핫멜트 압출
핫멜트 압출을 사용하여 삼각형 로드 스톡을 균일하게 블렌딩하고 압출했다. 트윈 스크루 압출을 사용하여 약물 로딩된 팔 및 링커 블렌드를 배합하고 펠릿화했다(도 27a). 폴리카프로락톤, 약물 및 부형제를 블렌딩한 후 백 믹서를 사용해서 배합했다. 중량식 피더에 폴리머 블렌드를 첨가하고 18mm, 40 L/D 트윈 스크루 압출기(Leistritz)에 연속적으로 공급했다. 약물 로딩된 팔에 대해 스크루 속도는 500 RPM, 온도는 100℃로 설정했다. 배합된 재료들을 2개의 2.5mm 직경 구멍이 있는 다이를 통해서 인발하고, 이중-드라이브 펠릿화기로 1.5mm 길이로 펠릿화했다.
약물 및 링커 펠릿을 독립적으로 싱글 스크루 압출기에 공급하는데, 압출기가 가득 찬 상태를 유지하도록 일정한 속도로 공급했다(도 27b). 필요한 기하구조를 가진 삼각형 로드 스톡을 압출하기 위해 주문제작 삼각형 다이를 설계 및 가공했다. 폴리머 블렌드가 다이로부터 인발됨에 따라 3-축 디지털 마이크로미터를 사용하여 삼각형 로드 스톡의 각 가장자리를 측정했다. 폐-피드백 루프에서 마이크로미터가 풀러(puller)에 연결되었으며, 이것은 정확한 기하 공차를 허용했다. 로드 스톡을 와류 송풍기를 통해서 이동시켜 폴리머의 고화를 도왔다. 인라인 커터를 사용하여 30cm씩 늘리면서 재료를 절단해서 삼각형 로드를 수집했다.
실시예 11
링커 재료들의 배합 및 프로파일 압출
Haake MiniCTW 마이크로-컴파운더를 사용하여 트윈 스크루 압출에 의해 링커 성분들을 블렌드했다. 폴리머 분말이나 펠릿을 칭량하고 물리적 혼합물로 블렌딩한 후 압출기에 로딩했다. 재료들을 마이크로-컴파운더에 로딩하고 가장 높은 용융 성분의 용융 온도보다 약 20℃ 위의 온도에서 10-20분 동안 75rpm의 속도로 뱃치 혼합했다; 표 6 참조. 뱃치 혼합 후, 폴리머 용융물을 삼각형 다이를 통해서 컨베이어 벨트 위로 압출하고 주변 온도로 냉각했다. 10-30rpm의 스크루 속도에서 프로파일 압출을 수행했으며, 컨베이어 속도를 조정해서 일정한 삼각형 프로파일을 달성했다.
폴리머 용융 온도 압출 온도
폴리카프로락톤 60-65℃ 100℃
HPMC-AS 120℃ 140-160℃
Aquaprene 8020 100-110℃ 120-130℃
PEVA 110-120℃ 130-150℃
실시예 12
핫 플레이트 용접 최적화
용접 최적화를 위한 삼각형 로드 스톡의 생성. 실시예 6에 설명된 대로 프로파일 압출에 의해 링커 재료의 삼각형 로드 스톡을 생성했다. PCL의 삼각형 로드를 120℃ 오븐에서 PDMS 몰드에 PCL 펠릿의 그래비티 몰딩 또는 프로파일 압출에 의해 생성했다. 링커 재료 및 PCL 로드 스톡을 1cm 세그먼트로 절단했다.
PCL에 링커 재료의 핫 플레이트 용접. 주문제작 핫 플레이트 용접 장치를 사용하여 링커 재료의 1cm 세그먼트를 PCL의 1cm 세그먼트에 용접했다. 이 장치는 재료의 두 부분을 정렬하고 접목시키기 위한 도구 및 두 재료를 용융시키기 위한 이중 온도 가열 압반을 포함한다. 각 링커 제제에서, PCL 세그먼트와 접촉한 가열 압반의 면은 90-120℃의 온도로 설정했고, 링커 재료와 접촉한 가열 압반의 면은 압출 온도보다 약 20℃ 위의 온도로 설정했다. 두 재료를 5-10초 동안 가열 압반과 접촉하도록 위치시키고, 열로부터 제거하고, 두 용융된 성분을 접촉시키고, 주변 온도에서 고화시켰다. 다음에, 샘플을 분석 전 실온 또는 8℃에서 하룻밤 경화시켰다.
4-포인트 휨에 의해 용접 강도 평가. 용접된 샘플을 주문제작 장착형 4-포인트 휨 장치에 로딩했다(도 24b). 최대 3mm의 총 변위에 걸쳐서 힘을 기록했다. 이 분석 동안 파괴되지 않았던 샘플의 경우, 최초 1200 마이크론 변위시 최대 인가된 힘을 용접 강도의 비교를 위해 기록했다. 1200 마이크론 변위에 도달하기 전에 취성 파괴를 겪었던 샘플의 경우, 파괴시 최대 힘을 기록했다. 각 조건에서 6개의 샘플을 시험했다. HPMC-AS-기반 링커 재료에 대한 핫 플레이트 용접 조건의 최적화의 결과는 표 7에 제시된다.
용접 조건 4pt 휨 시험 전
용접 후 저장 조건		 평균
벤딩 포스(N)		 비고
160℃,
핫 플레이트 위 10초		 RT - 24hrs 29.11±3.43 N (대조군) 시험 동안 모든
용접이 파괴됨
160℃,
핫 플레이트 위 10초		 8℃- 24hrs 43.49±5.32 N 시험 동안 모든 용접이 파괴됨
160℃,
핫 플레이트 위 10초		 8℃- 24hrs 48.46±8.38 N 시험 동안 모든 용접이 파괴됨, 링커 내에서 4개 용접 중 2개가 파괴됨
160℃,
핫 플레이트 위 10초		 8℃- 24hrs 51.97±10.36 N 링커 내에서 4개 용접 중 2개가 파괴됨, 다른 2개 용접은 용접시 인열되고 완전히 파괴되지는 않음
실시예 13
개선된 용접 강도를 위해 용접 후 아닐링
약물-로딩된 로드에 링커 재료의 핫 플레이트 용접. 약물 제제 및 링커 재료의 삼각형 로드 스톡을 실시예 11에 설명된 대로 압출에 의해 생성하고 1cm 세그먼트로 절단했다. 사용된 약물 제제는 12% Eudragit RL(암모니오메타크릴레이트 코폴리머), 5% P407(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 코폴리머), 20% 메만틴 HCl, 0.5% 실리카, 0.5% 알파-토코페롤과 나머지 Mn 80k PCL이었다. 실시예 12에 설명된 주문제작 핫 플레이트 용접 장치를 사용하여 링커 재료(70% HPMCAS/30% PCL)의 1cm 세그먼트를 약물 로딩된 제제의 1cm 세그먼트에 용접했다. 이중 가열 압반을 링커 재료에 대해 180℃, 약물 로딩된 제제에 대해 100℃로 설정했다. 두 재료를 5-10초 동안 가열 압반과 접촉하도록 위치시키고, 열로부터 제거하고, 두 용융된 성분을 접촉시키고, 주변 온도에서 고화시켰다. 냉각 후, 용접된 링커 재료를 3mm 길이로 절단했다. 다음에, 링커 재료의 절단된 단부를 동일한 과정을 사용하여 약물 로딩된 제제의 또 다른 1cm 세그먼트에 용접해서 3mm 링커를 함유하는 23mm 길이의 약물-로딩된 로드를 만들었다.
용접 후 오븐 아닐링. 링커를 함유하는 약물-로딩된 삼각형 로드를 PDMS 몰드에 넣어 아닐링 동안 그것의 기하구조를 유지했다. 몰드를 140℃ 또는 160℃의 온도에서 오븐에 15 또는 30분 동안 넣어 둔 다음 주변 온도에서 냉각시켰다.
4-포인트 휨에 의한 용접 강도 평가. 용접 및 아닐링된 샘플을 주문제작 장착형 4-포인트 휨 장치에 로딩했다(도 24b). 최대 3mm의 총 변위에 걸쳐서 힘을 기록했다. 이 분석 동안 파괴되지 않았던 샘플의 경우, 최초 1200 마이크론 변위시 최대 인가된 힘을 용접 강도의 비교를 위해 기록했다. 1200 마이크론 변위에 도달하기 전에 취성 파괴를 겪었던 샘플의 경우, 파괴시 최대 힘을 기록했다. 결과는 도 28에 도시된다. 12개의 샘플 및 15분 동안 140℃의 아닐링 조건에서 실험을 반복했을 때 결과가 확정되었다. 이들 샘플의 각각에 대한 힘-변휘 곡선이 도 29a에 도시된다. 모든 비-아닐링 대조군은 800 마이크론의 변위에 도달하기 전에 취성 파괴를 겪었다. 일부 아닐링된 샘플은 더 높은 변위에서 인열하는 것으로 관찰되었지만 어느 것도 분석 동안 취성 파괴를 겪지 않았다.
실시예 14
적외선 용접을 통한 국소화된 열에 의한 용접 후 아닐링
링커를 함유하는 PCL 로드를 실시예 13에 설명된 것과 동일한 과정을 사용하여 핫 플레이트 용접에 의해 생성했다. 샘플을 PDMS 몰드에 넣고 알루미늄 호일로 덮었다. PCL 세그먼트는 덮인 채로 있으면서 링커 재료만 노출되는 링커의 위치에서 알루미늄 호일에 2-3mm 슬릿을 잘라냈다. 샘플을 IR 램프(Dinghua A01r) 아래에 위치시키고 1-2분 동안 140℃로 가열했다. 다음에, 호일을 제거하고 주변 온도에서 샘플을 냉각시켰다. IR-아닐링된 샘플의 육안 검사로 용접부로부터 1-2mm 영역에서는 PCL이 용융되었지만 PCL 로드의 나머지 부분은 고체인 채로 남았음을 확인했다. 국소화된 열 적용의 이 방법은 약물-함유 성분을 열에 최소한 노출한 상태에서 용접 후 아닐링을 가능하게 할 수 있다.
IR에 의한 국소화된 가열은 주문제작 몰드 및 마스크와 함께 표준 IR 용접 장비를 사용하는 조립 과정에 통합될 수 있다. 마스크는 IR이 용접부 근처의 영역과만 접촉하고 위 체류 시스템의 열-민감성 성분, 예컨대 약물-로딩된 제제로부터 멀리 IR을 반사하도록 디자인된다. 몰드는 IR 반사성 표면이 용접부 밑에 배열되어 샘플의 바닥을 향해 IR을 반사하도록 디자인될 수 있으며, 이것은 IR 열이 하나의 IR 공급원으로부터 삼각형 로드의 세 면에 모두 도달하도록 허용한다. 위 체류 시스템의 열-민감성 성분을 더 보호하기 위해, 몰드는 위 체류 시스템의 선택된 영역에 대해 공기 또는 액체 냉각을 허용하는 채널을 갖도록 디자인될 수 있다.
실시예 15
모의 위액에서 일주일에 걸친 링커 굽힘 강도
PCL 로드에 링커 재료의 핫 플레이트 용접. 실시예 11에 설명된 대로 압출에 의해 PCL 및 링커 재료의 삼각형 로드 스톡을 생성하고 1cm 세그먼트로 절단했다. 실시예 12에 설명된 주문제작 핫 플레이트 용접 장치를 사용하여 링커 재료의 1cm 세그먼트를 PCL의 1cm 세그먼트에 용접했다. 이중 가열 압반을 링커 재료에 대해 180℃, PCL에 대해 100℃로 설정했다. 두 재료를 5-10초 동안 가열 압반과 접촉하도록 위치시키고, 열로부터 제거하고, 두 용융된 성분을 접촉시키고, 주변 온도에서 고화시켰다. 냉각 후, 용접된 링커 재료를 3mm 길이로 절단했다. 다음에, 링커 재료의 절단된 단부를 동일한 과정을 사용하여 약물 로딩된 제제의 또 다른 1cm 세그먼트에 용접해서 3mm 링커를 함유하는 23mm 길이의 약물-로딩된 로드를 만들었다.
모의 위액에서 인큐베이션 및 굽힘 강도 분석. 생물관련 공복 상태 모의 위액(FaSSGF)을 제조자의 지시에 따라 제조했다(biorelevant.com). 링커를 함유하는 PCL 팔뿐만 아니라 링커 재료의 2cm 로드 스톡을 10mL FaSSGF가 담긴 15mL 원심분리 튜브에 로딩하고 37℃ 및 200rpm에서 진탕 인큐베이터에 넣었다. 각 시간 지점에서 샘플을 꺼내서 실시예 13에 설명된 대로 4-포인트 휨 시험에 의해 분석했다. 70% HPMC-AS MF(Ashland), 30% PCL(MW 80k, Sigma Aldrich)로 이루어진 링커 재료에 대한 결과가 도 30a에 도시된다.
실시예 16
생체내 링커 성능 평가: 개에서의 위 체류
성분 재료의 제조. 120℃ 오븐에서 PDMS 몰드에서 80k PCL의 그래비티 몰딩에 의해 폴리카프로락톤 로드 스톡을 생성했다. 실시예 11에 설명된 대로 압출에 의해 링커 재료의 삼각형 로드 스톡을 생성하고 1cm 세그먼트로 절단했다. 링커 제제는 70/30, 50/50, 및 30/70 wt/wt의 비로 블렌드된 Ashland HPMCAS-MF 및 80k PCL로 이루어졌다. 120℃에서 PCL 팔을 오븐 경화하여 폴리tek 90A 듀로미터 폴리우레탄 중심 엘라스토머를 생성했다.
위 체류 시스템 조립. 실시예 13에 설명된 대로, PCL과 링커 재료의 로드 스톡을 함께 핫 플레이트 용접해서 2-3mm 링커 세그먼트를 함유하는 PCL 팔을 생성했다. 70% HPMCAS/30% PCL 링커 및 50% HPMCAS/50% PCL 링커의 경우, 링커-함유 PCL 팔을 PDMS 몰드에 넣고, 30분 동안 160℃ 오븐에서 아닐링한 다음, 실온에서 냉각시켰다. 위 체류 시스템의 엑스선 영상화를 가능하게 하기 위해, 1.5mm 스테인리스 스틸 비드를 100℃ 가열 압반에서 PCL을 용융하고 용융된 폴리머를 비드 주변에 재성형함으로써 위 체류 시스템의 각 팔의 단부에 부가했다. 다음에, 링커 세그먼트와 스틸 기점을 함유하는 PCL 팔을 실시예 13에 설명된 대로 핫 플레이트 용접에 의해 중심 엘라스토머에 핫 플레이트 용접했다. 가열 압반 온도는 100℃로 설정했으며, PCL 성분을 용융된 재료들이 접목되기 전 5초 동안 압반과 접촉하도록 위치시켰다. 조립 후, 실시예 5에 설명된 폴딩 포스 분석 전에 위 체류 시스템을 24시간 동안 실온에 저장했다. 개에게 투약하기 직전에 위 체류 시스템을 폴딩해서 00el HPMC 캡슐(Capsugel)에 로딩했다.
개에서 위 체류의 분석. 위 체류 시스템을 함유하는 캡슐을 12시간 동안 금식 후 수컷의 어린 하운드 또는 비글종 개에게 투여했다. 위 체류 시스템을 목 뒤로 집어넣고 뒤어어 사료를 집어넣었다. 투약 후 1시간 이내와 일주일 동안 매일 등배 양쪽의 엑스선을 수집했다. 위 체류 시스템이 일주일보다 길게 체내에 유지되었다면, 위 체류 시스템이 통과할 때까지 매주 3회 엑스선을 촬영했다. 위 체류 시스템 당 6개의 스틸 기점에 의해 각 위 체류 시스템의 위치(위 또는 하부 위장관) 및 완전성의 분석이 가능했다. 상이한 링커를 함유하는 위 체류 시스템의 평균 체류 시간이 도 13에 도시된다.
실시예 17
피로 하중하의 4-포인트 휨에 의한 시험관내 링커 평가
실시예 15에 설명된 것과 동일한 과정에 따라서 링커를 함유하는 PCL 로드를 생성했다. 생물관련 공복 상태 모의 위액(FaSSGF)을 제조자의 지시에 따라 제조했다(biorelevant.com). 링커를 함유하는 PCL 팔을 10mL FaSSGF가 담긴 15mL 원심분리 튜브에 로딩하고 37℃ 및 200rpm에서 진탕 인큐베이터에 넣었다. 각 시간 지점에서 샘플을 꺼내서 피로 하중 4-포인트 휨 분석에 의해 분석했다. 샘플은 100 사이클 동안 10% 편향(300 마이크론)을 나타냈고, 각 사이클마다 최대 휘는 힘을 기록하고 평균을 계산했다. 분석 후, 각 샘플을 SGF에서 인큐베이터에 다시 넣고 동일한 비파괴 시험에 의해 매일 분석했다. 50% Aquaprene 8020, 50% PCL, MW 80k로 이루어진 링커 재료에 대한 결과가 도 32에 도시된다. 각 시간 지점에서 5개의 샘플을 시험했다.
실시예 18
시험관내 - 생체내 상관성을 위한 링커 성능의 추가의 척도
링커 기계 강도의 분석. 링커를 함유하는 PCL 또는 약물-로딩된 제제의 로드가 실시예 15에 설명된 대로 조립될 수 있다. 이들 로드의 기계적 특성은 4-포인트 휨(도 24b) 및 인장 시험(도 25a)을 포함하는 몇 가지 분석에 의해 평가될 수 있다. 샘플은 다양한 시간 기간 동안 모의 위 환경에서 인큐베이션하기 전과 후에 측정될 수 있다.
위 체류 시스템 팔의 독특한 기하구조를 수용할 수 있는 주문제작 4-포인트 휨 고정기가 디자인되고 설치되었다(하부 지간 = 18mm, 상부 지간 = 10mm). 샘플은 하부 지간의 중심에 놓였고 팔의 링커 세그먼트는 상부 지간의 중심에 위치되었다. 샘플의 위에 아래쪽으로 하중을 최대 3mm 편향까지 인가했다. 힘을 기록하고 변위의 함수로서 플롯을 그렸다(도 29a, 실시예 13).
선형 가동장치를 인장 그립을 갖도록 변형한, 유사한 주문제작 고정기를 사용하여 인장 시험을 수행한다. 샘플을 고정기에 수직으로 배치하고 각 단부에 그립을 부착한다. 위쪽으로 힘을 인가하여 샘플의 끝을 잡아당기며, 힘을 기록하고 변위의 함수로서 플롯을 작성한다.
어느 시험에서나 샘플은 파괴 또는 비파괴 방식으로, 단일 편향 또는 주기적 피로 하중을 사용하여 분석될 수 있다. 편향, 힘, 피로 하중 사이클의 수, 및 편향 속도를 명시함으로써 어느 한 고정기를 사용하는 다중 분석이 설계될 수 있다.
힘-변위 데이터의 분석. 힘-변위 원시 데이터(도 29a)는 생체내 성능을 예측할 수 있는 몇 가지 기계적 특성에 대한 정보를 제공할 수 있다. 이들 데이터는 바로 사용될 수 있거나, 또는 이들은 응력-변형률 곡선을 얻기 위해 샘플의 기하구조에 대해 정규화될 수 있다. 파괴 분석에서, 잠재적으로 유용한 리드아웃은 힘, 변위, 파괴시 또는 항복시 응력 및/또는 변형률, 뿐만 아니라 모듈러스, 인성, 컴플라이언스, 변형 에너지, 및 탄성력을 포함한다. 비파괴 분석에서는 샘플이 파손될 때까지(파괴 또는 항복) 피로 하중 사이클의 횟수가 또한 기록될 수 있다. 실시예 13의 데이터를 분석하는 대안의 방식이 도 29b 및 29c에 도시된다. 도 29b는 4-포인트 휨 분석에서 용접부의 파괴 또는 항복시 비-아닐링 샘플 및 아닐링된 샘플에 대한 변형 에너지(단위 mJ)를 측정하고 비교함으로써 용접 후 아닐링을 통한 용접 강도 증진을 도시한다. 도 29d는 비-아닐링 샘플 및 아닐링된 샘플의 파괴 또는 항복시 변위를 측정함으로써 용접 후 아닐링을 통한 용접 강도 증진을 도시한다. 도 29d는 비-아닐링 샘플 및 아닐링된 샘플의 파괴 또는 항복시 힘을 도시하며, 이것 역시 용접 후 아닐링을 통한 용접 강도 증진을 증명한다.
실시예 19
용접 후 아닐링을 포함하는 위 체류 시스템 조립
위 체류 시스템 성능은 링커, 약물 제제, 및 엘라스토머 성분 사이의 강하고 일정한 용접에 의존한다. 순수한 PCL로 이루어진 두 성분 사이에 또는 PCL과, 주로 PCL로 이루어진, 약물-로딩된 제제 사이에 강한 결합을 달성하도록 핫 플레이트 용접 프로토콜이 최적화될 수 있다(실시예 12). 상이한 플라스틱의 경우, 특히 상이한 용융 온도를 가진 플라스틱에서 핫 플레이트 용접에 의해 강한 결합을 달성하는 것은 난제일 수 있다. PCL 또는 약물-로딩된 제제에 링커 재료의 용접을 위해, 용접 후 아닐링 단계가 용접 강도를 유의하게 개선할 수 있다는 것이 관찰되었다(실시예 13). 용접 후 아닐링 과정은 용접된 샘플을 몰드에 넣는 단계 및 15-30분 동안 140-160℃에서 오븐에서 가열하는 단계를 수반한다. 용접 후 오븐 아닐링은 일정한 용접 강도를 달성하기 위해 필수적일 수 있지만, 열에 대한 이런 노출은 약물-로딩된 제제의 안정성 및 성능에 영향을 미칠 수 있다. 액체 실리콘 러버(LSR) 엘라스토머 중심은 아닐링 조건에 안정할 것으로 기대된다.
중합성 조립체 및 위 체류 시스템을 제조하는 다양한 방법이 도 33에 예시된다. 도 33의 엔트리 A는 다음과 같이 진행되는 조립 방법을 도시한다:
1. 링커에 엘라스토머 허브의 접목 폴리머의 용접. 도 33에 도시된 접목 폴리머, 엔트리 A는 폴리카프로락톤이다. 엘라스토머 허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체일 수 있다. 접목 폴리머에 링커의 용접은 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체를 생성한다;
2. 약물-로딩된 제제(담체 폴리머-치료제 성분)에 링커를 용접하여 위 체류 시스템 제형을 형성한다;
3. 전체 제형(위 체류 시스템)을 아닐링한다.
다른 조립 방법이 도 33의 엔트리 B에 도시된다:
1. 링커에 접목 폴리머의 세그먼트(이 도면에서 PCL 세그먼트가 사용된다)의 용접;
2. 약물-로딩된 제제(담체 폴리머-치료제 성분)에 접목 폴리머-링커의 용접;
3. 접목 폴리머-링커-(담체 폴리머-치료제 성분) 팔(즉, 기다란 부재)의 아닐링;
4. 허브에 팔을 용접하여 위 체류 시스템을 형성한다. 허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체일 수 있다.
도 33의 엔트리 C는 또 다른 조립 방법을 도시한다:
1. 링커에 허브(허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체)를 용접한다;
2. 허브-링커 조립체를 아닐링한다; 및
3. 허브-링커 조립체의 링커에 약물 제제(담체 폴리머-치료제 성분)를 용접하여 위 체류 시스템을 형성한다.
다른 조립 방법이 도 33의 엔트리 D에 도시된다:
1. 링커에 허브(허브는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머 조립체일 수 있다)를 용접하여 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체를 형성한다;
2. 접목 폴리머(예컨대 PCL)의 세그먼트에 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커 조립체를 용접하여 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체를 형성한다;
3. 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체를 아닐링한다;
4. 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체 또는 엘라스토머-접목 폴리머-링커-접목 폴리머 조립체에 약물-로딩된 제제(담체 폴리머-치료제 성분)를 용접하여 위 체류 시스템을 형성한다.
실시예 20
2-부분 폴리우레탄 중심 엘라스토머의 제조
실시예 1A에 설명된 대로 80k PCL로부터 별모양 팔을 제조하고 00el-크기의 PDMS 몰드에 로딩했다. 유리 바이알에 2:1의 부피비로 A 및 B 성분을 블렌드함으로써 폴리 75-90 Liquid Rubber(폴리tek Development Corp) 2-부분 폴리우레탄을 제조했다. 몰드의 나머지 부피를 채우고 6개의 PCL 팔 전부와 접촉될 만큼의 충분한 양의 블렌드된 액체 고무를 PDMS 몰드로 전달했다(140-160uL). 몰드를 15분 동안 120℃ 오븐에 옮겨 두었다. 오븐을 끄고 하룻밤 실온으로 식혔다. 다음에, 오븐에서 팔을 꺼내서 7일 동안 실온에서 경화시켰다. 경화된 엘라스토머의 폴딩 포스를 실시예 5에 설명된 폴딩 포스 분석을 사용하여 측정했다. 다양한 위 체류 시스템으로의 조립을 위해, PCL 팔을 PCL과 경화된 폴리우레탄의 계면으로부터 1-3mm 거리에서 절단했다.
실시예 21
링커의 장용 특성의 시험
실시예 15에 설명된 대로 2mm 링커를 함유하는 삼각형 로드를 제조했다(링커 제제 30% Mn 80,000 PCL, 70% HPMCAS). 샘플을 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 FaSSGF 및 FaSSIF에서 인큐베이션하고 200rpm의 속도로 교반했다. 인큐베이션 후, 실시예 13에 설명된 대로 4-포인트 휨에 의해 샘플(n=4)의 굽힘 강도를 측정했다. 결과는 도 30b에 도시되며, 이것은 FaSSIF에서 인큐베이션된 링커가 FaSSGF에서 인큐베이션된 링커보다 약하다는 것을 나타낸다.
실시예 22
횡단(x-y 평면) 폴딩 포스의 측정
도 34a에 예시된 대로, 주문제작 로딩 리그를 사용하여 위 체류 시스템의 x-y(횡단) 벤딩 포스를 측정했다. 필레모양 가장자리를 가진 직사각형 블록 주변에 2개의 팔(3406E 및 3406F)을 배치하여 위 체류 시스템을 수직으로 장착했다. 두 번째 원통형 블록(3404A)은 시스템의 x-y 평면에서(즉, 횡단 방향) 위 체류 시스템, 플렉싱 엘라스토머(3408) 및 스프레딩 팔(3406A, 3406B, 3406E, 및 3406F) 위에 아래쪽으로 힘(3402)을 인가했다. 시험 내내 하중을 측정했고, 최대 하중을 x-y 벤딩 포스로서 기록했다. 도 34b는 x-y 휨 후의 위 체류 시스템을 도시한다.
x-y 휨에 대한 저항은 재료의 듀로미터 및 엘라스토머 팔들 사이의 웨빙 양에 의존한다. 듀로미터가 증가됨에 따라 x-y 벤딩 포스가 증가한다. 웨빙이 증가됨에 따라 x-y 벤딩 포스가 증가한다.
양쪽 모두 70A 듀로미터에서, 3mm 변위에서 비-웨빙 요철 디자인에 대한 x-y 벤딩 포스는 0.17(0.04) N, 충분히 웨빙된 양요면 원반에 대해서는 0.43(0.06) N이었다. 괄호 안의 숫자는 표준편차이다(n=3).
확인된 인용에 의해 여기 언급된 모든 간행물, 특허, 특허출원 및 공개된 특허출원의 개시는 그 전체가 참고로 여기 포함된다.
유니폼 리소스 로케이터(URL)의 앞에 "World-Wide-Web"을 사용하는 웹 사이트 참조는 "World-Wide-Web"을 "www"로 대체함으로써 접근될 수 있다.
전술한 발명은 이해를 명확히 하려는 목적으로 예시 및 실시예에 의해 일부 상세히 설명되었지만, 특정한 변화 및 변형이 실시될 것이라는 점이 당업자에게 자명하다. 따라서, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

Claims (72)

  1. 단요면, 양요면, 요철, 또는 토로이드형인 엘라스토머 성분;
    담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분
    을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템으로서,
    복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하는 기다란 부재를 포함하고;
    각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착되고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며;
    엘라스토머는 성분간 앵커에 의해 각 기다란 부재에 직접 또는 간접적으로 부착되고;
    위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며;
    위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 및
    시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출하는, 위 체류 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 각 성분간 앵커의 제1 부분은 엘라스토머 내에 위치되고, 각 성분간 앵커의 제2 부분은:
    a) 접목 폴리머의 상응하는 제1 세그먼트 내에 위치되며, 이때 접목 폴리머의 각 상응하는 제1 세그먼트는 또한 기다란 부재 중 상응하는 하나에 직접 또는 간접적으로 부착되고; 또는
    b) 링커의 상응하는 세그먼트 내에 위치되며, 이때 링커의 각 상응하는 세그먼트는 또한 기다란 부재 중 상응하는 하나에 직접 또는 간접적으로 부착되고; 또는
    c) 기다란 부재 중 상응하는 하나 내에 위치되는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서, 각 성분간 앵커의 제1 부분은 엘라스토머 내에 위치되고, 각 성분간 앵커의 제2 부분은 접목 폴리머의 상응하는 제1 세그먼트 내에 위치되며, 여기서 접목 폴리머의 각 상응하는 제1 세그먼트는 또한 상응하는 링커에 부착되고, 각 상응하는 링커는 기다란 부재 중 상응하는 하나에 부착되는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서, 각 성분간 앵커의 제1 부분은 엘라스토머 내에 위치되고, 각 성분간 앵커의 제2 부분은 접목 폴리머의 상응하는 제1 세그먼트 내에 위치되며, 여기서 접목 폴리머의 각 상응하는 제1 세그먼트는 또한 상응하는 링커에 부착되고, 각 상응하는 링커는 접목 폴리머의 상응하는 제2 세그먼트에 부착되는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 및 폴리카프로락톤(PCL)을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서, HPMCAS 대 폴리카프로락톤의 비는 약 80% HPMCAS:20% PCL 내지 약 20% HPMCAS:80% PCL인 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  7. 제 5 항에 있어서, 링커는 트라이아세틴, 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 다이에틸 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트, 글리세린, 피마자유, 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 소르비톨, 소르비탄, 소르비톨-소르비탄 혼합물, 및 다이아세틸화 모노글리세라이드로 구성되는 군으로부터 선택된 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 성분간 앵커의 제1 부분 위에 오버몰딩된 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  9. 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 접목 폴리머의 제1 세그먼트, 링커, 또는 기다란 부재는 성분간 앵커의 상응하는 제2 부분 위에 오버몰딩된 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 실리콘 러버, 폴리실록세인, 폴리다이메틸실록세인, 실리카와 혼합된 실리콘 러버, 실리카와 혼합된 폴리실록세인, 및 실리카와 혼합된 폴리다이메틸실록세인을 포함하는 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분간 앵커는 폴리카보네이트, 폴리페닐설폰, 폴리페닐렌 에테르-폴리스티렌 블렌드, 폴리페닐렌 에테르, 폴리스티렌, 및 폴리에테르 에테르 케톤으로 구성되는 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 양요면 또는 요철인 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서, 엘라스토머는 별표 모양인 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, 별표의 중심은 엘라스토머의 단요면, 양요면, 또는 요철 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 약 15% 미만의 압축 변형을 가진 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 약 20 kN/m를 초과하는 인열 강도를 가진 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류 시스템은 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 폴딩 포스를 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 발생하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류 시스템은 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 사출성형에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 삼각형 단면을 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 별표 모양이며, 별표의 분지는 삼각형 단면을 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 4 내지 8개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  24. 단요면, 양요면, 요철, 또는 토로이드형인 엘라스토머 성분;
    담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분
    을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템으로서,
    복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하는 기다란 부재를 포함하고;
    각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착되고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며;
    위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며;
    위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 및
    시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출하는, 위 체류 시스템.
  25. 제 24 항에 있어서, 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 직접 부착된 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  26. 제 24 항에 있어서, 각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 간접적으로 부착된 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  27. 제 24 항에 있어서, 엘라스토머는 양요면 또는 요철인 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  28. 제 24 항에 있어서, 엘라스토머는 토로이드형인 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 약 15% 미만의 압축 변형을 가진 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  30. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 약 20 kN/m를 초과하는 인열 강도를 가진 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  31. 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류 시스템은 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 적어도 약 0.2 뉴턴의 폴딩 포스를 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  32. 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류 시스템의 최대 폴딩 포스는 기다란 부재가 시스템의 완전히 펼쳐진 평면으로부터 약 0도 내지 약 70도의 각도에 있을 때 발생하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  33. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 위 체류 시스템은 적어도 약 0.2 뉴턴의 x-y 벤딩 포스를 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  34. 제 24 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 실리콘 러버, 폴리실록세인, 폴리다이메틸실록세인, 실리카와 혼합된 실리콘 러버, 실리카와 혼합된 폴리실록세인, 및 실리카와 혼합된 폴리다이메틸실록세인을 포함하는 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  35. 제 24 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 사출성형에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  36. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 삼각형 단면을 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  37. 제 24 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머는 별표 모양이며, 별표의 분지는 삼각형 단면을 갖는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  38. 제 24 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 담체 폴리머-치료제 성분은 4 내지 8개의 담체 폴리머-치료제 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  39. 복수의 적어도 3개의 성분간 앵커의 제1 부분 위에 엘라스토머 성분을 오버몰딩하는 단계를 포함하는, 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 제조 방법.
  40. 제 39 항의 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나의 제2 부분 위에 복수의 접목 폴리머 성분의 각각의 것을 오버몰딩하는 단계를 포함하는, 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체의 제조 방법.
  41. 제1 부분 및 제2 부분을 포함하는 복수의 성분간 앵커; 및
    엘라스토머
    를 포함하는 엘라스토머-성분간 앵커 조립체로서, 엘라스토머가 복수의 성분간 앵커의 제1 부분을 덮고 있는, 엘라스토머-성분간 앵커 조립체.
  42. 제 41 항의 엘라스토머-성분간 앵커 조립체의 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나의 제2 부분을 덮고 있는 복수의 접목 폴리머 성분을 포함하는, 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체.
  43. a) 복수의 적어도 3개의 성분간 앵커의 제1 부분 위에 엘라스토머 성분을 오버몰딩하는 단계; 및
    b) 적어도 3개의 성분간 앵커 중 상응하는 하나 위에 각각 오버몰딩되어 있는 복수의 접목 폴리머 성분을 각 성분간 앵커의 제2 부분 위에 오버몰딩하는 단계
    를 포함하는, 위 체류 시스템 조립체의 제조 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 엘라스토머 성분의 오버몰딩 및 접목 폴리머 성분의 오버몰딩은 사출성형에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서, 성분간 앵커는 폴리카보네이트, 폴리페닐설폰, 폴리페닐렌 에테르-폴리스티렌 블렌드, 폴리페닐렌 에테르, 폴리스티렌, 및 폴리에테르 에테르 케톤으로 구성되는 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 39 항 내지 제 40 항 또는 제 43 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머 성분은 실리콘 러버, 폴리실록세인, 폴리다이메틸실록세인, 실리카와 혼합된 실리콘 러버, 실리카와 혼합된 폴리실록세인, 및 실리카와 혼합된 폴리다이메틸실록세인을 포함하는 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 39 항 내지 제 40 항 또는 제 43 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 성분간 앵커는 제1 스캐폴드에 의해 연결되며, 여기서 제1 스캐폴드는 엘라스토머 성분을 오버몰딩하기 전에 원하는 위치에 앵커를 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 엘라스토머 성분의 오버몰딩 후 제1 스캐폴드를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 43 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 오버몰딩된 복수의 접목 폴리머 성분은 접목 폴리머 성분의 오버몰딩 동안 형성된 제2 스캐폴드에 의해 연결되며, 여기서 제2 스캐폴드는 원하는 위치에 접목 폴리머 성분을 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 접목 폴리머 성분의 오버몰딩 후 제2 스캐폴드를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 43 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1mm 내지 약 5mm의 방사상 길이로 접목 폴리머 성분을 다듬는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 복수의 접목 폴리머 성분에 복수의 링커를 부착하는 단계를 더 포함하며, 여기서 링커의 각각의 것은 접목 폴리머 성분의 상응하는 하나에 부착되는 것을 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 링커는 장용 링커 또는 시간-의존적 링커인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 52 항 또는 제 53 항의 방법을 포함하고, 복수의 링커에 복수의 담체 폴리머-치료제 성분을 부착하는 단계를 더 포함하는 위 체류 시스템의 형성 방법으로서, 담체 폴리머-치료제 성분의 각각의 것이 링커의 상응하는 하나에 부착됨으로써 위 체류 시스템을 형성하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 부착은 열 용접에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 열 용접은:
    a) 각 링커를 제1 온도에서 가열된 압반과 접촉시킴으로써 링커에 가열된 표면을 형성하는 단계,
    b) 각 담체 폴리머-치료제 성분을 제2 온도에서 가열된 압반과 접촉시킴으로써 담체 폴리머-치료제 성분에 가열된 표면을 형성하는 단계, 및
    c) 링커의 가열된 표면을 담체 폴리머-치료제 성분의 가열된 표면과 접촉시킴으로써 각 링커와 각 상응하는 담체 폴리머-치료제 성분 사이에 열 용접부를 형성하는 단계
    에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 55 항 또는 제 56 항에 있어서, 열 용접부를 아닐링하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 아닐링은 제3 온도에서 오븐에서 위 체류 시스템을 가열함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 아닐링은 적외선을 열 용접부에 조사함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 54 항에 있어서, 부착은 적외선 용접에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 적외선 용접부를 아닐링하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 52 항 또는 제 53 항의 방법을 포함하고, 복수의 링커에 복수의 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분을 부착하는 단계를 더 포함하는 위 체류 시스템의 형성 방법으로서, 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분의 각각의 것이 링커의 상응하는 하나에 부착됨으로써 위 체류 시스템을 형성하는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 부착은 열 용접에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 53 항에 있어서, 열 용접은:
    a) 각 링커를 제1 온도에서 가열된 압반과 접촉시킴으로써 링커에 가열된 표면을 형성하는 단계,
    b) 각 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분의 접목 폴리머 부분을 제2 온도에서 가열된 압반과 접촉시킴으로써 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분의 접목 폴리머 부분에 가열된 표면을 형성하는 단계, 및
    c) 링커의 가열된 표면을 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분의 접목 폴리머 부분의 가열된 표면과 접촉시킴으로써 각 링커와 각 상응하는 접목 폴리머-(담체 폴리머-치료제) 성분 사이에 열 용접부를 형성하는 단계
    에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 63 항 또는 제 64 항에 있어서, 열 용접부를 아닐링하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 아닐링은 제3 온도에서 오븐에서 위 체류 시스템을 가열함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 65 항에 있어서, 아닐링은 적외선을 열 용접부에 조사함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 62 항에 있어서, 부착은 적외선 용접에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 적외선 용접부를 아닐링하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머 성분이 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분과 같은 수의 복수의 분지를 포함하고, 엘라스토머는 복수의 분지들 간의 웨빙을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 시스템.
  71. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, 엘라스토머 성분이 복수의 분지를 포함하고, 엘라스토머는 복수의 분지들 간의 웨빙을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 엘라스토머-성분간 앵커 조립체 또는 엘라스토머-성분간 앵커-접목 폴리머 조립체.
  72. 양요면 또는 요철인 엘라스토머 성분;
    담체 폴리머와 치료제 또는 그것의 염을 포함하는 복수의 적어도 3개의 담체 폴리머-치료제 성분
    을 포함하는, 환자의 위에 투여하기 위한 위 체류 시스템으로서,
    복수의 담체 폴리머-치료제 성분의 각각은 근단부, 원단부, 및 이들 사이의 외부면을 포함하는 기다란 부재이고;
    각 기다란 부재의 근단부는 엘라스토머 성분에 부착되고 엘라스토머 성분으로부터 방사상으로 돌출하며, 각 기다란 부재의 원단부는 엘라스토머 성분에 부착되지 않고 근단부보다 엘라스토머 성분으로부터 더 먼 방사상 거리에 위치되며;
    위 체류 시스템은 경구 또는 영양보급관을 통해서 투여하기에 적합한, 용기 안에서는 압밀된 형태를 갖고, 환자의 위에서 용기로부터 방출되었을 때는 비압밀된 형태를 갖도록 구성되며;
    위 체류 시스템은 적어도 약 24시간의 기간 동안 위에 보유되며; 및
    시스템은 이 시스템이 위에 보유되는 기간의 적어도 일부에 걸쳐서 치료제의 치료적 유효량을 방출하는, 위 체류 시스템.
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