CN101516354A - 芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型 - Google Patents

芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN101516354A
CN101516354A CNA2007800353143A CN200780035314A CN101516354A CN 101516354 A CN101516354 A CN 101516354A CN A2007800353143 A CNA2007800353143 A CN A2007800353143A CN 200780035314 A CN200780035314 A CN 200780035314A CN 101516354 A CN101516354 A CN 101516354A
Authority
CN
China
Prior art keywords
core body
solid dosage
dosage forms
capsid
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800353143A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101516354B (zh
Inventor
S·P·李
H·内夫
F·布尼克
D·Y·李
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson and Johnson Consumer Inc
Original Assignee
McNeil PPC Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by McNeil PPC Inc filed Critical McNeil PPC Inc
Publication of CN101516354A publication Critical patent/CN101516354A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101516354B publication Critical patent/CN101516354B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2873—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种固体剂型，其包括至少两个压制部分以及位于所述压制部分之间的至少一个透光层。所述压制部分各自具有至少一个表面区域、水平轴线和垂直轴线。透光层覆盖每个压制部分的至少一个表面，沿所述压制部分的至少一条轴线至少半透明。

Description

芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型
发明领域
本发明涉及具有两个或多个芯体的剂型，所述芯体至少部分地被肉眼看上去半透明、优选基本上透明的衣壳所包裹或覆盖。芯体间相互独立且可明显区分，使得沿至少一个芯体的主面的至少一个轴线具有能够沿所述轴线、优选沿至少两个垂直轴线在所述芯体间传播光的透明包衣，所述两条垂直轴线穿过透明包衣且位于相对芯体之间的正中央。
发明背景
过去已设计了将多个芯体包裹在一个衣壳内的剂型，以实现灵活给药的目的。例如，PCT申请WO 00/18447描述了一种适用于口服给药的多复合体药物递送系统，其包含至少两个独立的药物剂型包装，它们相互间比较并与整个多复合体药物递送装置相比较时，活性剂的溶出曲线相当，它们被具刻痕的压制包衣基本包覆，使得多复合体药物递送系统可分离成单独的药物剂型包装。
美国专利6,113,945涉及一种多色的药物，其具有片芯和无色或单色的均一包衣。包裹片芯后，在片芯的一端着色。该专利没有提及压制芯体的组合或在芯体间插入中间隔离层。类似地，美国专利4,816,264涉及一种片剂，该片剂具有芯体，芯体上覆盖有一种或多种包衣。
能够与竞争产品和/或伪劣产品进行区分的改良剂型。该剂型具有独特的外观，优点在于能够在剂型的半透明或透光层中提供识别符、标记物或着色剂。这些识别符、标记物或着色剂是颜色和/或颗粒的形式，在全光谱中可见，或者当特定波长的光透过位于压制部分之间的至少半透明层时可见。剂型包括至少一种活性成分和至少两个芯体或压制部分，所述芯体或压制部分被衣壳包裹或至少部分地被覆盖，所述衣壳至少半透明，优选基本透明。
发明概述
本发明提供了一种剂型，其包括至少一种活性成分、第一压制部分和第二压制部分，所述第一和第二压制部分被衣壳包裹或至少部分地被覆盖，所述衣壳至少半透明、优选基本透明，使得至少一些光能够直接透过。
附图简要说明
图1A描绘了本发明剂型的截面图，该剂型包括压制片形式的第一和第二并排芯体。
图1B显示了图1A所示剂型的顶视图。
发明详述
本文所用术语“剂型”指设计用来包含具体预定量(即剂量)某种成分，如以下定义的活性成分的任何固体、半固体或液体组合物。
合适的剂型包括：药物递送系统，例如用于口服给药、口颊部给药、直肠给药、局部或粘膜递送的药物递送系统，或皮下植入物或其它植入性药物递送系统；或递送矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料等的组合物。优选地，本发明的剂型考虑为固体；但是它们也可包含液体或半固体组分。在一个具体的实施方式中，剂型是将药学活性成分递送至人的胃肠道的口服给药系统。
本发明中使用的合适的活性成分包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、香料以及它们的混合物。
合适的药物包括镇痛剂、消炎药、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、口服避孕药、利尿药、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、晕动病药品、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂以及它们的混合物。
合适的口腔护理剂包括呼吸清凉剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、龋齿抑制剂、局部麻醉剂、粘液保护剂等。
合适的香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它们的组合等。
合适的胃肠制剂的例子包括抗酸剂，如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠；刺激性缓泻剂，如比沙可啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑或兰素拉唑；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药，如普卡必利；用于幽门螺旋杆菌的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻剂，如地芬诺酯和洛哌丁胺；甘罗溴铵；镇吐药，如昂丹司琼；镇痛剂，如美沙拉秦。
在本发明的一个实施方式中，活性成分可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙胺、铋、抗酸剂以及药学上可接受的盐、酯、异构体和它们的混合物。
在另一个实施方式中，活性成分选自镇痛药、消炎药或解热药，例如非甾体消炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物，如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美汀等；灭酸衍生物，如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等；二苯羧酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康类药物，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个实施方案中，活性成分选自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬及其药学上可接受的盐、衍生物和组合。在另一个具体的实施方式中，活性成分可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞米考昔以及药学上可接受的盐、酯、异构体和它们的混合物。
在发明的另一个实施方式中，活性成分可选自上呼吸道制剂，如伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、它们的混合物以及药学上可接受的盐、酯、异构体、和它们的混合物。
一种或多种活性成分以治疗有效量存在于本发明的剂型中，此量在口服时产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量时，必须如本领域已知的那样考虑施用的具体活性成分、活性成分的生物利用度特征、剂量方案、病人年龄和体重及其它因素。通常，剂型包含至少约1重量％，优选剂型包含至少约5重量％，例如至少约20重量％的一种或多种活性成分的组合。在一个实施方式中，芯体包含占总量至少约25重量％(以芯体重量计)的一种或多种活性成分。
所述一种或多种活性成分能够以任意形式存在于该剂型中。例如，该活性成分可以以分子级分散，例如熔化或溶解在剂型中，或者可以为颗粒的形式，进而可以被包衣或不包衣。如果该活性成分为颗粒形式，则该颗粒(无论包衣还是不包衣)的平均粒度通常约为1-2000μm。在一个实施方式中，该颗粒是平均粒度约为1-300μm的晶体。在另一个实施方式中，颗粒是平均粒度约50-2000μm，例如约50-1000μm，如约100-800μm的颗粒或团粒。在某些实施方式中，一种或多种活性成分为颗粒形式，活性成分颗粒被包含在剂型的一个或多个芯体内。
每个芯体或压制部分可以是任何固体形式。本文所用术语“芯体”或“压制部分”表示至少部分地被另一种材料包覆或包裹的剂型的一部分。优选地，每个芯体是独立的单一物体。典型地，芯体包括固体，例如芯体可以是压制片或模塑片，硬胶囊或软胶囊，栓剂，或糖剂形式如糖锭、奶油杏仁糖、焦糖、软糖，或基于脂肪的组合物。在某些其他实施方式中，最终剂型中的芯体或其一部分可以是半固体或液体形式。例如，芯体可包括液体填充的胶囊或半固体软糖材料。在芯体包含可流动组分(例如许多颗粒或微粒，或液体)的实施方式中，芯体优选还包括容纳可流动材料的包封组分，例如胶囊衣壳或包衣。在芯体包括包封组分的某些具体实施方式中，本发明的衣壳或衣壳部分与芯体包封组分直接接触，芯体包封组分将衣壳与芯体的可流动组分分开。
剂型包括至少两个芯体，例如第一芯体和第二芯体。剂型可包含两个以上的芯体。芯体组成可相同或不同，包含相同或不同的活性成分、赋形剂(可用于赋予剂型芯体所需的物理性质的惰性成分)等。一个或多个芯体可基本不含活性成分。芯体甚至可包含相互间不相容的成分。
在一个实施方式中，每个芯体被衣壳材料完全或分别包裹，或嵌入衣壳材料中。在这里称为“内壁”或“隔离层”的衣壳的一部分将第一和第二芯体分离开。第一和第二芯体间的距离，即内壁的厚度可根据剂型所需的释放特征，或者与制造过程相关的实际考虑因素而变化。例如，内壁厚度可约为芯体厚度的10％-200％。在一个尤其优选的实施方式中，隔离层的厚度足以使光线透过两个相邻的芯体。
每个芯体可以是各种不同的形状之一。每个芯体可具有与其他芯体相同或不同的物理尺寸、形状等。例如，第一和第二芯体可具有不同的直径或厚度。例如，芯体的形状可以是多面体，例如立方体、锥体、棱柱等；或者具有有一些非平面的空间几何结构，例如圆锥、截顶圆锥、圆柱、球、圆环等。在某些实施方式中，芯体具有一个或多个主面。例如，在芯体是压制片的实施方式中，芯体表面通常具有在压片机中与上冲面和下冲面相接触所形成的相对的上下面。在这种实施方式中，芯体表面通常还包含位于上下面之间的“腰带”，与压片机中的模具壁相接触。芯体可还包含多层片。
在一个实施方式中，至少一个芯体是硬度约为2-30kp/cm2，例如约6-25kp/cm2的压制片。本领域所用术语“硬度”用于描述通过常规药品硬度测试设备如Schleuniger硬度测试仪测定的芯体或包衣固体剂型的径向断裂强度。为了比较不同尺寸片剂之间的硬度差异，必须根据断裂面积对断裂强度进行归一化处理。这种以kp/cm2表示的归一化值在本领域中有时被称为片剂抗张强度。片剂硬度测试的一般描述可参见Leiberman等，《药物剂型-片剂》(PharmaceuticalDosage Forms-Tablets)，第2卷，第2版，MD有限公司(Marcel Dekker Inc.)，1990，第213-217页和第327-329页。在另一个实施方式中，剂型中所有芯体压制片的硬度约为2-30kp/cm2，例如约6-25kp/cm2。
第一和第二芯体可并排取向。例如，在芯体是压制片的情况下，其腰带可与内壁相邻并接触内壁。在某些例子中，芯体具有平面顶部和底部。
或者，芯体可一层叠一层取向，使得它们的上面或下面与内壁相邻并接触内壁。衣壳的厚度可随剂型周围的不同位置变化。例如，在芯体相互间具有不同尺寸的实施方式中，衣壳因此在一个芯体周围的厚度比在另一个芯体周围小。在一个或多个芯体的形状与周围衣壳表面的形状不同的实施方式中，一个芯体某些部分周围的衣壳厚度与其另外一些部分周围的衣壳厚度不同。在衣壳包括一个以上部分的实施方式中，衣壳部分在不同位置处可具有不同的厚度。在芯体在剂型内不对称定位的实施方式中，衣壳厚度也相应地改变。可利用这一特性来调节活性成分从两种芯体的相对起效时间或释放速率。例如，由于较大芯体周围的衣壳较薄，包含在较小芯体内的活性成分可在较大芯体活性成分开始释放后才释放。在另一个例子中，由于第一芯体长形部分附近的衣壳较薄，包含在第一长形芯体内的活性成分比形状相对对称的第二芯体内的活性成分释放更快。
在另一个实施方式中，剂型具有相互间等间距的三个芯体。在该实施方式的一个具体情形中，三个部分的腰带具有圆形外缘，而内缘处具有约135°的角，内缘与各个相对的芯体相邻。该剂型允许光透过剂型的顶部和底部，但阻挡光透过剂型侧面。
在另一个实施方式中，剂型顶部衣壳包括一种颜色，剂型底部衣壳包括另一种颜色。当光传播通过该实施方式的剂型时，它显示独特的颜色，例如在顶部显示蓝色而在底部显示黄色，总的呈现绿色复合色。
在另一个实施方式中，衣壳部分包括颗粒或闪光片，在不同角度或光线下显示独特的效果，或者衍射或反射光。在衣壳中掺有颗粒或闪光片的实施方式中，颗粒或闪光片由以下材料构成，例如但不限于：二氧化钛、铝色淀、镁色淀、钙色淀、云母、珠光颜料、荧光材料或食用香料。
在一个实施方式中，衣壳部分任选地包含调味剂或感觉试剂(sensate)。本文所用“感觉试剂”是在口腔、鼻腔和/或喉咙中引出除香气或香味之外感觉效果的化学试剂。这种感觉效果的例子包括但不限于清凉、温热、麻刺感、流口水(多汁)、涩味等。适合在本发明中使用的感觉试剂是市售试剂，例如可从国际香精香料公司(International Flavor & Fragrances)购得。在一个实施方式中，剂型衣壳部分包括透光层，包括成膜材料和吸收波长在可见光谱以外的光(即紫外光)的材料。这可通过在衣壳材料中加入紫外线染料来实现。这为剂型提供了在紫外光源照射剂型时的独特辨识方法。
在某些实施方式中，剂型允许50％的光透过剂型，如透过半透明衣壳部分的光所证实的，或者约大于10％的光透过，或约大于5％的光透过或约大于1％的光透过或约大于0.05％。在剂型允许10％的光透过的实施方式中，相当于90％的光发生衍射。
在某些实施方式中，压制剂型芯体部分之间光传播层的厚度约为0.1-2毫米，或约0.25-1.5毫升，或约0.5-1.25毫米。
可以应用的示例性的芯体形状包括在《伊丽莎白公司片剂设计培训手册》(The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual)(美国宾夕法尼亚州麦基斯堡ECD公司(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，McKeesport，Pa.)，第7页)(通过引用纳入本文)(片剂的形状与压制工具的形状相反)中描述的由压制工具形状而得的片剂形状，如下所示：
1.浅凹形；2.标准凹形；3.深凹形；4.超深凹形；5.经修饰的球凹形；6.标准平分凹形；7.标准双平分凹形；8.标准欧式平分凹形；9.标准部分平分凹形；10.双半径形；11.斜切凹形；12.平面形；13.平面斜边形(F.F.B.E)；14.平分F.F.B.E；15.双平分F.F.B.E；16.环形；17.微凹形；18.椭圆形；19.卵圆形；20.囊形；21.矩形；22.正方形；23.三角形；24.六边形；25.五边形；26.八边形；27.钻石形；28.箭头形；29.子弹形；30.浅凹形；31.标准凹形；32.深凹形；33.超深凹形；34.经修饰的球凹形；35.标准平分凹形；36.标准双平分凹形；37.标准欧式平分凹形；38.标准部分平分凹形；39.双半径形；40.斜切凹形；41.平面形；42.平面斜边形(F.F.B.E)；43.平分F.F.B.E；44.双平分F.F.B.E；45.环形；46.微凹形；47.椭圆形；48.卵圆形；49.囊形；50.矩形；51.正方形；52.三角形；53.六边形；54.五边形；55.八边形；56.钻石形；57.箭头形；58.子弹形；59.桶形；60.半月形；61.盾形；62.心形；63.杏仁形；64.本垒板形；65.平行四边形；66.梯形；67.杠铃形；68.领结形；69.不规则三角形。
芯体可通过任何合适的方法进行制备，这些方法包括例如压制或模塑，根据制备方法，芯体通常包含活性成分和各种辅料。多个芯体可通过相同或不同的方法制备。例如，第一芯体可通过压制制备，第二芯体可通过模塑制备，或者两个芯体都通过压制制备。在一个或多个芯体或其一部分由压制制备的实施方式中，合适的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等，如本领域所知的。在芯体通过压制制备并赋予其中包含的活性成分以改良的释放性质的实施方式中，所述芯体优选还包含用于调节释放性质的可压制辅料。
适合通过压制制备芯体或其一部分的填充剂包括：水溶性可压制碳水化合物，例如糖，包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖；淀粉；玉米淀粉；糖醇，包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麦芽糖糊精等；不溶于水的可塑变形物质，例如微晶纤维素或其它纤维素衍生物；不溶于水的易碎材料，例如磷酸二钙、磷酸三钙等以及它们的混合物。
适合通过压制制备芯体或其一部分的粘合剂包括：干性粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿性粘合剂，例如水溶性聚合物，包括水胶体如阿拉伯胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、他拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维糖、蔗糖、淀粉；以及它们的衍生物和混合物。
适合通过压制制备芯体或其一部分的崩解剂包括：淀粉甘醇钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。
适合通过压制制备芯体或其一部分的润滑剂包括：长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯和蜡。
适合通过压制制备芯体或其一部分的助流剂包括胶体二氧化硅等。
适合通过压制制备芯体或其一部分的用于调节释放性质的赋形剂包括可溶胀、可溶蚀的亲水材料，不溶性食用材料，pH依赖性聚合物等。
适合用作调节释放性质的赋形剂以通过压制制备芯体或芯体部分的可溶胀、可溶蚀亲水材料包括：水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉和溶胀型交联聚合物，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基乙基纤维素。合适的聚亚烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸聚合物的例子包括：甲基丙烯酸钾化二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物)等。合适的水胶体的例子包括：藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、κ角叉菜胶、ι角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土的例子包括：蒙皂石，例如膨润土、高岭土、锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等；以及它们的衍生物和混合物。合适的胶凝化淀粉的例子包括：酸水解淀粉、溶胀淀粉如淀粉甘醇酸钠，及其衍生物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括：交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的琼脂和交联的羧甲基纤维素钠。
适合用作调节释放性质的赋形剂以通过压制法制备芯体或其一部分的合适的不溶性食用材料包括不溶于水的聚合物和低熔点疏水材料。合适的不溶于水的聚合物的例子包括：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚己酸内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及他们的衍生物、共聚物和组合物。
合适的低熔点疏水材料包括：脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪的例子包括：氢化植物油，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化向日葵油、氢化大豆油；游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括：蔗糖脂肪酸酯，单、双和三甘油酯，甘油二十二烷酸酯，甘油棕榈酰硬脂酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油三硬脂酸酯，甘油三月桂酸酯，甘油肉豆蔻酸酯，GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶纤维素蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力等。
适合用作调节释放性质的赋形剂以通过压制法制备芯体或其一部分的pH依赖性聚合物包括：肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；天然树脂，如紫胶和玉米蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如以商品名EUDRAGIT S购自罗姆制药有限公司(Rohm Pharma GmbH)的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，和商品名EUDRAGIT L购自罗姆制药有限公司(Rohm Pharma GmbH)的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯甲酯)1:1等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。
适合通过压制制备芯体或其一部分的其它药学上可接受的辅剂包括：防腐剂；高强度增甜剂，如甜蜜素、乙酰泛舒钾、三氯蔗糖和糖精：食用香料；着色剂；抗氧化剂；表面活性剂；润湿剂等，以及它们的混合物。
在通过压制制备芯体或芯体部分的实施方式中，可采用干混法(即直接压制)或湿法制粒工艺，如本领域所知的。在干混法(直接压制)中，在合适的混合机中混合活性成分与赋形剂，然后直接转移至压制机，压制成片。在湿法制粒工艺过程中，将活性成分、合适的赋形剂、湿性粘合剂溶液或分散液(例如，水性熟淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。或者，赋形剂中可包括干性粘合剂，混合物可与水或其它合适的溶剂进行制粒。
适用于湿法制粒的设备是本领域已知的，包括低剪切混合机，如行星式混合机；高剪切混合机；以及流化床，包括旋转流化床。将所得颗粒状材料干燥，任选地与其它成分，例如辅剂和/或赋形剂如润滑剂、着色剂等干燥混合。最终的干混物适于压制。直接压制法和湿法制粒过程是本领域已知的，详见Lachman等，《工业药学的理论与实践》(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第11章(第3版，1986年)所述。
通常，采用本领域已知的旋转压制机，例如新泽西州洛克维的菲特公司(Fette America，Rockaway，NJ)或英国利物浦的MM有限公司(ManestyMachines LTD，Liverpool，UK)销售的压制机，将干燥混合或湿法制粒的粉末混合物压实成片。在旋转压制机中，将定量体积的粉末填充入模具空腔中，模具空腔作为“模具平台”的一部分，从填充位置旋转至压实位置，在压实位置，粉末在上下冲压件之间被压实，压到弹出位置，弹出位置上所得片剂被下冲压件从模具空腔推出并被固定“脱出”棒导向弹出溜槽。
在一个实施方式中，至少一个芯体通过美国专利6,767,200中所述的压制方法和设备进行制备，所述专利的内容被纳入本文作为参考。具体说，可以使用在单个设备中包括填充区、压制区和弹出区的旋转压制模块来制造芯体，该设备有双排冲模结构，如该专利文件中附图6所示。压制模块的冲模优选在真空的辅助下进行填充，滤器位于每个冲模中或紧邻每个冲模。
通过压制制备的芯体可以是单层片或多层片，例如双层片。衣壳材料包裹或覆盖每个芯体的至少一部分。至少必须有足够的衣壳材料与每个芯体相接触，以在两个芯体间提供至少一个中间定位的半透明层。在一个实施方式中，衣壳是连续的且完全包裹两个芯体。在另一个实施方式中，芯体可呈锥形，或具有这样的形状，使得一个表面的小部分与衣壳材料紧邻或接触，而导致衣壳材料不能完全包裹两个芯体。然而，相向的相邻表面的主要部分间隔足够的距离，以在至少两个芯体间提供设置衣壳材料的间隙或间隔。
衣壳可以是单一完整包衣，或者衣壳可包含多个部分，例如第一衣壳部分和第二衣壳部分。在某些实施方式中，衣壳或衣壳部分与一个或多个芯体或芯体部分直接接触。在某些其他实施方式中，衣壳或衣壳部分与基本上包裹芯体或芯体部分的底衣或包封组分直接接触。在采用多个衣壳部分的实施方式中，衣壳部分相互间可具有相同或不同的组成和形状。
在某些实施方式中，剂型包含组成上不同的第一衣壳部分和第二衣壳部分。本文中使用的术语“组成上不同”是指具有以下特征：通过定性或定量的化学分析、物理测试或视觉观察可以很容易被区别。例如，第一和第二衣壳部分可包含不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二衣壳部分可以具有不同的物理或化学性质、不同的功能特性，或具有视觉差异。可以不同的物理或化学特性的例子包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、可塑性、抗张强度、结晶性和密度。可以不同的功能特性的例子包括：原料本身或原料中活性成分的溶出速度及/或溶出程度、原料崩解速度、对活性成分的渗透性、对水或水性介质的渗透性等。视觉差异的例子包括大小、形状、表面状况(topography)，或其它几何学特征、颜色、色调、不透明度和光泽度等。
在一个实施方式中，第一芯体被第一衣壳部分包裹，第二芯体被第二衣壳部分包裹。例如，在一个具体的实施方式中，第一和第二芯体可包含相同含量的同一活性成分，大小、形状和组成基本相同，而第一和第二衣壳部分可具有不同的溶出性质，赋予第一和第二芯体内包含的活性成分以不同的释放特征。
在另一个实施方式中，第一和第二芯体并排取向，例如两个压制片的取向导致其腰带与内壁相邻并接触内壁。两个芯体的上面与第一衣壳部分相接触，两个芯体的下面与第二衣壳部分相接触。在某些其他实施方式中，第一和第二芯体是相互重叠的压制片或模塑片，导致其上面或下面与内壁相邻或接触内壁，一个芯体可以被第一衣壳部分完全包覆，而另一个芯体被第二衣壳部分完全包覆。
在另一个实施方式中，第一和/或第二芯体的一个或多个部分没有被任何衣壳材料所覆盖。未覆盖的部分可以是小孔或开口，使芯体在剂型递送后暴露于液体介质，或者使芯体上的一个或多个主表面中的一些或所有都暴露。在一个实施方式中，除了与相对芯体相邻的表面外，芯体所有表面都未覆盖。在另一个实施方式中，平行提供三个芯体，除了面向另一芯体的表面以外，所有表面都暴露，而且在每个芯体之间提供衣壳材料。
在一个实施方式中，第一或第二衣壳的表面基本上完全涂覆有底衣。在该实施方式中，包含第一和第二衣壳部分的衣壳与底衣表面相接触。本文所用“基本上完全覆盖”表示至少约95％的芯体表面区域被底衣所覆盖。
底衣的使用是本领域众所周知的，例如参见美国专利3,185,626，该专利的内容被纳入本文作为参考。任何适合薄膜包衣片的组合物均可以用作本发明的底衣。合适的底衣的例子包括但不限于在例如美国专利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中公开的底衣，这些专利的内容均纳入本文作为参考。其他合适的底衣可包含以下一种或多种成分：纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚碳水化合物，例如黄原胶、淀粉和麦芽糖糊精；增塑剂，包括例如甘油，聚乙二醇，丙二醇，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠的表面活性剂；聚碳水化合物、颜料和遮光剂。
在一个实施方式中，以底衣的总重量计，底衣包含约2-8％，例如约4-6％的水溶性纤维素醚；和约0.1-1％的蓖麻油，如美国专利5,658,589所述，其内容纳入本文作为参考。在另一实施方式中，以底衣的总重量计，底衣包含约20-50％，例如约25-40％的HPMC；约45-75％，例如约50-70％麦芽糖糊精；和约1-10％，例如约5-10％的PEG 400。
在采用底衣的实施方式中，以芯体干重为基准计，通常干燥底衣的含量约为0-5％。
在另一个实施方式中，一个或多个芯体(例如所有芯体)基本上不含底衣，衣壳或衣壳部分与芯体表面直接接触。
图1A描绘了本发明剂型的截面顶视图，该剂型包括压制形式的第一和第二并排芯体。在芯体上、芯体周围和芯体之间具有透光性衣壳材料。图1B显示了图1A所示剂型的截面侧视图。在本申请中，将图1A所示轴线视作主轴线，因为它比图1B所示穿过透光层的轴线长。图2显示了包括透光性衣壳材料的三个芯体的构型。
一种或多种活性成分可位于一个或多个芯体、衣壳、或其一部分、或它们的组合内。优选地，一种或多种活性成分包含在一个或多个芯体内。更优选地，至少一种活性成分单独包含在第一和第二芯体内。
最终形式的衣壳材料至少是半透明的。半透明材料透光但产生一定程度的漫射，导致不能看清其中包含的和较深处的物体。另一方面，透明材料允许光透过而没有可察觉的光散射，因而其中包含的和较深处的物体将清晰可见。
在某些实施方式中，最终形式的具有足够透光性的衣壳材料可由合适的胶凝成膜材料构成，例如明胶、豆角胶、结冷胶、角叉菜胶和淀粉。在其他实施方式中，最终形式的衣壳材料由水溶性成膜材料构成，例如羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素和甲基纤维素。在某些实施方式中，衣壳包含色淀或水溶性染料形式的着色剂。
在某些实施方式中，以衣壳总重量为基准计，衣壳包含约1-50％，例如约1-30％的增塑剂。合适的增塑剂的例子包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯(dibutylsebecate)；植物油，如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂，如聚山梨酯、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三醋精；柠檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯或甘油酯等；和/或上述物质的混合物。
衣壳组合物可用于调节下面芯体中包含的活性成分通过衣壳的释放性质。在一个实施方式中，衣壳可延迟活性成分从下面芯体的释放。在另一个实施方式中，衣壳用于维持、延长、迟滞或延迟至少一种活性成分从第二(远端定位的)芯体的释放。
适合用作调节释放性质的可模塑赋形剂的可溶胀、可溶蚀亲水材料包括：水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉和溶胀型交联聚合物，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括：羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基乙基纤维素。合适的聚亚烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸聚合物的例子包括：甲基丙烯酸钾化二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物)等。合适的水胶体的例子包括：藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、κ角叉菜胶、ι角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土的例子包括：蒙皂石，例如膨润土、高岭土、锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等；以及它们的衍生物和混合物。合适的胶凝化淀粉的例子包括：酸水解淀粉、溶胀淀粉如淀粉甘醇酸钠，及其衍生物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括：交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的琼脂和交联的羧甲基纤维素钠。
适合用作调节释放性质的可模塑赋形剂的pH依赖性聚合物包括：肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；天然树脂如紫胶和玉米蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如以商品名EUDRAGIT S购自罗姆制药有限公司(Rohm Pharma GmbH)的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，和商品名EUDRAGIT L购自罗姆制药有限公司(Rohm Pharma GmbH)的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯甲酯)1:1等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。
适合用作调节释放性质的可模塑赋形剂的合适的不溶性食用材料包括不溶于水的聚合物和低熔点疏水材料。合适的不溶于水的聚合物的例子包括：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚己酸内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及他们的衍生物、共聚物和组合物。
合适的低熔点疏水材料包括：脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪的例子包括：氢化植物油，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化向日葵油、氢化大豆油；和游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括：蔗糖脂肪酸酯，单、双和三甘油酯，甘油二十二烷酸酯，甘油棕榈酰硬脂酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油三硬脂酸酯，甘油三月桂酸酯，甘油肉豆蔻酸酯，GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶纤维素蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力等。
因此，在一些实施方式中，剂型包含至少两个芯体，芯体含有相同或不同的活性成分，被包含用于调节释放性质的可模塑赋形剂的衣壳所包裹。在一些实施方式中，衣壳本身，例如其一部分，或衣壳上的外包衣也可包含着色剂，如染料或色素。在一个实施方式中，着色剂可见。在另一个实施方式中，着色剂只有在全光谱或特定波长的光穿过衣壳材料时才可见。在另一个实施方式中，衣壳材料具有反射性材料，反射和衍射一部分通过其中的光。在本发明某些优选的实施方式中，芯体、衣壳、其任意部分、或两者都可通过模塑制备。具体说，芯体、衣壳或两者可通过基于溶剂的模塑方法或无溶剂模塑方法制备。在这些实施方式中，芯体或衣壳可由任选地包含活性成分的可流动材料制成。
可流动材料可以是在约37℃到约250℃的温度范围内可流动，在约-10℃到约35℃的温度范围内为固体、半固体或可形成凝胶的食用材料。当其处于液态或可流动状态时，该可流动材料可包含用于无溶剂模塑的溶解或熔融组分，或用于溶剂基模塑的任选的溶剂，例如水或有机溶剂，或者它们的组合。溶剂可通过干燥部分或基本去除。
在一个实施方式中，溶剂基模塑方法或无溶剂模塑方法可通过美国专利6,892,094中所述的方法和设备通过热固化模塑进行制备，所述专利的内容被纳入本文作为参考。在该实施方式中，通过将可流动材料注入模塑室以形成芯体或衣壳。可流动材料优选包含温度高于其熔点温度但低于其中包含的任意活性成分的分解温度的热固化材料。可流动材料在模塑腔中冷却并固化形成所需的形状(也就是模具的形状)。
根据该方法，可流动材料可包含混悬在熔融基质(例如聚合物基质)中的固体颗粒。可流动材料可完全熔融或是糊剂形式。在无溶剂模塑的情况下，可流动材料可包含溶解在熔融材料内的活性成分。或者，在溶剂基模塑的情况下，可以将固体溶解在溶剂中获得可流动材料，然后在模塑步骤后蒸发所述溶剂。
模塑元件可包括中央模组件212、上模组件214和下模组件210，如上述专利文件中附图26-28所示，它们配合形成具有所需形状的模空腔，例如芯体形状或包裹一个或多个芯体的衣壳的形状。当转子202旋转时，相对的中央和上模组件或相对的中央和下模组件闭合。将在储库206中加热至流动状态的可流动材料注入所得模空腔中。然后，降低可流动材料的温度，使可流动材料发生硬化。打开模组件并取出最终产品。
在本发明的一个尤其优选的实施方式中，采用共同待批的美国专利申请US 20030086 973中图28A-C所示的通用型热循环模塑设备，将衣壳施加于剂型，所述设备包括可旋转的中央模组件212、下模组件210和上模组件214。芯体连续进入模组件。将在储库206中加热至可流动状态的衣壳可流动材料注入由保持芯体的模组件闭合形成的模空腔中。然后，降低衣壳可流动材料的温度，使其在芯体周围硬化。打开模组件并取出最终的剂型。衣壳包衣分两步进行，每一步通过旋转中央模组件分别覆盖一半的剂型。具体说，用于施加衣壳的模组件包括两个或多个空腔，以容纳剂型中所需数量的芯体。优选由橡胶或金属制成的壁分隔空腔，空腔的整体形状与芯体形状吻合。一个或多个模空腔可具有凸起或掩蔽元件，以提供衣壳材料中所需的开孔、形状、质地或开口和/或控制被衣壳材料覆盖的表面积。
在一个实施方式中，可采用美国专利6,767,200的压制模块来制备芯体。利用上述模塑模块将衣壳施加到这些芯体上。利用传送设备将芯体从压制模块转移到模塑模块。每个传送单元包括用于并排容纳多个芯体的多个保持件。在一个实施方式中，当传送单元围绕传送设备运动时，通过凸轮轨道/凸轮随动机构调节每个传送单元内的保持件。一旦到达模塑模块，已在单一传送单元内的芯体聚集在一起以便设置到单个剂型内，它们相互间适当间隔，准备送入模组件。需要时，芯体可具有相同或不同的组成。芯体可包括单层或多层。
或者，如果剂型中使用相同组成的芯体，压制模块可配备有多头压制工具。例如，可采用四头工具在一个模内制备四个芯体。芯体可包括单层或多层。
用于或用作可流动材料的合适的热塑性材料包括：大体为线性、非交联、与相邻聚合物链没有较强氢键结合的水溶性和非水溶性聚合物。合适的热塑性材料的例子包括：热塑性水可溶胀的纤维素衍生物、热塑性不溶于水的纤维素衍生物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉、热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷和无定形糖-玻璃等，以及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的热塑性水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)。合适的热塑性不溶于水的纤维素衍生物的例子包括纤维素乙酸酯(CA)、乙基纤维素(EC)、纤维素乙酸丁酸酯(CAB)、纤维素丙酸酯。合适的热塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合适的热塑性淀粉的例子参见美国专利5,427,614。
合适的热塑性聚亚烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括分子量约为100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。其他合适的热塑性材料包括无定形玻璃形式的糖，例如用于制备硬质糖剂的物质。
基本上所有本领域已知的成膜剂都适用于本发明的可流动材料。合适的成膜剂的例子包括但不限于：成膜性水溶性聚合物、成膜性蛋白质、成膜性不溶于水的聚合物和成膜性pH依赖性聚合物。在一个实施方式中，用于通过模塑制备芯体或衣壳或其一部分的成膜剂可选自：纤维素乙酸酯、B型甲基丙烯酸铵共聚物、紫胶、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷以及它们的组合。
合适的成膜性水溶性聚合物包括：水溶性乙烯基聚合物，如聚乙烯醇(PVA)；水溶性聚碳水化合物，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、成膜性改性淀粉；水可溶胀的纤维素衍生物，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)；水溶性共聚物，如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物、聚环氧乙烷与聚乙烯吡咯烷酮的共聚物；以及上述物质的衍生物和组合。
合适的成膜蛋白质可以是天然或化学修饰的，包括例如明胶、乳清蛋白、肌纤维蛋白、可凝固蛋白(如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐和酪蛋白分离物)、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、玉米蛋白；以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
合适的成膜性不溶于水的聚合物包括例如：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己酸内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等；以及它们的衍生物、共聚物和组合物。
合适的成膜性pH依赖性聚合物包括：肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯；天然树脂，例如紫胶和玉米蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，例如聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如，以商品名“EUDRAGIT S”购自罗姆制药公司(Rohm Pharma GmbH)的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，以及，以商品名“EUDRAGIT L”购自罗姆哈斯制药公司(Rohm Pharma GmbH)的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。
用作热塑性成膜水溶性聚合物的一种合适的羟丙基甲基纤维素化合物是“HPMC 2910”，它是取代度约为1.9和羟丙基摩尔取代度为0.23的纤维素醚，其中以化合物的总重量计，含有约29％至约30％的甲氧基和约7％至约12％的羟丙基。HPMC 2910可以购自陶氏化学品公司(Dow Chemical Company)，其商品名为“METHOCEL E”。HPMC-2910的一种等级METHOCEL E5适用于本发明，其使用乌式粘度计在2％的水溶液中于20℃测得的粘度为约4至6cps(4至6毫帕-秒)。类似地，HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E6也适用于本发明，其使用乌式粘度计在2％的水溶液中于20℃测得的粘度为约5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E15也适用于本发明，其使用乌式粘度计在2％的水溶液中于20℃测得的粘度为约15000cps(15毫帕-秒)。本文使用的“取代度”是指与脱水葡萄糖环连接的取代基的平均数量，“羟丙基摩尔取代度”是指每摩尔脱水葡萄糖中羟丙基的摩尔量。
一种合适的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物是巴斯夫公司(BASF Corporation)以商品名KOLLICOAT IR销售的商品。
本文使用的“改性淀粉”包括经以下处理的淀粉：交联、为改良稳定性或优化性能进行的化学改性，或者为改善溶解性或优化性能进行的物理改性。化学改性淀粉的例子是本领域众所周知的，通常包括经化学处理从而由酯或醚基团代替一些羟基的淀粉。如本文所用，当相邻淀粉分子上的两个羟基发生化学连接时，改性淀粉发生交联。本文使用的“预胶化淀粉”或“速溶淀粉”是指如下的改性淀粉：预湿润之后进行干燥，以增加它们的冷水溶解性。
合适的改性淀粉可以从一些供应商处购买，例如A.E.S.M.公司(A.E.StaleyManufacturing Company)以及国民淀粉和化学品公司(National Starch &Chemical Company)。一种合适的成膜改性淀粉包括预胶化蜡状玉米衍生淀粉(可以从国民淀粉和化学品公司(National Starch & Chemical Company)以商品名PURITY GUM和FILMSET购得)，及其衍生物、共聚物和混合物。根据淀粉的总重量，该蜡状玉米淀粉通常包含约0-18％的直链淀粉和约100-88％的支链淀粉。
另一种合适的成膜改性淀粉包括羟丙基化淀粉，通常用环氧丙烷处理，使淀粉中的一些羟基与羟丙基发生醚化。具有成膜性质的合适的羟丙基淀粉的一个例子得自谷物加工公司(Grain Processing Company)，商品名为PURE-COTEB790。
用作成膜剂的合适的木薯糊精包括可以商品名“CRYSTAL GUM”或“K-4484”购自国民淀粉和化学品公司的糊精，以及它们的衍生物(例如来自木薯的改性食用淀粉，它可以商品名“PURITY GUM 40”购自国民淀粉和化学品公司)，以及它们的共聚物和混合物。
任何本领域已知的增稠剂都适用于本发明的可流动材料。这些增稠剂的例子包括但不限于：水胶体(在这里也称为胶凝聚合物)、粘土、胶凝淀粉、可结晶碳水化合物，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。
合适的水胶体(在这里也称为胶凝聚合物)的例子是：藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土的例子包括蒙皂石，例如膨润土、高岭土、锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。合适的胶凝淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。其他合适的增稠性水胶体包括低含水量聚合物溶液，例如含水量最高约30％的明胶与其他水胶体的混合物，例如用于制造“口香糖(gummi)”糖剂的增稠剂。
其他合适的增稠剂包括：环糊精、可结晶碳水化合物等，以及它们的衍生物和混合物。
合适的可结晶碳水化合物包括单糖和低聚糖。对于单糖，有己醛糖，例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖和己酮糖的右旋和左旋异构体；例如果糖和山梨糖以及它们的氢化类似物的右旋和左旋异构体；优选例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。对于低聚糖，优选为蔗糖和海藻糖之类的1，2-双糖；麦芽糖、乳糖和纤维二糖之类的1，4-双糖；以及龙胆二糖和蜜二糖之类的1，6-双糖；以及三糖类的蜜三糖；还有蔗糖的异构体，即异麦芽酮糖(isomaltulose)及其氢化类似物异麦芽糖(isomalt)。还原性双糖(例如麦芽糖和乳糖)的其他氢化形式，例如，麦芽糖醇和乳糖醇，也都是优选的。此外，还优选戊醛糖的氢化形式，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；以及丁醛糖的氢化形式，例如，右旋型和左旋型的赤藓糖和苏糖，其代表类型分别是木糖醇和赤藓糖醇。
在本发明的一个实施方式中，可流动材料包括作为胶凝聚合物的明胶。明胶是一种天然热胶凝性聚合物。它是通常可溶于温水中的白蛋白类衍生蛋白的无色无味混合物。普遍使用两类明胶-A类和B类。A类明胶是酸处理原料的衍生物。B类明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量以及布鲁姆(Bloom)强度、组成和原始明胶加工条件决定了它在液体和固体间的转变温度。布鲁姆强度是明胶凝胶强度的标准量度，大致与分子量相关。布鲁姆强度定义为：将直径为半英寸的塑料活塞移入已经在10℃下保持了17小时的6.67％明胶凝胶4mm所需的重量克数。在一个优选的实施方式中，可流动材料是包含20％布鲁姆强度为275的猪皮明胶、20％布鲁姆强度为250的骨明胶和约60％水的水溶液。
合适的黄原胶包括以商品名KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310购自CP凯乐公司(CP.Kelco Company)的商品。
合适的粘土包括：蒙皂石，例如膨润土、高岭土、锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。
本文所用“酸水解淀粉”指在低于淀粉胶凝点的温度下，用稀酸处理淀粉悬浮液形成的一种改性淀粉。在酸水解期间，使颗粒形式的淀粉维持在淀粉悬浮液中，一旦到达所需的水解程度即通过中和来终止水解反应，过滤并干燥。结果，淀粉聚合物的平均分子尺寸减小。酸水解淀粉(也称为“稀糊淀粉”)具有比相同的天然淀粉低得多的热粘度以及冷却时发生胶凝的强烈倾向。
本文所用“胶凝淀粉”包括与水混合并加热至足以形成溶液的温度后，一旦冷却至低于淀粉胶凝点的温度则形成凝胶的那些淀粉。胶凝淀粉的例子包括但不限于：酸水解淀粉，例如以商品名PURE-SET B950得自谷物加工公司的产品；羟丙基双淀粉磷酸酯，例如以商品名PURE-GEL B990得自谷物加工公司的产品；以及它们的混合物。
合适的低熔点疏水材料包括：脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪的例子包括氢化植物油如可可油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花油和氢化大豆油；以及游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油二十二烷酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括但不限于：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂混合物如巧克力等。
合适的非结晶碳水化合物包括非结晶糖，如聚葡萄糖和淀粉水解产物，例如葡萄糖浆、玉米糖浆和高果糖玉米糖浆；以及非结晶糖醇如甘露醇糖浆。
在通过模塑制备衣壳或其部分时，任选地用作可流动材料组分的合适的溶剂包括：水，极性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，和非极性有机溶剂如二氯甲烷等，以及它们的混合物。
通过模塑法制备芯体、衣壳或其一部分时采用的可流动材料也可任选地包括辅剂或赋形剂，以可流动材料的重量计，它们最高可占约30％。合适的辅剂或赋形剂的例子包括：增塑剂、防粘剂、湿润剂、表面活性剂、消泡剂、着色剂、食用香料、甜味剂、遮光剂等。
通过模塑法制备芯体、衣壳、或其一部分时适用的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)；植物油，如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂，如聚山梨酯、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三醋精；柠檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯或甘油酯等；和/或上述物质的混合物。在一个实施方式中，增塑剂是柠檬酸三乙酯。在某些实施方式中，衣壳基本上不含增塑剂，即增塑剂含量小于约1％，例如小于约0.01％。
在用无溶剂模塑工艺制备衣壳的实施方式中，衣壳通常包含至少约30重量％，例如至少约45重量％的热可逆载体。衣壳任选地还可包含最高约55重量％的用于调节释放性质的赋形剂。衣壳任选地还可包含总量最高约为30重量％的各种增塑剂、辅剂和赋形剂。在用无溶剂模塑工艺制备衣壳，且衣壳用于延迟一种或多种活性成分从下面芯体释放的实施方式中，用于调节释放性质的赋形剂优选选自：可溶胀、可溶蚀的亲水材料。
在用无溶剂模塑工艺制备衣壳的实施方式中，通常衣壳包含至少约10重量％，例如至少约12重量％或至少约15重量％或至少约20重量％或至少约25重量％的成膜剂。这里，衣壳还可任选地包含最高约55重量％的用于调节释放性质的赋形剂。衣壳也可任选地包含总量最高约为30重量％的各种增塑剂、辅剂和赋形剂。
衣壳的总重量优选约为芯体总重量的20-400重量％。在用无溶剂模塑工艺制备衣壳的实施方式中，衣壳总重量通常约为芯体总重量的50-400％，例如约75-400％，或约100-200％。在用无溶剂模塑工艺制备衣壳的实施方式中，通常衣壳总重量约为芯体总重量的20-100％。
衣壳厚度是影响剂型释放性质的重要因素。优选地，在制备本发明剂型时精确控制衣壳厚度，具体是采用上述热循环或热固化注入模塑方法和设备。通常可采用的衣壳厚度约为50-4000μm。在某些优选的实施方式中，衣壳厚度小于约800μm。在通过无溶剂模制工艺制备衣壳部分的实施方式中，通常衣壳部分的厚度约为500-4000μm，例如约500-2000μm，如约500-800μm，或约800-1200μm。在通过溶剂基模制工艺制备衣壳部分的实施方式中，通常衣壳部分的厚度小于800μm，例如约100-600μm，如约150-400μm。在尤其优选的实施方式中，剂型包含第一和第二芯体及第一和第二衣壳部分，至少一个衣壳部分的厚度小于约800μm，例如约为100-600μm，例如约150-400μm。
在通过模塑工艺制备衣壳的实施方式中，不论是无溶剂工艺还是溶剂基工艺，通常衣壳基本上没有直径为0.5-5.0μm的孔，即孔径为0.5-5.0μm的孔体积小于约0.02cc/g，优选小于约0.01cc/g，更优选小于约0.005cc/g。
通常压制材料在该孔径范围内的孔体积大于约0.02cc/g。孔体积、孔径和密度可采用Quantachrome Instruments PoreMaster 60汞侵入孔率计和相关的计算机软件程序″Porowin″进行测定。测定方法记录在QuantachromeInstruments PoreMaster操作手册中。PoreMaster通过迫使非润湿液体(汞)侵入来测定固体或粉末的孔体积和孔径，该过程包括：排空样品室内的样品(穿透计)，用汞充满样品室以使汞围绕样品，通过以下方式对样品室施加压力：(i)压缩空气(最大一直到50psi)；和(ii)液压(油压)发生器(最大一直到60000psi)。根据在施加的压力下汞从样品外侧进入孔中时电容的变化来测定侵入体积。从所谓的“Washburn方程”直接计算侵入发生时对应的孔径大小(d)，其中γ是液态汞的表面张力，θ是汞与样品表面的接触角，P是施加的压力。
在采用无溶剂模塑法的实施方式中，可流动材料可包含热可逆载体。
用于通过模塑法制备芯体、衣壳或两者的合适的热可逆载体是熔点低于约110℃，更优选在约20℃-100℃之间的热塑性材料。
适用于这种应用的组合物中包含至少约20重量％的热可逆载体，优选至少约30重量％。
用于无溶剂模塑法的合适的热可逆载体的例子包括：热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、低熔点疏水材料、热塑性聚合物、热塑性淀粉等。
优选的热可逆载体包括聚乙二醇和聚环氧乙烷。
适合用作热可逆载体的热塑性聚亚烷基二醇包括分子量约为100-20,000，例如约100-8,000道尔顿的聚乙二醇。
合适的热塑性聚环氧烷包括分子量约为100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。
适合用作热可逆载体的合适的低熔点疏水材料包括：脂肪、脂肪酸酯，磷脂和蜡。合适的脂肪的例子包括：氢化植物油，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化向日葵油、氢化大豆油；和游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括：蔗糖脂肪酸酯，单、双和三甘油酯、甘油二十二烷酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶纤维素蜡和石蜡。
适合用作热可逆载体的热塑性聚合物包括：热塑性水可溶胀纤维素衍生物、热塑性水不溶性聚合物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉和热塑性树脂以及它们的组合。
合适的热塑性水可溶胀纤维素衍生物包括：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丁基纤维素(HBC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基乙基纤维素及它们的盐、衍生物、共聚物和组合。
合适的热塑性水不溶性聚合物包括：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己酸内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它们的衍生物、共聚物和组合。
合适的热塑性乙烯基聚合物包括：聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适合用作热可逆载体的热塑性淀粉的例子如美国专利5,427,614所述。适合用作热可逆载体的热塑性树脂的例子包括：达玛树脂、乳香脂、松脂、紫胶、山达脂和松脂甘油酯。在一个实施方式中，用于通过模塑法制备芯体或其一部分的热可逆载体选自：聚亚烷基二醇、聚环氧烷以及它们的组合。
在通过无溶剂模塑法制备衣壳的实施方式中，可流动材料中可采用热可逆载体来制备衣壳，所述热可逆载体优选选自平均分子量约为1450-20000的聚乙二醇、平均分子量约为100,000-900,000的聚环氧乙烷，等等。
下面的非限制性实施例是为了进一步阐述本发明。
实施例1：布洛芬芯体速释片的制备
表1：片剂掺混配方
Figure A20078003531400281
制造工艺：
将布洛芬、甘油二十二烷酸酯和交联羧甲基纤维素钠通过30目筛网筛分并置于1qt.P-K混合器中混合5分钟。将胶体二氧化硅加入掺混的混合物中，继续混合5分钟。Carver单冲压片机配备有一系列0.3925″×0.4620″双形状工具(对于含两个芯体的剂型)，或一系列0.1623″×0.3090″ARC FF工具(对于含三个芯体的剂型)。将最终的布洛芬掺混物送入压片机的空腔模中，压制成固体药物芯。得到压制的双重(两个)芯体。大芯体重226mg，含有200mg布洛芬。小芯体重113mg，含有100mg布洛芬。得到压制的三重(三个)芯体。获得三个独立的芯体，每个芯体重113mg，含有100mg布洛芬。
实施例2
通过水性模塑工艺，在双芯体中含有300mg布洛芬的模塑布洛芬一体片的制备
表2：第一半衣壳的衣壳配方：
  成分   商品名  生产商   重量(g)
  明胶，NF   布鲁姆强度为275的A型猪皮  爱荷华州苏城的KK明胶有限公司(Kind&Knox Gelatin，Inc.，Sioux City，Iowa)   30.0
  去离子水   70.0
  总量   100
表3：第二半衣壳的衣壳配方：
  成分   商品名   生产商  重量(g)
  明胶，NF   布鲁姆强度为275的A型猪皮   爱荷华州苏城的KK明胶有限公司(Kind&Knox Gelatin，Inc.，Sioux City，Iowa)  30.0
  去离子水  69.99
  D&C 33号红色染料   宾夕法尼亚州西点的凯乐康公司(Colorcon，West Point，PA)  0.01
  总量  100
表4：包含布洛芬双芯的模塑布洛芬一体片的衣壳重量增量
 成分   mg/剂型   ％W/W
 明胶包衣，NF   157.0   31.5
 布洛芬双(2)芯体   341.0   68.5
 总量   498.0   100
制造工艺：
将明胶(第一衣壳配方)或明胶和染料(第二衣壳配方)加入玻璃瓶中，制备衣壳材料。将去离子水加入瓶中，用刮刀混合。玻璃瓶加盖密封。将玻璃瓶置于55℃强制通风烘箱中保持过夜。衣壳材料形成可流动形式。
采用实验室规模的热循环模塑单元将第一和第二衣壳部分施加到芯体上，该装置包括由上模组件部分和下模组件部分构成的单个模组件，上模组件部分包括上模腔，下模组件部分包括下模腔。下模组件部分首先循环至加热阶段，在70℃保持60秒。将表2中的第一衣壳材料引入下模腔内。然后将布洛芬双芯体(来自实施例1)插入空白的上模组件内。用于双芯的空白的上模组件在容纳两个芯体的容纳单元中具有分隔壁。空白的上模组件部分与下模组件部分相匹配。然后，模组件循环至冷却阶段，在10℃保持25秒，以使第一衣壳部分硬化。从空白的模组件部分去除下模组件部分。上模组件部分循环至加热阶段，在70℃保持30秒。将表3中的第二衣壳材料引入上模腔内。然后将维持在10℃的下模组件部分与上模组件部分相匹配。上下模组件部分循环至冷却阶段，在10℃保持120秒，以使第二衣壳部分硬化。然后去除下模组件部分，最终的剂型，即具有两半相同衣壳材料的模塑包衣一体片，从上模腔弹出。最终的剂型在室温下干燥12小时，以去除所有残留的水。记录衣壳材料导致的重量增量(即最终剂型与芯体间的重量差)。当光透过最终的剂型时，在上面、下面或一个侧面的分隔部分上看到红色效果。
实施例3
通过水性模塑工艺，在三重芯体中含有300mg布洛芬的模塑布洛芬一体片的制备
表5：含有布洛芬三重(3)芯体的模塑布洛芬一体片的衣壳重量增量
 成分   mg/剂型   ％W/W
 明胶包衣   139.0   29.3
 布洛芬三重(3)芯体   335.0   70.7
 总量   474.0   100.0
制造工艺：
采用实验室规模的热循环模塑单元将第一和第二衣壳部分施加到芯体上，该装置包括由上模组件部分和下模组件部分构成的单个模组件，上模组件部分包括上模腔，下模组件部分包括下模腔。下模组件部分首先循环至加热阶段，在70℃保持60秒。将表2中的第一衣壳材料引入下模腔内。然后将布洛芬三重芯体(来自实施例1)插入空白的上模组件内。用于三重芯的空白的上模组件在容纳三个芯体的容纳单元中具有三个分隔壁。空白的上模组件部分与下模组件部分相匹配。然后，模组件循环至冷却阶段，在10℃保持25秒，以使第一衣壳部分硬化。从下模组件部分取下空白的模组件部分。上模组件部分循环至加热阶段，在70℃保持30秒。将表3中的第二衣壳材料加入上模腔内。然后将维持在10℃的下模组件部分与上模组件部分相匹配。上下模组件部分循环至冷却阶段，在10℃保持120秒，以使第二衣壳部分硬化。然后去除下模组件部分，最终的剂型，即具有两半相同衣壳材料的模塑包衣一体片，从上模腔弹出。最终的剂型在室温下干燥12小时，以去除所有残留的水。记录衣壳材料导致的重量增量(即最终剂型与芯体间的重量差)。当光透过最终的剂型时，在剂型上面、下面的分隔部分上看到红色效果，但侧面看不到。
实施例4
通过无溶剂模塑工艺，在双芯体中含有300mg布洛芬的布洛芬模塑片的制备
表6：第一半衣壳的衣壳配方：
表7：第二半衣壳的衣壳配方：
Figure A20078003531400322
表8：含有双(2)芯的模塑布洛芬一体片的衣壳重量增量
 成分   mg/剂型   ％W/W
 无溶剂衣壳包衣   500.0   59.6
 布洛芬双重(2)芯体   339.0   40.4
 总量   839.0   100.0
制造工艺：
衣壳材料的制备包括首先将烧杯浸入90℃水浴中(Ret digi-visc；宾夕法尼亚州维涅的AD公司(Antal-Direct，Wayne，PA))。将聚乙二醇3350、聚乙二醇8000、聚环氧乙烷100,000和月桂酰聚乙二醇-32甘油酯加入烧杯中，用混合机混合，直到所有粉末熔化。加入丙二醇(第一衣壳配方)或丙二醇和染料(第二衣壳配方)，混合60分钟。衣壳材料形成可流动形式。
采用实验室规模的热循环模塑单元将第一和第二衣壳部分施加到芯体上，该装置包括由上模组件部分和下模组件部分构成的单个模组件，上模组件部分包括上模腔，下模组件部分包括下模腔。下模组件部分首先循环至加热阶段，在90℃保持60秒。将表6中的第一衣壳材料引入下模腔内。然后将双芯(来自实施例1)插入空白的上模组件内。用于双芯的空白的上模组件在容纳两个芯体的容纳单元中具有分隔壁。空白的上模组件部分与下模组件部分相匹配。然后，模组件循环至冷却阶段，在5℃保持30秒，以使第一衣壳部分硬化。从下模组件部分取下空白的模组件部分。上模组件部分循环至加热阶段，在90℃保持30秒。将表7中的第二衣壳材料引入上模腔内。然后将维持在5℃的下模组件部分与上模组件部分相匹配。上下模组件部分循环至加热阶段，在90℃保持10秒，然后循环至冷却阶段，在5℃保持120秒，以使第二衣壳部分硬化。然后去除下模组件部分，最终的剂型，即具有两半相同衣壳材料的模塑包衣一体片，从上模腔弹出。记录衣壳材料导致的重量增量(即最终剂型与芯体间的重量差)。当光透过最终的剂型时，在上面、下面或一个侧面的分隔部分上看到某种不透明的黄色效果。
实施例5
通过无溶剂模塑工艺，在三重(3)芯体中含有300mg布洛芬的布洛芬模塑片的制备
表9：含有三重芯体的模塑布洛芬一体片的衣壳重量增量
 成分   mg/剂型   ％W/W
 无溶剂衣壳包衣   522.0   62.1
 布洛芬三重(3)芯体   318.0   37.9
 总量   840.0   100.0
制造工艺：
采用实验室规模的热循环模塑单元将第一和第二衣壳部分施加到芯体上，该装置包括由上模组件部分和下模组件部分构成的单个模组件，上模组件部分包括上模腔，下模组件部分包括下模腔。下模组件部分首先循环至加热阶段，在90℃保持60秒。将第一衣壳材料(来自表6)引入下模腔内。然后将三重芯体(来自实施例1)插入空白的上模组件内。用于三重芯的空白的上模组件在容纳三个芯体的容纳单元中具有三个分隔壁。空白的上模组件部分与下模组件部分相匹配。然后，模组件循环至冷却阶段，在5℃保持30秒，以使第一衣壳部分硬化。从下模组件部分取下空白的模组件部分。上模组件部分循环至加热阶段，在90℃保持30秒。将第二衣壳材料(来自表7)加入上模腔内。然后将维持在5℃的下模组件部分与上模组件部分相匹配。上下模组件部分循环至加热阶段，在90℃保持10秒，然后循环至冷却阶段，在5℃持续120秒，以使第二衣壳部分硬化。然后去除下模组件部分，最终的剂型，即具有两半相同衣壳材料的模塑包衣一体片，从上模腔弹出。记录衣壳材料导致的重量增量(即最终剂型与芯体间的重量差)。当光透过最终的剂型时，在剂型上面、下面的分隔部分上看到某种黄色不透明效果，但侧面看不到。
实施例6：透光率分析
用于测量透光率的设备
1.光纤发光器(Fiber Optic Illuminator)(Fiber-Lite Bausch & Lomb)
2.曝光计(费氏科学公司(Fischer Scientific)S/N 61800692 06-662-64)
3.两个不锈钢块(宽2.5cm，高12.8cm，长10cm)
4.带夹具的环架
5.滤纸(科学产品公司(Scientific Products)称量纸4×4英寸)
6.卡纸板(10×10cm)
7.环(高2cm，内径3.2cm，外径5.1cm)
8.具有多个芯体部分和透光层的包衣片样品
透光设备的安装过程：
将不锈钢块相互平行设置。两个不锈钢块之间的距离为5cm。制备一块10×10cm2的方形卡纸板。在不锈钢块四周边缘设置胶带，以固定其位置。然后将滤纸置于不锈钢块上，用胶带从侧面固定，用于使来自光源的光产生漫射，改变其强度。测量卡纸板的长度和宽度并标记中心。以平面样品的宽度为基准，在卡纸板的中心切割出与片剂样品尺寸相匹配的孔。然后将卡纸板置于滤纸上，使其边缘对齐，然后用胶带在所有侧边上固定卡纸板。固定10×10cm的平台(包括不锈钢块、卡纸板和滤纸)。平台的总高度约为13cm。
将分离环围绕卡纸板开口置于平台顶部中央，使曝光计与样品间离开约2cm的距离。环也用于放置曝光计。通过均匀测量离开开口的宽度和长度，在卡纸板上标记环的位置。将光纤发光器置于平台侧。将光纤光调节到不锈钢块之间，使得来自光纤光源的光照射到卡纸板开口下方。光设置成90度角，垂直于平台顶部。固定光纤光，具体做法是沿光源的四周将其夹在环架上，从而固定其位置。
透光率测量过程
打开曝光计，用盖子覆盖曝光计。在曝光计中按下零键。记录读数，表示透光率为0％。用最低的强度设定值，打开发光器。环位于标记区域并固定。曝光计置于环上。
调节曝光计直到获得稳定的读数。该透光率读数记录为100％透光率。去除曝光计。将样品置于平台开口中，使其没入卡纸板中。再将曝光计置于环上，调节以获得稳定的读数。记录读数。
进行分析
采用上述过程，每个实施例测试了三个独立的包衣片样品。分析包衣片实施例2、3、4和5(如上所述)。各个样品和平均透光率的数据记录在表11、12和13中。
 实施例2   读数(Lux)*   透光率
 对照   22400   100％
 样品-1   20   0.09％
 样品-2   27   0.12％
 样品-3   16   0.07％
 平均   21   0.094％
 S.D.   ±5.6   ±0.025
表10：实施例2透光率测量结果
*光的测量值以Lux表示；其中Lux等于1流明/米2照射光。
 实施例3  读数(Lux)   透光率
 对照  22300   100％
 样品-1  243   1.09％
 样品-2  18   1.09％
 样品-3  13   0.06％
 平均  91.3   0.41％
 S.D.  131.3   0.588
表11：实施例3透光率测量结果
 实施例4  读数(Lux)   透光率
 对照  22400   100％
 样品-1  1280   5.71％
 样品-2  1135   5.07％
 样品-3  1132   5.05％
 平均  1182.3   5.28％
 S.D.  84.59   0.375
表12：实施例4透光率测量结果
 实施例5  读数(Lux)   透光率
 对照  22500   100％
 样品-1  131   5.82％
 样品-2  1270   5.64％
 样品-3  1413   6.28％
 平均  1331   5.91％
 S.D.  73.7   0.33
表13：实施例5透光率测量结果

Claims (19)

1.一种固体剂型，其包括：至少两个成型部分和在所述成型部分之间设置的并且覆盖每个成型部分的至少一个表面的至少一个透光包衣，所述成型部分具有至少一个表面区域、水平和垂直轴线，其中，所述透光包衣沿所述成型部分的至少一条轴线至少半透明。
2.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，至少一些光可沿所述成型部分的水平和垂直轴线通过透光包衣。
3.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述透光包衣包含至少20重量％的热可逆聚合物。
4.如权利要求3所述的固体剂型，其特征在于，所述透光包衣还包含着色剂。
5.如权利要求4所述的固体剂型，其特征在于，所述着色剂是染料或色素。
6.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述成型部分是压制芯体。
7.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，至少一个成型部分是模塑芯体。
8.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，至少一个成型部分是压制芯体。
9.如权利要求7所述的固体剂型，其特征在于，至少一个成型芯体是压制芯体。
10.如权利要求8所述的固体剂型，其特征在于，至少一个成型芯体是压制芯体。
11.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型包含至少三个压制部分。
12.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述透光包衣包含明胶和水溶性染料。
13.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型允许至少1％的全光谱可见光束沿主轴线通过透光包衣。
14.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述透光包衣基本透明。
15.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型还包含只有受到具有特定波长的光照射才可见的着色剂。
16.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型还包含能使透过所述透光层的光发生衍射的反射颗粒或闪光片。
17.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型还在透光层内包含感觉试剂。
18.一种固体剂型，其包括至少两个压制芯体以及位于所述压制芯体之间的至少一个透光层，其中，所述压制芯体各自具有至少一个相对平坦的表面，所述透光层与各个压制芯体的每个相对平坦的表面相接触，所述透光层沿所述压制部分的至少一条轴线基本上透明。
19.一种固体剂型，其包括至少两个压制芯体，具有第一种颜色的第一透光层和具有另一种颜色的第二透光层，其中，所述压制芯体各自具有至少一个相对平坦的表面，所述透光层与各个压制芯体的每个相对平坦的表面相接触，每个透光层沿所述压制部分的至少一条轴线基本上透明。
CN2007800353143A 2006-09-25 2007-09-21 芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型 Expired - Fee Related CN101516354B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/534,845 US20080075766A1 (en) 2006-09-25 2006-09-25 Multi-core dosage form having transparent outer coating
US11/534,845 2006-09-25
PCT/US2007/079148 WO2008039698A1 (en) 2006-09-25 2007-09-21 Multi-core solid dosage form comprising a transparent coating between said cores

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101516354A true CN101516354A (zh) 2009-08-26
CN101516354B CN101516354B (zh) 2013-08-14

Family

ID=38859752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800353143A Expired - Fee Related CN101516354B (zh) 2006-09-25 2007-09-21 芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20080075766A1 (zh)
EP (1) EP2066308B1 (zh)
CN (1) CN101516354B (zh)
AT (1) ATE474562T1 (zh)
BR (1) BRPI0717568A2 (zh)
CA (1) CA2663871C (zh)
DE (1) DE602007007969D1 (zh)
RU (1) RU2009115717A (zh)
WO (1) WO2008039698A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108697649A (zh) * 2015-12-08 2018-10-23 林德拉有限公司 用于胃驻留系统的几何构型

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100330169A1 (en) * 2009-06-29 2010-12-30 Frank Bunick Pharmaceutical Tablet Containing A Liquid Filled Capsule
USD631537S1 (en) 2009-09-15 2011-01-25 Mcneil-Ppc, Inc. Oral dosage form
US20170266112A1 (en) 2014-06-11 2017-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
NZ727659A (en) 2014-06-11 2021-12-24 Massachusetts Inst Technology Residence structures and related methods
CN108472249A (zh) 2015-10-23 2018-08-31 林德拉有限公司 用于治疗剂缓释的胃驻留系统及其使用方法
CN110022861A (zh) 2016-09-30 2019-07-16 林德拉有限公司 用于金刚烷类药物缓释的胃驻留系统

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3185626A (en) * 1963-03-06 1965-05-25 Sterling Drug Inc Tablet coating method
US4543370A (en) * 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4683256A (en) * 1980-11-06 1987-07-28 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4643894A (en) * 1984-07-24 1987-02-17 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4828841A (en) * 1984-07-24 1989-05-09 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4816264A (en) * 1986-06-06 1989-03-28 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
US4802924A (en) * 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
NZ233403A (en) * 1989-04-28 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Simulated capsule-like medicament
AU674840B2 (en) * 1992-01-17 1997-01-16 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on cellulosic polymers and lactose
US5427614A (en) * 1992-02-14 1995-06-27 Warner-Lambert Company Starch based formulations
US5478382A (en) * 1992-07-31 1995-12-26 Binney & Smith Inc. Color changing compositions for use on non-porous surfaces
US5753214A (en) * 1994-08-24 1998-05-19 Seiwa Kasei Co., Ltd. Base material for cosmetics and uses of the same
US6113945A (en) * 1996-02-26 2000-09-05 L. Perrigo Company Multi-colored medicament
US6077540A (en) * 1997-08-08 2000-06-20 Bayer Corporation Gelatin spray coating
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US6274162B1 (en) * 2000-01-14 2001-08-14 Bpsi Holdings, Inc. Elegant film coating system
US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US6767200B2 (en) * 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US20040146559A1 (en) * 2002-09-28 2004-07-29 Sowden Harry S. Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes
US20040253312A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-16 Sowden Harry S. Immediate release dosage form comprising shell having openings therein
US6790436B2 (en) * 2001-12-13 2004-09-14 International Flavors & Fragrances Inc. Gel air freshener
US6892094B2 (en) * 2002-04-30 2005-05-10 Medtronic, Inc. Combined anti-tachycardia pacing (ATP) and high voltage therapy for treating ventricular arrhythmias
CA2499882C (en) * 2002-09-28 2010-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form with two cores
US7166154B2 (en) * 2003-11-06 2007-01-23 Hewlett-Packard Development Company, L.P. System and a method for an edible, optically invisible ink

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108697649A (zh) * 2015-12-08 2018-10-23 林德拉有限公司 用于胃驻留系统的几何构型

Also Published As

Publication number Publication date
CA2663871C (en) 2015-05-19
EP2066308B1 (en) 2010-07-21
DE602007007969D1 (de) 2010-09-02
RU2009115717A (ru) 2010-11-10
ATE474562T1 (de) 2010-08-15
US20080075766A1 (en) 2008-03-27
EP2066308A1 (en) 2009-06-10
BRPI0717568A2 (pt) 2013-12-03
CA2663871A1 (en) 2008-04-03
CN101516354B (zh) 2013-08-14
WO2008039698A1 (en) 2008-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101563074B (zh) 乙酰氨基酚/布洛芬组合
DE60223269T2 (de) Darreichungsformen zur modifizierten freisetzung
RU2391092C2 (ru) Дозированная форма немедленного высвобождения, содержащая оболочку с отверстиями
CN101516354B (zh) 芯体间具有透明包衣的多芯体固体剂型
ZA200403166B (en) Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes.
US20040146559A1 (en) Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes
CN101945649A (zh) 包含具有高直链淀粉含量的淀粉的浸涂组合物
CN101801354A (zh) 含有由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和树胶的浸涂组合物
CN102143737A (zh) 制备西替利嗪片剂的方法
CN101442992A (zh) 具有随机化包衣的剂型
CN101460153B (zh) 非均质剂型包衣
WO2023089432A1 (en) Customizable dosage forms containing simethicone
CN101784265A (zh) 具有改善耐久性的明胶基包衣
AU2002337783A1 (en) Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130814

Termination date: 20160921