BRPI0717568A2 - Forma de dosagem sólida de múltiplos núcleos compreendendo um revestimento transparente entre ditos núcleos. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA DE MÚLTIPLOS NÚCLEOS COMPREENDENDO UM REVESTIMENTO TRANSPARENTE ENTRE DITOS NÚCLEOS".

Campo da Invenção

. 5 A presente invenção refere-se às formas de dosagem tendo dois

ou mais núcleos cercados ou cobertos pelo menos em parte, por uma estru- tura que é translúcida, de preferência substancialmente transparente para o olho humano. Os núcleos são separados e distintos um do outro tal que ao longo de pelo menos um eixo de uma superfície principal de pelo menos um núcleo, um revestimento transparente é fornecido o qual é capaz de transmi- tir luz entre ditos núcleos ao longo do eixo, preferivelmente ao longo de pelo menos dois eixos perpendiculares traçados através do revestimento transpa- rente e centralizados entre os núcleos opostos. Antecedentes da Invenção As formas de dosagem foram anteriormente concebidas com

múltiplos núcleos alojados em uma única estrutura, para o propósito de per- mitir flexibilidade em um regime de dosagem. O pedido PCT publicado WO 00/18447, por exemplo, descreve um sistema de liberação de medicamento complexo adequado para a administração oral contendo pelo menos duas embalagens de dosagem de medicamento distintas, que apresentam perfis equivalentes de dissolução para um agente ativo quando comparado um ao outro e quando comparado com aquele da unidade de liberação de medica- mento complexa, e substancialmente envolto por um revestimento compri- mido marcado que permite a separação do sistema de liberação de medica- mento complexo em embalagens individuais de dosagem de medicamento.

A Patente U.S. n2 6.113.945 refere-se a um medicamento multi- colorido tendo um núcleo de comprimido com uma cobertura uniforme de cor clara ou única. Subsequente à cobertura do núcleo, uma coloração é forne- cida sobre uma extremidade do núcleo. Esta patente não sugere uma com- binação de núcleos comprimidos ou a incorporação de uma camada inter- mediária de separação entre tais núcleos. Similarmente, a Patente U.S. ne 4.816.264 refere-se a um comprimido tendo um núcleo em que um ou mais revestimentos são fornecidas sobre o núcleo.

Formas de dosagem melhoradas capazes de diferenciar entre produtos concorrentes e/ou produtos falsificados. Esta forma de dosagem possui uma aparência única e oferece o benefício de ser capaz de fornecer . 5 identificadores, marcadores ou colorantes em uma camada translúcida ou transmissora de luz da forma de dosagem. Estes identificadores, marcado- res ou colorantes estão na forma de cores e/ou partículas que são visíveis no espectro completo ou quando um comprimento de onda específico é transmitido através da pelo menos camada translúcida fornecida entre as partes comprimidas. As formas de dosagem compreendem pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos dois núcleos ou partes comprimidas que cer- cados ou pelo menos cobertos em parte por uma estrutura, em que a estrutura é pelo menos translúcida, de preferência substancialmente transparente. Sumário da Invenção A invenção fornece uma forma de dosagem que compreende

pelo menos um ingrediente ativo, uma primeira parte comprimida, e uma se- gunda parte comprimida, ditas primeira e segunda partes comprimidas sen- do cercadas, ou pelo menos cobertas em parte, por uma estrutura, em que a estrutura é pelo menos translúcida, de preferência substancialmente trans- parente tal que pelo menos um pouco de luz possa passar diretamente atra- vés dela.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1A descreve uma seção transversal de uma forma de dosagem de acordo com a invenção que compreende primeiro e segundo núcleos lado a lado que são comprimidos prensados.

A figura 1B mostra uma vista de topo da forma de dosagem da

figura 1A.

Descrição Detalhada da Invenção

Como aqui utilizado, o termo "forma de dosagem" se aplica a qualquer composição objetiva sólida, semissólida ou líquida destinada a con- ter uma quantidade predeterminada específica (dose) de um certo ingredien- te, por exemplo, um ingrediente ativo como definido abaixo. As formas de dosagem adequadas podem ser sistemas de libe- ração de medicamento farmacêutico, incluindo aqueles para administração oral, administração bucal, administração retal, liberação tópica ou na muco- sa, ou implantes subcutâneos, ou outros sistemas de liberação de medica- . 5 mento implantados; ou composições para a liberação de minerais, vitaminas e outros nutracêuticos, agentes de tratamento oral, flavorizantes, e similares. Preferivelmente, as formas de dosagem da presente invenção são conside- radas serem sólidas, no entanto, elas podem conter componentes líquidos ou semissólidos. Em uma modalidade particularmente preferida, a forma de dosagem é um sistema oralmente administrado para a liberação de um in- grediente farmacêutico ativo no trato gastro-intestinal de um ser humano.

Os ingredientes ativos adequados para uso nesta invenção in- cluem, por exemplo, produtos farmacêuticos, minerais, vitaminas e outros nutracêuticos, agentes de tratamento oral, flavorizantes e misturas destes. Os produtos farmacêuticos adequados incluem analgésicos, a-

gentes anti-inflamatórios, antiartríticos, anestésicos, anti-histamínicos, anti- tussivos, antibióticos, agentes anti-infectivos, anti-virais, anti-coagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulências, anti- fúngicos, antiespasmódicos, supressores do apetite, broncodilatadores, a- gentes cardiovasculares, agentes do sistema nervoso central, estimulantes do sistema nervoso central, descongestionantes, contraceptivos orais, diuré- ticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, preparações para enxaque- ca, produtos para náuseas do movimento, mucolíticos, relaxantes muscula- res, preparações para osteoporose, polidimetilsiloxanos, agentes respirató- rios, auxiliares do sono, agentes do trato urinário e misturas destes.

Os agentes de tratamento oral adequados incluem refrescantes da respiração, branqueadores de dente, agentes antimicrobianos, minerali- zadores de dente, inibidores de cáries dentárias, anestésicos tópicos, muco- protetores, e similares. Os flavorizantes adequados incluem mentol, hortelã-pimenta,

sabores de menta, sabores de fruta, chocolate, baunilha, sabores de chicle- te, sabores de café, sabores de licor e combinações e similares. Exemplos de agentes gastrointestinais adequados incluem anti- ácidos tais como carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, oxido de mag- nésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, carbonato de di-hidroxialumínio sódio; Iaxativos estimulantes, tais como bi- . 5 sacodil, cascara sagrada, dantron, senna, fenolftaleína, babosa, óleo de ríci- no, ácido ricinoléico, e ácido de-hidrocólico, e suas misturas; antagonistas do receptor H2, tal como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inibido- res da bomba de prótons tais como omeprazol ou lansoprazol; citoprotetores gastrointestinais, tais como sucraflato e misoprostol; procinéticos gastroin- testinais, tais como prucalopride, antibióticos para H. pylorí, tais como clari- tromicina, amoxicilina, tetraciclina e metronidazol; antidiarréicos, tais como difenoxilato e loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tais como ondanse- tron, analgésicos, tais como mesalamina.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo pode ser selecionado a partir de bisacodil, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucalo- prida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiácidos e sais, ésteres, isômeros, e suas misturas farmaceuticamente aceitáveis.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo é selecionado de anal- gésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, por exemplo, medicamentos anti- inflamatórios não-esteróides (NSAIDs), incluindo derivados de ácido propiô- nico, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e similares; derivados de ácido acético, por exemplo, indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmeti- na, e similares; derivados de ácido fenâmico, por exemplo, ácido mefanâmi- co, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, e similares; derivados de ácido bifenilcarbodílico, por exemplo, diflunisal, flufenisal, e similares; e oxicams, por exemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, e similares. Em uma modalidade particular, o ingrediente ativo é selecionado de derivado de ácido propiônico NSAID, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufen, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, car- profeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, e sais, seus derivados, e su- as combinações farmaceuticamente aceitáveis. Em uma outra modalidade particular da invenção, o ingrediente ativo pode ser selecionado de acetami- nofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbipro- feno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, e sais, ésteres, isômeros, e misturas destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em outra modalidade da invenção, o ingrediente ativo pode ser . 5 selecionado de agentes respiratórios superior, tais como pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, astemi- zol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, suas mis- turas e sais, ésteres, isômeros, e suas misturas farmaceuticamente aceitá- veis.

O ingrediente ativo ou ingredientes estão presentes na forma de

dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que é uma quantida- de que produz a resposta terapêutica desejada após a administração oral e pode ser facilmente determinada por uma pessoa versada na técnica. Na determinação de tais quantidades, o ingrediente ativo particular sendo admi- nistrado, as características de biodisponibilidade do ingrediente ativo, o re- gime posológico, a idade e o peso do paciente, e outros fatores, devem ser considerados, como conhecidos na técnica. Tipicamente, a forma de dosa- gem compreende pelo menos cerca de 1 por cento em peso, por exemplo, a forma de dosagem compreende pelo menos cerca de 5 por cento em peso, digamos, pelo menos cerca de 20 por cento em peso de uma combinação de um ou mais ingredientes ativos. Em uma modalidade, um núcleo compreen- de um total de pelo menos cerca de 25 por cento em peso (com base no pe- so do núcleo) de um ou mais ingredientes ativos.

O ingrediente ativo ou ingredientes podem estar presentes na forma de dosagem em qualquer forma. Por exemplo, o ingrediente ativo po- de ser disperso no nível molecular, por exemplo, fundido ou dissolvido, den- tro da forma de dosagem, ou pode estar na forma de partículas, que, por sua vez, pode ser revestida ou não-revestida. Se um ingrediente ativo estiver na forma de partículas, as partículas (mesmo revestidas ou não-revestidas) tipi- camente possuem um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a 2000 mí- crons. Em uma modalidade, tais partículas são cristais tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a 300 mícrons. Em uma outra modalidade, as partículas são grânulos ou péletes tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 50 a 2000 mícrons, por exemplo, cerca de 50 a 1000 mícrons, digamos, cerca de 100 a 800 mícrons. Em certas modalidades em que um ou mais ingredientes ativos estão na forma de partículas, as partículas de . 5 ingrediente ativo estão contidas dentro de um ou mais núcleos da forma de dosagem.

Cada núcleo ou parte comprimida pode ser qualquer forma sóli- da. Como aqui usado, "núcleo" ou "parte comprimida" refere-se a uma parte da forma de dosagem que está pelo menos parcialmente envolvida ou cir- cundada por um outro material. Preferivelmente, cada núcleo é um objeto unitário autocontido. Tipicamente, um núcleo compreende um sólido, por exemplo, um núcleo pode ser um comprimido prensado ou moldado, cápsula sólida ou macia, supositório, ou uma forma de confeitaria tal como uma pas- tilha, nugá, caramelo, bombom, ou composição com base em gordura. Em certas outras modalidades, um núcleo ou uma parte dele pode estar na for- ma de um semissólido ou um líquido na forma de dosagem acabada. Por exemplo, um núcleo pode compreender uma cápsula cheia de líquido, ou um material semissólido fundido. Nas modalidades em que um núcleo compre- ende um componente circulável, tal como uma pluralidade de grânulos ou partículas, ou um líquido, o núcleo de preferência adicionalmente compreen- de um componente envolvente, tal como uma estrutura de cápsula casca, ou um revestimento, para conter o material circulável. Em certas modalidades particulares em que um núcleo compreende um componente envolvente, a estrutura ou partes da estrutura da presente invenção estão em contacto direto com o componente envolvente do núcleo, que separa a estrutura do componente circulável do núcleo.

A forma de dosagem compreende pelo menos dois núcleos, por exemplo, um primeiro núcleo e um segundo núcleo. A forma de dosagem pode compreender mais do que dois núcleos. Os núcleos podem ter as mesmas ou diferentes composições, compreendem os mesmos ou diferen- tes ingredientes ativos, excipientes (ingredientes inativos que podem ser ú- teis para conferir propriedades físicas desejadas ao núcleo de dosagem), e similares. Um ou mais núcleos podem ser substancialmente livres de ingre- diente ativo. Os núcleos podem ainda compreender ingredientes incompatí- veis entre si.

Em uma modalidade, cada núcleo é completa e separadamente „ 5 cercado por ou incorporado em um material de estrutura. Uma parte da es- trutura, aqui referidas como a "parede interior" ou "camada de separação" separa o primeiro e o segundo núcleos. A distância entre o primeiro e o se- gundo núcleos, isto é, a espessura da parede interior, pode variar depen- dendo das características de liberação desejadas da forma de dosagem, ou considerações práticas relacionadas ao processo de fabricação. Por exem- plo, a espessura da parede interior pode ser de cerca de 10 % a cerca de 200 % da espessura de um núcleo. Em uma modalidade particularmente preferida, a camada de separação é espessa o bastante para permitir a luz ser transmitida entre dois núcleos adjacentes. Cada núcleo pode ter um de uma variedade de formas diferen-

tes. Cada núcleo pode ter as mesmas ou diferentes dimensões físicas, for- ma, etc. como os outros núcleos. Por exemplo, o primeiro e segundo núcleos podem ter diferentes diâmetros e espessuras. Por exemplo, um núcleo pode ser concebido como um poliedro, tal como um cubo, pirâmide, prisma, ou similar; ou podem ter a geometria de uma figura espacial com algumas faces não-planas, tais como um cone, cone truncado, cilindro, esfera, toro, ou simi- lar. Em certas modalidades, um núcleo possui uma ou mais faces principais. Por exemplo, nas modalidades em que um núcleo é um comprimido prensa- do, a superfície do núcleo tipicamente possui faces superiores e inferiores opostas formadas pelo contato com as faces de punção superiores e inferio- res na máquina de compressão. Em tais modalidades, a superfície do núcleo tipicamente ainda compreende uma "faixa de saliência" localizada entre as faces superior e inferior, e formada pelo contato com as paredes do molde na máquina de compressão. Um núcleo também pode compreender um comprimido de múltiplas camadas.

Em uma modalidade, pelo menos um núcleo é um comprimido prensado com uma solidez de cerca de 2 a cerca de 30 kp/cm2, por exem- pio, de cerca de 6 a cerca de 25 kp/cm2. "Solidez" é um termo utilizado na técnica para descrever a força de ruptura diametral da força de dosagem do núcleo ou do sólido revestido como medido pelo equipamento de teste de solidez farmacêutico convencional, tal como uma Schleuniger Hardness Tes- . 5 ter. De modo a comparar os valores através dos comprimidos de diferentes tamanhos, a força de rompimento deve ser normalizada para a área da que- bra. Este valor normalizado, expresso em kp/cm2, é por vezes referido na técnica como força de tração do comprimido. Um debate geral do teste de solidez do comprimido é observado em Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Volume 2, 2a ed., Mareei Dekker Inc., 1990, pp. 213 a 217, 327 a 329. Em uma outra modalidade, todos os núcleos na forma de dosagem compreendem um comprimido prensado com uma solidez de cerca de 2 a cerca de 30 kp/cm2, por exemplo, de cerca de 6 a cerca de 25 kp/cm2.

O primeiro e o segundo núcleos podem ser orientados lado a lado. Por exemplo, no caso de núcleos que são comprimidos prensados, as suas faixas de saliência podem estar adjacentes e em contato com a parede interior. Em certos exemplos os núcleos possuem partes superiores e inferio- res que têm faces planas.

Alternativamente, os núcleos podem ser orientados sobre a par- te de cima de um com o outro tal que as suas faces superiores ou inferiores estão adjacentes e em contato com a parede interior. A espessura da estru- tura pode variar entre diversos locais em torno da forma de dosagem. Por exemplo, nas modalidades em que os núcleos possuem diferentes tamanhos um do outro, a estrutura pode, como um resultado, ter uma espessura menor em torno de um núcleo do que do outro. Nas modalidades em que um ou mais núcleos possuem uma forma diferente do que aquela da superfície es- trutural circundante, a espessura da estrutura, será diferente em torno de certas partes de um núcleo do que ao redor de algumas outras partes. Nas modalidades em que a estrutura compreende mais do que uma parte, as partes da estrutura podem ter diferentes espessuras uma da outra nas loca- lidades correspondentes. Nas modalidades em que os núcleos são posicio- nados assimetricamente dentro da forma de dosagem, a espessura da estru- tura irá variar consequentemente. Isto pode ser explorado de modo a ajustar o início relativo ou taxa de liberação do ingrediente ativo a partir dos núcleos. Por exemplo, o ingrediente ativo contido em um núcleo menor pode ser libe- rado após a liberação do ingrediente ativo de um núcleo maior ter começa- . 5 do, devido à finura relativa da estrutura em torno do núcleo maior. Em um outro exemplo, um ingrediente ativo contido em um primeiro núcleo alonga- do, pode começar a ser liberado imediatamente após o ingrediente ativo de um segundo núcleo mais simetricamente moldado devido à finura relativa da estrutura proximal à parte alongada do primeiro núcleo. Em outra modalidade a forma de dosagem possui três núcleos

igualmente separados um do outro. Em uma versão particular desta modali- dade as faixas de saliência das três partes possuem bordas exteriores circu- Iares com ângulos de aproximadamente 135° nas bordas interiores, adjacen- tes a cada núcleo oposto. Esta forma de dosagem considera a luz a ser transmitida através da parte superior e parte inferior da forma de dosagem, enquanto bloqueia a luz que é transmitida através do lado da forma de do- sagem.

Em outra modalidade, a estrutura na parte superior da forma de dosagem compreende uma cor e a estrutura na parte inferior da forma de dosagem compreende uma segunda cor. Quando a luz é transmitida através desta modalidade da forma de dosagem, ela apresenta uma única cor, por exemplo, azul na parte superior e amarela na parte inferior, expondo uma cor compósita verde.

Em uma outra modalidade, as partes da estrutura compreendem partículas ou flocos cintilados que apresentam efeitos distintos ou difratam ou refletem a luz em diferentes ângulos ou sob luz. Nas modalidades em que as partículas ou os flocos são adicionados na estrutura, as partículas ou flo- cos são produzidas de materiais tais como, mas não são limitados a eles, dióxido de titânio, pigmentos de alumínio, pigmentos de magnésio, pigmen- tos de cálcio, mica, cores peroladas, materiais fluorescentes e flavorizantes.

Em uma modalidade, as partes estruturais opcionalmente com- preendem um agente flavorizante ou perceptível. Como aqui usado, um "perceptível" é um agente químico que extrai um efeito sensorial na boca, nariz e/ou garganta, diferente do aroma ou sabor. Exemplos de tais efeitos sensoriais incluem, mas não estão limitados a eles, esfriamento, aquecimen- to, formigamento, água na boca (suculenta), adstringente, e similares. Os „ 5 agentes perceptíveis adequados para uso na presente invenção são comer- cialmente disponíveis e podem ser adquiridos, por exemplo, da International Flavor & Fragrances. Em uma modalidade as partes estruturais da forma de dosagem compreendem uma camada transmissora de luz, que compreende um material de formação de película e um material que absorve luz em com- primentos de onda fora da luz de espectro visível (isto é, ultravioleta). Isto pode ser alcançado mediante a adição de uma tintura ultravioleta ao material estrutural. Isto fornece identificação única da forma de dosagem quando uma fonte ultravioleta for emitida sobre a forma de dosagem.

Em certas modalidades a forma de dosagem considera 50 % de transmissão de luz através da forma de dosagem, como evidenciado pela luz transmitida através das partes estruturais translúcidas, ou cerca de mais do que 10 % de transmissão de luz, ou cerca de mais do que 5 % de transmis- são de luz ou cerca de mais do que 1 % de transmissão de luz ou cerca de mais do que 0,05 %. Nas modalidades onde a forma de dosagem considera 10 % de luz a ser transmitida através da forma de dosagem, é equivalente a 90 % da luz sendo difratada.

Em certas modalidades a espessura da camada de transmissão de luz entre as partes do núcleo da forma de dosagem comprimida é de cer- ca de 0,1 a cerca de 2 mm, ou cerca de 0,25 a cerca de 1,5 mm, ou cerca de 0,5 a cerca de 1,25 milímetros.

As formas de núcleo exemplares que podem ser empregadas incluem as formas formadas com ferramenta de compressão descritas por "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbi- de Die Co., Inc., p. 7 (McKeesport, Pa.) (aqui incorporado por referência) como se segue (a forma do comprimido corresponde inversamente à forma da ferramenta de compressão):

1. Shallow Concave. 2. Standard Concave. 3. Deep Concave. 4. Extra Deep Concave. 5. Modified Ball Concave. 6. Standard Concave Bisect. 7. Standard Concave Double Bisect. 8. Standard Concave European Bisect. 9. Standard Concave Partial Bisect. 10. Double Radius. 11. Bevel & Concave. 12. Flat Plain. 13. Flat-Faced-Beveled Edge (F.F.B.E.). 14. F.F.B.E. Bisect. 15. . 5 F.F.B.E. Double Bisect. 16. Ring. 17. Dimple. 18. Ellipse. 19. Oval. 20. Cap- sule. 21. Rectangle. 22. Square. 23. Triangle. 24. Hexagon. 25. Pentagon. 26. Octagon. 27. Diamond. 28. Arrowhead. 29. Bullet. 30. Shallow Concave. 31. Standard Concave. 32. Deep Concave. 33. Extra Deep Concave. 34. Modified Ball Concave. 35. Standard Concave Bisect. 36. Standard Concave Double Bisect. 37. Standard Concave European Bisect. 38. Standard Conca- ve Partial Bisect. 39. Double Radius. 40. Bevel & Concave. 41. Flat Plain. 42. Flat-Faced-Beveled Edge (F.F.B.E.). 43. F.F.B.E. Bisect. 44. F.F.B.E. Double Bisect. 45. Ring. 46. Dimple. 47. Ellipse. 48. Oval. 49. Capsule. 50. Rectan- gle. 51. Square. 52. Triangle. 53. Hexagon. 54. Pentagon. 55. Octagon. 56. Diamond. 57. Arrowhead. 58. Bullet. 59. Barrei. 60. Half Moon. 61. Shield. 62. Heart. 63. Almond. 64. House/Home Plate. 65. Parallelogram. 66. Trape- zoid. 67. Bar Bell. 68. Bow Tie. 69. Uneven Triangle.

Os núcleos podem ser preparados por qualquer método ade- quado, incluindo, por exemplo, compressão ou moldagem, e dependendo do método pelo qual elas são feitos, tipicamente compreendem ingrediente ati- vo e uma variedade de excipientes. Os núcleos podem ser preparados pelos mesmos ou diferentes métodos. Por exemplo, um primeiro núcleo pode ser preparado por compressão, e um segundo núcleo pode ser preparado por moldagem, ou ambos os núcleos podem ser preparados por compressão. Nas modalidades em que um ou mais núcleos, ou partes, são produzidos por compressão, excipientes adequados incluem cargas, aglutinantes, desin- tegrantes, lubrificantes, glidantes, e similares, como conhecido na técnica. Nas modalidades em que um núcleo é produzido por compressão e adicio- nalmente confere liberação modificada de um ingrediente ativo nele contido, tal núcleo preferivelmente ainda compreende um excipiente compressível de liberação modificada.

As cargas adequadas para uso na produção de um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem carboidratos compressíveis solú- veis em água tais como açúcares, que incluem dextrose, sacarose, maltose e lactose, amidos, amido de milho, álcool de açúcar, que incluem manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolisados de amido, que incluem dextrinas e mal- . 5 todextrinas, e similares, materiais de deformação plástica insolúveis em á- gua tais como celulose microcristalina ou outros derivados celulósicos, mate- riais de fratura frágeis insolúveis em água ruptura tais como o fosfato de di- cálcico, fosfato de tricálcico e similares e suas misturas.

Os aglutinantes adequados para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem aglutinantes secos tais como polivinil pirroli- dona, hidroxipropilmetilcelulose, e similares; aglutinantes úmidos tais como polímeros solúveis em água, incluindo os hidrocolóides tais como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarroba, carragenina, carboximetilcelulose, ta- ra, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodex- trina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucan, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana, polivinil pirroli- dona, celulósicos, sacarose, amidos, e similares; e seus derivados e mistu- ras.

Os desintegrantes adequados para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão, incluem amido glicolato de sódio, polivinilpirroli- dona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcris- talina, e similares.

Os lubrificantes adequados para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem ácidos graxos de cadeia longa e seus sais, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, glicerídeos e ce- ras.

Os glidantes adequados para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão, incluem o dióxido de silício coloidal, e similares.

Os excipientes de modificação da liberação adequados para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem materiais hidrófilos desgastáveis intumescíveis, materiais insolúveis comestíveis, po- límeros dependentes do pH, e similares. Os materiais hidrófilos desgastáveis intumescíveis adequados para uso como excipientes de modificação da liberação para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem: derivados de celulose intumescíveis em água, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termo- . 5 plásticos, polímeros acrílicos, hidrocolóides, argilas, amidos de formação de gel, e polímeros reticulados intumescíveis, e seus derivados, copolímeros e combinações. Exemplos de derivados de celulose intumescíveis em água adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reti- culada, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hi- droxi-isopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxieti!ce- lulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbu- tilcelulose, hidroxipropiletilcelulose. Exemplos de polialquileno glicóis ade- quados incluem polietileno glicol. Exemplos de óxidos de polialquileno ter- moplásticos adequados incluem poli (óxido de etileno). Exemplos de políme- ros acrílicos adequados incluem copolímero de metacrilato de benzeno de divinila de potássio, metacrilato de polimetila, CARBOPOL (homopolímeros e copolímeros de ácido acrílico reticulados de peso molecular elevado), e simi- lares. Exemplos de hidrocolóides adequados incluem alginatos, ágar, goma guar, goma de alfarroba, carragenina capa, carragenina iota, tara, goma a- rábica, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, ga- lactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana. Exemplos de argilas adequadas incluem esmectitas tais como bentonita, caulim, e laponita; trissilicato de magnésio, silicato de magnésio alumínio, e similares, e seus derivados e misturas. Exemplos de amidos de formação de gel adequados incluem amidos hidrolisados de ácido, amidos de intumescimento tais como amido glicolato de sódio, e seus derivados. Exemplos de polímeros reticulados de intumescimento adequados incluem polivinil pirrolidona reticulada, agar reticulado, e carboximetilcelulose sódio reticulado.

Os materiais comestíveis insolúveis adequados para uso como excipientes de modificação da liberação para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem polímeros insolúveis em água, e materiais hidrofóbicos. Exemplos de polímeros insolúveis em água adequados incluem etilcelulose, álcool polivinílico, acetato de polivinila, policaprolactonas, aceta- to de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilato, copolímeros de ácido . 5 acrílico; e similares e derivados, copolímeros e suas combinações.

Os materiais hidrofóbicos de baixa fusão adequados incluem gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipídios e ceras. Exemplos de gordu- ras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de dendê hidrogenado, óleo de algodão hidrogena- do, óleo de girassol hidrogenado, e óleo de soja hidrogenado; e ácidos gra- xos livres e seus sais. Exemplos de ésteres de ácido graxo adequados in- cluem ésteres de sacarose de ácido graxo, mono, di e triglicerídeos, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestea- rato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos de Iauroil macrogol-32, e glicerídeos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolpídeos adequados incluem fosfotidil colina, fosfotidil sere- no, fosfotidil enositol e ácido fosfotídico. Exemplos de ceras adequadas in- cluem de cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma laca, cera microcristalina, e cera de parafina; mistu- ras contendo gordura tais como chocolate; e similares.

Polímeros dependentes do pH adequados para uso como exci- pientes de modificação da liberação para produzir um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem derivados de celulose entéricos, por exem- plo, ftalato de hidroxipropila metilcelulose, acetato succinato de hidroxipropila metilcelulose, acetato ftalato de celulose; resinas naturais tais como goma Iaca e zeina; derivados de acetato entéricos tais como, por exemplo, ftalato de acetato de polivinila, acetato ftalato de celulose, acetato de acetaldeído dimetilcelulose; e derivados entéricos de acrilato tais como, por exemplo, polímeros com base em polimetacrilato tais como poli(ácido metacrílico, me- tacrilato de metila) 1:2, que é comercialmente disponível da Rohm Pharma GmbH sob a marca comercial EUDRAGIT S, e poli(ácido metacrílico, meta- crilato de metila) 1:1, que é comercialmente disponível da Rohm Pharma GmbH sob a marca comercial EUDRAGIT L, e similares, e seus derivados, sais, copolímeros e combinações.

Os adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados paraa produção de um núcleo ou parte de núcleo por compressão incluem, conser- . 5 vantes; adoçantes de alta intensidade tais como aspartame, acessulfame de potássio, sucralose e sacarina; flavorizantes; colorantes; antioxidantes; ten- soativos; agentes umectantes; e similarese suas misturas.

Nas modalidades em que um ou mais núcleos são preparados por compressão, uma mistura seca (isto é, compressão direta), ou processo de granulação úmido pode ser empregado, como é conhecido na técnica. Em um método de mistura seca (compressão direta), o ingrediente ou ingre- dientes ativos, juntamente com os excipientes, são misturados em um mistu- rador adequado, do que diretamente transferidos para uma máquina de compressão para prensar em comprimidos. Em um método de granulação úmida, o ingrediente ou ingredientes ativos, excipientes apropriados, e uma solução ou dispersão de um misturador úmido (por exemplo, uma pasta de amido cozida aquosa, ou solução de polivinil pirrolidona) são misturados e granulados. Alternativamente um aglutinante seco pode ser incluído entre os excipientes, e a mistura pode ser granulada com água ou outro solvente a- dequado.

Mecanismos adequados para a granulação úmida são conheci- dos na técnica, incluindo baixo cisalhamento, por exemplo, misturadores planetários; misturadores de alto cisalhamento e leitos fluidos, incluindo lei- tos rotativos fluidos. O material granulado resultante é secado e opcional- mente misturado seco com outros ingredientes, por exemplo, adjuvantes e/ou excipientes tais como, por exemplo, lubrificantes, corantes, e similares. A mistura seca final é então adequada para a compressão. Métodos para a compressão direta e processos de granulação úmida são conhecidos na técnica, e são descritos em mais detalhes, por exemplo, Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 11 (3a ed. 1986).

A mistura em pó misturada seca ou granulada úmida é tipica- mente compactada em comprimidos usando uma máquina rotativa de com- pressão como conhecida na técnica, tal como, por exemplo, aquelas comer- cialmente disponíveis da Fette America Inc., Rockaway, N.J., ou Manesty Machines Ltd, Liverpool, UK. Em uma máquina rotativa de compressão, um volume medido de pó é suprido em uma cavidade do molde, que gira como . 5 parte de uma "mesa de molde" a partir da posição de preenchimento até uma posição de compactação em que o pó é compactado entre uma punção superior e uma inferior em uma posição de ejeção onde o comprimido resul- tante é empurrado da cavidade do molde pela punção mais baixa e orienta- do para uma calha de transporte de ejeção por uma barra "levantada" esta- cionária.

Em uma modalidade pelo menos um núcleo é preparado pelos métodos de compressão e o mecanismo descrito na Patente U.S. n2 6.767.200 publicada, cuja divulgação é aqui incorporada por referência. Es- pecificamente, o núcleo é feito usando um módulo de compressão rotativo compreendendo uma zona de enchimento, zona de compressão, e zona de ejeção em um único mecanismo tendo uma construção de molde de dupla fileira como mostrado na figura 6 nesse particular. Os moldes do módulo de compressão são preferencialmente enchidos usando a assistência de um vácuo, com filtros localizados em cada molde ou próximo. Os núcleos produzidos por compressão podem de camada única

ou múltiplas camadas, por exemplo, comprimidos de bicamada. Um material de estrutura circunda ou cobre pelo menos parte de cada um dos núcleos. Deve existir pelo menos material suficiente de estrutura em contato com ca- da um dos núcleos para fornecer pelo menos uma camada translúcida de forma intermediária posicionada entre dois núcleos. A estrutura, em uma modalidade, é contínua e completamente circunda ambos os núcleos. Em uma modalidade alternativa, os núcleos podem ser afilados ou moldados tal que uma pequena parte de uma superfície esteja em tal proximidade exata ou toque este material de estrutura que é incapaz de completamente circun- dar ambos os núcleos. No entanto, uma parte principal das superfícies de face adjacentes é espaçada suficientemente para permitir que o material de estrutura seja fornecido na lacuna ou espaço entre pelo menos dois núcleos. A estrutura pode ser um único revestimento unitário, ou a estru- tura pode compreender múltiplas partes, por exemplo, uma primeira parte da estrutura e uma segunda parte da estrutura. Em certas modalidades a estru- tura ou partes da estrutura estão em contato direto com um ou mais núcleos . 5 ou parte do núcleo. Em algumas outras modalidades, a estrutura ou partes da estrutura estão em contato direto com um componente de sub- revestimento ou envolvente que substancialmente circunda um núcleo ou parte do núcleo. Nas modalidades, em que múltiplas partes da estrutura são empregadas, as partes da estrutura podem ter as mesmas ou diferentes composições e formas umas das outras.

Em certas modalidades a forma de dosagem compreende uma primeira parte da estrutura e uma segunda parte da estrutura que são dife- rentes na composição. Como aqui utilizado, o termo "diferente na composi- ção" significa ter características que são facilmente distinguíveis pela análise química qualitativa ou quantitativa, teste físico, ou observação visual. Por exemplo, a primeira e segunda partes da estrutura podem conter diferentes ingredientes, ou diferentes níveis dos mesmos ingredientes, ou a primeira e segunda partes da estrutura podem ter diferentes propriedades físicas ou químicas, diferentes propriedades funcionais, ou ser visualmente distintas. Exemplos de propriedades físicas ou químicas que podem ser diferentes incluem capacidade hidrófila, capacidade hidrofóbica, capacidade higroscó- pica, elasticidade, plasticidade, força de tração, cristalinidade e densidade. Exemplos de propriedades funcionais que podem ser diferentes incluem taxa e/ou extensão de dissolução do próprio material ou de um ingrediente ativo deste, taxa de desintegração do material, permeabilidade aos ingredientes ativos, permeabilidade a água ou meio aquoso, e similares. Exemplos de distinções visuais incluem tamanho, forma, topografia, ou outros aspectos geométricos, cor, matiz, opacidade e brilho.

Em uma modalidade, o primeiro núcleo é circundado por uma primeira parte da estrutura, e o segundo núcleo é circundado por uma se- gunda parte da estrutura. Por exemplo, em uma tal modalidade particular, o primeiro e o segundo núcleos podem conter o mesmo ingrediente ativo na mesma quantidade, e podem ser essencialmente idênticos no tamanho, for- ma e composição, enquanto a primeira e a segunda partes da estrutura pos- suem propriedades diferentes de dissolução e conferem diferentes perfis de liberação nas partes de ingrediente ativo contidas no primeiro e no segundo núcleos.

Em outra modalidade, o primeiro e o segundo núcleos são orien- tados lado a lado, por exemplo, como dois comprimidos prensados com suas faixas de saliência adjacentes e em contato com a parede interior. As faces superiores de ambos os núcleos podem estar em contato com uma primeira parte da estrutura, e as faces inferiores de ambos os núcleos podem estar em contato com uma segunda parte da estrutura. Em certas outras modali- dades em que o primeiro e o segundo núcleos são comprimidos prensados ou moldados orientados um em cima do outro tal que as suas faces superio- res ou inferiores estejam adjacentes e em contato com a parede interior, um núcleo pode ser totalmente cercado por uma primeira parte da estrutura, e o outro núcleo pode ser totalmente cercado por uma segunda parte da estrutu- ra.

Em uma outra modalidade, uma ou mais partes do primeiro e/ou segundo núcleos não são cobertas por qualquer material de estrutura. As partes descobertas podem ser pequenas fendas ou aberturas que expõem o núcleo ao meio líquido no qual a forma de dosagem é liberada ou podem expor um pouco ou o todo de uma ou mais superfícies principais sobre o(s) núcleo(s). Em uma modalidade, todas as superfícies do núcleo diferentes da superfície adjacente ao núcleo oposto são descobertas. Em mais uma moda- lidade, três núcleos são fornecidos de forma horizontal em uma maneira em que todas as superfícies diferentes das superfícies que revestem um outro núcleo são expostas enquanto o material da estrutura é fornecido entre cada um dos núcleos.

Em uma modalidade, a superfície do primeiro ou segundo nú- cleos é substancialmente revestido de forma total com um sub-revestimento. Nesta modalidade, uma estrutura compreendendo a primeira e a segunda partes da estrutura está em contato direto com a superfície do sub- revestimento. Como aqui usado, "substancialmente revestido de forma total" significa que pelo menos cerca de 95 por cento da área superficial do núcleo é coberta pelo sub-revestimento.

A utilização de sub-revestimentos é bem conhecida na técnica e divulgada, por exemplo, na Patente U.S. ns 3.185.626, que é aqui incorpora- da por referência. Qualquer composição adequada para um revestimento de película em um comprimido pode ser usada como um sub-revestimento de acordo com a presente invenção. Exemplos de sub-revestimentos adequa- dos são divulgados nas Patentes U.S. n25 4.683.256, 4.543.370, 4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871 e 6.274.162, que são todas aqui incorporadas por referência. Os sub-revestimentos adequados adicionais incluem um ou mais dos seguintes ingredientes: éteres de celulose tais co- mo hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; poli- carboidratos tais como goma xantana, amido e maltodextrina; plastificantes incluindo, por exemplo, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, sebecato de dibutila, citrato de trietila, óleos vegetais tais como óleo de mamona, ten- soativos tais como Polissorbato-80, Iauril sulfato de sódio e sulfossuccinato de dioctil sódio; policarboidratos, pigmentos, e opacificantes.

Em uma modalidade, o sub-revestimento compreende, com ba- se no peso total do sub-revestimento, de cerca de 2 por cento a cerca de 8 por cento, por exemplo, de cerca de 4 por cento a cerca de 6 por cento de um éter de celulose solúvel em água e de cerca de 0,1 por cento a cerca de 1 por cento de óleo de rícino, conforme divulgado em detalhes na Patente U.S. n2 5.658.589, que é aqui incorporada por referência. Em outra modali- dade, o sub-revestimento compreende, com base no peso total do sub- revestimento, de cerca de 20 por cento a cerca de 50 por cento, por exem- plo, de cerca de 25 por cento a cerca de 40 por cento de HPMC; de cerca de 45 por cento a cerca de 75 por cento, por exemplo, de cerca de 50 por cento a cerca de 70 por cento de maltodextrina; e de cerca de 1 por cento a cerca de 10 por cento, por exemplo, de cerca de 5 por cento a cerca de 10 por cento de PEG 400.

Nas modalidades em que um sub-revestimento é empregado, o sub-revestimento seco tipicamente está presente em uma quantidade, com base no peso seco do núcleo, de cerca de 0 por cento a cerca de 5 por cen- to.

Em uma outra modalidade, um ou mais núcleos, por exemplo, todos os núcleos, são substancialmente livres de sub-revestimento, e a es- trutura ou uma parte da estrutura está em contato direto com uma superfície de núcleo.

A figura 1A descreve uma vista de topo em corte transversal de uma forma de dosagem de acordo com a invenção que compreende primeiro e segundo, lado a lado, núcleos que são comprimidos. Uma estrutura de ma- terial de transmissão de luz é fornecido sobre, ao redor e entre os núcleos. A figura 1B mostra uma vista lateral em corte transversal da forma de dosagem da figura 1A. O eixo mostrado na figura 1A é considerado, para os propósi- tos deste pedido, um eixo principal porque é mais longo do que o eixo atra- vés da camada de transmissão de luz da figura 1B. A figura 2 é uma repre- sentação de uma configuração de três núcleos com uma estrutura de mate- rial de transmissão de luz.

O ingrediente ou ingredientes ativos podem ser observados den- tro de um ou mais núcleos, da estrutura, ou partes ou combinações destas. Preferivelmente, um ou mais ingredientes ativos estão contidos em um ou mais núcleos. Mais preferivelmente, pelo menos um ingrediente ativo está contido em cada um do primeiro e do segundo núcleos.

O material da estrutura, em sua forma final, é pelo menos trans- lúcido. Os materiais translúcidos transmitem luz, mas causam difusão em uma extensão que os objetos nele e além não podem ser vistos claramente. Os materiais transparentes, por outro lado, permitem a luz passar sem a dis- persão de luz observável de modo que os objetos que permanecem nela e além podem ser claramente vistos.

Em certas modalidades o material da estrutura que possui na sua forma final capacidade de transmissão de luz suficiente pode ser produ- zido a partir de materiais de formação de película formadora de gel adequa- dos tais como gelatina, goma de alfarroba, goma gelana, carragenina e ami- do. Em outras modalidades o material da estrutura tem na sua forma final materiais de formação de película solúveis em água tais como hipromelose, álcool polivinílico, polietileno glicol, hidroxipropilcelulose e metilcelulose. Em certas modalidades a estrutura contém um colorante na forma de um pig- mento carmesim ou uma tintura hidrossolúvel.

Em certas modalidades a estrutura compreende, com base no peso total da estrutura, de cerca de 1 por cento a cerca de 50 por cento, por exemplo, de cerca de 1 por cento a cerca de 30 por cento de um plastifican- te. plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a eles, polieti- Ieno glicol; propileno glicol; glicerina; sorbitol; citrato de trietila; citrato de tri- butila; sebecato de dibutila; óleos vegetais tais como o óleo de rícino, óleo de colza, óleo de oliva e óleo de gergelim; tensoativos, tais como polissorba- tos, Iauril sulfato de sódio, sulfossuccinatos de dioctil sódio; mono acetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturais; triaceti- na; citrato de acetiltributila; dietiloxalato; dietilmalato; fumarato de dietila; die- tilmalonato; dioctilftalato; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; óleo de mamona hidrogenado; ácidos graxos; triglicerídeos e glicerídeos substituídos; e simi- lares e/ou suas misturas.

A composição da estrutura pode funcionar para modificar a Iibe- ração através dela de um ingrediente ativo contido em um núcleo subjacen- te. Em uma modalidade, a estrutura pode funcionar para retardar a liberação de um ingrediente ativo a partir de um núcleo subjacente. Em outra modali- dade, a estrutura pode funcionar para manter, ampliar, retardar ou prolongar a liberação de pelo menos um ingrediente ativo do segundo (localizado de forma distai) núcleo.

Os materiais hidrófilos desgastáveis intumescíveis adequados para uso excipientes moldáveis modificadores da liberação incluem deriva- dos de celulose intumescíveis em água, polialquileno glicóis, óxidos de poli- alquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocolóides, argilas, amidos de formação de gel, e polímeros reticulados de intumescimento, e seus deri- vados, copolímeros e combinações. Exemplos de derivados de celulose in- tumescíveis em água adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, hi- droxipropilcelulose reticulada, hidroxipropil celulose (HPC)1 hidroxipropilme- tilcelulose (HPMC), hidroxiisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenil- celulose, hidroxietilcelulose (HEC)1 hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelu- Iose1 hidroxipropilbutilcelulose, hidroxipropiletilcelulose. Exemplos polialqui- Ierio glicóis adequados incluem polietileno glicol. Exemplos de óxidos de po- Iialquileno termoplásticos adequados incluem poli (óxido de etileno). Exem- plos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímero de metacrilatodi- vinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros e copolímeros de ácido acrílico reticulados de peso molecular elevado), e similares. Exemplos de hidrocolóides adequados incluem alginato, ágar, go- ma guar, goma de alfarroba, carragenina capa, carragenina iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inuli- na, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextri- na, quitosana. Exemplos de argilas adequadas incluem esmectitas tais como bentonita, caulim e laponita; trissilicato de magnésio, silicato de magnésio alumínio, e similares, e seus derivados e misturas. Exemplos de amidos de formação de gel adequados incluem amidos hidrolisados de ácido, amidos de intumescimento tais como amido glicolato de sódio, e seus derivados. Exemplos de polímeros reticulados de intumescimento incluem polivinil pirro- Iidona reticulada, agar reticulado, e carboximetilcelulose sódio reticulado.

Os polímeros dependentes do pH adequados para uso como excipientes moldáveis de modificação da liberação incluem derivados entéri- cos de celulose, por exemplo, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, hidroxi- propil metilcelulose acetato succinato, acetato ftalato de celulose; resinas naturais tais como goma Iaca e zeina; derivados entéricos de acetato tais como, por exemplo, ftalato de polivinilacetato, acetato ftalato de celulose, acetaldeído dimetilcelulose acetato; e derivados entéricos de acrilato tais como, por exemplo, polímeros com base em polimetacrilato tais como po- li(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, que é comercialmente dispo- nível da Rohm Pharma GmbH sob a marca comercial EUDRAGIT S, e po- li(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, que é comercialmente dispo- nível da Rohm Pharma GmbH sob a marca comercial EUDRAGIT L1 e simi- lares, e seus derivados, sais, copolímeros e combinações.

Os materiais comestíveis insolúveis adequados para uso como excipientes moldáveis modificadores da liberação incluem polímeros insolú- . 5 veis em água, e materiais hidrofóbicos de baixa fusão. Exemplos de políme- ros insolúveis em água adequados incluem etilcelulose, álcool polivinílico, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e seus deriva- dos, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; e similares e seus derivados, copolímeros e combinações. Os materiais hidrofóbicos de baixa fusão adequados incluem

gorduras, ésteres de ácidos graxos, fosfolipídios, e ceras. Exemplos de gor- duras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados tais como, por e- xemplo, manteiga de cacau, óleo de dendê hidrogenado, óleo de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado, e óleo de soja hidrogenado; e ácidos graxos livres e seus sais. Exemplos de ésteres de ácido graxo ade- quados incluem ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerí- deos, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos de Iauroil macrogol-32 e glicerídeos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolípides adequados incluem fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol e ácido fosfotídico. Exemplos de ceras adequadas incluem de cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abe- lha, cera de candelila, goma laca, cera microcristalina, e cera de parafina; misturas contendo gordura tais como chocolate; e similares. Consequentemente, em certas modalidades, a forma de dosa-

gem compreende pelo menos dois núcleos contendo o mesmo ou diferente ingrediente ativo circundado por uma estrutura compreendendo um excipien- te moldável de modificação da liberação. Em certas modalidades, a própria estrutura, por exemplo, uma parte dela, ou um revestimento exterior nela também pode conter colorante, tal como uma tintura ou pigmento. Em uma modalidade, o colorante é visível. Em uma outra modalidade, o colorante é visível apenas quando o espectro completo ou a luz de comprimento de on- da específico for motivo para ser transmitido através do material da estrutu- ra. Em outra modalidade, o material da estrutura é fornecido com materiais refletores que refletem e difratam uma parte da luz transmitida através deles. Em certas modalidades preferidas da invenção, os núcleos, a estrutura, . 5 qualquer parte desta, ou ambos, são preparados por moldagem. Em particu- lar, os núcleos, a estrutura, ou ambos, podem ser produzidos pela molda- gem à base de solventes ou moldagem livre de solventes. Em tais modalida- des, o núcleo ou a estrutura é produzido de um material circulável opcional- mente compreendendo o ingrediente ativo. O material circulável pode ser um material comestível que seja

circulável em uma temperatura entre cerca de 37°C e 250°C, e que seja só- lido, semissólido, ou possa formar um gel a uma temperatura entre cerca de -IO0C e cerca de 35°C. Quando está no estado fluidico ou circulável, o mate- rial circulável pode compreender um componente dissolvido ou fundido para moldagem livre de solvente, ou opcionalmente um solvente tal como, por exemplo, água ou solventes orgânicos, ou combinações dos mesmos, para a moldagem à base de solventes. O solvente pode ser parcial ou substancial- mente removido por secagem.

Em uma modalidade, a moldagem à base de solventes ou livre de solvente é realizada através de moldagem por configuração térmica u- sando o método e mecanismo descrito na Patente U.S. publicada n- 6.892.094, cuja descrição é aqui incorporada por referência. Nesta modali- dade, um núcleo ou estrutura é formado mediante a injeção da forma circu- lável em uma câmara de moldagem. O material circulável preferivelmente compreende um material de configuração térmica em uma temperatura aci- ma do seu ponto de fusão, mas abaixo da temperatura de decomposição de qualquer ingrediente ativo nele contido. O material circulável é esfriado e se solidifica na câmara de moldagem em uma forma moldada (isto é, tendo a forma do molde).

De acordo com este método, o material circulável pode compre-

ender partículas sólidas em suspensão em uma matriz fundida, por exemplo, uma matriz polimérica. O material circulável pode estar completamente fun- dido ou na forma de uma pasta. O material circulável pode compreender um ingrediente ativo dissolvido em um material fundido no caso de moldagem livre de solvente. Alternativamente, o material solvente pode ser produzido mediante a dissolução de um sólido em um solvente, em que o solvente é . 5 depois evaporado após a etapa de moldagem no caso de moldagem à base de solvente.

As unidades do molde podem compreender montagens de mol- de centrais 212, montagens de molde superiores 214, e montagens de mol- de inferiores 210, como mostrado nas figuras 26-28, que se unem para for- mar cavidades de molde tendo uma forma desejada, por exemplo, de um núcleo ou uma estrutura circundante a um ou mais núcleos. Quando o rotor 202 gira, as montagens de molde centrais e superiores opostas ou as mon- tagens de molde centrais e inferiores opostas se aproximam. O material cir- culável, que é aquecido para um estado circulável no reservatório 206, é in- jetado nas cavidades de molde resultantes. A temperatura do material circu- lável é depois diminuída, solidificando o material circulável. As montagens de molde se abrem e ejetam o produto acabado.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, a estrutura é aplicada na forma de dosagem utilizando um mecanismo de mol- dagem de ciclo térmico do tipo geral mostrado nas figuras 28A-C do pedido publicado U.S. copendente 20030086973 compreendendo montagens de molde centrais giratórios 212, montagens de molde inferiores 210 e monta- gens de molde superiores 214. Os núcleos são continuamente alimentados com as montagens de molde. O material circulável da estrutura, que é aque- cido para um estado circulável no reservatório 206, é injetado nas cavidades do molde criadas pelas montagens de molde fechadas que sustentam os núcleos. A temperatura do material circulável da estrutura é depois diminuí- da, solidificando-o ao redor nos núcleos. As montagens de molde se abrem e ejetam as formas de dosagem acabadas. O revestimento estrutural é reali- zado em duas etapas, cada metade das formas de dosagem sendo revestida separadamente através da rotação da montagem do molde central. Em par- ticular, as montagens de molde para aplicação na estrutura, são fornecidas com duas ou mais cavidades para acomodar o número desejado de núcleos na forma de dosagem. Uma parede, preferivelmente feita de borracha ou metal, separa as cavidades e a forma total das cavidades se amoldam à forma dos núcleos. Uma ou mais cavidades de molde podem ser fornecidas . 5 com saliências ou elementos de encobrimento para fornecer aberturas, for- mas, texturas, ou aberturas como desejável no material da estrutura e/ou controlar a área superficial coberta pelo material da estrutura.

Em uma modalidade, o módulo de compressão da Patente U.S. n- 6.767.200 pode ser empregado para produzir núcleos. A estrutura pode ser produzida e aplicada a estes núcleos utilizando um módulo de moldagem como descrito acima. O dispositivo de transferência pode ser utilizado para transferir os núcleos do módulo de compressão para o módulo de molda- gem. Cada unidade de transferência compreende múltiplos retentores para a sustentação de múltiplos núcleos lado a lado. Em uma modalidade, os reten- tores dentro de cada unidade de transferência são ajustados através de um mecanismo seguidor de carne/ trilha de carne quando as unidades de trans- ferência se movem ao redor do dispositivo de transferência. Sob a chegada no módulo de moldagem, os núcleos agrupados para disposição em uma forma de dosagem única, que foi mantida dentro de uma unidade de transfe- rência única, são devidamente espaçados entre si e prontos para serem ali- mentados nas montagens de molde. Os núcleos podem ou não podem ter a mesma composição, conforme desejado. Os núcleos podem compreender uma camada única ou múltiplas camadas.

Alternativamente, se os núcleos da mesma composição forem utilizados nas formas de dosagem, o módulo de compressão pode ser equi- pado com ferramentas de compressão de múltiplas pontas. Ferramenta de quatro pontas, por exemplo, pode ser utilizada para fazer quatro núcleos dentro de um molde. Os núcleos podem compreender uma única camada de múltiplas camadas.

Os materiais termoplásticos adequados para uso no ou como o

material circulável, incluem polímeros tanto solúveis em água quanto insolú- veis em água que geralmente são lineares, não-reticulados, e não fortemen- te ligado a hidrogênio nas cadeias poliméricas adjacentes. Exemplos de ma- teriais termoplásticos adequados incluem: derivados de celulose intumescí- veis em água termoplásticos, derivados de celulose insolúveis em água ter- moplásticos, polímeros de vinila termoplásticos, amidos termoplásticos poli- alquileno glicóis termoplásticos, óxidos de polialquileno termoplásticos, açú- car vitrificado amorfo, e similares, e seus derivados, copolímeros e combina- ções. Exemplos de derivados de celulose intumescíveis em água termoplás- ticos adequados incluem hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetil celu- lose (HPMC), metil celulose (MC). Exemplos de derivados de celulose inso- lúveis em água termoplásticos incluem acetato de celulose (CA), etil celulose (EC)1 acetobutirato de celulose (CAB), e propionato de celulose. Exemplos de polímeros de vinila termoplásticos adequados incluem álcool polivinílico (PVA) e polivinil pirrolidona (PVP). Exemplos de amidos termoplásticos ade- quados são descritos, por exemplo, na Patente U.S. n9 5.427.614. Exemplos de polialquileno glicóis termoplásticos adequados in-

cluem polietileno glicol. Exemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 100.000 a cerca de 900.000 Daltons. Outros materiais termoplásticos a- dequados incluem açúcar na forma de um vidro amorfo tal como aquele utili- zado para fazer formas de confeito sólidas.

Qualquer formador de película conhecido na técnica é adequado para uso no material circulável. Exemplos de formadores de películas ade- quados incluem, mas não são limitados a estes, polímeros hidrossolúveis formadores de película, proteínas formadoras de película, polímeros insolú- veis em água formadores de película, e polímeros dependentes do pH for- madores película. Em uma modalidade, o formador de película para produzir o núcleo ou estrutura ou parte desta por moldagem pode ser selecionado de acetato de celulose, copolímero metacrilato de amônio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulose, e óxido de polietileno, e combinações destes. Os polímeros hidrossolúveis formadores de película adequados

incluem polímeros de vinila tais como polivinilálcool (PVA); policarboidratos solúveis em água tais como amido de hidroxipropila, amido hidroxietila, pulu- lano, amido de metiletila, amido de carboximetila, amido pré-submetido à formação gelatina, e amidos modificados de formação de película; derivados de celulose intumescíveis em água tais como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC)1 metil celulose (MC), hidroxietilmetilcelu- Iose (HEMC), hidroxibutilmetilcelulose (HBMC), hidroxietiletilcelulose (HEEC) e hidroxietilidroxipropilmetil celulose (HEMPMC); copolímeros solúveis em água tais como ácido metacrílico e copolímeros de éster de metacrilato, ál- cool polivinílico e copolímeros de polietileno glicol, óxido de polietileno e co- polímeros de polivinilpirrolidona; e derivados e combinações destes.

As proteínas formadoras de película adequadas podem ser natu- rais ou quimicamente modificadas, e incluem gelatina, proteína do soro de leite, proteínas miofibrilares, proteínas coaguláveis tais como albumina, ca- seína, caseinatos e isolados de caseína, proteína de soja e isolados de pro- teína de soja, zeina; e polímeros, derivados e misturas destes.

Os polímeros insolúveis em água formadores de película ade- quados, incluem, por exemplo, etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilato, copolímeros de ácido acrílico, e similares e seus derivados, co- polímeros e combinações.

Os polímeros dependentes do pH de formação de película ade- quados incluem derivados entéricos de celulose, tais como, por exemplo, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose acetato suc- cinato, acetato ftalato de celulose; resinas naturais, tais como goma Iaca e zeina; derivados entéricos de acetato tais como, por exemplo, ftalato de poli- vinilacetato, acetato ftalato de celulose, acetaldeído dimetilcelulose acetato; e derivados entéricos de acrilato tais como, por exemplo, polímeros com ba- se em polimetacrilato tais como poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2, que é comercialmente disponível da Rohm Pharma GmbH sob a marca comercial EUDRAGIT S, e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, que é comercialmente disponível da Rohm Pharma GmbH sob a marca co- mercial EUDRAGIT L, e similares, e seus derivados, sais, copolímeros e combinações. Um composto de hidroxipropilmetilcelulose adequado para uso como um polímero solúvel em água de formação de película termoplástico é "HPMC 291", que é um éter de celulose tendo um grau de substituição de cerca de 1,9 e uma substituição molar de hidroxipropila de 0,23, e contendo, . 5 com base no peso total do composto, de cerca de 29% a cerca de 30% de grupos de metoxila e de cerca de 7% a cerca de 12% de grupos de hidroxil- propila. HPMC 2910 é comercialmente disponível da Dow Chemical Com- pany sob a marca comercial METHOCEL E. METHOCEL E5, que é um grau de HPMC-2910 adequado para uso na presente invenção, possui uma vis- cosidade de cerca de 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) em 20°C em uma solução aquosa a 2% conforme determinado por um viscosímetro Ub- belohde. Similarmente, METHOCEL E6, que é outro grau de HPMC-2910 adequado para uso na presente invenção, possui uma viscosidade de cerca de 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a 20°C em uma solução aquosa a 2% conforme determinado por um viscosímetro Ubbelohde. METHOCEL E15, que é um outro grau de HPMC-2910 adequado para uso na presente invenção, possui uma viscosidade de cerca de 15.000 cps (15 milipascal- segundos) a 20°C em uma solução aquosa a 2% conforme determinado por um viscosímetro Ubbelohde. Como aqui usado, "grau de substituição" signi- fica o número médio de grupos substituintes ligados a um anel de anidrogli- cose, e "substituição molar de hidroxipropila" significa o número de mois de hidroxipropila por mol de anidroglicose.

Um álcool polivinílico e um copolímero de polietileno glicol ade- quado são comercialmente disponíveis da BASF Corporation sob a marca comercial KOLLICOAT IR.

Como aqui usado, "amidos modificados" incluem amidos que foram modificados por reticulação, quimicamente modificados para melhorar a estabilidade ou desempenho otimizado, ou fisicamente modificados para melhorar as propriedades de solubilidade ou desempenho otimizado. Exem- pios de amidos quimicamente modificados são bem conhecidos na técnica e tipicamente incluem aqueles amidos que foram quimicamente tratados para provocar a substituição de alguns dos seus grupos de hidroxila com grupos de éster ou éter. Reticulação, como aqui usado, pode ocorrer em amidos modificados quando dois grupos de hidroxila nas moléculas de amido próxi- mas são quimicamente ligados. Conforme aqui utilizado, "amidos pré- submetidos à formação de gelatina" ou "amidos representados por um e- . 5 xemplo concreto" referem-se aos amidos modificados que foram pré- umedecidos, depois secados para aumentar a sua solubilidade em água fria.

Os amidos modificados adequados são comercialmente disponí- veis de vários fornecedores tais como, por exemplo, A. E. Staley Manufactu- ring Company e National Starch & Chemical Company. Um amido modifica- do de formação de película adequado inclui os amidos derivados de milho cerosos pré-submetidos a formação de gelatina que são comercialmente disponíveis da National Starch & Chemical Company sob os nomes comer- ciais PURITY GUM e FILMSET, e derivados, copolímeros e misturas destes. Tais amidos de milho cerosos tipicamente contêm, com base no peso total do amido, de cerca de 0 por cento a cerca de 18 por cento de amilose e de cerca de 100% a cerca de 88% de amilopectina.

Outros amidos modificados de formação de película adequados incluem os amidos submetidos a hidroxipropila, em que alguns dos grupos de hidroxila do amido foram eterificados com grupos de hidroxipropila, ge- ralmente através do tratamento com óxido de propileno. Um exemplo de um amido de hidroxipropila adequado que possui propriedades de formação de película está disponível da Grain Processing Company sob a marca comer- cial, PURE-COTE B790.

Dextrinas de tapioca adequadas para uso como formadores de película incluem aquelas disponíveis da National Starch & Chemical Com- pany sob os nomes comerciais CRYSTAL GUM ou K-4484, e seus derivados tais como amido alimentício modificado derivado de tapioca, que é disponí- vel da National Starch and Chemical sob a marca comercial PURITY GUM 40, e copolímeros e suas misturas. Qualquer espessante conhecido na técnica é adequado para uso

no material circulável da presente invenção. Exemplos de tais espessantes incluem, mas não são limitados a estes, hidrocolóides (também aqui referi- dos como polímeros de formação de gel), argilas, amidos de formação de gel e carboidratos cristalizáveis, e derivados, copolímeros e misturas destes.

Exemplos de hidrocolóides adequados (também aqui referidos como polímeros de formação de gel) tais como alginato, ágar, goma guar, . 5 alfarroba, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, ge- laria, maltodextrina, galactomanana, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana. Exemplos de argilas adequadas incluem esmectitas tais como bentonita, caulim e laponita; trissilicato de magnésio, silicato de magnésio alumínio, e similares, e seus derivados e suas misturas. Exemplos de amidos de formação de gel adequados incluem amidos hidrolisados de ácido, e derivados e misturas destes. Hidrocolóides espessantes adequados adicionais incluem soluções poliméricas de baixa umidade tais como mistu- ras de gelatina e outros hidrocolóides com teores de água de até cerca de 30%, tais como, por exemplo, aqueles utilizados para produzir formas de confecção "gomosas".

Os espessantes adequados adicionais incluem carboidratos cris- talizáveis, e similares, e seus derivados e combinações.

Os carboidratos cristalizáveis adequados incluem os monossa- carídeos e os oligossacarídeos. Dos monossacarídeos, os aldoexoses, por exemplo, os isômeros D e L de alose, altrose, glicose, manose, gulose, ido- se, galactose, talose, e os cetoexoses, por exemplo, os isômeros D e L de frutose e sorbose juntamente com os seus análogos hidrogenados: por e- xemplo, glucitol (sorbitol) e manitol são preferidos. Dos oligossacarídeos, os 1,2-dissacarídeos sacarose e trealose, os 1,4-dissacarídeos maltose, Iactose e celobiose, e os 1,6-dissacarídeos gentiobiose e melibiose, assim como o trissacaríeo rafinose são preferidos juntamente com a forma isomerizada de sacarose conhecida como isomaltulose e seu análogo hidrogenado isomalte. Outras formas hidrogenadas de reduzir os dissacarídeos (tais como maltose e lactose), por exemplo, maltitol e lactitol, também são preferíveis. Adicio- nalmente, as formas hidrogenadas dos aldopentoses: por exemplo, ribose D e L, arabinose, xilose e Iixose e as formas hidrogenadas dos aldotetroses: por exemplo, eritrose e treose D e L, são preferidas e são exemplificados por xilitol e eritritol, respectivamente.

Em uma modalidade da invenção, o material circulável compre- ende gelatina como um polímero de formação de gel. A gelatina é um polí- mero formador de gel térmico natural. É uma mistura insípida e incolor de proteínas derivadas da classe albuminosa, que é geralmente solúvel em á- gua quente. Dois tipos de gelatina - Tipo A e Tipo B - são comumente utili- zados. A gelatina Tipo A é um derivado de matérias-primas tratadas com ácido. A gelatina Tipo B é um derivado de matérias-primas tratadas com ál- cali. O teor de umidade da gelatina, bem como a sua força de gelificação, a composição e as condições de processamento da gelatina original, determi- nam a sua temperatura de transição entre líquido e sólido. A força de gelifi- cação é uma medida padrão da força de um gel de gelatina, e está rudemen- te correlacionada com o peso molecular. A força de gelificação é definida como o peso em gramas requerido para mover um êmbolo de plástico com diâmetro de meia polegada 4 mm em um gel de gelatina a 6,67 % que foi mantido a 10°C durante 17 horas. Em uma modalidade preferida, o material circulável é uma solução aquosa compreendendo 20% de gelatina de pele de porco 275 Bloom, 20% de 250 Bloom Bone Gelatin, e aproximadamente 60% de água.

As gomas xantanas adequadas incluem aquelas disponíveis da C. P. Kelco Company sob os nomes comerciais KELTROL 1000, XANTROL 180 ou K9B310.

As argilas adequadas incluem esmectitas tais como bentonita, caulim e laponita; trissilicato de magnésio, silicato de magnésio alumínio, e similares, e derivados e misturas destes.

"Amido hidrolisado com ácido", como aqui utilizado, é um tipo de amido modificado que resulta do tratamento de uma suspensão de amido com ácido diluído em uma temperatura abaixo do ponto de gelatinização do amido. Durante a hidrólise ácida, a forma de granular do amido é mantida na suspensão de amido, e a reação de hidrólise é finalizada por neutralização, filtração e secagem, assim que o grau desejado de hidrólise seja atingido. Como um resultado, o tamanho molecular médio dos polímeros de amido é reduzido. Os amidos hidrolisados com ácido (também conhecidos como "a- midos de ebulição fraca") tendem a ter uma viscosidade quente muito mais do que o mesmo amido nativo assim como uma forte tendência de formar gel quando esfriados.

Os "amidos de formação de gel" como aqui utilizados, incluem aqueles amidos que, quando combinados com água e aquecidos em uma temperatura suficiente, formam uma solução, depois disso formam um gel após o esfriamento para uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do amido. Exemplos de amidos de formação de gel incluem, mas não são limi- tados a estes, amidos hidrolisados com ácido tais como aquele disponível da Grain Processing Corporation sob a marca comercial PURE-SET B950; fos- fato de hidroxipropil diamido tal como aquele disponível da Grain Processing Corporation sob a marca comercial, PURE-GEL B990, e suas misturas. Os materiais hidrofóbicos de baixa fusão adequados incluem

gorduras, ésteres de ácidos graxos, fosfolipídios, e ceras. Exemplos de gor- duras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados tais como, por e- xemplo, manteiga de cacau, óleo de dendê hidrogenado, óleo de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado, e óleo de soja hidrogenado; e ácidos graxos livres e seus sais. Exemplos de ésteres de ácido graxo ade- quados incluem ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerí- deos, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos de Iauroil macrogol-32 e glicerídeos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolipídeos adequados incluem fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol e ácido fosfotídico. Exemplos de ceras adequadas incluem de cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abe- lha, cera de candelila, cera de goma laca, cera microcristalina, e cera de pa- rafina; misturas contendo gordura tais como chocolate; e similares. Carboidratos não-cristalizáveis adequados incluem açúcares

não-cristalizáveis tais como polidextrose, e hidrolisados de amido, por e- xemplo, xarope de glicose, xarope de milho, e xarope de milho de alto teor de frutose; e álcoois de açúcar não-cristalizáveis tais como xarope de malti- tol.

Solventes adequados para uso opcional como componentes do material circulável para produzir o núcleo ou a estrutura mediante moldagem incluem água; solventes orgânicos polares tais como metanol, etanol, iso- propanol, acetona, e similares; e solventes orgânicos não-polares tais como cloreto de metileno, e semelhantes; e suas misturas.

O material circulável para produzir núcleos ou a estrutura por moldagem pode opcionalmente compreender adjuvantes ou excipientes, que podem compreender até cerca de 30 % em peso do material circulável. E- xemplos de adjuvantes ou excipientes adequados incluem plastificantes, re- dutores de aderência, umectantes, tensoativos, agentes antiespumantes, colorantes, flavorizantes, adoçantes, opacificadores, e similares.

Plastificantes adequados para produzir o núcleo, a estrutura, ou uma parte desta, por moldagem, incluem, mas não se limitado a estes, polie- tileno glicol; propileno glicol; glicerina; sorbitol; citrato de trietila; citrato de tributila; sebecato de dibutila; óleos vegetais tais como o óleo de rícino, óleo de colza, óleo de oliva e óleo de gergelim; tensoativos tais como polissorba- tos, Iauril sulfato de sódio e sulfossuccinatos de dioctil sódio; mono acetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturais; triace- tina; citrato de acetiltributila; dietiloxalato; dietilmaleato; fumarato de dietila; dietilmalonato; dioctilftalato; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; óleo de ma- mona hidrogenado; ácidos graxos; triglicerídeos e glicerídeos substituídos; e similares e/ou suas misturas. Em uma modalidade, o plastificante é citrato de trietila. Em certas modalidades, a estrutura é substancialmente livre de plas- tificantes, isto é, contém menos do que cerca de 1 %, diz-se menos do que cerca de 0,01 % de plastificantes.

Nas modalidades em que a estrutura é preparada usando um processo de moldagem livre de solvente, a estrutura tipicamente compreen- de pelo menos cerca de 30 por cento, por exemplo, pelo menos cerca de 45 por cento em peso de um veículo termorreversível. A estrutura pode opcio- nalmente ainda compreender até cerca de 55 por cento em peso de um ex- cipiente de modificação da liberação. A estrutura pode opcionalmente ainda compreender até cerca de 30 por cento em peso total de vários plastifican- tes, adjuvantes e excipientes. Em certas modalidades em que a estrutura é preparada por moldagem livre de solvente, e funciona para retardar a Iibera- . 5 ção de um ou mais ingredientes ativos de um núcleo subjacente, o excipien- te de modificação da liberação é selecionado de materiais hidrófilos desgas- táveis intumescíveis.

Nas modalidades em que a estrutura é preparada usando um processo de moldagem à base de solventes, a estrutura tipicamente com- preende pelo menos cerca de 10 por cento em peso, por exemplo, pelo me- nos cerca de 12 por cento em peso ou pelo menos cerca de 15 por cento em peso, ou pelo menos cerca de 20 por cento em peso, ou pelo menos cerca de 25 por cento do peso de um formador de película. Aqui, a estrutura pode opcionalmente ainda compreender até cerca de 55 por cento em peso de um excipiente de modificação da liberação. A estrutura pode mais uma vez da mesma forma ainda opcionalmente compreender até cerca de 30 por cento em peso total de vários plastificantes, adjuvantes e excipientes.

O peso total da estrutura é preferivelmente de cerca de 20 por cento a cerca de 400 por cento do peso total dos núcleos. Nas modalidades em que a estrutura é preparada por um processo de moldagem livre de sol- vente, o peso total da estrutura é tipicamente de cerca de 50 por cento a cerca de 400 por cento, por exemplo, de cerca de 75 por cento a cerca de 400 por cento, ou cerca de 100 por cento a cerca de 200 por cento do peso total dos núcleos. Nas modalidades em que a estrutura é preparada por um processo de moldagem à base de solventes, o peso total da estrutura é tipi- camente de cerca de 20 por cento a cerca de 100 por cento do peso total dos núcleos.

A espessura da estrutura é importante para as propriedades de liberação da forma de dosagem. Vantajosamente, as formas de dosagem da invenção podem ser preparadas com controle preciso sobre a espessura da estrutura, em particular usando os métodos e os aparelhos de moldagem por injeção de ciclo térmico ou definição térmica descritos acima. As espessuras típicas da estrutura que podem ser empregadas são de cerca de 50 a cerca de 4000 mícrons. Em certas modalidades preferidas, a estrutura possui uma espessura de menos do que 800 mícrons. Nas modalidades em que a parte da estrutura é preparada por um processo de moldagem livre de solvente, a parte da estrutura tipicamente possui uma espessura de cerca de 500 a cer- ca de 4000 mícrons, por exemplo, cerca de 500 a cerca de 2000 mícrons, diz-se cerca de 500 a cerca de 800 mícrons, ou cerca de 800 a cerca de 1200 mícrons. Nas modalidades em que a parte da estrutura é preparada por um processo de moldagem à base de solventes, a parte da estrutura tipicamente possui uma espessura de menos do que cerca de 800 mícrons, por exemplo, cerca de 100 a cerca de 600 mícrons, diz-se, cerca de 150 a cerca de 400 mícrons. Em uma modalidade particularmente preferida, a for- ma de dosagem compreende primeiro e segundo núcleos e primeira e se- gunda partes da estrutura, e pelo menos uma das partes da estrutura possui uma espessura de menos do que cerca de 800 mícrons, por exemplo, cerca de 100 a cerca de 600 mícrons, por exemplo, cerca de 150 a cerca de 400 mícrons.

Nas modalidades em que a estrutura é preparada por molda- gem, quer por um processo livre de solvente quer por um processo à base de solvente, a estrutura tipicamente é substancialmente livre de poros na faixa de diâmetro de 0,5 a 5,0 mícrons, isto é, possui um volume de poros na faixa de diâmetro de poros de 0,5 a 5,0 mícrons de menos do que cerca de 0,02 cm3/g, preferivelmente menos do que cerca de 0,01 cm3/g, mais prefe- rivelmente menos do que cerca de 0,005 cm3/g. Os materiais comprimidos típicos possuem volumes de poros

nesta faixa de diâmetro de mais do que cerca de 0,02 cm3/g. O volume de poro, o diâmetro de poro e a densidade podem ser determinados utilizando um porosímetro de intrusão de mercúrio Quantachrome Instruments Pore- Master 60 e programa de software de computador associada conhecida co- mo "Porowin". O procedimento é documentado no Quantachrome Instru- ments PoreMaster Operation Manual. O PoreMaster determina tanto o volu- me de poros quanto o diâmetro de poro de um sólido ou pó pela intrusão forçada de um líquido não-umectante (mercúrio), que envolve a retirada da amostra em uma célula de amostra (penetrômetro), o preenchimento da cé- lula com mercúrio para cercar a amostra com mercúrio, aplicação de pres- são na célula de amostra por: (i) ar comprimido (até o máximo de 344,5 kPa (50 psi)); e (ii) um gerador de pressão hidráulico (óleo) (até no máximo 413.400 kPa (60000 psi)). O volume imposto é medido por uma mudança na capacitância quando o mercúrio se move de fora da amostra para dentro de seus poros sob pressão aplicada. O diâmetro do tamanho de poro corres- pondente (d) em que a intrusão ocorre é calculado diretamente do assim chamado "Washburn Equation" onde gama é a tensão superficial do mercú- rio líquido, teta é o ângulo de contato entre o mercúrio e a superfície da a- mostra e P é a pressão aplicada.

Nestas modalidades em que a moldagem livre de solvente é empregada, o material circulável pode compreender um veículo termorrever- sível.

Os veículos termorreversíveis adequados para utilização na pre- paração de um núcleo, a estrutura ou ambos por moldagem são materiais termoplásticos tipicamente tendo um ponto de fusão abaixo de cerca de 110 0C, mais preferivelmente entre cerca de 20 e cerca de 100 0C. As composições adequadas para tais aplicações contêm pelo

menos cerca de 20 % em peso de um veículo termorreversível, preferivel- mente pelo menos ao redor de 30 % em peso.

Exemplos de veículos termorreversíveis adequados para a mol- dagem livre de solvente incluem polialquileno glicóis termoplásticos, óxidos de polialquileno termoplásticos, materiais hidrofóbicos de baixa fusão, polí- meros termoplásticos, amidos termoplásticos, e similares. Os veículos ter- morreversíveis preferidos incluem polietileno glicol e oxido de polietileno.

Os polialquileno glicóis termoplásticos adequados para uso co- mo veículos termorreversíveis incluem polietileno glicol tendo peso molecular de cerca de 100 a cerca de 20.000, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 8.000 Dáltons.

Os óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 100.000 a cerca de 900.000 Dáltons.

Os materiais hidrofóbicos de baixa fusão adequados para uso como veículos termorreversíveis incluem gorduras, ésteres de ácidos gra- xos, fosfolipídios, e ceras que são sólidos em temperatura ambiente, mistu- ras contendo gordura tais como chocolate; e similares. Exemplos de gordu- ras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de dendê hidrogenado, óleo de algodão hidrogena- do, óleo de girassol hidrogenado, e óleo de soja hidrogenado; e ácidos gra- xos livres e seus sais. Exemplos de ésteres de ácido graxo adequados in- cluem ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerídeos, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestea- rato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos de Iauroil macrogol-32 e glicerídeos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolipídeos adequados incluem fosfotidil colina, fosfotidil se- reno, fosfotidil enositol e ácido fosfotídico. Exemplos de ceras adequadas que são sólidas em temperatura ambiente incluem cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma laca, cera microcristalina, e cera de parafina. Polímeros termoplásticos adequados para uso como veículos

termorreversíveis incluem derivados de celulose intumescíveis em água ter- moplásticos, polímeros termoplásticos insolúveis em água, polímeros de vini- Ia termoplásticos, amidos termoplásticos e resinas termoplásticas, e combi- nações destes.

Derivados de celulose intumescíveis em água termoplásticos

adequados incluem hidroxipropilmetil celulose (HPMC), metil celulose (MC), carboximetilcelulose (CMC), hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxibutilcelulose (HBC), hidroxietilcelulose (HEC)1 hidro- xipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, e seus sais, derivados, copolímeros e combinações.

Polímeros insolúveis em água termoplásticos adequados inclu- em, etilcelulose, álcool polivinílico, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, e similares e derivados, copolímeros e combinações destes.

Polímeros de vinila termoplásticos adequados incluem polivinila- cetato, álcool polivinílico e polivinil pirrolidona (PVP). Exemplos de amidos termoplásticos adequados para uso como veículos termorreversíveis são divulgados, por exemplo, na Patente U.S. ns 5.427.614. Exemplos de resinas termoplásticas adequadas para uso como veículos termorreversíveis incluem damar, lentisco, breu, goma laca, sandáraca, e éster de glicerol de breu. Em uma modalidade, o veículo termorreversível para a preparação de um núcleo por moldagem é selecionado de polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno, e suas combinações.

Nas modalidades em que a estrutura é feita através da molda- gem livre de solvente, um veículo termorreversível é empregado no material circulável para preparar a estrutura, dito veículo termorreversível preferivel- mente selecionado de polietileno glicol com peso molecular médio pondera- do de cerca de 1450 a cerca de 20000, oxido de polietileno com peso mole- cular médio ponderado de cerca de 100.000 a cerca de 900.000, e similares.

Os seguintes exemplos não Iimitativos ainda ilustram a invenção reivindicada.

Exemplo 1. Preparação de comprimidos com núcleo de ibuprofen de libera- ção imediata

Tabela : Formulação de Mistura de Comprimido: Granulação Nome comer- cial Fabricante Mg/compri mido Grânulos de Ibupro- feno (115 mícrons) Albemarle Corp. Oran- geburg, SC 300,0 Croscarmelose de Sódio Ac-Di-Sol FMC Corp. Philadelphia PA 18,65 Beenato de Glicerila, NF Compritol 888 ATO Gattefosse Corporation Westwood. NJ 18,65 Dióxido de Silício Coloidal Cab-O-Sil LM-5® Cabot Corp. Tuscola, IL 1,7 Total 339,0

Processo de fabricação: lbuprofeno, beenato de glicerila e croscarmelose de sódio foram submetidos à triagem através de uma peneira de malha 30 e colocados em um misturador 1 qt. Misturador P-K durante 5 minutos. Dióxido de silício co- Ioidal foi adicionado à mistura combinada e misturado durante mais 5 minu- tos. Uma prensa de comprimido de punção única Carver foi equipada com um estojo de ferramenta de forma dupla de 0,3925" χ 0,4620" (para uma forma de dosagem contendo dois núcleos), ou um estojo de ferramenta ARC FF de 0,1623" χ 0,3090" (para uma forma de dosagem contendo três nú- cleos ). A mistura de ibuprofen final foi alimentada nas cavidades do molde da prensa e foi prensada em núcleos de medicamento sólidos. Os núcleos duplos (dois) comprimidos foram obtidos. O núcleo grande pesava 226 mg e continha 200 mg de ibuprofeno. O núcleo pequeno pesava 113 mg e conti- nha 100 mg de ibuprofeno. Os núcleos triplos (três) comprimidos foram obti- dos. Três núcleos separados foram obtidos e cada núcleo pesava 113 mg e continha 100 mg de ibuprofeno. Exemplo 2

Preparação do comprimido integrado de ibuprofeno moldado, contendo 300 mg de ibuprofeno em núcleos duplos, pelo processo de moldagem aquosa.

Tabela 2: Formulação de estrutura para a primeira metade da estrutura: Ingrediente Nome comercial Fabricante Peso (g) Gelatina, NF 275 Bloom Type A Porkskin Kind & Knox Gelatin, INC., Sioux City, Iowa 30,0 Água D l. 70,0 Total 100 Tabela 3: Formulação de estrutura para a segunda metade da estrutura: Ingrediente Nome comercial Fabricante Peso (g) Gelatina, NF 275 Bloom Type A Porkskin Kind & Knox Gelatin, INC., Sioux City, Iowa 30,0 Água D.l. 69,99 Tinta verme- lha D&C n° 33 0,01 Total 100 Tabela 4: Ganho de peso da estrutura para o comprimido integrado de ibu- profeno moldado contendo núcleos duplos de ibuprofeno _

Ingrediente Mg/forma de dosagem % em p/p revestimento de gelatina 157,0 31,5 núcleos duplos (2) de ibuprofeno 341,0 68,5 Total 498,0 100,0

Processo de fabricação:

Os materiais da estrutura foram preparados pela adição de gela- tina (primeira formulação de estrutura) ou gelatina e tintura colorida (segun- da formulação de estrutura) em garrafas de vidro. Água D.l. foi adicionada nas garrafas e misturada com uma espátula. As garrafas foram fechadas com uma tampa. As garrafas foram mantidas em forno de ar forçado a 55 0C durante a noite. Os materiais da estrutura foram fornecidos na forma circulá- vel.

Uma unidade de moldagem de ciclo térmico em escala de labo- ratório foi utilizada para aplicar a primeira e a segunda partes da estrutura aos núcleos, e compreendia uma única montagem de molde produzida de uma parte da montagem de molde superior compreendendo uma cavidade de molde superior, e uma parte de montagem de molde inferior compreen- dendo uma cavidade de molde inferior. A parte de montagem de molde infe- rior foi primeiro girada em um estágio quente a 70 0C durante 60 segundos. O primeiro material da estrutura da Tabela 2 foi introduzido na cavidade de molde inferior. Os núcleos duplos de ibuprofeno (do Exemplo 1) foram de- pois inseridos em uma montagem de molde superior vazia. A montagem de molde superior vazia utilizada para os núcleos duplos tinha uma parede divi- sória entre as unidades de alojamento para sustentar os dois núcleos. A par- te da montagem de molde superior vazia foi unida com a parte da montagem de molde inferior. A montagem de molde foi então girada em um estágio frio a 10 0C durante 25 segundos para endurecer a primeira parte da estrutura. A parte da montagem de molde vazia foi removida da parte de montagem de molde inferior. A parte da montagem de molde superior foi girada em um estágio quente a 70 0C durante 30 segundos. O segundo material da estrutu- ra da Tabela 3 foi adicionado na cavidade de molde superior. A parte da montagem de molde inferior, que foi mantida a 10 0C1 foi depois unida com a parte da montagem de molde superior. As partes da montagem de molde tanto superiores quanto inferiores foram giradas em um estágio frio de 10 0C durante 120 segundos para endurecer a segunda parte da estrutura. A parte de montagem de molde inferior foi depois removida e a forma de dosagem acabada, um comprimido integrado coberto moldado com duas metades do mesmo material da estrutura, foi ejetado da cavidade do molde superior. A forma de dosagem acabada foi secada na temperatura ambiente durante 12

horas para remover toda a água residual. O ganho de peso devido ao mate- rial da estrutura (isto é, a diferença de peso entre a forma de dosagem aca- bada, e os núcleos) foi registrado. Quando a luz brilhou através da forma de dosagem acabada, um efeito vermelho foi visto por meio das partes diviso- ras das faces de topo e de fundo e uma das faces laterais.

Exemplo 3

Preparação do comprimido integrado de ibuprofeno moldado, contendo 300 mg de ibuprofeno em núcleos triplos pelo processo de moldagem aquosa.

Tabela 5: Ganho de peso da estrutura para comprimido integrado de ibupro- feno moldado contendo núcleos triplos (3) de ibuprofeno__

Ingrediente Mg/forma de dosagem % em p/p revestimento de gelatina 139,0 29,3 núcleos triplos (3) de ibuprofeno 335,0 70,7 Total 474,0 100,0

Processo de fabricação:

Uma unidade de moldagem de ciclo térmico em escala de labo- ratório aplicou a primeira e a segunda partes da estrutura aos núcleos, e compreendia uma única montagem de molde produzida de uma parte da montagem de molde superior compreendendo uma cavidade de molde supe- rior, e uma parte de montagem de molde inferior compreendendo uma cavi- dade de molde inferior. A parte da montagem de molde inferior foi primeiro girada em um estágio quente a 70 0C durante 60 segundos. O primeiro ma- terial da estrutura (da Tabela 2) foi introduzido na cavidade de molde inferior. Os núcleos triplos de ibuprofeno (do Exemplo 1) foram depois inseridos em uma montagem de molde superior vazia. A montagem de molde superior vazia utilizada para os núcleos triplos tinha três paredes divisórias entre as unidades de alojamento para sustentar os três núcleos. A parte da monta- . 5 gem de molde superior vazia foi unida com a parte da montagem de molde inferior. A montagem de molde foi então girada em um estágio frio a 10 0C durante 25 segundos para endurecer a primeira parte da estrutura. A parte da montagem de molde vazia foi removida da parte de montagem de molde inferior. A parte da montagem de molde superior foi girada em um estágio quente a 70 0C durante 30 segundos. O segundo material da estrutura (da Tabela 3) foi adicionado na cavidade de molde superior. A parte da monta- gem de molde inferior, que foi mantida a 10 0C1 foi depois unida com a parte da montagem de molde superior. As partes da montagem de molde tanto superiores quanto inferiores foram giradas em um estágio frio a 10 0C duran- te 120 segundos para endurecer a segunda parte da estrutura. A parte de montagem de molde inferior foi depois removida e a forma de dosagem aca- bada, um comprimido integrado coberto moldado com duas metades do mesmo material da estrutura, foi ejetado da cavidade do molde superior. A forma de dosagem acabada foi secada na temperatura ambiente durante 12 horas para remover toda a água residual. O ganho de peso devido ao mate- rial da estrutura (isto é, a diferença de peso entre a forma de dosagem aca- bada, e os núcleos) foi registrado. Quando a luz brilhou através da forma de dosagem acabada, um efeito vermelho pode ser visto por meio das partes divisoras das faces de topo e de fundo da forma de dosagem, mas não atra- vés das faces laterais. Exemplo 4

Preparação do comprimido de ibuprofeno moldado, contendo 300 mg de i- buprofeno em núcleos duplos pelo processo de moldagem livre de solvente Tabela 6: Formulação de estrutura para a primeira metade da estrutura:

Ingrediente Nome Comercial Fabricante Peso (g) Polietileno Glicol 3350 Carbowax® 3350 Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 27,0 Polietileno Glicol 8000 Carbowax® 8000 Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 40,5 Poli(óxido de etileno), 100.000 Polyox® N-10 Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 7,5 Glicerídeos de Iauroil macrogol- 32 Gelucire® 50/13 Gattefosse Corporati- on, Westwood. NJ 10,0 Propileno glicol Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 15,0 Total 100,0

Tabela 7: Formulação de estrutura para a segunda metade da estrutura:

Ingrediente Nome Comercial Fabricante Peso (g) Polietileno Glicol 3350 Carbowax® 3350 Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 27,0 Polietileno Glicol 8000 Carbowax® 8000 Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 40,5 Poli(óxido de etileno), 100.000 Polyox® N-10 Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 7,5 Glicerídeos Iau- roil macrogol-32 Gelucire® 50/13 Gattefosse Corporati- on, Westwood. NJ 10,0 Propileno glicol Union Carbide Corpo- ration, Danbury, CT 14,9 Amarelo D&C n° 10 0,1 Total 100,0 Tabela 8: Ganho de peso da estrutura para o comprimido integrado de ibu- profen moldado contendo núcleos duplos (2)__

Ingrediente Mg/forma de dosagem % em p/p revestimento da estrutura livre de solvente 500,0 59,6 núcleos duplos de ibuprofeno 339,0 40,4 Total 839,0 100,00

Processo de fabricação:

O material da estrutura foi preparado por primeiro submergir um béquer em um banho de água a 90 0C (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA). Polietileno glicol 3350, polietileno glicol 8000, óxido de polietileno 100.000 e glicerídeos de Iauroil macrogol-32 foram adicionados ao béquer e foram misturados com um misturador até que todo o pó fosse fundido. Propi- Ieno glicol (primeira formulação de estrutura) ou propileno glicol e tintura co- Iorida (segunda formulação de estrutura) foram adicionados e foram mistu- rados durante 60 minutos. O material da estrutura foi fornecido na forma cir- culável.

Uma unidade de moldagem de ciclo térmico em escala de labo- ratório aplicada na primeira e na segunda partes da estrutura aos núcleos, e compreendia uma única montagem de molde produzida de uma parte da montagem de molde superior compreendendo uma cavidade de molde supe- rior, e uma parte de montagem de molde inferior compreendendo uma cavi- dade de molde inferior. A parte de montagem de molde inferior foi primeiro girada em um estágio quente a 70 0C durante 60 segundos. O primeiro ma- terial da estrutura da Tabela 6 foi introduzido na cavidade de molde inferior. Os núcleos duplos (do Exemplo 1) foram depois inseridos em uma monta- gem de molde superior vazia. A montagem de molde superior vazia utilizada para os núcleos duplos tinha uma parede divisória entre as unidades de alo- jamento para sustentar os dois núcleos. A parte da montagem de molde su- perior vazia foi unida com a parte da montagem de molde inferior. A monta- gem de molde foi então girada em um estágio frio a 5 0C durante 30 segun- dos para endurecer a primeira parte da estrutura. A parte da montagem de molde vazia foi removida da parte de montagem de molde inferior. A parte da montagem de molde superior foi girada em um estágio quente a 90 0C durante 30 segundos. O segundo material da estrutura da Tabela 7 foi adi- cionado na cavidade de molde superior. A parte da montagem de molde infe- rior, que foi mantida a 5 0C, foi depois unida com a parte da montagem de molde superior. As partes da montagem de molde tanto superiores quanto inferiores foram giradas em um estágio quente a 90 0C durante 10 segundos e depois foram giradas em um estágio frio a 5 0C durante 120 segundos para endurecer a segunda parte da estrutura. A parte de montagem de molde in- ferior foi depois removida e a forma de dosagem acabada, um comprimido integrado coberto moldado com duas metades do mesmo material da estru- tura, foi ejetado da cavidade do molde superior. O ganho de peso devido ao material da estrutura (isto é, a diferença de peso entre a forma de dosagem acabada, e os núcleos) foi registrado. Quando a luz brilhou através da forma de dosagem acabada, um efeito amarelo um tanto opaco pode ser visto por meio das partes divisoras das faces de topo e de fundo e uma das faces la- terais. Exemplo 5

Preparação do comprimido de ibuprofeno moldado, contendo 300 mg de i- buprofeno em núcleos triplos (3) pelo processo de moldaqem livre de solven- te.

Tabela 9: Ganho de peso da estrutura para o comprimido integrado de ibu- profeno contendo núcleos triplos __

Ingrediente Mg/forma de dosagem % em p/p Revestimento da estrutura livre de solvente 522,0 62,1 Núcleos triplos (3) de ibuprofeno 318,0 37,9 Total 840,0 100,0

Processo de fabricação: Uma unidade de moldagem de ciclo térmico em escala de labo-

ratório aplicada na primeira e na segunda partes da estrutura aos núcleos, e foi compreendida de uma única montagem de molde produzida de uma parte da montagem de molde superior compreendendo uma cavidade de molde superior, e uma parte de montagem de molde inferior compreendendo uma cavidade de molde inferior. A parte de montagem de molde inferior foi pri- meiro girada em um estágio quente a 90 0C durante 60 segundos. O primeiro material da estrutura (da Tabela 6) foi introduzido na cavidade de molde infe- rior. Os núcleos duplos (do Exemplo 1) foram depois inseridos em uma mon- tagem de molde superior vazia. A montagem de molde superior vazia utiliza- da para os núcleos triplos tinha três paredes divisórias entre as unidades de alojamento para sustentar os três núcleos. A parte da montagem de molde superior vazia foi unida com a parte da montagem de molde inferior. A mon- tagem de molde foi então girada em um estágio frio a 5 0C durante 30 se- gundos para endurecer a primeira parte da estrutura. A parte da montagem de molde vazia foi removida da parte de montagem de molde inferior. A par- te da montagem de molde superior foi girada em um estágio quente a 90 0C durante 30 segundos. O segundo material da estrutura (da Tabela 7) foi adi- cionado na cavidade de molde superior. A parte da montagem de molde infe- rior, que foi mantida a 5 0C1 foi depois unida com a parte da montagem de molde superior. As partes da montagem de molde tanto superiores quanto inferiores foram giradas em um estágio quente de 90 0C durante 10 segun- dos e depois foram girados em um estágio frio a 5 0C durante 120 segundos para endurecer a segunda parte da estrutura. A parte de montagem de mol- de inferior foi depois removida e a forma de dosagem acabada, um compri- mido integrado coberto moldado com duas metades do mesmo material da estrutura, foi ejetado da cavidade do molde superior. O ganho de peso devi- do ao material da estrutura (isto é, a diferença de peso entre a forma de do- sagem acabada, e os núcleos) foi registrado. Quando a luz brilhou através da forma de dosagem acabada, um efeito opaco um tanto amarelo foi visto por meio das partes divisoras das faces de topo e de fundo da forma de do- sagem, mas não através da face lateral. Exemplo 6: Análise de Transmissão de Luz

Equipamento utilizado para as medições de transmissão de luz: 1. Iluminador de Fibra Ótica (Fiber-Lite Bausch & Lomb) 2. Medidor de Luz (Fischer Scientific S/N 61800692 06-662-64)

3. Dois blocos de aço inoxidável (Largura: 2,5 cm; Altura: 12,8 cm, Comprimento: 10 cm)

4. Suporte de Anel com grampo

5. Papel de filtro (Scientific Products papel de pesagem 10,06 cm χ 10,16 cm (4 χ 4 polegadas))

6. Papelão (10 χ 10 cm)

7. Anel (Altura: 2 cm; diâmetro interno: 3,2 cm; diâmetro exterior: 5,1 centímetros)

8. Amostra de Comprimido Revestido com múltiplas partes de núcleo e camadas de transmissão de luz Procedimento de configuração do mecanismo de transmissão de luz:

Os blocos de aço são fixados paralelos um ao outro. A distância entre os dois blocos de aço é de 5 cm. Um bloco quadrado de 10 χ 10 cm de papelão é preparado. Fita é colocada ao redor das bordas dos blocos para segurar a sua posição. O filtro de papel é depois colocado sobre os blocos e atado com fita nos lados para segurar, e é usado para difundir a intensidade da fonte luminosa. O pedaço de papelão é medido com relação ao compri- mento e à largura, e o centro é marcado. No centro do papelão, um total é recortado para corresponder ao tamanho da amostra de comprimido, com base na largura da amostra de face plana. O papelão é depois posicionado sobre o papel de filtro de modo que as bordas estejam alinhadas e depois o papelão é protegido com fita adesiva em todos os lados. A plataforma de 10 χ 10 cm (incluindo o bloco de aço, o papelão e o filtro de papel) é protegida. A altura total da plataforma é de 13 cm aproximado.

O anel de separação é centralizado sobre a parte superior da plataforma ao redor da abertura no papelão, e é usado para separar uma distância de 2 cm aproximada entre o medidor de luz e a amostra. O anel é também utilizado como uma disposição para o medidor de luz. A posição do anel é marcada no papelão mediante a medição uniforme da largura e do comprimento da abertura. O iluminador de fibra ótica é colocado ao lado da plataforma. Uma luz de fibra óptica é ajustada entre os blocos de aço de modo que a iluminação da luz de fibra óptica seja irradiada sob a abertura no papelão. A luz é fixada em um ângulo de 90 graus e está perpendicular ao topo da plataforma. A luz de fibra ótica é protegida por grampos ao redor da luz em um suporte de anel para manter a posição.

Procedimento para a medição da transmissão de luz:

O medidor de luz está ligado com a tampa cobrindo o medidor. A chave zero no medidor de luz é pressionada. A leitura é registrada e é indi- cada como 0 % de transmitância luminosa. O iluminador é ligado usando a proporção de intensidade mais baixa. O anel é colocado sobre as áreas marcadas e é protegido. O medidor de luz é colocado sobre o anel.

O medidor é ajustado até que uma leitura estável seja obtida. A leitura da transmitância luminosa é registrada como 100 % de transmissão luminosa. O medidor é removido. A amostra é colocada dentro da abertura na plataforma, desse modo é imerso no papelão. O medidor é colocado no- vãmente sobre o anel e é ajustado para obter uma leitura estável. A leitura é registrada. Análise Executada

Três amostras de comprimido revestido individuais, por exemplo, são testadas utilizando o procedimento acima. Os exemplos de comprimido revestido 2, 3, 4 e 5 (preparados acima) são analisados. Os dados de cada amostra individual e a luz média transmitida são relatados nas Tabelas 10, 11, 12e 13.___

Exemplo 2 Leituras (Iux)* Luz transmitida Controle 22400 100% Amostra-1 20 0,09% Amostra-2 27 0,12% Amostra-3 16 0,07% Média 21 0,094% S.D. ±5,6 ± 0,025

Tabela 10: Resultados da medição da transmissão de luz do Exemplo 2:

* A Medição de Luz é relatada em Lux, em que Lux eqüivale a um incidente de lúmen por metro quadrado de luz iluminada. Exemplo 3 Leituras (Iux)* Luz transmitida Controle 22300 100% Amostra-1 243 1,09% Amostra-2 18 1,09% Amostra-3 13 0,06% Média 91,3 0,41% S.D. 131,3 0,588 Tabela 11: Resultados da medição da transmissão de luz do Exemplo 3 Exemplo 4 Leituras (Iux)* Luz transmitida Controle 22400 100% Amostra-1 1280 5,71% Amostra-2 1135 5,07% Amostra-3 1132 5,05% Média 1182,3 5,28% S.D. 84,59 0,375 Tabela 12: Resultados da medição da transmissão de luz do Exemplo 4 Exemplo 5 Leituras (Iux)* Luz transmitida Controle 22500 100% Amostra-1 131 5,82% Amostra-2 1270 5,64% Amostra-3 1413 6,28% Média 1331 5,91% S.D. 73,7 0,33

Tabela 13: Resultados da medição da transmissão da luz do Exemplo 5

Claims (19)

1. Forma de dosagem sólida compreendendo pelo menos duas partes prensadas tendo pelo menos uma área superficial, um eixo horizontal e um vertical e pelo menos um revestimento de transmissão de luz que é fornecido entre ditas partes comprimidas e cobrindo pelo menos uma super- fície de cada uma das partes comprimidas, em que o revestimento de trans- missão de luz é pelo menos translúcido ao longo de pelo menos um eixo das partes comprimidas.

2. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um pouco de luz pode ser transmitido através do reves- timento de transmissão de luz ao longo de eixo horizontal e vertical das par- tes prensadas.

3. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento de transmissão de luz compreende pelo menos 20 % em peso de um polímero termorreversível.

4. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 3, em que o revestimento de transmissão de luz ainda compreende um colo- ra nte.

5. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 4, em que o colorante é uma tintura ou um pigmento.

6. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que as partes prensadas são núcleos comprimidos.

7. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos uma parte prensada é um núcleo moldado.

8. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos uma parte prensada é um núcleo comprimido.

9. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 7, em que pelo menos um núcleo prensado é um núcleo comprimido.

10. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 8, em que pelo menos um núcleo pensado é um núcleo comprimido.

11. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, compreendendo pelo menos três partes comprimidas.

12. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento de transmissão de luz compreende gelatina e uma tintura solúvel em água.

13. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem permite pelo menos 1 % de um feixe de espec- tro completo de luz visível a ser transmitido ao longo de um eixo principal através do revestimento de transmissão de luz.

14. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a camada luminosa de transmissão de luz é substancialmente trans- parente.

15. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, que ainda compreende um colorante que só é visível quando submetido à luz tendo um comprimento de onda específico.

16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, que ainda compreende partículas ou flocos refletivos capazes de difratar a luz que passa através de dita camada de transmissão de luz.

17. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, que ainda compreende uma sensação dentro da camada de transmissão de luz.

18. Forma de dosagem sólida compreendendo pelo menos dois núcleos comprimidos e pelo menos uma camada de transmissão de luz for- necida entre ditos núcleos comprimidos, em que cada um de ditos núcleos comprimidos possui pelo menos uma face relativamente plana e dita camada de transmissão de luz é fornecida em contato com cada uma das faces rela- tivamente planas para cada núcleo comprimido e em que a camada de transmissão de luz é substancialmente transparente ao longo de pelo menos um eixo das partes comprimidas.

19. Forma de dosagem sólida compreendendo pelo menos dois núcleos comprimidos, uma primeira camada de transmissão de luz tendo uma primeira cor e uma segunda camada de transmissão de luz fornecida de uma cor diferente, em que cada um de ditos núcleos comprimidos possui pelo menos uma face relativamente plana e ditas camadas de transmissão de luz são fornecidas em contato com cada uma das faces relativamente planas para cada núcleo comprimido e em que cada uma das camadas de transmissão de luz é substancialmente transparente ao longo de pelo menos um eixo das partes comprimidas.