CN101801354A - 含有由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和树胶的浸涂组合物 - Google Patents

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Abstract

在一个方面，本发明描述了通过将包含活性剂的芯体浸渍到包衣液体中并将经浸渍的芯体干燥以在所述芯体上形成外包衣来制备包衣片剂的方法，其中所述包衣液体包含(i)至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一种树胶，和(iii)用于所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一种树胶的溶剂，以及描述了通过这种方法制备的包衣片剂。

Description

含有由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和树胶的浸涂组合物
发明背景
硬胶囊剂在传统上是处方药物和非处方(OTC)药物的常用剂型，许多患者偏好胶囊剂甚于片剂，感觉胶囊更容易吞咽。胶囊产品的一种替代形式是胶囊形片剂，其为长椭圆形实心片剂，常涂覆有各种聚合物例如纤维素醚以改善它们的美观、稳定性和可吞咽性。通常，将这种聚合物通过喷雾从有机溶剂中的溶液或从水溶液或分散体涂敷到片剂上。然而，这种喷涂的片剂缺乏硬胶囊剂的光亮表面和雅致。另外，在胶囊形片剂每一端上喷涂不同颜色的包衣在商业上是不可行的。
胶囊产品的另一种替代形式是软胶囊剂，其为通过将细长片剂的两半边分别浸渍到两种不同颜色的明胶溶液中制备而成的剂型，光亮雅观，深受消费者喜爱。参见美国专利No.4,820,524、No.5,538,125、No.5,685,589、No.5,770,225、No.5,198,227和No.5,296,233，将这些专利全部以引用方式并入本文。一种以名称“geltab”市售的类似剂型是通过将凸圆形片剂的两半边分别浸渍到不同颜色的明胶溶液中制备而成，如美国专利No.5,228,916、No.5,436,026和No.5,679,406中所述，将这些专利全部以引用方式并入本文。
然而，使用明胶作为药物包衣材料存在某些缺点和局限，包括由于明胶发生交联而造成在长期保藏后溶出速率有可能下降，以及在加工过程中明胶有可能受微生物污染。
希望找到一种浸涂材料，其不但能产生与明胶包衣剂型相似的雅观、光亮、高光泽度和消费者喜爱的剂型，而且不存在明胶的局限，特别是上述的那些局限。
发明内容
在一个方面，本发明描述了通过将包含活性剂的芯体浸渍到包衣液体中并将经浸渍的芯体干燥以在所述芯体上形成外包衣来制备包衣片剂的方法，其中所述包衣液体包含(i)至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一种树胶，和(iii)用于所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一种树胶的溶剂。在另一方面，本发明还描述了通过这种方法制备的包衣片剂。
根据本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其他方面、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都按重量计。
定义
本文所用的“片剂”指任何形状或大小的压制或模制实心剂型。本文所用的“胶囊形片剂”指实心、长椭圆形片剂。
本文对非聚合物材料所用的“水溶性”应意指从微溶到非常可溶，即溶解1份非聚合物水溶性溶质所需的水不到100份。参见Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，Alfonso R.Gennaro(编辑)，第1625-30页(第20版，2000)。本文对聚合物材料所用的“水溶性”应意指该聚合物可在水中溶胀并可在分子水平上分散，从而形成均相分散体或胶态“溶液”。
包衣液体
如上所述，在一个实施例中，本发明涉及通过将包含活性剂的芯体浸渍到包衣液体中来制备包衣片剂的方法。所述包衣液体包含(i)至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一种树胶，和(iii)用于所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一种树胶的溶剂。然后干燥浸渍过的芯体(例如让溶剂移除)，从而包衣液体在芯体上形成外包衣，得到包衣片剂。
在一个实施例中，所述至少一种PVA/PEG共聚物的重量(即如果包括超过一种类型的PVA/PEG共聚物的话，则它们的总合并重量)与所述至少一种树胶的重量(即如果包括超过一种类型的树胶的话，则它们的总合并重量)之比为约25∶1至约75∶1，例如约40∶1至约55∶1，例如45∶1至50∶1。
在一个实施例中，包衣液体为分散体的形式。在一个实施例中，以包衣液体的总重量计，包衣液体包含的溶剂量为约30％至约97％，例如约50％至约90或者约70％至约80％。合适溶剂的例子包括但不限于：水；醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；有机溶剂，例如二氯甲烷、丙酮等；以及它们的混合物。在一个实施例中，溶剂包括水。以所得的成膜分散体的总重量计，成膜分散体通常具有约3％至约70％、例如约10％至约50％或约20％至约30％的固形物水平。
在一个实施例中，以包衣液体的总重量计，包衣液体包含(i)约15％至约35％的所述至少一种PVA/PEG共聚物；和(ii)约0.05％至约1％的所述至少一种树胶，例如(i)约20％至约30％的所述至少一种PVA/PEG共聚物；和(ii)约0.1％至约0.75％的所述树胶。
在一个实施例中，用装有31号转子的布氏粘度计在45℃下测出，包衣液体的粘度为约500厘泊至约3000厘泊，例如约1000厘泊至约1800厘泊，例如约1300至约1500厘泊。
在一个实施例中，以所得的外包衣的总干重计，该包衣包含(i)约85％至约99.9％的至少一种PVA/PEG共聚物；和(ii)约0.1％至约15％的至少一种树胶；如(i)约90％至约99％的至少一种PVA/PEG共聚物；和(ii)约1％至约10％的至少一种树胶。
在一个实施例中，所得的包衣包含刺槐豆胶和黄原胶的组合。在这个实施例中，以所得的外包衣的总干重计，该包衣包含约(i)约90％至约99％的至少一种PVA/PEG共聚物；(ii)约0.5％至约2％的刺槐豆胶；和(iii)约0.5％至约2％的黄原胶。
在一个实施例中，包衣液体和随后干燥的包衣基本上不含明胶。所谓“基本上不含”在本文中定义为小于5％(如含量小于约1％，如小于0.01％，例如含量0％)。在另一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣基本上不含衍生自牛的材料。在另一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣基本上不含水胶体。在另一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣基本上不含增塑剂。在另一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣基本上不含瓜耳胶。
出乎意料地发现，可使用与用于生产浸渍模塑的明胶包衣片剂相同的设备和相似的工艺条件范围，将基材浸渍到本发明的这种包衣液体中。例如，可使用本发明的含水分散体，通过已知的明胶浸渍工艺参数和设备对片剂进行包衣。这种设备和加工条件的细节是本领域已知的，在例如美国专利No.4,820,524中有所公开，将该专利以引用方式并入本文。本文所公开的包衣液体还可有利地制备成其固形物百分含量显著高于可用于含其他类型聚合物的包衣液体(如水胶体)的固形物百分含量。
我们出乎意料地发现，通过将芯体浸渍到本发明的包衣液体中形成的包衣具有可与明胶包衣相当的优良性质，例如抗裂性、硬度、厚度、颜色均匀度、光滑度和光泽度。通常，所得的本发明外包衣其具有的表面光泽度大于约150，例如大于约190，例如大于约210或大于250。
另外，用本发明的包衣液体浸涂的片剂在几个重要方面优于用常规的明胶基包衣料浸涂的片剂。出乎意料并且有利的是，干燥的由本发明组合物构成的包衣还含有比干燥的明胶基浸渍组合物中所含空气泡数量更少的气泡。而且，本发明的浸涂组合物具有比通过本领域已知的喷涂方法涂敷的相似包衣更高的光泽度。本发明的浸涂组合物还具有与含明胶的浸渍包衣或浸挂包衣(enrobing coating)相似的光泽度，后两种包衣目前被认为是高光泽度包衣的业内基准。参见例如美国专利No.6,274,162(标准的市售凝胶浸渍片剂或明胶浸挂片剂的典型光泽度读数在约200至240光泽度单位的范围内，标准的市售糖衣药物的光泽度读数在177至209光泽度单位的范围内，而新的高光泽包衣体系的光泽度读数在约148至约243光泽度单位的范围内)。
聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物
如上所述，片剂的包衣液体和所得的外包衣包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物(“PVA/PEG共聚物”)。PVA/PEG共聚物的例子包括得自BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat Protect和Kollicoat White。
树胶
如上所述，片剂的包衣液体和所得的外包衣包含一种或多种树胶。这种树胶的例子包括但不限于黄原胶、刺槐豆胶和塔拉胶以及它们的混合物。在一个实施例中，片剂的包衣液体和所得的外包衣包含第一树胶和第二树胶。在一个实施例中，第一树胶是黄原胶，第二树胶是刺槐豆胶。
合适的黄原胶包括得自C.P.Kelco公司的商品名为“Keltrol1000”、“Xantrol 180”或“K9B310”的那些黄原胶。合适的刺槐豆胶包括得自LBG Sicillia公司的那些刺槐豆胶。
非树胶增稠剂
在一个实施例中，片剂的包衣液体和所得的外包衣还包含一种或多种增稠剂，其中这种增稠剂不是树胶。这种增稠剂的例子包括但不限于角叉菜胶(如λ角叉菜胶和κ角叉菜胶)、聚氧化乙烯、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素以及它们的混合物。在一个实施例中，以所得的外包衣的总干重计，该包衣包含约0.5％至约2％的一种或多种增稠剂(例如角叉菜胶)。
其他成分
任选地，包衣液体和所得的外包衣可包含其他的成分，例如以包衣液体的总重量计，约0％至约2％的防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，约0％至约14％的遮光剂如二氧化钛，和/或约0％至约14％的着色剂。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，AlfonsoR.Gennaro(编辑)，第858-893页(第20版，2000)，将其以引用方式并入本文。
着色剂的例子包括但不限于偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫吨染料、靛青类染料、铁氧化物、铁氢氧化物、二氧化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体地讲，合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性艳绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜烯类、花色素苷、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿酸、角黄素、焦糖和甜菜苷以及它们的混合物。
在一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣可包含甜味剂。合适的甜味剂包括但不限于天冬甜素、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖和糖精以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，甜味剂添加到包衣中的水平可为约0.01至约30％，例如约0.05至约5％，例如约0.05至约3％。
在一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣包含酸化剂。合适的酸化剂包括但不限于柠檬酸、苹果酸、富马酸和抗坏血酸以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，酸化剂添加到包衣中的水平可为约0.01至约20％，例如约0.05至约10％，例如约0.05至约5％。
在一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣包含温热剂、调味剂或凉爽剂。温热剂的例子包括但不限于辣椒素。凉爽剂的例子包括但不限于挥发性清凉剂，如薄荷醇或琥珀酸单薄荷酯，或者非挥发性清凉物质，如得自国际香料香精有限公司(International Flavors and Fragrances，IFF)的“Cooler #2”清凉物剂。以干燥包衣的重量计，温热剂、调味剂和/或凉爽剂添加到包衣中的水平可为约0.005至约20％，例如约0.01至约10％，例如约0.01至约5％。
在一个实施例中，包衣液体和所得的外包衣包含分散但不溶于液体中的特效颜料。特殊效果颜料的例子包括但不限于云母、candurin、二氧化硅薄片、铝薄片、金薄片和二氧化钛薄片以及它们的混合物。以干燥包衣的重量计，特效颜料添加到包衣中的水平可为约0.01至约40％，例如约0.05至约30％，例如约0.05至约10％。
包衣片剂的芯体
如上所述，包衣片剂包括包含药物活性剂的芯体。芯体还可任选包含底芯体(sub-core)(其也可称为“插芯体(insert)”)，其可通过任何方法制备，例如压制或模制，且可任选含有一种或多种药物活性剂。
本发明的芯体可通过任何合适的方法制备，包括例如压制和模制，且由其制备方法而定，通常包含药物活性剂和多种赋形剂(如可用于给剂型的芯体赋予所需的物理特性的无活性成分)。
在芯体为压制剂型(例如压制片剂)的实施例中，芯体可从压制粉末获得。粉末可含有药物活性剂并且任选包含各种赋形剂，如粘结剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等，这是常规的，或者粉末可包含医药或非医药性质的其他颗粒材料，如用于压片无活性安慰剂共混物、糖果共混物等。一种具体的配方包含药物活性剂、作为赋形剂的塑性变形可压缩材料和任选的其他赋形剂，如崩解剂和润滑剂，在美国专利申请公开说明书No.20030068373中有更详细描述。在压片过程中，塑性变形可压缩材料呈现上和/或下冲压表面的微起伏的形状。
适用于这些实施例的塑性变形可压缩材料包括但不限于微晶纤维素、蜡、脂肪、单甘油酯和二甘油酯、它们的衍生物和混合物等。在某些随后使塑性变形可压缩材料熔化并吸收到片剂中的实施例中，塑性变形可压缩材料可选自低熔点塑性变形可压缩材料，如塑性变形可压缩粉状蜡，如紫胶蜡和微晶蜡、聚乙二醇以及它们的混合物。
合适的填充剂包括但不限于：水溶性可压缩碳水化合物，例如糖类，包括右旋糖、蔗糖、异麦芽酮糖(isomaltalose)、果糖、麦芽糖和乳糖、聚右旋糖；糖醇类，包括甘露糖醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麦芽糖糊精等；水不溶性塑性变性材料，如微晶纤维素或其他纤维素衍生物；水不溶性脆裂材料，如磷酸二钙、磷酸三钙等；以及它们的混合物。
合适的粘结剂包括但不限于：干粘结剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘结剂，如水溶性聚合物，包括水胶体如海藻酸盐、琼胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳多糖(pusstulan)、普鲁兰多糖、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、淀粉类等；以及它们的混合物。
合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉类、微晶纤维素等。
合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸，滑石和蜡。
合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅等。
在芯体通过压制制备的实施例中，芯体还可掺入可药用佐剂，包括但不限于防腐剂；高甜度甜味剂如天冬甜素、乙酰舒泛钾、环磺酸盐、糖精、三氯蔗糖等；和其他甜味剂，如dihydroalcone、甘草甜素、MonellinTM、甜菊苷、TalinTM等；调味剂，抗氧化剂，表面活性剂和着色剂。
在本发明的一个实施例中，本发明的剂型包含由平均粒度为约50微米至约500微米的粉末的共混物制成的芯体。在一个实施例中，药物活性剂的平均粒度为约50微米至约500微米。在另一个实施例中，至少一种赋形剂的平均粒度为约50微米至约500微米，例如约100至约500微米。在一个这样的实施例中，主赋形剂(例如占芯体的至少50重量％的赋形剂)的平均粒径为约50微米至约500微米(如约100至约500微米)。在这个大小范围的粒子特别适用于直接压制工艺。
在本发明的一个实施例中，芯体可以是从基本上不含水溶性聚合物粘结剂和水合聚合物的粉末制成的直接压制片剂。这个压制对于保持速释溶出特性(profile)、使加工和材料成本减至最低和使剂型的物理和化学稳定性最佳是有利的。在一个实施例中，剂型的密度大于约0.9g/cc。在一个实施例中，当用Schleuniger硬度片剂测试仪测试时，剂型的硬度大于约7千克力(kilopond)，例如大于约9千克力。Schleuniger硬度片剂测试仪是这样运作的：它压住2个相对的金属夹具，这两个夹具继而对单个片剂施加力量直到检测到破裂，此时以千克力或千帕单位测量破裂力。纪录5个片剂的平均值。
在芯体是通过直接压制制备的实施例中，可将构成芯体的材料如药物活性剂和赋形剂共混在一起例如成为干粉，然后输送到能施加压力以形成芯体的设备的腔中。可使用任何合适的压制设备，包括例如辊式压制机，如干法制粒机或递墨辊；或者常规的压片机。在一个实施例中，可用本领域已知的旋转式压片机通过压制形成芯体。大体地讲，将定量体积的粉末填充到旋转式压片机的模腔中，该模腔作为“模具台”的一部分从填充位置旋转到压制位置。在压制位置，粉末在上下冲头之间被压紧，然后所得的片剂被下冲头从模腔推出。有利的是，直接压制工艺能够尽量少用或不用会对溶出具有负面影响的水溶性非糖类聚合物粘结剂，如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
在另一个实施例中，芯体可通过美国专利申请公开说明书No.20040156902中描述的压制方法和设备来制备。具体地讲，可使用在具有双排模头构造的单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模件来制备芯体。然后可借助真空填充压制模件的模头，每个模头中或附近设置有过滤器。压制模件的清除区包括任选的粉末回收系统，以从过滤器回收多余的粉末并将粉末送回模头。
在另一个实施例中，芯体可通过湿法造粒方法制备，其中可将药物活性剂、适当的赋形剂和湿粘结剂的溶液或分散体(例如含水熟淀粉糊或者聚乙烯吡咯烷酮溶液)进行混合并造粒。合适的湿法制粒设备包括低速剪切混合机(例如行星混合机)、高速剪切混合机和流化床(包括旋转流化床)。然后可对所得的造粒材料进行干燥，并任选与另外的成分(例如佐剂和/或赋形剂，如润滑剂、着色剂等)进行干法共混。最终的干共混物于是适于通过前面段落中描述的方法进行压制。直接压制工艺和湿法制粒工艺的方法是本领域已知的。
对芯体进行包底衣
在一个实施例中，芯体包括一个或多个底衣层。在一个实施例中，底衣层基本上覆盖芯体的表面。底衣的使用是本领域所熟知的，在例如美国专利No.3,185,626(其以引用方式并入本文)中有所公开。合适的底衣的例子在美国专利No.4,683,256、No.4,543,370、No.4,643,894、No.4,828,841、No.4,725,441、No.4,802,924、No.5,630,871和No.6,274,162中有所公开，将所有这些专利以引用方式并入本文中。合适的底衣可包含一种或多种以下成分：纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚碳水化合物，如黄原胶、淀粉和麦芽糖糊精；增塑剂，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯；植物油，如蓖麻油；表面活性剂，如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；聚碳水化合物，颜料和遮光剂。
在一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约2％至约8％、例如约4％至约6％的水溶性纤维素醚和约0.1％至约1％的蓖麻油，如美国专利No.5,658,589(其以引用方式并入本文)中所详细公开的。在另一个实施例中，以底衣的总重量计，底衣包含约20％至约50％(如约25％至约40％)的HPMC；约45％至约75％(如约50％至约70％)的麦芽糖糊精；和约1％至约10％(如约5％至约10％)的PEG 400。
以芯体的干重计，底衣的存在量通常为约0％至约5％。以芯体和任选的底衣的干重计，干燥的浸涂层的存在量通常为约1.5％至约10％。
在一个实施例中，包衣片剂基本上无底衣。
包衣片剂的外包衣
所谓外包衣是包衣片剂的外表面上的包衣。在一个实施例中，外包衣基本上覆盖所述芯体的表面(即覆盖至少90％)。
干燥的浸涂层的平均厚度通常为约40至约400微米。但是，本领域技术人员不用过多实验就会容易认识到，浸涂包衣厚度可加以改变，以提供更光滑、更容易吞咽的剂型，或者实现所需的溶出特性。此外，视基材的形状而定，可在基材上的不同位置改变浸膜包衣的厚度。例如，基材边缘或拐角处的包衣厚度可比基材主正面的中央处的包衣厚度小50％至70％。该差异可例如通过使用较厚的底衣或者使用能导致在基材上的增重较高的浸渍组合物来减至最低。
在需要较厚的浸渍包衣的实施例中，我们已发现可将有效量的选自西甲硅油、聚山梨醇酯80和它们的混合物的增重加强剂，加到包含成膜剂和任选的增稠剂如水胶体、由成膜剂和任选的增稠剂如水胶体构成和/或基本上有它们构成的成膜组合物。增重加强剂的用量要足以增加包衣液体在干燥时在基材上的增重例如达至少约10％、达至少约20％或达至少约30％。增重提升百分数是基于以下两个总重量之差测定的：用包含增重加强剂的包衣组合物涂覆的基材的总重量，和在相似处理条件下用不包含有效量的增重加强剂的包衣组合物涂覆的相当基材的总重量。
在一个实施例中，方法还包括在片剂的不涂覆外包衣的那部分的底衣中产生一个或多个孔口，以将所述芯体暴露在所述包衣片剂的表面上，如美国专利申请No.2005/0152970中所述。
在一个实施例中，方法还包括在外包衣中产生一个或多个孔口以暴露芯体，从而不是如美国专利申请No.2005/0152970中所公开通过底衣暴露，而是通过片剂的含有外包衣的那部分暴露。这是有利的，因为本文所公开的外包衣适宜于激光钻孔，而明胶则不适宜。由于明胶不适宜于激光钻孔，因此在具有这种明胶包衣的片剂中有必要先暴露底衣再用激光钻出孔口。
在一个实施例中，外包衣仅覆盖片剂的一部分，如仅覆盖包衣片剂的一半。片剂的另一半可包含另一类型的外包衣例如明胶，或者仅仅暴露底衣或芯体。
包衣片剂的外包衣的表面光泽度
在一个实施例中，外包衣的表面光泽度为至少150。本文所用的“表面光泽度”应指用本文实例8中提出的方法以60°入射角测量的光反射率。
胶囊样包衣片剂
在一个实施例中，包衣片剂类似于多色胶囊(例如，包衣片剂其一端具有一种颜色的外包衣，另一端具有另一颜色的外包衣)。参见美国专利No.4,820,524，将其以引用方式并入本文。
在一个实施例中，方法包括将芯体的第一末端浸渍到第一包衣液体中，然后还包括将所述芯体的第二末端浸渍到第二包衣液体中，其中所述第二包衣液体的颜色不同于所述包衣液体。
药物活性剂
本发明的剂型包含至少一种药物活性剂。“药物活性剂”是指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何后继实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于镇痛剂、抗炎剂、抗组胺药、抗生素(如抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗药(如他汀类药物)、中枢神经系统治疗药、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于：抗酸剂，如含铝活性成分(例如碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐活性成分、含铋活性成分(例如铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙活性成分(例如碳酸钙)、甘氨酸、含镁活性成分(例如镁铝水合物、硅酸镁铝、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐活性成分(例如磷酸铝和磷酸钙)、含钾活性成分(例如碳酸氢钾)、含钠活性成分(例如碳酸氢钠)和硅酸盐；缓泻剂，如软便剂(例如多库酯)和刺激性轻泻剂(双醋苯啶)；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动剂，如普卢卡必利；针对幽门螺杆菌(H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻剂，如次水杨酸铋、高岭土、苯乙哌啶和洛哌丁胺；吡咯糖；止痛剂，如美沙胺；止吐剂，如昂丹司琼、赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌；乳酸酶；消旋卡多曲；和抗气胀剂，如聚二甲基硅氧烷(例如二甲硅油和西甲硅油，包括美国专利No.4,906,478、5,275,822和6,103,260中公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(例如酯)。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAI D)，如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
抗组胺剂和减充血剂的例子包括但不限于：溴苯那敏、氯环利嗪、右溴苯那敏、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、苯肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、萘甲唑啉、羟甲唑啉、孟鲁司特、丙己君、曲普利啶、氯马斯汀、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那定、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、地氯雷他定和西替力嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、莨菪类生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
肌肉松弛剂的例子包括但不限于环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君、美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
兴奋剂的例子包括但不限于咖啡因。
镇静剂的例子包括但不限于助眠剂如抗组胺剂(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)和唑吡旦，以及它们的可药用盐和前药。
食欲抑制剂的例子包括但不限于去甲麻黄碱、芬特明和二乙基卡西酮(diethylcathinone)以及它们的可药用盐和前药。
麻醉剂(例如用于治疗喉咙痛)的例子包括但不限于达克罗宁、苯佐卡因和果胶以及它们的可药用盐和前药。
合适的他汀类药物的例子包括但不限于阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以可药用盐如酸盐/阴离子盐或碱盐/阳离子盐的形式存在。药物可接受酸盐/阴离子盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、hexylresorcinate、海巴明、溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和triethiodide。药物可接受碱盐/阳离子盐包括但不限于铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、甲基葡胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内易于转化成所需药物活性剂。选择和制备合适前药衍生物的常规步骤在(例如)以下文献中有所描述：“Design of Prodrugs(前药设计)”，编辑：H.Bundgaard，Elsevier，1985。除了盐类外，本发明提供了所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护或衍生的形式。
如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映异构体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对应异构体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。此外，某些晶体形态的药物活性剂可作为多晶型物存在，并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，一些药物活性剂可与水形成溶剂化物(例如水合物)或与普通的有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物同样旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为口服后产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在确定该量时，必须考虑要施用的药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素，如本领域所知的那样。
药物活性剂可以各种形式存在。例如，剂型内的药物活性剂可以是在分子水平分散(如融化)的，也可以是粒子形式的，粒子继而可进行或不进行涂覆。如果药物活性剂为粒子形式，粒子(不管是否进行涂覆)的平均粒径通常为约1至约2000微米。在一个实施例中，这类粒子为具有约1至约300微米平均粒度的晶体。在另一个实施例中，粒子为颗粒或小丸，其平均粒度为约50至约2000微米，例如约50至约1000微米，例如约100至约800微米。
如本领域所知，如果药物活性剂口感恶劣，则可以用掩味包衣包覆该药物活性剂。合适的掩味包衣的例子在美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114和美国专利No.5,489,436中有所描述。还可采用市售的掩味药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从EurandAmerica，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)商购获得。
在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或者以颗粒形式存在。可以使用造粒技术来改善药物活性剂的流动性或粒度，使其更适于压制或进行后续的包衣。适用于进行造粒的粘结剂包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的颗粒可用本领域已知的任何造粒方法，通过将药物活性剂与合适的基质颗粒共同成粒而制备。此类造粒方法的例子包括但不限于高速剪切湿法造粒和流化床造粒例如旋转流化床造粒，有关这些方法的细节在“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(《工业药剂学的理论和实践》)”，第3版，第11章，Lachman，Leon等人，1986年中有所公开。
在一个实施例中，出于掩味的目的，用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(如由Rohm America出售的商品名称为Eudragit E-100的那些)和羟丙基纤维素)的组合将药物活性剂涂覆成颗粒。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，而水溶性聚合物占约5％至约50％，并且以掩味的包衣颗粒的重量计算，包衣的重量百分比为约5重量％至约40重量％。
在一个实施例中，可将一种或多种药物活性剂或者药物活性剂的一部分结合到崩解片部分或锭剂中的离子交换树脂，目的是对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该活性剂。
在一个实施例中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等流体时溶出。在一个实施例中，崩解片部分中药物活性剂的溶出特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH值为5.8的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内至少80％的剂型中所含的对乙酰氨基酚从该剂型中释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH值为7.2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内至少80％的剂型中所含的布洛芬从该剂型中释放。参见USP 24，2000年版，第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施例中，对药物活性剂的溶出特性进行修饰，例如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。
在一个实施例中，用本发明的浸渍包衣涂覆的剂型能使药物活性剂进行速释，即剂型的溶出符合USP关于含有该具体采用的药物活性剂的速释片剂的规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH值为5.8的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内至少80％的剂型中所含的对乙酰氨基酚从该剂型中释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH值为7.2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内至少80％的剂型中所含的布洛芬从该剂型中释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。
实例
本发明的具体实施例通过以下的实例来展示。本发明并不受限于这些实例中所示出的具体限定。
实例1：压制胶囊形片剂芯体粒料的制备
将4.0kg的表1各材料在Glatt GPCG 5/9顶喷流化床包衣装置中共混。将盐酸去氧肾上腺素于USP纯化水中所成的27.3％(重量/重量)溶液，在Glatt 5/9中以大约10g/分钟和28-32℃的产品温度和2巴的雾化气压喷雾到造粒材料上。将NF玉米淀粉于纯化水中所成的7％(重量/重量)造粒溶液，以大约20g/分钟喷雾到流化床造粒机中产品温度为25-30℃共混物上，并干燥至35℃的温度。
表1
 造粒材料   占造粒的重量％
 对乙酰氨基酚USP   86.4
 粉状纤维素NF(从Solka Floc商购获得，商品名称BW 40)   5.6
 微晶纤维素(从FMC商购获得，商品名称Avicel PH101)   5.3
 预胶凝淀粉NF   1.9
 羟基乙酸淀粉钠NF   0.8
实例2：用于压制的共混物的制备
将2475.5g实例1制备的粒料装入双壳拌合器中。将16.1g的胶态二氧化硅NF、54.3g的硬脂酸NF、889g的微晶纤维素NF和65.1g的羟基乙酸淀粉钠NF加至该共混物，翻滚混合10分钟，然后卸料到塑料袋中。
实例3：压制芯体的制备
在Manesty旋转式实验室压片机上用0.75英寸×0.25英寸×0.075英寸的胶囊形片剂加工装置，将实例2所得的共混物压制成11.1至15.6千克力的硬度、575至609mg的重量和6.01mm至6.21mm的厚度。
实例4：灰色膜底衣液体的制备
将340g的冲洗用无菌水加到2升不锈钢容器中。将Lightning实验室混合器设定至50RPM，加入85克含有灰色着色剂(可从Colorcon公司商购，商品名称为OpadryGray)的羟丙甲纤维素基膜包衣聚合物，混合45分钟。
实例5：芯体的灰色膜底衣
将实例3每批次所得的3kg胶囊形片剂加到24英寸通气(Acela Cota)包衣锅。用实例4的底衣液体以大约12克/分钟的喷涂速率、约14RPM、约85℃的进口空气温度和约55psi的雾化气压将该批次进行喷涂。喷涂了405g的包衣液体，这相当于81g的干燥包衣或者约2.7％增重。
实例6：用于外包衣的明胶替代配方包衣液体的制备
(a)黄色PVA/PEG共聚物包衣液体的制备：将645kg冲洗用无菌水加到50加仑不锈钢容器中。在80RPM搅拌下，依次加入1.72kg的刺槐豆胶、2.58kg的黄原胶和2.15kg的角叉菜胶。然后将混合物加热到85℃。在85℃下，加入208.55kg的PVA/PEG共聚物，混合1小时。此后，加入4.30kg的黄色着色剂。将溶液低速混合4小时(在环境压力下)以脱气，同时将罐维持在约45℃的溶液温度。
(b)红色PVA/PEG共聚物包衣液体的制备：将645kg的冲洗用无菌水加到50加仑不锈钢容器中。在80RPM搅拌下，加入1.72kg的刺槐豆胶、2.58kg的黄原胶和2.15kg的角叉菜胶。然后，将混合物加热到85℃。在85℃下，加入208.55kg的PVA/PEG共聚物，混合1小时。随后，加入4.30kg的红色着色剂。在环境压力下将溶液低速混合4小时以脱气，同时将罐维持在约45℃的溶液温度。
实例7：用于外包衣的明胶替代配方包衣液体的制备
(a)黄色PVA/PEG共聚物包衣液体的制备：将645kg冲洗用无菌水加到50加仑不锈钢容器中。在80RPM搅拌下，依次加入2.15kg刺槐豆胶和3.01kg黄原胶。然后，将混合物加热到85℃。在85℃下，加入209.84kg的PVA/PEG共聚物，混合1小时。随后，加入4.30kg黄色着色剂。在环境压力下将溶液低速混合4小时以脱气，同时将罐维持在约45℃的溶液温度。
(b)红色PVA/PEG共聚物包衣液体的制备：将645kg的冲洗用无菌水加到50加仑不锈钢容器中。在80RPM搅拌下，加入2.15kg刺槐豆胶和3.01kg黄原胶。然后，将混合物加热到85℃。在85℃下，加入209.84kg的PVA/PEG共聚物，混合1小时。随后加入4.30kg的红色着色剂。在环境压力下将溶液低速混合4小时以脱气，同时将罐维持在约45℃的溶液温度。
实例8：用PVA/PEG共聚物制备包衣胶囊形片剂
(a)实验室方法：用实例6所述的溶液按以下手工方法对实例5所得的带底衣胶囊形片剂进行包衣。将聚乙烯吸管手工切成适合胶囊形片剂的直径。将带底衣的胶囊形片剂手工浸渍到实例6(a)的包衣液体中，直到大约一半的胶囊形片剂被该溶液涂覆，然后从该溶液取出。让该胶囊形片剂在21-28℃下干燥大约30分钟。然后将该胶囊形片剂从固定器上取下，放入另一个固定器中，暴露出未涂覆的部分。将这个部分浸渍到实例6(b)的包衣液体，取出，在21-28℃下干燥大约30分钟。
(b)另外的颜色组合-实验室方法：用多种颜色组合的PVA/PEG共聚物基溶液，按照实例6中的方法制备溶液；包括红色/蓝色和透明。用与实例7(a)中所述相同的方法，将按照实例5制备的另外的芯体手工浸渍。
(c)制造方法：如下进行带底衣的芯体的浸渍以制备本发明的剂型：
(i)(a)黄色的PVA/PEG共聚物基包衣液体的制备：将71.64kg的无菌水转移到带夹套混合罐。在60RPM搅拌下，依次加入0.19kg刺槐豆胶、0.29kg黄原胶和0.24kg角叉菜胶。然后将混合物加热到85℃。在85℃下，加入23.16kg的PVA/PEG共聚物，混合1小时。随后，加入0.48kg的黄色着色剂。在环境压力下将溶液低速混合4小时以脱气，同时将罐加热以维持约45℃的溶液温度。
(i)(b)红色的PVA/PEG共聚物基包衣液体的制备：将71.64kg无菌水转移到带夹套的混合罐。在60RPM搅拌下，依次加入0.19kg刺槐豆胶、0.29kg黄原胶和0.24kg角叉菜胶。然后，将混合物加热到85℃。在85℃下，加入23.16kg的PVA/PEG共聚物，混合1小时。随后，加入0.48kg红色着色剂。在环境压力下将溶液低速混合4小时以脱气，同时将罐加热以维持约45℃的溶液温度。将红色凝胶包衣液体转移到第二个进料罐。让每个进料罐出来的物料流入到单独的浸涂锅中。
(ii)将按照实例5制备的带底衣的芯体(2.7％的底衣水平)转移到美国专利No.5,234,099中所述的凝胶浸涂设备的料斗。
(iii)按照美国专利No.5,234,099中所述的方法和并用该专利所述的设备，将每个带底衣的芯体的第一末端浸渍到黄色凝胶包衣液体中，并将每个带底衣的芯体的第二末端浸渍到第二红色凝胶包衣液体中。用以下操作限值进行PVA/PEG共聚物浸涂操作：
供应空气温度：25-32℃
供应空气露点：9-11℃
供应空气体积：9500-10500CFM
浸涂区温度19-22℃
浸涂区空气体积250-350CFM
浸涂锅温度(第1个和第2个)：42.0-45.0℃
黄色(1)凝胶包衣液体粘度：1280厘泊
红色(2)凝胶包衣液体粘度：1280厘泊
浸渍到相交线的深度(第一蓝色末端)：0.320″-0.333″
浸渍到相交线的深度(第二蓝色末端)：0.320″-0.335″
软胶囊成品的含水量(150℃下干燥减量％)：2.0％
凝胶浸涂水平(占带底衣的芯体的重量％)：4％
(iv)然后将具有重叠接缝的浸涂胶囊形片剂转移到料斗。
(v)或者，胶囊形片剂的第二部分涂覆有暴露的底衣部分，也称“浸渍不够的”胶囊形片剂。然后将“浸渍不够的”胶囊形片剂转移到装备有横向激发大气压(TEA)CO2激光器的Hartnett Delta打印机的料斗。所用波长为大约10.6纳米，脉冲持续时间为大约10微秒。通过在激光束通道中放置掩模可形成任何形状的孔。为便于计算起见，仅用简单圆圈在暴露的涂底衣部分产生孔。片剂上的孔的直径可从1.5mm至2.0mm变化。激光刻蚀面积越大，所需能量越多。
(vi)将实例8(c)(iv)所得的具有重叠接缝的浸涂胶囊形片剂的一部分也转移到装备有横向激发大气压(TEA)CO2激光器的HartnettDelta打印机的料斗。所用波长为大约10.6纳米，脉冲持续时间为大约10微秒。然后产生出延伸穿过顶部浸涂包衣至芯体的简单圆圈。
实例9：包衣片剂的表面光泽度测量
用商购得自TriCor Systems Inc.(Elgin，IL)的商品名称为“TriCor805A/806H型表面分析系统”的仪器，大体按照“TriCor系统WGLOSS 3.4805A/806H型表面分析系统参考手册(TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model805A/806H Surface Analysis System Reference Manual)(1996)”(将其以引用方式并入本文)中所述，例外的是有以下修改，来测试以下所述的包衣片剂和未包衣片剂的表面光泽度。
该仪器采用CCD照相机检测器，应用平面散射光源，将片剂样品与参考标准品进行比较，测定60℃入射角的平均光泽度值。在操作过程中，仪器产生灰阶图像，其中较亮像素的出现表示在该给定位置存在更多的光泽。该仪器还安装有采用聚类方法来定量光泽的软件，该法即是将具有相似光泽的像素聚类在一起以取平均值。
“满度百分数(percent full scale)”或“理想百分数(percentideal)”设置(也称“样品聚类百分数(percent sample group)”设置)是由用户规定，以指定最亮像素中的超过阈值而将被认为是一个类并在该类当中取平均值的那部分。本文所用的“阈值”定义为不被纳入到平均光泽度值计算的最大光泽度值。因此，背景或者样品的非光泽区域被排除在平均光泽度值计算之外。用K.Fegley和C.Vesey，“片剂形状对高光泽膜涂覆系统的感知的影响(The Effect of Tablet Shape on thePerception of High Gloss Film Coating Systems”(该文可得自Colorcon公司，2002年3月18日出版，在此以引用方式并入本文)中公开的方法，来使不同片剂形状所致的影响减至最低，从而报道业内可比较的度量。(选择50％样品聚类设置，作为最好地模拟从片剂表面粗糙度测量所得的类似数据的设置)。
用校准参考板(190-228；294度标准；无掩模，旋转度0，深度0)初始校准仪器后，接着用得自McNeil-PPC，Inc.的商品名称为“超强度羟苯基乙酰胺软明胶胶囊(Extra Strength Tylenol Gelcaps)”的凝胶包衣胶囊形片剂产生标准表面光泽测量值。然后在采用25mm全视角掩模(190-280)并将仪器配置到以下设置值的情况下，测定112个这种凝胶包衣胶囊形片剂样品的平均光泽度值：
旋转度：0
深度：0.25英寸
光泽度阈值：95
％满度：50％
折射率：1.57
用50％理想(50％满度)设置，测出参考标准品的平均表面光泽度值为269。按照以上程序测试市售的凝胶包衣片剂。结果总结于下表(n＝10)。
表2：胶囊形片剂的光泽度值
  样本   包衣方法-类型   平均光泽度值
  Tylenol ES RRG*   浸涂-明胶   317
  带底衣的芯体1   喷涂膜-HPMC基   167
  实例8(a)   浸涂-红色/黄色PVA/PEG基   307
  实例8(b)   浸涂-红色/蓝色PVA/PEG基   303
  实例8(b)   浸涂-透明PVA/PEG基   319
*Tylenol ES RRG-市售的泰诺超强度速释凝胶
1带底衣的芯体-按照实例5制备
HPMC-羟丙甲纤维素
PVA/PEG-聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物
实例10-用PVA/PEG共聚物基浸涂料进行包衣的软胶囊的溶出分析
所有针对对乙酰氨基酚的溶出均用如下溶出参数进行分析：USP II型装置(桨式，50RPM)，在37℃，pH 5.8磷酸缓冲液中进行。用注射器从溶解容器获取实例8(b)所制备的3个包衣片剂样品的样品等分试样大约10mL，在15和30分钟用Agilent紫外分光光度计以0.02cm流动池和243nm波长进行分析，同时用对乙酰氨基酚标准溶液(以100％理论浓度溶于溶液中制备)作为对照。测试结果在下表3中显示。
表3
  时间(min)   对乙酰氨基酚溶出百分数
  2   23
  4   71
  6   88
  8   95
  10   97
  15   99
实例11-浸涂溶液和用PVA/PEG共聚物基浸涂料进行包衣的软胶囊 的目视分析和观察
表4显示通过改变PVA/PEG共聚物与树胶的比例和通过改变溶液中的固形物百分数而制备的各溶液和用这些溶液浸涂的片剂的观察结果。
表4
  样品编号   重量比共聚物：树胶   固形物百分数   观察结果
  1   29   15   包衣液体不能湿润片剂
  2   35.3   20   溶液流挂-包衣片剂颜色不均匀
  3   40.66   25   实现了均匀的溶液和片剂包衣
  4   49   30   溶液流挂-包衣片剂颜色不均匀
  样品编号   重量比共聚物：树胶   固形物百分数   观察结果
  5   40.66   27.5   实现了均匀的溶液和片剂包衣
  6   40.66   30   溶液-稍微发生相分离
  7   40.66   32.5   溶液-发生相分离
  8   36.88   30   溶液-发生相分离
  9   33.72   30   溶液-发生相分离
如表4所示，在样品3和5中达到了这么一种状况，即包衣聚合物与树胶的重量比以及各材料在溶液中的固形物百分数导致产生不会发生分离的均匀溶液。此外，聚合物-树胶重量比和溶液中固形物百分数的这一组合，在浸涂后在片剂上产生了均匀的包衣。

Claims (19)

1.一种制备包衣片剂的方法，所述方法包括将包含活性剂的芯体浸渍到包衣液体中并将所述经浸渍的芯体干燥以在所述芯体上形成外包衣，其中所述包衣液体包含(i)至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物，(ii)至少一种树胶，和(iii)用于所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和所述至少一种树胶的溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种树胶选自黄原胶、刺槐豆胶、塔拉胶以及它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液体包含至少两种树胶。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液体包含黄原胶和刺槐豆胶两者。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液体还包含至少一种不是树胶的增稠剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物与所述至少一种树胶的重量比为约25∶1至约75∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中以所述包衣液体的总重量计，所述包衣液体包含：
a)约15％至约35％的所述至少一种由所述聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)约0.05％至约1.0％的所述至少一种树胶。
9.根据权利要求1所述的方法，其中以所得的外包衣的总干重计，所述外包衣包含：
a)约85％至约99.9％的所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)约0.1％至约15％的所述至少一种树胶。
10.根据权利要求1所述的方法，其中以所述包衣的总干重计，所述包衣包含：
a)约90％至约99％的所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)约0.5％至约2％的刺槐豆胶；和
c)约0.5％至约2％的黄原胶。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥包衣的表面光泽度为至少250。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述芯体具有第一末端和第二末端，并且所述方法包括将所述芯体的第一末端浸渍到所述包衣液体中，且所述方法还包括将所述第二末端浸渍到第二包衣液体中，其中所述第二包衣液体的颜色不同于所述包衣液体。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣基本上覆盖所述芯体的表面。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在所述包衣中产生一个或多个孔口，以使所述芯体暴露在所述包衣片剂的表面上。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液体的粘度为约500至约3000厘泊。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述芯体包括在所述芯体的表面上的底衣层。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述包衣液体的固形物百分数为约20至约30。
18.一种包衣片剂，其通过根据权利要求1所述的方法制备。
19.根据权利要求18所述的包衣片剂，其中以所得的外包衣的总干重计，所述外包衣包含：
a)约85％至约99.9％的所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)约0.1％至约15％的所述至少一种树胶。
20.根据权利要求18所述的包衣片剂，其中以所述包衣的总干重计，所述包衣包含：
a)约90％至约99％的所述至少一种由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物；和
b)约0.5％至约2％的刺槐豆胶；和
c)约0.5％至约2％的黄原胶。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105007747A (zh) * 2013-03-13 2015-10-28 化工产品开发公司Seppic 基于有色食品的涂料组合物
CN112137984A (zh) * 2020-10-30 2020-12-29 四川制药制剂有限公司 头孢克洛胶囊及其制备工艺

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2921835B1 (fr) * 2007-10-05 2012-05-04 Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Composition d'enrobage comprenant du polydextrose, procede pour sa preparation et utilisation pour enrober les formes solides ingerables
KR101193495B1 (ko) * 2010-02-01 2012-10-23 한미사이언스 주식회사 슈도에페드린 및 레보세티리진을 포함하는 경구용 복합 조성물
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
CN104127417B (zh) * 2014-08-05 2016-04-20 辽宁格林生物药业集团股份有限公司 一种氨酚咖那敏片及其制备方法
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
CN105031660B (zh) * 2015-08-21 2018-11-02 天津博科林药品包装技术有限公司 一种薄膜包衣剂及其制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3185626A (en) * 1963-03-06 1965-05-25 Sterling Drug Inc Tablet coating method
US4543370A (en) * 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4683256A (en) * 1980-11-06 1987-07-28 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4828841A (en) * 1984-07-24 1989-05-09 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4643894A (en) * 1984-07-24 1987-02-17 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4802924A (en) * 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
US5234099A (en) * 1987-02-20 1993-08-10 Mcneil-Ppc, Inc. Coated medicaments and apparatus and methods for making same
US4820524A (en) * 1987-02-20 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Gelatin coated caplets and process for making same
US4851226A (en) * 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US4906478A (en) * 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
NZ233403A (en) * 1989-04-28 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Simulated capsule-like medicament
US5275822A (en) * 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
US5198227A (en) * 1990-01-22 1993-03-30 Mcneil-Ppc, Inc. Dual subcoated simulated capsule medicament
US5075114A (en) * 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5436026A (en) * 1990-11-05 1995-07-25 Mcneil-Ppc, Inc. Discharge and transfer system for apparatus for gelatin coating tablets
US5538125A (en) * 1990-11-05 1996-07-23 Mcneil-Ppc, Inc. Indexing and feeding systems for apparatus for gelatin coating tablets
US5228916A (en) * 1990-11-05 1993-07-20 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for creating a gelatin coating
US5503673A (en) * 1990-11-05 1996-04-02 Mcneil-Ppc, Inc Apparatus for dip coating product
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
JP3703481B2 (ja) * 1992-01-17 2005-10-05 バーウィンド・ファーマスーティカル・サーヴィスィーズ・インコーポレーテッド セルロース重合体およびラクトースに基づくフィルム被覆および被覆組成物
JP3225340B2 (ja) * 1995-07-27 2001-11-05 株式会社新川 リードフレームの吸着保持装置
US6103260A (en) * 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
EP1124541B1 (de) * 1998-09-30 2003-11-26 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren polyether-haltigen pfropfpolymerisaten als überzugsmittel, bindemittel und/oder filmbildender hilfsstoff in pharmazeutischen darreichungsformen
US6274162B1 (en) * 2000-01-14 2001-08-14 Bpsi Holdings, Inc. Elegant film coating system
WO2001056550A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Monsanto Company Gellan gum dipped products
AU4061702A (en) * 2001-05-15 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030070584A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20040253312A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-16 Sowden Harry S. Immediate release dosage form comprising shell having openings therein
US7323192B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
EP1795187A1 (en) * 2001-09-28 2007-06-13 Mcneil-PPC, Inc Film forming composition comprising sucralose and carrageenan
DE10207427A1 (de) * 2002-02-21 2003-09-04 Basf Ag Schnelllöslicher Filmüberzug basierend auf Polyvinylalkohol-Polyether-Pfropfcopolymeren in Kombination mit Hydroxy-, Amid-, oder Esterfunktionen enthaltenden Komponenten
US7429619B2 (en) * 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
US7807197B2 (en) * 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
US7879354B2 (en) * 2004-01-13 2011-02-01 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105007747A (zh) * 2013-03-13 2015-10-28 化工产品开发公司Seppic 基于有色食品的涂料组合物
CN112137984A (zh) * 2020-10-30 2020-12-29 四川制药制剂有限公司 头孢克洛胶囊及其制备工艺
CN112137984B (zh) * 2020-10-30 2023-02-03 四川制药制剂有限公司 头孢克洛胶囊及其制备工艺

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