KR20100087287A

KR20100087287A - 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체 및 검을 포함하는 침지 코팅 조성물

Info

Publication number: KR20100087287A
Application number: KR1020107008305A
Authority: KR
Inventors: 전-츠 천
Original assignee: 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 2007-09-17
Filing date: 2008-09-15
Publication date: 2010-08-04
Also published as: BRPI0816929A2; US20090074866A1; CN101801354A; AU2008302460A1; RU2010115255A; WO2009039049A1; CA2697938A1; MX2010002908A; EP2194973A1

Abstract

일 태양에서, 본 발명은 (i) 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체, (ii) 적어도 하나의 검, 및 (iii) 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체 및 적어도 하나의 검을 위한 용매를 포함하는 코팅액 중에 활성 제제를 포함하는 코어를 침지하는 단계; 및 침지된 코어를 건조시켜 상기 코어 상에 외부-코팅을 형성하는 단계에 의한 코팅 정제의 제조 방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 코팅 정제를 특징으로 한다.

Description

폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체 및 검을 포함하는 침지 코팅 조성물{DIP COATED COMPOSITIONS CONTAINING COPOLYMER OF POLYVINYL ALCOHOL AND POLYETHYLENE GLYCOL AND A GUM}

경질 젤라틴 캡슐은 전통적으로 처방 및 일반(OTC) 의약품을 위한 대중적인 투여 형태로, 많은 환자들은 삼키기가 더욱 쉬운 것처럼 인지되는 캡슐을 정제보다 더 선호하였다. 캡슐 제품의 대안이 캐플릿(caplet)인데, 이는 이들의 미감, 안정성, 및 연하성(swallowability)을 개선하기 위해 종종 셀룰로오스 에테르와 같은 다양한 중합체로 코팅되는 고형의 장방형 정제이다. 전형적으로, 이러한 중합체는 분무를 통해 유기 용매 중의 용액으로부터, 또는 수성 용액 또는 분산물로부터 정제에 도포된다. 그러나, 이러한 분무 코팅된 정제는 경질 젤라틴 캡슐의 빛나는 표면과 품위(elegance)가 없다. 또한, 각 단부에 색상이 상이한 코팅을 갖는 캐플릿을 분무 코팅하는 것은 상업적으로 실행가능하지 않다.

캡슐 제품의 다른 대안은 젤캡(gelcap)인데, 이는 가늘고 긴 정제의 각각의 반부(half)를 2가지 상이한 색상의 젤라틴 용액 중에 침지하여 제조되는 품위있고, 빛나는 소비자 선호 투여 형태이다. 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함되는 미국 특허 제4,820,524호; 제5,538,125호; 제5,685,589호; 제5,770,225호; 제5,198,227호; 및 제5,296,233호를 참고한다. "젤탭(geltab)"으로 구매가능한, 유사한 투여 형태는, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,228,916호, 제5,436,026호 및 제5,679,406호에 기술된 바와 같이, 원형의 볼록한 정제의 반쪽을 각각 상이한 색상의 젤라틴 용액 중에 침지하여 제조된다.

그러나, 약학적 코팅 재료로서 젤라틴을 사용하는 것은 젤라틴의 가교 결합으로 인해 장기간 저장 후에 용해율이 감소될 가능성, 및 가공 동안 젤라틴 용액이 미생물로 오염될 가능성을 포함하는 몇 가지 결점 및 한계를 나타낸다.

젤라틴 코팅된 형태와 유사한 품위있고, 빛나고, 고광택(high gloss)의 소비자 선호 투여 형태를 생성할 뿐만 아니라 젤라틴의 한계, 특히 상기에 언급된 한계가 없는 침지 코팅 재료를 찾아내는 것이 바람직하다.

일 태양에서, 본 발명은 (i) 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체, (ii) 적어도 하나의 검, 및 (iii) 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체 및 적어도 하나의 검을 위한 용매를 포함하는 코팅액 중에 활성 제제를 포함하는 코어를 침지하는 단계 및 침지된 코어를 건조시켜 상기 코어 상에 외부-코팅(outer-coating)을 형성하는 단계에 의한 코팅 정제의 제조 방법을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 제조된 코팅 정제를 특징으로 한다.

본 발명의 다른 태양, 특징, 및 이점은 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.

당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여, 본 발명을 그의 가장 완전한 범위까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기 구체적인 실시 형태는 단지 예시적인 것으로 해석될 수 있으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 나머지 부분을 제한하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌이 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다.

정의

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "정제 "는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 형상 또는 크기의 압축되거나 성형된 고형 투여 형태를 말한다. "캐플릿 "은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 고형의 장방형 정제를 말한다.

"수용성"은, 비-중합체성 재료와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 난용성에서 고도의 용해성에 이르는 것을 의미할 것이며, 즉, 1 부의 비-중합체성, 수용성 용질을 용해하는 데 100 부 이하의 물이 필요함을 의미할 것이다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp. 1625 - 30 (20^th Ed, 2000)]을 참고한다. "수용성"은, 중합체성 재료와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 중합체가 물에서 팽창하며 분자 수준으로 분산되어 균질한 분산물 또는 콜로이드성 "용액"을 형성할 수 있음을 의미할 것이다.

코팅액

상기에 논의된 바와 같이, 일 실시 형태에서, 본 출원은 활성 제제를 포함하는 코어를 코팅액 중에 침지하여 코팅 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 코팅액은 (i) 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체, (ii) 적어도 하나의 검, 및 (iii) 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체 및 적어도 하나의 검을 위한 용매를 포함한다. 이어서, 침지된 코어를 건조시키고 (예컨대, 용매가 제거되게 하고), 이어서 코팅액이 코어 상에 외부-코팅을 형성하여 코팅 정제를 생성한다.

일 실시 형태에서, 적어도 하나의 PVA/PEG 공중합체(즉, 하나를 초과하는 유형이 포함되는 경우 PVA/PEG 공중합체의 총 합계 중량) 대 적어도 하나의 검(즉, 하나를 초과하는 유형이 포함된다면 검의 총 합계 중량)의 중량비는 약 25:1 내지 약 75:1, 예컨대 약 40:1 내지 약 55:1, 예컨대 45:1 내지 50:1이다.

일 실시 형태에서, 코팅액은 분산물의 형태이다. 일 실시 형태에서, 코팅액은 코팅액의 총 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 97%, 예컨대 약 50% 내지 약 90% 또는 약 70% 내지 약 80%의 양으로 용매를 포함한다. 적합한 용매의 예에는 물; 메탄올, 에탄올, 및 아이소프로판올과 같은 알코올; 메틸렌 클로라이드, 아세톤 등과 같은 유기 용매; 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 용매는 물을 포함한다. 생성되는 필름 형성 분산물은 전형적으로 필름 형성 분산물의 총 중량을 기준으로 약 3% 내지 약 70%, 예를 들어, 약 10% 내지 약 50% 또는 약 20% 내지 약 30%의 고형물 수준을 갖는다.

일 실시 형태에서, 코팅액은, 코팅액의 총 중량을 기준으로, (i) 약 15% 내지 약 35%의 적어도 하나의 PVA/PEG 공중합체; 및 (ii) 약 0.05% 내지 약 1%의 적어도 하나의 검, 예컨대 (i) 약 20% 내지 약 30%의 적어도 하나의 PVA/PEG 공중합체; 및 (ii) 약 0.1% 내지 약 0.75%의 검(들)을 포함한다.

일 실시 형태에서, 코팅액의 점도는, 45℃에서 스핀들(spindle) #31이 장착된 브룩필드 점도계(Brookfield viscometer)를 사용하여, 약 500 내지 약 3000 cp, 예컨대 약 1000 cp 내지 약 1800 cp, 예컨대 약 1300 내지 약 1500 cp이다.

일 실시 형태에서, 생성되는 코팅은, 외부-코팅의 총 건조 중량을 기준으로, (i) 약 85% 내지 약 99.9%의 적어도 하나의 PVA/PEG 공중합체; 및 (ii) 약 0.1% 내지 약 15%의 적어도 하나의 검, 예컨대 (i) 약 90% 내지 약 99%의 적어도 하나의 PVA/PEG 공중합체; 및 (ii) 약 1% 내지 약 10%의 적어도 하나의 검(들)을 포함한다.

일 실시 형태에서 생성되는 코팅은 로커스트 빈 검(locust bean gum)과 잔탄 검(xanthan gum)의 조합을 포함한다. 이 실시 형태에서 생성되는 코팅은, 외부-코팅의 총 건조 중량을 기준으로, (i) 약 90% 내지 약 99%의 적어도 하나의 PVA/PEG 공중합체; (ii) 약 0.5% 내지 약 2%의 로커스트 빈 검; 및 (iii) 약 0.5% 내지 약 2%의 잔탄 검을 포함한다.

일 실시 형태에서 코팅액 및 이후의 건조된 코팅은 젤라틴이 실질적으로 없다. 실질적으로 없다는 것은, 본 명세서에 5% 미만(예컨대 약 1% 미만, 예컨대 0.01% 미만 포함, 예컨대 0% 포함)으로서 정의된다. 다른 실시 형태에서, 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 소 유래 물질이 실질적으로 없다. 다른 실시 형태에서, 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 하이드로콜로이드가 실질적으로 없다. 다른 실시 형태에서, 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 가소제가 실질적으로 없다. 다른 실시 형태에서, 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 구아 검이 실질적으로 없다.

놀랍게도, 침지 성형되는, 젤라틴-코팅 정제의 생산을 위해 사용되는 것과 동일한 장비 및 유사한 범위의 공정 조건을 이용하여 본 발명의 이러한 코팅액 중에 기재를 침지할 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어, 공지된 젤라틴-침지 공정 파라미터 및 장비를 통해 본 발명의 수성 분산물을 사용하여 정제를 코팅할 수 있다. 이러한 장비 및 공정 조건의 상세한 설명은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제4,820,524호에 개시되어 있다. 본 명세서에 개시된 코팅액은 또한 하이드로콜로이드와 같은 다른 유형의 중합체를 포함하는 코팅액에 사용될 수 있는 것보다 실질적으로 더 높은 고형물 퍼센트 수준에서 유리하게 제조될 수 있다.

본 발명자들은 예기치 않게도 본 발명의 코팅액 중에 코어를 침지하여 형성된 코팅이 젤라틴 코팅이 갖는 것들에 필적하는 탁월한 특성, 예컨대, 내균열성(crack resistance), 경도, 두께, 색상 균일성, 평활성, 및 광택도를 가짐을 알아냈다. 전형적으로, 생성되는 본 발명의 외부-코팅은 약 150 초과, 예컨대 약 190 초과, 예컨대 약 210 초과 또는 250 초과의 표면 광택도(surface gloss)를 갖는다.

또한, 본 발명의 코팅액으로 침지 코팅된 정제는 몇몇 중요한 점에서 통상적인 젤라틴계 코팅으로 침지 코팅된 정제에 비해 우수하였다. 본 발명의 조성물로 이루어지는 건조 코팅은 또한 놀랍고도 유리하게, 건조된 젤라틴계 침지 조성물 내에 존재하는 양에 비해 더 적은 기포를 포함하였다. 또한, 본 발명의 침지 코팅된 조성물은 본 기술 분야에 공지된 분무 코팅 방법을 통해 적용된 유사한 코팅에 비해 더 높은 정도의 광택성을 가졌다. 본 발명의 침지 코팅된 조성물은 또한 현재 고광택 코팅을 위한 산업적 기준으로 간주되는, 젤라틴-함유 침지 또는 엔로빙(enrobing) 코팅이 갖는 것과 비교하여 유사한 정도의 광택성을 가졌다. 예컨대, 미국 특허 제6,274,162호(표준의 구매가능한 젤-침지되거나 젤라틴 엔로빙된 정제의 전형적인 광택 측정치는 약 200 내지 240 광택 단위의 범위이고, 표준의 구매가능한 당-코팅된 의약품의 광택 측정치는 177 내지 209 광택 단위의 범위이고, 신규한 고광택 코팅 시스템의 광택 측정치는 약 148 내지 약 243 광택 단위의 범위임)를 참고한다.

폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체

상기에 논의된 바와 같이, 정제용 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체 ("PVA/PEG 공중합체")를 포함한다. PVA/PEG 공중합체의 예에는 BASF로부터 입수가능한 콜리코트(Kollicoat) IR, 콜리코트 프로텍트(Kollicoat Protect), 및 콜리코트 화이트(Kollicoat White)가 포함된다.

검

상기에 논의된 바와 같이, 정제용 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 하나 이상의 검을 포함한다. 이러한 검의 예에는 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 및 타라 검(tara gum), 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 정제용 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 제1 검 및 제2 검을 포함한다. 일 실시 형태에서, 제1 검은 잔탄 검이고 제2 검은 로커스트 빈 검이다.

적합한 잔탄 검에는 상표명 "켈트롤(Keltrol) 1000", "잔트롤(Xantrol) 180", 또는 "K9B310"으로 씨.피. 켈코 컴퍼니(C.P. Kelco Company)로부터 입수가능한 것들이 포함된다. 적합한 로커스트 빈 검에는 엘비지 시실리아(LBG Sicillia)로부터 입수가능한 것들이 포함된다.

비-검 증점제

일 실시 형태에서, 정제용 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 하나 이상의 증점제를 추가로 포함하는데, 이러한 증점제(들)는 검이 아니다. 이러한 증점제의 예에는 카라기난 (예컨대, 람다 카라기난 및 카파 카라기난), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이프로멜로오스(hypromellose), 및 하이드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 생성되는 코팅은, 외부-코팅의 총 건조 중량을 기준으로, 약 0.5% 내지 약 2%의 하나 이상의 증점제(예컨대, 카라기난)를 포함한다.

기타 성분

선택적으로, 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 코팅액의 총 중량을 기준으로, 약 0% 내지 약 2%의 보존제, 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 약 0% 내지 약 14%의 불투명화제(opacifying agent), 예컨대 이산화티타늄, 및/또는 약 0% 내지 약 14%의 착색제와 같은 기타 성분들을 포함할 수 있다. 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. Alfonso R. Gennaro, pp. 858-893 (20^th Ed, 2000)]을 참고한다.

착색제의 예에는 아조 염료, 퀴노프탈론(quinopthalone) 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 더욱 구체적으로, 적합한 착색제에는 페이턴트 블루(patent blue) V, 애시드 브릴리언트 그린(acid brilliant green) BS, 레드 2G, 아조루빈(azorubine), 폰소우(ponceau) 4R, 아마란스(amaranth), D+C 레드 33, D+C 레드 22, D+C 레드 26, D+C 레드 28, D+C 옐로우 10, FD+C 옐로우 5, FD+C 옐로우 6, FD+C 레드 3, FD+C 레드 40, FD+C 블루 1, FD+C 블루 2, FD+C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티타늄, 리보플라빈, 카로틴, 안토시아닌, 강황(turmeric), 코치닐(cochineal) 추출물, 클로로필린(clorophyllin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 카라멜, 및 베타닌(betanin), 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

일 실시 형태에서 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 감미제를 포함할 수 있다. 적합한 감미제에는 아스파탐, 아세설팜 칼륨(acesulfame potassium), 수크랄로스, 및 사카린 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 감미제는 건조 코팅의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 30%, 예컨대 약 0.05 내지 약 5%, 예컨대 약 0.05 내지 약 3%의 수준으로 코팅에 첨가될 수 있다.

일 실시 형태에서 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 산미제(acidulant)를 포함한다. 적합한 산미제에는 시트르산, 말산, 푸마르산, 및 아스코르브산 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 산미제는 건조 코팅의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 20%, 예컨대 약 0.05 내지 약 10%, 예컨대 약 0.05 내지 약 5%의 수준으로 코팅에 첨가될 수 있다.

일 실시 형태에서, 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 온감제(warming agent), 착향제 또는 냉감제(cooling agent)를 포함한다. 온감제의 예에는 캡사이신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 냉감제의 예에는 멘톨 또는 모노-멘틸 석시네이트와 같은 휘발성 냉감제, 또는 인터내셔널 플레이버스 앤드 프레이그런시즈(International Flavors and Fragrances; IFF)로부터 "쿨러(Cooler) #2"로 입수가능한 것과 같은 비휘발성 냉감제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 온감제, 착향제 및/또는 냉감제는 건조 코팅의 중량을 기준으로 약 0.005 내지 약 20%, 예컨대 약 0.01 내지 약 10%, 예컨대 약 0.01 내지 약 5%의 수준으로 코팅에 첨가될 수 있다.

일 실시 형태에서 코팅액 및 생성되는 외부-코팅은 액체에 분산되지만 용해되지는 않는 특수 효과 안료(special effect pigment)를 포함한다. 특수 효과 안료의 예에는 운모, 캔두린(candurin), 실리카 박편, 알루미늄 박편, 금 박편 및 이산화티타늄 박편 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 특수 효과 안료는 건조 코팅의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 40%, 예컨대 약 0.05 내지 약 30%, 예컨대 약 0.05 내지 약 10%의 수준으로 코팅에 첨가될 수 있다.

코팅 정제의 코어

상기에 기술된 바와 같이, 코팅 정제는 약학적 활성 제제를 포함하는 코어를 포함한다. 코어는 또한 선택적으로 서브-코어(이는 또한 "인서트(insert)"로 언급될 수 있음)를 포함할 수 있는데, 이는 임의의 방법, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 약학적 활성 제제를 포함할 수 있다.

본 발명의 코어는 예를 들어 압축 및 성형을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 이것이 제조되는 방법에 따라서, 전형적으로 약학적 활성 제제(들) 및 다양한 부형제(예컨대 투여 코어에 요구되는 물리적 특성을 부여하는 데 유용할 수 있는 비활성 성분들)를 포함한다.

코어가 압축된 투여 형태, 예를 들어 압축 정제인 실시 형태에서, 코어는 압축된 분말로부터 얻어질 수 있다. 분말은 약학적 활성 제제를 포함할 수 있고, 통상적인 것과 같은, 다양한 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 윤활제, 충전제 등을 선택적으로 포함할 수 있거나, 또는 분말은 의학적 또는 비-의학적 특성의 기타 미립자 재료, 예컨대 정제 제조용 비활성 위약 블렌드, 당제(confectionery) 블렌드 등을 포함할 수 있다. 한 가지 특정 제형은 약학적 활성 제제, 부형제로서, 소성 변형 압축가능한 재료, 및 선택적으로 기타 부형제, 예컨대 붕해제 및 윤활제를 포함하며, 이는 미국 특허 출원 공개 제20030068373호에 더욱 상세히 기술된다. 압축 동안에, 소성 변형 압축가능한 재료는 상부 및/또는 하부 펀치(punch) 표면으로부터 미세-릴리프(microrelief)의 형상을 취한다.

이들 실시 형태에 적합한 소성 변형 압축가능한 재료에는: 미세결정 셀룰로오스, 왁스, 지방, 모노- 및 다이-글리세라이드, 이들의 유도체 및 혼합물 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 소성 변형 압축가능한 재료가 나중에 용융되어 정제 내로 흡수되는 소정 실시 형태에서, 소성 변형 압축가능한 재료는 저용융 소성 변형 압축가능한 재료, 예컨대 소성 변형 압축가능한 분말 왁스, 예컨대 쉘락(shellac) 왁스 및 미세결정질 왁스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

적합한 충전제에는 수용성 압축가능한 탄수화물, 예컨대, 덱스트로오스, 수크로오스, 아이소말탈로오스, 프럭토오스, 말토오스, 및 락토오스, 폴리덱스트로오스를 포함하는 당, 만니톨, 솔비톨, 아이소말트, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨을 포함하는 당-알코올, 덱스트린, 및 말토덱스트린을 포함하는 전분 가수분해물 등, 수 불용성 소성 변형 재료, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스 또는 기타 셀룰로오스 유도체, 수 불용성 취성 파괴 재료, 예를 들어, 다이칼슘 포스페이트, 트라이칼슘 포스페이트 등 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 결합제에는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 같은 건식 결합제; 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트래거캔스(tragacanth), 펙틴, 잔탄, 젤란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란(pusstulan), 풀루란(pullulan), 라미나린(laminarin), 스크렐로글루칸, 아라비아 검, 이눌린(inulin), 펙틴, 웰란(whelan), 람산(rhamsan), 주글란(zooglan), 메틸란(methylan), 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로직(cellulosic), 전분 등과 같은 하이드로콜로이드를 포함하는, 수용성 중합체와 같은 습식 결합제; 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 붕해제에는 전분 글리콜산 나트륨, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 윤활제에는 장쇄 지방산 및 이들의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 및 왁스가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 유동화제(glidant)에는 콜로이드성 이산화규소 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

코어가 압축을 통해 제조되는 실시 형태에서, 코어는 또한 보존제, 고강도 감미제, 예를 들어, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 시클라메이트(cyclamate), 사카린, 수크랄로오스(sucralose) 등; 및 기타 감미제, 예를 들어, 다이하이드로알콘(dihydroalcone), 글리시리진(glycyrrhizin), 모넬린(Monellin™), 스테비오사이드(stevioside), 탈린(Talin™) 등; 착향제, 항산화제, 계면활성제 및 착색제를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 본 발명의 투여 형태는 평균 입자 크기가 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터인 분말의 블렌드로부터 제조된 코어를 포함한다. 일 실시 형태에서, 약학적 활성 제제는 평균 입자 크기가 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 하나의 부형제는 평균 입자 크기가 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터, 예컨대 약 100 내지 약 500 마이크로미터이다. 이러한 일 실시 형태에서, 주요 부형제 (예컨대, 코어의 적어도 50 중량%를 구성하는 부형제)는 평균 입자 크기가 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터 (예컨대 약 100 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터)이다. 이러한 크기 범위의 입자는 직접 압축 공정에 특히 유용하다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 코어는 수용성 중합체성 결합제 및 수화된 중합체가 실질적으로 없는 분말로부터 제조된 직접 압축된 정제일 수 있다. 이 조성물은 속방성(immediate release) 용해 프로파일을 유지하고, 공정 및 재료 비용을 최소화하고, 투여 형태의 최적의 물리적 및 화학적 안정성을 제공하는 이점이 있다. 일 실시 형태에서 투여 형태의 밀도는 약 0.9 g/cc를 초과한다. 일 실시 형태에서 투여 형태의 경도는 약 7 킬로폰드(kilopond) 초과, 예컨대, 슈로이니거 경도 정제 검사기(Schleuniger Hardness Tablet Tester)를 사용하여 시험할 때 약 9 킬로폰드 초과이다. 슈로이니거 경도 정제 검사기는 2개의 마주하는 금속 클램프(clamp)로 압축하고, 이어서 파손이 검출될 때 - 그 시점에서 파손력을 킬로폰드 또는 킬로파스칼로 측정함 - 까지 하나의 정제에 힘을 가함으로써 작동한다. 5개 정제의 평균을 기록한다.

직접 압축에 의해 코어가 제조되는 실시 형태에서는, 코어, 예컨대 약학적 활성 제제(들) 및 부형제(들)를 포함하는 재료들을 예를 들어 건조 분말로서 함께 블렌딩하여 압력을 가한 장치의 공동 내로 공급하여 코어를 형성할 수 있다. 예를 들어 칠소네이터(chilsonator) 또는 드롭 롤러(drop roller)와 같은 롤러 압축기; 또는 통상적인 정제 프레스를 포함하는 임의의 적합한 압착 장치(compacting apparatus)가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 코어는 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 회전식 정제 프레스를 사용하여 압착에 의해 형성될 수 있다. 일반적으로, 계량된 부피의 분말을 회전식 정제 프레스의 다이 공동 내에 충전하고, 이 공동을 "다이 테이블(die table)"의 일부로서 충전 위치로부터 압착 위치로 회전시킨다. 압착 위치에서, 분말을 상부 펀치와 하부 펀치 사이에서 압착한 후, 생성된 정제를 하부 펀치에 의해 다이 공동으로부터 밀어낸다. 유리하게, 직접 압축 공정은 용해에 부정적인 영향을 줄 수 있는, 폴리비닐 피롤리돈, 알기네이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 등과 같은 수용성, 비-당류 중합체성 결합제의 최소화 또는 배제가 가능하다.

다른 실시 형태에서, 코어는 미국 특허 출원 공개 제20040156902호에 기술된 압축 방법 및 장치에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 코어는 2열 다이 구조를 갖는 단일 장치 내에 충전(fill) 구역, 삽입(insertion) 구역, 압축(compression) 구역, 방출(ejection) 구역 및 퍼지(purge) 구역을 포함하는 회전식 압축 모듈을 사용하여 제조될 수 있다. 이어서, 필터를 각각의 다이 내에 또는 그 근처에 위치시킨 상태로 압축 모듈의 다이를 진공의 도움을 이용하여 충전할 수 있다. 압축 모듈의 퍼지 구역은 필터로부터 과량의 분말을 회수하고 다이로 분말을 되돌려 보내기 위해 선택적인 분말 회수 시스템을 포함한다.

다른 실시 형태에서, 코어는 습식-과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 방법은 약학적 활성 제제, 적합한 부형제, 및 습식 결합제의 용액 또는 분산물(예컨대, 수성 조리된 전분 페이스트(aqueous cooked starch paste) 또는 폴리비닐 피롤리돈 용액)을 혼합하여 과립화할 수 있다. 습식 과립화에 적합한 장치에는 저전단 (예컨대, 플래니터리(planetary) 혼합기), 고전단 혼합기, 및 유동상(회전식 유동상 포함)이 포함된다. 생성되는 과립화 재료는 그 후에 건조되고, 선택적으로 추가의 성분들(예컨대, 윤활제, 착색제 등과 같은 보조제 및/또는 부형제)과 건조 블렌딩될 수 있다. 최종 건조 블렌드는 이전 문단에서 기술한 방법에 의해 압축하기에 적합하다. 직접 압축 및 습식 과립화 공정을 위한 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다.

코어의 서브코팅(subcoating)

일 실시 형태에서, 코어는 하나 이상의 서브코팅 층을 포함한다. 일 실시 형태에서, 서브코팅 층은 코어의 표면을 실질적으로 피복한다. 서브코팅의 사용은 본 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제3,185,626호에 개시되어 있다. 적합한 서브코팅의 예는 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제4,683,256호, 제4,543,370호, 제4,643,894호, 제4,828,841호, 제4,725,441호, 제4,802,924호, 제5,630,871호, 및 제6,274,162호에 개시되어 있다. 적합한 서브코팅은 하나 이상의 하기 성분들을 포함할 수 있다: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르; 잔탄 검, 전분, 및 말토덱스트린과 같은 다당류(polycarbohydrate); 예를 들어, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이부틸 세베케이트(dibutyl sebecate), 트라이에틸 시트레이트를 포함하는 가소제, 피마자유와 같은 식물성 오일, 폴리소르베이트-80과 같은 계면활성 제제, 소듐 라우릴 설페이트 및 다이옥틸-소듐 설포석시네이트; 다당류, 안료, 및 불투명화제.

일 실시 형태에서, 서브코팅은, 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제5,658,589호에 기재된 바와 같이, 서브코팅의 총 중량을 기준으로, 약 2% 내지 약 8%, 예컨대 약 4% 내지 약 6%의 수용성 셀룰로오스 에테르 및 약 0.1% 내지 약 1%의 피마자유를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 서브코팅은, 서브코팅의 총 중량을 기준으로, 약 20% 내지 약 50%(예컨대 약 25% 내지 약 40%)의 HPMC; 약 45% 내지 약 75%(예컨대 약 50% 내지 약 70%)의 말토덱스트린; 및 약 1% 내지 약 10%(예컨대 약 5% 내지 약 10%)의 PEG 400을 포함한다.

서브코팅은 전형적으로, 코어의 건조 중량을 기준으로, 약 0% 내지 약 5%의 양으로 존재한다. 건조된 침지 코팅 층은, 코어 및 선택적인 서브코팅의 건조 중량을 기준으로, 전형적으로 약 1.5% 내지 약 10%의 양으로 존재한다.

일 실시 형태에서 코팅 정제는 서브코팅이 실질적으로 없다.

코팅 정제의 외부-코팅

외부-코팅은 코팅 정제의 외부 표면 상의 코팅을 의미한다. 일 실시 형태에서, 외부-코팅은 상기 코어의 표면을 실질적으로 피복한다(즉, 적어도 90%를 피복함).

건조된 침지 코팅 층의 평균 두께는 전형적으로 약 40 내지 약 400 마이크로미터이다. 그러나, 본 기술 분야의 숙련자는 침지 코팅 두께가 더 매끄럽고, 삼키기가 더 용이한 투여 형태를 제공하거나, 또는 요구되는 용해 프로파일을 달성하기 위해 달라질 수 있음을 과도한 실험 없이도 쉽게 이해할 것이다. 더욱이, 침지 필름 코팅의 두께는 그의 형상에 따라서 기재 상의 다양한 위치에서 달라질 수 있다. 예를 들어, 기재의 가장자리 또는 모서리에서의 코팅 두께는 기재의 주표면 중앙에서의 코팅 두께보다 50% 내지 70%만큼 더 작을 수 있다. 이러한 차이는, 예를 들어, 더 두꺼운 서브코팅을 사용하거나, 또는 기재 상에서 더 고도의 증량(weight gain)을 야기하는 침지 조성물을 사용하여 최소화할 수 있다.

더 두꺼운 침지 코팅이 요구되는 실시 형태에서, 본 발명자들은 시메티콘(simethicone), 폴리소르베이트 80 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 증량 증진제를, 필름 형성제 및 선택적인 증점제, 예를 들어, 하이드로콜로이드를 포함하는, 이들로 구성되는, 및/또는 이들로 본질적으로 구성되는 필름 형성 조성물에 첨가할 수 있음을 알아냈다. 증량 증진제는 코팅액의 증량을 증가시키기에 충분한 양으로, 예컨대 건조시 기재 상에서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%로 사용된다. 증량 증가 퍼센트는 증량 증진제를 포함하는 코팅 조성물로 코팅된 기재의 총 중량과, 유효량의 증량 증진제를 포함하지 않는 코팅 조성물로 유사한 공정 조건 하에서 코팅된, 동등한 기재의 총 중량 사이의 차이를 기준으로 결정된다.

일 실시 형태에서, 본 방법은 미국 특허 출원 공개 제2005/0152970호에 기술된 바와 같이, 외부-코팅으로 코팅되지 않은 정제 부분에서 서브코팅에 하나 이상의 개구를 생성하여 상기 코팅 정제의 표면 상에 상기 코어를 노출시키는 것을 추가로 포함한다.

일 실시 형태에서, 본 방법은 미국 특허 출원 공개 제2005/0152970호에 개시된 바와 같이 서브코팅을 관통하는 것이 아니라 외부-코팅을 포함하는 정제 부분을 관통하여, 외부-코팅에 하나 이상의 개구를 생성하여 코어를 노출시키는 것을 추가로 포함한다. 이는 본 명세서에 개시된 외부-코팅은 레이저 드릴링(laser drilling)과 상용성이 있는 반면, 젤라틴은 상용성이 없기 때문에 유리하다. 젤라틴은 레이저 드릴링과 상용성이 없기 때문에, 이러한 젤라틴 코팅을 갖는 정제에서는 개구를 레이저 드릴링하기 전에 서브코트를 노출시킬 필요가 있다.

일 실시 형태에서 외부-코팅은 정제의 일부분만, 예를 들어, 코팅 정제의 반부만을 피복한다. 정제의 다른 반부는 젤라틴과 같은 별개의 유형의 외부-코팅을 포함하거나 서브코트 또는 코어만을 노출시킬 수 있다.

코팅 정제의 외부-코팅의 표면 광택도

일 실시 형태에서, 외부-코팅은 표면 광택도가 적어도 150이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "표면 광택도"는 본 명세서 실시예 8에 설명된 방법을 사용하여 60도 입사각에서 측정되는 바와 같은 빛 반사의 양을 말할 것이다.

캡슐-유사 코팅 정제

일 실시 형태에서, 코팅 정제는 다중-착색 캡슐과 유사하다 (예컨대, 코팅 정제가 한 색상의 외부-코팅을 갖는 한쪽 단부와 상이한 색상의 외부-코팅을 갖는 다른 쪽 단부를 가짐). 본 명세서에 참고로 포함되는, 미국 특허 제4,820,524호를 참고한다.

일 실시 형태에서, 본 방법은 코어의 제1 단부를 제1 코팅액 중에 침지하는 단계를 포함하고 이어서 상기 코어의 제2 단부를 상기 코팅액과 색상이 상이한 제2 코팅액 중에 침지하는 단계를 추가로 포함한다.

약학적 활성 제제

본 발명의 투여 형태는 적어도 하나의 약학적 활성 제제를 포함한다. "약학적 활성 제제"는 상태 또는 질환의 경구 치료를 위해, 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration), 유럽 의약청(European Medicines Agency), 또는 이들의 임의의 후속 단체에 의해 허가 또는 승인된 제제이다. 적합한 약학적 활성 제제에는 진통제, 항염증제, 항히스타민제, 항생제(예컨대, 항균제, 항바이러스제, 및 항진균제), 항우울제, 항당뇨병제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관 치료제(예컨대, 스타틴), 중추신경계 치료제, 기침 억제제, 충혈완화제, 이뇨제, 거담제, 위장관 치료제, 마취제, 점액용해제, 근육 이완제, 골다공증 치료제, 각성제, 니코틴, 및 진정제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 위장관 치료제의 예에는: 알루미늄-함유 활성 성분(예컨대, 알루미늄 카르보네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카르보네이트, 및 알루미늄 포스페이트), 바이카르보네이트-함유 활성 성분, 비스무트-함유 활성 성분(예컨대, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카르보네이트, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브갈레이트(subgallate), 및 비스무트 서브니트레이트), 칼슘-함유 활성 성분(예컨대, 칼슘 카르보네이트), 글리신, 마그네슘-함유 활성 성분(예컨대, 마갈드레이트(magaldrate), 마그네슘 알루미노실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 및 마그네슘 트라이실리케이트), 포스페이트-함유 활성 성분(예컨대, 알루미늄 포스페이트 및 칼슘 포스페이트), 칼륨-함유 활성 성분(예컨대, 칼륨 바이카르보네이트), 나트륨-함유 활성 성분(예컨대, 나트륨 바이카르보네이트), 및 실리케이트와 같은 제산제; 변 완화제(stool softener)(예컨대, 도큐세이트(docusate)) 및 자극성 완하제(예컨대, 비사코딜(bisacodyl))과 같은 완하제(laxative); 파모티딘(famotidine), 라니티딘(ranitidine), 시메타딘(cimetadine), 및 니자티딘(nizatidine)와 같은 H2 수용체 길항제; 오메프라졸(omeprazole) 및 란소프라졸(lansoprazole)과 같은 양성자 펌프 억제제; 수크라플레이트(sucraflate) 및 미소프로스톨(misoprostol)과 같은 위장관 세포보호제(cytoprotective); 프루칼로프리드(prucalopride)와 같은 위장관 운동촉진제(prokinetic); 클라리트로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 테트라사이클린, 및 메트로니다졸(metronidazole)과 같은 H. 필로리(H. pylori)용 항생제; 비스무트 서브살리실레이트, 카올린, 다이페녹실레이트, 및 로페라미드(loperamide)와 같은 지사제; 글리코피롤레이트(glycopyrrolate); 메살라민(mesalamine)과 같은 진통제; 온단세트론(ondansetron), 사이클리진(cyclizine), 다이페니하이드로아민(diphenyhydroamine), 다이멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 메클리진(meclizine), 프로메타진(promethazine), 및 하이드록시진과 같은 항구토제(antiemetic); 락토바실러스를 포함하지만 이로 한정되지 않는 프로바이오틱 세균(probiotic bacteria); 락타아제; 라세카도트릴(racecadotril); 및 폴리다이메틸실옥산(예컨대, 미국 특허 제4,906,478호, 제5,275,822호, 및 제6,103,260호에 개시된 것들을 포함하는, 다이메티콘 및 시메티콘)과 같은 가스제거제(antiflatulent); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약(prodrug) (예컨대, 에스테르)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 진통제, 항염증제, 및 해열제의 예에는 프로피온산 유도체(예컨대, 이부프로펜, 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜, 플루프로펜(fluprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 및 수프로펜(suprofen))와 같은 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 셀레콕시브(celecoxib)와 같은 COX 억제제; 아세트아미노펜; 아세틸 살리실산; 인도메타신(indomethacin), 다이클로페낙(diclofenac), 술린닥(sulindac), 및 톨메틴(tolmetin)과 같은 아세트산 유도체; 메파남산(mefanamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 및 플루페남산(flufenamic acid)과 같은 페남산(fenamic acid) 유도체; 다이플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)과 같은 바이페닐카르복실산 유도체; 및 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 아이속시캄(isoxicam), 및 멜록시캄(meloxicam)과 같은 옥시캄(oxicam); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

항히스타민제 및 충혈완화제의 예에는 브로모페니라민(bromopheniramine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine), 덱스브롬페니라민(dexbrompheniramine), 페닌다민(phenindamine), 페니라민(pheniramine), 피릴아민(pyrilamine), 톤질아민(thonzylamine), 프리폴리딘(pripolidine), 에페드린(ephedrine), 페닐에프린(phenylephrine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 페닐프로판올아민, 클로르페니라민(chlorpheniramine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 독실아민(doxylamine), 아스테미졸(astemizole), 테르페나딘(terfenadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 몬테루카스트(montelukast), 프로필헥사드린(propylhexadrine), 트라이프롤리딘(triprolidine), 클레마스틴(clemastine), 아크리바스틴(acrivastine), 프로메타진(promethazine), 옥소메마진(oxomemazine), 메퀴타진(mequitazine), 부클리진(buclizine), 브롬헥신(bromhexine), 케토티펜(ketotifen), 테르페나딘, 에바스틴(ebastine), 옥사타미드(oxatamide), 자일로메아졸린(xylomeazoline), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 및 세티리진(cetirizine); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

기침 억제제 및 거담제의 예에는 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 노스카핀(noscapine), 클로페디아놀(clophedianol), 멘톨, 벤조나테이트(benzonatate), 에틸모르폰(ethylmorphone), 코데인(codeine), 아세틸시스테인, 카르보시스테인(carbocisteine), 암브록솔(ambroxol), 벨라도나 알칼로이드(belladona alkaloid), 소브레놀(sobrenol), 구아이아콜(guaiacol), 및 구아이페네신(guaifenesin); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

근육 이완제의 예에는 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine) 및 클로르족사존(chlorzoxazone) 메탁살론(metaxalone), 및 오르페나드린(orphenadrine), 메토카르바몰(methocarbamol); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

각성제의 예에는 카페인이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

진정제의 예에는 항히스타민제(예컨대, 다이펜하이드라민), 에스조피클론(eszopiclone), 및 졸피뎀(zolpidem)과 같은 수면 보조제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

식욕 억제제의 예에는 페닐프로판올아민, 펜테르민(phentermine), 및 다이에틸카티논(diethylcathinone), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

마취제(예컨대, 인후통 치료용)의 예에는 다이클로넨(dyclonene), 벤조카인(benzocaine), 및 펙틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

적합한 스타틴의 예에는 아토르바스틴(atorvastin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심부스타틴(simvustatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

상기에 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성 제제는 또한 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염의 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트(bitartrate), 브로마이드, 칼슘 에데테이트(edetate), 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트, 글리셉테이트(glyceptate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 요오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 락테이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 말레이트, 말레에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 니트레이트, 파모에이트(pamoate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트(tannate), 타르트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트 및 트라이에티오다이드(triethiodide)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는 알루미늄, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 칼륨, 프로카인(procaine), 나트륨 및 아연이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

상기에 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성 제제는 또한 약학적 활성 제제의 전구약의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 전구약은 생체 내에서 원하는 약학적 활성 제제로 용이하게 전환될 수 있는, 약학적 활성 제제의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 전구약 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다. 염에 더하여, 본 발명은 기술된 화합물의 에스테르, 아미드, 및 기타 보호되거나 유도체화된 형태를 제공한다.

본 발명에 따른 약학적 활성 제제가 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 약학적 활성 제제가 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 약학적 활성 제제의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그러한 형태로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 약학적 활성 제제 중 일부는 물에 의한 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나, 또는 일반적인 유기 용매에 의한 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

일 실시 형태에서, 약학적 활성 제제 또는 제제들은 치료적으로 유효한 양으로 투여 형태 내에 존재하는데, 이 양은 경구 투여 시 요구되는 치료적 반응을 유발하고 본 기술 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 양이다. 이러한 양을 결정함에 있어, 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 투여되는 특정한 약학적 활성 제제, 약학적 활성 제제의 생체이용가능성 특성, 투여량 계획, 환자의 연령 및 체중, 및 기타 요인들이 고려되어야만 한다.

약학적 활성 제제는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약학적 활성 제제는 투여 형태 내에 분자 수준으로 분산될 수 있거나, 예컨대 용융될 수 있거나, 또는 한편으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있는 입자의 형태로 존재할 수 있다. 약학적 활성 제제가 입자의 형태인 경우, 입자는 (코팅되든 코팅되지 않든 상관없이) 평균 입자 크기가 전형적으로 약 1 내지 약 2000 마이크로미터이다. 일 실시 형태에서, 이러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 300 마이크로미터인 결정이다. 다른 실시 형태에서, 입자는 평균 입자 크기가 약 50 내지 약 2000 마이크로미터, 예컨대 약 50 내지 약 1000 마이크로미터, 예컨대 약 100 내지 약 800 마이크로미터인 과립 또는 펠렛이다.

약학적 활성 제제가 불쾌한 맛을 갖는 경우, 약학적 활성 제제는 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 맛 은폐(taste masking) 코팅으로 코팅될 수 있다. 적합한 맛 은폐 코팅의 예는 미국 특허 제4,851,226호, 미국 특허 제5,075,114호, 및 미국 특허 제5,489,436호에 기술되어 있다. 구매가능한 맛 은폐된 약학적 활성 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 공정에 의해 에틸셀룰로오스 또는 기타 중합체로 캡슐화된 아세트아미노펜 입자가 본 발명에 사용될 수 있다. 코아세르베이션-캡슐화 아세트아미노펜은 미국 오하이오주 반달리아 소재의 유랜드 아메리카 인크.(Eurand America, Inc.) 또는 미국 오하이오주 데이톤 소재의 시르카 인크(Circa Inc.)로부터 상업적으로 구매할 수 있다.

약학적 활성 제제는 맛 은폐 코팅의 부가 전에 순수 결정 형태 또는 과립화된 형태로 존재할 수 있다. 과립화 기술을 사용하여 약학적 활성 제제의 유동 특성 또는 입자 크기를 개선하여 압축 또는 후속 코팅에 더욱 적합하게 만들 수 있다. 과립화에 적합한 결합제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 약학적 활성 제제(들)를 포함하는 입자는 본 기술 분야에 공지된 임의의 과립화 방법을 통해 약학적 활성 제제(들)를 적합한 기재 입자와 함께 과립화(cogranulating)하여 제조할 수 있다. 이러한 과립화 방법의 예에는 고전단 습식 과립화 및 회전 유동상 과립화와 같은 유동상 과립화가 포함되지만 이들로 한정되지 않으며, 이들의 상세한 설명은 문헌["The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^rd edition", Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986]에 개시되어 있다.

일 실시 형태에서 약학적 활성 제제는 맛 은폐 목적으로 수 불용성 필름 형성 중합체(예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만 셀룰로오스 아세테이트 또는 에틸셀룰로오스) 및 수용성 중합체(예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만 포비돈, 롬 아메리카(Rohm America)로부터 상품명 유드래짓(Eudragit) E-100으로 판매되고 있는 것들과 같은 폴리메타크릴 공중합체, 및 하이드록시프로필셀룰로오스)의 조합을 이용하여 입자로서 코팅된다. 이러한 실시 형태에서, 수용성 중합체에 대한 수 불용성 필름 형성 중합체의 비는 약 50% 내지 약 95%의 수 불용성 중합체 및 약 5% 내지 약 50%의 수용성 중합체이고, 코팅된 맛 은폐 입자의 중량을 기준으로 코팅의 중량 퍼센트는 약 5% 내지 약 40%이다.

일 실시 형태에서 하나 이상의 약학적 활성 제제 또는 약학적 활성 제제의 일부분은 약학적 활성 제제를 맛 은폐하거나 활성 제제를 변경된 방출 방식으로 송달하기 위한 목적을 위해 붕해성(disintegrative) 정제 부분 또는 로젠지 부분에서 이온 교환 수지에 결합될 수 있다.

일 실시 형태에서, 약학적 활성 제제는 물, 위산, 장액(intestinal fluid) 등과 같은 체액과의 접촉 시에 용해될 수 있다. 일 실시 형태에서, 붕해성 정제 부분 내에서 약학적 활성 제제의 용해 특성은 약학적 활성 제제를 포함하는 속방형 정제에 대한 USP 규격을 충족한다. 예를 들어, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24는 pH 5.8 포스페이트 완충제에서, 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여, 투여 형태 내에 포함된 아세트아미노펜의 적어도 80%가 복용 후 30분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시하고, 이부프로펜 정제의 경우, USP 24는 pH 7.2 포스페이트 완충제에서, 50 rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하여, 투여 형태 내에 포함된 이부프로펜의 적어도 80%가 복용 후 60분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시한다. 문헌[USP 24, 2000 Version, 19 - 20 and 856 (1999)]을 참고한다. 다른 실시 형태에서는, 약학적 활성 제제의 용해 특성이 변경되는 데, 예컨대, 제어되고, 지속되고, 확장되고, 지연되고, 연장되고, 지체되는 등과 같이 변경된다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 침지 코팅으로 코팅된 투여 형태는 약학적 활성 제제의 즉시 방출을 위해 제공되는데, 즉 투여 형태의 용해는 사용된 특정 약학적 활성 제제를 포함하는 속방형 정제에 대한 USP 규격에 부합하였다. 예를 들어, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24는 pH 5.8 포스페이트 완충제에서, 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여, 투여 형태 내에 포함된 아세트아미노펜의 적어도 80%가 복용 후 30분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시하고, 이부프로펜 정제의 경우, USP 24는 pH 7.2 포스페이트 완충제에서, 50 rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하여, 투여 형태 내에 포함된 이부프로펜의 적어도 80%가 복용 후 60분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시한다. 문헌[USP 24, 2000 Version, 19 - 20 and 856 (1999)]을 참고한다.

실시예

본 발명의 특정 실시 형태가 하기 실시예에 의해서 예시된다. 본 발명은 이들 실시예에 설명된 특정한 제한으로 한정되지 않는다.

실시예 1 - 압축 캐플릿 코어 과립의 제조

표 1의 재료 4.0 ㎏을 글랫 GPCG 5/9 탑 스프레이 유동상 코팅 유닛(Glatt GPCG 5/9 top spray fluid bed coating unit) 내에서 블렌딩한다. 정제수 USP 중의 페닐에프린 하이드로클로라이드의 27.3 %(w/w) 용액을 대략 10 g/min으로, 28 내지 32℃의 생성물 온도 및 2 bar의 무화 공기압(atomization air pressure)에서 글랫 5/9 내의 과립화 재료 상에 분무한다. 정제수 중의 옥수수 전분 NF의 7 %(w/w) 과립화 용액을 대략 20 g/min으로, 25 내지 30℃의 생성물 온도에서 유동상 과립기(fluid bed granulator) 내부의 블렌드 상에 분무하고 35℃의 온도로 건조시킨다.

실시예 2 - 압축용 블렌드의 제조

실시예 1에서 제조된 과립 2475.5 g을 트윈-쉘 블렌더(twin-shell blender)에 넣는다. 16.1 g의 콜로이드 이산화규소 NF, 54.3 g의 스테아르산 NF, 889 g의 미세결정질 셀룰로오스 NF 및 65.1 g의 전분 글리콜산 나트륨 NF를 이 블렌드에 첨가하고 10분간 빙글빙글 회전시켜(end over end) 혼합하고, 비닐 백으로 배출한다.

실시예 3 - 압축 코어의 제조

실시예 2의 블렌드를 1.9 ㎝ (0.75 인치) x 0.64 ㎝ (0.25 인치) x 0.19 ㎝ (0.075 인치)의 캐플릿 공구(tooling)를 사용하는 매너스티 회전식 랩 정제 프레스(Manesty rotary lab tablet press)에서 11.1 내지 15.6 킬로폰드의 경도, 및 575 내지 609 mg의 중량 및 6.01 ㎜ 내지 6.21 ㎜의 두께로 압축시킨다.

실시예 4 - 회색 필름 서브코팅액의 제조

살균 관개용수 340 g을 2 리터 스테인리스강 용기에 첨가한다. 라이트닝 래버러토리 혼합기(Lightning laboratory mixer)를 50 RPM으로 설정하고, 칼라콘 코포레이션(Colorcon corporation)으로부터 오파드라이(Opadry®) 그레이로 구매가능한 회색 착색제를 포함하는 하이프로멜로오스계 필름 코팅 중합체 85 그램을 첨가하여 45분간 혼합한다.

실시예 5 - 코어의 회색 필름 서브코팅

각각 실시예 3의 3 ㎏의 캐플릿을 61 ㎝ (24-인치) 통기형 (아셀라 코타(Acela Cota)) 코팅 팬에 첨가한다. 1회분을 대략 12 g/min, 약 14 RPM의 분무 속도, 약 85℃의 입구 공기 온도, 및 약 379 ㎪(55 psi)의 무화 공기압으로 실시예 4의 서브코팅액을 사용하여 분무 코팅한다. 405 그램의 코팅액을 분무하는데, 이는 81 g의 건조 코팅, 또는 약 2.7% 증량에 상당한다.

실시예 6: 외부-코팅용 젤라틴 대체 제형 코팅액의 제조

(a) 황색 PVA / PEG 공중합체 코팅액의 제조: 645 ㎏의 살균 관개용수를 189 L(50 갤런) 스테인리스강 용기에 첨가한다. 80 RPM으로 교반하면서 1.72 ㎏의 로커스트 빈 검, 2.58 ㎏의 잔탄 검, 및 2.15 ㎏의 카라기난을 순서대로 첨가한다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열한다. 85℃에서, 208.55 ㎏의 PVA/PEG 공중합체를 첨가하고 1시간 동안 혼합한다. 그 후, 4.30 ㎏의 황색 착색제를 첨가한다. 탱크를 약 45℃의 용액 온도로 유지하면서, 용액을 저속에서 4시간 동안 (주위 압력에서) 혼합하여 기포를 제거한다.

(b) 적색 PVA/PEG 공중합체 코팅액의 제조: 645 ㎏의 살균 관개용수를 189 L (50 갤런) 스테인리스강 용기에 첨가한다. 80 RPM으로 교반하면서 1.72 ㎏의 로커스트 빈 검, 2.58 ㎏의 잔탄 검, 및 2.15 ㎏의 카라기난을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열한다. 85℃에서, 208.55 ㎏의 PVA/PEG 공중합체를 첨가하고 1시간 동안 혼합한다. 그 후, 4.30 ㎏의 적색 착색제를 첨가한다. 탱크를 약 45℃의 용액 온도로 유지하면서, 용액을 저속에서 4시간 동안 (주위 압력에서) 혼합하여 기포를 제거한다.

실시예 7: 외부-코팅용 젤라틴 대체 제형 코팅액의 제조

(a) 황색 PVA/PEG 공중합체 코팅액의 제조: 645 ㎏의 살균 관개용수를 189 L (50 갤런) 스테인리스강 용기에 첨가한다. 80 RPM으로 교반하면서, 2.15 ㎏의 로커스트 빈 검 및 3.01 ㎏의 잔탄 검을 순서대로 첨가한다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열한다. 85℃에서, 209.84 ㎏의 PVA/PEG 공중합체를 첨가하고 1시간 동안 혼합한다. 그 후, 4.30 ㎏의 황색 착색제를 첨가한다. 탱크를 약 45℃의 용액 온도로 유지하면서, 용액을 저속에서 4시간 동안 (주위 압에서) 혼합하여 기포를 제거한다.

(b) 적색 PVA/PEG 공중합체 코팅액의 제조: 645 ㎏의 살균 관개용수를 189 L (50 갤런) 스테인리스강 용기에 첨가한다. 80 RPM으로 교반하면서, 2.15 ㎏의 로커스트 빈 검 및 3.01 ㎏의 잔탄 검을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열한다. 85℃에서, 209.84 ㎏의 PVA/PEG 공중합체를 첨가하고 1시간 동안 혼합한다. 그 후, 4.30 ㎏의 적색 착색제를 첨가한다. 탱크를 약 45℃의 용액 온도로 유지하면서, 용액을 저속에서 4시간 동안 (주위 압력에서) 혼합하여 기포를 제거한다.

실시예 8: PVA / PEG 공중합체로 코팅된 캐플릿의 제조

(a) 실험실-기반 방법: 실시예 5의 서브코팅된 캐플릿을 하기 수동 방법에 따라 실시예 6에 개략적으로 설명된 용액을 사용하여 코팅한다. 폴리에틸렌 피펫을 캐플릿의 직경에 맞게 손으로 절단한다. 서브코팅된 캐플릿을 대략 캐플릿의 일 반부가 용액으로 코팅될 때까지 실시예 6(a)의 코팅액 중에 손으로 침지하고, 용액으로부터 빼낸다. 캐플릿을 대략 30분간 21 내지 28℃에서 건조되게 한다. 이어서 캐플릿을 홀더로부터 꺼내고 다른 홀더에 넣어서 코팅되지 않은 부분을 노출시킨다. 이 부분을 실시예 6(b)의 코팅액 중에 침지하고 꺼낸 후 대략 30분간 21 내지 28℃에서 건조시킨다.

(b) 부가적인 색상 조합 - 실험실-기반 방법: 실시예 6의 방법에 따라 적색/청색 및 투명을 비롯한 PVA/PEG 공중합체계 용액의 다양한 색상 조합을 사용하여 용액들을 제조한다. 실시예 5에 따라 제조된 추가적인 코어를 실시예 7(a)에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 손으로 침지한다.

(c) 제조 방법: 본 발명의 투여 형태를 제조하기 위한 서브코팅된 코어의 침지를 하기와 같이 수행한다:

(i) (a) 황색 PVA / PEG 공중합체계 코팅액의 제조: 71.64 ㎏의 살균수를 재킷형(jacketed) 혼합 탱크로 이송한다. 60 RPM으로 교반하면서 0.19 ㎏의 로커스트 빈 검, 0.29 ㎏의 잔탄 검, 및 0.24 ㎏의 카라기난을 순서대로 첨가한다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열한다. 85℃에서, 23.16 ㎏의 PVA/PEG 공중합체를 첨가하고 1시간 동안 혼합한다. 그 후, 0.48 ㎏의 황색 착색제를 첨가한다. 탱크를 가열하여 약 45℃의 용액 온도를 유지하면서, 용액을 저속에서 4시간 동안 (주위 압력에서) 혼합하여 기포를 제거한다.

(i) (b) 적색 PVA / PEG 공중합체계 코팅액의 제조: 71.64 ㎏의 살균수를 재킷형 혼합 탱크로 이송한다. 60 RPM으로 교반하면서 0.19 ㎏의 로커스트 빈 검, 0.29 ㎏의 잔탄 검, 및 0.24 ㎏의 카라기난을 순서대로 첨가한다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열한다. 85℃에서, 23.16 ㎏의 PVA/PEG 공중합체를 첨가하고 1시간 동안 혼합한다. 그 후, 0.48 ㎏의 적색 착색제를 첨가한다. 탱크를 가열하여 약 45℃의 용액 온도를 유지하면서, 용액을 저속에서 4시간 동안 (주위 압력에서) 혼합하여 기포를 제거한다. 적색 젤-코팅액을 제2 공급 탱크로 이송한다. 각각의 공급 탱크로부터의 재료가 개별적인 침지 팬으로 흘러 들어가게 한다.

(ii) 실시예 5에 따라 제조된 서브코팅된 코어(2.7% 서브코팅 수준)를 미국 특허 제5,234,099호에 기술된 젤-침지 장치의 호퍼(hopper)로 이송한다.

(iii) 미국 특허 제5,234,099호에 기술된 방법에 따라 그리고 그 장치를 사용하여, 각 서브코팅된 코어의 제1 단부를 황색 젤-코팅액 중에 침지하고, 각 서브코팅된 코어의 제2 단부를 적색 젤-코팅액 중에 침지한다. PVA/PEG 공중합체 침지 작업은 하기 작동 한계(operating limit)를 이용하여 수행된다:

공급 공기 온도: 25 내지 32℃

공급 공기 이슬점: 9 내지 11℃

공급 공기 부피: 9500 내지 10500 CFM

침지 영역 온도: 19 내지 22℃

침지 영역 공기 부피: 250 내지 350 CFM

침지 팬 온도(제1 및 제2): 42.0 내지 45.0℃

황색 (1) 젤-코팅액 점도: 1280 cp

적색 (2) 젤-코팅액 점도: 1280 cp

커트라인(cutline)까지의 침지 깊이(제1 청색 단부): 0.81 ㎝ (0.320") 내지 0.846 (0.333")

커트라인까지의 침지 깊이(제2 청색 단부): 0.81 ㎝ (0.320") 내지 0.851 ㎝ (0.335")

완성된 젤캡의 수분 함량(150℃에서의 건조시 손실%): 2.0 %

젤-침지 코팅 수준(서브코팅된 코어의 중량%): 4%

(iv) 이어서, 겹치는 시임(overlapping seam)을 포함하는 침지된 캐플릿을 호퍼로 이송한다.

(v) 대안적으로, 캐플릿의 제2 부분을 서브코트의 일부분이 노출되도록 코팅하고, 이는"쇼트-침지된(short-dipped)" 젤캡으로도 알려져 있다. "쇼트-침지된" 젤캡을 그 후에 트랜스버스-익사이티드 에트머스피어릭(Transverse-Excited Atmospheric, TEA) CO₂ 레이저가 장착된 하트넷 델타 프린터(Hartnett Delta Printer)의 호퍼로 이송한다. 사용되는 파장은 대략 10.6 나노미터이고, 펄스 지속시간은 대략 10 마이크로초이다. 마스크를 레이저 빔의 경로에 위치시킴으로써 임의의 형상의 구멍이 형성될 수 있다. 계산을 용이하게 하기 위하여, 단순한 원을 사용하여 노출된 서브코팅 부분에만 구멍을 형성한다. 정제 상의 구멍의 직경 크기는 1.5 ㎜ 내지 2.0 ㎜로 다양할 수 있다. 레이저에 의해 제거되는 영역이 클수록, 더 많은 에너지가 요구된다.

(vi) 실시예 8(c)(iv)로부터의 겹치는 시임을 포함하는 침지 캐플릿의 일 부분을 또한 트랜스버스-익사이티드 에트머스피어릭(TEA) CO₂ 레이저가 장착된 하트넷 델타 프린터의 호퍼로 이송한다. 사용되는 파장은 대략 10.6 나노미터이고, 펄스 지속시간은 대략 10 마이크로초이다. 이어서 상부 침지 코팅을 관통하여 코어까지 연장하는 단순한 원을 형성한다.

실시예 9 - 코팅 정제의 표면 광택도 측정

하기에 기술되는 코팅 및 비코팅 정제를 상품명 "트라이코어 모델(TriCor Model) 805A/806H 표면 분석 시스템(Surface Analysis System)"으로 미국 일리노이주 엘긴 소재의 트라이코어 시스템즈 인크(TriCor Systems Inc.)로부터 입수가능한 장치를 사용하여 하기에 변경된 바를 제외하고는, 일반적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, "트라이코어 시스템즈(TriCor Systems) WGLOSS 3.4 모델 805A/806H 표면 분석 시스템 참고 매뉴얼(Surface Analysis System Reference Manual)"(1996)에 기술된 방법에 따라서 표면 광택도를 검사하였다.

이 장치는 CCD 카메라 검출기를 사용하고, 평면 확산 광원(plat diffuse light source)을 이용하고, 참조 표준에 대해 정제 샘플을 비교하고, 60도 입사각에서 평균 광택도 값을 결정하였다. 작동 중에, 이 장치는 그레이-스케일(gray-scale) 이미지를 생성하였는데, 더 밝은 픽셀의 발생은 주어진 위치에서 더 큰 광택이 존재함을 나타냈다. 이 장치는 또한 그룹화(grouping) 방법을 사용하여 광택도를 정량하는 소프트웨어를 포함하였는데, 즉 유사한 밝기를 갖는 픽셀은 평균화 목적을 위해 함께 그룹화하였다.

"퍼센트 풀스케일(percent full scale)" 또는 "퍼센트 이상치(percent ideal)" 설정 ("퍼센트 샘플 그룹(percent sample group)" 설정이라고도 함)은, 하나의 그룹으로서 간주되어 상기 그룹 내에서 평균될 임계치를 초과하는 가장 밝은 픽셀들의 부분을 가리키도록 사용자에 의해 명시되었다. "임계치"란, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 평균 광택도 값의 계산에 포함되지 않을 최대 광택도 값으로 정의된다. 따라서, 샘플의 배경 또는 무-광택 영역은 평균 광택도 계산에서 제외하였다. 본 명세서에 참고로 포함되고 2002년 3월 18일자로 공개되며 칼라콘 코포레이션으로부터 입수가능한, 문헌[K. Fegley and C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems"]에 개시되어 있는 방법을 사용하여 상이한 정제 형상로부터 기인하는 영향을 최소화하였고, 따라서 산업 전반에서 필적할만한 측정 기준(metric)으로 보고하였다. (정제 표면 거칠기 측정으로부터의 유사 데이터를 가장 잘 근사하는 설정으로서 50% 샘플 그룹 설정을 선택함).

이 장치를 보정 참조 플레이트(190-228; 294도 표준; 마스크 없음, 회전 0, 깊이 0)를 사용하여 초기에 보정한 후, 멕네일 피피씨, 인크.(McNeil-PPC, Inc.)로부터 상품명 "엑스트라 스트렝스 타이레놀 젤캡스(Extra Strength Tylenol Gelcaps) "로 입수가능한 젤-코팅된 캐플릿을 사용하여 표준 표면 광택도 측정을 실시하였다. 25 ㎜의 풀 뷰 마스크(full view mask)(190-280)를 사용하고 장치를 다음과 같은 설정으로 구성하면서, 112개의 이러한 젤 코팅된 캐플릿 샘플에 대해 평균 광택도 값을 측정하였다:

회전: 0

깊이: 0.64 ㎝ (0.25 인치)

광택도 임계치: 95

% 풀스케일: 50%

굴절률: 1.57

50% 이상치(50% 풀스케일) 설정을 사용하여, 참조 표준에 대한 평균 표면 광택도 값은 269인 것으로 결정되었다. 구매가능한 젤 코팅된 정제를 상기 절차에 따라 시험하였다. 결과를 하기 표(n=10)에 요약한다.

실시예 10 - PVA / PEG 공중합체계 침지 -코팅으로 코팅된 젤캡의 용해 분석

아세트아미노펜의 전체 용해를 하기 용해 파라미터를 사용하여 분석한다: 37℃의 pH 5.8 포스페이트 완충제에서 USP 유형 II 장치(패들, 50 RPM). 실시예 8(b)에 따라 제조된 3개의 코팅 정제 샘플에 대한 대략 10 ㎖의 샘플 분취량을 주사기를 이용하여 용해 용기로부터 빼내고, 용액에 용해된 100% 이론적 농도로 제조된 아세트아미노펜 표준 용액에 대하여, 0.02 ㎝ 유동-셀(flow-cell)을 이용하여 243 ㎚의 파장으로 설정된 애질런트(등록상표) UV 분광광도계(Agilent® UV spectrophotometer)를 사용하여 15분 및 30분에 분석하였다. 시험 결과를 하기 표 3에 나타낸다.

실시예 11 - 침지 용액 및 PVA / PEG 공중합체계 침지 코팅으로 코팅된 젤캡의 시각적 분석 및 관찰

표 4는 검에 대한 PVA/PEG 공중합체의 비율을 달리하고 용액 중의 고형물 퍼센트를 달리하여 제조된 용액 및 이 용액을 사용하여 침지된 정제의 결과 및 관찰을 나타낸다.

표 4에 나타난 바와 같이, 샘플 3 및 5에서는, 용액 중 재료의 고형물 퍼센트 뿐만 아니라 검에 대한 코팅 중합체의 중량비가, 분리되지 않는 균일한 용액을 야기하는 단계에 이르렀다. 또한, 검에 대한 중합체 중량비 및 용액 내 고형물 퍼센트의 이러한 조합은 침지시 정제 상에 균일한 코팅을 제공하였다.

Claims

(i) 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체, (ii) 적어도 하나의 검, 및 (iii) 상기 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체 및 상기 적어도 하나의 검을 위한 용매를 포함하는 코팅액 중에 활성 제제를 포함하는 코어를 침지하는 단계; 및 상기 침지된 코어를 건조시켜 상기 코어 상에 외부-코팅을 형성하는 단계를 포함하는, 코팅 정제를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 검은 잔탄 검(xanthan gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 타라 검(tara gum), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅액은 적어도 둘의 검을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅액은 잔탄 검 및 로커스트 빈 검 둘 모두를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅액은 검이 아닌 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체 대 상기 적어도 하나의 검의 중량비가 약 25:1 내지 약 75:1인 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅액은, 코팅액의 총 중량을 기준으로,
a) 약 15% 내지 약 35%의 상기 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체; 및
b) 약 0.05% 내지 약 1.0%의 상기 적어도 하나의 검을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 생성된 외부-코팅은, 외부-코팅의 총 건조 중량을 기준으로,
a) 약 85% 내지 약 99.9%의 상기 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체; 및
b) 약 0.1% 내지 약 15%의 상기 적어도 하나의 검을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅은, 코팅의 총 건조 중량을 기준으로,
a) 약 90% 내지 약 99%의 상기 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체; 및
b) 약 0.5% 내지 약 2%의 로커스트 빈 검; 및
c) 약 0.5% 내지 약 2%의 잔탄 검을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 건조 코팅은 표면 광택도(surface gloss)가 250 이상인 방법.
제1항에 있어서, 상기 코어는 제1 단부 및 제2 단부를 가지며, 코어의 상기 제1 단부를 상기 코팅액 중에 침지하는 단계를 포함하고, 상기 제2 단부를 상기 코팅액과 색상이 상이한 제2 코팅액 중에 침지하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅은 상기 코어의 표면을 실질적으로 피복하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅 내에 하나 이상의 개구를 형성하여 상기 코팅 정제의 표면 상에 상기 코어를 노출시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 코팅액의 점도가 약 500 내지 약 3000 cp인 방법.
제1항에 있어서, 상기 용매는 물을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 코어는 상기 코어의 표면 상에 서브코팅(subcoating) 층을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 코팅액의 고형물 퍼센트가 약 20 내지 약 30인 방법.
제1항의 방법에 의해 제조된 코팅 정제.
제18항에 있어서, 생성된 외부-코팅은, 외부-코팅의 총 건조 중량을 기준으로,
a) 약 85% 내지 약 99.9%의 상기 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체; 및
b) 약 0.1% 내지 약 15%의 상기 적어도 하나의 검을 포함하는 코팅 정제.
제18항에 있어서, 상기 코팅은, 코팅의 총 건조 중량을 기준으로,
a) 약 90% 내지 약 99%의 상기 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 적어도 하나의 공중합체; 및
b) 약 0.5% 내지 약 2%의 로커스트 빈 검; 및
c) 약 0.5% 내지 약 2%의 잔탄 검을 포함하는 코팅 정제.