DE2618129A1 - Feste, subkutan implantierbare pille, enthaltend eine biologisch wirksame menge an 2 alpha-methylandrostan-17beta- 0l-3-on-17-propionat, verfahren zu deren herstellung und anwendung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZiK Dipl.-!ng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURTAM MAIN

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Case PA-722 SK/Hlc

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Feste, subkutan implantierbare Pille, enthaltend eine biologisch wirksame Menge an 2o£-Methylandrostan-17ß-öl-3-on™ 17-propionat, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung

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Die Erfindung betrifft subkutan implantierbare pillenartige Präparate (Pellets), die eine wirksame Menge an Dronr.ostanolonpropionat zusammen mit einer wirksamen Menge ar. einem biover trö.glichen Träger enthalten. Diese pillenartigen Präparate (Pellets) werden im folgenden als Pillen bezeichnet. Vorzugsweise sind die Pillen so beschaffen, daß sie Inu^rhalb einer Anfangsperiode den Wirkstoff im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit freisetzen, worauf am Ende dieser Periode ein abrupter Abbruch der Wirkstoffreisetzung folgt. Ferner betrifft "ie Erfindung ein Verfahren zur Förderung des Gev/ichts Zuwachses bzw. zur Unterdrückung des Östrus, indem man die erfindungsgemäßen Pillen Tieren für eine geeignete Periode implantiert und sie normal füttert. Die Erfindung läßt sich insbesondere bei der Aufzucht von Haustieren, speziell Färsen, anwenden.

Aus der US-PS 3 118 915 ist bekannt, daß Dromostanolon-propionat (2 <*-Methylandrostan-17ß-ol-3-on-17-propionat) und eine Reihe von damit verwandten Verbindungen eine anabole und anti-östrogene Wirkung besitzen. Dromostanolon-propionat wird zur palliativen Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinomen empfohlen;Physicians Desk Reference, 29. Auflage, 1975. Die Wirkung dieser Verbindung bei oraler Verabfolgung ist für eine kommerzielle Anwendung als gewichtsfördernder Futterzusatz nicht ausreichend· Eine Verwendung dieser Verbindung als festes Implantat ist bisher nicht bekannt.

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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß subkutan irrplantierbare Pillen mit einem Gehalt an Dromostanolon-propionat bei Tieren, insbesondere Färsen, in bezu_sj auf Gewichtizuv/achs und Östru&unterdrückung eine unerwartet hohti Wirksamkeit zeigen.

Eine allgemeine Abhandlung über die jüngsten Theorien bezüglich der Absorption von implantierten festen Arzneistoffen findet sich in "Absorption of Implanted Solid-Drug", B.E. Ballard und t\. Nelson, J.P. Pharm. Sei. Bd. 51, Nr. 10 (1962), Seite 915 bis 924. Eine waitare Abhandlung über dieses Thema findet sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage, Kapitel 89, unter dem Titel "Prolonged-Action Pharmaceuticals". Implantierbare Pillen beruhen im allgemeinen' auf folgenden Prinzipien: Diffusionsmatrix, lösliche Pille oder Diffusionsschranke.

Beispiele für Implantate auf der Basis einer Diffusionsmatrix sind in den US-PSen 3 565 991, 3 577 512 und 3 737 521 beschrieben. Diese Druckschriften betreffen Wirkstoffe, die in einem Polymerisat, das in den Körper implantiert wird, dispergiert sind. Der Wirkstoff wird aus der Polymermatrix, in der er dispergiert ist, ausgelaugt bzw. diffundiert aus dieser Matrix. Im allgemeinen ergibt sich bei Präparaten auf der Basis einer Diffusionsmatrix eine Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung, die in der Anfangsperiode konstant ist aber schließlich mit zunehmender Wirkstoffreisetzung aus dem Präparat abnimmt. Bei vielen derartigen Präparaten bleiben beträchtliche Wirkstoff-

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mengen in der Matrix zurück, wenn diese bereits inaktiv geworden ist.

In den US-PSer: 3 428 729 und 2 895 875 sind Präparate auf der Basis von löslichen Pillen beschrieben. Die erstgenannte Druckschrift betrifft ein DES-Implantat, das eine abnehmende Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung aufweist. Demgegenüber ist in der letztgenannten Druckschrift ein Implantat beschrieben, das aus einem inneren Kern aus grobkörnigen Hormonkristallen r.esteht, der von einer Schicht kleinerer, wasserlöslicher Hormonkristalle in ein^m Bindemittel, wie Methylcellulose, umgeben ist. Dabei ergibt sich nach einer raschen Auflösung der äußeren, kleinen Teilchen in der Körperflüssigkeit eine schockartige Wirkung, gefolgt von einer verzögerten Wirkstoffabgabe durch die grobkörnigen, inneren Kristalle. Auf diese Weise ergeben sich zwei vollkommen verschiedene Geschwindigkeiten der Wirkstofffreisetzung. Demgegenüber läßt sich erfindungsgemäß eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung erzielen. Lösliche Pillen weisen den Nachteil auf, daß die Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung mit der Zeit abnimmt. Ferner führt diese Geschwindigkeitsabnahme dazu, daß in den Pillen im Vergleich zur tatsächlich effektiven Konzentration eine größere Wirkstoffmenge eingesetzt wird.

Beispiele für Implantate auf der Basis einer Diffusionsschranke sind in der US-PS 3 279 996 beschrieben. Dabei wird der Wirkstoff in ein offenes Rohr aus Polydimethylsiloxan gegeben, worauf die

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Rohrenden verschlossen werden. Die Geschwindigkeit der Freisetzung eines bestimmten Wirkstoffs wird dabei durch die Wandstärke des ^pohres und dessen Oberfläche bestimmt.

Diäthylstilbostrol (DES), ein bekanntes Anabolikum, wird als Implantat zur Erzielung einer erhöhten Gevichcszunahme bei jungen männlichen und weiblichen Rindern verwendet. Die erhöhte Gewichtszunahme gegenüber nicht behandelten Tieren beträgt etwa 10 bis 15 Prozent. Ferner ist es bekannt, daß Synovex S und Synovex H, die Steroide, Progesteror und Östradiol-benzoat enLhalten, bei Jungrindern ebenfalls eine' um 10 bis 15 Prozent erhöhte Gewichtszunahme bewirken. Andere handelsübliche implantierbare Produkte sind Finaplix, ein in Frankreich erhältliches Implantat mit einem Gehalt an Trenbolon-acetat, und Ralgro, ein in den USA durch die Solvents Corp. vertriebenes Implantat mit einem Gehalt an 2,4-Dihydroxybenzoesäurelacton. DES und Ralgro sind als Produkte ohne Steroidgehalt mit Dromostanolon-propionat chemisch nicht verwandt und sind an dieser Stelle nur erwähnt, um einen Hinweis auf handelsübliche Implantate zu geben.

Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß bei Verwendung von pillenartigen Implantaten mit einem Gehalt an Dromostanolon-propionat bei Färsen ein unerwartet hoher Gewichtszuwachs und eine ausgezeichnete Nahrungsverwertung erzielt werden kann. Gegenüber dem nächstverwandten handelsüblichen Produkt wird eine um den Faktor 2 bis 5 höhere Gewichtszunahme bei Färsen erzielt. Vorläufige Untersuchungen haben ergeben, daß bei Färsen gegenüber Kontrolltieren im gleichen Zeitraum ein bis zu etwa 60 Prozent

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höherer Gewichtszuwachs erzielt werden kann. Bei der Verwendung von Dromostanolon-propionat-Implantaten wird aber nicht nur ein größerer Gewichtszuwachs und eine bessere Nahrfngsverwertung erhielt, sondern en wii,*d auch erreicht, daß das zupätzliche Ge-

(unproport 1.0; i Lerten) wicht sich nicht in einem unverhältnismäßig hohen/Fett— oder Wasseranteil im Fleisch niederschlägt, wie dies 'oei anderen handelsüblichen ProduKten der Fall ist.

Das nichstverwandte, handelsübliche Produkt zur Erzielung eines ^ewichtszuwachses bei Färsen ist Synovex H, das auch einen verstärkten Östrus bewirkt. Dies stellt einen Nachteil dar, da Färsen aufgrund der zusätzlichen Aktivität während der 3runst keine so hohe Gewichtszunahme erreichen. Bei Verwendung von Dromostanolon-propionat-Implantaten bei Färsen wird andererseits der Östrus wirksam unterdrückt.

Produkte mit Östrus unterdrückender Wirkung sind bekannt. Beispielsweise geht aus der US-PS 3 499 445 hervor, daß Steroide, wie Chlormadinon-acetat, Dimethisteron, Äthisteron, Hydroxyprogesteron und dergl., zu Implantaten formuliert werden können, die nach der Implantation bei weiblichen Tieren den Östrus blockie·

xen. Jedoch ist es dabei notwendig, die Pillen auf chirurgischem Wege den Tieren zu implantieren und 14 bis 18 Tage zur Verhinderung des Östrus zu belassen. Anschließend werden die Pillen wiederum auf chirurgischem Wege entfernt, um die Medikation abzubrechen und damit den Östrus einzuleiten. Daraus geht hervor, daß diese Produkte nicht zur Erzielung eines Gewichts—

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Zuwachses unter gleichzeitiger Unterdrückung des Östrus gedacht sind.

Demgegenüber können die implantierbaren Pillen der Erfindung mit einem Gehalt an Dromostanolon-propionat zur Erzielung eines Gewichtszuwachses bei gleichzeitiger Unterdrückung des Östrus verwendet werden. Ferner gelingt es erfindungsgernäß, während einer Anfangsperiode eine konstante Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung zu erreichen. Am Ende dieser Periode wird die Wirkstoff reise tzung abrupt abgebrochen, wobei nach der Beendigung der Wirkstoffrexsetzung der Östrus eingeleitet wird, ohne daß das pillenartige Implantat auf chirurgischem Wege entfernt werden muß.

Ein weiterer Nachteil der vorgenannten US-PS besteht darin, daß die zur Implantation verwendete Scheibe durch eine pillenartige Hülle geschützt werden muß. Demgegenüber ist erfindungsgernäß keine derartige Hülle zum Schutz der Pillen notwendig. Diese können vielmehr direkt dem Tier injiziert werden.

Die BE-PS 818 572 betrifft ein Implantat, das aus (A) mindestens einem Sexualhormon oder einem anabolen Mittel mit einer Hydroxylfunktion,(B) mindestens einem Carbonsäureester von A und (C) einem geeigneten festen Trägerstoff besteht. Diese Druckschrift gibt jedoch keinen Hinweis auf die unerwarteten, überlegenen Eigenschaften von implantierbaren Pillen mit einem Gehalt an Dromostanolon-propionat. Im Gegensatz zur Lehre dieser Druckschrift ist bei den Implantaten der Erfindung Dromostanolon-propionat allein für die vorteilhaften Ergebnisse verantwortlich, ohne daß

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ein weiteres anaboles oder den Östrus unterdrückendes Mittel mit einer Hydroxylfunktion notwendig ist. Somit werden erfindungsgemäß gegenüber bekannten Produkten und Verfahren folgende Verteile erzielt:

1) Eine unerwartete, höhere Gewichtszunahme bei den behandelten Tieren.

2) Unterdrückung des Östrus gleichzeitig mit dem Gewichtszuwachs*

3) Die Pillen können durch einfache Injektionsverfahren implantiert warden, wobei kein chirurgischer Eingriff nötig ist.

O Die Pillen benötigen keine Schutzvorrichtung.

5) Eine gleichzeitige Verabfolgung anderer Arzneistoffe ist nicht erforderlich.

Schließlich können die implantierbaren Pillen auf besondere Weise formuliert werden, so daß sie

6) eine im wesentlichen konstante Arzneistoffreisetzung aufweisen, wodurch eine bessere Kontrolle der Arzneistoffverab-· folgung möglich ist,

7) ein abruptes Ende der Arzneistoffreisetzung aufweisen, wodurch ein Entfernen der Pillen zum Einleiten des Östrus entfällt,

8) den Östrus bei einer größeren Anzahl von weiblichen Tieren unter Verwendung eines einfachen Injektionsverfahrens synchronisieren und

9) im Vergleich zu anderen Pillenpräparaten eine geringere Gesamtmenge an Arzneistoff benötigen, um eine verbesserte Gewichtszunahme und/oder eine Unterdrückung des Östrus zu erreichen.

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.Gegenstand der Erfindung ist eine feste, subkutan implantierbare Pille, die eine biologisch wirksame Menge an 2 (X-Methyl andros tan-

-17-propionat
17ß~ol-3-on/zusammen mit einer wirksamen Menge an einem bioverträglichen Träger enthält· Vorzugsweise weir.t die Pille eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung während einer ersten Periode und einen im wesentlichen abrupten Abbruch der Wirkstoffreisetzung am Ende dieser Periode auf. Vorzugsweise enthalten derartige Pillen mit einer konstanten Wirkstofffreisetzung (a) einen bioverträglichen, inerten, kugeiförmigen Kern mit.einem Durchmesse;- von etwa 2 bis etwa 10 mrn und (b) mindestens einem gleichmäßigen; bioverträglichen und biolöslichen Überzug von etwa 0,05 bis etwa 1,0 mm SLärke, der den Kern umgibt, wobei der Überzug aus einem homogenen Gemisch aus dem Propionat und einem geeigneten Träger, vorzugsweise Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 20000 besteht. , Bevorzugte Ausführungsformen der Pille der Erfindung sind nachstehend beschrieben.

Ferner betrifft die Erfindung die subkutane Implantation dieser Pille zur Erzielung eines überraschend großen Gewichtszuwachses bei Tieren, insbesondere bei Rindern und speziell bei Färsen. Durch diese subkutane Implantation kann auch verhindert werden, daß die Tiere in die Brunst kommen.

Zur Herstellung des bevorzugten Pillenpräparats mit .konstanter Wirkstoffreisetzung wird beim Überziehen des inerten Kerns eine spezielle Lösungsmittelkombination eingesetzt.

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Die Erfindung beruht auf der Tatsache, daß Dromostanolon-propionat, d.h. 2 <*-I*ejthylandrostan-17ß-ol-3-on-17-propionat der Formel

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bei Verwendung alt alleiniger Wirkstoff in einem festen, pillenartigen Implantat bei Tieren einen unerwartet großen Gewichts— Zuwachs bewirkt. Bei Färsen kann der Gewichtszuwachs das 2- bis 5-fache des mit dem nächstverwandten Handelsprodukt, nämlich Synovex H, erreichbaren Gewichtszuwachses betragen. Wie bereits erwähnt, ist das pillenartige Implantat der Erfindung nicht nur bezüglich der anabolen Ergebnisse überlegen, sondern bewirkt auch gleichzeitig eine Unterdrückung des Östrus. Im Gegensatz dazu bewirken andere, handelsübliche Produkte gleichzeitig mit dem Gewichtszuwachs eine Steigerung des Östrus.

Die Pillen der Erfindung können auf der Basis einer Diffusionsmatrix, einer Diffusionsschranke oder einer löslichen Pille funktionieren. Somit kann Dromostanolon-propionat mit beliebigen Trägern kombiniert werden, die zur Herstellung von subkutan implantierbaren Pillen geläufig sind.

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Im Fall von Pillen auf der Basis einer Diffusionsrnatrix v/erden im allgemeinen nicht toxische bioverträgliche Polymerisate ver-

Aorylsäure-Polymerisate, wendet. Beispiele für derartige Polymerisate sind/Methacrylsäure-Polymerisate, Polymerisate von anderen Alkacrylsäuren, Polyurethan, Siliconkautschuk, (wie Silastic), Polysiloxan, Block-SBR-Copolymerisate, PVC-Polymerisate und c'ergi. Z.B. kann eine geeignete Silastic (Handelsbezeichnung für einen Siliconkautschuk) Matrix 5 bis 50 Gewichtsprozent Dromostanolon-propionat, 50 bis 95 Gewichtsprozent Silastic- 382- Elastomer oder einen anderen geeigneten Siliconkautschuk und 0 bis 30 Gewichtsprozent eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie 360 Medical Fluid (Dow-Corning)^ enthalten.

Ferner kann Dromostanolon-propionat auch zu einer löslichen Pille konfektioniert werden, die weniger als 100 Prozent Wirkstoff enthalten kann und eine wirksame Menge an einem Träger, wie festem Polyäthylenglykol, enthält. Weitere Beispiele für Träger sind Methylcellulose, Cholesterin, bioverträgliche, höhermolekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure oder Metallstearate, z.B. Magnesiumstearat, feste bioverträgliche Wachse, Carboxymethocellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gemische dieser Produkte, Ein besonders geeigneter Träger ist festes Polyäthylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 3000 bis etwa 20000, beispielsweise PEG 6000-7500 (Carbowax 6000). Unter einer wirksamen Trägermenge ist eine solche Menge zu verstehen, die notwendig ist, um die strukturelle Beschaffenheit der Pille nach der Implantation in den tierischen Körper aufrechtzuerhalten. Im allgemeinen ist ein Trägeranteil von

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mindestens 0,5 Gewichtsprozent erforderlich. Somit enthält die Pille etwa 0,5 bis 99 Prozent Träger und etwa 1 bis 99,5 Prozent Dromostanolon-propionat. Vorzugsweise enthält die Pille mindestens 50 Prozent Wirkstoff. Beispielsweise enthält ein entsprechendes Präparat 50 bis 95 Prozent Dromostanolon-propionat, 5 bis 50 Prozent PEG 6000 und 0 bis 1 Piozent Magnesiumstearat. Gemäß der US-PS 3 428 729 werden Bienenwachs, Zinkstearat-dibutylphthalat und Polyvinylpyrrolidon verwendet.

Plin Beispiel für ein Präparat auf der Basis einer Diffusionsschranke ist in dor US-PS 3 279 966 beschrieben. Auf diese Druckschrift wird hier insoweit Bezug genommen. Ein derartiges Präparat läßt sich herstellen, indem man 50 bis 100 Prozent Dromostanolon-propionat mit etwa 0 bis 50 Prozent eines geeigneten Dispersionsmittels, wie Polysorbate 80 dispergiert und das erhaltene Gemisch in ein geeignetes Polysiloxanrohr (Silastic-Rohrfür medizinische Zwecke) gebracht. Die Enden des Rohrs werden mit einem entsprechenden Polysiloxan-Klebstoff (Silastic für medizinische Zwecke) verschlossen. Es können beliebige Rohrgrößen für Implantationszwecke verwendet werden. Die Pillenform kann beliebig gewählt werden, solange sie zur subkutanen Implantation geeignet ist. Entsprechende Formen sind Scheiben, Zylinder, Kugeln oder eiförmige Körper. Wegen der leichteren Herstellbarkeit und wegen der Empfindlichkeit des Körpers gegenüber scharfen Kanten am Implantat, sollen die Pillen im wesentlichen frei von scharfen Kanten sein.

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Unter einer biologisch wirksamen Menge an Dromostanolon-propionat ist eine solche Menge·; zu verstehen, die nötig ist, um bei einer Implantation einer erfindungsgemäßen Pille gegebenenfalls zusammen ".it anderen ähnlichen Pillen die gewünschte Wirkung zu erzielen, d.h. einen Gewichtszuwachs und/oder eine Unterdrückung des Östrus. D:.-* jeweilige, an das Tier zu verabreichende Menge hängt von der Tierart, der Beschaffenheit der Pille, dem Träger und von ähnlichen Eigenschaften ab. Die jeweilige Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs variieren. Im allgemeinen liegt Dromostanolon-propionat in der Pille in einet Menge von 1 Gewichtsprozent bis etwa 99,5 Gewichtsprozent und der bioverträgliche Träger in einer Me:nge von etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 99 Gewichtsprozent, jeweils bezogen auf das Gewicht der Pille, vor·. Die Zusammensetzung kann stark variiert v/erden. Vorzugsweise enthält die Pille mindestens 20 Gewichtsprozent Wirkstoff, während der Rest aus Träger besteht. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs hängt zumindest teilweise von der Art und der Menge des verwendeten Trägers ab. Beispielsweise läßt sich eine lösliche Pille mit rascher Wirkstoffabgabe unter Verwendung von PEG 6000-7500 herstellen, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit mit der PEG 6000-7500-Konzentration zunimmt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Pillen hergestellt, die innerhalb einer gewünschten Zeitspanne eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung aufweisen. Dies wird erreicht, indem man sich bekannter Präparate bzw. Vorschriften bedient, bei denen eine im

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wesentlichen konstante Wirkstoffreisetzung erreicht wird. Beispielsweise wird das in der US-PS 3 279 996 beschriebene Implantat aus Siliconkautschuk bzw. -gummi verwendet. Bei einem de^rartiqen Präparat wird Dromostanolon- propJ.onat in eine Kapsel aus Siliconkautschuk bzw. -gummi eingeschlossen, durch die es mit einer konstanten Geschwindigkeit diffundiert.

Vorzugsweise erreicht man die konstante Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung zusammen mit dem abrupten Abbruch durch ein besonderes, bisher unbekanntes pillenartiges Implantat. Dabei wird ein inerter Kern gleichmäßig mit einer Schicht aus einem im wesentlichen homogenen Gemisch des Wirkstoffs mit einem Träger beschichtet. Da die genaue Zusammensetzung und das Verhalten der Pille im tierischen Körper eine wichtige Rolle spielen, weisen der innere Kern und das fertige Implantat vorzugsweise Kugelform auf. Somit ist der kugelförmige, inerte Kern mit einer gleichmäßigen Schicht des Wirkstoffs in einem Träger überzogen, wodurch ein kugelförmiges Produkt gebildet wird, das die gewünschte konstante Wirkstoffreisetzung und dessen abrupten Abbruch aufweist. Die Kombination aus Wirkstoff und Träger ist ein homogenes Gemisch, das aus einer festen Lösung, Dispersion oder Suspension oder einer Kombination dieser Zustände bestehen kann. In jedem Fall ist der Wirkstoff gleichmäßig im Überzug verteilt. Im allgemeinen stellt der verwendete Träger nicht nur ein Bindemittel für den Arzneistoff dar, sondern weist auch solche Eigenschaften auf, daß das Gemisch aus Arzneistoff und Träger in geeigneter Weise am inerten Kern haftet und die strukturelle Beschaffenheit der

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Pille gewährleistet wird. Ferner wirkt der Träger auch als
Modifikator der Lösungsgeschwindigkeit für das Dromcstanolonpropionat, d.h. der Träger beeinflußt die Geschwindigkeit dei:
Wirkstoffreisetzunc· aus dem kugelförmigen Präparat. Je nach
Art des Trägers kann der Arzneistoff mit einer schnelleren oder langsameren Geschwindigkeit absorbiert werden, ils es bei einem kugelförmigen Präparat der Fall wäre, das lediglich mit dem
Arzneistoff überzogen ist. Beispielsweise wird durch PEG die
Lösungsgeschwindigkeit im allgemeinen erhöht, während Cholesterin im allgemeinen eine Senkung dieser Geschwindigkeit bewirkt.

Zur Herstellung des Überzugs können beliebige Träger verwendet
werden, die von dem zu behandelnden Tier vertragen werden. D.h. der Träger darf für das Tier nicht.toxisch sein oder auf andere Weise den Stoffwechsel des Tieres nachteilig beeinflussen. Ferner muß der Überzug biolöslich sein, d.h. er muß sich in den Körperflüssigkeiten, die auf die implantierte Pille im Körper einwirken, lösen. Daraus ist ersichtlich, daß der zum Überziehen des inerten kugelförmigen Produkts verwendete Träger sowohl ein Bindemittel als auch einen Modifikator für die Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs darstellt. Dieser Träger ist insofern ein Bindemittel, als er für eine entsprechende Haftung des inerten Kerns unter
Erhalt der strukturellen Beschaffenheit des Überzugs sorgen muß, und insofern ein Modifikator für die Auflösungsgeschwindigkeit, als er die Geschwindigkeit, mit der der Arzneistoff aus der implantierten Pille freigesetzt wird, beeinflußt.

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Spezielle Beispiele für Träger, die erfindungsgernäß verwendet werden können, sind Cholesterin, feste Polyäthylenglykole, hochmolekulsre Fettsäuren, wie Stearinsäure, bioverträg'.ich^ Wachse, feste Corüoxymethocellulos^ und festes Polyvinylpyrrolidon. Je nach der Kombination aus Träger und Arzneistoff kann der Arznei- f-tofr mit einer schnelleren oder langsameren Geschwindigkeit absorbiert werden, als es der Fall wäre, wenn der kugelförmige Kern mit dem Arzneistoff allein überzogen wäre. Beispielsweise erhöhen Polyäthylenglykole im allgemeinen die Preisetzungsgeschwindigkeit, während Cholesterin im allgemeinen bei vielen Arzneistoffen eine Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit bewirkt. Aufgrund ihrer leichten Zugänglichkeit, ihrer Verträglichkeit bei den meisten Tieren und ihrer Haftungseigenschaften werden feste Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von etv/a 3000 bis 20000, insbesondere PEG 6000-7500, wie Carbowax 6000, bevorzugt.

Um eine entsprechende Haftung am inerten Kern zu erreichen, ist ein Trägergehalt im gleichmäßigen, äußeren Überzug von mindestens etwa 5 Prozent erforderlich. Um ferner eine therapeutisch wirksame Arzneistoffdosis zu erreichen, soll der Überzug mindestens etwa 10 Prozent Dromostanolon-propionat enthalten. Eine bevorzugte Zusammensetzung des äußeren Überzugs beträgt etwa 20 bis etwa 95 Gewichtsprozent Dromostanolon-propionat und etwa 5 bis etwa 80 Gewichtsprozent Träger. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus etwa 30 bis etwa 90 Gewichtsprozent Dromostanolon-

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- 17 propionat und etwa 10 bis etwa 70 Gewichtsprozent Träger.

Der inerte Kern kann aus einem nicht löslichen Material bestehen, beispielsweise aus einem polymeren Material, wie Celluloseacetat, Methylmethacrylat oder anderen Acrylsäureprodukten, Polypropylen, Polysilo\an oder Nylon. Beispiele für andere nicht lösliche Materialien sind Glas und bioverträgliche Metalle. Der inerte Kern kann auch aus einem nicht toxischen, löslichen Material bestehen, wie Polyox (Union Carbide), Klucel (Hercules) oder Zucker/Stärke-Perlen. Der Vorteil eines löslichen Kerns besteht darin, daß das Tier nach der Freisetzung des äußeren Überzugs in der Lage ist, das nicht toxische,lösliche Material völlig zu absorbieren, so daß sich die implantierte Pille praktisch auflöst. Dadurch entfällt die Notwendigkeit, die Pille nach dem Schlachten des Tiers zu entfernen. In diesen Fällen werden lösliche Kerne bevorzugt.

Wegen der leichten Herstellbarkeit und Anwendbarkeit sind bioverträgliche, inerte, kugelförmige Kerne mit einem Durchmesser von etwa 2 bis etwa 10 mm und vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 mm für die Zwecke der Erfindung besonders geeignet.

Um eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wirkstoff-, freisetzung aufrechtzuerhalten beträgt gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Durchmesser des inerten Kerns mindestens die Hälfte des Durchmessers des fertigen kugeiförmigen Implantats. Besonders bevorzugt sind Kerne, deren Durchmesser mindestens etwa dreiviertel des Durchmessers des fertigen kugelförmigen Implantats

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beträgt. Beträgt der Durchmesser des inerten Kerns beispielsweise 2,4 mm, so beträgt der Durchmesser des fertiger, kugelförmigen Produkts 5,2 mm oder weniger, jedenfalüs aber mehr "-Is 2,4 mm. "Im wesentlichen konstante " Geschwindigkeit der Wirkstoff reisetzung bedeutet, ' daß die Geschwindigkeit von der Implantation ab bis zum Ende der Wirkstoffre:.".setzung um weniger als 50 Prozent abnimmt.

Mehrschichtige Pillen können verwendet werden, um die Aufrecht-..rhaltung einer im wesentlichen konstanten Wirkstoffreisetzung aus den Kugeln zu unterstützen, insbesondere wenn der Durchmesser des inerten Kerns 50 bis 75 Prozent des Durchmessers der fertigen Kugel beträgt. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es möglich, die leichte Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit, die sich mit abnehmendem Kugeldurchmesser ergibt, zu kompensieren, indem man die Zusammensetzung des Überzugs so einstellt, daß der Wirkstoff pro Einheitsfläche mit abnehmendem Radius mit größerer Geschwindigkeit freigesetzt wird. Dies kann beispielsweise durch Verwendung einer Mehrschichtentechnik erreicht werden, wobei beispielsweise der Prozentsatz an wasserlöslichen Bestandteilen, wie Polyäthylenglykol, so verändert wird, daß sich in den inneren Schichten zur Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit und zur Kompensation der Oberflächenabnahme höhere Konzentrationen ergeben. Aber auch bei dieser Ausführungsform der Mehrschichtentechnik wird vorzugsweise ein inerter innerer Kern verwendet, der mindestens die Hälfte des Radius der implantierten Kugel ausmacht.

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Wie bereits erwähnt, kann der Durchmesser des inerten Kerns etwü 2 bis 10 mm und vorzugsweise etwa 2 bis 3 mm betragen. Die fertige Kugel mit dem einheitlichen Überzug, der den inerten Kern bedeckt, weist einen Durchmesser von etwa 2,1 bis etwa 12 nur. und vorzugsweise etwa 2,2 bis etwa 3,5 mm auf. Die gleichmäßige Schicht (bzw. mehrere Schichten), die am inerten Kern haftet, weist eine Stärke von etwa 0,05 bis etwa 2 mm und vorzugsweise 0,1 bis etwa 0,5 mm auf. Beträgt beispielsweise der Durchmesser des inerten Kerns 2,0 mm (1,0 mm Radius) und die Stärke der gleichmäßigen Schicht 0,0b mm, so ergibt eich ein Durchmesser der fertigen Kugel von 2,1 mm (2/1,0 + 0,057 = 2,1)._

Um bei der Pille mit dem inerten Kern eine konstante Wirkstofffreisetzung zu erzielen, wird auf den inerten, kugelförmigen Kern ein Überzug von im wesentlichen gleichmäßiger Stärke aufgebracht. Es ist wichtig, daß die Stärke des Überzugs um den inerten Kern im wesentlichen gleichmäßig ist, damit die berechnete Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung erreicht wird. Außerdem ist es wichtig, daß der Überzug gut am Kern haftet, um die strukturelle Beschaffenheit aufrechtzuerhalten und Schwankungen der Freisetzungsgeschindigkeit zu verhindern. Unter "guter Haftung" am Kern ist

. zu verstehen, daß die Überzugsschicht während der gesamten Dauer der Arzneistoffreisetzung am inerten Kern verbleibt, so daß im wesentlichen keine Bestandteile des Überzugs abfallen und die Geschwindigkeit der Arzneistoffreisetzung beeinträchtigen.

Der den Arzneistoff enthaltende Überzug muß den inerten Kern vollständig bedecken, damit die für die eingesetzte Kugelgröße

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berechnete Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung erreicht wird. Ferner besteht dann, wenn die inerte Kugel nicht vollständig mit dem den Arzneistoff enthaltenden Überzug bedeckt .ist, ein^egrö'jere WahrscneinT-./.chkeit, daß der Überzug beschädigt und von der inerten Kugel abgelöst wird. Dies würde selbstverständlich zu einer Beeinträchtigung der Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung führen und keine konstante, sondern eine veränderliche Geschwindigkeit bewirken.

In allgemeinen können die kugelförmigen, implantierbaren Pillen mit einem inerten Kern, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen, nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Überzügen hergestellt werden, beispielsweise nach dem "Wurster Air Suspension Coating"-Verfahren, dem Spritzgefäß-Verfahren, dem Fließbett-Verfahren oder dem automatisch programmierten Spritzgefäß-Verfahren. Diese Verfahren sind ausführlich in Kapitel 88 von "Remington's Pharmaceutical Sciences"^ 14. Auflage, Mack Publishing Company (1970), S. 1685 bis 1688 abgehandelt. Auf diese Ausführungen wird hier Bezug genommen. In groben Zügen besteht das Verfahren darin, daß der Wirkstoff und der Träger in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, die inerten Kugeln mit dieser Lösung gründlich benetzt werden und anschließend das Lösungsmittel aus der Lösung verdampft wird, so daß der Träger zusammen mit dem Arzneistoff als Überzug auf den inerten Kugeln verbleibt. Somit muß sich die als Überzug auf die inerte Kugel aufzubringende Kombination aus Dromostanolon-propionat und Träger in einem zur Herstellung eines Überzugs durch Spritzen geeigneten

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Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch lösen. Im allgemeinen haben hohe Konzentrationen im Überzugslösungsmittel den Vorteil einer kürzeren Beschichtungszen t und eines geringeren Lösungsmittelverbrauchs. Jedoch besteht bei höheren Konzentrationen die Tendenz zur Ausbildung von weniger gleichmäßigen Produkten, so daß vorzugsweise niedrigere Konzentrationen verwendet v/erden. Im allgemeinen beträgt die Konzentration an Arzneistoff und Träger weniger als 50 Prozent und vorzugsweise etw; 15 bis etwa 25 Gewichtsprozent im Lösungsmittel.

Während des Beschichtens werden die als inerte Kerne verwendeten Kugeln in konstanter Bev/egung geheilten, so daß die Arzneistoff/ Träger-Lösung einen einheitlichen Überzug .auf den Kugeln bildet. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, im allgemeinen wird dazu durch die in konstanter Bewegung gehaltenen Kugeln heiße Luft durchgeblasen. Dies geschieht wiederum,um eine gleichmäßige Beschichtung zu gewährleisten. Die Kugeln v/erden unter

("coating pan")

Verwendung eines Pilzmischers^ der mit konstanter und gleichmäßiger Umdrehungsgeschwindigkeit gedreht wird,oder unter Verwendung einer Luftsuspensionssäule, bei der die Kugeln in einem Luftstrom suspendiert werden, in gleichmäßiger Bewegung gehalten. Das Lösungsmittel wird periodisch mit der heißen Luft in einem vorbestimmten Spritz/Trocknungs-Zyklus eingesetzt.

Das Überzugslösungsmittel spielt im erfindungsgemäßen Verfahren eine wichtige Rolle, da es sowohl geeignete Lösungseigenschaften als auch geeignete Trocknungseigenschaften, um einen glatten

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und gleichmäßigen Überzug herzustellen, haben muß. Beispiele für geeignete Lösungsmitte] zur Herstellung eines Überzugs sind Aceton, Chloroform, Mcthy?enchlorid, Isopropylalkohol, Äthanol, Methanol, Propanol , tert.-Butcinol, Tetrahydrofuran, Trichloräthylen, Dioxan, Dimethylformamid und Gemische dieser Lösungsmittel. Es wurde festgestellt, daß sich da^: Verfahren stark verbessern läßt und bessere Produkte erhalten lassen, wenn eine Kombination aus Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt von 59 bis 66,4 C verwendet wird. Bei der Verwendung von PEG 6000-7500 ist eine Mischung au3 Chloroform und Isopropylalkohol (IPA) in einem Verhältnis von 1:4 bis 2:1, vorzugsweise etwa 1:3 bis etwa 1:1 besonders wertvoll. Dabei wird der Arzneistoff und PEG zunächst in Chloroform gelöst und IPA wird anschließend zugegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Erzielung eines erhöhten Gewichtszuwachses bei Tieren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die subkutan implantierbaren Pillen der Erfindung den Tieren für eine gewünschte Zeit implantiert und sie in entsprechender Weise füttert.

Der Hauptzweck für die Verwendung von anabolen Mitteln bei Haustieren besteht darin, innerhalb einer bestimmten Zeitdauer einen größeren Gewichtszuwachs zu erzielen.

Der Gewichtszuwachs kann auf eine erhöhte Futteraufnahme durch das Tier und/oder eine verbesserte Futterverwertung zurückzuführen sein. Eine erhöhte Futteraufnahme ist insbesondere bei

("feed lot operator") einem Betrieb mit Fütterungsparzellen/vorteilhaft, da dabei

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versucht wird, den Gewichtszuwachs innerhalb einer bestimmten Zeit zu maximieren,und die Bereitschaft besteht, den Tieren irnerhalb einer kürzeren Zeit größere Futtermengen zu verfüttern, wenn sie dadurch schneller zunehmen. Ein erhöhter Futterverbrauch läßt sich bei der Verwendung der erfindungsgemäßen implantierbaren Pillen insbesondere bei männlichem Tieren feststellen. Die Futterverwertung (Prozent) wird definiert als Gewichtszuwachs des Tieres _1Q (_Pro7~_n4-) Nahrungsaufnahme des Tieres

Das Verfahren zur Erzielung eines Gewichtszuwachses kann in einem Verfahren zur Steigerung der Futterverwertung beim Tier bestehen. Der wirtschaftliche Vorteil von anabolen Mitteln, die die Futterverwertung erhöhen, wie es bei den subkutan implantierbaren Pillen der Erfindung der Fall ist, besteht darin, daß ein Züchter von Rindern, Schafen, Schweinen und dergl. aus dem erworbenen Futter märktgerechteres Fleisch erzeugen kann. Eine verbesserte Futterverwertung läßt sich im allgemeinen bei weiblichen Tieren, beispielsweise bei Färsen, feststellen, wenn die pillenartigen Implantate der Erfindung verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Erzielung eines Gewichtszuwachses ist für Haustiere vor oder nach dem Eintreten der sexuellen Reife besonders wertvoll, insbesondere bei Wiederkäuern, wie Rindern, Schafen und dergl. Das Verfahren eignet sich aber auch zur Erzielung eines Gewichtszuwachses bei nicht wiederkäuenden Tieren, wie Schweinen und dergl. VJ ied er käuern, wie Rindern, die während ihres ganzes Lebens wachsen, können die pillenartigen Implantate der Erfindung während einer beliebigen Lebensphase de~r

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Tiere implantiert werden, wodurch ein im Vergleich zum Normalzustand erhöhter Gewichtszuvachs erreicht wird. Somit läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren an die Gewohnheiten des betroffenen Viehzüchters anpassen. Beispielsweise werden bei der Erzeugung von Kalbfleisch, bei der Kälber aufgezogen und vor dem Eintritt der sexuellen Reife geschlachtet werden, die Pillen in einem frühen Lebensstadium der Kälber implantiert. Die Kälber werden sodann die erforderliche Zeit gefüttert und anschließend geschlachtet. Die auf diese Weise behandelten Kälber zeigen eine größere Wachstumsgeschwindigkeit als Kälber ohne ein derartiges Implantat. Die erfindungsgemäßen Pillen sind besonders geeignet zur Anwendung bei weiblichen Kälbern, da sie nicht nur einen Gewichtszuwachs bewirken, sondern auch verhindern, daß die Tiere trächtig werden. Andererseits können die Pillen auch geschlechtsreif en Kühen implantiert werden, wobei ein erhöhter Gewichtszuwachs festzustellen ist. Dabei können als geschlechtsreifes Vieh Milchvieh, Fleischvieh oder entsprechende Mischrassen verwendet werden. Beispielsweise können sogenannte "cull cows" rasch gemästet werden. Unter "cull cows" sind Milch— oder Fleisch— kühe oder Mischrassen zu verstehen, die als Zucht- oder Milchtiere verwendet werden und nach ihrem Einsatz zur Milchproduktion oder zur Viehzucht gemästet und zur Fleischerzeugung verwendet werden. Derartige Kühe lassen sich erfindungsgemäß gut mästen, indem man ihnen die Pillen der Erfindung implantiert und sie mit normalem Futter versorgt.

Ein besonders großer Gewichtszuwachs läßt sich feststellen, wenn die Pillen der Erfindung unterernährten Tieren implantiert werden,

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die anschließend auf Normaldiät gesetzt werden· Obwohl es im ■allgemeinen zutrifft, daß unterernährte Tiere, die auf Normaldiät gesetzt werden, einen größeren Gewichtszuwachs als vergleichbare normale Tiere zeigen, erreichen diese unterernährten Tiere dennoch nie gleiches Gewicht und gleiche Größe wie Normaltiere. Überraschenderweise können unterernährte Tiere durch Implantieren der Pillen der Erfindung auf gleiches Gewicht und gleiche Größe wie Normaltiere und sogar noch auf höhere Werte gebracht werden. Dies ist besonders für solche Viehzüchter von großer Bedeutung, die gezwungen sind, innerhalb einer

kurzen oder auch längeren Zeitdauer aufgrund von ungünstigen Witterungsverhältnissen, finanziellen Schwierigkeiten, unergiebigen Weidegründen oder aus anderen Gründen ihren Tieren weniger Futter als normal zu geben. Somit können erfindungsgemäß Haustiere mit einer subnormalen Diät versorgt werden, so daß ihr Wachstum geringer als bei normal versorgten Tieren ist. Anschließend wird diesen Tieren mindestens eine Pille mit einem Gehalt an Dromostanolon—propionat implantiert, wobei eine Normaldiät gefüttert wird. Dadurch wird ein Gewichtszuwachs erzielt, der größer ist, als er ohne die Verabfolgung der Pille wäre.

Die erfindungsgemäßen subkutan implantierbaren Pillen eignen sich auch zur Erzielung eines übernormalen Gewichtszuwachses bei

jungen
Lämmern und/Schweinen, d.h. noch nicht geschlechtsreifen Tieren.

Wegen der Genaugkeit der Verabfolgung wird in der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens als subkutan

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implantierbare Pille eine Pille verwendet, die innerhalb einer ers!:en Periode eine im wesentlichen konstante Arzneistofffreisetzung und am Ende dieser Periode einen abrupten Abbruch der Arzneistoffreisetzung aufweist. Somit wird beim Verfahren zur Erzielung eines erhöhten Gewichtszuwachses bei Tieren eine solche Pille mit einem Gehalt an Dromostanolcn-propionat implantiert, daß eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneistoffs mit einer innerhalb einer ersten Periode im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit an das Tier abgegeben wird und nach dieser ersten Periode die Arzneisborfreisetzung abrupt abbricht. Dabei wird das Tier mit einer entsprechenden Diät versorgt. Das Tier wird anschließend an die erste Periode für eine zweite Periode weitergezüchtet, ohne daß die Pille entfernt wird, wobei im wesentlichen während dieser zweiten Periode keine Arzneistofffreisetzung stattfindet.

Obwohl beliebige Pillenarten, die den Arzneistoff mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit freisetzen, in der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, wird doch vorzugsweise die vorbeschriebene Pillenart verwendet, bei der die implantierbare Pille kugelförmig ist und einen bioverträglichen, inerten, kugelförmigen Kern mit einem Durchmesser von etwa 2,0 bis etwa 10,0 mm sowie einen bioverträglichen, biolöslichen Überzug von einer im wesentlichen einheitlichen Stärke von etwa 0,05 bis etwa 1,0 mm aufweist, wobei der Überzug gut am inerten, kugelförmigen Kern haftet und diesen vollständig bedeckt. Die Überzugsmasse kann

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etwa 5 bis etwa 99 Gewichtsprozent eines vorgenannten pharmakologisch geeigneten Trägers und etwa 1 bis etwa 95 Gewichtsprozent Dromostanolon-propionar enthalten. Das Verfahren ist dann besonders wirksam, wenn der Träger aus einem Modifikator für die Lösungsgeschwindigkeit, wie Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 3000 bis etwa 20000, insbesondere PEG 6000-7500, besteht unö der inerte Kern kugelförmig ist und einen Durchmesser von etwa 2,0 bis etwa 3,0 mm aufweist und die Stärke des Überzugs etwa 0,1 bis etwa 0,5 mm beträgt. Die zweite Periode dient dazu, um sicherzustellen, daß der Arzneistoff vom Tier vollkommen metabolisiert worden ist. Wenn der inerte Kern vom Tier absorbiert wird, kann die Absorption während dieser zweiten Periode stattfinden. Am Ende der zweiten Periode kann das Tier dann geschlachtet werden. Diese zweite Periode kann je nach dem Stoffwechsel des Tieres und den Möglichkeiten der Tierhaltung 1 bis 100 Tage betragen.

Die Implantation wird nach üblichen Verfahren zur subkutanen Implantation durchgeführt. Dazu kann entweder ein chirurgisches Verfahren, wie es beispielsweise in der US-PS 3 499 4 45 beschrieben ist, oder ein Injektionsverfahren mit einer Implantiernadel, wie es beispielsweise in der US-PS 2 761 446 beschrieben ist, angewendet werden. Die kugelförmigen Pillen der Erfindung eignen sich gut zur Injektion unter Verwendung von Implantiernadeln. Im allgemeinen werden die Pillen an solchen Stellen injiziert, wo keine physischen Beeinträchtigungen oder Störungen bei der Futteraufnahme zu erwarten sind. Bei jungen männlichen und weiblichen Rindern

werden die Pillen beispielsweise in die Ohren, den Nacken, die Wamme oder in die Rückenregion injiziert. Bei Injektion von Pillen mit einem inerten Kern aus nicht löslichem Material wird dia Injektion vorzugsweise an solchen Stellen vorgenommen, die vor oder beim Schlachten leicht entfernt werden können, beispielsweise Ohren oder Wamme· Bei Verwendung von Pillen mit einem inerten Kern aus einem biolöslichen Material kann die Implantation auch an anderen Stellen, beispielsweise am Rücken, vorgenommen werden, da der Kern vor dem Schlachten auf jeden Fall absorbiert wird.

Unter einer therapeutisch wirksamen Menge an Dromostanolon-propionat ist eine solche Menge zu verstehen, die bei den behandelten Tieren im Vergleich zu Normaltieren zu einer erhöhten Gewichtszunahme führt. Die verabfolgte Menge hängt von der Empfindlichkeit der behandelten Tiere ab. Wiederkäuer scheinen wesentlich empfindlicher zu sein als nicht wiederkäuende Tiere. Eine repräsentative, wirksame Tagesdosis bei Färsen beträgt etwa 3 mg Dromostanolon-propionat pro 250 kg Körpergewicht (etwa 0,012 mg/ kg/Tag). Diese Dosis kann von Art zu Art variieren und stellt nicht für alle Wiederkäuer in jedem Fall die optimale Dosis dar. Andererseits beträgt eine repräsentative, wirksame Dosis für nicht wiederkäuende Tiere etwa 2 bis 5 mg/kg/Tag. Auch diese Dosen können von Art zu Art variieren. Da eine einzelne Pille im allgemeinen nicht ausreicht, um therapeutisch wirksame Mengen bei größeren Tieren, wie Kühen, Schweinen, Schafen und dergl. zur Verfügung zu stellen, werden vorzugsweise mehrere erfindungsge-

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mäße Pillen verabfolgt. Die Anzahl der eingesetzten Pillen hängt von der Pillengröße, der Art des zur Herstellung der ■Pillen verwendeten Modifikdtors für die Lösungsgeschwind.igkeit, der Größe der Tier·* und der Art der Tiere ab. Beispielsweise können gleichzeitig 5 bis 100 Pillen einem Tier injiziert werden. Wird eine gleiche Anzahl von gleichartigen Pillen gleichartigenTiere injiziert, so sind im allgemeinen die Freisetzungsgeschwindigkeit und der Zeitpunkt des Abbruchs die gleichen, wobei geringfügige Variationen (beispielsweise weniger als 5 Prozent) bei den einzelnen "tieren möglich sind.

Der durch Verwendung der vorstehend erläuterten Dromostanolonpropionat-Implantate erreichbare GewichtsZuwachs, tritt ein, wenn man die Tiere mit einer entsprechenden Diät füttert, die sie unter normalen Umständen bei einer Vorbereitung für die Vermarktung erhalten würden. Beispielsweise haben junge männliche Tiere, denen die Pillen implantiert werden, einen höheren Futterverbrauch und erhalten deshalb während dieser Zeit mehr Futter, während Färsen bei gesteigerter Futterverwertung lediglich eine Normaldiät erhalten. Somit hängt die Futtermenge von den zu behandelnden Tieren ab und wird im allgemeinen in der Praxis bestimmt.

Die im wesentlichen konstante Wirkstoffreisetzung wird, wie bereits erwähnt, bei Verwendung einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Pille erreicht. Dabei ändert sich diese Geschwindigkeit vom Zeitpunkt der Implantation bis zum

abrupten Abbruch der Wirkstoffreisetzung um höchstens etwa 50 Prozent. Bei Verabfolgung einer Dosis von etwa 0,010 mg/kg/Tag kann die Geschwindigkeit bis zu;n Abbruch der Ar^.neistoffreisetzung, d.h. beispielsweise innerhalb von 60 Tagen, bis auf etwa 0,005 mg/ kg/Tag abfallen·

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Unterdrückung und Synchronisation des Östrus, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die erfindungsgemäße Pille subkutan implantiert, wodurch eine therapeutische Arzneistoffmenge freigesetzt wird, die ausreicht, um beirr. Tier das Eintreten des Östrus zu verhindern. Vorzugsweise setzt die verwendete Pille den Wirkstoff während einer ersten Periode mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit frei, wonach ein abrupter Abbruch der Wirkstofffreisetzung erfolgt. Dieses Verfahren läßt sich auf weibliche Haustiere, wie Färsen und weibliche Kälber, Schweine, Schafe, Pferde und dergl. sowie auch auf andere Haustiere, wie Hunde, Katzen, Hamster und dergl., anwenden.

Der wirtschaftliche Vorteil, der durch eine Abstimmung des Zeitpunkts, in dem eine Herde von weiblichen Haustieren, wie Färsen, in den Östrus gerät, ist in der US-PS 3 499 445 erläutert. Insoweit wird auf diese Druckschrift Bezug genommen. Wie bereits erwähnt, besteht ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß der Östrus bei den Tieren unterdrückt und gleichzeitig ein Gewichtszuwachs erzielt wird.

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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich insbesondere dann anwenden, wenn bei Tieren, die sich außer Sichtweite und außerhalb der Kontrolle des Viehzüchters befinden, der Beginn des Ör.trus verhindert werden seil. Beispielsweise können jungen Kühen vor Eintritt der Geschlechtsreife die Pillen der Erfindung '*** implantiert werden, so daß während der ersten Periode, in der die Tiere sich außerhalb der Sichtweite und der Kontrolle des Viehzüchters befinden, Dromostanolon-propionat mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit freigesetzt wird. Im Normalfall würden die Tiere dab~i in Paarungsbereitschaf i; kommen und sich paaren. Durch die erfindungsgemäße iille läßt sich dieses verhindern. Die Tiere werden dann entweder kurz vor oder kurz nach dem Ende der Wirkstoffreisetzung zurückgebracht und während einer zweiten Periode weitergezüchtet, wobei dabei die Paarungsbereitschaft eintritt. Die Tiere werden dann entweder auf natürlichem Wege oder vorzugsweise künstlich besamt. Die Kalbung kann dann zum günstigsten Zeitpunkt erfolgen. Diese vorteilhafte zeitliche Abstimmung läßt sich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielen. Der Viehzüchter muß somit die Tiere nicht ständig über einen langen Zeitraum hinweg bezüglich des Eintritts der sexuellen Reife beobachten. Es kann auch sein, daß eine Trächtigkeit der Tiere keinesfalls erwünscht ist, beispielsweise bevor die Tiere in eine Futterparzelle kommen. Selbstverständlich erreicht man durch die pillenartigen Implantate der Erfindung sowohl einen Gewichtszuwachs als auch eine Unterdrückung des Östrus, wenn das Tier geschlechtsreif wird. Ferner kann einer Herde von geschlechtsreifen Färsen die Pille der Erfindung im-

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plantiert werden. Während einer ersten Periode wird dann in den Tieren Dromostanolon-prcpionat mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt. Am Sch.luß dieser Periode erfolgt dann ein abrupter Abbruch der Arzneirtoffreisetzang. Die Tiere werden am Ende der ersten Periode oder kurz vorher an einem Platz versammelt und dann während der zweiten Periode zusamnengehalten, während der der Östrus und die Besamung eintreten kann.

Die Implantate der Erfindung und das erfindungsgemäße Verfahren können auch dazu verwendet- werden, um die Paarungsbereitschaft bei Katzen, Hunden und anderen Tieren zu verhindern. In diesen Fällen hat das Dromostanolon-Implantat den Vorteil, daß bei der verwendeten Konzentration kein Gewichtszuwachs eintritt, was im Hinblick auf die Gewichtszunahme bei Wiederkäuern ein überraschendes Ergebnis ist.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine bevorzugte, subkutan implantierbare, kugelförmige Pille der Erfindung, die aus einem inerten Kern mit einer■gleichmäßigen Schicht aus einem Träger und Dromostanolon—piropionat besteht, wird auf folgende Weise hergestellt:

20,0 g Dromostanolon-propionat werden in 86 ml Chloroform gelöst. 20,0 g PEG 6000 werden in die erhaltene Chloroformlösung eingerührt, bis das PEG gelöst ist. Sodann wird das erhaltene Gemisch mit 104 ml Isopropanol versetzt. Diese Lösung wird zur Beschichtung

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von 30 g Celluloseacetat-Kugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 2,5 mm und einem durchschnittlichen Gewicht von 10,5 mg verwendet. Die Kugeln werden in einer gläserner. 12,7 cm-PjIzmühle unter Verwendung einer Badger-Luftzerstäuber-Spritzpistole, eines Heißluftgebläsesund eines Doppelzeitschalters

2 überzogen. Der Luftdruck in der Spritzpistole beträgt 2,1 kg/cm , die Bettemperatur in der Pilzmühle 37°C, die Umdrehungsgeschwindigkeit 36 U/min und der Spritz/Trocknungs-Zyklus 5:15 Sekunden. Jede Kugel wird mit 10,0 mg PEG 6000/Dromostanolon-propionat überzogen.

Die auf diese Weise erhaltenen Pillen werden auf folgende Weise Färsen implantiert:

4 Färsen werden ausgewählt und in die Gruppen A und B mit jeweils 2 Tieren unterteilt. Die Färsen in Gruppe A wiegen zu Beginn des Versuchs 231,3 bzw. 254,9 kg, während das Gewicht der Tiere von Gruppe B 263,5 bzw. 245,9 kg beträgt. Beide Gruppen werden während der 56 tägigen Vorbehandlungsperiode unter ähnlichen Bedingungen gehalten. Alle 4 Tiere werden zusammen mit einem "Neckbullen" in einer Box gehalten. Den Tieren wird nach Belieben Heu zur Verfügung gestellt. Sie haben freien Zugang zum Weidegras. Außerdem erhalten' sie zusätzlich pro Box und Tag 22,7 kg Konzentrat.

Gewichtszunahme

Den Tieren der Gruppe A (Nr. 1 und 4) werden jeweils in den Rücken 64 pillenförmige Implantate subkutan implantiert, während

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die Tiere der Gruppe B (Nr. 2 und 3) kein Implantat erhalten. Die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme (ADG-Wert) wird füi die folgenden 112 Tage für beide Gruppen berechnet. Die Gruppe A (implantiert) v/eist einen gegenüoer der Voi behandlungsperiode um 53,8 Prozent größeren ADG-Wert auf. während die Gruppe B im Vergleich sur Vorbehandlungsperiode t^twa den gleichen ADG-Wert aufweist. Beide Gruppen A und B werden anschließend einer 42 tägigen "Auswaschperiode¹¹ unterzogen. Während dieser Zeit soll der bei den Tieren der Gruppe A eventuell vorhandene Wirkstoff aus dem tierischen Körper "gewaschen" werden. Nach dieser 42 tägigen ftuswaschperiode wird bei den Tieren der Gruppe B (Nr. 2 und 3) ähnlich wie vorher bei Gruppe A eine Implantation vorgenommen, während die Gruppe A (Nr. 1 und 4) dieses Mal nicht behandelt wird. Es wird wiederum die durchschnittliche Gewichtszunahme für die einzelnen Tiere bestimmt. Während dieser zweiten, 56 tägigen Periode zeigen die mit Implantaten versehenen Tiere der Gruppe B im Vergleich zur Auswaschperiode eine 53 prozentige Gewichtszunahme. Demgegenüber tritt bei den nicht implantierten Tieren der Gruppe A etwa der gleiche ADG-Wert wie während der Auswaschperiode auf. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I, II und III zusammengestellt.

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Tabelle I

Durchschnittliche	ADG-Wert Vorbe handlung (56 tägige Periode)	täqllche Gewichtszunahme (AD^	ADG-I 112 Tage	ADG Aus waschen (42 tägige Periode)	,kq/Taq)	ADG-2 56 Tage	518
Ausgangs gewicht, kg-	0,54	xmplan- tat	0,831	0,649	Implan tat	o,
A-l-231,3		Ja			Nein		804
4-254,9	0,495		0,472	0,462		0,
B-2-263,5		Nein			Ja
3-245,9			II
	Tabelle

Prozentuale Gewichtszunahme

Gruppe A Gruppe B

Periode 1 (112 Tage)

% der Vorbehandlungsperiode

153,8 95,4

al³ /a

Periode 2 (56 Tage) % der Auswaschperiode

85,0
153,0*

Implantierte Tiere

Tabelle III

	Gewichtszuwachs,	Implantation (112 Tage)	(kcJ)	Implantatwechsel (56 Tage)
Färse Nr.	Vor der Im plantation (56 Taqe)	95,7*	Auswaschen (42 Tage)	28,6
1	31,8	54,4 '	24,5	47,2*
3	28,1	51,3	22,7	42,6*
2	27,2	89,8*	21,8	29,5
4	28,6	27,2

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Die aus Tabelle I berechenbare prozentuale Gewichtszunahme bei den einzelnen Tieren ist in Tabelle II zusammengestellt. Es ergibt sich, daß während der errten Periode die Gruppe A, der eine besonders bevorzugte Ausführungsfcrm der erfindungsgemäßen Pille implantiert worden war, eine durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme von 153,8 Prozent, bezogen auf die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme während der Vorbehandlungsperiode, aufweist. Demgegenüber zeigt die Gruppe B einen Wert von 95,4 Prozent im Vergleich zur Vorbehandlungsperiode. Während der zweiten Periode weist die unbehanJelte Gruppe A im Vergleich zur Auswaschperiode eine durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme von 91,9 Prozent auf, während die mit dem erfindungsgemäßen Implantat behandelte Gruppe B im Vergleich zur Auswaschperiode eine durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme von 159 Prozent zeigt.

Unterdrückung des Qstrus

Gleichzeitig mit der Gewichtszunahme werden die Tiere auch bezüglich der Unterdrückung des Östrus untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

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	Dauer von 2 Vorimplanta tions zyklen	Tabelle IV	Dauer der Aus- wischzykien	Dauer der Zyklen nach dem Wechsel
	20, 20 Tage	Östrus-Daten	22	26, 20, 19
Ferse Nr.	19, 23	Dauer der Nach- in.plantations- zyklen bzw. Kon trollzyklen	21 19	> 63
1	19, 21	104	21 22	> 59
3	21, 21	21, 19, 20, 19,	22	20, 22
2	21, 19, 19, 19,
4	110

Entspricht der 56 tägigen Vorbehandlungsperiode von Tabelle I.

Es läßt sich feststellen, daß man bei den mit Implantaten versehenen Färsen Nr. 1 und 4 während der 112 tägigen Implantationsperiode eine im wesentlichen vollständige Unterdrückung des Östrus erreicht, wobei die Tiere nach dem Ende der Wirkstoffreisetzung zu einem im wesentlichen normalen Zyklus zurückkehren. Nach der Auswaschperiode wird bei den Färsen Nr. 2 und 3 eine Implantation vorgenommen. Es ergibt sich für die untersuchte Dauer eine im wesentlichen vollständige Unterdrückung des Östrus.

Beispiel 2

Vergleich der Wirkung von Promostanolon-propionat bei täglicher Injektion und bei Implantation von Pillen Lösungen von Dromostanolon-propionat in Propylenglykol (PG) werden weiblichen Laborratten subkutan injiziert. Es werden

10

Gruppen von jeweils/Ratten gebildet, denen pro Tier jeweils 1 ml

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PG mit einem Gehalt an 4, 12, 33, 100, 300 und 900 yug Dromostanolon-propionat injiziert werden.

Ferner werden Lösungen von Dromostanolon-propionat 5n Sesamöl und in "Government Diluting Fluid" hergestellt, um den Einfluß des flüssigen Trägers auf die Aktivität des Wirkstoffs festzustellen.

Pillen mit einem Gehalt an Dromostanolon-propionat zusammen mit einem Träger werden hergestellt, wobei die Pillen jeweils etwa 27,2 mg Wirkstoff enthalten. Die Pillen werden durch Granulieren von Dromostanolon-propionat mit PfcG 6000 unter Verwendung von Methanol hergestellt. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt. Sodann wird Magnesiumstearat zugesetzt. Das erhaltene Granulat wird unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Stempel und Form 3,18 mrn)_verpreßt. _~" ⁰^s Gewicht der einzelnen Pillen beträgt 30,0 mg. Die Pillen weisen folgende Zusammensetzung auf:

Dromostanolon-propionat 90,49 Gewichtsprozent PEG 6000 9,06 Gewichtsprozent

Magnesiumstearat 0,45 Gewichtsprozent

Die Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung aus den einzelnen Pillen wird festgestellt. Man findet, daß etwa .100 ^ig/Pille in den ersten 20 Tagen, 75/ig/Pille in den nächsten 20 Tagen, 40 ^ Pille in den nächsten 20 Tagen und lOyug/Pille in den folgenden 20 Tagen freigesetzt werden. Anschließend läßt sich mit den verwendeten Verfahren keine Wirkstoffreisetzung mehr nachweisen.

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Diese Pillen werden drei Gruppen von jeweils 10 weiblichen Ratten subkutan in den rückwärtigen Teil des Nackens implantiert. Pro Tier we.rden 4, 6 bzv. 3 Dromostanolon-propionat-Piilen verabfolgt. Einer aus 10 Rotten bestehende^ Kontrollgruppe werden keine Pillen implantiert. Die durchschnittliche Gewichtszunahme der Tiere der einzelnen Gruppen wird durch Addition der Einzelgewichte und Division durch die Anzahl der Tiere pro Gruppe bestimmt. Anschließend erhält jede Gruppe von Ratten die gleiche Diät und die durchschnittliche Gewichtszunahme für jede Gruppe wird festgestellt. Ferne*, wird auch die Unterdrückung des Östrus für die einzelnen Gruppen von Ratten bestimmt.

Man gelangt zu folgenden Ergebnissen:

(1) Bei allen Tieren, denen 4,6 oder 8 Pillen implantiert worden sind, zeigt sich innerhalb der 18 wöchigen Versuchsdauer eine vollständige Unterdrückung des Östrus.

(2) Bei den Tieren, die ein Implantat erhalten haben, ergibt sich im Vergleich zu der mit Injektionen versehenen Kontrollgruppen ein wesentlich größerer Gewichtszuwachs.

(3) Die Gruppen, denen die Pillen implantiert worden sind, zeigen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine verbesserte Futterverwertung·

(1) Unterdrückung des Östrus

Die minimale wirksame Dosis zur Unterdrückung des Östrus beträgt bei täglicher Injektion 300 pq/Ratte/Tag (eine Unterdrückung des Östrus liegt vor, wenn sich mindestens 50 Prozent der behandelten

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- 40 Tiere im Diöstrus befinden).

Da die maximale Dosis bei den Tieren, denen 4 Pillen implantiert worden sind, 400 iig/Ratte/Tag (4 Pillen χ 100 pq/Pille/Tag) beträgt und diese Dosis nach 60 Tagen auf weniger als etwa 40 yag abnimmt, ergibt sich, daß die Pille überraschenderweise wesentlich wirksamer als eine tägliche Injektion ist. Es ist festzustellen, daß bei Implantation von 8 Pillen die maximale Wirkstoffreisetzung zu Anfang 800 ug/Ratte/Tag beträgt und nach 80 Tagen auf weniger als etv/a 80 yug/R at te/T ag abfällt. Jedoch läßt sich eine Unterdrückung des Östrus während der gesamten 126 tägigen Unter— suchungsperiode feststellen.

Es wurde festgestellt, daß Dromostanolon-propionat in Sesamöl oder "Government Diluting Fluid" (GDF) weniger wirksam als in PG-Lösung ist. Im Fall von Sesamöl werden für eine 100 prozentige Unterdrückung 10 mg (10000 ^ig)/ml/Ratte benötigt, während bei GDF 3 mg (3000 >ug)/ml/Ratte notwendig sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV a zusammengestellt.

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Tabelle IVa

	0	Injektion	Pille	Tage, 50% der Tiere irr.
	0	ner Tj ere im Sesamöl GDF	Anzahl der Pillen (ge samte tägl.	Diöstrus
Unterdrückung des Östrus	0		Dosis)
Tägliche	0	— —	0	98/126
Tage, 50% Diöstrus Gesamte tägliche rJosis (fig) PG	0	- -	4(40C^g-<4C*ig)	126/126
	-		6(600--<ζ60)	126/126
0	Dauerdosis	- -	8(800-·ζ60)
4	ti	- -
12	-	0
33	—	* o .
100		0
150	0
300		0 Dauerdosis*
900	DauerdoRTS —
1100
3000
10000

Fortdauernde tägliche Dosis

(2) Gewichtszunahme Aus den Tabellen V, VI und VII ergeben sich die Werte für die Gewichtszunahme bei Ratten die eine Implantation bzw. eine Injektion erhalten.

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	aehandelten Hatten	Dosis (Pillen)	Körperqewichts bei mit	I oo
		4		134,3
Tabelle V	0	135,7		239,1
Durchschnittliche Zunahme des	137,3	240,4	6	292,6
Pillen 1	222,1	300,1	134,6	320,2
	268,7	324,0	235,8	343,3
i/ochen	287,1	353,9	288,2	374,3
0	299,9	386,6	310,4
3	321,3		334,5
6		344?6
8
12
18

Tabelle VI Durchschnittliche-Zunahme des Körpergewichts bei Ratten,

die tägliche PG-Injektionen erhalten

Dosis

Wochen, nur.PG ± I². ³JL 100 300 900

0 158,0 158.2 157,6 158,6 160,8 158,0 157,7

3 215,6 216,5 224,0 222,9 223,2 255,6 251,7

6 242,4 - -· - 279,8 280,6

8 259,6 - - - - 291,2 288,8

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- 43 Tabelle VII

Prozentuale Gewichtszunahme (gegenüber Kontrolltieren) bei qerchlechtsreifen weiblichen Ratten

Pillendosis Injektionsdosis (/jq/Taq)

Wochen 4 6 8 4 12 33 100 300 900

3 8,3 6,2 :,8 4 4,0 3,4 4,0 13,6 16,9

6 11,8 7_?3 8,7 - - 15,5 15,3

8 12,9 8,2 11,6 - 12,1 11,2

12 17,8 11.5 14,4 . -

18 20,4 7,2 16,5 -

Gewicht der behandelten Tiere -

^Prozentuale .Gewicht»«,*-. .

Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß man zwar bei täglichen Injektionen von 300 bzw. 900 ^ig/Tag anfänglich eine größere prozentuale Gewichtszunahme erreicht, die aber anschließend rasch abfällt. Bei Tieren mit implantierten Pillen steigt demgegenüber die prozentuale Gewichtszunahme bei allen Pillendosen innerhalb der ersten 12 Wochen stark an und nimmt bei den Tieren mit einer Dosierung von 4 bzw. 8 Pillen innerhalb der ganzen 18 wöchigen Versuchsdauer zu. Dies ist überraschend, da die Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung aus den Pillen während der Versuchsdauer abnimmt, während die tägliche Injektionsdosis konstant bleibt.

(3) Futterverwertung

Bei allen mit Implantaten behandelten Ratten läßt sich eine wesentliche prozentuale Steigerung der Futterverwertung während

R09R4ß / 1006

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der 18 wöchigen Behandlungsdauer feststellen. Die prozentuale Steigerung beträgt zwischen 11 und 25 Prozent gegenüber der Kontrol]gruppe, wie au: Tabelle VIII hervorgeht.

Tabelle VIII

Prozentuale Steigerung der Futterverwertunq bei mit Implantaten versehenen Tieren

Pillendosis

Kontrolle 4 6 8 7,8% 9,8 8,7 9,3

Die Futterverwertung bei Tieren, die eine tägliche Injektion erhalten, wurde nicht bestimmt.

Beispiel 3 Orale Wirkung von Dromostanolon-propionat

Lösungen von Dromostanolon-propionat in Propylenglykol werden auf oralem Wege verabfolgt. Dabei werden innerhalb von 2 Wochen Dosen von 0,7, 2 bzw. 6 mg/Ratte/Tag verabfolgt. Jede Einzeldosis v/ird an insgesamt 10 Ratten verabfolgt. Nur bei der 6 mg-Dosis läßt sich eine Wirkung feststellen, die in einer 3 tägigen Unterdrückung des Östrus und in einer 7 prozentigen Körpergewichtszunahme nach 2 wöchiger Verabfolgung besteht. Überraschenderweise liegt diese Dosis von 6 mg/Tag wesentlich höher als es zur Erzielung einer minimalen Wirkung bei Verwendung von Pillenimplantaten (400 bis 40 yig/Tag) oder bei subkutaner Injektion (30 0iig/ Tag) erforderlich ist. Aus diesem Grund wurden keine weiteren Versuche mit oraler Verabfolgung des Arzneistoffs durchgeführt.

R098£R/ 1 006

Beispiel4

Herstellung und Implantatioη einer bevorzugten Ausführunqsform der erfindu^qsqemäßen Pill'? mit einem inerten Kern Av.s Ceispiel 2 ererbt sich, daß feste, verpreßte Pillen im Vergleich zu einer Verabfolgung des Arzneistoffs auf oralem Wege oder durch tägliche Injektion eine langdauernde Uitemrsückung des Östrus und eine erhöhte prozentuale Gewichtszunahme bewirken. Wenn bei diesen Pillen die Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung am Schluß so weit absinkt, daß die Pillen keine Wirkung mehr haben, kann immer noch ein großer Anteil Arzneistoff in der Pille verbleiben, der vom Tier nicht mehr absorbiere wird. Um diese Materialverschwendung zu vermindern, wird die bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Pille eingesetzt. Diese Ausführungsform besteht aus einem inerten, kugelförmigen Kern, der mit einer fest haftenden Schicht aus dem Arzneistoff und einem speziellen Träger gleichmäßig überzogen ist. Dieses Präparat zeigt innerhalb einer ersten Periode eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung und am Ende dieser Periode einen im wesentlichen abrupten Abbruch der Wirkstofffreisetzung. Durch Veränderung des Verhältnisses von Dromostanolon-propionat zum Träger, beispielsweise PEG 6000, lassen sich Implantate von spezieller Freisetzungsgeschwindigkeit und spezieller Wirkungsdauer herstellen. Im allgemeinen führt eine Erhöhung der Konzentration an PEG 6000 zu einer Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit und somit einer kürzeren Lösungszeit. Unter Verwendung von PEG 6000 und Dromostanolon-propionat werden inerte, kugelförmige Kerne beschichtet, wobei der Gehalt an

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Dromostanolon-propionat im Überzug 90, 80, 50, 40 bzw. 30 Prozenc beträgt. Die beschichteten Kugeln werden hergestellt, indem eine bestimmte Menge an Dromostanolon-propionat in Chloroform ge^:.ÖFt wird. Die erhaltene Chloroformlösuno wird mit der erforderlichen Menge PEG 6000 versetzt, wobei für eine vollständige Lösung von PEG gesorgt wird. Anschließend wird das erhaltene Gemisch mit Isopropanol versetzt. Die Lösung wird zur Beschichtung von Celluloseacetat-Kugeln verwendet. Diese Kugeln weisen einen Durchmesser von 2,5 mm und ein Durchschnittsgewicht von 10,5 mg auf. nie Kugeln werden in einer gläsernen 12,7 cm-Pilzmühle unter Verwendung einer Badgcr-Luftzerstäuber-Spritzpistole, eines Hei31uftgebläses und eines Doppelzeitschalters beschichtet. Der Luftdruck in der Spritzpistole beträgt 2,1 kg/cm², die Temperatur in der Pilzmühle 37°C, die Umdrehungsgeschwindigkeit 36 U/min und der Spritz/Trocknungs-Zyklus 5/15 Sekunden. In Tabelle IX-A sind die Herstellungsdaten zusammengestellt· Die Tabelle IX-B enthält die Eigenschaften der auf diese Weise hergestellten, erfindungsgemäßen Pillen mit einem beschichteten inerten Kern.

Tabelle IX-A

Herstellunqsdaten für Pillen mit einem überzogenen, kugelförmigen, inerten Kern

g ml g ml g % DP*

D.P. ^CHCi-₃ ^PEG 6000 IPA überzogene Kugeln im Überzug -

90

80 50

40 30

18	25	2	187	75	/10	15
16	25	4		75	15
10	25	10	Dromostanolon-progip b U	75	15
20'	62,5	30	,5	30
6	25.	14	75	15
P. =		9%	06

261S129

Tabelle IX-B

Eigenschaften der Pillen mit einem überzogenen, inerten, kugelförmigen Kern

% D.P.* Durchmesser Durchmesser Gesamt- Dichte Gesamt-

des kugel-· der über- gewicht des gewicht

förmigen, in- zogenen Kugel des Über- Überzugs D.P.

erten Kerns (mm) zugs (berech- (mg)

(mm) (mg) net)

90	2	,5	3,26	9,5	0,95	8,6
- 80	2	,5	3,32	10,9	0,99	8,7
50	2	,5	3,19	9,73	1,10	4,9
40	·» im	,5.	3,15	8,85	1,08	3,5.
30 .	2	,5 .	3,28	1.1,35	1,10	3,5
90**						27,?.

χ D.P. = Dromostanolon-propionat
* Verpreßte Pille von Beispiel 2

Es. werden Untersuchungen durchgeführt, um die Freisetzungsgeschwindigkeit für überzogene Kugeln festzustellen. 4 Kugeln, die mit einem Gemisch aus Dromostanolon-propionat und PEG 6000 mit einem Gehalt an 90, 80, 50, 40 bzw. 30 Prozent Dromostanolonpropionat beschichtet sind, werden subkutan geschlechtsrexfen, •weiblichen Simonsen-Albino-Ratten implantiert. Jeweils 5 Ratten bilden eine Gruppe. 5 Tiere werden jeweils nach 2 Wochen getötet.· Die implantierten Pillen werden hierauf auf ihre Zusammensetzung analysiert. Daraus läßt sich die durchschnittliche Freisetzungsgeschwindigkeit (Lösungsgeschwindigkeit) für die einzelnen Pillen bestimmen. Es wird festgestellt, daß die Frei-

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Setzungsgeschwindigkeit während der gesamten 18 wöchigen Versuchsdauer im wesentlichen konstant ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt»

Tabelle X Lösunqsgeschwindigkeit von kugelförmigen Implantaten

Prozent RS-1567	Losungsgeschwindigkeit (mg. cm"2. Tag" )
90	0,098
80	0,161
5C	0,377
40	0,804
30	3·, 06

Es werden Gruppen aus jeweils 10 geschlechtsreifen, weiblichen Simonsen-Albino-Ratten gebildet. Diesen Tieren werden jeweils die gemäß diesem Beispiel hergestellten Pillen subkutan implantiert. Es werden 1, 2, 4 bzw. 8 Pillen mit einem Gehalt- an 90, 80, 50, · 40 bzw. 30 Prozent Dromostanolon-propionat verabfolgt. Täglich wird eine vaginale, cytologische Untersuchung durchgeführt. Ferner wird das Körpergewicht einmal wöchentlich während einer Dauer von 18 Wochen festgestellt·

Unterdrückung des Östrus

In Tabelle XI ist die Wirkung auf den Vaginalzyklus angegeben·

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Tabelle XI Zusammenfassunq·dex Zykluswirkung von mit P.P. überzogenen Kugeln

Anzahl der Tage,	bis 50 Prozent	der Tiere	einer.	Östrus-	oder	•
Proöstruszustand	zeigen					90% * *
		50%	80%	.90%
. · Dosis.	30% 40%

± Pille	10	13	S	8	7
2 Pillen	12	32	13	13	14
A Pillen	10	35	89	29	50	100
8 Pillen ._-	13	43	122	>126	>126	>126

D.P. = Dromostanolon-propionat
* *Verpreßte Pille gemäß Beispiel 2

Aus Tabelle XI geht hervor, daß bei einer Verabfolgung von 8 Pillen mit einem Überzug, der 50, 80 bzw, 90 Prozent Dromostanolon-propionat enthält, die Unterdrückung des Östrus mindestens 17 Wochen andauert. Ein vergleichbares Ergebnis wird mit 8 Pillen aus festem Dromostanolon-propionat (90%) erzielt. Dies ist überraschend, da die verpreßten Dromostanolon-propionat-Pillen mehr als das dreifache der Wirkstoffmenge der mit einem Überzug mit einem Wirkstoffgehalt von 80 oder 90 Prozent versehenen inerten Kugeln aufweist. Es erweist sich somit, daß die Pillen mit einem Arzneistoffgehalt von 50 bis 90 Prozent besonders wirksam sind.

Gewichtszunahme

Aus den Tabellen XIII und XIV ergibt sich die prozentuale Ge-

609846/1006-

wichtszunahme gegenüber Kontrolltieren. In Tabelle XII sind die Wirkungen auf das Körpergewicht zusammengestellt.

Tabelle XII Zusammenfassung der Wirkung von mit Promostanolon-propior.at über-

zoqenen Kuqeln auf die Gewichtszunahme	bei Ratten	und Einfluß	noch noch	ansteigend ansteigend	nach 18 nach 18	Wochen Wochen
des prozentualen	Arzneistoffanteils im Überzug		noch noch	ansteigend ansteigend	nach 18 nach 18	Wochen Wochen
-
% D.P.* im Überzuqsmaterial	Anzahl der Pillen
90% (Verpreßte Pille)	4 8	Maximale Gewichtszunahme gegenüber . Kontrolltieren und Dauer der Wirkung
90%	4 8	21%, 17%,
	26%, 23%,

80%

21%, Maximum nach 9 Wochen, anschließend konstant

32% noch ansteigend nach 18 Wochen

50%

17%,Maximum nach 6 Wochen, anschließend konstant

18%, Maximum nach 6 Wochen, anschließend konstant

40%

4
8

13%, Maximum nach 5 Wochen, anschließend allmähliche Abnahme

10%, Maximum nach 3 Wochen, anschließend allmähliche Abnahme

30%

4
8

7%, Maximum nach 2 Wochen, anschließend rasche Abnahme

5%, Maximum nach 2 Wochen, anschließend rasche Abnahme

D.P. = Dromostanolon-propionat

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Tabelle XIII

	•	40%	•	50%	Durchschnittliches	0	Kör per qev/ich t	der Pillen)	220,6	ö	der Implantation	12	18	-	-	6
					Wochen nach	146,6	228,6		8			-	4
				3	148,3	234,6					-	9
Dosis	•				148,5	231,8	257,8		-	-	-	0
(% D.P.*-		Anzahl	146,2	230,2	261,5		-	-	-	5
30%	80%	- 0	147,5	221,2	269,4	-	-	■Nfc	6
		- 1	141,4	247,8	261,4	-	-	-	1
		- 2	139,5	250,5	262,4	-	-	314,	5
		- 4	140,3	248,4	258,5	- -	-	344,	0
	- 8	142,3	245,1	282,2	272,7	-	36I9	7
90%	- 0	143,5	214,1	288.8	297,8	-	357,	5
	- 1	136,6	231,5	290,6	299,4	-	373,	0
	- 2	136,2	240,6	277,3	303,5	-	314,	6 ·
	- 4	136,8	242,4	253,3	294,0	291,5	328J	1
	- 8	137,4	245,4	283,4	165,9	309t4	330,	9
- 0	137,9	214,1	297,5	297,9	341,2	374,
- 1	136,6	227,9	296,4	312,0	336,4	413,
- 2	139,7	225,7	298,8	309,0	345,0	289,
- 4	135,4	243,5	253j3	311,7	291,5	323,
- 8	138,0	257,5	273,0	265,9	310,4	323,
- 0	138,9	208,7	268,8	286,7	30479	356,
- 1	140 T 3	227,2	300,2	282,2	348,0	364,
- 2	142,3	225t7	320,5	317,5	374,0
- 4	143,0	242,9	246,6	337,1	276,5
- 8	143,4	239,8	264,1	258,4	302,1
- 0	143,8	266,6	278,8	304,0
- 1	293,4	280,9	333,8
- 2	295,4	311,1	334,9
- 4		313,0
- 8

D.P. = Dromostanolon-propionat

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	-	40%	Tabelle XIV	0 3	3,6	Wochen	Kon trol!	12	18
			ier Pillen	6,3	6
			5,1		Ltieren	-	-
		Prozentuale Gewichtszunahme gegenüber i	4,4	1,4	nach der Implantation	-	-
(% D.P.	50%		12,0	4,5	8	-	- -
30%			13,2			-	-
		- Anzahl	12,3	1,8	-	-	-
		- 1	10,8	9,2	-	-	—
80%	- 2	8,1	11,8	-	-	-
	- 4	12,3	12,4	-	-	-
	- 8	13,2	7,3		-	-
	- 1	14,6	11,8	9,8	17,0	15,0
90%	- 2	6,4	17,4	11,3	15,4	13,8
	- 4	5,4	17,0	7,8	18,4	18,7
	- 8	13,7	17,9	12,0	6,5
	- 1	20,2	7,8	17,3	4,6	5,1
	- 2	8,9	6,1	16,2	19;4	18,9
- 4	8,1	18,5	17,2	28,3	31,5
- 8	16.4	26,5	7,8		11,6
- 1	14,9	7,1	6,1	9,9	11,8
- 2	8,1	19,4	20,7	23,0
- 4	19,0	26,8	21;1	26,0
- 8	19,8	7,9
- 1		8,7
- 2	20,4
- 4	21^1
- 8

6 0 9 8 4 6 / 1 0 0 6

Aus Tabelle XII geht hervor,daß die Kugeln, deren Überzug 80 bis 9G Prozent Dromostanolon-propionat enthält, gegenüber Kontrolltieren eine Gewichtszunahme von 21 bis 32 Prozent hervorrufen. Diese Gewichtszunahme ist gleich groß bzw. größer als sie mit dem festen Dromostanolon-propionat gemäß Beispiel 2 erzielt wird, Dieses Ergebnis ist wiederum im Hinblick auf die Tatsache überraschend, daß die normalen verpreßten, implantierbaren Pillen mehr als das dreifache der Wirkstoffmenge wie die Pillen mit

enthalten

einem inerten Kerry, deren Überzug 80 oder 90 Prozent Arzneistoff enthält. Auch RatLsn, denen 4 oder 8 Pillen mit einem inerten Kern und einem Überzug mit einem Arzneistoffgehalt von 50 Prozent implantiert worden sind, zeigen nach 6 Wochen gegenüber Kontrolltieren ein um 17 bzw. 18 Prozent höheres Maximalgewicht, das anschließend gehalten wird.

Es ist festzustellen, daß die Gewichtszunahme im Zusammenhang mit der Unterdrückung des Östrus steht und daß im allgemeinen bei einer Unterdrückung des Östrus eine größere Gewichtszunahme erzielt wird, als- dies bei Tieren mit normalem Zyklus und somit einer größeren sexuellen Aktivität der Fall ist. Mit dem Implantat der Erfindung treten die beiden vorgenannten Wirkungen ein. Bei gleichzeitiger Unterdrückung des Östrus wird also eine größere Gewichtszunahme erzielt.

Gesamtzustand der Tierkörper

3 weibliche Ratten, die. die Kontrollgruppe bilden, und 3 weitere weibliche Ratten, denen 8 Pillen mit einem Verhältnis von Arz-

609846/1006 .

neistoff zu Carbowax 6000 von 80:20 implantiert worden sind, werden nach 7 Wochen getötet und auf ihren Gesamtzustand untersacht. Es wird festgestellt, aaß sich im Gesamczustand des Korpers kein wesentlicher Unterschied zwischen den Kontrolltieren und den behandelten Tieren ergibt, wobei aber die behandelte Gruppe ein weser.-clich größeres Körpergewicht aufweist.

18 Wochen nach der Implantation mit 80 prozentigen RS 1567-Kugeln werden alle Ratten, einschließlich dar Kontrolltiere, getötet und auf ihren Gesamtzustand untersucht. Zu diesem Zeitpunkt weisen die Ratten mit 2, 4 und 8 Kugeln ein um 5,7, 18,9 bzw, 32,2 Prozent höheres Körpergewicht als die Kontrolltiere auf. Im Gesamtzustand des Körpers gibt es keinen wesentlichen Unterschied zwischen den behandelten Tieren und den Kontrolltieren, wenn

man von den großen Unterschieden im Körpergewicht absieht.

Beispiel 5

Herstellung von Diffusionsmatrix-Pillen

10 Teile Dromostanolon-propionat werden gründlich mit Silastic 382-Elastomer und 360 Medical Fluid (Dow-Cornlng) vermischt. Anschließend wird der Härter für das Elastomer zugesetzt. Das aus diesen drei Bestandteilen bestehende Gemisch wird sodann gründlich vermischt. Das Gemisch wird in eine zylindrische Form gebracht und ausgehärtet. Man erhält ein zylinderförmiges Implantat. Das Implantat wiegt 6,2 g. Es besteht zu 10 Prozent aus Dromostanolon-propionat, 80 Prozent Silastic-Elastomer und 10 Prozent Medical Fluid.

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Beispiel VI

Herstellung eines Diffusionsschranken-Implantats 45 mg Oromostano.ion-propionat und 45 mg Polysorbate 80 werdei gründlich verir.isch¹:. Das Gemisch wird anschließend in ein Silastic-Rohr für medizinische Zwecke mit einem Innendurchmesser von 3,35 mm, einem AußendurchmesGer von 4,65 mm und 3iner Länge von 1,8 cm gebracht. Das Rohr wird zunächst an einem Ende mit Silastic-Klebstoff für medizinische Zwecke verschlossen. Nach dem· Füllen wird das andere Ende ebenfalls mit Silastic-Klebotoff für medizinische Zwecke verschlossen. Das erhaltene Produkt weist eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Arzneistoffreisetzung auf.

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Claims (23)

1. - 56 Patente nsprüche

   feste, subkutan implantierbare Pille, enthaltend eine biologisch wirksame Menge an 2tx-Methylandrostan-173~ol-3-on-17-propionat zusammen mit einer v/irksamen Menge an einem bioverträglichen Träger.
2. 2. Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoffgehalt 1 bis 99,5 Gewichtsprozent und der Trägergehalt 0,5 bis 99 Gewichtsprozent, bezogen jeweils auf das Gewicht der Pille, beträgt.
3. 3. Pille nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß sie kugelförmig ist.
4. 4. Pille nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie während einer ersten Periode eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung und am Ende dieser Periode einen abrupten Abbruch der Wirkstoffreisetzung aufweist und folgende Bestandteile enthält:

   (a) einen bioverträglichen, inerten, kugelförmigen Kern mit einem Durchmesser von etwa 2 bis etwa 10 mm und

   (b) mindestens einen bioverträglichen, biolöslichen Überzug von im wesentlichen gleichmäßiger Stärke von etwa 0,05 bis etwa 1,0 mm, der fest am inerten Kern haftet und diesen vollständig bedeckt, wobei der Überzug ein im wesentlichen homogenes Gemisch aus (i) etwa 5 bis

   R09846/1006

   etwa 90 Gewichtsprozent eines pharmakologisch geeigneten Trägers und (II) etwa 10 bis etwa 95 Gewichtsprozent des Wirkstoffs gemäß Anspruch 1 enthält.
5. 5. Pille nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Träger Cholesterin, festes Poiyäthylenglykol, bioverträgliche, höhermolekulare Fettsäuren, festes biolösliches Wachs, Carbomethoxycellulose oder Polyvinylpyrrolidon enthält.
6. 6. Pille nach Anspruch 5,dadurch gekennzeichnet, daß sie als Träger festes Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 3000 bis etwa 20000 und einen Kern aus Celluloseacetat enthält.
7. 7. Pillen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern aus einer biolöslichen Substanz besteht.
8. 8. Kugelförmige, subkutan implantierbare, feste Pille, die während einer ersten Periode eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wirkstoffreisetzung und am Ende dieser Periode einen abrupten Abbruch der Wirkstoffreisetzung aufweist und folgende Bestandteile enthält:

   (a) einen bioverträglichen, inerten,"kugelförmigen Kern mit einem Durchmesser von etwa 2 bis etwa 10 mm und

   609846/1006

   (b) einen bioverträglichen,biolöslichen Überzug mit einer im wesentlichen gleichmäßigen Stärke von 0,05 bis etwa 1 mm, dor fest am inerten Kern haftet und diesen vollständig nadeckt, wobei die Überzugsmasse =in im wesentlichen homogenes Gemisch von (I) etwa 5 bis etwa 80 Gewichtsprozent Polyäthylenglykol mit ^c.inem Molekulargewicht von etwa 6000 bis etwa 7500 als Träger und (II) etwa 20 bis etwa 95 Gewichtsprozent 2 Oi-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on-17-propionat enthält.
9. 9. Pille nach Anspruch 8,dadurch gekennzeichnet, daß der inerte Kern einen Durchmesser von etwa 2 bis etwa 3mm aufweist und aus Celluloseacetat besteht, wobei der Durchmesser des inerten Kerns mindestens 75 Prozent des

   Durchmessers der implantierbaren Pille und die Stärke des Überzugs etwa 0,1 bis etwa 0,5 mm beträgt und der Überzug etwa 30 bis etwa 90 Gewichtsprozent Wirkstoff und etwa 10 bis etwa 70 Gewichtsprozent Träger enthält·
10. 10. Subkutan implantierbare Pille, enthaltend eine biologisch wirksame Menge an 2 Ot'-Methylandrostan-17ß-ol-3-on-17-propionat zusammen mit einer wirksamen Menge an einem bioverträglichen Träger, die nach subkutaner Implantation bei Tieren während einer ersten Periode eine im wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Wxrkstoffreisetzung aufweist.

    B0 9846/1006

    2613129
11. 11· Pille nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Kapsel aus Siliconkautschuk eingeschlossen ist und der Wirkstoff durch den Siliconkautschuk an die äußere Oberfläche der Kapsel mit konstanter Geschwindigkeit diffundieren kann.
12. 12. Verfahren zur Erzielung einer überdurchschnittlichen Gewichtszunahme bei Tieren, d adurch gekennzeichnet, daß man den Tieren mindestens eine feste Pille, die eine biologisch wirksame Menge an 2 tf -Methylc-ndrcstan-17ß~

    -17-propionat
    ol-3-on/zusammen mit einem bioverträglichen Träger enthält, subkutan implantiert, wodurch eine den Gewichtszuwachs hervorrufende Wirkstoffmenge im Tier freigesetzt wird, und das Tier mit einer Normaldiät füttert. "
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12,dadurch gekennzeichnet, daß man Pillen mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis etwa 99,5 Gewichtsprozent und einem Trägergehalt von etwa 0,5 bis etwa 99 Gewichtsprozent verwendet und dem Tier mehrere Pillen implantiert·
14. 14. Verfahren nach Anspruch 12,dadurchgekenn-•zeichnet, daß man Pillen verwendet, die als Träger festes Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 3000 bis etwa 20000 enthalten.

    609846/1006
15. 15. Verfahren nach Anspruch 12,dadurch gekennzeichnet, daß man Pillen verwendet, die während einer ersten Periode eine in wesentlichem konstante Geschwindigkeit der Wirkstoffroisetzung und am Ende dieser Periode einen abrupten Abbruch, der Wirkstoffreisetzung aufweisen.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet, daß man kugelförmige Pillen verwendet, die folgende Bestandteile enthalten:

    (a) einen bioverträglichen, inerten, kugelförmigen Kam mit einem Durchmesser von etwa 2,0 bis etwa 10,0 mm und

    (b) einen bioverträglichen, biolöslichen Überzug von im wesentlichen gleichmäßiger Stärke von 0,05 bis etwa 1,0 mm Durchmesser, der fest am inerten Kern haftet und diesen vollständig bedeckt, wobei der Überzug ein im wesentlichen homogenes Gemisch aus (I) etwa 5 bis etwa 90 Gewichtsprozent eines pharmakologisch geeigneten Trägers und (II) etwa 10 bis etwa 95 Gewichtsprozent Wirkstoff enthält.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 16,dadurch gekennzeichnet, daß man Pillen verwendet, die Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 6000 bis 7500 als Träger und einen inerten Kern aus Celluloseacetat-Kugeln mit einem Durchmesser von etwa "2,0 bis etwa 3,0 mm enthalten, wobei die Stärke des Überzugs etwa 0,1 bis etwa 0,5 mm beträgt.

    B0 9FU6/1006
18. 18. Verfahren nach Anspruch 12,dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren an Wiederkäuern durchführt.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 18,dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren ap Färsen durchführt.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren an im Freien gezogenen
    Wiederkäuern durchführt«
21. 21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren an jungen männlichen
    Rindern durchführt.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren an weiblichen Kälbern, Schaflämmern oder Jungsauen durchführt und den Tieren die Pillen vor dem Eintritt der Geschlechtsreife implantiert.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 12,dadurch gekennzeichnet, daß die den Gewichtszuwachs hervorrufende Wirkstoffmenge auch ausreicht, den Östrus zu unterdrücken.

    34* e Z——g -n-

    —daß—man.-

    nachträglich geändert

    609846/1006

    2613129

    nach -Hch

    nachträglich geändert

    -37

    •n —

    zeichnet; daß man eine Pille verwendet^JseiT'der der Wirkstoff in einor Kapsel aus Silic^ßkiiutschuk eingeschlossen ige, wobei der Wi^kstoftmüTKonstzanter Geschwindigkeit durch den Siliconkautschuk an die äußere Oberfläche der Kapsel dif-amu .

    «&6. Verfahren zur Herstellung einer subkutan implantierbaren Pille, dadurch gekennzeichnet, daß man 'itwa 50 bis 100 Gewichtsprozent Dromostanolon-propionat mit etwa 0 bis 50 Gewichtsprozent eines geeigneten Dispergiermittels mischt,

    das erhaltene Gemisch in ein geeignetes Polysiloxan-Rohr füllt

    und

    die Enden des Rohrs mit einem geeigneten Polysiloxan-Klebstoff verschließt.

    Verfahren zur Herstellung einer subkutan implantierbaren Pille mit einem inerten Kern, dadurch gekennzeichnet, daß man Dromostanolon-propionat und einen entsprechenden Träger in einem geeigneten Lösungsmittel löst, eine bioverträgliche, inerte Kugel mit einem Durchmesser von etwa 2 bis etwa 10 mm unter gründlicher Benetzung in Berührung bringt und

    das Lösungsmittel von der benetzten Kugel abdampft, wodurch ein gleichmäßiger Überzug aus Arzneistoff und Träger auf der Kugel entsteht.

    609846/1006

    Verfahren zur Herstellung einer subkutan implantierbaren Pille, dadurch gekennzeichnet, daß man Dromostanolon-propionat mit einem geeigneten Träger granuliert, das granulierte Gemisch trocknet und siebt und zu einer Pille verpreßt.

    6098 4 6/1006 ORIGINAL