CN102512376A - 一种沃尼妙林凝胶微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种沃尼妙林凝胶微球及其制备方法。该凝胶微球的粒径在1～50μm之间，由以下质量份数的原料组成：沃尼妙林1～10份、海藻酸钠1～10份和氯化钙2～5份。本发明的有益效果是利用海藻酸钠与如钙离子接触时会瞬时凝胶化的特性对沃尼妙林进行包埋，制备过程简单，不需要高温、添加有机溶剂或其它有害化合物，生产成本低，适应工业化大生产的需要，具有较好的市场前景。

Description

一种沃尼妙林凝胶微球及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种沃尼妙林凝胶微球及其制备方法。

背景技术

沃尼妙林(Valnemulin)是新一代截短侧耳素(pleuromu．tilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，是泰妙菌素的同类药物。1984年，瑞士Sandoz公司Bemer等利用截短侧耳素率先合成成功。1999年，瑞士Norvatis公司将其做成预混剂，商品名Econor，现已在多个国家上市，主要用于防治畜禽支原体及肠道螺旋体感染。由于沃尼妙林具有安全、高效、低毒、不易产生耐药性等特点，目前许多国家已广泛使用。但是沃尼妙林味苦，吸湿性极强，刺激性大，稳定性相对较差，不易保存。国外目前开发的沃尼妙林产品(预混剂)也存在一定适口性问题。因此，如何寻找一种合适的剂型从而提高沃尼妙林的稳定性、降低刺激性、改善适口性、增强疗效已经成为当前急需解决的问题。

发明内容

本发明提供一种稳定性与缓释效果良好的沃尼妙林凝胶微球及其制备方法。

本发明采用以下技术方案：

一种沃尼妙林凝胶微球，该凝胶微球的粒径在1～50μm之间，由以下质量份数的原料组成：沃尼妙林1～10份、海藻酸钠1～10份和氯化钙2～5份。

该凝胶微球的粒径在2～40μm，原料的用量为：沃尼妙林2～8份、海藻酸钠2～8份和氯化钙2.5～4.5份。

该凝胶微球的粒径在3～35μm，原料的用量为：沃尼妙林3～6份、海藻酸钠3～7份和氯化钙3～3.5份。

制备沃尼妙林凝胶微球的方法，包括以下步骤：

（1）按比例称取沃尼妙林、海藻酸钠和氯化钙，备用；

（2）用蒸馏水将氯化钙溶解成0.10～0.25mol/L的溶液；

（3）将沃尼妙林和海藻酸钠混合，加入蒸馏水，配制成海藻酸钠质量浓度为0.5～2.0%的混悬液；

（4）将步骤（3）制备的混悬液在搅拌条件下逐滴加入步骤（2）制备的氯化钙溶液中，反应10分钟～72小时，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净，干燥，即得沃尼妙林凝胶微球。

本发明的沃尼妙林凝胶微球形成原理：

本发明选用的海藻酸钠为亲水性胶态多聚糖，是由β-(1,4)D-甘露糖醛酸(M)和α-(1,4)L-古罗糖醛酸(G)组成的线形高分子化合物，其分子中含有自由的羧基和羟基，能与多种金属离子反应形成难溶性凝胶，而且制备条件温和，制备范围广泛，适于包埋蛋白质、酶与细胞等活性物质，同时也适合于包埋见光、遇氧易分解的物质。如将海藻酸钠加入含钙离子的介质中，钙离子将置换海藻酸钠大分子中的部分氢离子和钠离子而生成海藻酸钙分子，反应式为Ca²⁺+HAlg+NaAlg=Ca(Alg)₂+H⁺+Na⁺。

将沃尼妙林与海藻酸钠的混合液滴入CaCl₂后，所形成的海藻酸钙包裹沃尼妙林凝结成珠球并立即在表面胶凝，呈半透明状态，随着钙离子渗入，珠球内部逐层发生胶凝反应，水分被挤出，珠球收缩，体积和重量逐渐减小。在此过程中，沃尼妙林因其疏水性质留存在胶珠中，并最终形成沃尼妙林凝胶微球。

本发明的有益效果是利用海藻酸钠与多价阳离子(如钙离子)接触时会瞬时凝胶化的特性对沃尼妙林进行包埋，制备过程简单，不需要高温、添加有机溶剂或其它有害化合物，生产成本低，适应工业化大生产的需要，具有较好的市场前景。

具体实施方式

实施例1

（1）称取1.6g CaCl₂、5g沃尼妙林和1g海藻酸钠，备用；

（2）用蒸馏水将CaCl₂溶解，定容至100ml，得CaCl₂水溶液；

（3）将沃尼妙林和海藻酸钠混合，加入196ml蒸馏水，搅拌，使其充分混匀形成混悬液；

（4）将步骤（3）制得的混悬液滴入(滴速为100drop/min)步骤（1）的CaCl₂水溶液中，搅拌，反应10min后，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净，干燥，即得沃尼妙林凝胶微球。粒径为2.3μm，体外释放可达20天以上。

实施例2

（1）称取7.8g CaCl₂、2g沃尼妙林和6g海藻酸钠，备用；

（2）用蒸馏水将CaCl₂溶解，定容至500ml，得CaCl₂水溶液；

（3）将沃尼妙林和海藻酸钠混合，加入500ml蒸馏水，搅拌，使其充分混匀形成混悬液；

（4）将步骤（3）制得的混悬液滴入(滴速为60drop/min)步骤（1）的CaCl₂水溶液中，搅拌，反应24h后，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净，干燥，即得沃尼妙林凝胶微球。粒径为18.3μm，体外释放可达30天以上。

实施例3

（1）称取4.7g CaCl₂、6g沃尼妙林和6g海藻酸钠，备用；

（2）用蒸馏水将CaCl₂溶解，定容至200ml，得CaCl₂水溶液；

（3）将沃尼妙林和海藻酸钠混合，加入400ml蒸馏水，搅拌，使其充分混匀形成混悬液；

（4）将步骤（3）制得的混悬液滴入(滴速为10drop/min)步骤（1）的CaCl₂水溶液中，搅拌，反应48h后，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净，干燥，即得沃尼妙林凝胶微球。粒径为23.7μm，体外释放可达50天以上。

实施例4

（1）称取3.3g CaCl₂、1g沃尼妙林和4g海藻酸钠，备用；

（2）用蒸馏水将CaCl₂溶解，定容至100ml，得CaCl₂水溶液；

（3）将沃尼妙林和海藻酸钠混合，加入200ml蒸馏水，搅拌，使其充分混匀形成混悬液；

（4）将步骤（3）制得的混悬液滴入(滴速为30drop/min)步骤（1）的CaCl₂水溶液中，搅拌，反应36h后，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净，干燥，即得沃尼妙林凝胶微球。粒径为24.5μm，体外释放可达60天以上。

试验例1

1）光稳定性试验

取本发明实施例1的凝胶微球与沃尼妙林适量分别装入袋内，密封后（4500±500）lx光照条件下室温放置30d，取样观察，并分析其含量变化。结果表明，本发明实施例1的凝胶微球颜色变化不明显，而沃尼妙林颜色明显变深。经含量测定，沃尼妙林含量下降约为23.2%，而实施例1凝胶微球中沃尼妙林含量下降约为2.8%，可以看出，本发明实施例1的凝胶微球光稳定性强于原料。

2）高温稳定性试验

取本发明实施例1的凝胶微球与沃尼妙林适量分别装入避光袋内，密封后置于60 ℃条件下留样考察30d，取样观察，测定含量。结果表明，本发明实施例1的凝胶微球颜色变化不明显，而沃尼妙林颜色明显变深。沃尼妙林含量下降率约为16.8%，实施例1凝胶微球中沃尼妙林含量下降率约为 2.6%，后者远低于前者，从而证明，沃尼妙林形成凝胶微球后的稳定性增强。

3）温湿联合加速试验

    取本发明实施例1的凝胶微球与沃尼妙林适量分别装入避光袋内，密封后在温度为40±2℃，相对湿度为75±5%的条件下进行温湿联合加速试验，留样考察30d，取样观察，测定含量。结果表明，本发明实施例1的凝胶微球颜色变化不明显，而沃尼妙林颜色明显变深。沃尼妙林含量下降率约为8.6%，凝胶微球中沃尼妙林含量下降率约为1.3%，后者远低于前者，从而证明，沃尼妙林形成凝胶微球后的稳定性增强。

Claims (4)

1.一种沃尼妙林凝胶微球，其特征在于：该凝胶微球的粒径在1～50μm之间，由以下质量份数的原料组成：沃尼妙林1～10份、海藻酸钠1～10份和氯化钙2～5份。

2.如权利要求1所述的沃尼妙林凝胶微球，其特征在于：该凝胶微球的粒径在2～40μm，原料的用量为：沃尼妙林2～8份、海藻酸钠2～8份和氯化钙2.5～4.5份。

3.如权利要求1沃尼妙林凝胶微球，其特征在于：该凝胶微球的粒径在3～35μm，原料的用量为：沃尼妙林3～6份、海藻酸钠3～7份和氯化钙3～3.5份。

4.制备权利要求1、2或3所述的沃尼妙林凝胶微球的方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）按比例称取沃尼妙林、海藻酸钠和氯化钙，备用；

（2）用蒸馏水将氯化钙溶解成0.10～0.25mol/L的溶液；

（3）将沃尼妙林和海藻酸钠混合，加入蒸馏水，配制成海藻酸钠质量浓度为0.5～2.0%的混悬液；

（4）将步骤（3）制备的混悬液在搅拌条件下逐滴加入步骤（2）制备的氯化钙溶液中，反应10分钟～72小时，将形成的微球过滤取出，用蒸馏水冲洗干净，干燥，即得沃尼妙林凝胶微球。