CN105640901A - 一种利用新型生产工艺制备甲磺酸溴隐亭片的方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以96％的乙醇为溶剂，利用液固压缩技术制备难溶性药物甲磺酸溴隐亭片的方法及其应用。按照本发明的技术方案制备的甲磺酸溴隐亭片，可以显著增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度；活性成份甲磺酸溴隐亭的降解减少、杂质降低，稳定性大大提高；体外溶出度明显优于市售甲磺酸溴隐亭片；同批次片剂相互间含量差异更小。据此，本发明避免了现有技术的缺陷，获得了新的制备甲磺酸溴隐亭片的工业生产方法，在临床上有着更好的应用前景。

Description

一种利用新型生产工艺制备甲磺酸溴隐亭片的方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种利用液固压缩技术制备口服难溶性药物制剂的方法。更具体地说，本发明涉及一种利用新的液固压缩技术，使用常规的压片机直接压片或使用常规胶囊填充机灌装胶囊，并可以显著增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度，同时解决了低剂量药物的含量均匀度。尤其适用于制备甲磺酸溴隐亭片。

背景技术

对于生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem，BCS)Ⅱ类药物，由于药物渗透性高溶解性差，药物体内溶出缓慢，血药浓度难以达到治疗的有效浓度，溶出成为吸收的限速步骤，此类药物在治疗上表现出极低的生物利用度。现已有很多新方法、新技术用于提高BCSⅡ类药物的溶出速率，如纳米混悬剂、自微乳化技术、固体分散体、固体脂质纳米粒等，但以上技术在工业生产中往往需要先进机械设备和制药技术的投入，且制备工艺复杂、成本较高。

一种名为“液固压缩技术”的新技术被用于增加BCSⅡ类水难溶性药物的溶出速率。该技术于1998年由Spireas等首次提出，Spireas等通过比较液固压缩片和直压片(普通粉末直接压片)的溶出情况，发现液固压缩技术可改善难溶药物的润湿性、增加药物溶出时的有效表面积，提高药物在体内的溶出速率。液固压缩技术又名溶液粉末化技术，即将水难溶性药物溶解在非挥发性液体溶剂中，再与所选的载体和涂层材料混合使之转化成非黏性的、自由流动并易于压缩的粉末。值得注意的是，药物是溶解在液体赋形剂中以分子态形式存在的。液压片口服后在体内只需崩解即可快速溶出，可有效增加难溶性药物的溶出速率，提高生物利用度。液固压缩技术在应用上十分灵活，只需在载体吸收液体赋形剂时加入所需的矫味剂、崩解剂、泡腾剂等，即可制备普通片、口崩片、速释片、泡腾片等多种剂型。

相比于其他制剂新技术，液固压缩技术具有以下优势：通过液固压缩理论制得的液固压缩粉末具有良好的流动性与可压性，工艺简单、成熟；所需辅料均是市场上的传统辅料，如微晶纤维素、乳糖等，成本低；采用常规的片剂生产工艺，即可有效改善难溶药物的溶出速率，设备要求一般，可行性强。因此该技术在制备难溶药物固体口服给药制剂方面具有广阔的发展前景。

甲磺酸溴隐亭(BromocriptineMesilate)结构式如下：

分子式：C₃₂H₄₀BrN₅O₅·CH₄SO₃分子量：750.7

甲磺酸溴隐亭为下丘脑和垂体中多巴胺受体的激动剂。临床上用于以下疾病：

内分泌系统疾病：泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症(伴随高或正常泌乳素血症)、闭经(伴有或不伴有溢乳)、月经过少、黄体功能不足和药物诱导的高泌乳激素症(抗精神病药物和高血压治疗药物)。

非催乳素依赖性不育症：多囊性卵巢综合症，与抗雌激素联合运用(如：氯底酚胺)治疗无排卵症。

高泌乳素瘤：垂体泌乳激素分泌腺瘤的保守治疗，在手术治疗前抑制肿瘤生长或减小肿瘤面积，使切除容易进行；术后可用于降低仍然较高的泌乳素水平。

肢端肥大症：单独应用或联合放疗、手术等可降低生长激素的血浆水平。

抑制生理性泌乳：分娩或流产后通过抑制泌乳来抑制乳腺充血、肿张，从而可预防产后乳腺受。

良性乳腺疾病：缓和或减轻经前综合症及乳腺结节(或囊性)乳腺疾病相关性乳腺疼痛。

神经系统疾病：用于各期自发性和脑炎后所致帕金森病的单独治疗，或与其他抗帕金森病药物联合使用。

糖尿病：用于治疗成人II型糖尿病。

甲磺酸溴隐亭不溶于水，易溶于甲醇，溶于乙醇(96％)。甲磺酸溴隐亭片目前国内外上市主要规格有0.8mg/片和2.5mg/片(以溴隐亭计)。人体药代动力学显示，市售甲磺酸溴隐亭片口服之后，消化道只能吸收大约30％，由于首过效应，生物利用度只有6％左右，甲磺酸溴隐亭片在肝脏主要经过水解代谢成麦角酸和肽类，然后主要通过胆汁排泄到大便中，少量经尿排泄。

为解决甲磺酸溴隐亭片难溶于水、生物利用度低的特点，常规方式是采用各种增溶技术。例如专利US8431155公开一种利用微粉化的甲磺酸溴隐亭原料药制备甲磺酸溴隐亭片，并使其在美国药典USP规定的甲磺酸溴隐亭片溶出度检测条件下，30分钟溶出度不低于90％。

虽然目前各种增溶技术在难溶性药物中已经得到了广泛的应用，但大部分包含高昂的生产成本、先进的设备、复杂的工艺、知识产权的限制以及繁琐的设计思路，以及难溶性原料药微粉化过程中降解和杂质增加，小规格药物同批次片剂相互间含量差异较大等不利因素。

甲磺酸溴隐亭为小规格的难溶性药物，为克服上述缺陷来制备得到甲磺酸溴隐亭片的工业生产方法，我们进行了大量技术方案的设计和研究，最终优化出一套新的液固压缩技术工艺用于制备甲磺酸溴隐亭片，解决了上述技术缺陷。

发明内容

本发明旨在提供一种有效、简便的利用液固压缩技术制备甲磺酸溴隐亭片的方法，该方法制备得到的甲磺酸溴隐亭片较现有技术有更好的溶出度，更低的杂质，更加稳定。

本发明提供的制备甲磺酸溴隐亭片的方法，其特征在于：以甲磺酸溴隐亭为药物活性成分，以二氯甲烷、甲醇、乙醇、水的一种或一种以上为溶剂，以乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇的一种或一种以上为填充剂，以羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮的一种或一种以上作为崩解剂，以及其他常规的药用辅料制成液固压缩片。

制备工艺其特征在于所述的方法包括以下步骤：

(a)将药物活性成份甲磺酸溴隐亭溶解于溶剂中制成活性成分溶液。

(b)将填充剂、崩解剂等粉末混合均匀制成粉末混合物，作为活性成分的载体材料。

(c)并将活性成份溶液均匀喷到混匀且预热过的粉末混合物上。

(d)通过干燥法去除残留溶剂。

(e)对含有活性成份的粉末混合物进行制粒、压片等制成片剂，或直接将含有活性成份的粉末混合物进行压片等制成片剂。

本发明甲磺酸溴隐亭片具体的制备方法，所述的方法步骤如下：

1.物料准备

制备活性成份溶液：甲磺酸溴隐亭为活性成份、以二氯甲烷、甲醇、乙醇、水的一种或一种以上为溶剂为有机溶剂，并在室温不断搅拌溶解。

制备粘合剂溶液：以玉米淀粉为粘合剂，纯化水为溶媒和制粒液，并在不低于90℃且接近沸点的温度下不断搅拌。

混合颗粒内相的其他非活性成份：以乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇的一种或一种以上为稀释剂和填充剂、以羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮的一种或一种以上作为崩解剂，加入流化床制粒机和干燥箱的产品容器中，预热后，搅拌2分钟。在该工艺步骤中，进气温度设为40℃，且不得超过42.5℃。

2.将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上。在该工序中，进气温度不得超过42.5℃。当出气温度达到32℃后(设置参数)，才通过干燥法去除残留溶剂。在该工艺步骤中，进气温度不得超过86℃。

3.使用粘合剂溶液，将含有活性成份的粉末混合物进行制粒，在该工艺中，进气温度设为85℃，且不得超过87℃。干燥形成的颗粒：在该工艺步骤中，进气温度设为80℃，且不得超过86℃。当过程中控制测量的颗粒干燥失重在2.0-3.5％的范围内时，停止干燥。

4.将干燥的颗粒与颗粒外相的辅料(胶态二氧化硅和滑石粉为助流剂)混合2.5分钟。使用配有1.3-1.5mm网筛孔径的旋转筛，将混合的颗粒进行筛分，并分装入容器中。在混合器中，使用硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，转速设为8rpm，时间为4分钟。当完成润滑时，检查颗粒的干燥失重、堆密度和流动性。

5.润滑后的颗粒被压成片。

在上述制备方法中，所述的有机溶剂选自下述的一种或一种以上：二氯甲烷、甲醇、乙醇，以及含有水分的上述有机溶剂。其中优选96％乙醇为有机溶剂。

在上述制备方法中，所述的崩解剂包括下述的一种或一种以上：羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮。其中优选交联羧甲基纤维素钠为崩解剂。

在上述制备方法中，甲磺酸溴隐亭与96％乙醇的比例为1:5到1:200，优选1:20到1:50。

在上述制备方法中，所述的崩解剂交联羧甲基淀粉钠占片重的0.5％-15％，优选2-8％。

在上述制备方法中，所述的粘合剂选自玉面淀粉，采用湿法制粒压片或直接粉末压片，本发明优选湿法制粒压片。

在上述制备方法中，所述的填充剂选自下述的一种或一种以上：乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇等，优选乳糖和玉米淀粉。

按照本发明的技术方案制备的甲磺酸溴隐亭片，活性成份甲磺酸溴隐亭的降解减少、杂质降低，稳定性大大提高；体外溶出度明显优于市售甲磺酸溴隐亭片；同批次片剂相互间含量差异更小。据此，本发明避免了现有技术的缺陷，获得了新的制备甲磺酸溴隐亭片的工业生产方法。

具体实施方式

本发明的优点在于液固压缩技术是将难溶性药物与适宜载体制成液固压缩片，药物以无定型态或分子分散态存在于载体中，具有很大的分散度，使每片的活性成份含量均一性更好。同时，液体载体的存在，增加了药物的可润湿性，从而在与胃肠液接触后，加快了药物的释放速度，提高了药物的吸收速率和生物利用度。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件，但不限于这些具体记载的实施例。

为了更清楚的说明本发明的优点，还购买了市售甲磺酸溴隐亭片用作与本发明所制备的样品进行了比较研究。

实施例1

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于96％乙醇中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂乙醇。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为2.5mg的片剂。

实施例2

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于96％乙醇中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂乙醇。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为0.8mg的片剂。

实施例3

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于96％乙醇中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂乙醇。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为2.5mg的片剂。

实施例4

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于96％乙醇中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂乙醇。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为2.5mg的片剂。

实施例5

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于96％乙醇中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和羧甲基淀粉钠混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂乙醇。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为2.5mg的片剂。

实施例6

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于96％乙醇中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和交联聚维酮混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂乙醇。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为2.5mg的片剂。

实施例7

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于二氯甲烷中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂二氯甲烷。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为2.5mg的片剂。

实施例8

处方：

制备方法：将甲磺酸溴隐亭室温溶于甲醇中制成溶液。将活性成份溶液喷到混匀且预热过的粉末混合物上(混合物由乳糖、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合制成)，并通过干燥法去除有机溶剂甲醇。使用粘合剂溶液(以玉米淀粉和纯化水制成)，将含有活性成份甲磺酸溴隐亭的粉末混合物进行制粒。向颗粒中加入助流剂胶态二氧化硅和滑石粉，随后将混合的颗粒进行筛分，加入硬脂酸镁，将筛分的颗粒进行润滑，压片。即得产品规格为2.5mg的片剂。

对各实施例制备的片剂和市售甲磺酸溴隐亭片(规格为2.5mg)按照国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20100204的溶出度方法，采用转篮法，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟120转，采用高效液相色谱法测定，结果如下表：

根据上述溶出度数据得到的溶出曲线图见图1。从溶出曲线数据看，处方中乙醇的用量对溶出度的影响较小；崩解剂交联羧甲基纤维素钠对溶出度的影响较大，实施例3减少了崩解剂的用量，药物溶出速度变慢，反之实施例4增加了崩解剂的用量，药物溶出速度变快。从溶出度角度看，实施例1、2、5、6、7和8均优于市售甲磺酸溴隐亭片。

溶出曲线是采用体外测试条件模拟人体内消化道环境的方式，从侧面反映了药物在体内的溶出过程。本发明的实施例可以显著增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度。

对各实施例制备的片剂和市售甲磺酸溴隐亭片(规格为2.5mg)按照国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20100204进行全项检查，结果如下表：

根据上表数据看，除实施例3减少了崩解剂的用量，药物溶出速度变慢，不符合标准规定外。各实施例的有关物质检测结果明显优于市售品，含量更接近于标示含量的100％。由于乙醇的人体安全性远高于甲醇和二氯甲烷，故实施例7和8不作为优选实施例。

从各实施例与市售甲磺酸溴隐亭片的对照分析结果看，实施例1、2、5和6均优于市售甲磺酸溴隐亭片。结合溶剂和辅料的用量，本发明优选实施例1的处方和制备方法。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (9)

1.一种利用液固压缩技术制备甲磺酸溴隐亭片的方法，其特征在于：所述的方法包括以下步骤：

(a)将药物活性成份甲磺酸溴隐亭溶解于溶剂中制成活性成分溶液；

(b)将填充剂、崩解剂等粉末混合均匀制成粉末混合物，作为活性成分的载体材料；

(c)并将活性成份溶液均匀喷到混匀且预热过的粉末混合物上；

(d)通过干燥法去除残留溶剂；

(e)对含有活性成份的粉末混合物进行制粒后压制成片剂，或直接将含有活性成份的粉末混合物压制成片剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自下述的一种或一种以上：二氯甲烷、甲醇、乙醇，以及含有水分的上述有机溶剂,其中优选96％乙醇为溶剂。

3.根据权利要求2所述，甲磺酸溴隐亭与96％乙醇的比例为1:5到1:200，优选1:20到1:50。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂包括下述的一种或一种以上：羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮。其中优选交联羧甲基纤维素钠为崩解剂。

5.根据权利要求4所述，崩解剂交联羧甲基淀粉钠占片重的0.5％-15％，优选2-8％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的填充剂选自下述的一种或一种以上：乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇等，优选乳糖和玉米淀粉。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述片剂的制备方法采用制粒后压片。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于制备的甲磺酸溴隐亭片每片的活性成分含量(以溴隐亭计)为0.1-10mg，优选0.4-5mg。

9.本发明制备的甲磺酸溴隐亭片可以用于以下疾病：

内分泌系统疾病：泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症(伴随高或正常泌乳素血症)、闭经(伴有或不伴有溢乳)、月经过少、黄体功能不足和药物诱导的高泌乳激素症(抗精神病药物和高血压治疗药物)；

非催乳素依赖性不育症：多囊性卵巢综合症，与抗雌激素联合运用(如：氯底酚胺)治疗无排卵症；

高泌乳素瘤：垂体泌乳激素分泌腺瘤的保守治疗，在手术治疗前抑制肿瘤生长或减小肿瘤面积，使切除容易进行；术后可用于降低仍然较高的泌乳素水平；

肢端肥大症：单独应用或联合放疗、手术等可降低生长激素的血浆水平；

抑制生理性泌乳：分娩或流产后通过抑制泌乳来抑制乳腺充血、肿张，从而可预防产后乳腺受；

良性乳腺疾病：缓和或减轻经前综合症及乳腺结节(或囊性)乳腺疾病相关性乳腺疼痛；

神经系统疾病：用于各期自发性和脑炎后所致帕金森病的单独治疗，或与其他抗帕金森病药物联合使用；

糖尿病：用于治疗成人II型糖尿病。