DE112020001265T5 - Kristalline form e von bulleyaconitin a, verfahren zu seiner herstellung und anwendung davon - Google Patents

Kristalline form e von bulleyaconitin a, verfahren zu seiner herstellung und anwendung davon Download PDF

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Abstract

Es werden eine kristalline Form E von Bulleyaconitin A und ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A bereitgestellt. Ein durch Cu-Ka-Strahlung gemessenes Röntgenpulverbeugungsspektrum der kristallinen Form ist in FIG. I dargestellt. Die kristalline Form E von Bulleyaconitin A wird durch Zugabe einer gemischten Lösung von Alkohol und Wasser zu Bulleyaconitin A, Rühren, um einen suspendierten Feststoff zu erhalten, und Zentrifugieren des Feststoffs hergestellt. Bei dem Alkohol handelt es sich um Methanol, Ethanol oder n-Butanol. Das Herstellungsverfahren ist einfach, und die erhaltene Kristallform weist eine hohe Reinheit auf und wird durch XRD, DSC, TGA und1HNMR charakterisiert, um als kristalline Form E bestimmt zu werden. Der erhaltene Bulleyaconitin A-Kristall ist eine wasserfreie Kristallform, und die Ergebnisse des Stabilitätstests zeigen, dass der Kristall eine gute Licht-, Feuchtigkeits- und Hitzestabilität aufweist.

Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der chinesischen Patentanmeldung Nr. 201910197746.9 , die am 15. März 2019 beim Chinesischen Patent- und Markenamt hinterlegt wurde und mit dem Titel „KRISTALLINE FORM E VON BULLEYACONITIN A, VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG UND ANWENDUNG DAVON” versehen ist und deren Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen werden.
  • GEBIET
  • Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auf das Gebiet der medizinischen Chemie, insbesondere auf eine kristalline Form E von Bulleyaconitin A, ein Herstellungsverfahren dafür und eine Anwendung davon.
  • HINTERGRUND
  • Bulleyaconitin A hat die chemische Bezeichnung (1α, 6α, 14α, 16β)Tetrahydro-8,13,14-triol-20-ethyl-1,6,16-trimethoxy-4-methoxymethyl-8-acetoxy-14-(4'-p-methoxybenzyl)-aconitan. Es handelt sich um ein Diterpen-Diester-Alkaloid, das aus der Wurzelknolle von Aconitum Georgei Comber, einer Pflanze der Gattung Aconitum aus der Familie der Hahnenfußgewächse (Ranunculaceae), extrahiert und isoliert wurde und den Namen Crassicauline A erhielt. Es ist eine bekannte natürliche Verbindung in Pflanzenarten, und seine Strukturformel lautet wie folgt:
    Figure DE112020001265T5_0001
  • Gegenwärtig werden Bulleaconitin-A-Zubereitungen in großem Umfang klinisch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA), Osteoarthritis, Myofibrositis, Schmerzen im Nacken und in der Schulter, Schmerzen in den unteren Extremitäten und in der Taille, Krebsschmerzen und chronischen Schmerzen aus verschiedenen Gründen eingesetzt.
  • Polymorphismus in Arzneimitteln ist ein häufiges Phänomen in der Arzneimittelforschung und -entwicklung und ein wichtiger Faktor, der die Arzneimittelqualität beeinflusst. Dieselben Arzneimittel mit unterschiedlichen kristallinen Formen unterscheiden sich in Aussehen, Löslichkeit, Schmelzpunkt, Auflösung und Bioverfügbarkeit und können sogar erhebliche Unterschiede aufweisen. Daher wirkt sich die kristalline Form des Arzneimittels auf die Stabilität, die Bioverfügbarkeit und die therapeutische Wirkung aus. Darüber hinaus wirkt sich die kristalline Form eines Arzneimittels auch auf die Qualität und das Absorptionsverhalten einer pharmazeutischen Zubereitung des Arzneimittels im menschlichen Körper aus und beeinflusst schließlich das Nutzenverhältnis zwischen therapeutischer Wirkung und Nebenwirkung der Zubereitung im menschlichen Körper. Mit der eingehenden Erforschung von Bulleyaconitin A ist die Erforschung der kristallinen Form und der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Bulleyaconitin A von großer Bedeutung für die Bewertung der Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit von Bulleyaconitin A. Das chinesische Patent mit der Anmeldenummer 201710423005.9 offenbart, dass Bulleyaconitin A mit einem organischen C1-4-Lösungsmittel gelöst wird, dann wird die erhaltene Bulleyaconitin A-Lösung tropfenweise zu Wasser hinzugefügt, wobei während der Zugabe gerührt wird, und nach der Zugabe wird eine Saugfiltration durchgeführt und der Filterkuchen getrocknet, um das amorphe Bulleyaconitin A zu erhalten. Bislang gibt es keinen relevanten Bericht über kristallines Bulleyaconitin A.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • In Anbetracht dessen besteht der Zweck der vorliegenden Offenbarung darin, eine neue kristalline Form von Bulleyaconitin A und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Offenbarung ist die Erforschung, Entdeckung und Bereitstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A durch kristallographische Methoden.
  • In der vorliegenden Offenbarung wird die international anerkannte Röntgenpulverdiffraktometrie (XRPD) zur Untersuchung und Charakterisierung der kristallinen Form von Bulleyaconitin A eingesetzt: Cu/K-alpha1 (Target), 45KV-40 mA (Arbeitsspannung und -strom), 2θ=3-40 (Abtastbereich), Abtastzeit pro Schritt (s) ist 17,8-46,7, Abtastschrittgröße (2θ) ist 0,0167-0,0263, λ=1,54Å.
  • Die im Wesentlichen reine kristalline Form E von Bulleyaconitin A, die durch die vorliegende Offenbarung bereitgestellt wird, hat ein Röntgenpulverbeugungsspektrum wie in 1 gezeigt, und sein Röntgenpulverbeugungsspektrum zeigt offensichtliche charakteristische Absorptionspeaks bei 2θ-Werten von 7,8±0,2, 9,4±0,2, 11,5±0,2, 12,4±0,2, 13,2±0,2, 13,8±0,2, 14,8±0,2, 16,6±0,2, 18,8±0,2, 19,3±0,2, 22,1±0,2 und 33,6±0,2.
  • Die vorliegende Offenbarung verwendet auch die thermogravimetrische Analyse, um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A zu untersuchen und zu charakterisieren. Die Nachweisbedingungen sind: ausgehend von Raumtemperatur, und der Heizgradient ist das Aufheizen auf 400°C mit einer Rate von 10°C/min, mit Stickstoff als Schutzgas.
  • Die im Wesentlichen reine kristalline Form E von Bulleyaconitin A, die durch die vorliegende Offenbarung bereitgestellt wird, weist eine thermogravimetrische Analysekurve auf, wie sie in 2 gezeigt ist, und sie hat die folgenden Eigenschaften: Wenn die Temperatur auf 150°C ansteigt, hat die Probe einen Gewichtsverlust von 0,3%.
  • Die vorliegende Offenbarung verwendet auch die Differential-Scanning-Kalorimetrie, um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A zu untersuchen und zu charakterisieren. Die Nachweismethode ist: ausgehend von 25°C, und der Temperaturanstiegsgradient ist steigende Temperatur bis 280°C mit einer Rate von 10°C/min, mit Stickstoff als Schutzgas.
  • Die im Wesentlichen reine kristalline Form E von Bulleyaconitin A, die durch die vorliegende Offenbarung bereitgestellt wird, hat eine Differential-Scanning-Kalorimetrie-Kurve, wie in 2 gezeigt, und sie hat die folgenden Eigenschaften: der endotherme Peak ist bei 160-164°C.
  • Es ist erwähnenswert, dass bei den Röntgenpulverbeugungsspektren der oben erwähnten kristallinen Form die charakteristischen Peaks des Röntgenpulverbeugungsspektrums leichte Unterschiede zwischen einem Gerät und einem anderen Gerät und zwischen einer Probe und einer anderen Probe aufweisen können. Der Wert kann um etwa 1 Einheit oder um etwa 0,8 Einheiten oder um etwa 0,5 Einheiten oder um etwa 0,3 Einheiten oder um etwa 0,1 Einheiten abweichen, so dass der angegebene Wert nicht als absolut angesehen werden sollte. In ähnlicher Weise sollten die Werte, die in den Differential-Scanning-Kalorimetrie-Kurven der oben genannten kristallinen Formen angegeben sind, ebenfalls nicht als absolut angesehen werden.
  • Die kristalline Form kann auch durch andere analytische Techniken charakterisiert werden, die in der Technik bekannt sind, wie z.B. Wasserstoff-Kernresonanzspektrum (1HNMR), polarisierte Lichtmikroskopie (PLM) und dynamische Dampfsorption (DVS).
  • Die im Wesentlichen reine kristalline Form E von Bulleyaconitin A, die durch die vorliegende Offenbarung bereitgestellt wird, hat ein Wasserstoff-Kernresonanzspektrum, wie in 3 gezeigt, ein polarisiertes Lichtmikroskopie-Analysediagramm, wie in 4 gezeigt, und ein dynamisches Dampfsorptionsdiagramm, wie in 5 gezeigt.
  • Die vorliegende Offenbarung bietet auch ein Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A mit hoher Reinheit und ohne Lösungsmittelrückstände.
  • Das Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A, das durch die vorliegende Offenbarung bereitgestellt wird, umfasst die Zugabe einer gemischten Lösung aus Alkohol und Wasser zu Bulleyaconitin A, das Rühren, um einen suspendierten Feststoff zu erhalten, und das Sammeln des Feststoffs durch Zentrifugieren; wobei der Alkohol Methanol, Ethanol oder n-Butanol ist.
  • Vorzugsweise ist das Volumenverhältnis von Alkohol zu Wasser in der gemischten Lösung von Alkohol und Wasser bei dem Herstellungsverfahren der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A 10:1-1:10.
  • Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von Bulleyaconitin A zu der gemischten Lösung von Alkohol und Wasser der vorliegenden Offenbarung 3:1-1000:1 in mg/ml.
  • Vorzugsweise beträgt die Rührzeit bei dem Herstellungsverfahren der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A der vorliegenden Offenbarung mindestens 0,5 Stunden.
  • Vorzugsweise beträgt die Rührtemperatur bei dem Herstellungsverfahren der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A der vorliegenden Offenbarung 0°C-50°C.
  • Die kristalline Form E von Bulleyaconitin A, die durch das Herstellungsverfahren der vorliegenden Offenbarung erhalten wird, hat einen Gehalt an kristalliner Form von mehr als 99 %, eine hohe Reinheit, konsistente Röntgenpulverbeugungsspektraleigenschaften und DSC-Eigenschaften, stabile Eigenschaften und eine gute Stabilität gegenüber Licht, Feuchtigkeit und Wärme.
  • Die vorliegende Offenbarung sieht auch die Verwendung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA), Osteoarthritis, Myofibrositis, Schmerzen in Nacken und Schulter, Schmerzen in den unteren Extremitäten und der Taille oder Krebsschmerzen vor.
  • Aus den obigen technischen Lösungen ist bekannt, dass die vorliegende Offenbarung eine kristalline Form E von Bulleyaconitin A und ein Herstellungsverfahren dafür offenbart. Die kristalline Form E von Bulleyaconitin A wird durch Zugabe einer gemischten Lösung von Alkohol und Wasser zu Bulleyaconitin A, Rühren, um einen suspendierten Feststoff zu erhalten, und Zentrifugieren des Feststoffs hergestellt, wobei der Alkohol Methanol, Ethanol oder n-Butanol ist. Das Herstellungsverfahren ist einfach, und die erhaltene kristalline Form hat eine hohe Reinheit und wird durch XRD, DSC, TGA und 1HNMR charakterisiert, um als die kristalline Form E bestimmt zu werden. Die erhaltene kristalline Form E von Bulleyaconitin A ist eine wasserfreie kristalline Form, und die Ergebnisse des Stabilitätstests zeigen, dass der Kristall eine gute Licht-, Feuchtigkeits- und Hitzestabilität hat.
  • Figurenliste
  • Um die technischen Lösungen in den Beispielen der gegenwärtigen Offenbarung oder im Stand der Technik deutlicher darzustellen, werden die Zeichnungen gemäß der Beispiele oder dem Stand der Technik kurz nachfolgend erläutert.
    • 1 XRPD-Diagramm der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A;
    • 2 TGA/DSC-Diagramm der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A;
    • 3 1HNMR-Spektrum der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A;
    • 4 PLM-Diagramm der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A;
    • 5 DVS-Diagramm der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A;
    • 6 XRPD-Vergleichsdiagramm vor und nach dem DVS-Test der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A;
    • 7 XRPD-Vergleichsdiagramm vor und nach der Stabilitätsbewertung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Nachfolgend werden die technischen Lösungen in Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung klar und vollständig in Verbindung mit Beispielen der vorliegenden Offenbarung beschrieben. Es ist offensichtlich, dass die beschriebenen Beispiele nur einen Teil der vorliegenden Offenbarung darstellen und nicht alle. Ausgehend von den Beispielen in der vorliegenden Offenbarung fallen alle anderen Beispiele, die von Fachleuten ohne schöpferische Arbeit ermittelt werden können, in den Anwendungsbereich der vorliegenden Offenbarung.
  • Zum besseren Verständnis der vorliegenden Offenbarung wird die vorliegende Offenbarung nachstehend in Kombination mit spezifischen Beispielen ausführlich dargestellt. In den folgenden Beispielen wird das Prüfverfahren, sofern nicht anders angegeben, in der Regel unter den üblichen oder vom Hersteller empfohlenen Bedingungen durchgeführt.
  • Prüfparameter
  • Die XRPD-Muster wurden mit den Röntgenpulverdiffraktometern PANalytacal Empyrean und X' Pert3 aufgenommen. Die Scan-Parameter sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: XRPD-Prüfparameter
    Parameter Reflektionsmodus Transmissionsmodus
    Gerätemodell Empyrean X' Pert3 X' Pert3 X' Pert3
    Röntgen Cu, ka, Ka1 (Å): 1,540598; Kα2 (Å): 1,544426; Kα2/Kα1 Intensitätsverhältnis: 0,50
    Röntgenröhreneinstellung 45 kV, 40 mA
    Divergenzspalt Automatisch Fest 1/8° Fest 1/6° Fest 1/2°
    Abtastmodus Kontinuierlich
    Abtastbereich (°2Theta) 3-40
    Abtastzeit pro Schritt (s) 17,8 46,7 33,02
    Abtastschrittweite (°2Theta) 0,0167 0,0263 0,0167
    Prüfzeit 5 min 30 s 5 min 4 s 10 min 11 s
  • Thermogravimetrische Analyse (TGA) und Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)
  • TGA- und DSC-Kurven wurden mit dem TA Q5000 TGA/TA Discovery TGA5500 Thermogravimetrie-Analysator bzw. dem TA Q2000 DSC/TA Discovery DSC2500 Differential-Scanning-Kalorimeter aufgenommen. In Tabelle 2 sind die Prüfparameter aufgeführt. Tabelle 2: TGA- und DSC-Prüfparameter
    Parameter TGA DSC
    Verfahren Lineare Erwärmung Lineare Erwärmung
    Probenschale Aluschale, offen Aluschale, Stopfbuchse
    Temperaturbereich Raumtemperatur- eingestellte Endtemperatur 25°C- eingestellte Endtemperatur
    Abtastrate 10 10
    (°C/min)
    Schutzgas Stickstoff Stickstoff
  • Dynamische Dampfsorption (DVS)
  • Die dynamische Dampfsorptionskurve (DVS) wurde mit dem DVS Intrinsic von SMS (Surface Measurement Systems) aufgenommen. Die relative Luftfeuchtigkeit bei 25°C wurde um den Zerfallspunkt von LiCI, Mg(NO3)2 und KCl korrigiert. Die DVS-Testparameter sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3: DVS-Prüfparameter
    Parameter Einstellwert
    Temperatur 25°C
    Probengröße 10-20 mg
    Schutzgas und Flussrate N2, 200 ml/min
    dm/dt 0,002%/min
    Minimale dm/dt Ausgleichszeit 10 min
    Maximale Ausgleichszeit 180 min
    RH-Bereich 0%RH-90%RH-0%RH
    RH-Gradient 10%(0%RH-90%RH, 90%RH-0%RH) 5%(90%RH-95%RH, 95%RH-90%RH)
  • Flüssig-NMR
  • Die Flüssigkeits-NMR-Spektren wurden mit dem Bruker 400M NMR-Spektrometer und DMSO-d6 als Lösungsmittel aufgenommen.
  • Beispiel 1. Herstellung und Identifizierung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3-ml-Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,5 ml n-Butanol-Wasser (1:1) hinzugefügt und 2 Stunden lang bei 5°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einer XRPD-, TGA/DSC- und 1HNMR-Untersuchung unterzogen.
  • Die XRPD-Ergebnisse zeigen, dass es offensichtliche charakteristische Absorptionspeaks beim Beugungswinkel (2θ-Winkel) von 7,6±0,2, 9,4±0,2, 11,3±0,2, 12,4±0,2, 13,4±0,2, 13,9±0,2, 14,8±0,2, 16,8±0,2, 18,8±0,2, 19,4±0,2, 22,2±0,2 und 33,1±0,2 gibt. Die TGA/DSC-Ergebnisse zeigen, dass der Gewichtsverlust bei einem Temperaturanstieg auf 150°C 0,3 % beträgt, und das DSC-Diagramm zeigt einen scharfen endothermen Peak bei 160,9 °C (Anfangstemperatur), der möglicherweise durch Schmelzen verursacht wird. In Verbindung mit dem TGA-Gewichtsverlust wird vermutet, dass das thermische Signal, das bei der DSC oberhalb von 200°C auftritt, durch die Zersetzung der Probe verursacht wird. Die 1HNMR-Ergebnisse zeigen, dass es keine offensichtlichen Lösungsmittelrückstände in der Probe gibt. Die PLM-Ergebnisse zeigen eine Zusammensetzung aus unregelmäßigen kleinen Partikeln.
  • Sie wurde als kristalline Form E, wasserfreier Kristall, identifiziert.
  • Für die Probe ist das XRPD-Diagramm in 1, das TGA/DSC-Charakterisierungsergebnisdiagramm in 2, das 1HNMR-Diagramm in 3 und das PLM-Ergebnisdiagramm in 4 dargestellt.
  • Beispiel 2. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,5 ml n-Butanol-Wasser (1:10) hinzugefügt und 0,5 Stunden lang bei 25°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 163,9°C.
  • Beispiel 3. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,3 ml n-Butanol-Wasser (1:1) hinzugefügt und 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 160°C.
  • Beispiel 4. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3-ml-Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,3 ml n-Butanol-Wasser (1:10) hinzugefügt und 1 Stunde lang bei 25°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 164°C.
  • Beispiel 5. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 1500 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurden 15 ml n-Butanol-Wasser (5:1) hinzugefügt und 5 Stunden lang bei 15°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 162,9°C.
  • Beispiel 6. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 100 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurde 1 ml n-Butanol-Wasser (1:8) hinzugefügt und 10 Stunden lang bei 5°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 161,5°C.
  • Beispiel 7. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 1000 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurde 1 ml n-Butanol-Wasser (10:1) hinzugefügt und 24 Stunden lang bei 0°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 163,1°C.
  • Beispiel 8. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,5 ml Methanol-Wasser (1:10) hinzugefügt und 0,5 Stunden lang bei 25°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 161,7°C.
  • Beispiel 9. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,3 ml Methanol-Wasser (1:1) hinzugefügt und 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 162,6°C.
  • Beispiel 10. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,3 ml Methanol-Wasser (1:10) hinzugefügt und 1 Stunde lang bei 25°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 161,8°C.
  • Beispiel 11. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 1500 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurden 15 ml Methanol-Wasser (5:1) hinzugefügt und 5 Stunden lang bei 15°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 163,98°C.
  • Beispiel 12. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 100 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurde 1 ml Methanol-Wasser (1:8) hinzugefügt und 10 Stunden lang bei 5°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 161,9°C.
  • Beispiel 13. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 1000 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurde 1 ml Methanol-Wasser (10:1) hinzugefügt und 24 Stunden lang bei 0°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 160,2°C.
  • Beispiel 14. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,5 ml Ethanol-Wasser (1:10) hinzugefügt und 0,5 Stunden lang bei 25°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 160,8°C.
  • Beispiel 15. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,3 ml Ethanol-Wasser (1:1) hinzugefügt und 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 163°C.
  • Beispiel 16. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 15 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein 3 ml Fläschchen gegeben. Dann wurden 0,3 ml Ethanol-Wasser (1:10) hinzugefügt und 1 Stunde lang bei 25°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 162°C.
  • Beispiel 17. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 1500 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurden 15 ml Ethanol-Wasser (5:1) hinzugefügt und 5 Stunden lang bei 15°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 163,5°C.
  • Beispiel 18. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 100 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurde 1 ml Ethanol-Wasser (1:8) hinzugefügt und 10 Stunden lang bei 5°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 162,4°C.
  • Beispiel 19. Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 1000 mg Bulleyaconitin A wurden eingewogen und in ein Becherglas gegeben. Dann wurde 1 ml Ethanol-Wasser (10:1) hinzugefügt und 24 Stunden lang bei 0°C gerührt. Durch Zentrifugieren wurde der Feststoff abgetrennt und erhalten. Der Feststoff wurde einem XRPD-Test unterzogen, und die Ergebnisse stimmen mit 1 überein, dass es sich um die kristalline Form E von Bulleyaconitin A handelt; die DSC-Kurve zeigt einen endothermen Peak bei 161,6°C.
  • Beispiel 20. Stabilitätsprüfung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A
  • 1) DVS-Charakterisierung der kristallinen Form E
  • Um die Hygroskopizität und Stabilität der wasserfreien kristallinen Form E unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen zu bewerten, wurden DVS- und XRPD-Tests an Proben der kristallinen Form E bei einer konstanten Temperatur von 25°C durchgeführt.
  • Die kristalline Form E nahm mit steigender Luftfeuchtigkeit weiterhin langsam Wasser auf. Als die Luftfeuchtigkeit 80 % RH erreichte, wurden 0,12 % Wasser adsorbiert, was darauf hindeutet, dass die Probe keine Hygroskopizität aufweist. Die Ergebnisse der XRPD-Charakterisierung zeigen, dass sich die kristalline Form der Probe der kristallinen Form E vor und nach dem DVS-Test nicht verändert hat. Aus den XRPD-Vergleichsergebnissen ist ersichtlich, dass sich die kristalline Form der Probe nach dem DVS-Test nicht verändert hat.
  • Das DVS-Diagramm der kristallinen Form E ist in 5 dargestellt, und das XRPD-Vergleichsdiagramm der kristallinen Form E vor und nach dem DVS-Test ist in 6 dargestellt.
  • 2) Bewertung der Festkörperstabilität der kristallinen Form E
  • Um die Festkörperstabilität der kristallinen Form E zu bewerten, wurde eine angemessene Menge an Proben abgewogen und an einem offenen Ort bei 25°C/60% RH und 40°C/75% RH für 1 Woche bzw. 1 Monat gelagert und für 24 Stunden an einem versiegelten Ort bei 80°C gelagert. XRPD- und HPLC-Charakterisierung der gelagerten Proben wurden durchgeführt, um die Veränderungen der kristallinen Form und der chemischen Reinheit festzustellen.
  • Die HPLC-Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt, dass sich die chemische Reinheit der Probe unter den gewählten Testbedingungen nicht verändert hat; und die XRPD-Ergebnisse zeigen, dass sich die kristalline Form der Probe unter den gewählten Testbedingungen nicht verändert hat. Tabelle 4: Zusammenfassung der Stabilitätsdaten der kristallinen Form E
    Kristalline Form (Proben-Nr.) Bedingungen HPLC-Reinheit Endgültige kristalline Form
    Fläche% % der Einstellung
    Kristalline Form E 80°C, 24 Stunden 99,34 99,9 Kristalline Form E
    25 °C/60%RH 1 Woche 99,48 100,0
    1 Monat 99,53 100,1
    40 °C/75%RH 1 Woche 99,49 100,0
    1 Monat 99,47 100,0
  • Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die kristalline Form E eine gute physikalische und chemische Stabilität aufweist.
  • Das XRPD-Vergleichsdiagramm der kristallinen Form E vor und nach der Stabilitätsbewertung ist in 7 dargestellt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • CH 201910197746 [0001]
    • CH 201710423005 [0005]

Claims (10)

  1. Kristalline Form E von Bulleyaconitin A, deren Röntgenpulverbeugungsspektrum deutliche charakteristische Absorptionspeaks bei 2θ-Werten von 7. 8±0,2, 9,4±0,2, 11,5±0,2, 12,4±0,2, 13,2±0,2, 13,8±0,2, 14,8±0,2, 16,6±0,2, 18,8±0,2, 19,3±0,2, 22,1±0,2 und 33,6±0,2 zeigt.
  2. Kristalline Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 1, bei der ihre thermogravimetrische Analysekurve einen Gewichtsverlust von 0,3 % beim Erhitzen auf 150°C zeigt.
  3. Kristalline Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 1, bei der die Kurve der Differentialscanningkalorimetrie-Analyse einen endothermen Peak bei 160-164°C zeigt.
  4. Kristalline Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 1, deren kernmagnetisches Wasserstoffresonanzspektrum in 3 gezeigt ist.
  5. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 1, umfassend die Zugabe einer gemischten Lösung aus Alkohol und Wasser zu Bulleyaconitin A, Rühren, um einen suspendierten Feststoff zu erhalten, und Zentrifugieren des Feststoffs; wobei der Alkohol Methanol, Ethanol oder n-Butanol ist.
  6. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 5, bei dem das Volumenverhältnis von Alkohol zu Wasser in der gemischten Lösung von Alkohol und Wasser 10:1-1:10 beträgt.
  7. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 5, bei dem das Massen-Volumen-Verhältnis von Bulleyaconitin A zu der gemischten Lösung von Alkohol und Wasser in mg/ml 3:1-1000:1 beträgt.
  8. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 5, bei dem die Rührzeit mindestens 0,5 Stunden beträgt.
  9. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 5, bei dem die Rührtemperatur 0°C-50°C beträgt.
  10. Verwendung der kristallinen Form E von Bulleyaconitin A nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Myofibrositis, Schmerzen in Nacken und Schulter, Schmerzen in den unteren Extremitäten und der Taille oder Krebsschmerzen.
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