FI62082C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallin alfa-form av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hydroklorid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallin alfa-form av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- FI62082C FI62082C FI770634A FI770634A FI62082C FI 62082 C FI62082 C FI 62082C FI 770634 A FI770634 A FI 770634A FI 770634 A FI770634 A FI 770634A FI 62082 C FI62082 C FI 62082C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- prazosin hydrochloride
- hydrochloride
- prazosin
- furoyl
- amino
- Prior art date
Links
- -1 4- (2-FUROYL) PIPERAZIN-1-YL Chemical class 0.000 title description 8
- CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N (Z,E)-alpha-farnesene Chemical group CC(C)=CCC\C(C)=C\C\C=C(\C)C=C CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical group CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 20
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KRIMXCDMVRMCTC-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)(C)O KRIMXCDMVRMCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGRUUTLDBCWYBL-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)C(C)C RGRUUTLDBCWYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexanol Chemical compound CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 1-Methylcyclohexanol Chemical compound CC1(O)CCCCC1 VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCCC1 CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTJMQSHILQAEC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(O)C(C)C ISTJMQSHILQAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1O NDVWOBYBJYUSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVIJQMCYYASIFP-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1CCCC1O BVIJQMCYYASIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCZULIFYUPTAR-UHFFFAOYSA-N 5-Methylhexan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC(C)C RGCZULIFYUPTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
E5är^l M (11)KUU*.UTUSJULICAISU 9 Λ O O
jfcgTift LJ ' ' UTLAGGNINGSSKRIFT OZUC ^ c (4|)ptentti ryönnetty 10 11 1032 <si)"ic(lw3 o 07 D *05/12 SUOMI —FINLAND (21) P«*nttlb»k»mui —Pw*nttn*6knlnj 77063^ (22) H*k*ml»pilvi —An*6knlnf»d·* 28.02.77
^ ^ (23) Alkuptlvi—GlKI|h«ud»| 28.02.7V
(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt ofT«ntll| Q2 γγ
Patentti.)· rckisterlhallitu· (44) N«,ttvito»p«on |. kuuMuik..™ pvm. - ‘ '
Patent- och registerstyrelsan ' ' Antdktn utlkgd och utUkrifMn publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty «uoJkeut — B«|trd prioritat 01.03-70 USA(US) 662937 (71) Pfizer Inc., 235 East l*2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Ernest John Bianco, Niantic, Connecticut, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5lt) Menetelmä 2-[K- (2-furoyyli )piperatsin-l-yyli7_i+-amino-6,7-dimetoksi-kinatsoliini-hydrokloridin terapeuttisesti käytettävän kiteisen <t-muodon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbar kristallin 0(.-form av 2-[k-{ 2-furoyl )piperazin-l-yl7“ -1+-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hydroklorid
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä 2-£ξ-(2-furoyyli) piperatsin-1-yyl£7~4-amino-6,7-dimetoksinatsoliini-hydroklo-ridin terapeuttisesti käytettävän kiteisenoC- muodon valmistamiseksi, jolla on infrapunaspektri kaliumpromidissa seuraavine absorptionauhoineen: 2 62082
Aallonpituus Aa ! ionpi tuus Aallonpituus mikroneja mikroneia_ mi kronen a_ 2.95 7.30 10.67 3.10 7.81 11.05 3.25 8.08 11.30 3. 50 8.20 11.66 6.12 8.40 11.90 6.26 8.70 12.60 6.39 9.02 13.10 6.54 9.25 13. 31 6.75 2.60 13.87 6.81 9.85 13.95 7.02 10.02 14.82 7. 22 ja jolla on kaava: c,,3VWOLfi -Γλ I I JT\_/ (P^ -uci nh2 USA-patenttijulkaisuissa 3,511,836, 3,635,979 ja 3,663,706 on kuvattu 2-/J- (2-furoyyli)piperatsin-1 -yyli7~4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini. Ensimmäisissä näistä patenteista on kuvattu tämä yhdiste ja sen happoadditiosuoloja ja USA-patenttijulkaisu 3,663,706 kohdistuu yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen käyttöön arvokkaina hypotensiivisina aineina. 2-Z3-(-2-furoyyli)piperatsin-1 -yyli7_4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridin, jota tästä lähtien nimitetään sen yleisellä nimellä pratsosiini-hydrokloridiksi, farmakologiset tutkimukset on kuvattu julkaisuissa Scriabine et ai., Experientia, 24, 1150(1968) ja 3 62082
Constantine et ai., "Hypertension: Mechanisms and Mana gement", Onesti et ai., julkaisija, Grune and Stratton, Inc., 1973, p. 429-444. Pratsosiini-hydrokloridin preliminääriset kliiniset tutkimukset on kuvattu julkaisussa Cohen, J. Clin. Pharmacol., 10, 408(1970). Pratsosiinin alkuannoksien aikaansaamia sivuvaikutuksia on kuvattu julkaisussa Bendall et ai., Brit. Med. Jour., 2, 727 (1975).
Oheisissa piirustuksissa on esitetty esimerkkejä prat-sosiini-hydrokloridien eräistä fysikaalisista ominaisuuksista.
Kuviossa I on esitetty pratsosiini-hydrokloridinof-muo-don infrapuna-spektri KBrrssä.
Kuviossa II on esitetty pratsosiini-hydrokloridi-poly-hydraatin infrapuna-spektri KBr:ssä.
Kuviossa III on esitetty pratsosiini-hydrokloridien erilaisten kiteisten modifikaatioiden infrapuna-spektri.
Kuvio IV esittää pratsosiini-hydrokloridin erilaisten kiteisten modifikaatioiden X-säde-diffraktiogrammoja.
Kuvio V esittää pratsosiini-hydrokloridin erilaisten kiteisten modifikaatioiden jauhe-liukenemis-profiileja vedessä 25°C:ssa.
Kuvio VI kuvaa pratsosiini-hydrokloridin o^-muodon ja polyhydraatin jauhe-liukenemis-profiilia keinotekoisessa maha-nesteessä 25°C:ssa.
Esillä oleva keksintö perustuu arvokkaan hypotensiivisen aineen pratsosiini-hydrokloridin uuden kiteisen muodon löytämiseen, jolla on huomattavia etuja verrattuna tämän lääkkeen ✓ muihin muotoihin. Pratsosiini-hydrokloridin uusi kiteinen muoto on vedetön muoto, jota nimitetään -muodoksi" . -muodon on todettu olevan suhteellisesti ei-hydroskooppisen ja pysyvän. Siten sillä on huomattavia etuja käsittelyssä, varastoinnissa ja preparaattien valmistuksessa. Muita pratsosiini-hydrokloridin kiteisiä, vedettömiä, ei-solvatoituja muotoja nimitetään yksinkertaisuuden vuoksi ’^-muodoksi", "fr-muodoksi" ja "anhyd-raatiksi". Myös määritellään solvaatti, pratsosiini-hydroklo-ridi-metanolaatti.
Tässä käytetty termi "suhteellisesti ei-hydroskooppinen" tarkoittaa sitä, että näyte, joka alunperin sisältää korkeintaan noin 0,5 % vettä, pidettynä lämpötilassa noin 37°C ja suhteellisessa kosteudessa noin 75 % noin 30 päivää, sisältää korkeintaan 1,5 % vettä. Pratsosiini-hydrokloridin, joka sisältää , 62082 4 korkeintaan noin 1,5 % vettä, katsotaan olevan vedetön esillä olevan keksinnön mielessä.
Pratsosiini-hydrokloridin edullinen, uusi ja arvokas o(- muoto saadaan helposti ja toistuvasti siten että -muoto saostetaan senjälkeen kun 2-ZJ- (2—furoyyli)piperatsin-1-yyli) -4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridia tai sen hyd-raattia tai solvaattia on kuumennettu alifaattisen tai alisyk-lisen alkoholisen liuottimen läsnäollessa, jossa on noin 5-7 hiiliatomia, lämpötilassa alueella noin 125-160°C siihen saakka kunnes mainitun kiteisen <K-muodon muodostuminen on olennaisesti päättynyt. Edullisia alkoholissa liuottimia ovat alifaattiset ja alisykliset alkoholit, joissa on noin 5-7 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista alkoholeista ovat isoamyylialkoholi, n-pentanoli, 2-metyyli-1-butanoli, syklopentanoli, 1-metyyli-syklopentanoli, 2-metyylisyklopentanoli, sykloheksanoli, 1-me-tyylisykloheksanoli, 3-metyylisykloheksanoli, 2-metyyli-3-pen-tanoli, 4-metyyli-1-pentanoli, 2-metyyli-3-heksanoli, 2-metyyli-2-heksanoli, sykloheksanoli ja senkaltaiset. Erikoisen edullinen pratsosiini-hydrokloridinc?<-muodon valmistamiseksi on isoamyylialkoholi, myöskin tunnettu 3-metyyli-l-butanolina, koska se on helposti saatavissa ja tehokas muodostettaessa pratsosiini-hydrokloridin haluttua kiteistä polymorfia. Yksinkertaisuuden vuoksi edullinen lämpötilaöC-muodon muodostamiseksi käytettäessä isoamyylialkoholia on noin 132°C, koska se on tämän alkoholin kiehumispiste ilmakehän paineessa.
Suoritettaessa menetelmä pratsosiini-hydrokloridin o(-muodon valmistamiseksi on edullista käyttää alkoholista liuotinta riittävä määrä pratsosiini-hydrokloridin ainakin osittaista liuottamista varten kun seos kuumennetaan lämpötilaan sen edulliselle alueelle. Tavallisesti riittää noin 4-25 ml sellaista alkoholia g kohti pratsosiini-hydrokloridia, vaikkakin enemmän tai vähemmän kuin tämä määrä alkoholia voidaan käyttää tietyissä tapauksissa tyydyttävin tuloksin.
Kuumennusaika, joka vaaditaan pratsosiini-hydrokloridin o^-muodon olennaisesti täydellistä muodostamista varten edellä kuvatun menetelmän avulla, voi vaihdella muutamasta minuutista noin 6 tuntiin ja enemmän. Kussakin tapauksessa tarvittava optimiaika voi vaihdella eri tekijöiden kuten lämpötilan ja liuottimena käytetyn alkoholin mukaan. Suoritettaessa mene- 5 62062 netelmä kuumentamalla paluujäähdyttäen isoamyylialkoholissa aika, joka tarvitaan halutun oC-muodon olennaisesti täydellistä muodostamista'varten, on tavallisesti noin 2-3 tuntia. Pratsosiini-hydrokloridin o(-muodon muodostumisen edistymistä voidaan sopivasti seurata ottamalla näyte, jäähdyttämällä se huoneenlämpötilaan, eristämällä sakka suodattamalla ja määräämällä sakan infrapuna-spektri kaliumbromidissa. Kuten myöhemmin esitetään niin pratsosiini-hydrokloridin kullakin ei-hydratoidulla muodolla on tunnusomainen infrapuna-spektri.
Kun lähtöaineena käytetty pratsosiini-hydrokloridi on solvaatti kuten metanolaatti tai jokin hydraateista, on edullista vaikkakaan ei olennaista poistaa solvaattio- tai hyd-raattio-molekyylit tislaamalla, esim. metanoli tai vesi kuu-mennusvaiheen aikana, jota kuumennusvaihetta tarvitaan pratsosiini-hydrokloridin c^-muodon saamiseksi edellä kuvatussa menetelmässä.
Jos toteutettaessa edellä kuvattua menetelmää pratso-siinihydrokloridia kuumennetaan alkoholisessa liuottimessa, kuten isoamyylialkoholissa, mutta lämpötilassa jonkinverran alle noin 125°C, tai vieläpä silloin kun kuumennetaan korkeammassa lämpötilassa, lämpötilan edellä mainitulla edullisella alueella pratsosiini-hydrokloridin «^-muodon valmistamiseksi, mutta liian lyhyen aikaa, saatu tuote on joko pratsosiini-hydrokloridin kiteinen polymorfi, jota nimitetään ^-muodoksi, tai ^-muodon ja ^-muodon seos.
Pratsosiini-hydrokloridin metanolaatti voidaan saada Imettämällä pratsosiini-hydrokloridin mikä tahansa olennaisesti vedetön muoto metanoliin. Tavallisesti riittää huoneenlämpötilassa noin 3 tuntia. Metanolaatti voidaan muodostaa nopeammin kuumentamalla korkeammassa lämpötilassa. Esimerkiksi metanolin kiehumispisteessä solvaatti muodostuu noin 10 minuutissa. Tuote erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Metanolaatin alkuaineanalyysi osoittaa, että pratso-siinihydrokloridi ja metanoli ovat yhdistyneet moolisuhteessa 1:1.
6 62082
Pratsosiini-hydrokloridin oC-muoto saadaan kun edellä'kuvattu metanolaatti saatetaan lämpötilaan, joka on riittävä solvaatti-molekyylin poistamiseksi. Esim. kuumentamalla metanolaattia 135°C:ss noin 12 tuntia tai 110°C:ssa noin 24 tuntia. Metanolin poistumista edistetään suorittamalla edellä kuvattu lämpökäsittely vähennetyssä paineessa, esim. tyhjöuunissa.
Pratsosiini-hydrokloridin erilaisten muotojen karakterisoiminen .
Infrapuna-spektrit
Pratsosiini-hydrokloridin kolmen vedettömän kiteisen muodon infrapuna-spektrit, metanolaatin, hydraattien ja amorfisen dehyd-raatin saatuna standardimenetelmillä joko KBr-helmenä tai .väliaineessa Nujol mull, käsittävät nopean ja sopivan menetelmän näiden muotojen karakterisoimiseksi. Kuitenkin infrapuna-spektroskopia ei erolta erilaisia hydratoituja muotoja toisistaan. Pratsosiini-hydrokloridin cx!.-muodon tunnusomainen infrapuna-spektri on esitetty kuviossa I. Kuvion II mukainen infrapuna-spektri saatiin pratsosiini-hydro-kloridi-polyhydraatin näytteellä (12 % kosteutta). Infrapuna-spektriä yhdessä näytteen vesipitoisuuden kanssa voidaan käyttää poiyhydraa-tin karakterisoimiseksi. Pratsosiini-hydrokloridin ck. - , - ja i^-po- iymorfien, polyhydraatin, anhydraat-in ja metanolaatin inf rapuna-spektrit (KBr) on esitetty vertailuna kuviossa III. Spektrit on saatu Perkin-Elmer Model 21 infrapuna-spektrofotomerillä käyttäen kaliumbromidi-helmiä, jotka on valmistettu sekoittamalla tehokkaasti huhmaressa 1 mg näytettä 300 mg:n kanssa KBr:ää. Sen jälkeen seos pannaan Perkin-Elmer muottipuristimeen malli No. 1860025 ja muotti 2 sovitetaan paineeseen 1054 kg/cm tyhjöön 1 minuutin ajaksi.
Tunnusomaiset infrapuna-absorptionauhat, joita voidaan käyttää pratsosiini-hydrokloridin erilaisten muotojen erottamiseksi toisistaan, on lueteltu taulukossa I.
7 62082
Taulukko I
Tunnusomaiset nauhat_
Pratsiini- HCl:n muoto Cm ^u Huomautus U- 795 12,6 terävä fi>- 770 13 terävä Ϋ~- 770 , 743 13, 13,4 kaksoisnauha hydraatit* 1260 7,95 terävä 755 13,3 leveä 1000 10 kaksoisnauha anhydraatti 1260 7,95 terävä 755 13,3 1005 9,95 kolmoisnauha * Monohydraatin (4,1 % f^O), dihydraatin (7,9 % H20) ja polyhyd-raatin infrapuna-spektrit olivat identtisiä.
Kun oL-, p>- ja ^"-polymorfien näytteitä sekoitetaan veden kanssa niin saatu tuote kussakin tapauksessa antaa infrapuna-spektrin, joka on identtinen pratsosiini-hydrokloridi-hydraatin spektrin kanssa.
X-säde-diffraktometria X-säde-jauhe-diffraktiomallit saatiin käyttäen Siemens-diffraktometriä, joka oli varustettu nikkeli-suodatetulla kupari-säteilyllä ja tuikelaskentadetektorilla. Sädekimpun voimakkuus funktiona kulmasta 2Θ rekisteröitiin ositusnopeudella 1 aste minuutissa.
Pratsosiini-hydrokloridin jokaisen tutkitun modifikaation tunnusomainen diffraktogramma on esitetty kuviossa IV. Piikit (ilmoitettuna "asteissa 2Θ"), joita voidaan käyttää yhden muodon erottamiseksi toisesta, on esitetty yhteenvetona taulukossa II.
8 62082
Taulukko II
Pratsosiini·HC1:n muoto Tunnusomaiset piikit, asteet 28 1:3:3:1 kvartetti keskiö 23°:ssa; terävät nauhat 9,3°:ssa ja 27,5°.~„ 7 · ^ v> ^ /®- terävät nauhat 11,3°, 22,5°:ssa co o ’ ;ssa j- nauharyhmitykset 10,5 :ssa, 16,7°.QC, o ‘bSa i 24,8 : ssa
Polyhydraatti/dihydraatti* terävät nauhat 8,05°:ssa, 12,2°:ssa kaksoisnauha 25, 2°:ssa
Monohydraatti terävät nauhat 10,5°:ssa, 12,0°:ssa 16,9°:ssa kaksoisnauhat 24,5°:ssa, 26,5°:Ssa Anhydraatti ei merkittävästi erilainen kuin mono hydraatti .
Metanolaatti terävät nauhat 10,5°:ssa, 17,3°:ssa 23,9°:ssa, 25,5°:ssa * Polyhydraatin, joka sisältää noin 15 % vettä, diffrajct gramma ei ole merkittävästi erilainen kuin dihydraatin diff^^ gramma. Tämä osoittaa sitä, että ainoastaan 2 molekyyliä vettä yhtä molekyyliä kohti pratsosiini-hydrokloridia on todella sitoutunut kidehilaan jälellä olevan polyhydraatin veden ollessa vapaata välitiloja täyttävää vettä.
X-säde-diffraktogrammat vahvistavat lisäksi pratsosiini-hydrokloridin «st-, p> - , y*"- ja anhydraatti-muotojen välisiä eroavaisuuksia. X-säde-analyysien ja kosteusmäärityksen yhdistelmällä . aikaansaadaan myös menetelmä erilaisten hydraattien karakterisoi-iniseksi .
Differentiaali-ositus-kalorimetriä (DSC) Näytteitä (1-2 mg) analysoitiin käyttäen Mettler DTA 2000 lämpöanalysaattoria alueella 50 mikrovolttia tai 100 mikrovolttaa ja kuumennusnopeudella 5° minuutissa. Saadut tulokset on esitetty yhteenvetona taulukoissa III ja IV.
9 62082
Taulukko III
Pratsosiini-hvdrokloridin eri muotojen näytteiden DSC-arvot yhteenvetona (kuumennusnopeus 5° minuutissa; näytteet tuotu sisään noin U0oC:ssa; lämpötilat °C:eina) ο^-muoto yksinkertainen endotermi 279°:ssa /‘•muoto osittain hajonnut endoterminen kaksois- nauha 270°:ssa (keskivoimakas) ja 278°:ssa (voimakas)
Polyhydraatti leveä endotermi noin 60°:sta 160°:seen piikin ollessa 110°:ssa, heikko endotermi 183°:ssa, keskivoimakas eksotermi 195°:ssa, voimakas endotermi 265°:ssa. Metanolaatti leveä endotermi 137°:ssa, terävä keski voimakas endotermi 167°:ssa 3a terävä voimakas endotermi 278°:ssa.
Taulukko IV
Pratsosiini-hvdrokloridin kiteisten polymorfien näytteiden DSC-arvot yhteenvetona (kuumennusnopeus 5° minuutissa; näytteet tuotu sisään noin 250°:ssa; lämpötilat °C:eita).
(k-muoto hajoamaton endoterminen kaksoisnauha 263°:ssa fJ - muoto osittain hajonnut endoterminen Kaksoisnau ha 263°:ssa (voimakas) ja 263,5°:ssa (keskivoimakas).
/-muoto osittain hajonnut endoterminen kaasois- nauha 261,5°:ssa (voimakas) ja 262,5°:ssa (keskivoimakas)
Differentiaali-ositus-kalorimetria-arvojen tulkintaa monimutkaistaa hajoaminen, jota esiintyy sulamisen aikana. Mitään merkkiä polymorfisesta muuttumisesta ei todettu DSCrllä, mikä merkitsee sitä että polymorfiset muodot ovat liuotin-indusoituja ja että niiden muuttumispisteet ovat niiden hajoamislämpötilcjen yläpuolella. Vaikkakin pratsasiini-hydrokloridin jokaisella muodolla näytti olevan luonteenomainen DSC-käyttäytyminen, niin kunkin tunnus-omaisuudet ovat voimakkaasti riippuvaisia koeolosuhteista. Säätämällä koeparametreja voitiin indusoida erilaisia DSC-malleja tietylle polymorfille tai solvaatille. Pratsosiini-hydrokioricin (^-muodon kaksoisnaunamallien todettiin esim. vaihtelevan funktiona kuumennusnopeudesta, alkulämpötilasta ja näytteen koosta.
10 62082
Metanoli voitiin ainoastaan poistaa raetanolaatista lämpötilassa 130-140°C, mikä on paljon sen kiehumispisteen 65°C yläpuolella. Tämä merkitsee sitä, että voimakkaita sidosvoimia esiintyy tässä solvaatissa metanolin ja pratsosiini-hydrokloridin välillä.
Sen sijaan polyhydraatti menettää nopeasti vettä lämpötiloissa, jotka ovat lähellä vapaan veden kiehumispistettä, merkiten sitä että ainakin osa läsnäolevasta vedestä on sitoutumatonta ja on ainoastaan dihydraatti-hilan välitiloissa.
Hygroskooppisuus
Koska kosteuspitoisuus vaikuttaa lääkemuodon kokonaisuuteen vertailtiin pratsosiini-hydrokloridin o<.-, /2, - ja l6-kiteisiä poly-morfeja koskien niiden suhteellista hygroskooppisuutta. Näytteitä jokaisesta polymorfista pantiin avoimeen maljaan ja varastoitiin huoneessa 37°C:ssa ja suhteellisessa kosteudessa 75 %. Näytteistä otettiin osia määräajoin ja niiden vesipitoisuus määrättiin Karl Fischer-menetelmän mukaan. Tulokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V
37°C:ssa 75 % suhteellisessa kosteudessa pidettyjen näytteiden vesipitoisuus
Aika Vesipitoisuus paino-% pratsosiini-hydrokloridista ..ck-muoto -muoto |,-muoto 5 0,32 0,59 0,16 12 0,85 1,18 4,61 25 1,18 4,66 9,47 34 1,54 6,06 9,05
Edellä olevat arvot osoittavat, että pratsosiini-hydrokloridin oi-muoto on suhteellisen ei-hygroskooppinen verrattuna y3- ja ^-muotoihin. Muutokset pratsosiini-hydrokloridin ^muodon näytteen infrapuna-spektrissä (KBr-helmi) edellä esitetyn kosteuskäsittelyn jälkeen vahvistavat hydraatin muodostumista.
Pratsosiini-hydrokloridi-polyhydraatin näytteitä, jotka alunperin sisälsivät 13,7 % vettä, pidettiin 37°C:ssa ja suhteellisessa kosteudessa 75 %. 10 ja 23 päivän jälkeen oli vesipitoisuus 13,2 ja 13,4 % vastaavasti. Näytteen, joka alunperin sisälsi 13,5 % vettä, todettiin sisältävän sen jälkeen kun sitä oli pidetty huoneenlämpötilassa ja suhteellisessa kosteudessa 20 %, sisältävän 13,0 % 1 1 62082 vettä 18 päivän jälkeen ja 13,1 % vettä 35 päivän jälkeen.
Mikroskopia
Tutkittaessa valomikroskoopilla 200X-suurennuksella todettiin pratsosiini-hydrokloridin o4-muodon ja metanolaatin muodostuvan sauvan tapaisista kiteistä, jolloin metanolaatti-kiteet olivat suurempia kooltaan, y^-muoto koostui tummista, monokliinisista kiteistä, kun taas ^muoto ja polyhydraatti olivat kumpikin sauvan tapaisia kiteitä.
Kun pisara vettä lisätään 3-mikroskooppi-objektilaseilie, jotka sisältävät pratsosiini-hydrokloridin o£- , ft> - ja ^-muotoja, hydraatin terävät neulan tapaiset kiteet kasvavat ja liittyvät yhteen muodostaen suuria, karvojen tapaisia kuitumaisia järjestelmiä, mikä on tunnusomaista nestemäiselle kiteiselle faasille. Tämä on sopusoinnussa edellä mainitun muutoksen kanssa aC-, ft - ja ^-poly-morfien infrapuna-spektreissä pratsosiini-hydrokloridihydraattier muodostuessa sekoitettaessa kutakin kiteistä polymorfia veden kanssa.
Stabiiiteettitutkimukset
Stabiliteettitukimukset suoritettiin käyttäen pratsosiini-hydrokloridin »C-muodon , ft -muodon, ^-muodon ja polyhydraat in ainemääriä. Näytteitä varastoitiin uunissa 50°C:ssa ja toisia varastoitiin 25 C:ssa samalla kun auringonvalon annettiin vaikuttaa niihin. Kaikkia näytteitä pidettiin kirkkaissa lasipulloissa# g jälkeen kun oli varastoitu 6 viikkoa ja uudelleen 12 viikkce ,-,¾. _ näytteistä todettiin silmin nähtävät tai kemialliset muutokset. Kaikilla näytteillä todettiin olevan hyvä kemiallinen stabiliteetti tenkin polyhydraatin näytteessä, joka oli auringonvalon v^ikutuK^er alaisena, tapahtui jonkinverran vaiohajoamista todettuna s ^^^ϋΠαΓι'·’ tävänä värimuutoksena valkoisesta keltaisenpunaiseen 6 viikon , , ia ja oranssinväriseksi 12 viikon kohdalla. Pratsosiini-hyQv·,^^ rrdin muut muodot pysyivat muuttumattomina auringonvalon Vaiku sen suhteen läpi koko koeajan.
Kun pratsosiini-hydrokloridi-polyhydraatin näytteitä pidet tiin meripihkan värisissä pulloissa 25°C:ssa auringonvalon va:kutuv sen alaisena ei todettu mitään muutoksia 12 viikon kuluttua.
Liukenevaisuustutkimukset
Jauhetun lääkkeen liukenemisnopeuden mittaamiseksi veteen sättiin 10 G mg menoa jauhetta 5D ml: aan vettä, joka oli Iqq nil-n 62082 12 vetoisessa pullossa. Suljettua pulloa ravisteltiin kiertoravisti-mesca 25°C:ssa vesihauteella. Näytteitä otettiin määräajoin, ne suodatettiin mikrohuokoisen suodattimen (0,45 m^u huokoskoko) lävitse, sen jälkeen analysoitiin spektrofotometrisesti käyttäen Beckman Acta III spektrofotometria. Beer*in lain käyrän muodostavien pisteiden jyrkkyyttä pratsosiini-hydrokloridille kohdissa 246 nm ja 330 nm käytettiin jauheiden liukenevaisuuden laskemiseksi. Kuviossa V on esitetty' jauhe-liukenemisprofiilit vedessä pratsosiini-hydrokloridin ^-muodolle, -muodolle, Y^muodolle, metanolaatille ja polyhydraatille. Polyhydraatin arvot olivat tasaisia koko kokeen 4 päivän aikana, mutta pratsosiini-hydrokloridin muilla muodoilla liukoisuus oli alussa suurempi ja se pieneni asteettain polyhydraatin liukoisuusarvoon.
Kuviossa VI on esitetty yhteenvetona jauhe-liukenevaisuus-arvojen tulokset, jotka saatiin edellä kuvatulla tavalla, lukuunottamatta sitä että kussakin tapauksessa käytettiin 200 mg soluut-tia 50 ml:ssa USP keinotekoista mahanestettä (SGJ). Pratsosiini-hydrokloridin o^-muoto saavutti suurimman liukoisuutensa noin 5 minuutissa ja liukoisuus pieneni asteettain kokeen aikana lopuksi saavuttaen polyhydraatin liukoisuusarvon. Polyhydraatti saavutti myös suurimman liukoisuutensa muutaman minuutin aikana, mutta paljon alhaisemmalla tasolla ja tämä taso säilyi muuttumattomana koko kokeen ajan.
Puristetun levyn liukoisuustutkimukset suoritettiin käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Hamlin et ai., J. Pharm.
Sei., 51, 432(1962). 300 mg jauhetta puristettiin tasopintaa vastaan 2 puristuksella 24 kg/cm 2 minuutin aikana pyöreäksi tasolevyksi käyttäen halkaisijaltaan 11 mm:n tablettimuottia. Puristettu levy suljettiin toiselta puolelta ja pantiin muovipitimeen. Sen jälkeen se sovitettiin ruukkuun, jossa oli 1000 ml vettä 37°C:ssa. Ruukun sisältöä sekoitettiin ruukun keskellä olevalla teflon-siivellä 150 kierrosta minuutissa. Liuosta pumpattiin jatkuvasti mikrohuokoisen suodattimen (0,45 m^u huokoskoko) kautta Beckman Acta III spektrofo-tometrin juoksukennoon, joka fotometri automaattisesti rekisteröi absorptiokyvyn muutokset kohdassa 246 nm.
Taulukossa VI on esitetty pratsosiini-hydrokloridin eri muotojen sisäiset liukenemisnopeudet. Nopeudet määrättiin puristettujen levyjen liukenemisprofiilien jyrkkyyksistä 4 ja 10 minuutin välillä.
13 62082
Taulukko VI
Pratsosiini-hydrokloridin eri muotojen sisäiset liukenemis-nopeudet vedessä 37°C:ssa.
Muoto Liukenemi snopeus yu/litra sek.) 0<- 3,25 /3 - 3,36 2,35
Metanolaatti 2,68
Polyhydraatti 2,57
Anhydraatti 2,35
Pratsosiini-hydrokloridin eri muotojen edellä kuvatuista tutkimuksista on ilmeistä, ettäO^-muodolla on suuria tärkeitä etuja verrattuna muihin muotoihin. Se ainoastaan on kiteinen, vedetön muoto, joka on ei-hygroskooppinen ja pysyvä varastoitaessa sellaisissa olosuhteissa, joihin se normaalisesta joutuu mukaanluettuna auringonvalon vaikutus. Se voidaan myös helposti ja toistuvasti valmistaa kuvatuilla menetelmillä.
Pratsosiini-hydrokloridin metanolaatti-muodolla on se haitta, että se sisältää myrkyllisen metanoli-molekyylin, jolla on haitallisia vaikutuksia annosteltuna hypotensiivisim kohteisiin.
Pratsosiini-hydrokloridin /J-muoto on hygroskooppinen ja vaikeampi valmistaa kuin edullinen <?i-muoto. /'-muoto on vieläpä hygroskooppisempi kuin/-?-muoto.
Pratsosiini-hydrokloridin edullinen öC-muoto annostellaan hypertensiivisiin kohteisiin joko yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa. Aktiivisen aineosan määrä riippuu valitusta annostelutavasta ja farmaseuttisesta käytännöstä. Esim. sitä voidaan annostella tablettina sellaisten lisäaineiden kuin laktoosin, natrium-sitraatin, kalsiumkarbonaatin ja dikalsiumfosfaatin kanssa. Erilaisia hajoamista edistäviä aineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa ja tiettyjä komplekseja silikaatteja yhdessä liuk-kaaksitekevien aineiden, kuten magnesiumstearaatin, natrium-lauryylisulfaatin ja talkin kanssa käytetään usein. Annosteltaessa suun kautta kapseleina voidaan lisätä sellaisia lisä- 14 620S2 kuin laktoosia ja suurimolekyylipainoista polyetyleenigly-kolia. Haluttaessa esisuspensioita yhdistetään aktiivinen aineosa emulsoimis- ja/tai suspensoimisaineiden kanssa. Laimennusaineita kuten etanolia, propyleeniglykolia, glyse-riinia ja laimennusaineiden erilaisia yhdistelmiä käytetään. Parenteraalista annostelua varten käytetään pratsosiini-hydrok-loridin c<-muodon liuosta yhdessä muiden liuoksien kuten glukoosi- tai suolaliuoksen kanssa. Sellaiset vesiliuokset on sopivasti puskuroitu tarvittaessa niiden saamiseksi isotooni-siksi.
On todettava, että annosmuodoissa, jotka sisältävät molaarisen ylimäärän vettä, pratsosiini-hydrokloridin vedetön et -muoto tulee hydratoiduksi kuten edellä on mainittu.
Annosmäärä, joka tarvitaan verenpaineen alentamiseksi, riippuu hypertensionin luonteesta ja asteesta. Yleensä annetaan alussa pienempiä annosmääriä ja lisätään asteettain annos-määrä siihen saakka kunnes saadaan optimiarvo. Yleensä on todettu, että kun valmistetta annostellaan suun kautta tarvitaan suurempia määriä aktiivista aineosaa verenpaineen vähentämisen saman arvon saavuttamiseksi kuin annosteltaessa parenteraali-sesti. Yleensä noin 0,02 - 10 mg aktiivista aineosaa kg kohti ruumiinpainoa annosteltuna yhtenä tai useampana annosyksikkönä vähentää tehokkaasti verenpainetta. Tabletit sisältäen noin 0,5 - 5 mg aktiivista ainetta ovat erikoisen käyttökelpoisia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
Pratsosiini-hydrokloridi-metanolaatti 1000 ml:aan isoamyylialkoholia lisätään 65,4 g (0,272 moolia) 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia ja 54,0 ja (0,30 moolia) 1-(2-furoyyli)piperatsiinia. Seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia ja annetaan senjälkeen olla samalla jäähdyttäen huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatketaan vielä 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään 15°C:seen, suodatetaan, kakku pestään asetonilla ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 107,2 g raaka-ainetta, sp. 272-276°C (hajoaa). Se lietetään 1400 ml:aan metanolia, kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia ja annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. Kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan ilmassa, C 0 p Γ- ^ 15 Ο Z U 0 ,;1 jolloin saadaan 107,2 g raaka-ainetta, sp. 271-276°C (hajoaa).
Se lietetäan 1400 ml:aan metanolia, kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia ja annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan.
Kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 110 g otsikoitua yhdistettä suurina sauvamaisina kiteinä, sp. 276-278°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle .HCl.CH^OH (prosentti): C, 53,15; H, 5,80; N, 15,50; Cl,7,85.
Löydetty: C, 53,02; H, 5,77; N, 15,47; Cl,7,79.
Lämpöominaispainoanalyysi suoritettuna DuPontin lämpö-ominaispaino-analysaattorilla kuumennusnopeuden ollessa 20°C/ minuutti osoittaa painohäviötä 7 % 135°C:ssa. Tämä vastaa metanoli/pratsosiini-hydrokloridin stökiometriaa 1:1, mikä on sopusoinnussa edellä mainitun alkuaineanalyysin kanssa.
Esimerkki 2
Pratsosiini-hydrokloridin/6 -muoto 10 g pratsosiini-hydrokloridi-metanolaattia, joka on saatu esimerkin 1 mukaisesti, pannaan uuniin ja pidetään 110°C:ssa 24 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettäär. huoneenlämpötilaan. Saatu aine koostuu monokliinisistä kiteistä, sp. 278-280°C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle gl^-jNi-O^ .HCl (prosentti): C, 54, 34; H, 5,28; N, 16,66; Löydetty: C, 54,21; H, 5,26; N, 16,60; Cl,6,2'.
Esimerkki 3
Pratsosiini-hydrokloridin^-muoto 57,8 g (0,20 moolia) 2-(1-piperatsinyvli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia liuotetaan 1000 ml:aan kloroformia ja lisätään 30,2 g (0,20 moolia) 2-furoyyliklondia hitaasti huoneenlämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä saatua lietettä sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 1000 ml isoamyylialkoholia. Sen jälkeen saatuun seokseen lisätään riittävästi natriumhydroksidin 10 %:sta vesiliuosta kiinteän 16 62082 aineen liuottamiseksi/ mihin tarvitaan noin 200 ml, ja seosta pidetään huoneenlämpötilassa. Vesikerros erotetaan ja orgaaninen faasi pestään 250 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä MgSO^rllä, suodatetaan ja suodos jäähdytetään 0°C:seen. Vedettömän kloorivedyn annetaan kulkea liuoksen lävitse 0-5°C:ssa siihen saakka kunnes liuos on hapan osoitettuna kostutetulla koepaperilla (pH noin 2-2,5), jolloin lisäykseen tarvitaan 45 minuuttia. Sen jälkeen kloroformi haihdutetaan vähennetyssä paineessa samalla lievästi lämmittäen noin 45°C:seen paineessa 20-30 mm Hg. Sen jälkeen tyhjö poistetaan ja liuosta kuumennetaan noin 100°C:ssa kloroformin viimeisten jälkien poistamiseksi. Seoksen annetaan sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan. Tuote otetaan talteen suodattamalla, pestään kloroformilla ja kuivataan tyhjöuunissa 50-60°C:ssa, jolloin saadaan 73,9 g otsikoidun polyformin neu-lantapaisia kiteitä, sp. 277-279°C (hajoaa).
Kun esimerkin 2 mukaisesti saadun pratsosiini-hydroklo-ridin /S -muodon näyte kiteytetään uudelleen isoamyylialkoho-lista kuumentamalla noin 115°C:seen ja sitten jäähdyttämällä huoneenlämpötilaan saadaan ^-muoto.
Esimerkki 4
Pratsosiini-hydrokloridin -muoto
Toistetaan esimerkin 3 mukainen menetelmä lukuunottamatta sitä että kloroformin pääosan haihduttamisen jälkeen isoamyylialkoholi-lietettä kuumennetaan paluujäähdyttäen (130-132°C) 2 tuntia. Sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, suodatetaan, pestään kloroformilla ja kuivataan tyhjöuunissa 50-60°C:ssa. Saadut sauvantapaiset kiteet sulavat 280-282°C:ssa (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle · HC1 (molekyylipaino 419,87): C, 54,35; H, 5,28; N, 16,68; Cl, 8,44 Löydetty: C, 54,38; H, 5,56; N, 16,71; Cl, 8,41.
Kun edellä esitetty menetelmä toistetaan käyttämällä jotain seuraavaa alkoholia isoamyylialkoholin asemesta ja kuumentamalla osoitetussa lämpötilassa saadaan olennaisesti samat tulokset.
17 6 2 0 8?
Alkoholi Lämpötila, °C
n-pentanoli 138 n-heksanoli 156 2-metyylibutanoli 125 syklopentanoli 140 sykloheksanoli 160 2-metyyli-3-pentanoli 128 4- metyyli-1-pentanoli 160 n-butanoli 130 (painereaktorissa) 2-metyyli-3-heksanoli 142 5- metyyli-3-heksanoli 147 2-metyyli-2-heksanoli 140 sykloheptanoli 160
Esimerkki 5
Pratsosiini-hydrokloridin /S -muodon muuttaminen ^-muodoksi 5 g pratsosiini .HCl:n /2> -muotoa, joka on saatu esimerkin 2 mukaisesti, sekoitetaan 50 ml:n kanssa isoamyylial-koholia samalla kuumentaen paluujäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, pestään kloroformilla ja kuivataan ilmassa yli yön, jolloin saadaan sauvantapaisia kiteitä. Infrapunaspektri (KBr) on identtinen pratsosiini-hydrokloridin ^ -muodon kanssa.
Esimerkki 6
Pratsosiini-hydrokloridin ^"-muodon muuttaminen &(-muodoksi
Kun edellä kuvattu menetelmä toistetaan käyttämällä 5 g pratsosiini ,HCl:n ^"-muotoa, joka on saatu esimerkin 3 mukaisesti, saadaan myös-muodon sauvan muotoisia kiteitä.
Myös tässä tapauksessa infrapuna-spektri (KBr) on identtinen pratsosiini-hydrokloridin οζ -muodon autenttisen näytteen spektrin kanssa.
18 62082
Esimerkki 7
Pratsosiini-hydrokloridi-metanolaatin muuttaminen σ(-muodoksi 5 g esimerkin 1 mukaan saatua metanolaattia kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia 100 ml:ssa 2-metyylibutanolia. Seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, pestään dikloo-rimetaanilla ja kuivataan ilmassa pratsosiini-hydrokloridin οζ-muodon saamiseksi.
Esimerkki 8
Pratsosiini-hydrokloridi-dihydraatin muuttaminen ^-muodoksi 180 g pratsosiini-hydrokloridia liuotetaan seokseen, jossa on 3 litraa metanolia, 3 litraa kloroformia ja 1200 ml vettä. Liuos suodatetaan ja väkevöidään ilmakehän paineessa tilavuuteen 1100 ml. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan otetaan saostunut aine talteen suodattamalla, kakku pestään etanolilla ja sen jälkeen heksaanilla ja kuivataan 3 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 176 g neulantapaisia kiteitä, sp. 265-268°C (hajoaa); vesipitoisuus Karl Fischer'in mukaan: 11,96 %. Ohutkerros-kromatografiän mukaan se on identtinen pratsosiini-hydrokloridin autenttisen näytteen kanssa. Muut näytteet, joita pidettiin korkeassa kosteuspitoisuudessa, sisälsivät kosteutta aina 15 %. Nämä näytteet olivat pratsosiini-hydrokloridi-polyhydraattia.
Kuivattaessa edellä mainittu polyhydraatti tyhjöeksikaat-torissa 100°C:ssa 30 minuuttia pieneni kosteuspitoisuus vastaa pratsosiini-hydrokloridi-dihydraattia.
Kun pratsosiini-hydrokloridi-dihydraatin näytettä lie-tetään isoamyylialkoholin kanssa, sen jälkeen kuumennetaan paluu jäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan saadaan sauvan tapaisia kiteitä, jotka indentifioidaan σ< -muodoksi vertailemalla sen infrapuna-spektriä (KBr) kuvion 1 mukaisen -muodon autenttisen näytteen spektrin kanssa.
Claims (2)
1. Menetelmä 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli/-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridin kiteisen «^-muodon valmistamiseksi, jolla on infrapuna-spektri kaliumbromidissa seuraavine absorptionauhoineen: Aallonpituus Aallonpituus Aallonpituus mikroneja mikroneja mikroneja 2.95 7.30 10.67 3.10 7.81 11.05 3.25 8.08 11.30 3.50 8.28 11.66 6.12 8.40 11.90 6.26 8.70 12.60 6.39 9.02 13.10 6.54 9.25 13.31 6.75 9.60 13.87 6.81 9.85 13.95 7202 10.02 14.82 7.22 tunnettu siitä, että mainittu -muoto saostetaan sen jälkeen kun 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli/-4-amino-6,7-dimetoksikinatso-liini-hydrokloridia tai sen hydraattia tai solvaattia on kuumennettu alifaattisen tai alisyklisen alkoholisen liuottimen läsnäollessa, jossa on noin 5-7 hiiliatomia, lämpötilassa alueella noin 125-160°C siihen saakka kunnes mainitun kiteisen ^-muodon muodostuminen on olennaisesti päättynyt.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu alkoholinen liuotin on isoamyylialkoholi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/662,937 US4092315A (en) | 1976-03-01 | 1976-03-01 | Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride |
| US66293776 | 1976-03-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770634A FI770634A (fi) | 1977-09-02 |
| FI62082B FI62082B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62082C true FI62082C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=24659839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770634A FI62082C (fi) | 1976-03-01 | 1977-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallin alfa-form av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hydroklorid |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4092315A (fi) |
| JP (1) | JPS604188B2 (fi) |
| AR (1) | AR210937A1 (fi) |
| AU (1) | AU506937B2 (fi) |
| BE (1) | BE851878A (fi) |
| BG (1) | BG29724A3 (fi) |
| CA (1) | CA1068269A (fi) |
| CH (1) | CH618436A5 (fi) |
| CS (1) | CS191332B2 (fi) |
| DD (1) | DD129652A5 (fi) |
| DE (1) | DE2708192C3 (fi) |
| DK (1) | DK145858C (fi) |
| ES (1) | ES8707447A1 (fi) |
| FI (1) | FI62082C (fi) |
| FR (1) | FR2372828A1 (fi) |
| GB (1) | GB1538713A (fi) |
| HK (1) | HK30881A (fi) |
| HU (1) | HU173641B (fi) |
| IE (1) | IE44522B1 (fi) |
| IL (1) | IL51481A (fi) |
| LU (1) | LU76868A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100271A (fi) |
| NL (1) | NL169591C (fi) |
| NO (1) | NO146499C (fi) |
| NZ (1) | NZ183450A (fi) |
| PL (1) | PL105559B1 (fi) |
| PT (1) | PT66227B (fi) |
| RO (1) | RO73095A (fi) |
| SE (1) | SE423234B (fi) |
| SU (1) | SU644387A3 (fi) |
| YU (1) | YU41294B (fi) |
| ZA (1) | ZA77918B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
| MX5483E (es) * | 1977-08-04 | 1983-08-23 | Abbott Lab | Procedimiento para la preparacion del dihidrato clorhidrato de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-tetrahidrofuroil)piperazina |
| US4197301A (en) * | 1978-10-16 | 1980-04-08 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Topical ophthalmic use of Prazosin |
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
| US4440769A (en) * | 1983-02-11 | 1984-04-03 | Abbott Laboratories | 2-(4-Phenylalkanoylpiperazin-1-yl) quinazoline compounds, pharmaceutical compositions and method of producing α1 antagonistic activity |
| FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
| US5322943A (en) * | 1985-09-12 | 1994-06-21 | The Upjohn Company | Piperazine compounds which are substituted |
| US4601897A (en) * | 1985-11-06 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Prazosin-pirbuterol combination for bronchodilation |
| EP0237608B1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-01-29 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5110927A (en) * | 1987-12-31 | 1992-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prazosin analog with increased selectivity and duration of action |
| JP2652272B2 (ja) * | 1990-12-31 | 1997-09-10 | 住化ファインケム株式会社 | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5952003A (en) * | 1996-08-01 | 1999-09-14 | Novartis Corporation | Terazosin capsules |
| EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
| DE59611417D1 (de) * | 1996-12-20 | 2007-03-29 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue polymorphe Form von Doxazosinmesylat (Form III) |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| TR201818824T4 (tr) | 2014-07-21 | 2019-01-21 | Keir Mfg Inc | Aerodinamik büküm çemberi. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
-
1976
- 1976-03-01 US US05/662,937 patent/US4092315A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-11 GB GB5756/77A patent/GB1538713A/en not_active Expired
- 1977-02-14 SE SE7701624A patent/SE423234B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-16 ZA ZA770918A patent/ZA77918B/xx unknown
- 1977-02-17 IL IL51481A patent/IL51481A/xx unknown
- 1977-02-18 AU AU22443/77A patent/AU506937B2/en not_active Expired
- 1977-02-18 CA CA272,080A patent/CA1068269A/en not_active Expired
- 1977-02-23 YU YU499/77A patent/YU41294B/xx unknown
- 1977-02-24 PT PT66227A patent/PT66227B/pt unknown
- 1977-02-24 IE IE399/77A patent/IE44522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-25 DE DE2708192A patent/DE2708192C3/de not_active Expired
- 1977-02-28 JP JP52021433A patent/JPS604188B2/ja not_active Expired
- 1977-02-28 SU SU772457100A patent/SU644387A3/ru active
- 1977-02-28 NZ NZ183450A patent/NZ183450A/xx unknown
- 1977-02-28 NO NO770674A patent/NO146499C/no unknown
- 1977-02-28 FI FI770634A patent/FI62082C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-28 HU HU76UO128A patent/HU173641B/hu unknown
- 1977-02-28 DK DK86877A patent/DK145858C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-28 ES ES545368A patent/ES8707447A1/es not_active Expired
- 1977-02-28 BE BE1007976A patent/BE851878A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-28 FR FR7705819A patent/FR2372828A1/fr active Granted
- 1977-02-28 NL NLAANVRAGE7702123,A patent/NL169591C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 DD DD7700197618A patent/DD129652A5/xx unknown
- 1977-03-01 CH CH255577A patent/CH618436A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 PL PL1977196354A patent/PL105559B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 BG BG035558A patent/BG29724A3/xx unknown
- 1977-03-01 LU LU76868A patent/LU76868A1/xx unknown
- 1977-03-01 AR AR266724A patent/AR210937A1/es active
- 1977-03-01 CS CS771358A patent/CS191332B2/cs unknown
- 1977-03-01 RO RO7789566A patent/RO73095A/ro unknown
-
1981
- 1981-07-02 HK HK308/81A patent/HK30881A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY271/81A patent/MY8100271A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62082C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallin alfa-form av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hydroklorid | |
| EP2509963B1 (en) | Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof. | |
| RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
| JP7379680B2 (ja) | テルフェニル化合物の新規な塩 | |
| EP3190102B1 (en) | CRYSTAL OF (S)-1-(2-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-N- [4-(METHYLSULFONYL)PHENYL]-5-[2-(TRIFLUOROMETHYL)& xA;PHENYL]- 1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE | |
| ES2314373T3 (es) | Polimorfo del (6, 7-bis (2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo)-(3e). | |
| EP3183253B1 (en) | Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| WO2012051246A1 (en) | Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof | |
| EP2072518A1 (en) | Stable Amorphous Form of Pemextred Disodium | |
| JP2024099797A (ja) | ７－シクロペンチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の新規な結晶形態 | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| JP3857919B2 (ja) | ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートおよび多形 | |
| CA3111040A1 (en) | Novel hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| EP3083552B1 (en) | Stable solid forms of enclomiphene and enclomiphene citrate | |
| AU749575B2 (en) | 2-(3-(4-(2-T-butyl-6- trifluoromethylpyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propylmercapto) pyrimidin-4-ol-fumarate | |
| JP2019514862A (ja) | （ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸ナトリウムの無水結晶形 | |
| KR102591329B1 (ko) | 셀레탈리십의 결정형 | |
| KR20180089903A (ko) | 싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형 | |
| KR810000956B1 (ko) | 프라조신 염산염의 α형의 제조방법 | |
| NZ712380B2 (en) | Novel abexinostate salt, associated crystalline form, preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |