ES2314373T3 - Polimorfo del (6, 7-bis (2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo)-(3e). - Google Patents

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Abstract

Un polimorfo cristalino de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente (Ver tabla)

Description

Polimorfo del [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3e).
El compuesto clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina de fórmula (I) es útil en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, como el cáncer en mamíferos.
1
En la patente WO 96/30347, se ha descrito la preparación del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina, así como el uso de este compuesto. En particular, este compuesto es un inhibidor de las enzimas tirosina quinasa como los receptores del factor de crecimiento epidérmico y pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas a las enzimas tirosina quinasa tales como los receptores de factor de crecimiento epidérmico, como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células grandes, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células grandes refractario, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de mama, glioma, cáncer de cabeza o cuello.
Recientemente, se han descrito en la patente WO 01/34574, dos polimorfos diferentes de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil) amina, denominados como polimorfo A y polimorfo B.
Se define polimorfismo como la capacidad de una sustancia para cristalizar en más de una organización con patrón cristalino. El polimorfismo puede influenciar muchos aspectos de las propiedades en estado sólido de un fármaco. Las diferentes modificaciones cristalinas de una sustancia pueden diferir considerablemente de una a otra en muchos aspectos tales como su solubilidad, tasa de disolución y finalmente la biodisponibilidad. Se encuentra una exhaustiva descripción del polimorfismo en cristales farmacéuticos y moleculares por ejemplo en Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) o Bernstein (Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002).
De los dos polimorfos descritos en la patente WO 01/34574, el polimorfo B es termodinámicamente más estable que el polimorfo A, mientras que el polimorfo A muestra una mejor solubilidad y tasa de disolución que el polimorfo B. Sin embargo, en base a los polimorfos conocidos A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina, aún se considera deseable disponer de una forma de este compuesto que, siendo termodinámicamente más estable que el polimorfo A, también muestre una mejor solubilidad y tasa de disolución que el polimorfo B.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el clorhidrato de [6,7-Bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina puede existir en una tercera forma polimórfica, denominada como polimorfo E, que es termodinámicamente más estable que el polimorfo conocido A y muestra una mejor solubilidad y tasa de disolución que el conocido polimorfo B.
Así, la presente invención ofrece un nuevo polimorfo cristalino del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina que de forma inesperada muestra el aumento de solubilidad deseado y la tasa de disolución respecto al polimorfo B y una mayor estabilidad termodinámica comparado con el polimorfo A. El polimorfo de la presente invención en consecuencia tendrá propiedades farmacológicas mejoradas comparado con los polimorfos conocidos A y B.
Salvo que se indique de otro modo, las siguientes definiciones han sido dispuestas, de aquí en adelante, a fin de ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos utilizados para describir esta invención.
El término "polimorfo cristalino" se refiere a una modificación cristalina que puede caracterizarse por métodos analíticos tales como por ejemplo la difracción de rayos X en polvo, la espectroscopia de IR o por su punto de fusión.
El término "polimorfo E" está relacionado con el polimorfo cristalino de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina de la presente invención. Los términos "polimorfo A" y "polimorfo B" están relacionados con diferentes polimorfo cristalinos del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina tal y como se describen en la patente WO 01/34574.
El término "IR" significa infrarrojos.
Descripción de las figuras
Figura 1: Patrón de difracción de rayos X del polimorfo E
Figura 2: Espectro de IR del polimorfo E
Figura 3: Patrón de difracción de rayos X del polimorfo A
Figura 4: Espectro de IR del polimorfo A
Figura 5: Patrón de difracción de rayos X del polimorfo B
Figura 6: Espectro de IR del polimorfo B
En detalle, la presente invención está relacionada con un polimorfo cristalino de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente
2
El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una incertidumbre en las medidas de los grados 2-theta de \pm 0,2 (expresados en grados 2-theta).
Preferiblemente, el polimorfo cristalino como el descrito anteriormente se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, con picos característicos expresados en grados 2-theta como los descritos anteriormente, con intensidades relativas de aproximadamente
4
El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una incertidumbre en las medidas de las intensidades relativas. Es conocido para un experto en la materia que la incertidumbre de las intensidades relativas depende en gran medida de las condiciones de medida. Los valores de intensidad relativa pueden variar, por ejemplo, en un \pm 30% o preferiblemente en un \pm 10%.
Es preferible un polimorfo cristalino como el descrito anteriormente, que se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1.
El polimorfo cristalino descrito anteriormente puede además estar caracterizado por su espectro de IR. En una realización más preferible, consecuentemente la invención está relacionada con el polimorfo cristalino del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina caracterizado por un espectro de absorción de IR que tiene picos característicos expresados en cm^{-1} en aproximadamente 3277 cm^{-1}, 3057 cm^{-1}, 1627 cm^{-1}, 1070 cm^{-1}, 1022 cm^{-1}, 892 cm^{-1}, 873 cm^{-1}, 850 cm^{-1}, 780 cm^{-1}, 745 cm^{-1}, 725 cm^{-1} y 652 cm^{-1}. El término "aproximadamente" significa en este contexto que los valores de cm^{-1} pueden variar en \pm 2 cm^{-1}, preferentemente en \pm 1 cm^{-1}. El polimorfo cristalino como el descrito anteriormente, caracterizado por un espectro de absorción de IR como el que se muestra en la Figura 2, constituye una realización preferible de la presente invención.
\newpage
Además, el polimorfo cristalino descrito anteriormente puede caracterizarse por su punto de fusión. Por lo tanto, la invención también incluye un polimorfo cristalino del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina que se caracteriza por un punto de fusión de entre 211ºC y 214ºC.
Además, la invención está relacionada especialmente con el compuesto clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina, en el que al menos un 70% es un polimorfo cristalino como el definido anteriormente, en donde en particular en el que al menos un 90% es un polimorfo cristalino como el definido anteriormente, más particularmente en el que al menos un 95% es un polimorfo cristalino como el definido anteriormente y aún más particularmente en el que al menos un 99% es un polimorfo cristalino como el definido anteriormente.
La invención además está relacionada con un proceso para la elaboración de un polimorfo cristalino como el descrito anteriormente, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
6
Con un compuesto de fórmula (III)
7
en (\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno. El compuesto de fórmula (II) es 3-etinilanilina, también denominado 3-etinil-aminobenceno, y el compuesto de fórmula (III) es 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina. Los productos de partida de fórmula (II) y (III) pueden obtenerse de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo a partir de la patente WO 01/34574. La reacción descrita anteriormente puede llevarse a cabo bajo condiciones conocidas para un experto en la materia. Por ejemplo, una temperatura apropiada sería de 30 a 100ºC, preferentemente de 50 a 80ºC y más preferentemente de 70 a 80ºC. En una realización preferible, la reacción de lleva a cabo en presencia de HCl. Cuando se realiza la reacción, el polimorfo cristalino del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina como el descrito anteriormente, precipita del (\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno y puede aislarse mediante métodos conocidos por expertos en la materia, por ejemplo mediante filtración o centrifugación. La proporción molar del compuesto de fórmula (II) frente al compuesto de fórmula (III) puede ser variada, por ejemplo en el rango de 0,5 a 1,5. Preferiblemente, la proporción molar está en el rango de 0,9 a 1,1. Más preferiblemente, la proporción molar está alrededor de 1, siendo más preferible 1.
Además, la invención está relacionada con un polimorfo cristalino como el definido anteriormente, cuando se elabora mediante un proceso como el descrito anteriormente.
Como se ha descrito anteriormente, el polimorfo de la presente invención es un compuesto farmacéuticamente activo e inhibe las enzimas tirosina quinasa, en particular los receptores del factor de crecimiento epidérmico. Este polimorfo puede utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con las enzimas tirosina quinasa, en particular con los receptores del factor de crecimiento epidérmico, como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón de células grandes refractario, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, glioma y cáncer de cabeza o cuello. La indicación preferible es la prevención y/o tratamiento del cáncer de pulmón de células grandes.
Asimismo, la invención también está relacionada con composiciones farmacéuticas que comprenden un polimorfo cristalino como el descrito anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
La invención, asimismo, incluye un polimorfo cristalino anteriormente descrito para su utilización como sustancia terapéuticamente activa, especialmente como sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con los enzimas tirosina quinasa, en particular con los receptores del factor de crecimiento epidérmico, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, particularmente el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón de células grandes refractario, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, gliomas, cáncer de cabeza o cuello y más particularmente el cáncer de pulmón de células grandes.
La invención también está relacionada con la utilización de un polimorfo cristalino como el descrito anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con las enzimas tirosina quinasa, en particular con los receptores del factor de crecimiento epidérmico, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, particularmente el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón de células grandes refractario, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, gliomas, cáncer de cabeza, cáncer de cuello y más particularmente el cáncer de pulmón de células grandes. Tales medicamentos comprenden un compuesto como el descrito anteriormente.
El polimorfo de la presente invención puede utilizarse como un medicamento, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Puede administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de preparaciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de forma que será familiar para cualquier experto en la materia añadiendo el polimorfo descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales transportadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles adecuados, no tóxicos, inertes, y si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales transportadores apropiados son no solo materiales transportadores inorgánicos, sino también materiales transportadores orgánicos. Así, por ejemplo, pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales transportadores en comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales transportadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, pueden no ser necesarios transportadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales transportadores adecuados para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales transportadores adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de la celulosa.
Los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsificantes, agentes de mejora de la consistencia, agentes aromatizantes, sales para variar de la presión osmótica, sustancias tamponadoras, solubilizantes, agentes colorantes y enmascarantes y antioxidantes habituales pueden considerarse como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y el estado individual del paciente y la forma de administración, y por supuesto se adecuará a las necesidades individuales de cada caso particular. En pacientes adultos se considera una dosificación diaria de entre alrededor de 1 y 7000 mg, especialmente entre alrededor de 5 y 2500 mg, preferiblemente de 5 a 200 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético exacto, el compuesto puede administrarse en una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente alrededor de 1 y 1000 mg, preferiblemente de 5 a 200 mg de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalles. Estos no pretenden, sin embargo, limitar su alcance en modo alguno. Los polimorfos cristalinos A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina pueden obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en la patente WO 01/34574.
Ejemplos Ejemplo 1
Un reactor encamisado de 500 mL se purga a temperatura ambiente con nitrógeno y se carga con 30 g de 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina y 130 g de (\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno. Se añade a la suspensión blanca 12,55 g de 3-etinilanilina disuelta en 180 g de (\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno. Después de añadir 0,18 g de HCl (37%), la mezcla de reacción se agita durante otros 15 min. a temperatura ambiente y luego se calienta a temperatura de reflujo. Una vez completada la reacción, la suspensión se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. Los cristales aislados del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se lavan con etanol y se secan a 60ºC/10 mbar durante toda la noche. El producto final seco se caracteriza mediante difracción de rayos X en polvo y espectroscopia de IR como la modificación E. Los cristales se funden a alrededor de los 213ºC (T_{inicio}, medido mediante calorimetría de escaneo diferencial).
Ejemplo 2
Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se registraron con un difractómetro Bruker D8 (geometría: bragg-Brentano; radiación: CuKa 1,54184 A; monocromador secundario de grafito; detector: contador de centelleo, escaneo en pasos de 2\delta con un tamaño de paso de 0,02º y un tiempo de medida de 1,0 s por paso). Las muestras (aproximadamente 200 mg) se prepararon y analizaron sin un procesado posterior de la sustancia (por ejemplo trituración o tamizado). Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se muestran en las Figuras 1, 3 y 5 respectivamente.
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Ejemplo 3
El espectro de IR de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se registraron como una película de una suspensión en Nujol compuesta de aproximadamente 15 mg de muestra y aproximadamente 15 mg de Nujol entre dos placas de cloruro sódico, con un espectrómetro de FT-IR (Nicolet 20SXB o equivalente) en modo de transmitancia (resolución 2 cm^{-1}, 200 o más escaneos coañadidos, detector MCT). El espectro IR de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se muestran en las Figuras 2, 4 y 6 respectivamente.
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Ejemplo 4
Los puntos de fusión de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se obtuvieron mediante calorimetría de escaneo diferencial como se describe por ejemplo en P.J. Haines, ed., "Principles of Thermal Analysis and Calorimetry", Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2002):
8 
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Ejemplo 5
La estabilidad termodinámica de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se midieron de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo en Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999). Las medidas del punto de fusión, calor de solución, así como experimentos de equilibrado en suspensión mostraron que el polimorfo E es termodinámicamente más estable que el polimorfo A y que el polimorfo B es más estable que los polimorfos E y A.
9 
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Ejemplo 6
La solubilidad de los polimorfos A, B y E medida tras 20 min de equilibrado a 20ºC en agua o en una solución tampón acuosa (pH 1) se recogen en la siguiente tabla:
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10 
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Ejemplo A
Las comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
11 
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El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con Celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y se comprime para dar lugar a núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución acuosa/suspensión de la anteriormente mencionada película de recubrimiento.
\newpage
Ejemplo B
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
13
Los componentes se tamizan y mezclan y se introducen en cápsulas de tamaño 2.
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Ejemplo C
Los sobres que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
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El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes, y se introduce en los sobres.

Claims (13)

1. Un polimorfo cristalino de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente
15 
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2. El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, que se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1.
3. Un polimorfo cristalino de acuerdo a la reivindicación 1 o 2 que se caracteriza por un espectro de absorción de IR con picos característicos expresados en cm^{-1} en aproximadamente 3277 cm^{-1}, 3057 cm^{-1}, 1627 cm^{-1}, 1070 cm^{-1}, 1022 cm^{-1}, 892 cm^{-1}, 873 cm^{-1}, 850 cm^{-1}, 780 cm^{-1}, 745 cm^{-1}, 725 cm^{-1} y 652 cm^{-1}.
4. El polimorfo cristalino de la reivindicación 3, caracterizado por el espectro de absorción de IR que se muestra en la Figura 2.
5. Un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que se caracteriza por un punto de fusión de entre 211ºC y 214ºC.
6. El compuesto clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina, en el que al menos el 70% es un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para la elaboración de un polimorfo cristalino como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
16
Con un compuesto de fórmula (III)
17
En (\alpha,\alpha,\alpha)-trifluorotolueno.
8. Un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuando se elabora mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 7.
9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
10. Un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como sustancias activas terapéuticas.
11. Un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como sustancia activa terapéutica para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con los receptores del factor de crecimiento epidérmico.
12. La utilización de un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están asociadas con los receptores del factor de crecimiento epidérmico.
13. La utilización de un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
PL2032521T3 (pl) * 2006-06-27 2010-05-31 Sandoz Ag Nowy sposób wytwarzania soli
EP2054393A1 (en) 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
KR20100014512A (ko) 2007-02-21 2010-02-10 낫코 파마 리미티드 엘로티닙 하이드로클로라이드의 신규한 다형체 및 제조방법
KR101441930B1 (ko) * 2007-04-04 2014-09-19 시플라 리미티드 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
EP2218713A1 (en) 2007-08-17 2010-08-18 Hetero Drugs Limited Erlotinib hydrochloride polymorph Form A substantially free of polymorph Form B
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
EP2181099A2 (en) * 2007-08-23 2010-05-05 Plus Chemicals S.A. Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof
US20100004449A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-07 Plus Chemicals Sa Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
EP2213281A1 (en) 2009-02-02 2010-08-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
CN102438995B (zh) 2009-03-26 2014-12-17 兰贝克赛实验室有限公司 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺
WO2011058525A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
CN101987834B (zh) * 2010-06-13 2012-07-18 信泰制药（苏州）有限公司 一种结晶形态的盐酸埃罗替尼及其制备方法
AU2011298167B2 (en) 2010-07-23 2015-11-26 Generics [Uk] Limited Pure erlotinib
WO2012150606A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Cadila Healthcare Limited A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
WO2016082879A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
RU2610337C1 (ru) * 2015-12-10 2017-02-09 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
JP2019059685A (ja) * 2017-09-26 2019-04-18 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP2020090456A (ja) * 2018-12-05 2020-06-11 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6434574A (en) * 1987-07-30 1989-02-06 Mazda Motor Full mold casting device
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US5747498A (en) † 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
ES2238825T3 (es) 1998-04-29 2005-09-01 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato.
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування

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