PL225428B1 - Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy - Google Patents

Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy

Info

Publication number
PL225428B1
PL225428B1 PL378561A PL37856104A PL225428B1 PL 225428 B1 PL225428 B1 PL 225428B1 PL 378561 A PL378561 A PL 378561A PL 37856104 A PL37856104 A PL 37856104A PL 225428 B1 PL225428 B1 PL 225428B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
polymorph
bis
cancer
quinazolin
amine hydrochloride
Prior art date
Application number
PL378561A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378561A1 (pl
Inventor
Andre Gerard Bubendorf
Michael Hennig
Pirmin Hidber
Goesta Rimmler
Franziska Rohrer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32842701&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL225428(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL378561A1 publication Critical patent/PL378561A1/pl
Publication of PL225428B1 publication Critical patent/PL225428B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy.
Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o wzorze (I) jest przydatny do leczenia chorób hiperproliferacyjnych, takich jak raki, u ssaków.
W publikacji WO 96/30347 ujawniono wytwarzanie chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, jak też zastosowania tego związku. W szczególności, ten związek jest inhibitorem enzymów kinaz tyrozynowych, takich jak receptory naskórkowego czynnika wzrostowego i można go stosować do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzym ami kinaz tyrozynowych, takimi jak receptory naskórkowego czynnika wzrostowego, takich jak rak, szczególnie niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jelita grubego, oporny niedrobnokomórkowy rak płuc, rak trzustki, rak jajników, rak sutka, glejak, rak głowy lub rak szyi.
Ostatnio w publikacji WO 01/34574 ujawniono dwa różne polimorfy chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, oznaczone jako polimorf A i polimorf B.
Polimorfizm jest definiowany jako zdolność substancji do krystalizowania w więcej niż jednym układzie sieci krystalicznej. Polimorfizm może wpływać na wiele aspektów właściwości stałego stanu leku. Różne odmiany kryształów substancji mogą różnić się znacznie od siebie pod wieloma względami, takimi jak rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania się i na koniec biodostępność. Wyczerpujące omówienie polimorfizmu w przypadku farmaceutycznych i cząsteczkowych kryształów podano np. w publikacji Byrna (Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., Stowell, J. G., „Solid-State Chemistry of Drugs”, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H. G., „Polymorphism in Pharmaceutical Solids”, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) lub Bernstein (Bernstein, „Polymorphism in Molecular Crystals”, Oxford University Press, 2002).
Spośród dwóch polimorfów opisanych w WO 01/34574, polimorf B jest termodynamicznie trwalszy od polimorfu A, podczas gdy polimorf A wykazuje lepszą rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania się niż polimorf B. Jednakże, uwzględniając znane polimorfy A i B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, wciąż uznaje się za pożądane dysponowanie postacią związku, która jest termodynamicznie trwalsza od polimorfu A, a także wykazuje lepszą rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania się niż polimorf B.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim z charakterystycznymi pikami przy kącie 2Θ z dokładnością ±0,2:
PL 225 428 B1 cd. tabeli
1
18,9
19,6
21,3
22,8
23,6
24,2
24,7
25,4
26,2
26,7
29,3
w którym związek o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w (a,a,a)-trifluorotoluenie w temperaturze 30-100°C.
Korzystny jest sposób, w którym reakcję prowadzi się w obecności HCl.
Korzystny jest sposób, w którym stosunek molowy związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III) mieści się w zakresie od 0,5 do 1,5, korzystnie od 0,9 do 1,1, korzystniej około 1, a najk orzystniej 1.
Jeśli nie wskazano inaczej, poniższe definicje podano dla zilustrowania i zdefiniowania znaczenia i zakresu różnych określeń użytych w opisie wynalazku.
Określenie „krystaliczny polimorf” dotyczy odmiany kryształu, którą można scharakteryzować metodami analitycznymi, takimi jak np. proszkowa dyfraktometria rentgenowska, spektroskopia IR lub pomiar temperatury topnienia.
Określenie „polimorf E” dotyczy krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy wytwarzanego sposobem według niniejszego wynalazku.
Określenie „IR” oznacza „podczerwień”.
Określenie „około” oznacza w tym kontekście, że występuje niedokładność w pomiarach stopni 2Θ rzędu ±0,2 (co wyrażono w stopniach 2Θ).
Korzystnie wytwarza się krystaliczny polimorf opisany powyżej, który cechuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim z charakterystycznymi pikami przy wartościach kąta 2Θ jak opisano powyżej, o natężeniu względnym około:
PL 225 428 B1
2Θ (stopnie) Natężenie względne
5,7 100
9,7 2,7
10,1 3,3
11,3 4,4
17,0 1,2
17,4 1,4
18,9 3,9
19,6 1,2
21,3 2,6
22,8 5,1
23,6 9,0
24,2 3
24,7 2,7
25,4 3,2
26,2 2,2
26,7 1,8
29,3 2
Określenie „około” oznacza w tym kontekście, że występuje niedokładność w pomiarach natężenia względnego. Fachowcy wiedzą, że niedokładność wartości natężenia względnego zależy w dużym stopniu od warunków pomiaru. Wartości natężenia względnego mogą się np. różnić o ±30%, lub korzystnie ±10%.
Korzystnie wytwarza się krystaliczny polimorf opisany powyżej, o proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim przedstawionym na fig. 1.
Krystaliczny polimorf opisany powyżej może być ponadto scharakteryzowany jego widmem IR. W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o widmie absorpcyjnym 11111
IR z charakterystycznymi pikami przy około 3277 cm- , 3057 cm- , 1627 cm- , 1070 cm- , 1022 cm- ,
892 cm-1, 873 cm-1, 850 cm-1, 780 cm-1, 745 cm-1, 725 cm-1, 652 cm-1. Określenie „około” oznacza -1 -1 -1 w tym kontekście, że wartości cm- mogą się różnić się o ±2 cm- , korzystnie ±1 cm- . Korzystnie wytwarza się krystaliczny polimorf opisany powyżej, o widmie absorpcyjnym IR przedstawionym na fig. 2.
Ponadto krystaliczny polimorf opisany powyżej może być scharakteryzowany temperaturą topnienia. Tak więc zakresem wynalazku jest objęty również sposób wytwarzania krystalicznego polimo rfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o temperaturze topnienia 211-214°C.
Możliwy jest również do otrzymania chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, w którymi co najmniej 70% stanowi krystaliczny polimorf zdefinio wany powyżej, szczególnie w którym co najmniej 90% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, k orzystniej w którym co najmniej 95% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, a jeszcze korzystniej w którym co najmniej 99% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej.
Jak już wspomniano powyżej sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu opisanego powyżej, polega na tym, że związek o wzorze (II)
PL 225 428 B1
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w (a,a,a)-trifluorotoluenie. Związek o wzorze (II) to 3-etynyloanilina, również określana jako 3-etynyloaminobenzen, a związek o wzorze (III) to 4-chloro-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolina. Związki wyjściowe o wzorach (II) i (III) można otrzymać znanymi sposobami, np. opisanymi w WO 01/34574. Reakcję opisaną powyżej można prowadzić w warunkach znanych fachowcom. Przykładowo odpowiednią temperaturą będzie 30-100°C, korzystnie 50-80°C, korzystniej 70-80°C. W korzystnej postaci, reakcję prowadzi się w obecności HCl. Gdy prowadzi się reakcję, krystaliczny polimorf chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy opisany powyżej wytrąca się z (a,a,a)-trifluorotoluenu i można by wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, np. przez filtrację lub odwirowanie. Stosunek molowy związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III) może być różny np. w zakresie od 0,5 do 1,5. Korzystnie stosunek molowy wynosi od 0,9 do 1,1. Korzystniej stosunek molowy wynosi około 1, a najkorzystniej 1.
Jak opisano powyżej, polimorf wytwarzany sposobem według wynalazku jest farmaceutycznie czynnym związkiem i hamuje on enzymy kinaz tyrozynowych, szczególnie receptory naskórkowego czynnika wzrostowego. Ten polimorf można stosować do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, takich jak rak, szczególnie niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jelita grubego, oporny niedrobnokomórkowy rak płuc, rak trzustki, rak jajników, rak sutka, glejak, rak głowy lub rak szyi. Profilaktyka i/lub leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc jest korzystnym wskazaniem.
Wynalazek umożliwia zatem również wytwarzanie środka farmaceutycznego zawierającego krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy.
Wynalazek podobnie umożliwia wytwarzanie krystalicznego polimorfu opisanego powyżej do stosowania jako substancja terapeutycznie czynna, zwłaszcza jako substancja terapeutycznie czynna do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie jako substancja terapeutycznie czynna do leczenia i/lub profilaktyki raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedrobnokomórkowego raka płuc, rak trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy lub raka szyi, zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc.
W innej korzystnej postaci, wynalazek umożliwia leczenie i/lub profilaktykę chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie leczenie i/lub profilaktykę raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedrobnokomórkowego raka płuc, raka trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy lub raka szyi, zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc, które to leczenie polega na podawaniu krystalicznego polimorfu zdefiniowanego powyżej człowiekowi lub zwierzęciu.
Wynalazek umożliwia również zastosowanie krystalicznego polimorfu zdefiniowanego powyżej do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie do leczenia i/lub profilaktyki raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedrobnokomórkowego
PL 225 428 B1 raka płuc, raka trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy lub raka szyi, a zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc.
Wynalazek umożliwia również zastosowanie krystalicznego polimorfu opisanego powyżej do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie leczenia i/lub profilaktyki raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedr obnokomórkowego raka płuc, raka trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy, raka szyi, a zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc. Takie leki mogą zawierać związek opisany powyżej.
W kompozycjach, zastosowaniach i leczeniu/profilaktyce opisanych powyżej można stosować chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, w którym co najmniej 70% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, szczególnie w którym co najmniej 90% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, korzystniej w którym co najmniej 95% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, a jeszcze korzystniej w którym co najmniej 99% stanowi krystaliczny krystalicznego polimorf zdefiniowany powyżej, zamiast polimorfu zdefiniowanego powyżej.
Polimorf wytwarzany sposobem według wynalazku można stosować jako lek, np. w postaci preparatów farmaceutycznych do podawania jelitowego, pozajelitowego lub miejscowego. Można go podawać np. doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich ka psułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć lub wlewów, albo miejscowo, np. w postaci maści, kremów lub olejów.
Preparaty farmaceutyczne można wytwarzać sposobem, który będzie znany każdemu fachowcowi, przez przetworzenie opisanego polimorfu, ewentualnie w połączeniu z innymi terapeutycznie cennymi substancjami, w galenową postać do podawania, wraz z odpowiednimi, nietoksycznymi, ob ojętnymi, terapeutycznie zgodnymi stałymi lub ciekłymi nośnikami, i jeśli to konieczne, zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi.
Odpowiednimi nośnikami są nie tylko nośniki nieorganiczne, lecz również nośniki organiczne. Tak więc np. laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, można stosować jako nośniki dla tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelat ynowych. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze oraz półstałe i ciekłe poliole (zależnie od natury składnika czynnego mogą jednak nie być potrzebne nośniki w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych). Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania roztworów i syropów są np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i tym podobne. O dpowiednimi nośnikami dla roztworów do wstrzyknięć są np. woda, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne. Odpowiednimi nośnikami dla czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i półciekłe lub ciekłe poliole. Odpowiednimi nośnikami dla preparatów miejscowych są glicerydy, półsyntetyczne i syntetyczne glicerydy, uwodornione oleje, ciekłe woski, ciekłe parafiny, ciekłe alkohole tłuszczowe, sterole, glikole polietylenowe i pochodne celulozy.
Zwykłe stabilizatory, konserwanty, środki zwilżające i emulgujące, środki polepszające konsystencję, środki polepszające smak/zapach, sole do zmieniania ciśnienia osmotycznego, substancje buforowe, solubilizatory, środki barwiące i środki maskujące oraz przeciwutleniacze są brane pod uwagę jako farmaceutyczne środki pomocnicze.
Dawkowanie związków o wzorze I może zmieniać się w szerokich granicach zależnie od zwalczanej choroby, wieku i indywidualnego stanu pacjenta i sposobu podawania, i będzie oczywiście dostosowywane do indywidualnych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Dla dorosłych pacjentów można stosować dzienną dawkę około 1 do 7000 mg, zwłaszcza około 5 do 2500 mg, korzys tnie 5-200 mg. Zależnie od ostrości choroby i dokładnego profilu farmakokinetycznego związek można podawać w jednej lub kilku dziennych jednostkach dawkowanych, np. w 1 do 3 jednostek dawkowanych.
Preparaty farmaceutyczne dogodnie zawierają około 1-1000 mg, korzystnie 5-200 mg związku o wzorze I.
Opis figur
Fig. 1: dyfraktogram rentgenowski polimorfu E
Fig. 2: widmo IR polimorfu E
Poniższe przykłady mają ilustrować wynalazek bardziej szczegółowo. Krystaliczne polimorfy A i B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy można otrzymać zgodnie ze sposobami ujawnionymi w WO 01/34574.
PL 225 428 B1
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Reaktor z płaszczem o pojemności 500 ml przedmuchano w temperaturze pokojowej azotem i napełniono 30 g 4-chloro-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazoliny i 130 g (a,a,a)-trifluorotoluenu. Do białej zawiesiny dodano roztwór 12,55 g 3-etynyloaniliny w 180 g (a,a,a)-trifluorotoluenu. Po dodaniu 0,18 g HCl (37%) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i następnie ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po zakończeniu reakcji zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Wydzielone kryształy chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy przemyto etanolem i wysuszono w temperaturze 60°C/1 kPa (10 mbarów) przez noc. Suchy końcowy produkt scharakteryzowano metodą pros zkowej dyfraktometrii rentgenowskiej i spektroskopii IR jako odmianę E. Kryształy miały temperaturę topnienia około 213°C (Tpocz, zmierzona metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej).
P r z y k ł a d 2
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy zarejestrowano za pomocą dyfraktometru Bruker D8 (geometria: Bragg-Brentano; promieniowanie: CuKa 1,54184 A; grafitowy monochromator wtórny; detektor: licznik scyntylacyjny, kroki skanowania 25 z wielkością kroku 0,02° i czasem pomiaru 1,0 s na krok). Próbki (około 200 mg) wytworzono i zanalizowano bez dalszego przetwarzania (np. mielenia lub przesiewania) substancji. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy przedstawiono na fig. 1.
P r z y k ł a d 3
Widmo IR krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy zarejestrowano z użyciem warstwy zawiesiny w nujolu składającej się z około 15 mg próbki i około 15 mg nujolu pomiędzy dwiema płytkami z chlorku sodu, za pomocą spektrometru FT-IR (Nicolet 20SXB lub równoważnego) w trybie przepuszczania (rozdzielczość 2 cm- , 200 lub więcej dodanych skanów, detektor MCT). Widmo IR krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy przedstawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d 4
Temperaturę topnienia krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy określono metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej, jak opisano np. w P. J. Haines, red., „Principles of Thermal Analysis and Calorimetry”, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2002).
Temperatura topnienia (Tpocz )/[°C]
Polimorf E 211 do 214
P r z y k ł a d 5
Termodynamiczną trwałość krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy mierzono znanymi sposobami, np. opisanymi w publikacji Byrna (Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., Stowell, J. G., „Solid-State Chemistry of Drugs”, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999). Pomiary temperatury topnienia, ciepła rozpuszczania, jak też eksperymenty równoważenia w zawiesinie wykazują, że polimorf E jest termodynamicznie trwały.
Temperatura topnienia (Tpocz) [°C] Ciepło rozpuszczania się etanol/woda (45:55 g/g, 45°C) [kJ/mol]
Polimorf E 211 do 214 56,9 do 58,4
P r z y k ł a d 6
Rozpuszczalność polimorfu E zmierzoną po 20 minutach równoważenia w temperaturze 20°C w wodzie lub wodnym roztworze buforowym (pH 1) podano w następującej tabeli.
Woda Wodny bufor (pH 1)
Polimorf E 0,191% 0,011%
PL 225 428 B1

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim z charakterystycznymi pikami przy kącie 2Θ z dokładnością ±0,2:
2Θ (stopnie) 5,7 9,7 10,1 11,3 17,0 17,4 18,9 19,6 21,3 22,8 23,6 24,2 24,7 25,4 26,2 26,7 29,3 znamienny tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) w (a,a,a)-trifluorotoluenie w temperaturze 30-100°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie reakcję prowadzi się w obecności HCl.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III) mieści się w zakresie od 0,5 do 1,5, korzystnie od 0,9 do 1,1, korzystniej około 1, a najkorzystniej 1.
PL378561A 2003-02-17 2004-02-11 Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy PL225428B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03003587 2003-02-17
EP03003587.7 2003-02-17
PCT/EP2004/001244 WO2004072049A1 (en) 2003-02-17 2004-02-11 Polymorph of {6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl}-(3e)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378561A1 PL378561A1 (pl) 2006-05-02
PL225428B1 true PL225428B1 (pl) 2017-04-28

Family

ID=32842701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378561A PL225428B1 (pl) 2003-02-17 2004-02-11 Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7148231B2 (pl)
EP (1) EP1597239B2 (pl)
JP (1) JP4456079B2 (pl)
KR (1) KR100797430B1 (pl)
CN (1) CN100506803C (pl)
AT (1) ATE408605T1 (pl)
AU (1) AU2004212067C1 (pl)
BR (1) BRPI0407520A (pl)
CA (1) CA2514977C (pl)
CO (1) CO5601019A2 (pl)
DE (1) DE602004016628D1 (pl)
DK (1) DK1597239T4 (pl)
ES (1) ES2314373T5 (pl)
HR (1) HRP20050707B1 (pl)
IL (1) IL169975A (pl)
MX (1) MXPA05008598A (pl)
NO (1) NO330781B1 (pl)
NZ (1) NZ541500A (pl)
PL (1) PL225428B1 (pl)
PT (1) PT1597239E (pl)
RU (1) RU2376294C2 (pl)
SI (1) SI1597239T2 (pl)
WO (1) WO2004072049A1 (pl)
ZA (1) ZA200506339B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
CA2655061A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag New method for salt preparation
EP2054393A1 (en) 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
PT2170844T (pt) * 2007-02-21 2016-08-05 Natco Pharma Ltd Novos polimorfos de cloridrato de erlotinib e método de preparação
CA2682013C (en) * 2007-04-04 2015-06-30 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
EP2213665A1 (en) 2007-08-17 2010-08-04 Hetero Drugs Limited Erlotinib hydrochloride
TW200925152A (en) * 2007-08-23 2009-06-16 Plus Chemicals S A Processes for the preparation of crystalline forms A, B and pure crystalline form a of erlotinib HCL
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
CA2730226A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Plus Chemicals Sa Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
EP2213281A1 (en) 2009-02-02 2010-08-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US8440823B2 (en) 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2499118A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
CN101987834B (zh) * 2010-06-13 2012-07-18 信泰制药（苏州）有限公司 一种结晶形态的盐酸埃罗替尼及其制备方法
CA2806273A1 (en) 2010-07-23 2012-03-08 Generics (Uk) Limited Pure erlotinib
WO2012150606A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Cadila Healthcare Limited A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
WO2016082879A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
RU2610337C1 (ru) * 2015-12-10 2017-02-09 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
JP2019059685A (ja) * 2017-09-26 2019-04-18 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP2020090456A (ja) * 2018-12-05 2020-06-11 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6434574A (en) * 1987-07-30 1989-02-06 Mazda Motor Full mold casting device
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
US5747498A (en) † 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
ATE295839T1 (de) 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування

Also Published As

Publication number Publication date
ES2314373T5 (es) 2022-10-11
CA2514977C (en) 2010-06-22
US7148231B2 (en) 2006-12-12
SI1597239T1 (sl) 2009-02-28
CO5601019A2 (es) 2006-01-31
US20040162300A1 (en) 2004-08-19
ZA200506339B (en) 2006-05-31
ATE408605T1 (de) 2008-10-15
JP2006521288A (ja) 2006-09-21
NO20053953L (no) 2005-08-31
ES2314373T3 (es) 2009-03-16
AU2004212067B2 (en) 2009-03-19
PL378561A1 (pl) 2006-05-02
DK1597239T3 (da) 2008-12-08
WO2004072049A1 (en) 2004-08-26
BRPI0407520A (pt) 2006-02-14
MXPA05008598A (es) 2005-11-04
CA2514977A1 (en) 2004-08-26
RU2005128774A (ru) 2006-05-10
NO330781B1 (no) 2011-07-18
AU2004212067C1 (en) 2009-09-24
CN1751032A (zh) 2006-03-22
DK1597239T4 (da) 2022-09-26
JP4456079B2 (ja) 2010-04-28
IL169975A (en) 2011-06-30
KR100797430B1 (ko) 2008-01-23
SI1597239T2 (sl) 2022-10-28
PT1597239E (pt) 2008-10-10
NZ541500A (en) 2008-03-28
EP1597239A1 (en) 2005-11-23
EP1597239B1 (en) 2008-09-17
RU2376294C2 (ru) 2009-12-20
AU2004212067A1 (en) 2004-08-26
DE602004016628D1 (de) 2008-10-30
HRP20050707A2 (en) 2006-07-31
EP1597239B2 (en) 2022-07-20
CN100506803C (zh) 2009-07-01
HRP20050707B1 (hr) 2013-10-25
KR20050095898A (ko) 2005-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL225428B1 (pl) Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy
US11414401B2 (en) Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators
RU2572848C2 (ru) Кристаллические формы 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{ 6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил} -1-метилмочевины и ее долей
KR100668412B1 (ko) 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트
EP2269994B1 (en) The polymorphs of 4-anilinoquinazoline derivatives, the preparation methods and uses thereof
CN114230524A (zh) (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-n-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
EP3471730B1 (en) Pharmaceutical salts of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and crystalline forms thereof
WO2021121146A1 (zh) 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用
CA2677978A1 (en) Salts forms of 4-phenylamino quinazoline derivative
CN109476634B (zh) 喹唑啉衍生物的盐的晶体
CN113582995B (zh) 9-位含有丙烯酰氨基片段的-9h-嘌呤类化合物及其盐和应用
US11111234B2 (en) Salt of a quinazoline derivative-like tyrosine kinase inhibitor and crystal form thereof
CN113493414A (zh) 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用
CN114634453B (zh) 喹唑啉衍生物制备方法及其应用
AU2015392050B2 (en) Fumarate of pyridylamine compound and crystals thereof
CA3217088A1 (en) Crystalline forms of (s, e)-4-(dimethylamino)-n-(3-(4-(2-hydroxy-1-phenylethylamino)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)but-2-enamide free base
CN118146164A (zh) 含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用