PL225428B1 - Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy - Google Patents
Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminyInfo
- Publication number
- PL225428B1 PL225428B1 PL378561A PL37856104A PL225428B1 PL 225428 B1 PL225428 B1 PL 225428B1 PL 378561 A PL378561 A PL 378561A PL 37856104 A PL37856104 A PL 37856104A PL 225428 B1 PL225428 B1 PL 225428B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymorph
- bis
- cancer
- quinazolin
- amine hydrochloride
- Prior art date
Links
- -1 2-methoxy-ethoxy Chemical group 0.000 title 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N trifluorotoluene Substances FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 16
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VMXAIJCDNKFKPO-UHFFFAOYSA-N n-ethynylaniline Chemical compound C#CNC1=CC=CC=C1 VMXAIJCDNKFKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy.
Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o wzorze (I) jest przydatny do leczenia chorób hiperproliferacyjnych, takich jak raki, u ssaków.
W publikacji WO 96/30347 ujawniono wytwarzanie chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, jak też zastosowania tego związku. W szczególności, ten związek jest inhibitorem enzymów kinaz tyrozynowych, takich jak receptory naskórkowego czynnika wzrostowego i można go stosować do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzym ami kinaz tyrozynowych, takimi jak receptory naskórkowego czynnika wzrostowego, takich jak rak, szczególnie niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jelita grubego, oporny niedrobnokomórkowy rak płuc, rak trzustki, rak jajników, rak sutka, glejak, rak głowy lub rak szyi.
Ostatnio w publikacji WO 01/34574 ujawniono dwa różne polimorfy chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, oznaczone jako polimorf A i polimorf B.
Polimorfizm jest definiowany jako zdolność substancji do krystalizowania w więcej niż jednym układzie sieci krystalicznej. Polimorfizm może wpływać na wiele aspektów właściwości stałego stanu leku. Różne odmiany kryształów substancji mogą różnić się znacznie od siebie pod wieloma względami, takimi jak rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania się i na koniec biodostępność. Wyczerpujące omówienie polimorfizmu w przypadku farmaceutycznych i cząsteczkowych kryształów podano np. w publikacji Byrna (Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., Stowell, J. G., „Solid-State Chemistry of Drugs”, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H. G., „Polymorphism in Pharmaceutical Solids”, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) lub Bernstein (Bernstein, „Polymorphism in Molecular Crystals”, Oxford University Press, 2002).
Spośród dwóch polimorfów opisanych w WO 01/34574, polimorf B jest termodynamicznie trwalszy od polimorfu A, podczas gdy polimorf A wykazuje lepszą rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania się niż polimorf B. Jednakże, uwzględniając znane polimorfy A i B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, wciąż uznaje się za pożądane dysponowanie postacią związku, która jest termodynamicznie trwalsza od polimorfu A, a także wykazuje lepszą rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania się niż polimorf B.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim z charakterystycznymi pikami przy kącie 2Θ z dokładnością ±0,2:
PL 225 428 B1 cd. tabeli
| 1 |
| 18,9 |
| 19,6 |
| 21,3 |
| 22,8 |
| 23,6 |
| 24,2 |
| 24,7 |
| 25,4 |
| 26,2 |
| 26,7 |
| 29,3 |
w którym związek o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w (a,a,a)-trifluorotoluenie w temperaturze 30-100°C.
Korzystny jest sposób, w którym reakcję prowadzi się w obecności HCl.
Korzystny jest sposób, w którym stosunek molowy związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III) mieści się w zakresie od 0,5 do 1,5, korzystnie od 0,9 do 1,1, korzystniej około 1, a najk orzystniej 1.
Jeśli nie wskazano inaczej, poniższe definicje podano dla zilustrowania i zdefiniowania znaczenia i zakresu różnych określeń użytych w opisie wynalazku.
Określenie „krystaliczny polimorf” dotyczy odmiany kryształu, którą można scharakteryzować metodami analitycznymi, takimi jak np. proszkowa dyfraktometria rentgenowska, spektroskopia IR lub pomiar temperatury topnienia.
Określenie „polimorf E” dotyczy krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy wytwarzanego sposobem według niniejszego wynalazku.
Określenie „IR” oznacza „podczerwień”.
Określenie „około” oznacza w tym kontekście, że występuje niedokładność w pomiarach stopni 2Θ rzędu ±0,2 (co wyrażono w stopniach 2Θ).
Korzystnie wytwarza się krystaliczny polimorf opisany powyżej, który cechuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim z charakterystycznymi pikami przy wartościach kąta 2Θ jak opisano powyżej, o natężeniu względnym około:
PL 225 428 B1
| 2Θ (stopnie) | Natężenie względne |
| 5,7 | 100 |
| 9,7 | 2,7 |
| 10,1 | 3,3 |
| 11,3 | 4,4 |
| 17,0 | 1,2 |
| 17,4 | 1,4 |
| 18,9 | 3,9 |
| 19,6 | 1,2 |
| 21,3 | 2,6 |
| 22,8 | 5,1 |
| 23,6 | 9,0 |
| 24,2 | 3 |
| 24,7 | 2,7 |
| 25,4 | 3,2 |
| 26,2 | 2,2 |
| 26,7 | 1,8 |
| 29,3 | 2 |
Określenie „około” oznacza w tym kontekście, że występuje niedokładność w pomiarach natężenia względnego. Fachowcy wiedzą, że niedokładność wartości natężenia względnego zależy w dużym stopniu od warunków pomiaru. Wartości natężenia względnego mogą się np. różnić o ±30%, lub korzystnie ±10%.
Korzystnie wytwarza się krystaliczny polimorf opisany powyżej, o proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim przedstawionym na fig. 1.
Krystaliczny polimorf opisany powyżej może być ponadto scharakteryzowany jego widmem IR. W kolejnej korzystnej postaci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o widmie absorpcyjnym 11111
IR z charakterystycznymi pikami przy około 3277 cm- , 3057 cm- , 1627 cm- , 1070 cm- , 1022 cm- ,
892 cm-1, 873 cm-1, 850 cm-1, 780 cm-1, 745 cm-1, 725 cm-1, 652 cm-1. Określenie „około” oznacza -1 -1 -1 w tym kontekście, że wartości cm- mogą się różnić się o ±2 cm- , korzystnie ±1 cm- . Korzystnie wytwarza się krystaliczny polimorf opisany powyżej, o widmie absorpcyjnym IR przedstawionym na fig. 2.
Ponadto krystaliczny polimorf opisany powyżej może być scharakteryzowany temperaturą topnienia. Tak więc zakresem wynalazku jest objęty również sposób wytwarzania krystalicznego polimo rfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o temperaturze topnienia 211-214°C.
Możliwy jest również do otrzymania chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, w którymi co najmniej 70% stanowi krystaliczny polimorf zdefinio wany powyżej, szczególnie w którym co najmniej 90% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, k orzystniej w którym co najmniej 95% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, a jeszcze korzystniej w którym co najmniej 99% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej.
Jak już wspomniano powyżej sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu opisanego powyżej, polega na tym, że związek o wzorze (II)
PL 225 428 B1
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w (a,a,a)-trifluorotoluenie. Związek o wzorze (II) to 3-etynyloanilina, również określana jako 3-etynyloaminobenzen, a związek o wzorze (III) to 4-chloro-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolina. Związki wyjściowe o wzorach (II) i (III) można otrzymać znanymi sposobami, np. opisanymi w WO 01/34574. Reakcję opisaną powyżej można prowadzić w warunkach znanych fachowcom. Przykładowo odpowiednią temperaturą będzie 30-100°C, korzystnie 50-80°C, korzystniej 70-80°C. W korzystnej postaci, reakcję prowadzi się w obecności HCl. Gdy prowadzi się reakcję, krystaliczny polimorf chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy opisany powyżej wytrąca się z (a,a,a)-trifluorotoluenu i można by wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, np. przez filtrację lub odwirowanie. Stosunek molowy związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III) może być różny np. w zakresie od 0,5 do 1,5. Korzystnie stosunek molowy wynosi od 0,9 do 1,1. Korzystniej stosunek molowy wynosi około 1, a najkorzystniej 1.
Jak opisano powyżej, polimorf wytwarzany sposobem według wynalazku jest farmaceutycznie czynnym związkiem i hamuje on enzymy kinaz tyrozynowych, szczególnie receptory naskórkowego czynnika wzrostowego. Ten polimorf można stosować do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, takich jak rak, szczególnie niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jelita grubego, oporny niedrobnokomórkowy rak płuc, rak trzustki, rak jajników, rak sutka, glejak, rak głowy lub rak szyi. Profilaktyka i/lub leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc jest korzystnym wskazaniem.
Wynalazek umożliwia zatem również wytwarzanie środka farmaceutycznego zawierającego krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy.
Wynalazek podobnie umożliwia wytwarzanie krystalicznego polimorfu opisanego powyżej do stosowania jako substancja terapeutycznie czynna, zwłaszcza jako substancja terapeutycznie czynna do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie jako substancja terapeutycznie czynna do leczenia i/lub profilaktyki raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedrobnokomórkowego raka płuc, rak trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy lub raka szyi, zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc.
W innej korzystnej postaci, wynalazek umożliwia leczenie i/lub profilaktykę chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie leczenie i/lub profilaktykę raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedrobnokomórkowego raka płuc, raka trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy lub raka szyi, zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc, które to leczenie polega na podawaniu krystalicznego polimorfu zdefiniowanego powyżej człowiekowi lub zwierzęciu.
Wynalazek umożliwia również zastosowanie krystalicznego polimorfu zdefiniowanego powyżej do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie do leczenia i/lub profilaktyki raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedrobnokomórkowego
PL 225 428 B1 raka płuc, raka trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy lub raka szyi, a zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc.
Wynalazek umożliwia również zastosowanie krystalicznego polimorfu opisanego powyżej do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są związane z enzymami kinaz tyrozynowych, szczególnie receptorami naskórkowego czynnika wzrostowego, szczególnie leczenia i/lub profilaktyki raka, szczególnie niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jelita grubego, opornego niedr obnokomórkowego raka płuc, raka trzustki, raka jajników, raka sutka, glejaka, raka głowy, raka szyi, a zwłaszcza niedrobnokomórkowego raka płuc. Takie leki mogą zawierać związek opisany powyżej.
W kompozycjach, zastosowaniach i leczeniu/profilaktyce opisanych powyżej można stosować chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, w którym co najmniej 70% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, szczególnie w którym co najmniej 90% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, korzystniej w którym co najmniej 95% stanowi krystaliczny polimorf zdefiniowany powyżej, a jeszcze korzystniej w którym co najmniej 99% stanowi krystaliczny krystalicznego polimorf zdefiniowany powyżej, zamiast polimorfu zdefiniowanego powyżej.
Polimorf wytwarzany sposobem według wynalazku można stosować jako lek, np. w postaci preparatów farmaceutycznych do podawania jelitowego, pozajelitowego lub miejscowego. Można go podawać np. doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich ka psułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć lub wlewów, albo miejscowo, np. w postaci maści, kremów lub olejów.
Preparaty farmaceutyczne można wytwarzać sposobem, który będzie znany każdemu fachowcowi, przez przetworzenie opisanego polimorfu, ewentualnie w połączeniu z innymi terapeutycznie cennymi substancjami, w galenową postać do podawania, wraz z odpowiednimi, nietoksycznymi, ob ojętnymi, terapeutycznie zgodnymi stałymi lub ciekłymi nośnikami, i jeśli to konieczne, zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi.
Odpowiednimi nośnikami są nie tylko nośniki nieorganiczne, lecz również nośniki organiczne. Tak więc np. laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, można stosować jako nośniki dla tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelat ynowych. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze oraz półstałe i ciekłe poliole (zależnie od natury składnika czynnego mogą jednak nie być potrzebne nośniki w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych). Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania roztworów i syropów są np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i tym podobne. O dpowiednimi nośnikami dla roztworów do wstrzyknięć są np. woda, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne. Odpowiednimi nośnikami dla czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i półciekłe lub ciekłe poliole. Odpowiednimi nośnikami dla preparatów miejscowych są glicerydy, półsyntetyczne i syntetyczne glicerydy, uwodornione oleje, ciekłe woski, ciekłe parafiny, ciekłe alkohole tłuszczowe, sterole, glikole polietylenowe i pochodne celulozy.
Zwykłe stabilizatory, konserwanty, środki zwilżające i emulgujące, środki polepszające konsystencję, środki polepszające smak/zapach, sole do zmieniania ciśnienia osmotycznego, substancje buforowe, solubilizatory, środki barwiące i środki maskujące oraz przeciwutleniacze są brane pod uwagę jako farmaceutyczne środki pomocnicze.
Dawkowanie związków o wzorze I może zmieniać się w szerokich granicach zależnie od zwalczanej choroby, wieku i indywidualnego stanu pacjenta i sposobu podawania, i będzie oczywiście dostosowywane do indywidualnych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Dla dorosłych pacjentów można stosować dzienną dawkę około 1 do 7000 mg, zwłaszcza około 5 do 2500 mg, korzys tnie 5-200 mg. Zależnie od ostrości choroby i dokładnego profilu farmakokinetycznego związek można podawać w jednej lub kilku dziennych jednostkach dawkowanych, np. w 1 do 3 jednostek dawkowanych.
Preparaty farmaceutyczne dogodnie zawierają około 1-1000 mg, korzystnie 5-200 mg związku o wzorze I.
Opis figur
Fig. 1: dyfraktogram rentgenowski polimorfu E
Fig. 2: widmo IR polimorfu E
Poniższe przykłady mają ilustrować wynalazek bardziej szczegółowo. Krystaliczne polimorfy A i B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy można otrzymać zgodnie ze sposobami ujawnionymi w WO 01/34574.
PL 225 428 B1
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Reaktor z płaszczem o pojemności 500 ml przedmuchano w temperaturze pokojowej azotem i napełniono 30 g 4-chloro-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazoliny i 130 g (a,a,a)-trifluorotoluenu. Do białej zawiesiny dodano roztwór 12,55 g 3-etynyloaniliny w 180 g (a,a,a)-trifluorotoluenu. Po dodaniu 0,18 g HCl (37%) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i następnie ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po zakończeniu reakcji zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Wydzielone kryształy chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy przemyto etanolem i wysuszono w temperaturze 60°C/1 kPa (10 mbarów) przez noc. Suchy końcowy produkt scharakteryzowano metodą pros zkowej dyfraktometrii rentgenowskiej i spektroskopii IR jako odmianę E. Kryształy miały temperaturę topnienia około 213°C (Tpocz, zmierzona metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej).
P r z y k ł a d 2
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy zarejestrowano za pomocą dyfraktometru Bruker D8 (geometria: Bragg-Brentano; promieniowanie: CuKa 1,54184 A; grafitowy monochromator wtórny; detektor: licznik scyntylacyjny, kroki skanowania 25 z wielkością kroku 0,02° i czasem pomiaru 1,0 s na krok). Próbki (około 200 mg) wytworzono i zanalizowano bez dalszego przetwarzania (np. mielenia lub przesiewania) substancji. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy przedstawiono na fig. 1.
P r z y k ł a d 3
Widmo IR krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy zarejestrowano z użyciem warstwy zawiesiny w nujolu składającej się z około 15 mg próbki i około 15 mg nujolu pomiędzy dwiema płytkami z chlorku sodu, za pomocą spektrometru FT-IR (Nicolet 20SXB lub równoważnego) w trybie przepuszczania (rozdzielczość 2 cm- , 200 lub więcej dodanych skanów, detektor MCT). Widmo IR krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy przedstawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d 4
Temperaturę topnienia krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy określono metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej, jak opisano np. w P. J. Haines, red., „Principles of Thermal Analysis and Calorimetry”, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2002).
| Temperatura topnienia (Tpocz )/[°C] | |
| Polimorf E | 211 do 214 |
P r z y k ł a d 5
Termodynamiczną trwałość krystalicznego polimorfu E chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy mierzono znanymi sposobami, np. opisanymi w publikacji Byrna (Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., Stowell, J. G., „Solid-State Chemistry of Drugs”, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999). Pomiary temperatury topnienia, ciepła rozpuszczania, jak też eksperymenty równoważenia w zawiesinie wykazują, że polimorf E jest termodynamicznie trwały.
| Temperatura topnienia (Tpocz) [°C] | Ciepło rozpuszczania się etanol/woda (45:55 g/g, 45°C) [kJ/mol] | |
| Polimorf E | 211 do 214 | 56,9 do 58,4 |
P r z y k ł a d 6
Rozpuszczalność polimorfu E zmierzoną po 20 minutach równoważenia w temperaturze 20°C w wodzie lub wodnym roztworze buforowym (pH 1) podano w następującej tabeli.
| Woda | Wodny bufor (pH 1) | |
| Polimorf E | 0,191% | 0,011% |
PL 225 428 B1
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy o proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim z charakterystycznymi pikami przy kącie 2Θ z dokładnością ±0,2:
2Θ (stopnie)
5,7
9,7
10,1
11,3
17,0
17,4
18,9
19,6
21,3
22,8
23,6
24,2
24,7
25,4
26,2
26,7
29,3 znamienny tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) w (a,a,a)-trifluorotoluenie w temperaturze 30-100°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie reakcję prowadzi się w obecności HCl.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III) mieści się w zakresie od 0,5 do 1,5, korzystnie od 0,9 do 1,1, korzystniej około 1, a najkorzystniej 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03003587.7 | 2003-02-17 | ||
| EP03003587 | 2003-02-17 | ||
| PCT/EP2004/001244 WO2004072049A1 (en) | 2003-02-17 | 2004-02-11 | Polymorph of {6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl}-(3e) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL378561A1 PL378561A1 (pl) | 2006-05-02 |
| PL225428B1 true PL225428B1 (pl) | 2017-04-28 |
Family
ID=32842701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378561A PL225428B1 (pl) | 2003-02-17 | 2004-02-11 | Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7148231B2 (pl) |
| EP (1) | EP1597239B2 (pl) |
| JP (1) | JP4456079B2 (pl) |
| KR (1) | KR100797430B1 (pl) |
| CN (1) | CN100506803C (pl) |
| AT (1) | ATE408605T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004212067C1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0407520A (pl) |
| CA (1) | CA2514977C (pl) |
| CO (1) | CO5601019A2 (pl) |
| DE (1) | DE602004016628D1 (pl) |
| DK (1) | DK1597239T4 (pl) |
| ES (1) | ES2314373T5 (pl) |
| HR (1) | HRP20050707B1 (pl) |
| IL (1) | IL169975A (pl) |
| MX (1) | MXPA05008598A (pl) |
| NO (1) | NO330781B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ541500A (pl) |
| PL (1) | PL225428B1 (pl) |
| PT (1) | PT1597239E (pl) |
| RU (1) | RU2376294C2 (pl) |
| SI (1) | SI1597239T2 (pl) |
| WO (1) | WO2004072049A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200506339B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US7625911B2 (en) * | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
| PL2032521T3 (pl) | 2006-06-27 | 2010-05-31 | Sandoz Ag | Nowy sposób wytwarzania soli |
| EP2054393A1 (en) | 2006-07-28 | 2009-05-06 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| US8372856B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
| ES2573931T3 (es) * | 2007-02-21 | 2016-06-13 | Natco Pharma Limited | Nuevos polimorfismos de clorhidrato de erlotinib y método de preparación |
| JP5524041B2 (ja) * | 2007-04-04 | 2014-06-18 | シプラ・リミテッド | エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の製造方法 |
| EP2218713A1 (en) | 2007-08-17 | 2010-08-18 | Hetero Drugs Limited | Erlotinib hydrochloride polymorph Form A substantially free of polymorph Form B |
| US20090124642A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-05-14 | Augusto Canavesi | Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof |
| TW200925152A (en) * | 2007-08-23 | 2009-06-16 | Plus Chemicals S A | Processes for the preparation of crystalline forms A, B and pure crystalline form a of erlotinib HCL |
| KR20110017907A (ko) * | 2008-07-07 | 2011-02-22 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 엘로티닙 염기 및 엘로티닙 ｈｃｌ의 결정형 |
| WO2010040212A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| EP2213281A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-04 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US8440823B2 (en) | 2009-03-26 | 2013-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20120302749A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-11-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b |
| CN101987834B (zh) * | 2010-06-13 | 2012-07-18 | 信泰制药（苏州）有限公司 | 一种结晶形态的盐酸埃罗替尼及其制备方法 |
| CA2806273A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-03-08 | Generics (Uk) Limited | Pure erlotinib |
| WO2012150606A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparing stable polymophic form of erlotinib hydrochloride |
| NZ630289A (en) | 2012-09-04 | 2016-08-26 | Shilpa Medicare Ltd | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
| CN103333124B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-03-25 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 |
| WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
| RU2610337C1 (ru) * | 2015-12-10 | 2017-02-09 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| JP2019059685A (ja) * | 2017-09-26 | 2019-04-18 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
| JP2020090456A (ja) * | 2018-12-05 | 2020-06-11 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6434574A (en) * | 1987-07-30 | 1989-02-06 | Mazda Motor | Full mold casting device |
| DE69522717T2 (de) * | 1995-03-30 | 2002-02-14 | Pfizer Inc., New York | Chinazolinderivate |
| US5747498A (en) † | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| TR200003166T2 (tr) | 1998-04-29 | 2001-02-21 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-etinilfenilamino)-6, 7-bis(2-metoksietoksi)-4-kuinozolamin mesilat anhidrat ve monohidrat. |
| RS49836B (sr) * | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
-
2004
- 2004-02-03 US US10/771,217 patent/US7148231B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 WO PCT/EP2004/001244 patent/WO2004072049A1/en not_active Ceased
- 2004-02-11 KR KR1020057015068A patent/KR100797430B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 AU AU2004212067A patent/AU2004212067C1/en not_active Expired
- 2004-02-11 NZ NZ541500A patent/NZ541500A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 CA CA2514977A patent/CA2514977C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 MX MXPA05008598A patent/MXPA05008598A/es active IP Right Grant
- 2004-02-11 PL PL378561A patent/PL225428B1/pl unknown
- 2004-02-11 PT PT04710031T patent/PT1597239E/pt unknown
- 2004-02-11 RU RU2005128774/04A patent/RU2376294C2/ru active
- 2004-02-11 SI SI200430902T patent/SI1597239T2/sl unknown
- 2004-02-11 AT AT04710031T patent/ATE408605T1/de active
- 2004-02-11 JP JP2005518421A patent/JP4456079B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 DK DK04710031.8T patent/DK1597239T4/da active
- 2004-02-11 CN CNB2004800043815A patent/CN100506803C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 HR HRP20050707AA patent/HRP20050707B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 BR BRPI0407520-0A patent/BRPI0407520A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-02-11 DE DE602004016628T patent/DE602004016628D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 ES ES04710031T patent/ES2314373T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 EP EP04710031.8A patent/EP1597239B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-28 IL IL169975A patent/IL169975A/en active IP Right Grant
- 2005-08-08 ZA ZA200506339A patent/ZA200506339B/en unknown
- 2005-08-18 CO CO05082094A patent/CO5601019A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-25 NO NO20053953A patent/NO330781B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL225428B1 (pl) | Sposób wytwarzania krystalicznego polimorfu chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy | |
| US11414401B2 (en) | Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators | |
| RU2572848C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{ 6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил} -1-метилмочевины и ее долей | |
| US20160340342A1 (en) | Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor | |
| KR100668412B1 (ko) | 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트 | |
| EP2269994B1 (en) | The polymorphs of 4-anilinoquinazoline derivatives, the preparation methods and uses thereof | |
| CN113149960A (zh) | 喹唑啉衍生物的盐的晶体 | |
| EP3471730B1 (en) | Pharmaceutical salts of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and crystalline forms thereof | |
| JP2024527599A (ja) | 新規のピリミジン－２，４－ジアミン誘導体、その調製方法、ならびにそれを癌の予防または処置のための有効成分として含有する医薬組成物 | |
| TW202128666A (zh) | 氨基嘧啶類化合物甲磺酸鹽的晶型a及其製備方法和應用 | |
| JP7565118B2 (ja) | （ｓ，ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－ｎ－（３－（４－（２－ヒドロキシ－１－フェネチルアミノ）－６－フェニルフロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ブタ－２－エナミド遊離塩基の結晶形 | |
| KR102807411B1 (ko) | 다환 역형성 림프종 키나아제 억제제의 결정형 | |
| US11111234B2 (en) | Salt of a quinazoline derivative-like tyrosine kinase inhibitor and crystal form thereof | |
| CN114634453B (zh) | 喹唑啉衍生物制备方法及其应用 | |
| CN113493414A (zh) | 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用 | |
| KR20250029875A (ko) | 5-(2-(4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시)에틸)-5-아자스피로[2.4]-헵탄-7-올결정성, 인산 염 및 이의 에난티오머의 생물학적 활성 | |
| HK1037180B (en) | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |