NO330781B1 - Polymorfe former av {6,7-Bis(2-metoksy-etoksy) kinazolin-4-yl(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdommer - Google Patents
Polymorfe former av {6,7-Bis(2-metoksy-etoksy) kinazolin-4-yl(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO330781B1 NO330781B1 NO20053953A NO20053953A NO330781B1 NO 330781 B1 NO330781 B1 NO 330781B1 NO 20053953 A NO20053953 A NO 20053953A NO 20053953 A NO20053953 A NO 20053953A NO 330781 B1 NO330781 B1 NO 330781B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- crystalline polymorph
- quinazolin
- amine hydrochloride
- ethynyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 6
- -1 (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-yl (3-ethynylphenyl) Chemical group 0.000 title claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N trifluorotoluene Substances FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 11
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- VMXAIJCDNKFKPO-UHFFFAOYSA-N n-ethynylaniline Chemical compound C#CNC1=CC=CC=C1 VMXAIJCDNKFKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår en ny polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid. Denne polymorf oppviser overlegne egenskaper sammenlignet med tidligere kjente former av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid og kan anvendes som medikament for behandling av hyperproliferative lidelser.
Description
Forbindelsen [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid med formel (I) er anvendelige for behandling av hyperproliferative lidelser, så som kreft, hos pattedyr.
IWO 96/30347 er fremstilling av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid så vel som anvendelsene av denne forbindelsen beskrevet. Spesielt er denne forbindelsen en inhibitor for tyrosinkinase-enzymer så som epidermale vekstfaktorreseptorer og kan anvendes for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med tyrosinkinase-enzymer så som epidermale vekstfaktorreseptorer, så som kreft, spesielt ikke-småcellet lungekreft, kolorektal kreft, motstandsdyktig ikke-småcellet lungekreft, bukspyttkjertelkreft, eggstokkkreft, brystkreft, gliom, hodekreft eller halskreft.
Nylig er to forskjellige polymorfe former av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid, betegnet som polymorf A og polymorf B, beskrevet i WO 01/34574.
Polymorfi er definert som evnen til en substans å krystallisere i mer enn ett krystallgitterarrangement. Polymorfi kan innvirke på mange aspekter til faststoff tilstandsegenskaper for et medikament. Forskjellige krystallmodifikasjoner av en substans kan avvike betraktelig fra hverandre i mange egenskaper så som deres løselighet, løselighetshastigheter og dessuten biotilgjengelighet. En utdypende behandling av polymorfi i farmasøytiske og molekylære krystaller er gitt f.eks. av Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., „Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., „Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) eller Bernstein (Bernstein, J., „Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002).
Av de to polymorfe former beskrevet i WO 01/34574 er polymorf B termodynamisk mer stabil enn polymorf A, mens polymorf A oppviser en bedre løselighet og løselighetshastighet enn polymorf B. Det ble imidlertid, basert på de kjente polymorfe former av A og B for [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl- fenyl)aminhydroklorid, fortsatt betraktet som ønskelig å finne en form av denne forbindelsen som både var termodynamisk mer stabil enn polymorf A og som også oppviste en bedre løselighet og løselighetshastighet enn polymorf B.
Overraskende er det nå funnet at [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid kan eksistere i en tredje polymorfisk form, betegnet som polymorf E, som er termodynamisk mer stabil enn den kjente polymorf A og som oppviser en bedre løselighet og løselighetshastighet enn den kjente polymorf B.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny krystallinsk polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som uventet viser den ønskede økede løselighet og løselighetshastighet sammenliknet med polymorf B og en øket termodynamisk stabilitet sammenlignet med polymorf A. Polymorfen ifølge foreliggende oppfinnelse vil følgelig ha forbedrede farmakologiske egenskaper sammenlignet med de kjente polymorfe former A og B.
Hvis ikke annet er angitt i kravene gjelder følgende definisjoner for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive oppfinnelsen.
Betegnelsen«krystallinsk polymorf angir en krystallmodifikasjon som kan karakteriseres ved analytiske metoder så som f.eks. pulverrøntgendiffraksjon, IR-spektroskopi eller ved dens smeltepunkt.
Betegnelsen „polymorf E" angår den krystallinske polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid ifølge foreliggende oppfinnelse. Betegnelsene „polymorf A" og „polymorf B" angir forskjellige krystallinske polymorfe former av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som beskrevet i WO 01/34574.
Betegnelsen „IR" betyr infrarød.
Beskrivelse av Figurer:
Figur 1: røntgendiffraksjonsrnønster av polymorf E
Figur 2: IR-spektrum av polymorf E
Figur 3: røntgendiffraksjonrnønster av polymorf A
Figur 4: IR-spektrum av polymorf A
Figur 5: røntgendiffraksjonsrnønster av polymorf B
Figur 6: IR-spektrum av polymorf B
I detalj angår foreliggende oppfinnelse en krystallinsk polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som erkarakterisert vedet pulverrøntgendiffraksjonsrnønster som har karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta på omtrent
Betegnelsen „omtrent" betyr i denne sammenheng at det er en usikkerhet i målingene av grader 2-theta på ± 0,2 (uttrykt i grader 2-theta).
Fortrinnsvis er den krystallinske polymorf som beskrevet ovenforkarakterisert vedpulverrøntgendiffraksjonsrnønsteret som har karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta som beskrevet ovenfor og som har relative intensiteter på omtrent
Betegnelsen „omtrent" betyr i denne sammenheng at det er en usikkerhet i målingene av de relative intensiteter. Det er kjent for fagfolk på området at usikkerheten i de relative intensiteter sterkt avhenger av målebetingelsene. De relative intensitetsverdier kan typisk variere med ± 30 % eller fortrinnsvis med ± 10 %.
Foretrukket er den krystallinske polymorf som beskrevet ovenfor og som erkarakterisert vedpulverrøntgendiffraksjonsrnønsteret vist i Figur 1.
Den krystallinske polymorf beskrevet ovenfor kan videre værekarakterisert veddens IR-spektrum. I en ytterligere foretrukket utførelsesform angår oppfinnelsen følgelig en krystallinsk polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som erkarakterisert vedet IR-absorpsjonsspektrum som har karakteristisk topper uttrykt i cm"<1>på omtrent 3277 cm"<1>, 3057 cm"<1>, 1627 cm"<1>, 1070 cm"<1>, 1022 cm"<1>, 892 cm"<1>, 873 cm"<1>, 850 cm"<1>, 780 cm"<1>, 745 cm"<1>, 725 cm"<1>,652 cm"<1.>Betegnelsen „omtrent" betyr i denne sammenheng at cm"<1>verdiene kan variere med ± 2 cm"<1>, fortrinnsvis med ± 1 cm"<1>. Den krystallinske polymorf som beskrevet ovenfor,karakterisert vedIR-absorpsjonsspektrumet som vist i Figur 2, utgjør en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen.
I tillegg kan den krystallinske polymorf beskrevet ovenfor karakteriseres ved dens smeltepunkt. Derfor omfatter oppfinnelsen også en krystallinsk polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som erkarakterisert vedet smeltepunkt på 211 °C til 214 °C.
Videre er oppfinnelsen spesielt relatert til forbindelsen [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid, hvor minst 70 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor, spesielt hvor minst 90 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor, mer spesielt hvor minst 95 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor og enda mer spesielt hvor minst 99 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk polymorf som beskrevet ovenfor, hvilken prosess omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II)
med en forbindelse med formel (III)
i (a,a,a)-trifluortoluen. Forbindelsen med formel (II) er 3-ethynylanilin, også referert til som 3-etynyl-aminobenzen, og forbindelsen med formel (III) er 4-klor-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin. Utgangsmaterialene med formel (II) og (III) kan fremstilles i henhold til metoder kjent på området, f.eks. fra WO 01/34574. Reaksjonen beskrevet ovenfor kan utføres ved betingelser kjent for fagfolk på området. For eksempel ville en
passende temperatur være 30 til 100 °C, fortrinnsvis 50 til 80 °C, mer foretrukket 70 til 80 °C. I en foretrukket utførelsesform blir reaksjonen utført i nærvær av HC1. Når reaksjonen utføres utfelles den krystallinske polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som beskrevet ovenfor, fra (a,a,a)-trifluortoluen, og kan isoleres ved metoder kjent for fagfolk på området, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering.
Molforholdet av forbindelsen med formel (II) i forhold til forbindelse med formel (III) kan varieres, f.eks. i området 0,5 til 1,5. Fortrinnsvis er molforholdet i området 0,9 til 1,1. Mer foretrukket er molforholdet ca. 1, mest foretrukket 1.
Som beskrevet ovenfor er polymorfen ifølge foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk aktiv forbindelse som hemmer tyrosinkinase-enzymer, spesielt epidermale vekstfaktorreseptorer. Denne polymorf kan anvendes forbehandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med tyrosinkinase-enzymer, spesielt epidermale vekstfaktorrepeptorer, så som kreft, spesielt ikke-småcellet lungekreft, kolorektal kreft, motstandsdyktig ikke-småcellet lungekreft, bukspyttkjertelkreft, eggstokkkreft, brystkreft, gliom, hodekreft eller halskreft. Forebygging og/eller behandling av ikke-småcellet lungekreft er den foretrukne indikasjon.
Oppfinnelsen angår derfor også farmasøytiske preparater omfattende en krystallinsk polymorf som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.
Oppfinnelsen omfatter likeledes en krystallinsk polymorf som beskrevet ovenfor som terapeutisk aktiv substans, spesielt som terapeutisk aktiv substans for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med tyrosinkinase-enzymer, særlig epidermale vekstfaktorreseptorer, spesielt som terapeutisk aktiv substans for behandling og/eller forebygging av kreft, spesielt ikke-småcellet lungekreft, kolorektal kreft, motstandsdyktig ikke-småcellet lungekreft, bukspyttkjertelkreft, eggstokkkreft, brystkreft, gliom, hodekreft eller halskreft, mer spesielt ikke-småcellet lungekreft.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en krystallinsk polymorf som beskrevet ovenfor for fremstilling av medikamenter for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av sykdommer som er forbundet med tyrosinkinase-enzymer, spesielt epidermale vekstfaktorreseptorer, spesielt for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av kreft, spesielt ikke-småcellet lungekreft, kolorektal kreft, motstandsdyktig ikke-småcellet lungekreft, buksputtkjertelkreft, eggstokkkreft, brystkreft, gliom, hodekreft, halskreft, mer spesielt ikke-småcellet lungekreft. Slike medikamenter inneholder en forbindelse som beskrevet ovenfor.
I preparatene og anvendelsene som beskrevet ovenfor kan forbindelsen [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid, hvor minst 70 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor, spesielt hvor minst 90 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor, mer spesielt hvor minst 95 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor og enda mer spesielt hvor minst 99 % er en krystallinsk polymorf som definert ovenfor, anvendes istedenfor den polymorfe form som definert ovenfor.
Den polymorfe formen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som medikament, f.eks. i form av farmasøytiske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrering. Det kan administreres, for eksempel peroralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner; rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller suspensjoner eller infusjonsløsninger eller topisk, f.eks. i form av salver, kremer eller oljer.
Fremstilling av de farmasøytiske preparater kan utføres på en måte som vil være kjent for en hvilken som helst fagmann på området ved å bringe den beskrevne polymorf, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle substanser, over i en galenisk administrasjonsform sammen med egnede, ikke-toksiske, inerte, terapeutisk kompatible faste stoffer eller flytende bærematerialer og, om ønskelig, vanlig farmasøytiske tilsatsstoffer.
Egnede bærermaterialer er ikke bare uorganiske bærermaterialer, men også organiske bærermaterialer. Således kan for eksempel laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter anvendes som bærermaterialer for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærermaterialer for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett og halvfaste- og væskepolyoler (avhengig av den aktive bestanddels egenskaper er ikke alltid bærere nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler). Egnede bærermaterialer for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose og invertsukker. Egnede bærermaterialer for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer. Egnede bærermaterialer for suppositorier er for eksempel naturlig eller herdede oljer, vokser, fett og semivæske eller væskepolyoler. Egnede bærermaterialer for topiske preparater er glycerider, semisyntetiske og syntetiske glycerider, hydrogenerte oljer, væske vokser, flytende parafiner, væskefettalkoholer, steroler, polyetylenglykoler og cellulosederivater.
Vanlige stabiliseirngsmidler, konserveringsmidler, fukt- og emulgeringsmidler, konsistensforbedrende midler, smaksforbedrende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffersubstanser, løselighetsmidler, fargestoffer og maskeringsmidler og antioksydasjonsmidler kommer i betraktning som farmasøytiske tilsatsstoffer.
Dosen av forbindelsene med formel I kan variere innen vide grenser avhengig av sykdommen som skal behandles, alderen og den individuelle tilstanden til pasienten og administrasjonsmetoden, og vil selvfølgelig tilpasses til de individuelle krav i hvert enkelt tilfelle. For voksne pasienter vil en daglig dose på ca. 1 til 7000 mg, spesielt ca. 5 til 2500 mg, fortrinnsvis 5 til 200 mg være aktuelt. Avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen og den nøyaktige farmakokinetiske profilen kan forbindelsen administreres med én eller flere daglige doseenheter, f.eks. i 1 til 3 doseenheter.
De farmasøytiske preparater inneholder hensiktsmessig ca. 1-1000 mg, fortrinnsvis 5-200 mg av en forbindelse med formel I.
De følgende eksempler tjener til å illustrere foreliggende oppfinnelse mer detaljert. De krystallinske polymorfe former A og B av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i WO 01/34574.
Eksempler
Eksempel 1
En 500 ml dobbeltvegget reaktor blir spylt ved romtemperatur med nitrogen og ladet med 30 g 4-klor-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin og 130 g (a,a,a)-trifluortoluen. Til den hvite suspensjon blir tilsatt 12,55 g 3-ethynylanilin løst i 180 g (a,a,a)-trifluortoluen. Etter tilsetning av 0,18 g HC1 (37 %) blir reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 15 min ved romtemperatur og deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Etter fullføring av reaksjonen blir suspensjonen avkjølt til romtemperatur og filtrert. De isolerte krystaller av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid blir vasket med etanol og tørket ved 60 °C /10 mbar natten over. Det tørre sluttproduktet karakteriseres ved hjelp av pulverrøntgendiffraksjon og IR-spektroskopi som modifikasjon E. Krystallene smelter rundt 213 °C (Tstart, målt ved differensiellskanningkalorimetri,
DSC).
Eksempel 2
Pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret til de individuelle krystallinske polymorfe former E, A og B av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid ble tatt opp med et Bruker D8 diffraktometer (geometri: Bragg-Brentano; stråling: CuKa 1,54184 Å; sekundær monokromator grafitt; detektor: scintillasjonsteller, 28 trinns scan med trinn på 0,02° og en opptakstid på 1,0 s pr. trinn). Prøvene (omtrent 200 mg) ble fremstilt og analysert uten ytterligere prosessering (f.eks. knusing eller sikting) av substansen. Pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret til de individuelle krystallinske polymorfe former E, A og B av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid er vist henholdsvis i Figurene 1, 3 og 5.
Eksempel 3
IR-spektra til de individuelle krystallinske polymorfe former E, A og B av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid ble opptatt som film av en suspensjon i Nujol bestående av omtrent 15 mg prøve og omtrent 15 mg Nujol mellom to natriumkloridplater, med et FT-IR spektrometer (Nicolet 20SXB eller tilsvarende) i transmittansmodus (oppløsning 2 cm"<1>,200 eller flere akkumulerte skan, MCT detektor). IR-spektra til de individuelle krystallinske polymorfe former E, A og B av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid er vist henholdsvis i
Figurene 2, 4 og 6.
Eksempel 4
Smeltepunktene til de individuelle krystallinske polymorfe former E, A og B av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid ble funnet ved differensiellskanningkalorimetri, DSC, som beskrevet av f.eks. P.J. Haines, ed., "Principles of Thermal Analysis and Calorimetry", Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2002):
Eksempel 5
Den termodynamiske stabiliteten til de individuelle krystallinske polymorfe former E, A og B av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid ble bestemt i henhold til metoder kjent på området, f.eks. fra Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., „Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999). Målinger av smeltepunkt, løselighetsvarme, så vel som likevektsforsøk i suspensjon viser at polymorf E er termodynamisk mer stabil enn polymorf A og at polymorf B er mer stabil enn polymorfene E og A.
Eksempel 6
Løseligheten av polymorfene A, B og E målt etter 20 min ekvilibrering ved 20 °C enten i vann eller vandig bufferløsning (pH 1) er satt opp i følgende tabell:
Eksempel A
Filmbelagte tabletter inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Den aktive bestanddel blir siktet og blandet med mikrokrystallinsk cellulose og blandingen blir granulert med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann. Granulatet blir blandet med natriumstivelseglykolat og magesiumstearat og sammenpresset, hvilket gir kjerner med henholdsvis 120 eller 350 mg. Kjernene lakkeres med en vandig løsning / suspensjon av ovennevnte filmbelegg.
Eksempel B
Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte: Bestanddeler Pr. kapsel
Forbindelse med formel (I) 25,0 mg Laktose 150,0 mg Maisstivelse 20,0 mg Talkum 5,0 mg
Komponentene siktes, blandes og fylles i kapsler av størrelse 2.
Eksempel C
Poser inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Den aktive bestanddel blir blandet med laktose, mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose og granuleres med en blanding av polyvinylpyrrolidon i vann. Granulatet blir blandet med magnesiumstearat samt smaks-additiver og fylt i poser.
Claims (12)
1. Krystallinsk polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som erkarakterisert vedat det har et pulverrøntgendiffraksjonmønster som har karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta på omtrent
2. Krystallinsk polymorf ifølge krav 1,karakterisert vedat det har pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret som vist i Figur 1.
3. Krystallinsk polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid som erkarakterisert vedat det har et IR-absorpsjonsspektrum som har karakteristisk topper uttrykt i cm"<1>ved omtrent 3277 cm"<1>, 3057 cm"<1>,1627 cm"<1>, 1070 cm"<1>, 1022 cm"<1>, 892 cm"<1>, 873 cm"<1>, 850 cm"<1>, 780 cm"<1>, 745 cm"<1>, 725 cm"<1>, 652 cm"<1.>
4. Krystallinsk polymorf ifølge krav 3,karakterisert vedat det har et IR-absorpsjonsspektrumet som vist i Figur 2.
5. Krystallinsk polymorf av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)aminhydrokloridkarakterisert vedat det har et smeltepunkt på 211 °C til 214 °C.
6. Forbindelse [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-kinazolin-4-yi]-(3-etynyl-fenyl)aminhydrokloridkarakterisert vedat minst 70 % er en krystallinsk polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk polymorf som definert i hvilket som helst av kravene ltil5karakterisert vedat prosessen omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II)
med en forbindelse med formel (III)
i (a,a,a)-trifluortoluen.
8. Farmasøytisk preparat omfattende en krystallinsk polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.
9. Krystallinsk polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som terapeutisk aktiv substans.
10. Krystallinsk polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som terapeutisk aktiv substans for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med epidermale vekstfaktorreseptorer.
11. Anvendelse av krystallinsk polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av medikamenter for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av sykdommer som er forbundet med epidermale vekstfaktorreseptorer.
12. Anvendelse av krystallinsk polymorf ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av medikamenter for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av kreft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03003587 | 2003-02-17 | ||
| PCT/EP2004/001244 WO2004072049A1 (en) | 2003-02-17 | 2004-02-11 | Polymorph of {6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl}-(3e) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053953L NO20053953L (no) | 2005-08-31 |
| NO330781B1 true NO330781B1 (no) | 2011-07-18 |
Family
ID=32842701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053953A NO330781B1 (no) | 2003-02-17 | 2005-08-25 | Polymorfe former av {6,7-Bis(2-metoksy-etoksy) kinazolin-4-yl(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdommer |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7148231B2 (no) |
| EP (1) | EP1597239B2 (no) |
| JP (1) | JP4456079B2 (no) |
| KR (1) | KR100797430B1 (no) |
| CN (1) | CN100506803C (no) |
| AT (1) | ATE408605T1 (no) |
| AU (1) | AU2004212067C1 (no) |
| BR (1) | BRPI0407520A (no) |
| CA (1) | CA2514977C (no) |
| CO (1) | CO5601019A2 (no) |
| DE (1) | DE602004016628D1 (no) |
| DK (1) | DK1597239T4 (no) |
| ES (1) | ES2314373T5 (no) |
| HR (1) | HRP20050707B1 (no) |
| IL (1) | IL169975A (no) |
| MX (1) | MXPA05008598A (no) |
| NO (1) | NO330781B1 (no) |
| NZ (1) | NZ541500A (no) |
| PL (1) | PL225428B1 (no) |
| PT (1) | PT1597239E (no) |
| RU (1) | RU2376294C2 (no) |
| SI (1) | SI1597239T2 (no) |
| WO (1) | WO2004072049A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200506339B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US7625911B2 (en) * | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
| US20100204470A1 (en) * | 2006-06-27 | 2010-08-12 | Sandoz Ag | method for salt preparation |
| CA2659307A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| US8372856B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
| PT2170844T (pt) | 2007-02-21 | 2016-08-05 | Natco Pharma Ltd | Novos polimorfos de cloridrato de erlotinib e método de preparação |
| WO2008122776A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Cipla Limited | Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2213665A1 (en) | 2007-08-17 | 2010-08-04 | Hetero Drugs Limited | Erlotinib hydrochloride |
| US20090124642A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-05-14 | Augusto Canavesi | Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof |
| EP2183226A2 (en) * | 2007-08-23 | 2010-05-12 | Plus Chemicals S.A. | Processes for the preparation of crystalline forms a, b and pure crystalline form a of erlotinib hcl |
| CA2730226A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Plus Chemicals Sa | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
| WO2010040212A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| EP2213281A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-04 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| EP2411373B1 (en) | 2009-03-26 | 2015-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20120302749A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-11-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b |
| CN101987834B (zh) * | 2010-06-13 | 2012-07-18 | 信泰制药（苏州）有限公司 | 一种结晶形态的盐酸埃罗替尼及其制备方法 |
| JP5948597B2 (ja) | 2010-07-23 | 2016-07-06 | ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド | 純粋なエルロチニブ |
| US20140121373A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing stable polymorphic form of erlotinib hydrochloride |
| WO2014037961A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
| CN103333124B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-03-25 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 |
| WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
| RU2610337C1 (ru) * | 2015-12-10 | 2017-02-09 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| JP2019059685A (ja) * | 2017-09-26 | 2019-04-18 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
| JP2020090456A (ja) * | 2018-12-05 | 2020-06-11 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6434574A (en) * | 1987-07-30 | 1989-02-06 | Mazda Motor | Full mold casting device |
| CA2216796C (en) | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) † | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| ID27198A (id) | 1998-04-29 | 2001-03-08 | Osi Pharm Inc | Anhidrat dan monohidrat n-(3-etunilfenilamino)-6,7-bis (2-metoksietoksi)-4-kuinazolinamina mesilat |
| RS49836B (sr) | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
-
2004
- 2004-02-03 US US10/771,217 patent/US7148231B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 DE DE602004016628T patent/DE602004016628D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 AU AU2004212067A patent/AU2004212067C1/en not_active Expired
- 2004-02-11 PT PT04710031T patent/PT1597239E/pt unknown
- 2004-02-11 DK DK04710031.8T patent/DK1597239T4/da active
- 2004-02-11 BR BRPI0407520-0A patent/BRPI0407520A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-02-11 CA CA2514977A patent/CA2514977C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 EP EP04710031.8A patent/EP1597239B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 JP JP2005518421A patent/JP4456079B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 AT AT04710031T patent/ATE408605T1/de active
- 2004-02-11 RU RU2005128774/04A patent/RU2376294C2/ru active
- 2004-02-11 NZ NZ541500A patent/NZ541500A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 CN CNB2004800043815A patent/CN100506803C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 MX MXPA05008598A patent/MXPA05008598A/es active IP Right Grant
- 2004-02-11 SI SI200430902T patent/SI1597239T2/sl unknown
- 2004-02-11 PL PL378561A patent/PL225428B1/pl unknown
- 2004-02-11 KR KR1020057015068A patent/KR100797430B1/ko active IP Right Grant
- 2004-02-11 WO PCT/EP2004/001244 patent/WO2004072049A1/en active IP Right Grant
- 2004-02-11 ES ES04710031T patent/ES2314373T5/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-28 IL IL169975A patent/IL169975A/en active IP Right Grant
- 2005-08-08 ZA ZA200506339A patent/ZA200506339B/en unknown
- 2005-08-10 HR HRP20050707AA patent/HRP20050707B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-08-18 CO CO05082094A patent/CO5601019A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-25 NO NO20053953A patent/NO330781B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330781B1 (no) | Polymorfe former av {6,7-Bis(2-metoksy-etoksy) kinazolin-4-yl(3-etynyl-fenyl)aminhydroklorid, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdommer | |
| JP5043825B2 (ja) | Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩及び多形 | |
| KR100668412B1 (ko) | 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트 | |
| JP2009520742A (ja) | Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩および多形 | |
| IL178097A (en) | Polymorphs of IMATINIB acid addition salts with tensulfonic acid | |
| EP3428159B1 (en) | Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof | |
| US11566024B2 (en) | Tartrate of selective CDK9 inhibitor and crystal form thereof | |
| EP1801111B1 (en) | Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil | |
| US20200308141A1 (en) | Solid state forms of neratinib and salts thereof | |
| US20070032506A1 (en) | Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride | |
| EP2751094B1 (en) | Novel crystal form | |
| US20230021909A1 (en) | Crystalline forms of (s, e)-4-(dimethylamino)-n-(3-(4-(2-hydroxy-1-phenylethylamino)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)but-2-enamide free base | |
| KR20230026384A (ko) | 화합물의 결정 형태 | |
| KR20210050530A (ko) | 신규 아자트리시클릭 화합물의 염 형태 및 결정 형태 및 그의 용도 |