POLIFORMO DE {6, 7-BIS(2-METOXI-ETOXI) -QUINZAOLIN-4-IL} - (3E)
Campo de la Invención El compuesto clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina de la fórmula (I) es útil para el tratamiento de trastornos hiperproliferantes , como son los cánceres, en mamíferos.
Antecedentes de la Invención En el documento WO 96/30347, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, se describe la obtención del clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina así como los usos de este compuesto. Este compuesto es, en particular, un inhibidor de las enzimas tirosina-cinasas, tales como los receptores de factor de crecimiento epidérmicos, y puede utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con las enzimas tirosina-cinasas, tales como los receptores de factor de crecimiento epidérmicos, el cáncer, en particular el cáncer pulmonar no de células pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer pulmonar no de células pequeñas refractario resistente al tratamiento) , el cáncer de páncreas, el cáncer de ovarios,
REF: 165876
el cáncer de mama, el glioma, el cáncer de cabeza y el cáncer de cuello. Recientemente se han publicado en el documento WO 01/34574, que se incorpora a la presente como referencia, dos polimorfos diferentes del clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -guinazolin-4-il] - (3—etinil-fenil) mina, denomi-nados polimorfo A y polimorfo B. El polimorfismo se define como la capacidad de una sustancia para cristalizar en más de un ordenamiento de red cristalina. El polimorfismo puede influir en muchos aspectos de las propiedades del estado sólido de un fármaco. Las diferentes modificaciones cristalinas de una sustancia pueden diferir considerablemente entre sí en muchos aspectos, como son la solubilidad, la velocidad de disolución y finalmente la biodisponibilidad. Un estudio exhaustivo del polimorfismo en los cristales en sentido farmacéutico y de cristalografía molecular se describe por ejemplo, en Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R. , Stowell, J.G., Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., Nueva York, Basilea, 1999) o Bernstein (Bernstein, J. , Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002) . De los dos polimorfos descritos en el documento WO 01/34574, el polimorfo B es más estable termodinámicamente que
el polimorfo A, mientras que el polimorfo A presenta mejor solubilidad y velocidad de disolución que el polimorfo B. Sin embargo, sobre la base de los dos polimorfos conocidos A y B del clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi ) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina, sigue considerándose todavía como deseable el disponer de una forma de este compuesto que sea termodinámicamente más estable que el polimorfo A y posee una mejor solubilidad y velocidad de disolución que el polimorfo B. Breve descripción de la Invención De modo sorprendente, ahora se ha encontrado que el clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina puede existir en una tercera forma polimórfica, denominada polimorfo E, que es termodinámicamente más estable que el polimorfo A conocido y posee mejor solubilidad y velocidad de disolución que el polimorfo B conocido . Por consiguiente, la presente invención proporciona un nuevo polimorfo cristalino del clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina, que de forma inesperada posee una mejor solubilidad deseada y una mejor velocidad de disolución con respecto al polimorfo B y una mejor estabilidad termodinámica, si se compara con el polimorfo A. Por consiguiente, el polimorfo de la presente invención tendrá mejores propiedades farmacológicas que los
polimorfos A y B, ya conocidos. A menos que se indique lo contrario, se emplearán las siguientes definiciones para ilustrar y definir los significados y el alcance de los distintos términos empleados para describir la presente invención. El término "polimorfo cristalino" significa una modificación cristalina que puede caracterizarse por métodos analíticos, tales como la difracción de rayos X de material en polvo, la espectroscopia IR o el punto de fusión. El término "polimorfo E" significa el polimorfo cristalino del clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina de la presente invención. Los términos "polimorfo A" y "polimorfo B" indican los diferentes polimorfos cristalinos del clorhidrato de la [ 6 , 7-bis (2-metoxi-etoxi ) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) -amina descritos en el documento WO 01/34574. El término "IR" significa infrarrojo. Breve Descripción de las Figuras : Figura 1: patrón de difracción de rayos X del polimorfo E
Figura 2 : espectro IR del polimorfo E Figura 3 : patrón de difracción de rayos X del polimorfo A Figura 4 : espectro IR del polimorfo A Figura 5 : patrón de difracción de rayos X del polimorfo B Figura 6 : espectro IR del polimorfo B
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere en detalle al polimorfo cristalino del clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta situados aproximadamente en: grado 2theta
9.7 10 .1 11 .3 17 .0 17 .4 18 .9 19 .6 21 .3 22 .8 23 .6 24 .2 24 .7 25 .4 26 .2 26.7 29.3
El término "aproximadamente" significa en este
contexto gue existe incertidumbre en la medición de los grados 2-theta del orden de ± 0.2 (expresada en grados 2-theta) . El polimorfo cristalino recién descrito se caracteriza con preferencia por el patrón de difracción de polvo de rayos X gue tiene picos característicos expresados en grados 2-theta descritos antes, provisto de intensidades relativas cifras aproximadamente en
El término "aproximadamente" significa en este contexto gue existe incertidumbre en las mediciones de las intensidades relativas. El experto en la materia ya sabe gue
esta incertidumbre de las intensidades relativas depende en gran manera de las condiciones aplicadas en la medición. Los valores de la intensidad relativa pueden variar por ejemplo en ± 30% o con preferencia en ± 10%. Es preferido un polimorfo cristalino ya descrito antes, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X representado la figura 1. El polimorfo cristalino recién descrito puede caracterizarse además por su espectro IR. En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere por consiguiente a un polimorfo cristalino del clorhidrato de la [6, 7-Bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) -amina que se caracteriza por un espectro de absorción IR que tiene picos característicos, expresados en cirf1, situados aproximadamente en 3277 cm"1, 3057 cm"1, 1627 cm"1, 1070 cm"1, 1022 cm"1, 892 cm"1, 873 cm"1, 850 cm"1, 780 cm"1, 745 cm"1, 725 cm"1, 652 cm"1. El término "aproximadamente" significa en este contexto que los valores cm"1, pueden variar en ± 2 cm"1, con preferencia en ± 1 cm"1. El polimorfo cristalino recién descrito, caracterizado por el espectro de absorción IR que se representa en la figura 2, constituye una forma preferida de ejecución de la presente invención. Además, el polimorfo cristalino recién descrito puede caracterizarse por su punto de fusión. La invención abarca, pues, un polimorfo cristalino del clorhidrato de la [6,7-
Bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina que está caracterizado por un punto de fusión de 211°C a 214°C. La invención se refiere además en especial al compuesto clorhidrato de la [6, 7-Bis (2-metoxi-etoxi ) -quinazolin-4-il] -(3-etinil-fenil) amina, del que por lo menos el 70% es un polimorfo cristalino ya definido antes, en especial del que por lo menos el 90% es un polimorfo cristalino ya definido antes, más en especial del que por lo menos el 95% es un polimorfo cristalino ya definido antes y de modo todavía más especial del que por lo menos el 99% es >un polimorfo cristalino ya definido antes . La invención se refiere además a un proceso para la obtención de un polimorfo cristalino ya descrito antes, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula (III)
en (a, a, a, ) -trifluorotolueno . El compuesto de la
fórmula (II) es la 3-etinilanilina, es también preferido el 3-etinil- aminobenceno, y el compuesto de la fórmula (III) es 4- cloro-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina. Los productos de partida de la fórmula (II) y (III) pueden obtenerse de acuerdo a métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, los descritos en WO 01/34574. La reacción recién descrita puede llevarse a cabo en condiciones que los expertos en la materia ya conocen. Por ejemplo, una temperatura apropiada se situaría entre 30 y 100°C, con preferencia entre 50 y 80°C, con preferencia especial entre 70 y 80°C. En una forma preferida de ejecución, la reacción se lleva a cabo en presencia de HCl. Una vez se ha completado la reacción, el polimorfo cristalino del clorhidrato de la [6, 7-Bis (2-metoxi-etoxi) -guinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina ya descrito antes, precipita en el seno del (a,a, ,) y puede aislarse por métodos que los expertos en la materia ya conocen, por ejemplo, por filtración o centrifugación. La proporción molar entre el compuesto de la fórmula (II) y el compuesto de la fórmula (III) puede variar, por ejemplo, en el intervalo de 0.5 a 1.5. La proporción molar se sitúa con preferencia en el intervalo comprendido entre 0.9 y 1.1. Con mayor preferencia, la proporción molar se sitúa en torno a 1, con preferencia especial en 1. La invención se refiere además a un polimorfo cristalino ya definido, cuando se obtiene por el proceso recién descrito.
Tal como se ha descrito anteriormente, el polimorfo de la presente invención es un compuesto farmacéuticamente activo que inhibe las enzimas tirosina-cinasa, en particular los receptores de factor de crecimiento epidérmico. Este polimorfo puede utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con enzimas tirosina-cinasa, en particular los receptores de factores de crecimiento epidérmicos, tales como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón no de células pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón refractario no de células pequeñas, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovarios, el cáncer de mama, el glioma, el cáncer de cabeza y el cáncer de cuello. La prevención y/o el tratamiento del cáncer de pulmón no de células pequeñas es la indicación preferida. Por tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un polimorfo cristalino ya definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención abarca igualmente un polimorfo cristalino ya descrito antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con enzimas tirosina-cinasas , en particular receptores de factores de crecimiento epidérmicos, en especial como sustancias terapéuticamente para el tratamiento y/o profilaxis
del cáncer, en particular el cáncer de pulmón no de células pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón refractario no de células pequeñas, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovarios, el cáncer de mama, el glioma, el cáncer de cabeza y el cáncer de cuello, en especial el cáncer de pulmón no de células pequeñas . En otra forma de ejecución, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con enzimas tirosina-cinasas , en particular receptores de factor de crecimiento epidérmico, en especial para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en especial el cáncer de pulmón no de células pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón refractario no de células pequeñas, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovarios, el cáncer de mama, el glioma, el cáncer de cabeza y el cáncer de cuello, más en especial el cáncer de pulmón no de células pequeñas, dicho método consiste en administrar un polimorfo cristalino ya definido antes a un ser humano o a un animal . La invención abarca también el uso de un polimorfo cristalino ya definido antes para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con enzimas tirosina-cinasas, en particular los receptores de factor de crecimiento epidérmico, en especial para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, el cáncer de pulmón
no de células pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón refractario no de células pequeñas, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovarios, el cáncer de mama, el glioma, el cáncer de cabeza y el cáncer de cuello, más en especial el cáncer de pulmón no de células pequeñas . La invención se refiere además al uso de un polimorfo cristalino ya descrito antes, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con enzimas tirosina-cinasas, en particular de receptores de factor de crecimiento epidérmico, en especial para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en especial del cáncer de pulmón no de células pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón refractario no de células pequeñas, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovarios, el cáncer de mama, el glioma, el cáncer de cabeza y el cáncer de cuello, más en especial el cáncer de pulmón no de células pequeñas . Dichos medicamentos contienen un compuesto descrito antes. En las composiciones, usos y métodos descritos anteriormente, el compuesto clorhidrato de la [6,7-bis(2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil ) amina, del que por lo menos el 70% es un polimorfo cristalino ya definido, en particular del que por lo menos el 90% es un polimorfo cristalino ya definido antes, más en especial del que por lo menos un 95% es un polimorfo cristalino ya definido antes y en
forma incluso más especialmente preferida del que por lo menos el 90% es un polimorfo cristalino ya definido antes, puede utilizarse en lugar del polimorfo definido antes. El polimorfo de la presente invención puede utilizarse como medicamento, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos destinados a la administración enteral, parenteral o tópica. Puede administrarse, por ejemplo, por v a peroral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de los preparados farmacéuticos puede realizarse por un método que será familiar para cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar el polimorfo descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores idóneos sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales portadores idóneos son tanto los materiales portadores inorgánicos como los materiales portadores orgánicos. Por tanto, se pueden utilizar la
lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales como materiales portadores para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del ingrediente es posible prescindir de los portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares . Los materiales portadores idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales portadores idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales portadores idóneos para los preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes habituales, los agentes que mejoran la
consistencia, los agentes que mejoran el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solu ilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes y los antioxidantes . La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y el estado general de salud general del individuo y del modo de administración y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 7.000 mg, en especial de 5 a 2500 mg, con preferencia de 5 a 200 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso, el compuesto podría administrarse en una o en varias unidades de dosificación diaria, por ejemplo, de 1 a 3 unidades de dosificación. Los preparados farmacéuticos contienen de modo conveniente de 1 a 1000 mg, con preferencia de 5 a 200 mg de un compuesto de la fórmula I . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la invención. Los polimorfos Cristalinos A y B del clorhidrato de la [6, 7-Bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina pueden obtenerse con arreglo a los métodos
descritos en el documento WO 01/34574. Ejemplos Ej emplo 1 Se purga con nitrógeno a temperatura ambiente un reactor encamisado de 500 mi y se cargan en él 30 g de la 4-cloro-6 , 7-bis (2—metoxietoxi ) quinazolina y 130 g del (a,a,a,)-trifluortolueno . A la suspensión blanca se le añaden 12.55 g de 3-etinilanilina disueltos en 180 g del (a,a,a,)-trifluortolueno . Después de añadir 0.18 g de HC1 (del 37%), se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min. más y después se calienta a la temperatura de reflujo. Una vez finalizada la reacción, se enfria la suspensión a temperatura ambiente y se filtra. Se aislan cristales del clorhidrato de la [ 6 , 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil ) amina, se lavan con etanol y se secan a. 60°C / 10 mbar durante una noche. Se caracteriza el producto final seco como modificación E mediante difracción de polvo de rayos X y por espectroscopia IR. Los cristales funden en torno a 213 °C (Tinicio, medido por calorimetría de escaneo diferencial) . E emplo 2 Los patróns de difracción de polvo de rayos X de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de la [6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina se registran en un difractómetro Bruker D8 (geometría: Bragg-Brentano; radiación: CuKa 1,54184 Á; mono
cromador secundario de grafito; detector: contador de centello, escaneo de grados 2d con un tamaño de grado de 0.02° y un período de medición de 1.0 s por grado). Se preparan las muestras (aproximadamente 200 mg) y se analizan sin más procesado de la sustancia (por ejemplo, molienda o tamizado) . Los patróns de difracción de polvo de rayos X de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de la [6,7-bis (2-metoxi-etoxi) -guinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina se representan en las figuras 1 , 3 y 5 , respectivamente . Ejemplo 3 Los espectros IR de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de la [ 6 , 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina se registran en forma de película de una suspensión en Nujol que contiene aproximadamente 15 mg de muestra y aproximadamente 15 mg de Nujol, entre dos plaquitas de cloruro sódico, con un espectro fotómetro FT-IR (Nicolet 20SXB u otro equivalente) en modo transmitancia (resolución: 2 cnf1 escaneos coañadidos 200 o más, detector MCT) . Los espectros IR de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de la [6,7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina se recogen en las figuras 2, 4 y 6, respectivamente. Ejemplo 4 Los puntos de fusión de los polimorfos cristalinos individuales E, A y E del clorhidrato de la [ 6 , 7-bis (2-metoxi-
etoxi) -quinazolin-4il] - (3-etinil-fenil ) amina se obtienen por calorimetría de escaneo diferencial, del modo descrito por ejemplo por P.J. Haines, coord. , "Principies of Thermal Analysis and Calorimetry" , Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2002) :
Ejemplo 5 La estabilidad termodinámica de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de la [6,7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il] - (3-etinil-fenil) amina se mide con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo los descritos por Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R. , Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999) . Las mediciones del punto de fusión, del calor de disolución, así como los ensayos de equilibrado en suspensión indican que el polimorfo E es termodinámicamente más estable que el polimorfo A y que el polimorfo B es más estable que los polimorfos E y A. punto de Calor de disolución en fusión etanol/agua (45:55 g/g, (Tin cio) [°C] 45°C) [kj/mol] polimorfo E de 211 a 214 de 56.9 a 58.4 polimorfo A de 205 a 208 de 50.0 a 55.6 polimorfo B de 227 a 231 de 61.2 a 62.4
E emplo 6 La solubilidad de los polimorfos A, B y E, medida 20 minutos después del equilibrado a 20°C tanto en agua como en una solución amortiguada acuosa (pH 1) se recogen en la tabla siguiente:
Ejemplo A Pueden fabricarse tabletas recubiertas de película que contienen los ingredientes siguientes por un método convencional : Ingredientes núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10 .0 mg 200. ,0 mg celulosa microcristalina 23 .5 mg 43. ,5 mg lactosa hidratada 60 .0 mg 70. .0 mg Povidona K30 12 .5 mg 15, .0 mg almidón-glicolato sódico 12 .5 mg 17. .0 mg estearato magnésico 1 .5 mg 4. .5 mg (peso del núcleo) 120 .0 mg 350. .0 mg cubierta de película: hidroxipropil-metil-celulosa ¦ 3 .5 mg 7 .0 mg polietilenglicol 6000 0 .8 mg 1 .6 mg
talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo, se mezcla con la celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de la polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sádico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y de 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución /suspensión acuosa que tiene la composición de película de recubrimiento recién descrita. Ejemplo B Se fabrican cápsulas que contienen los ingredientes siguientes por un método convencional : Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Se pueden fabricar bolsitas que contienen los siguientes ingredientes por un método convencional : compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg
lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetil-celulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos aromatizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.