PT1597239E - Polimorfo de {6, 7-bis (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-4-il}- (3e) - Google Patents
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Description
1
Descrição "POLIMORFO DE {6,7-BIS(2-ΜΕΤΟΧΙ-ETOXI)-QUINAZOLIN-4-IL}-(3E)" 0 composto cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina da fórmula {1} é útil no tratamento de perturbações hiperproliferativas, tais como cancros, em mamíferos.
HCI
Na WO 96/30347, foram divulgadas a preparação de cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina bem como as utilizações deste composto. Em particular, este composto é um inibidor de enzimas tirosina-cinase, tais como receptores do factor de crescimento da epiderme, e pode ser utilizado para o tratamento e/ou prevenção de doenças que se encontram associadas a enzimas tirosina-cinase, tais como receptores do factor de crescimento da epiderme, tal como cancro, particularmente cancro do pulmão de não pequenas células, cancro colo-rectal, cancro do pulmão de não pequenas células refractário, cancro de pâncreas, cancro dos ovários, cancro da mama, glioma, cancro da cabeça ou cancro do pescoço.
Recentemente, foram divulgados, na WO 01/34574, dois polimorfos diferentes de cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina, designados por polimorfo A e polimorfo B. 2
Polimorfismo é definido como a capacidade de uma substância cristalizar em mais do que um arranjo da estrutura cristalina. O polimorfismo pode influenciar muitos aspectos das propriedades do estado sólido de um fármaco. Diferentes modificações cristalinas de uma substância podem diferir consideravelmente entre si em muitos aspectos, tais como na sua solubilidade, na velocidade de dissolução e finalmente na biodisponibilidade. Um tratamento exaustivo do polimorfismo em cristais moleculares e farmacêuticos é dado, por exemplo por Byrn (Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R. , Stowell, J.G.,"Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, Basileia, 1999) ou Bernstein (Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002) .
Dos dois polimorfos descritos na WO 01/34574, o polimorfo B é termodinamicamente mais estável do que o polimorfo A, enquanto o polimorfo A apresenta uma melhor solubilidade e velocidade de dissolução do que o polimorfo B. No entanto, com base nos polimorfos A e B, conhecidos, do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il] -(3-etinil-fenil)amina, ainda era considerado desejável ter uma forma deste composto que, sendo termodinamicamente mais estável que o polimorfo A, apresentasse,, também, uma melhor solubilidade e velocidade de dissolução que o polimorfo B.
Surpreendentemente, verificou-se agora que o cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina pode existir numa terceira forma polimõrfica, designada por polimorfo E, que ê termodinamicamente mais estável do que o polimorfo A, 3 conhecido, e apresenta uma melhor solubilidade e velocidade de dissolução do que o polimorfo B, conhecido.
Assim, a presente invenção proporciona um novo polimorfo cristalino do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina que, inesperadamente, apresenta as desejadas solubilidade e velocidade de dissolução aumentadas em relação ao polimorfo B e uma estabilidade termodinâmica aumentada em comparação com o polimorfo A. 0 polimorfo da presente invenção terá, consequentemente, propriedades farmacológicas melhoradas quando comparado com os polimorfos A e B, conhecidos.
Excepto quando indicado o contrário, as seguintes definições são apresentadas para ilustrar e definir o significado e o âmbito dos diversos termos aqui utilizados para descrever a invenção. 0 termo "polimorfo cristalino" refere-se a uma modificação de cristal que pode ser caracterizada por métodos analíticos, tais como, por exemplo, difracção de raios X de pós, espectroscopia de IV ou pelo seu ponto de fusão. 0 termo "polimorfo E" é relativo ao polimorfo cristalino do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina, da presente invenção. Os termos "polimorfo A" e "polimorfo B" são relativos a diferentes polimorfos cristalinos do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina, tal como descritos na WO 01/34574. O termo "IV" significa infravermelho. 4
Descrição de Figuras:
Figura 1: Padrão de difracção de raios X do polimorfo E Figura 2: Espectro de IV do polimorfo E Figura 3: Padrão de difracção de raios X do polimorfo A Figura 4: Espectro de IV do polimorfo A
Figura 5: Padrão de difracção de raios X do polimorfo B
Figura 6: Espectro de IV do polimorfo B
Em detalhe, a presente invenção é relativa a um polimorfo cristalino de cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilJ- (3-etinil-fenil)amina que é caracterizado por um padrão de difracção de raios X de pó com picos característicos expressos em graus 2-teta aproximadamente a
5
0 termo "aproxímadamente" significa, neste contexto, que existe uma incerteza nas medições dos graus 2-teta de ±0,2 (expressa em graus 2-teta). 0 polimorfo cristalino, tal como descrito acima, é caracterizado, de preferência, pelo padrão de difracção de raios X de pó com picos característicos expressos em graus 2-teta, tal como descritos acima, que apresentam intensidades relativas de aproxímadamente graus 2-teta intensidade relativa 5,7 100 9,7 2,7 10,1 3,3 11,3 4,4 17,0 1,2 17,4 1,4 18,9 3,9 19,6 1,2 21,3 2,6 22,8 5,1 23,6 9,0 6 24,2 3 24,7 2,7 25,4 3,2 26,2 2,2 26,7 1,8 29,3 2 0 termo "aproximadamente" significa, neste contexto, que existe uma incerteza nas medições das intensidades relativas. É conhecido do perito na arte que a incerteza das intensidades relativas depende fortemente das condições de medição. Os valores das intensidades relativas podem, por exemplo, variar em +30% ou de preferência em ±10%.
Preferido é um polimorfo cristalino, tal como descrito acima, que é caracterizado pelo padrão de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 1. O polimorfo cristalino descrito acima pode, ainda, ser caracterizado pelo seu espectro de IV. Ainda numa outra concretização preferida a invenção é, consequentemente, relativa a um polimorfo cristalino do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina que se caracteriza por um espectro de absorção IV com picos característicos expressos em cm-1 aproximadamente a 3277 cm'1, 3 057 cm-1, 1627 cm' \ 1070 cm'1, 1022 cm'1, 892 cm"1, 873 cm'1, 850 cm'1, 780 cm'1, 745 cm'1, 725 cm'1, 652 cm"1. O termo "aproximadamente" significa, neste contexto, que os valores cm'1 podem variar em ±2cm"1, de preferência em +lcm'1. O polimorfo cristalino, tal como descrito acima, caracterizado pelo espectro de absorção de IV apresentado 7 na Figura 2, constitui uma concretização preferida da presente invenção.
Adicionalmente, o polimorfo cristalino descrito acima pode ser caracterizado pelo seu ponto de fusão. Assim, a invenção também compreende um polimorfo cristalino de cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina que é caracterizado por um ponto de fusão de 211°C a 214°C.
Além disso, a invenção é, especialmente, relativa ao composto cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil) amina, em que pelo menos 70% são um polimorfo cristalino como definido acima, particularmente em que pelo menos 90% são um polimorfo cristalino como definido acima, mais particularmente em que pelo menos 95% são um polimorfo cristalino como definido acima e ainda mais particularmente em que pelo menos 99% são um polimorfo cristalino como definido acima. A invenção é, ainda, relativa a um processo para o fabrico de um polimorfo cristalino, como descrito acima, cujo processo compreende a reacção de um composto da fórmula (II)
H NHg (IO com um composto da fórmula (III) δ
em (α,α,α)-trifluorotolueno. 0 composto da fórmula (II) é 3-etinilanílina, também referida como 3-etinil-aminobenzeno, e o composto da fórmula (III) é 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina. Os produtos de partida da fórmula (II) e (III) podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos na arte, por exemplo da WO 01/34574. A reacção descrita acima pode ser conduzida sob condições conhecidas de um perito na arte. Por exemplo, uma temperatura apropriada seria 30 a 100°C, de preferência 50 a 80°C, de maior preferência 70 a 80°C. Numa concretização preferida, a reacção é conduzida na presença de HC1. Quando a reacção é executada, o polimorfo cristalino do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il] -(3-etinil-fenil)amina, tal como descrito acima, precipita do (a,a,a)-trifluorotolueno e pode ser isolado por métodos conhecidos do perito na arte, por exemplo, por filtração ou centrifugação. A razão molar do composto da fórmula (II) para o composto da fórmula (III) pode variar, por exemplo no intervalo de 0,5 a 1,5. De preferência, a razão molar situa-se no intervalo de 0,9 a 1,1. De maior preferência, a razão molar é de cerca de 1, sendo a mais preferida de 1.
Além disso, a invenção é relativa a um polimorfo cristalino como definido acima, quando fabricado por um processo como descrito acima.
Tal como descrito acima, o polimorfo da presente invenção é um composto farmaceuticamente activo e inibe enzimas tirosina-cinase, em particular receptores do factor de crescimento da 9 epiderme. Este polimorfo pode ser utilizado no tratamento e/ou prevenção de doenças que estejam associadas às enzimas tirosina-cinase, em particular receptores do factor de crescimento da epiderme, tal como cancro, particularmente cancro do pulmão de não pequenas células, cancro colo-rectal, cancro do pulmão de não pequenas células refractário, cancro de pâncreas, cancro dos ovários, cancro da mama, glioma, cancro da cabeça ou cancro do pescoço. A indicação preferida é a prevenção e/ou o tratamento do cancro do pulmão de não pequenas células.
Assim, a invenção ê também relativa a composições farmacêuticas que compreendem um polimorfo cristalino, tal como definido acima, e um veiculo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção abrange igualmente um polimorfo cristalino, como descrito acima, para utilização como substâncias terapeuticamente activas, especialmente como substâncias terapeuticamente activas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estejam associadas a enzimas tirosina-cinase, particularmente receptores do factor de crescimento da epiderme, particularmente como substâncias terapeuticamente activas para o tratamento e/ou profilaxia do cancro, particularmente cancro do pulmão de não pequenas células, cancro colo-rectal, cancro do' pulmão de não pequenas células refractário, cancro de pâncreas, cancro dos ovários, cancro da mama, glioma, cancro da cabeça ou cancro do pescoço, mais particularmente cancro do pulmão de não pequenas células. A invenção é, também, relativa à utilização de um polimorfo cristalino, tal como descrito acima, para a preparação de medicamentos para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico de doenças que se encontram associadas a enzimas tirosina-cinase, particularmente receptores do factor de crescimento da epiderme, 10 particularmente para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico do cancro, particularmente cancro do pulmão de não pequenas células, cancro colo-rectal, cancro do pulmão de não pequenas células refractãrio, cancro de pâncreas, cancro dos ovários, cancro da mama, glioma, cancro da cabeça ou cancro do pescoço, mais particularmente cancro do pulmão de não pequenas células. Tais medicamentos compreendem um composto, tal como descrito acima. O polimorfo da presente invenção pode ser utilizado como medicamento, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parenteral ou tõpica. Pode ser administrado, por exemplo, por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções ou suspensões injectãveis ou soluções para infusão, ou por via tópica, por exemplo sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. A produção das preparações farmacêuticas pode ser efectuada de um modo que será familiar a qualquer perito na arte, incorporando o polimorfo descrito, opcionalmente em combinação com outras substâncias com valor terapêutico, numa forma de administração galénica em conjunto com veículos sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequados, e, se desejado, com excipientes farmacêuticos habituais.
Veículos adequados são não só veículos inorgânicos, mas também veículos orgânicos. Assim, podem ser utilizados como veículos 11 para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (no entanto, dependendo da natureza do ingrediente activo, no caso de cápsulas de gelatina mole podem não ser necessários veículos). Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, etc. Veículos adequados para soluções injectãveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Veículos adequados para preparações tópicas são gliceridos, gliceridos semi-sintêticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados da celulose.
Como excipientes farmacêuticos podem equacionar-se os habituais estabilizantes, conservantes, agentes molhantes e emulsionantes, agentes para melhorar a consistência, agentes para melhorar o sabor, sais para fazer variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes máscara e antioxidantes. A dosagem dos compostos da fórmula I pode variar dentro de limites vastos dependendo da doença a controlar, da idade e da situação individual do doente, e do modo de administração, e é claro que será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para doentes adultos pode ser equacionada uma dose diária de cerca de 1 a 7000 mg, especialmente cerca de 5 a 2500 mg, de preferência 5 a 200 mg. Dependendo da gravidade da doença 12 e do perfil farmacocinético preciso, o composto poderia ser administrado com uma ou múltiplas doses diárias, por exemplo em 1 a 3 doses.
As preparações farmacêuticas contêm, convenientemente, cerca de 1-1000 mg, de preferência 5-200 mg do composto da fórmula I.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção, em mais detalhe. No entanto, não têm o objectivo de, de qualquer modo, limitar o seu âmbito. Os polimorfos cristalinos A e B do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3 -etinil-fenil)amina podem ser obtidos de acordo com os métodos divulgados na WO 01/34574.
Exemplos Exemplo 1
Um reactor com camisa, de 5 00 mL, é purgado com azoto, à temperatura ambiente, e carregado com 30 g de 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina e 130 g de (a,a,a)-trifluorotolueno. À suspensão branca adicionam-se 12,55 g de 3-etinilanilina dissolvidos em 180 g de (a,a,a)-trifluorotolueno. Após adição de 0,18 g de HC1 (37%), a mistura da reacção é agitada, durante mais 15 min, à temperatura ambiente e depois aquecida até à temperatura de refluxo. Após finalização da reacção, a suspensão é arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. Os cristais isolados de cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina são lavados com etanol e secos durante a noite a 60°C/10 mbar. O produto final seco é caracterizado por difracção de raios X de pó e por espectroscopia de IV como a modificação E. Os cristais fundem a cerca de 213 °C (Tinício/ medida por calorimetria diferencial de varredura). 13
Exemplo 2
Os padrões de difracção de raios X de põ dos polimorfos cristalinos individuais E, A e B do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin~4-il]-(3-etinil-fenil)amina foram registados com um difractómetro Bruker D8 (geometria: Bragg-Brentano; radiação: CuKa 1,54184 Á; monocromador secundário de grafite; detector: contador de cintilação, varredura em passos 2δ com uma dimensão do passo de 0,02° e um tempo de medição de 1,0 s por passo) . As amostras (aproximadamente 200 mg) foram preparadas e analisadas sem processamento adicional (por exemplo pulverização ou calibração) da substância. Os padrões de difracção de raios X de pó dos polimorfos cristalinos individuais E, A e B do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-guinazolin-4-il]“(3~etinil-fenil)amina são apresentados, respectivamente, nas Figuras 1, 3 e 5.
Exemplo 3
Os espectros de IV dos polimorfos cristalinos individuais Ξ, A e B do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)“quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina foram registados como filme de uma suspensão em Nujol consistindo, de aproximadamente 15 mg de amostra e de aproximadamente 15 mg de Nujol entre duas placas de cloreto de sódio, com um espectrofotómetro FT-IR (Nicolet 20SXB ou equivalente) em modo de transmitância (resolução 2 cm"1, 200 ou mais varrimentos co-adicionados, MCT detector) . Os espectros de IV dos polimorfos cristalinos individuais E, A e B do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina são apresentados, respectivamente, nas Figuras 2, 4 e 6.
Exemplo 4 14
Os pontos de fusão dos polimorfos cristalinos individuais E, A e B do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il] -(3-etinil-fenil)amina foram obtidos por calorimetria diferencial de varredura como descrito, por exemplo, em P. J. Haines, ed. , "Principies of Thermal Analysis and Calorimetry", Royal Society of Chemistry, Cambrídge, UK, 2002): ponto de fusão (Tinicio) / [°C] polimorfo E 211 a 214 polimorfo A 205 a 208 polimorfo B 227 a 231
Exemplo 5 A estabilidade termodinâmica dos polimorfos cristalinos individuais E, A e B do cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina foi medida de acordo com métodos conhecidos na arte, por exemplo de Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999). Medições do ponto de fusão, da entalpia de dissolução, bem como ensaios de equilibração em suspensão mostram que o polimorfo E é termodinamicamente mais estável que o polimorfo A e que o polimorfo B é mais estável que os polimorfos E e A. ponto de fusão (Tinicio) / [ °C] entalpia de dissolução etanol/água (45:55 g/g, 45°C) [kj/mole] polimorfo E 211 a 214 55,9 a 58,4 polimorfo A 205 a 208 50,0 a 55,6 polimorfo B 227 a 231 61,2 a 62,4 15
Exemplo 6 A solubilidade dos polimorfos A, B, e E medida após 20 min de equilibração a 2 0 °C em água ou em solução aquosa de tampão {pH 1) encontra-se compilada na tabela seguinte: água solução aquosa tampão (pH 1) polimorfo E 0,191% 0,011% polimorfo A 0,194% 0,017% polimorfo B 0,098% 0,003%
Exemplo A
Comprimidos revestidos por película contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidos por um processo convencional:
Ingredientes Por comprimido Núcleo:
Composto da fórmula (1} 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg Glicolato de amido sódico 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do núcleo) 120, mg 350 mg Revestimento por película: Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg Polietileno glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg Óxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg 16 0 ingrediente activo é calibrado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido sódico e estearato de magnésio e comprimido para se obterem núcleos, respectivamente, com 120 ou 350 mg. Os núcleos são envernizados com uma solução aquosa / suspensão do revestimento por película acima mencionado.
Exemplo B Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas por um processo convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são calibrados e misturados e cheios em cápsulas da medida 2.
Exemplo C
Saquetas contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas por um processo convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg Lactose, pó fino 1015,0 mg Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Carboximetilcelulose sódica 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg Estearato de magnésio 10,0 mg Aditivos aromatizantes 1,0 mg 17 0 ingrediente activo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose sõdica e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e com os aditivos aromatizantes e cheio em saquetas.
Lisboa, 1 de Outubro de 2008
Claims (13)
1 Reivindicações 1. Um polimorfo cristalino de cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi}-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina que é caracterizado por um padrão de difracção de raios X de pó com picos caracteristicos expressos em graus teta aproximadamente a
2
2. O polimorfo cristalino da reivindicação 1, caracterizado pelo padrão de difracção de raios X de pó apresentado na Figura 1.
3. Um polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que é caracterizado por um espectro de absorção no IV com picos característicos expressos em cm'1 aproximadamente a 3277 cm"1, 3057 cm"1, 1627 cm'1, 1070 cm'1, 1022 cm'1, 892 cm'1, 873 cm'1, 850 cm'1, 780 cm"1, 745 cm"1, 725 cm'1, 652 cm"1.
4. O polimorfo cristalino da reivindicação 3 caracterizado pelo espectro de absorção no IV apresentado na Figura 2.
5. Um polimorfo cristalino de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 que é caracterizado por um ponto de fusão de 211 °C a 214 °C.
6. O composto cloridrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina, em que pelo menos 70% são um polimorfo cristalino de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5.
7. Um processo para o fabrico de um polimorfo cristalino, tal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5, cujo processo compreende a reacção de um composto da fórmula {II)
(IO NH, 3 com um composto da fórmula (III)
(III) em (a,a,a)-trifluorotolueno.
8. Um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, quando fabricado por um processo de acordo com a reivindicação 7.
9. Composições farmacêuticas compreendendo um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, e um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. Um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para utilização como substâncias activas terapêuticas.
11. Um polimorfo cristalino, de acordo' com qualquer das reivindicações 1 a 5, para utilização como substâncias activas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estejam associadas a receptores de factor de crescimento da epiderme.
12. ^ A utilização de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de doenças que estejam associadas a receptores de factor de crescimento da epiderme. 4
13. A utilização de um polimorfo cristalino, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de medicamentos para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico do cancro. Lisboa, 1 de Outubro de 2008
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