KR100797430B1

KR100797430B1 - ｛6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일｝-(3ｅ)의동질다상체

Info

Publication number: KR100797430B1
Application number: KR1020057015068A
Authority: KR
Inventors: 앙드레 제라르 부벤도르프; 미하엘 헨니흐; 피르민 히드버; 괴슈타 림러; 프란치스카 로러
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2003-02-17
Filing date: 2004-02-11
Publication date: 2008-01-23
Also published as: PT1597239E; IL169975A; BRPI0407520A; CN100506803C; SI1597239T1; CO5601019A2; MXPA05008598A; RU2005128774A; CA2514977A1; ES2314373T5; AU2004212067B2; AU2004212067C1; WO2004072049A1; KR20050095898A; US20040162300A1; ZA200506339B; EP1597239B2; DE602004016628D1; JP4456079B2; NO330781B1

Abstract

본 발명은 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 신규한 동질다상체에 관한 것이다. 상기 동질다상체는 이전의 공지된 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드 형태에 비하여 우수한 특성을 나타내며, 과증식 장애의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.

Description

｛6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일｝-(3Ｅ)의 동질다상체{POLYMORPH OF ｛6,7-BIS(2-METHOXY-ETHOXY)-QUINAZOLIN-4-YL｝-(3E)}

하기 화학식 Ⅰ의 화합물 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드는 포유류에서 암과 같은 과증식(hyperproliferative) 장애의 치료에 유용하다:

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그 전체가 참조로서 본원에 포함된 WO 96/30347 에는, [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 제조법에 더하여 상기 화합물의 용도가 개시되어 있다. 특히, 상기 화합물은 표피 성장 인자 수용체와 같은 타이로신 키나아제 효소의 저해제이고, 표피 성장 인자 수용체와 같은 타이로신 키나아제 효소와 관계된 질병, 예컨대 암, 특히 비소세포폐암(non small cell lung cancer), 직결장암(colorectal cancer), 난치성 비소세포폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 신경아교종, 두부암 또는 경부암의 치료 및/또는 예방에 사용된 다.

최근, 두 개의 상이한 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 동질다상체 (동질다상체 A 및 동질다상체 B 로 표기함) 가 WO 01/34574 에 개시되어 있는 바, 이는 참조 문헌으로서 본원에 포함되어 있다.

동질다상성(polymorphism)은 하나 이상의 결정 격자 배열로 결정화되는 물질의 능력으로서 정의된다. 동질다상성은 약물의 고체 상태의 특성의 다양한 측면에 영향을 줄 수 있다. 물질의 상이한 결정 변형체는 이의 용해도, 분해율 및 궁극적으로 생체이용률 등의 많은 면에서 서로 상당히 다를 수 있다. 약학적 및 분자적 결정에서 동질다상체의 소모적 처리(exhaustive treatment)는, 예를 들어 [Byrn (Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) 또는 Bernstein (Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002)]에 제시되어 있다.

WO 01/34574 에 기재된 두 가지 동질다상체 중, 동질다상체 B 는 동질다상체 A 에 비해 열역학적으로 더 안정한 반면, 동질다상체 A 는 동질다상체 B 에 비해 더 우수한 용해도 및 분해율을 나타낸다. 그러나, 공지된 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 동질다상체 A 및 B 를 근거로, 동질다상체 A 에 비해 열역학적으로 더 안정하면서, 동시에 동질다상 체 B 보다 더 우수한 용해도 및 분해율을 나타내는 상기 화합물 형태를 갖는 것이 여전히 바람직하다고 여겨졌다.

놀랍게도, [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드가 제 3 의 동질다상체 형태 (동질다상체 E 로 표기함) 로 존재할 수 있으며, 이는 공지된 동질다상체 A 에 비해 열역학적으로 더 안정하며 공지된 동질다상체 B 에 비해 더 우수한 용해도 및 분해율을 나타냄을 최근 발견하였다.

따라서, 본 발명은 예상외로 동질다상체 B 와 관련하여 바람직한 향상된 용해도 및 분해율을 나타내고 동질다상체 A 에 비하여 향상된 열역학적 안정성을 나타내는 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 신규한 결정질 동질다상체를 제공한다. 본 발명의 동질다상체는 공지된 동질다상체 A 및 B 에 비하여 궁극적으로 개선된 약리학적 특성을 지닌다.

다르게 표시되지 않는 한, 하기에 제시된 정의는 본원 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미와 범위를 설명 및 정의하기 위한 것이다.

"결정질 동질다상체"라는 용어는 X-선 분말 회절법, IR-분광법과 같은 분석법 또는 융점으로 특징지을 수 있는 결정 변형체를 말한다.

"동질다상체 E"라는 용어는 본 발명의 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체를 말한다. "동질다상체 A" 및 "동질다상체 B"는 WO 01/34574 에 기재된 바와 같은 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 상이한 결정질 동질다상체를 말한다.

"IR"은 적외선을 의미한다.

구체적으로, 본 발명은 대략 다음과 같은 2-세타(°)에서 나타나는 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체에 관한 것이다:

여기서 "대략"이라는 용어는 2-세타(°) 측정시 ±0.2 의 불확실성 (2-세타(°)로 나타냄) 이 있음을 의미한다.

바람직하게, 상기 결정질 동질다상체는 대략 하기의 상대 강도를 갖는, 상술한 바와 같이 2-세타(°)에서 나타나는 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어진다:

여기서 "대략"이라는 용어는 상대 상도의 측정에 있어서 불확실성이 존재함을 의미한다. 상대 강도의 불확실성은 측정 조건에 크게 의존한다는 사실이 당업자에 공지되어 있다. 상대 강도 값은, 예컨대 ±30%, 바람직하게는 ±10% 만큼 변동할 수 있다.

도 1 에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴으로 특징지어지는 상술한 결정질 동질다상체가 바람직하다.

상술한 결정질 동질다상체를 이의 IR 스펙트럼으로도 특징지을 수 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 궁극적으로, 대략 3277 cm^-1, 3057 cm^-1, 1627 cm^-1, 1070 cm^-1, 1022 cm^-1, 892 cm^-1, 873cm^-1, 850 cm^-1, 780 cm^-1, 745 cm^-1, 725 cm^-1, 652 cm^- ¹의 cm^- ¹ 에서 나타나는 특징적 피크를 갖는 IR 흡수 스펙트럼에 의해 특징지어지는 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체에 관한 것이다. 여기서 "대략" 은 상기 cm^-1값이 ±2 cm^-1, 바람직하게는 ±1 cm^-1로 다양할 수 있다는 의미이다. 도 2 에 나타낸 IR 흡수 스펙트럼으로 특징지어지는 상기 결정질 동질다상체는 본 발명의 바람직한 구현예를 구성한다.

또한, 상술한 결정질 동질다상체를 그 융점으로 특징지을 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 융점이 211℃ 내지 214℃ 임을 특징으로 하는 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체를 포함한다.

또한, 본 발명은 특히 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드 화합물에 있어서, 70% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체, 특히 90% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체 , 더욱 특히 95% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체, 그보다 더욱 특히 99% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체인 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (α,α,α)-트리플루오로톨루엔 중에서 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기 결정질 동질다상체의 제조 방법에 관한 것이다:

,

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화학식 Ⅱ의 화합물은 3-에티닐아닐린 (3-에티닐-아미노벤젠이라고도 함) 이고, 화학식 Ⅲ의 화합물은 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린이다. 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 출발 물질은, 예컨대 WO 01/34574 에 의해 당업계에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 상기 반응은 당업자에 공지된 조건하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 적정 온도는 30 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 70 내지 80℃이다. 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 HCl의 존재하에서 진행된다. 상기 반응을 수행할 경우, 상기 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체가 (α,α,α)-트리플루오로톨루엔으로부터 석출되므로 당업자에 공지된 방법, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 단리할 수 있다. 화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 화학식 Ⅱ의 화합물의 몰비는, 예컨대 0.5 내지 1.5의 범위로 다양할 수 있다. 바람직하게, 상기 몰비는 0.9 내지 1.1의 범위이다. 더욱 바람직하게, 상기 몰비는 약 1, 가장 바람직하게는 1 이다.

또한, 본 발명은 상술한 방법에 의해 제조된 상기 결정질 동질다상체에 관한 것이다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 동질다상체는 약학적 활성 화합물이고, 타이로신 키나아제 효소, 특히 표피 성장 인자 수용체를 저해한다. 상기 동질다상체는 타이로신 키나아제 효소, 특히 표피 성장 인자 수용체와 관계된 질병, 예컨대 암, 특히 비소세포폐암, 직결장암, 난치성 비소세포폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 신경아교종, 두부암 또는 경부암의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 비소세포폐암의 예방 및/또는 치료는 바람직한 예이다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 결정질 동질다상체 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보강제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

마찬가지로 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 타이로신 키나아제 효소, 특히 표피 성장 인자 수용체와 관계된 질병의 치료 및/또는 예방용 치료적 활성 물질, 특히 암, 특히 비소세포폐암, 직결장암, 난치성 비소세포폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 신경아교종, 두부암 또는 경부암, 더욱 구체적으로는 비소세포폐암의 치료 및/또는 예방용 치료적 활성 물질로서 사용되는 상술한 결정질 동질다상체를 포함한다.

다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 타이로신 키나아제 효소, 특히 표피 성장 인자 수용체와 관계된 질병의 치료 및/또는 예방적 처치 방법, 특히 암, 특히 비소세포폐암, 직결장암, 난치성 비소세포폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 신경아교종, 두부암 또는 경부암, 더욱 구체적으로는 비소세포폐암의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 방법으로서, 상기 정의된 결정질 동질다상체를 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 타이로신 키나아제 효소, 특히 표피 성장 인자 수용체와 관계된 질병의 치료 및/또는 예방적 처치 방법, 특히 암, 특히 비소세포폐암, 직결장암, 난치성 비소세포폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 신경아교종, 두부암 또는 경부암, 더욱 구체적으로는 비소세포폐암의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 상기 결정질 동질다상체의 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 타이로신 키나아제 효소, 특히 표피 성장 인자 수용체와 관계된 질병의 치료적 및/또는 예방적 처치, 특히 암, 특히 비소세포폐암, 직결장암, 난치성 비소세포폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 신경아교종, 두부암, 경부암, 더욱 구체적으로는 비소세포폐암의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한 상기 결정질 동질다상체의 용도에 관한 것이다. 상기 약제에는 상술한 화합물이 포함된다.

상기 조성물, 용도 및 방법에 있어서, 70% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체, 특히 90% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체, 더욱 특히 95% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체, 그보다 더욱 특히 99% 이상이 상기 정의된 바와 같은 결정질 동질다상체인 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드 화합물을 상기 정의된 동질다상체 대신 사용할 수 있다.

본 발명의 동질다상체는, 예컨대 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학적 제 제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅정, 당의정(dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 에멀젼 또는 현탁액 형태, 직장내, 예컨대 좌약 형태, 비경구적으로, 예컨대 주사액 또는 현탁액 또는 주입액 형태, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태의 약제로서 투여될 수 있다.

상기 약학적 제제의 제조는, 임의로 다른 치료적 유효 물질과 조합된 상술한 동질다상체를, 적절한, 비독성, 불활성의 치료적으로 혼용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요에 따라, 통상의 약학적 보강제와 함께 생약 투여 형태로 만드는, 당업자에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.

적절한 담체 물질에는 무기 담체 물질뿐 아니라, 유기 담체 물질도 포함된다. 따라서, 예컨대 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체 물질에는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이 있다 (그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요 없을 수도 있다). 용액제 및 시럽의 제조용으로 적절한 담체 물질에는, 예컨대 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당 등이 있다. 주사액용으로 적절한 담체 물질에는, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물유가 있다. 좌약용으로 적절한 담체 물질에는, 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이 있다. 국소 제제용으로 적절한 담체 물질에는, 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소첨가유 (hydrogenated oil), 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체가 있다.

약학적 보강제로서, 통상의 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 경도(consistency) 개선제, 풍미 개선제, 삼투압 조절 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제를 고려할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물 투여량은 제어 대상 질병, 환자의 연령 및 개인적 상태 및 투여 형태에 따라 광범위한 범위내에서 다양할 수 있고, 각 특정 상황마다 개인적 요구에 맞게 조절된다. 성인 환자의 경우, 1일 투여량을 약 1 내지 7000 mg, 특히 약 5 내지 2500 mg, 바람직하게는 5 내지 200 mg로 고려할 수 있다. 질병의 경중도 및 정확한 약물 동태학적 프로필에 따라, 화합물을 하나 또는 여러 개의 1일 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3 투여량 단위로 투여할 수 있다.

상기 약학적 제제는 적절하게 약 1-1000 mg, 바람직하게는 5-200 mg 의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유한다.

도 1: 동질다상체 E 의 X-선 회절 패턴

도 2: 동질다상체 E 의 IR-스펙트럼

도 3: 동질다상체 A 의 X-선 회절 패턴

도 4: 동질다상체 A 의 IR-스펙트럼

도 5: 동질다상체 B 의 X-선 회절 패턴

도 6: 동질다상체 B 의 IR-스펙트럼

하기 실시예는 본 발명을 좀더 자세히 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. [6,7-비스 (2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체 A 및 B 를 WO 01/34574 에 개시된 방법에 따라 수득할 수 있다.

실시예 1

500 mL 재킷식 반응기를 실온에서 질소로 소제(掃除)하고, 30 g 의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 및 130 g 의 (α,α,α)-트리플루오로톨루엔으로 충전하였다. 상기 흰색 현탁액에 (α,α,α)-트리플루오로톨루엔 180 g 에 용해된 12.55 g 의 3-에티닐아닐린을 첨가하였다. HCl (37%) 0.18 g 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 다음, 환류 온도로 가열하였다. 반응의 완료 후, 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 단리된 [6,7-비스 (2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드 결정을 에탄올로 세정하고 60℃/10mbar 에서 하룻밤 동안 건조하였다. 최종 건조 생성물을 X-선 분말 회절 및 IR-분광법에 의해 변형체 E 로서 특징지었다. 상기 결정은 약 213℃ 에서 용융되었다 (T_개시, 시차 주사 열량계로 측정).

실시예 2

[6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 각 결정질 동질다상체 E, A 및 B 의 X-선 분말 회절 패턴을 Bruker D8 회절분석기 (구조: Bragg-Brentano; 방사선: CuKα 1.54184Å; 그래파이트 2차 단색화장치(graphite secondary monochromator); 검출기: 섬광계수기, 스텝 크기가 0.02°인 2δ 스텝 스캔 및 측정 시간 스텝 당 1.0 초) 로 기록하였다. 샘플(약 200 mg)을 제조하여 상기 물질에 대한 추가적 처리(예, 갈기 또는 체로 거르기)없이 분석하였다. [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 각 결정질 동질다상체 E, A 및 B 의 X-선 분말 회절 패턴을 도 1, 3 및 5 에 각각 나타내었다.

실시예 3

[6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 각 결정질 동질다상체 E, A 및 B 의 IR-스펙트럼을, 투과 모드 (분해능 2cm^-1, 200 이상이 합산된 스캔, MCT 검출기) 의 FT-IR 분광계 (Nicolet 20SXB 또는그에 상당하는 것) 를 이용하여, 두 개의 염화나트륨 플레이트 사이의 약 15 mg 의 샘플 및 약 15 mg 의 Nujol 로 이루어진 Nujol 현탁액의 필름으로서 기록하였다. [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 각 결정질 동질다상체 E, A 및 B 의 IR-스펙트럼을 도 2, 4 및 6 에 각각 나타내었다.

실시예 4

[6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 각 결정질 동질다상체 E, A 및 B 의 융점을, 예컨대 [P. J. Haines, ed., "Principles of Thermal Analysis and Calorimetry", Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2002] 에 기재된 시차 주사 열량계에 의해 수득하였다:

	융점(T_개시)/[℃]
동질다상체 E	211 내지 214
동질다상체 A	205 내지 208
동질다상체 B	227 내지 231

실시예 5

[6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 각 결정질 동질다상체 E, A 및 B 의 열역학적 안정성을, 예컨대 Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999) 에 의한 당업계에 공지된 방법에 따라 측정하였다. 융점, 용액의 열의 측정, 및 현탁액의 평형 실험은 동질다상체 E 가 동질다상체 A 에 비해 열역학적으로 더 안정하며, 동질다상체 B 가 동질다상체 E 및 A 에 비해 더욱 안정하다는 것을 보여준다.

	융점(T_개시) [℃]	용액의 열 에탄올/물 (45:55 g/g, 45℃) [kJ/mol]
동질다상체 E	211 내지 214	56.9 내지 58.4
동질다상체 A	205 내지 208	50.0 내지 55.6
동질다상체 B	227 내지 231	61.2 내지 62.4

실시예 6

20 ℃의 물 또는 완충 수용액(pH 1) 에서 20 분간의 평형 후 측정된 동질다상체 A, B, 및 E 의 용해도를 하기 표에 정리하였다:

	물	수성 완충액(pH 1)
동질다상체 E	0.191%	0.011%
동질다상체 A	0.194%	0.017%
동질다상체 B	0.098%	0.003%

실시예 A

하기 성분을 함유한 필름 코팅정을 종래의 방법으로 제조할 수 있다:

성분 1 정 당

핵:

화학식 Ⅰ의 화합물 10.0 mg 200.0 mg

미세결정질 셀룰로오스 23.5 mg 43.5 mg

수화 락토오스 60.0 mg 70.0 mg

포비돈 K30 12.5 mg 15.0 mg

소듐 전분 글리콜레이트 12.5 mg 17.0 mg

(Sodium starch glycolate)

마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg

(핵 중량) 120.0 mg 350.0 mg

필름 코팅:

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 3.5 mg 7.0 mg

폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 mg 1.6 mg

탈크 1.3 mg 2.6 mg

산화철 (황색) 0.8 mg 1.6 mg

이산화티탄 0.8 mg 1.6 mg

활성 성분을 체로 거르고 미세결정질 셀룰로오스와 혼합한 다음, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액과 함께 과립화하였다. 상기 과립을 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합 및 압축하여 각각 120 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 상기 핵에 상기 필름 코팅용 수용액/현탁액을 입혔다.

실시예 B

하기 성분을 함유한 캡슐을 종래의 방법으로 제조할 수 있다:

성분 1 캡슐 당

화학식 Ⅰ의 화합물 25.0 mg

락토오스 150.0 mg

옥수수 전분 20.0 mg

탈크 5.0 mg

상기 성분을 체로 치고 혼합한 후 사이즈 2 캡슐에 채웠다.

실시예 C

하기 성분을 함유한 소낭(Sachet)을 종래의 방법으로 제조할 수 있다:

화학식 Ⅰ의 화합물 50.0 mg

락토오스, 미세 분말 1015.0 mg

미세결정질 셀룰로오스 (AVICEL PH 102) 1400.0 mg

소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 14.0 mg

폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0 mg

마그네슘스테아레이트 10.0 mg

풍미 첨가제 1.0 mg

활성 성분을 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합한 후, 수 중 폴리비닐피롤리돈 혼합물과 함께 과립화하였다. 상기 과립을 마그네슘스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하여 소낭에 채웠다.

Claims

다음과 같은 2-세타(°)에서 나타나는 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체:

.
제 1 항에 있어서, 하기 도 1 에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정질 동질다상체:

[도 1]
3277 cm^-1, 3057 cm^-1, 1627 cm^-1, 1070 cm^-1, 1022 cm^-1, 892 cm^-1, 873 cm^-1, 850 cm^-1, 780 cm^-1, 745 cm^-1, 725 cm^-1, 652 cm^-1의 cm^-1 에서 나타나는 특징적 피크를 갖는 IR(적외선) 흡수 스펙트럼에 의해 특징지어지는 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체.
제 3 항에 있어서, 하기 도 2 에 나타낸 IR(적외선) 흡수 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정질 동질다상체:

[도 2]
융점이 211℃ 내지 214℃ 임을 특징으로 하는 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체.
70% 이상이 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 동질다상체인 [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 히드로클로라이드 화합물.
(α,α,α)-트리플루오로톨루엔에서 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 결정질 동질다상체의 제조 방법:

[화학식 Ⅱ]

,

[화학식 Ⅲ]

.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, (α,α,α)-트리플루오로톨루엔에서 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된, 결정질 동질다상체:

[화학식 Ⅱ]

,

[화학식 Ⅲ]

.
암의 치료적 또는 예방적 처치를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 동질다상체 및, 약학적으로 허용되는 담체, 보강제, 또는 담체 및 보강제를 포함하는 약학적 조성물.
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제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용되는 결정질 동질다상체.
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암의 치료적 또는 예방적 처치를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 동질다상체를 함유하는 약학적 조성물.
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암의 치료적 또는 예방적 처치용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 동질다상체의 사용 방법.
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