ES2314373T5 - Polimorfo del {6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo}-(3e) - Google Patents

Polimorfo del {6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo}-(3e) Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Polimorfo del {6,7-b¡s(2-metox¡-etoxi)-qu¡nazol¡n-4-¡lo}-(3e)
El compuesto clorh¡drato de [6,7-b¡s(2-metox¡-etox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lo]-(3-et¡n¡l-fen¡l)am¡na de fórmula (I) es útil en el tratam¡ento de trastornos h¡perprol¡ferat¡vos, como el cáncer en mamíferos.
Figure imgf000002_0001
En la patente WO 96/30347, se ha descr¡to la preparac¡ón del clorh¡drato de [6,7-b¡s(2-metox¡-etox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lo]-(3-et¡n¡l-fen¡l)am¡na, así como el uso de este compuesto. En part¡cular, este compuesto es un ¡nh¡b¡dor de las enz¡mas t¡ros¡na qu¡nasa como los receptores del factor de crec¡m¡ento ep¡dérm¡co y pueden ut¡l¡zarse para el tratam¡ento y/o prevenc¡ón de enfermedades asoc¡adas a las enz¡mas t¡ros¡na qu¡nasa tales como los receptores de factor de crec¡m¡ento ep¡dérm¡co, como el cáncer, en part¡cular el cáncer de pulmón de células grandes, cáncer colorectal, cáncer de pulmón de células grandes refractado, cáncer de páncreas, cáncer de ova-r¡o, cáncer de mama, gl¡oma, cáncer de cabeza o cuello.
Rec¡entemente, se han descr¡to en la patente WO 01/34574, dos pol¡morfos d¡ferentes de clorh¡drato de [6,7-b¡s(2-metox¡-etox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lo]-(3-et¡n¡l-fen¡l) am¡na, denom¡nados como pol¡morfo A y pol¡morfo B.
Se def¡ne pol¡morf¡smo como la capac¡dad de una sustanc¡a para cr¡stal¡zar en más de una organ¡zac¡ón con patrón cr¡stal¡no. El pol¡morf¡smo puede ¡nfluenc¡ar muchos aspectos de las prop¡edades en estado sólido de un fármaco. Las d¡ferentes mod¡f¡cac¡ones cr¡stal¡nas de una sustanc¡a pueden d¡fer¡r cons¡derablemente de una a otra en muchos aspectos tales como su solub¡l¡dad, tasa de d¡soluc¡ón y f¡nalmente la b¡od¡spon¡b¡l¡dad. Se encuentra una exhaust¡va descr¡pc¡ón del pol¡morf¡smo en cr¡stales farmacéut¡cos y moleculares por ejemplo en Byrn (Byrn, S.R., Pfe¡ffer, R.R., Stowell, J.G., "Sol¡d-State Chem¡stry of Drugs", s Sc I Inc., West Lafayette, Ind¡ana, 1999), Br¡tta¡n, H.G., "Polymorph¡sm ¡n Pharmaceut¡cal Sol¡ds", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) o Bernste¡n (Bernste¡n, J., "Polymorph¡sm ¡n Molecular Crystals", Ox-ford Un¡vers¡ty Press, 2002).
De los dos pol¡morfos descr¡tos en la patente WO 01/34574, el pol¡morfo B es termod¡nám¡camente más estable que el pol¡morfo A, m¡entras que el pol¡morfo A muestra una mejor solub¡l¡dad y tasa de d¡soluc¡ón que el pol¡morfo B. S¡n embargo, en base a los pol¡morfos conoc¡dos A y B del clorh¡drato de [6,7-b¡s(2-metox¡-etox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lo]-(3-et¡n¡lfen¡l)am¡na, aún se cons¡dera deseable d¡sponer de una forma de este compuesto que, s¡endo termod¡nám¡camente más estable que el pol¡morfo A, tamb¡én muestre una mejor solub¡l¡dad y tasa de d¡soluc¡ón que el pol¡morfo B.
Sorprendentemente, se ha descub¡erto que el clorh¡drato de [6,7-Bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinilfen¡l)am¡na puede ex¡st¡r en una tercera forma pol¡mórf¡ca, denom¡nada como pol¡morfo E, que es termod¡nám¡camente más estable que el pol¡morfo conoc¡do A y muestra una mejor solub¡l¡dad y tasa de d¡soluc¡ón que el conoc¡do pol¡morfo B.
Así, la presente ¡nvenc¡ón ofrece un nuevo proceso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1.
Salvo que se ¡nd¡que de otro modo, las s¡gu¡entes def¡n¡c¡ones han s¡do d¡spuestas, de aquí en adelante, a f¡n de ¡lustrar y def¡n¡r el s¡gn¡f¡cado y alcance de los d¡ferentes térm¡nos ut¡l¡zados para descr¡b¡r esta ¡nvenc¡ón.
El término “polimorfo cristalino” se ref¡ere a una mod¡f¡cac¡ón cr¡stal¡na que puede caracter¡zarse por métodos analít¡cos tales como por ejemplo la d¡fracc¡ón de rayos X en polvo, la espectroscop¡a de IR o por su punto de fus¡ón.
El término “polimorfo E” está relacionado con el polimorfo cristal¡no de clorh¡drato de [6,7-b¡s(2-metox¡-etox¡)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina de la presente invención. Los términos “polimorfo A” y “polimorfo B” están relac¡onados con d¡ferentes pol¡morfos cr¡stal¡nos del clorh¡drato de [6,7-b¡s(2-metox¡-etox¡)-qu¡nazol¡n-4-¡lo]-(3-et¡n¡lfen¡l)am¡na tal y como se descr¡ben en la patente WO 01/34574.
El término “IR” significa infrarrojos.
Descripción de las figuras:
Figura 1: Patrón de difracción de rayos X del polimorfo E
Figura 2: Espectro de IR del polimorfo E
Figura 3: Patrón de difracción de rayos X del polimorfo A
Figura 4: Espectro de IR del polimorfo A
Figura 5: Patrón de difracción de rayos X del polimorfo B
Figura 6: Espectro de IR del polimorfo B
En detalle, la presente invención está relacionada con un polimorfo cristalino de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente
Figure imgf000003_0002
El término “aproximadamente” significa en este contexto que existe una incertidumbre en las medidas de los grados 2-theta de ± 0,2 (expresados en grados 2-theta).
Preferiblemente, el polimorfo cristalino como el descrito anteriormente se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, con picos característicos expresados en grados 2-theta como los descritos anteriormente, con intensidades relativas de aproximadamente
Figure imgf000003_0001
El término “aproximadamente” significa en este contexto que existe una incertidumbre en las medidas de las intensidades relativas. Es conocido para un experto en la materia que la incertidumbre de las intensidades relativas depende en gran medida de las condiciones de medida. Los valores de intensidad relativa pueden variar, por ejemplo, en un ± 30% o preferiblemente en un ± 10%.
Es preferible un polimorfo cristalino como el descrito anteriormente, que se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1.
El polimorfo cristalino descrito anteriormente puede además estar caracterizado por su espectro de IR. En una realización más preferible, consecuentemente la invención está relacionada con el polimorfo cristalino del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina caracterizado por un espectro de ab-sorción de IR que tiene picos característicos expresados en cm-1 en aproximadamente 3277 cm-1, 3057 cm-1, 1627 cm-1, 1070 cm-1, 1022 cm'1, 892 cirr1, 873 cirr1, 850 cirr1, 780 cirr1, 745 cirr1, 725 cirr1 y 652 cm-1. El término “aproximadamente” significa en este contexto que los valores de cm-1 pueden variar en ± 2 cm-1, preferentemente en ± 1 cm’1. El polimorfo cristalino como el descrito anteriormente, caracterizado por un espectro de absorción de IR como el que se muestra en la Figura 2, constituye una realización preferible de la presente invención.
Además, el polimorfo cristalino descrito anteriormente puede caracterizarse por su punto de fusión. Por lo tanto, la invención también incluye un polimorfo cristalino del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinilfenil)amina que se caracteriza por un punto de fusión de entre 211 °C y 214 °C.
La invención es un proceso para la elaboración de un polimorfo cristalino como el descrito anteriormente, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000004_0001
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000004_0002
en (a,a,a)-trifluorotolueno. El compuesto de fórmula (II) es 3-etinilanilina, también denominado 3-etinil-aminobenceno, y el compuesto de fórmula (III) es 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina. Los productos de partida de fórmula (II) y (III) pueden obtenerse de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo a partir de la patente WO 01/34574. La reacción descrita anteriormente puede llevarse a cabo bajo condiciones conocidas para un experto en la materia. Por ejemplo, una temperatura apropiada sería de 30 a 100 °C, preferentemente de 50 a 80 °C y más preferentemente de 70 a 80 °C. En una realización preferible, la reacción de lleva a cabo en presencia de HCl. Cuando se realiza la reacción, el polimorfo cristalino del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinilfenil)amina como el descrito anteriormente, precipita del (a,a,a)-trifluorotolueno y puede aislarse mediante métodos conocidos por expertos en la materia, por ejemplo mediante filtración o centrifugación. La proporción molar del compuesto de fórmula (II) frente al compuesto de fórmula (III) puede ser variada, por ejemplo en el rango de 0,5 a 1,5. Preferiblemente, la proporción molar está en el rango de 0,9 a 1,1. Más preferiblemente, la proporción molar está alrededor de 1, siendo más preferible 1.
Como se ha descrito anteriormente, el polimorfo del proceso de la presente invención es un compuesto farmacéuticamente activo e inhibe las enzimas tirosina quinasa, en particular los receptores del factor de crecimiento epidérmico. Este polimorfo puede utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con las enzimas tirosina quinasa, en particular con los receptores del factor de crecimiento epidérmico, como el cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón de células grandes refractario, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, glioma y cáncer de cabeza o cuello. La indicación preferible es la prevención y/o tratamiento del cáncer de pulmón de células grandes.
El polimorfo cristalino como se ha descrito anteriormente puede utilizarse como sustancia terapéuticamente activa, especialmente como sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con los enzimas tirosina quinasa, en particular con los receptores del factor de crecimiento epidérmico, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer, particularmente el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón de células grandes refractario, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, gliomas, cáncer de cabeza o cuello y más particularmente el cáncer de pulmón de células grandes.
El polimorfo cristalino como el descrito anteriormente puede utilizarse para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con las enzimas tirosina quinasa, en particular con los receptores del factor de crecimiento epidérmico, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, particularmente el cáncer de pulmón de células grandes, el cáncer colorectal, el cáncer de pulmón de células grandes refractario, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, gliomas, cáncer de cabeza, cáncer de cuello y más particularmente el cáncer de pulmón de células grandes. Tales medicamentos comprenden un compuesto como el descrito anteriormente.
El polimorfo del proceso de la presente invención puede utilizarse como un medicamento, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Puede administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites,
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de forma que será familiar para cualquier experto en la materia añadiendo el polimorfo descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales transportadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles adecuados, no tóxicos, inertes, y si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales transportadores apropiados son no solo materiales transportadores inorgánicos, sino también materiales transportadores orgánicos. Así, por ejemplo, pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales transportadores en comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales transportadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, pue-den no ser necesarios transportadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales transportadores adecuados para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales transportadores adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de la celulosa.
Los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsificantes, agentes de mejora de la consistencia, agentes aromatizantes, sales para variar de la presión osmótica, sustancias tamponadoras, solubilizantes, agentes colorantes y enmascarantes y antioxidantes habituales pueden considerarse como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y el estado individual del paciente y la forma de administración, y por supuesto se adecuará a las necesidades individuales de cada caso particular. En pacientes adultos se considera una dosificación diaria de entre alrededor de 1 y 7000 mg, especialmente entre alrededor de 5 y 2500 mg, preferiblemente de 5 a 200 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético exacto, el compuesto puede ad-ministrarse en una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente alrededor de 1 y 1000 mg, preferiblemente de 5 a 200 mg de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalles. Estos no pretenden, sin embargo, limitar su alcance en modo alguno. Los polimorfos cristalinos A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina pueden obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en la patente WO 01/34574.
Ejemplos:
Ejemplo 1
Un reactor encamisado de 500 mL se purga a temperatura ambiente con nitrógeno y se carga con 30 g de 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina y 130 g de (a,a,a)-trifluorotolueno. Se añade a la suspensión blanca 12,55 g de 3-etinilanilina disuelta en 180 g de (a,a,a)-trifluorotolueno. Después de añadir 0,18 g de HCl (37%), la mezcla de reacción se agita durante otros 15 min. a temperatura ambiente y luego se calienta a temperatura de reflujo. Una vez completada la reacción, la suspensión se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. Los cristales aislados del clorhidrato de
[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se lavan con etanol y se secan a 60 °C/ 10 mbar durante toda la noche. El producto final seco se caracteriza mediante difracción de rayos X en polvo y espectroscopia de IR como la modificación E. Los cristales se funden a alrededor de los 213 °C (Tinicio, medido mediante calorimetría de escaneo diferencial).
Ejemplo 2
Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se registraron con un difractómetro Bruker D8 (geometría: Bragg-Brentano; radiación: CuKa 1,54184 A; monocromador secundario de grafito; detector: contador de centelleo, escaneo en pasos de 28 con un tamaño de paso de 0,02° y un tiempo de medida de 1,0 s por paso). Las muestras (aproximadamente 200 mg) se prepararon y analizaron sin un procesado posterior de la sustancia (por ejemplo trituración o tamizado). Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se muestran en las Figuras 1, 3 y 5 respectivamente.
Ejemplo 3
El espectro de IR de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se registraron como una película de una suspensión en Nujol compuesta de aproximadamente 15 mg de muestra y aproximada-mente 15 mg de Nujol entre dos placas de cloruro sódico, con un espectrómetro de FT-IR (Nicolet 20SXB o equivalen-te) en modo de transmitancia (resolución 2 cm-1, 200 o más escaneos coañadidos, detector MCT). El espectro IR de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se muestran en las Figuras 2, 4 y 6 respectivamente.
Ejemplo 4
Los puntos de fusión de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se obtuvieron mediante calorimetría de escaneo diferencial como se describe por ejemplo en P.J. Haines, ed., “Principies of Thermal Analysis and Calorimetry”, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2002):
Figure imgf000006_0003
Ejemplo 5
La estabilidad termodinámica de los polimorfos cristalinos individuales E, A y B del clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-etinil-fenil)amina se midieron de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo en Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999). Las medidas del punto de fusión, calor de solución, así como experimentos de equilibrado en suspensión mostraron que el polimorfo E es termodinámicamente más estable que el polimorfo A y que el polimorfo B es más estable que los polimorfos E y A.
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 6
La solubilidad de los polimorfos A, B y E medida tras 20 min de equilibrado a 20 °C en agua o en una solu-ción tampón acuosa (pH 1) se recogen en la siguiente ta-bla:
Figure imgf000006_0002
Ejemplo A
Los comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
Ingredientes_____________________ Por comprimido
Núcleo:
Compuesto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg Celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de almidón sódico 12,5 mg 17,0 mg
Estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg
(Peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Película de recubrimiento:
Hidroxipropil metilcelulosa 3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2,6 mg
Óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg
Dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y se comprime para dar lugar a núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución acuosa /suspensión de la anteriormente mencionada película de recubrimiento.
Ejemplo B
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
Ingredientes______________ Por cápsula
Compuesto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactosa 150,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Los componentes se tamizan y mezclan y se introducen en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Los sobres que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de un modo convencional:
Compuesto de fórmula (I) 50,0 mg
Lactosa, polvo fino 1015,0 mg
Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato magnésico 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mg
El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes, y se introduce en los sobres.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la elaboración de un polimorfo cristalino de clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-ilo]-(3-et¡n¡l-fen¡l)amina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente
Figure imgf000008_0003
Dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000008_0001
con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000008_0002
en (a,a,a)-trifluorotolueno.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el polimorfo cristalino se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que el polimorfo cristalino se caracteriza por un espectro de absorción de IR con picos característicos expresados en cirr1 en aproximadamente 3277 cm-1, 3057 cm-1, 1627 cirr1, 1070 cm-1, 1022 cm'1, 892 cm'1, 873 cm'1, 850 cm'1, 780 cm'1, 745 cm'1, 725 cm'1 y 652 cm'1.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el polimorfo cristalino se caracteriza por el espectro de absorción de IR que se muestra en la Figura 2.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el polimorfo cristalino se caracteriza por un punto de fusión de entre 211 °C y 214 °C.
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