AT6739U1 - Neue polymorphe formen des olanzapins - Google Patents

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AT6739U1
AT6739U1 AT0046403U AT4642003U AT6739U1 AT 6739 U1 AT6739 U1 AT 6739U1 AT 0046403 U AT0046403 U AT 0046403U AT 4642003 U AT4642003 U AT 4642003U AT 6739 U1 AT6739 U1 AT 6739U1
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Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung eines Olanzapinpolymorphs umfassend: Lösen eines Ausgangs-Olanzapinpolymorphs in einer wässrigen Säurelösung, wobei die wässrige Säurelösung eine Säure umfasst, die aus der Gruppe der organischen oder anorganischen Säuren ausgewählt wurde, und Fällen eines anderen Olanzapinpolymorphs durch Neutralisation; wobei die Neutralisation durch Zugabe einer wässrigen oder alkoholischen Lösung einer Base herbeigeführt wird, sowie die Verwendung eines Olanzapin-Polymorphs zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustandes aus der Gruppe der psychotischen Zustände, milden Angstzuständen und Magen-Darm-Beschwerden.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Diese Erfindung betrifft neue Formen des   2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-     thieno[2,3b][1,5]-benzodiazepin   (Strukturformel A), auch bekannt als Olanzapin. Speziell stellt die Erfindung neue Formen solvatfreien Olanzapins, Verfahren zur Herstellung der neuen Formen des Olanzapins und pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung, die die neuen   Olanzapinformen   enthalten. 
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  Wie im US-Patent Nr. 5,736,541 (im weiteren "das '541 Patent") beschrieben, ergibt sich aus der Synthese des Olanzapins nach dem Verfahren, wie es in US-Patent Nr. 5,229,382 be- schrieben wird, ein metastabiles graugefärbtes Produkt, das im '541 Patent als "Form I" be- zeichnet wird. '541 Patent wird hier vollständig unter Bezugnahme aufgenommen Das '541 Patent offenbart und beansprucht eine stabilere polymorphe Form des Olanzapins, be- zeichnet als "Form II", ein Verfahren zur Herstellung des   &num;Form   II"-Olanzapins und   pharma-   zeutische Zubereitungen, die,Form   II"-Olanzapin   enthalten.   &num;Form   I" und ,Form   II" Olanza-   pin werden im '541 Patent durch Röntgen-Pulver-Diffraktometrie charakterisiert.

   Die Netz- ebenenabstände (d-Abstände) und die typischen relativen Intensitäten   (I/It)   werden angege- ben. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  Das US-Patent Nr. 5,703,232 (im weiteren "das '232 Patent") beansprucht mit niederen Alko- holen solvatisiertes Olanzapin, im '232 Patent als "Form I" bezeichnet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Das im '232 Patent als "Form I" bezeichnete Polymorph hat dieselben charakteristischen Röntgenbeugungs-Netzebenenabstände wie die   &num;Form   II" des '541 Patents und sollte deshalb als dasselbe Polymorph angesehen werden. Das im '232 Patent als.Form II" bezeichnete Polymorph hat gleichermassen dieselben charakteristischen Röntgenbeugungs- Netzebenenabstände wie das Polymorph, das im '541 Patent als "Form I" bezeichnet wird, und sollte deshalb als dasselbe Polymorph angesehen werden.

   Die im folgenden verwendeten Begriffe   &num;Form   I" und   &num;Form   II" beziehen sich aufdie Olanzapin-Produkte, die im '541 Pa- tent als "Form I" und   &num;Form   II" bezeichnet werden und die Netzebenenabstände und typi- schen relativen Intensitäten, wie sie in Tabelle 1 gezeigt werden, besitzen. 



  Die vorliegende Erfindung erfüllt den Bedarf an weiteren stabilen, wasser- und solvatfreien polymorphen Formen des Olanzapins zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen. 



  Die vorliegende Erfindung stellt neue polymorphe Formen des 2-Methyl-4-(4-methyl-l-pi-   perazinyl)-10H-thieno[2,3b][l,5]-benzodiazepins   (Olanzapin), die   als &num;Form   III",   &num;Form   IV" und"Form V" bezeichnet werden, Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Formen des Olanzapins sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung. 



  Die Erfindung erzeugt neue, im wesentlichen reine Polymorphe des Olanzapins in hohen Aus- beuten. Im weiteren unterscheidet sich die Erfindung vom Stand der Technik dadurch, dass nur wässrige Lösungsmittel zur Herstellung der stabilen Polymorphe benötigt werden. Die Erfindung hat femer den Vorteil gegenüber dem Stand der Technik, dass die neuen Olanza- pinpolymorphe in einem lösungsmittelfreien Medium abgetrennt werden, und so Olanzapine erzeugt, die solvatfrei sind und einen vernachlässigbaren   Lösungsmittelgehalt   aufweisen. 



  Die Erfindung stellt drei neue, solvatfreie Olanzapinformen zur Verfügung, die als Form III, Form IV und Form V bezeichnet werden. Die neuen Olanzapinformen werden durch ihre ein- zigartigen Röntgenbeugungsmuster und ihre Infrarotspektren charakterisiert. 



  Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Olanzapinformen zur Verfügung, bei dem zunächst Olanzapin in einer wässrigen organischen oder anorganischen ' Säure gelöst wird, die z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Citronen- 

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 säure, Fumarsäure oder Maleinsäure sein kann und vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure ist. Die neue Olanzapinform wird dann unter Verwendung einer wässrigen oder alkoholischen Base, die z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniak sein kann, ausgefällt. Das alkoholische Lösungsmittel kann eine, zwei oder meh- rere Hydroxylgruppen enthalten und ist vorzugsweise Methanol. Die erhaltenen Olanzapine enthalten typischerweise weniger als 5 % anderer Olanzapinformen und weniger als 1 % anderer Verunreinigungen.

   Die erwünschte Olanzapinform kann durch Variation der Säure oder ihrer Konzentration, der Temperatur und des pH-Wertes während der Ausfällung er- halten werden. Die Säurelösung, die zur Herstellung der neuen Olanzapinformen verwendet wird, kann zwischen ungefähr 5 % und ungefähr 50 % Säure enthalten. Vorzugsweise wird das Olanzapin bei Temperaturen zwischen ungefähr 0  C und ungefähr 100  C, bevorzugter zwischen ungefähr 0  C und ungefähr 35  C und am meisten bevorzugt zwischen ungefähr 10  C und ungefähr 30  C ausgefällt. Der End-pH-Wert der Lösung nach der Ausfällung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 6 und ungefähr 12, bevorzugter zwischen ungefähr 8 und ungefähr 11. 



  Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zubereitungen zur Verfugung, die als Wirkstoff wenigstens eine neue, erfindungsgemässe Olanzapinform oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthalten. Des weiteren gibt die Erfindung ein Verfahren an, mit dem psycho- tische Zustände, milde Angstzustände oder Beschwerden des Magendarmtrakts durch Verab- reichung einer wirksamen Menge mindestens einer der Form III, Form IV oder Form V Olan- zapine oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an einen Patienten behandelt wer- den können. 



  Die obigen Aufgaben und Vorteile der Erfindung dienen nur der Veranschaulichung derer, die mit Hilfe der Erfindung zustande gebracht werden können, ohne Anspruch auf Vollständig- keit. Die hier aufgeführten Beispiele sind nicht einschränkend. Damit werden diese und ande- re Aufgaben und Vorteile der Erfindung aus dieser Beschreibung offensichtlich, sowohl sol- che, die hier ausgeführt sind, als auch solche, die durch einem Fachmann offensichtliche Va- riationen modifiziert sind. 

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  Kurze Beschreibungder Figuren Die Ausführungen der Erfindung werden durch die begleitenden Figuren genauer be- schrieben: Figur 1 ist ein FT-IR Spektrum des Form III-Olanzapins. 



  Figur 2 ist ein FT-IR Spektrum des Form IV-Olanzapins. 



  Figur 3 ist ein FT-IR Spektrum des Form V-Olanzapins. 



  Figur 4 stellt das für Form III-Olanzapin erhaltene   Röntgen-Beugungsmuster   dar. 



  Figur 5 stellt das für Form IV-Olanzapin erhaltene Röntgen-Beugungsmuster dar. 



  Figur 6 stellt das für Form V-Olanzapin erhaltene Röntgen-Beugungsmuster dar. 



  Detaillierte Beschreibung der Erfindung. 



  Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst das Lösen von Olanzapin in wässriger Säure und Fällen des Olanzapins aus der entstehenden Salzlösung mit Hilfe einer wässrigen oder alkoholischen Lauge. Die alkoholischen Lösungen schliessenjede Art von Alkoholen mit einer, zwei oder mehreren Hydroxygruppen ein. Im besonderen sind methanolische Lösungen in Methanol bevorzugt. Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Säuren können jede geeignete organische oder anorganische Säure sein, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essig- säure, Ameisensäure, Citronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure. Weitere Säuren schliessen Oxalsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure und Bromwasserstoffsäure ein. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Ameisensäure. Die Säurekonzentration kann zwischen 5 und 50 % liegen. 



  Entweder kann Form I- oder Form II-Olanzapin als Startmaterial gemäss dieser Erfindung ver- wendet werden. Die bevorzugte Olanzapinform zur Herstellung der neuen erfindungsgemässen 

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 Polymorphe ist Form I-Olanzapin, das durch das Verfahren hergestellt wurde, das in dem hier durch Bezugnahme   vollständig     aufgenommenen US   Patent 5,229,382   beschrieben     wird-.   



  Das Form I- oder Form II-Olanzapin wird mit der gewählten Säure gemischt und bis zur voll- ständigen Auflösung bei einer geeigneten Temperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit Hil- fe einer Base neutralisiert, z. B. ausgewählt aus wässrigem oder alkoholischem Natrium- hydroxid, wässrigem oder alkoholischem Kaliumhydroxid oder wässrigem Ammoniak. Ande- re Basen umfassen organische Basen wie wässriges Monomethylamin, wässriges Dimethyl- amin oder Pyridin. Natrium- und Kaliumcarbonate und-bicarbonate können auch verwendet werden, obwohl sie nicht generell bevorzugt werden, da sie bei der Neutralisierung zum Überschäumen neigen. Das alkoholische Lösungsmittel kannjede Art Alkohol mit einer, zwei oder mehreren Hydroxylgruppen sein. Methanol ist das bevorzugte alkoholische Lösungs- mittel, genau so wie Ethanol und Isopropanol. 



  Der Begriff   &num;Neutralisation"   soll hier in seinem weitesten Sinne verstanden werden, das heisst die Addition einer Base, um eine vollständige Neutralisation der Säure zu gewährleisten. 



  Die Temperatur bei der Fällung liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 0  C und ungefähr 100  C, bevorzugter zwischen ungefähr 0  C und ungefähr 35  C und meist bevorzugt zwischen ungefähr 10  C und ungefähr 30  C. Während der Ausfällung wird der pH-Wert des Nieder- schlags vorzugsweise so eingestellt, dass er zwischen ungefähr 6 und ungefähr 12, bevorzug- ter zwischen ungefähr 8 und ungefähr 11liegt. Die neuen Polymorphe dieser Erfindung wer- den in einer im wesentlichen reinen Form erhalten. Der Begriff "im wesentlichen rein", wie er hier benutzt wird, bedeutet, dass die Polymorphe weniger als 5 % anderer Olanzapinformen und weniger als 1 % anderer Verunreinigungen, Wasser oder Solvate, enthalten. 



  Die neuen Polymorphe dieser Erfindung wurden durch die in den Figuren 4 bis 6 dargestellten Röntgen-Pulver-Beugungsmuster (XRD-Muster) charakterisiert, die mit einem Shimadzu 
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 goniometer ausgestattet war und Kupfer-K-alpha Strahlung nutzte. Die zur Identifikation der 
 EMI5.2 
 Angstroms) und typischen relativen Intensitäten (I/I1) sind in Tabelle 3 dargelegt. Der kom- plette Satz der Netzebenenabstände und relativen Intensitäten der   Olanzapinfonnen   III, IV und V ist in Tabelle 5 dargelegt. Wie in den Figuren 1 bis 3   dargestellt,   sind die neuen 

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 Polymorphe femer durch ihre   Infrarot(IR)-Spektren,   die aus KBr-Presslingen mit Hilfe eines Shimadzu FT-IR 8201 PC-Systems erhalten wurden, charakterisiert.

   Die zur Identifikation der Olanzapinformen III, IV und V hinreichenden IR-Extinktionen (in Wellenzahlen, cm-1) sind in Tabelle 2 dargestellt. Die vollständigen Sätze der IR-Extinktion der   Olanzapinformen   III, IV und V sind in Tabelle 4 angegeben. 



  Die Olanzapinform III kann dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in etwa 50 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von 15 %-igem wässrigem Ammoniak bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 8 ausgefällt wird. 



  Alternativ kann Olanzapin der Form   III   dadurch erhalten werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form n in etwa 33 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von ungefähr 50 %-igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von ungefähr 10 ausgefällt wird. Die Olanzapin Form   III   ist durch das Infrarot(IR)-Spektrum der Figur 1 und durch das Röntgenbeugungsmuster (XRD) gemäss Figur 4 charakterisiert. Die zur Identifika- tion der Olanzapinform   III   hinreichenden IR- Extinktionen und XRD-Peaks sind in Tabelle 2 bzw. 3 aufgeführt. Die vollständigen Sätze der IR-Extinktionen und XRD-Peaks der Olanza- pinform III sind in Tabelle 4 bzw. 5 zusammengefasst. 



  Die Olanzapinform IV kann dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 38 %-iger Ameisensäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von unge- fähr 10 %-igem methanolischem Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 8 ausgefällt wird. Alternativ kann Olanzapin der Form   IV   dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 43 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 25 %-igem Ammoniak bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 10 ausgefällt wird. Die Olanzapinform   IV   ist durch das IR-Spektrum in Figur 2 und das XRD in Figur 5 charakterisiert. Die zur Identifikation des Olanzapins der Form IV hin- reichenden IR-Extinktionen und XRD-Peaks sind in Tabelle 2 bzw. 3 enthalten.

   Die vollstän- digen Sätze der IR-Extinktionen und XRD-Peaks des Olanzapins der Form IV werden in Tabelle 4 bzw. 5 zur Verfügung angegeben. 



  Die Olanzapinform V kann dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 10 %-iger wässriger Salzsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 10 %-igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 8,5 ausgefällt wird. Alternativ kann das Olanzapin der Form V dadurch hergestellt werden, dass 

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 Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 40 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 50 %-igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 9 ausgefällt wird. Die Olanzapinform V kann ebenfalls dadurch erhalten werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 20 %-iger Ameisen- säure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 25 %-igem Ammoniak ausgefällt wird. 



  Ausserdem kann die Olanzapinform V dadurch hergestellt werden, dass Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 50 %-iger Essigsäure gelöst und die Verbindung mit Hilfe von etwa 25 %-igem Ammoniak bis zum einem End-pH-Wert von ungefähr 9 ausgefällt wird. Die Olanzapinform V ist durch das IR-Spektrum in Figur 3 und durch das XRD in Figur 6 charak- terisiert. Die zur Identifikation der Olanzapinform V hinreichenden IR-Extinktionen und XRD-Peaks sind in Tabelle 2 bzw. 3 enthalten. Die vollständigen Sätze der IR-Extinktionen und XRD-Peaks des Olanzapins der Form V werden in Tabelle 4 bzw. 5 zusammengefasst. 



  Die erfindungsgemässen Verfahren können sowohl zur Reinigung von Olanzapin, als auch zur Herstellung der neuen polymorphen Formen verwendet werden. Zum Beispiel kann 97 % rei- nes (bestimmt durch HPLC) Olanzapin der Form I durch Lösen in ungefähr 33 %-iger wäss- riger Essigsäure und Fällung von Olanzapin der Form III mit Hilfe von 50 %-igem wässrigen Natriumhydroxid bis zu einem End-pH-Wert von ungefähr 10 in Olanzapin der Form III mit einer Reinheit von ungefähr 99 % (bestimmt durch HPLC) umgewandelt werden. 



  Wie gezeigt werden konnte, hat Olanzapin eine Vielzahl therapeutischer Effekte, insbesonde- re zur Behandlung der Schizophrenie, von schizophrenen Störungen, Psychosen, milden Angstzuständen und funktionellen Magen-Darm-Störungen. Die verschiedenen Störungen, die mit Olanzapin behandelt werden können, werden detailliert im '541 Patent in Spalte 4, Zeile 62 bis Spalte 8, Zeile 55 beschrieben. 



  Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen umfassen Olanzapin der Formen III, IV oder V oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze als Wirkstoffzusammen mit min- destens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Streckmittel. Jede her- kömmliche Methode kann verwendet werden, um die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen herzustellen. Beispiele für geeignete Träger umfassen Zucker, Stärken, Gummi Acacia, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Der Wirkstoff kann 

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 in einer Formulierung enthalten sein, die eine schnelle, eine lang anhaltende oder eine zeitver- zögerte Freisetzung nach Verabreichung an den Patienten zeigt. 



  Die pharmazeutischen Zubereitungen können so zusammengesetzt sein, dass sie eine trans- dermale, eine orale oder eine Verabreichung als Zäpfchen ermöglichen. Die Formulierungen können in Form von Kapseln, Tabletten oder Gelen zur oralen Verabreichung oder als Sus- pension zur transdermalen Verabreichung vorliegen. Erfindungsgemässe pharmazeutische Zu- sammensetzungen können vorzugsweise 0,25 bis 100 mg des Wirkstoffes oder bevorzugter 1 bis 30 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. 



  Verfahren Das als Startmaterial verwendete Olanzapin der Form I wurde nach dem Verfahren erhalten, das in US Patent Nr. 5,229,382 beschrieben wird.   Infrarotspektren   wurden aus KBr-Presslin- gen mit Hilfe eines Shimadzu FT-IR 8201 PC-Systemserhalten. Die erhaltenen IR-Spektren der drei polymorphen Formen, d. h. der Formen   III,   IV und V, sind in den Figuren 1, 2 bzw. 3 dargestellt. Eine Zusammenfassung der zur Identifikation der Olanzapinformen   III,   IV und V hinreichenden Wellenzahlen wird in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 4 enthält eine komplette Liste der IR-Extinktionen der erfindungsgemässen Olanzapinformen III, IV und V.

   Röntgen- Pulver-Beugungsmuster wurden mit Hilfe eines Shimadzu Röntgendiffraktometers XRD- 6000 erhalten, das mit einem Weitbereichsgoniometer ausgestattet war und Kupfer-K-alpha Strahlung nutzte. Die Röntgen-Pulver-Beugungsmuster der drei polymorphen Formen, d.h., der Formen   III,   IV und V werden in den Figuren 4, 5 bzw. 6 dargestellt. Die zur Identifikation der   Olanzapinformen   III, IV und V hinreichenden Netzebenen-Abstände (d) und ihre relativen Intensitäten sind in Tabelle 3 aufgeführt. Der komplette Satz der Netzebenenabstände (d) und der relativen Intensitäten der Olanzapinformen III, IV und V sind in Tabelle 5 zusammen- gefasst. 



  Beispiel 1: Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 30 ml Wasser unter Rühren gelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung über Celite fil- triert. Die klare Lösung wurde bei 20  C gehalten und   15   %-ige wässrige Ammoniaklösung wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. 

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  Die Mischung wurde filtriert und getrocknet, um so Olanzapin der Form III (9,6 g), das durch IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten. 



  Beispiel 2 : Olanzapin der Form   I (10   g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 40 ml Was- ser gelöst und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 20  C gehalten, und 30 ml 25 %-iger wässriger Ammoniaklösung wurden schnell innerhalb von 10 Minuten hinzuge- geben, um so den pH-Wert auf 6 einzustellen. Die Feststoffe fielen langsam aus und die Lö- sung wurde für 30 Minuten gerührt. Weitere 30 ml der Ammoniaklösung wurden zu der Mischung hinzugefügt, um so einen pH-Wert von 10 zu erhalten. Die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt, filtriert und getrocknet, um so Olanzapin der Form IV (9,4 g), das durch IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten. 



  Beispiel 3 : Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 40 ml Essigsäure und 60 ml Was- ser gelöst und die Mischung über Celite filtriert Die klare Lösung wurde bei 20  C gehalten, und 50 ml 50 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurden schnell unter Rühren hinzugegeben, um so eine gummiartige Masse zu erhalten. Durch weiteres Rühren für 30 Minuten wurde eine feine Suspension erhalten. Durch Zugabe weiterer Natriumhydroxidlösung wurde der pH-Wert der Mischung auf ungefähr 9 eingestellt. Das Produkt wurde durch Filtration erhal- ten und getrocknet, um so Olanzapin der Form V (9,4 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten. 



  Beispiel 4 : Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung aus 25 ml Ameisensäure und 40 ml Wasser durch Rühren gelöst. Aktivkohle (0,5 g) wurde   hinzugefügt   und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wurde bei 10 bis 15  C gehalten und mit 10 %-iger metha- nolischer Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8 neutralisiert. Das Produkt wur- de durch Filtration erhalten und getrocknet, um so Olanzapin der Form IV (9,3 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten. 

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  Beispiel 5 : Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 10 ml Ameisensäure und 40 ml Wasser gelöst und die Mischung über Celite filtriert. Diese Lösung wurde dann langsam unter Rühren zu einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung (70 ml), die ein paar Impfkristalle des Olanzapins der Form V enthielt, gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur zwischen 15 und 25  C gehalten. Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt, filtriert und getrocknet, um so Olanzapin der Form V (9,4 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakteri- siert wurde, zu erhalten. 



  Beispiel 6: Olanzapin der Form I (10 g), das mit dem in US-Patent Nr. 5,229,352 beschriebenen Ver- fahren erhalten wurde und eine Reinheit von 97 % (bestimmt durch HPLC) aufwies, wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 60 ml Wasser gelöst und die Lösung über Celite gefiltert. Die Lösung wurde bei 20  C unter Rühren gehalten und 50 %-ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde hinzugegeben, um den pH-Wert auf zwischen 6 und 6,2 einzustellen. Der Niederschlag wurde für 45 Minuten weiter gerührt und filtriert. Der feuchte Filtrationskuchen wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen und weiteres Natriumhydroxid hinzugefügt, um den pH-Wert auf 10 einzustellen. Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt und filtriert.

   Das Produkt wurde getrocknet, um so Olanzapin der Form   m   (9,1 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, mit einer Reinheit > 99 % zu erhalten. 



  Beispiel 7: Olanzapin der Form I   (10 g)   wurde in 50 ml 10 %-iger Salzsäure unter Rühren gelöst. Aktiv- kohle (0,5 g) wurde hinzugefügt und die Mischung über Celite filtriert. Die klare Lösung wur- de bei   15  C   gehalten und bis zu einem pH-Wert von 8,5 mit 10 %-iger wässriger Natrium- hydroxidlösung neutralisiert. Das Produkt wurde durch Filtration erhalten und   getrocknet,   um so Olanzapin der Form V (9,5 g), das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  Beispiel 8 : " Olanzapin der Form I (10 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Essigsäure und 30 ml Was- ser gelöst und die Mischung über Celite filtriert. Diese Lösung wurde unter Rühren zu 60 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniaklösung, die mit Impfkristallen des Olanzapins der Form V versehen war, hinzugefügt. Während der Zugabe der Lösung der Form I zu der wässrigen Ammoniaklösung wurde die Temperatur zwischen 15 und 25  C gehalten und nach Beendi- gung der Zugabe betrug der pH-Wert der Mischung 9. Nachdem für eine Stunde gerührt wor- den war, wurde das Produkt durch Filtration erhalten und getrocknet, um so Olanzapin der Form V, das mit Hilfe von IR und XRD charakterisiert wurde, zu erhalten. 



  Alle obigen Beispiele können gleichermassen mit Olanzapin der Form II anstatt des Olanza- pins der Form I als Startmaterial durchgeführt werden. 



  Bestimmte repräsentative Ausführungsformen der Erfindung sind in den obigen Beispielen er- klärt. Die verwendeten Materialien und Verfahrensschritte dienen ausschliesslich zur Veran- schaulichung der Erfindung und die Erfindung ist nicht aufdiese Verfahren, Verfahrensschrit- te oder andere Bedingungen, wie sie in den Beispielen beschrieben werden, beschränkt.

   Die Beispiele sollen nicht beschränkend wirken und können modifiziert oder verändert werden und Elemente können hinzugefügt oder ausgelassen werden, je nach dem, wie es vom Fach- mann erwünscht wird, ohne den Bereich dieser Erfindung zu verlassen. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
Tabelle 1 Peaks der   Röntgenbeugungen   des Olanzapins der Formen I und II 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
<tb> FORM <SEP> FORM <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> d-Abstände <SEP> I/I1 <SEP> d-Abstände <SEP> I/I1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 9. <SEP> 9463 <SEP> 100.00 <SEP> 10.2689 <SEP> 100. <SEP> 00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8.5579 <SEP> 15.18 <SEP> 8.577 <SEP> 7. <SEP> 96
<tb> 
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<tb> 8. <SEP> 2445 <SEP> 1. <SEP> 96 <SEP> 7. <SEP> 4721 <SEP> 1.41
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<tb> 6. <SEP> 8862 <SEP> 14. <SEP> 73 <SEP> 7.

   <SEP> 125 <SEP> 6.50
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<tb> 63787 <SEP> 4.25 <SEP> 6.1459 <SEP> 3. <SEP> 12
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<tb> 4.533 <SEP> 17.83 <SEP> 4.4787 <SEP> 14. <SEP> 72
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<tb> 4.2915 <SEP> 9. <SEP> 19 <SEP> 4.

   <SEP> 2294 <SEP> 23.19
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<tb> 4.2346 <SEP> 18. <SEP> 88 <SEP> 4.141 <SEP> 11.28
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<tb> 
<tb> 4.0855 <SEP> 1729 <SEP> 3. <SEP> 9873 <SEP> 9.01
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<tb> 
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<tb> 3.8254 <SEP> 6. <SEP> 49 <SEP> 3.7206 <SEP> 14. <SEP> 04
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<tb> 
<tb> 
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<tb> 3. <SEP> 7489 <SEP> 10. <SEP> 64 <SEP> 3.5645 <SEP> 2.27
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<tb> 3.6983 <SEP> 14.65 <SEP> 3.5366 <SEP> 4.85
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<tb> 
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<tb> 3. <SEP> 5817 <SEP> 3. <SEP> 04 <SEP> 33828 <SEP> 3.47
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<tb> 3. <SEP> 5064 <SEP> 9.23 <SEP> 3.2516 <SEP> 1.25
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<tb> 
<tb> 
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<tb> 3.3392 <SEP> 4.67 <SEP> 3. <SEP> 134 <SEP> 0.81
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<tb> 
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<tb> 32806 <SEP> 1. <SEP> 96 <SEP> 3.0848 <SEP> 0.45
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<tb> 
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<tb> 3.2138 <SEP> 2.52 <SEP> 3. <SEP> 0638 <SEP> 1.34
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<tb> 3.1118 <SEP> 4.

   <SEP> 81 <SEP> 3.0111- <SEP> 3.51
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<tb> 
<tb> 
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<tb> 3.0507 <SEP> 1.96 <SEP> 2.8739 <SEP> 0. <SEP> 79
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2.948 <SEP> 2. <SEP> 40 <SEP> 2.8102 <SEP> 1.47
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2. <SEP> 8172 <SEP> 2. <SEP> 89 <SEP> 2. <SEP> 7217 <SEP> 0.20
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<tb> 
<tb> 
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<tb> 2.7589 <SEP> 2.27 <SEP> 2. <SEP> 6432 <SEP> 1.26
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2.6597 <SEP> 1. <SEP> 86 <SEP> 2.6007 <SEP> 0. <SEP> 77
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<tb> 2. <SEP> 6336 <SEP> 1.10
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<tb> 
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<tb> 2.5956 <SEP> 1.

   <SEP> 73
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
Tabelle 2 FT-IR-Peaks des Olanzapins der   Formen III,   IV und V
Zusammenfassung der Wellenzahlen 
 EMI13.1 
 
<tb> FORM-m <SEP> FORM-IV <SEP> FORM-V
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> cm-1 <SEP> cm-1 <SEP> cm-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> 604 <SEP> 604
<tb> 
<tb> 
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<tb> 
<tb> 
<tb> 611 <SEP> - <SEP> 
<tb> 
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<tb> 656 <SEP> 661 <SEP> 
<tb> 
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<tb> 671 <SEP> - <SEP> 671 <SEP> 
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<tb> 746 <SEP> - <SEP> 746
<tb> 
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<tb> 765 <SEP> 758 <SEP> 758
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<tb> 845 <SEP> - <SEP> 847 <SEP> 
<tb> 
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<tb> - <SEP> 904 <SEP> 
<tb> 
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<tb> 935 <SEP> 931 <SEP> 928
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<tb> 
<tb> - <SEP> - <SEP> 135
<tb> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> 1369 <SEP> 1365 <SEP> 1369 <SEP> 

  
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> 1456 <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
Tabelle 3   Peaks   der   Röntgen-Beugung   des Olanzapins der Formen III.   IV   und V 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
<tb> FORM-III <SEP> FORM-IV <SEP> FORM-V
<tb> 
 
 EMI14.3 
 
 EMI14.4 
 
<tb> [deg.] <SEP> (deg.1 <SEP> [deg.]
<tb> 
<tb> 8.5649 <SEP> 10. <SEP> 3156 <SEP> 100 <SEP> 8.8814 <SEP> 9.9487 <SEP> 83 <SEP> 83400 <SEP> 10.5932 <SEP> 17
<tb> 
<tb> 
<tb> 12.3325 <SEP> 7. <SEP> 1713 <SEP> 16 <SEP> 10.3898 <SEP> 8.5074 <SEP> 15 <SEP> 8.6477 <SEP> 10. <SEP> 2170 <SEP> 100
<tb> 
 
 EMI14.5 
 
 EMI14.6 
 
<tb> 16. <SEP> 0535 <SEP> 5.5165 <SEP> 24 <SEP> 18.4029 <SEP> 4. <SEP> 8172 <SEP> 100 <SEP> 103673 <SEP> 8.5259 <SEP> 22
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 18.2617 <SEP> 4.8541 <SEP> 46 <SEP> 18.8200 <SEP> 4.7114 <SEP> 41 <SEP> 12.4540 <SEP> 7.

   <SEP> 1016 <SEP> 17
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19.4600 <SEP> 4.5578- <SEP> 24 <SEP> 19.2284 <SEP> 4.6122 <SEP> 35 <SEP> 14.5737 <SEP> 6. <SEP> 0731 <SEP> 17
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19. <SEP> 7400 <SEP> 4. <SEP> 4938 <SEP> 38 <SEP> 19.5884 <SEP> 4.5282 <SEP> 33 <SEP> 17. <SEP> 0243 <SEP> 5.2041 <SEP> 19
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19. <SEP> 9200 <SEP> 4. <SEP> 4536 <SEP> 36 <SEP> 20. <SEP> 9646 <SEP> 4.2340 <SEP> 29 <SEP> 17. <SEP> 7763 <SEP> 4. <SEP> 9856 <SEP> 20
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20.8409 <SEP> 4.2588 <SEP> 49 <SEP> 21.7109 <SEP> 4.0901 <SEP> 32 <SEP> 18. <SEP> 4102 <SEP> 4. <SEP> 8153 <SEP> 62
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 22.2635 <SEP> 3.9898 <SEP> 52 <SEP> 23.6600 <SEP> 3.7574 <SEP> 23 <SEP> 18.6600 <SEP> 4. <SEP> 7514 <SEP> 34
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 23.8442 <SEP> 3.

   <SEP> 7288 <SEP> 42 <SEP> 24.0400 <SEP> 3.6989 <SEP> 40 <SEP> 19.5800 <SEP> 4.5302 <SEP> 24
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24.9738 <SEP> 3.5626 <SEP> 25 <SEP> ¯¯¯ <SEP> 19.8400 <SEP> 4.4714 <SEP> 51
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 29.4932 <SEP> 3.0262 <SEP> 18 <SEP> ¯¯" <SEP> 20.9993 <SEP> 4.2271 <SEP> 91
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21.

   <SEP> 4949 <SEP> 4.1307 <SEP> 40
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 22.2738 <SEP> 3.9880 <SEP> 31
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 23.5400 <SEP> 3.7763 <SEP> 10
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 23.9232 <SEP> 3.7167 <SEP> 62
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 25.1975 <SEP> 3.5315 <SEP> 22
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
Tabelle 4 Vollständige Liste der FT-IR-Peaks der Olanzapine der Formen III,

     IV   und V
Zusammenfassung der Wellenzahlen 
 EMI15.1 
 
<tb> FORM-III <SEP> FORM-IV <SEP> FORM-V
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> cm-1 <SEP> cm-1 <SEP> cm-1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 604
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6li <SEP> - <SEP> -
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 656 <SEP> 661
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 671 <SEP> 671
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 746 <SEP> 746
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 765 <SEP> 758 <SEP> 758
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 845 <SEP> 847
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> 904
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 935 <SEP> 931 <SEP> 928
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 966 <SEP> 970 <SEP> 966
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1008 <SEP> 1005 <SEP> 1006
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1348 <SEP> 1344 <SEP> 1344
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1357
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1369 <SEP> 1365 <SEP> 1369
<tb> 

  
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1414 <SEP> 1419 <SEP> 1414
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1456 <SEP> 1414
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> 1456
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1469 <SEP> 1469 <SEP> 1469
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1560 <SEP> 1560 <SEP> 1560
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1593 <SEP> 1589 <SEP> 1585
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2790 <SEP> 2798 <SEP> 2792
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2837 <SEP> 2842 <SEP> 2839
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2933 <SEP> 2927 <SEP> 2931
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3232 <SEP> 3234 <SEP> 3228
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
Tabelle 5 Vollständige Liste der Peaks der Röntgen-Beugungen der Olanzapine der Formen III.

     IV   und V 
 EMI16.1 
 
 EMI16.2 
 
<tb> FORM-m <SEP> FORM-IV <SEP> FORM-V
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2-theta <SEP> d- <SEP> I/I1 <SEP> 2-theta <SEP> I/I1 <SEP> 2-theta <SEP> d- <SEP> I/I1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> [deg.] <SEP> Abstände <SEP> [deg.] <SEP> Abstände <SEP> ¯¯¯¯ <SEP> fdeg.] <SEP> Abstände
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8.22 <SEP> 10. <SEP> 7476 <SEP> 15 <SEP> 8. <SEP> 88 <SEP> 9. <SEP> 9487 <SEP> 83 <SEP> 834 <SEP> 10.5932' <SEP> 17
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8. <SEP> 56 <SEP> 103156 <SEP> 100 <SEP> 1039 <SEP> 8. <SEP> 5074 <SEP> 15 <SEP> 8.65 <SEP> 10.2170 <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10.25 <SEP> 8. <SEP> 6245 <SEP> 11 <SEP> 10.77 <SEP> 8.2103 <SEP> 17 <SEP> 8.88 <SEP> 9.9503 <SEP> 57
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12.33 <SEP> 7. <SEP> 1713 <SEP> 16 <SEP> 12.

   <SEP> 88 <SEP> 6.8673 <SEP> 12 <SEP> 1037 <SEP> 8.5259 <SEP> 22
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 13.61 <SEP> 6.5014 <SEP> 17 <SEP> 17.82 <SEP> 4.9734 <SEP> 12 <SEP> 12. <SEP> 45 <SEP> 7.1016 <SEP> 17
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14. <SEP> 48 <SEP> 6. <SEP> 1120 <SEP> 14 <SEP> 18. <SEP> 40 <SEP> 4. <SEP> 8172 <SEP> 100 <SEP> 14. <SEP> 57 <SEP> 6.0731 <SEP> 17
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14.94 <SEP> 5. <SEP> 9251 <SEP> 12 <SEP> 18. <SEP> 82 <SEP> 4.7114 <SEP> 41 <SEP> 17. <SEP> 02 <SEP> 5.2041- <SEP> 19
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1520 <SEP> 5. <SEP> 8243 <SEP> 12 <SEP> 19.23 <SEP> 4. <SEP> 6122 <SEP> 35 <SEP> 17.78 <SEP> 4.9856 <SEP> 20
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16. <SEP> 05 <SEP> 5. <SEP> 5165 <SEP> 24 <SEP> 19.59 <SEP> 4.5282 <SEP> 33 <SEP> 18. <SEP> 41 <SEP> 4.8153 <SEP> 62
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16.

   <SEP> 92 <SEP> 5.2359 <SEP> 11 <SEP> 20. <SEP> 96 <SEP> 4.2340 <SEP> 29 <SEP> 18.66 <SEP> 4.7514 <SEP> 34
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 18. <SEP> 26 <SEP> 4. <SEP> 8541 <SEP> 46 <SEP> 21. <SEP> 71 <SEP> 4. <SEP> 0901 <SEP> 32 <SEP> 19.22 <SEP> 4.6139 <SEP> 15
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 18. <SEP> 66 <SEP> 4.7514. <SEP> 10 <SEP> 23. <SEP> 66 <SEP> 3. <SEP> 7574 <SEP> 23 <SEP> 19.58 <SEP> 4.5302 <SEP> 24
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19.46 <SEP> 4.5578 <SEP> 24 <SEP> 24. <SEP> 04 <SEP> 3.6989 <SEP> 40 <SEP> 19. <SEP> 84 <SEP> 4.4714 <SEP> 51.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  19.74 <SEP> 4. <SEP> 4938 <SEP> 38 <SEP> 25.39 <SEP> 3.5052 <SEP> 11 <SEP> 20. <SEP> 99 <SEP> 4.2271 <SEP> 91
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 19.92 <SEP> 4.4536 <SEP> 36 <SEP> 21. <SEP> 49 <SEP> 4.1307 <SEP> 40
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20. <SEP> 84 <SEP> 4.2588 <SEP> 49 <SEP> 21. <SEP> 80 <SEP> 4.0736 <SEP> 15
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21.38 <SEP> 4. <SEP> 1523 <SEP> 30 <SEP> 22.27 <SEP> 3.9880 <SEP> 31
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21. <SEP> 82 <SEP> 4. <SEP> 0699 <SEP> 15 <SEP> 23.54 <SEP> 3.7763 <SEP> 10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 22.26 <SEP> 3.9898 <SEP> 52 <SEP> 23. <SEP> 92 <SEP> 3.7167 <SEP> 62
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<tb> 22. <SEP> 81 <SEP> 3. <SEP> 8955 <SEP> 10 <SEP> 25.20 <SEP> 3.5315 <SEP> 22
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<tb> 23. <SEP> 84 <SEP> 3. <SEP> 7288 <SEP> 42 <SEP> 26.

   <SEP> 38 <SEP> 3.3762 <SEP> 13
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<tb> 24. <SEP> 97 <SEP> 3. <SEP> 5626 <SEP> 25 <SEP> 29.70 <SEP> 3.0060 <SEP> 11
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<tb> 29.49 <SEP> 3.0262 <SEP> 18
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Claims (43)

  1. ANSPRÜCHE 1. Ein Olanzapinpolymorph der Form III mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wie es durch die folgenden Netze- benenabstände beschrieben ist: d-Abstände ( ) 10. 3156 7. 1713 6. 5014 5. 5165 4. 8541 4. 5578 4. 4938 4. 4536 4. 2588 4. 0699 3. 9898 3. 7288 3. 5626 3. 0262.
  2. 2. Ein Olanzapinpolymorph der Form III gemäss Anspruch 1, des weiteren gekennzeichnet durch im Wesentlichen das folgende Rönt- gen-Pulver-Beugungsmuster, wobei d die Netzebenenabstände und I/II die typischen relativen Intensitäten darstellt: d-Abstände (Ä) I/II 10. 3156 100 7.1713 16 6. 5014 17 5. 5165 24 <Desc/Clms Page number 18> 4. 8541 46 4. 5578 24 4. 4938 38 4. 4536 36 4. 2588 49 3. 9898 52 3. 7288 42 3. 5626 25 3. 0262 18.
  3. 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
    3. Ein Olanzapinpolymorph der Form III gemäss Anspruch 1 oder 2, des weiteren gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Extinktionen bei den folgenden Wellenzahlen: 611 656 671 746 765 845 935 1369.
  4. 4. Ein Olanzapinpolymorph der Form IV mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wie es durch die folgenden Netze- benenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 9. 9487 8. 5074 8. 2103 4. 8172 4. 7114 4. 6122 <Desc/Clms Page number 19> 4. 5282 4. 2340 4. 0901 3. 7574 3. 6989.
  5. 5. Ein Olanzapinpolymorph der Form IV gemäss Anspruch 4, des weiteren gekennzeichnet durch im Wesentlichen das folgende Rönt- gen-Pulver-Beugungsmuster, wobei d die Netzebenenabstände und I/II die typischen relativen Intensitäten darstellen. d-Abstände (A) I/II 9. 9487 83 8. 5074 15 8. 2103 17 4. 8172 100 4. 7114 41 4. 6122 35 4. 5282 33 4. 2340 29 4. 0901 32 3. 7574 23 3. 6989 40.
  6. 6. Ein Olanzapinpolymorph der Form IV gemäss Anspruch 4 oder 5, des weiteren gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Extinktion bei den folgenden Wellenzahlen: 604 661 758 904 931 <Desc/Clms Page number 20> 1365 1456.
  7. 7. Ein Olanzapinpolymorph der Form V mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster, wie es durch die folgenden Netze- benenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 10. 5932 10. 2170 9. 9503 8. 5259 7. 1016 6. 0731 5. 2041 4. 9856 4. 8153 4. 7514 4. 5302 4. 4714 4. 2271 4. 1307 3. 9880 3. 7763 3. 7167 3. 5315.
  8. 8. Ein Olanzapinpolymorph der Form V gemäss Anspruch 7, des weiteren gekennzeichnet durch im Wesentlichen das folgende Rönt- gen-Pulver-Beugungsmuster, wobei d die Netzebenenabstände und I/II die typischen relativen Intensitäten darstellen : <Desc/Clms Page number 21> d-Abstände I/II 10. 5932 17 10. 2170 100 9. 9503 57 8. 5259 22 7. 1016 17 6. 0731 17 5. 2041 19 4. 9856 20 4. 8153 62 4. 7514 34 4. 5302 24 4. 4714 51 4. 2271 91 4. 1307 40 3. 9880 31 3. 7763 10 3. 7167 62 3. 5315 22.
  9. 9. Ein Olanzapinpolymorph der Form V gemäss Anspruch 7 oder 8, des weiteren gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit Extinktionen bei den folgenden Wellenzahlen: 604 671 746 758 847 928 1357 1369. <Desc/Clms Page number 22>
  10. 10. Ein Verfahren zur Herstellung eines Olanzapinpolymorphs der Form III, IV und/oder V gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 umfassend: Lösen eines Ausgangs-Olanzapinpolymorphs in einer wässrigen Säu- relösung ; wobei die wässrige Säurelösung eine Säure umfasst, die aus der Gruppe der organischen oder anorganischen Säuren ausge- wählt wurde ; Fällen des Olanzapinpolymorphs der Form III, IV und/oder V durch Neutralisation ; wobei die Neutralisation durch Zugabe einer wässrigen oder alkoholischen Lösung einer Base herbeigeführt wird.
  11. 11. Ein Verfahren gemäss Anspruch 10, wobei die Säure aus der Gruppe umfassend Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisen- säure, Citronensäure, Fumarsäure und Malonsäure ausgewählt ist.
  12. 12. Ein Verfahren gemäss Anspruch 10 oder 11, wobei die Säure aus der Gruppe umfassend Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Ameisensäure ausgewählt ist.
  13. 13. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei die Lösung der Base aus der Gruppe umfassend wässriges Natrium- hydroxid, alkoholisches Natriumhydroxid, wässriges Kaliumhy- droxid, alkoholisches Kaliumhydroxid und wässriges Ammoniak ausgewählt ist.
  14. 14. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei die alkoholische Lösung der Base einen Alkohol umfasst, der aus der Gruppe der Mono-, Di- oder Polyhydroxyalkohole ausgewählt ist.
  15. 15. Ein Verfahren gemäss Anspruch 14, wobei der Alkohol Me- thanol ist. <Desc/Clms Page number 23>
  16. 16. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 15, fer- ner den Schritt umfassend: Erhalten des besagten Olanzapinpolymorphs der Form III, IV und/oder V enthaltend weniger als 5 % der Ausgangs-Olanzapinform und weniger als 1 % anderer Verunreinigungen.
  17. 17. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 16, wobei das Ausgangs-Olanzapin-Polymorph ein Olanzapin der Form I oder der Form II ist, wobei Form I-Olanzapin ein Olanzapinpolymorph ist, das ein typisches Röntgen-Pulver-Beugungsmuster aufweist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände beschrieben ist: d-Abstände (A) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6.8862 6. 3787 6. 2439 5.5895 5. 3055 4.9815 4. 8333 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4.0855 3. 8254 3.7489 <Desc/Clms Page number 24> 3. 6983 3.5817 3. 5064 3. 3392 3. 2806 3. 2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2. 6336 2.5956 ; und Form II-Olanzapin ein Olanzapinpolymorph ist, das ein ty- pisches Röntgen-Pulver-Beugungsmuster aufweist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände beschrieben ist:
    d-Abstände ( ) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4. 7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 <Desc/Clms Page number 25> 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3. 5366 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  18. 18. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei das erhaltene Polymorph Form III-Olanzapin ist, das ein ty- pisches Röntgen-Pulver-Beugungsmuster aufweist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände beschrieben ist: d-Abstände (Ä) 10.3156 7. 1713 6. 5014 5. 5165 4. 8541 4.5578 4. 4938 4. 4536 4. 2588 3. 9898 <Desc/Clms Page number 26> 3. 7288 3. 5626 3. 0262.
  19. 19. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei das erhaltene Olanzapinpolymorph Form IV-Olanzapin ist, das ein typisches Röntgen-Pulver-Beugungsmuster aufweist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände beschrieben ist: d-Abstände (A) 9. 9487 8. 5074 8. 2103 4. 8172 4. 7114 4. 6122 4. 5282 4. 2340 4. 0901 3. 7574 3. 6989.
  20. 20. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei das erhaltene Olanzapin-polymorph Form V-Olanzapin ist, das ein typisches Röntgen-Pulver-Beugungsmuster aufweist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände beschrieben ist: d-Abstände 10. 5932 10. 2170 9. 9503 8. 5259 7. 1016 <Desc/Clms Page number 27> 6. 0731 5. 2041 4. 9856 4. 8153 4. 7514 4. 5302 4. 4714 4. 2271 4. 1307 3. 9880 3. 7763 3. 7167 3. 5315.
  21. 21. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 20, wobei das Fällen bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 C und unge- fähr 100 C durchgeführt wird.
  22. 22. Ein Verfahren gemäss Anspruch 21, wobei das Fällen bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 C und ungefähr 35 C durchgeführt wird.
  23. 23. Ein Verfahren gemäss Anspruch 21, wobei as Fällen bei einer Temperatur zwischen ungefähr 10 C und ungefähr 30 C durchgeführt wird.
  24. 24. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 23, wobei das Fällen die Einstellung des pH-Wertes auf zwischen ungefähr 6 und ungefähr 12 umfasst.
  25. 25. Ein Verfahren gemäss Anspruch 24, wobei das Fällen die Einstellung des pH-Wertes auf zwischen ungefähr 8 und ungefähr 11 umfasst.
  26. 26. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 25, wobei <Desc/Clms Page number 28> die saure Lösung ungefähr 5 % bis ungefähr 50 % Säure umfasst.
  27. 27. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung etwa 50 %-ige Essigsäure und die basische Lö- sung eine ungefähr 15 %-ige wässrige Ammoniaklösung ist.
  28. 28. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung ungefähr 38 %-ige Ameisensäure und die basische Lösung ungefähr 10 %-iges methanolisches Natriumhydroxid ist.
  29. 29. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung ungefähr 10 %-ige Salzsäure und die basische Lösung ungefähr 10 %-iges wässriges Natriumhydroxid ist.
  30. 30. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung ungefähr 43 %-ige Essigsäure und die basische Lösung ungefähr 25 %-iges wässriges Ammoniak ist.
  31. 31. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung ungefähr 40 %-ige Essigsäure und die basische Lösung ungefähr 50 %-iges wässriges Natriumhydroxid ist.
  32. 32. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung ungefähr 20 %-ige Ameisensäure und die basische Lösung ungefähr 25 %-iges wässriges Ammoniak ist.
  33. 33. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung ungefähr 33 %-ige Essigsäure und die basische Lösung ungefähr 50 %-iges wässriges Ammoniak ist.
  34. 34. Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 10 bis 26, wobei die saure Lösung ungefähr 50 %-ige Essigsäure und die basische Lösung ungefähr 25 %-iges wässriges Ammoniak ist. <Desc/Clms Page number 29>
  35. 35. Ein Olanzapinpolymorph der Form III gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder II in 50 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und im Wesentlichen reines Olanzapin der Form III mit 15 %-igem, wässrigem Ammoniak ausgefällt wird; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit dem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6. 8862 6. 3787 6. 2439 5. 5895 5. 3055 4. 9815 4. 8333 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4. 0855 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 <Desc/Clms Page number 30> 3. 2806 3.2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2. 6336 2.5956;
    und wobei Olanzapin der Form II ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4. 7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 <Desc/Clms Page number 31> 3. 5645 3. 5366 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  36. 36. Ein Olanzapinpolymorph der Form III gemäss den Ansprüchen 1, 2 oder 3, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 33 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und im Wesentlichen reines Olanzapin der Form III mit ungefähr 50 %-igem, wässrigem Ammoniak ausge- fällt wird; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (Ä) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6.8862 6. 3787 6. 2439 5. 5895 <Desc/Clms Page number 32> 5. 3055 4. 9815 4. 8333 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4. 0855 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 3.2806 3. 2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2. 6336 2.5956 ;
    und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (Ä) 10.2689 8. 577 <Desc/Clms Page number 33> 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4.7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3. 5366 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  37. 37. Ein Olanzapinpolymorph der Form IV gemäss Anspruch 4,5 oder 6, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 38 %-iger wässriger Ameisensäure gelöst und im Wesentlichen reines Olanza- <Desc/Clms Page number 34> pin der Form IV mit etwa 10 %-igem methanolischem Natrium- hydroxid ausgefällt wird; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird:
    d-Abstände ( ) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6. 8862 6. 3787 6. 2439 5. 5895 5. 3055 4. 9815 4. 8333 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4. 0855 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 3. 2806 3. 2138 3. 1118 <Desc/Clms Page number 35> 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2. 6336 2.5956; und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände ( ) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4. 7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3. 5366 3. 3828 <Desc/Clms Page number 36> 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  38. 38. Ein Olanzapinpolymorph der Form IV gemäss Ansprüchen 4,5 oder 6, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 43 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und im Wesentlichen reines Olanzapin der Form IV mit ungefähr 25 %-igem, wässrigem Ammoniak ausge- fällt wird; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6. 8862 6. 3787 6. 2439 5. 5895 5. 3055 4. 9815 4. 8333 <Desc/Clms Page number 37> 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4. 0855 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 3. 2806 3. 2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2. 6336 2.5956;
    und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände ( ) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 <Desc/Clms Page number 38> 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4. 7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3.5366 .
  39. 39. Ein Olanzapinpolymorph der Form V gemäss Anspruch 7,8 oder 9, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 10 %-iger wässriger Salz- säure gelöst und im Wesentlichen reines Olanzapin der Form V mit ungefähr 10 %-igem, wässrigem Natriumhydroxid ausgefällt wird; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die <Desc/Clms Page number 39> folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände ( ) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6. 8862 6. 3787 6. 2439 5. 5895 5. 3055 4. 9815 4. 8333 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4. 0855 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 3. 2806 3. 2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 <Desc/Clms Page number 40> 2. 6336 2.5956;
    und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4. 7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3. 5366 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 <Desc/Clms Page number 41> 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  40. 40. Ein Olanzapinpolymorph der Form V gemäss Anspruch 7,8 oder 9, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 40 %-iger Essigsäure gelöst und im Wesentlichen reines Olanzapin der Form V mit ungefähr 50 %-igem, wässrigem Natriumhydroxid ausgefällt wird ; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände ( ) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6. 8862 6. 3787 6. 2439 5. 5895 5. 3055 4. 9815 4. 8333 4. 7255 4.6286 4. 533 4. 4624 4.2915 <Desc/Clms Page number 42> 4. 2346 4.0855 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 3. 2806 3. 2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2. 6336 2.5956;
    und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände ( ) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 <Desc/Clms Page number 43> 4. 7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3. 5366 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  41. 41. Ein Olanzapinpolymorph der Form V gemäss Anspruch 7,8 oder 9, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 20 %-iger wässriger Ameisensäure gelöst und im Wesentlichen reines Olanza- pin der Form V mit ungefähr 25 %-igem wässrigem Ammoniak ausge- fällt wird; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: <Desc/Clms Page number 44> d-Abstände ( ) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6. 8862 6. 3787 6. 2439 5. 5895 5. 3055 4. 9815 4. 8333 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4. 0855 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 3. 2806 3. 2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2.6336 2.5956 ;
    <Desc/Clms Page number 45> und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4. 7665 4. 7158 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3. 5366 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3.0638 3. 0111 2. 8739 2.8102 <Desc/Clms Page number 46> 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  42. 42. Ein Olanzapinpolymorph der Form V gemäss Anspruch 7, 8 oder 9, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem Olanzapin der Form I oder der Form II in ungefähr 50 %-iger wässriger Essigsäure gelöst und im Wesentlichen reines Olanzapin der Form V mit etwa 25 %-igem, wässrigem Ammoniak ausgefällt wird ; wobei das Olanzapin der Form I ein Olanzapinpolymorph mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände ( ) 9. 9463 8. 5579 8. 2445 6. 8862 6.3787 6. 2439 5. 5895 5. 3055 4. 9815 4. 8333 4. 7255 4. 6286 4. 533 4. 4624 4. 2915 4. 2346 4. 0855 <Desc/Clms Page number 47> 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3. 5817 3. 5064 3. 3392 3. 2806 3. 2138 3. 1118 3. 0507 2. 948 2. 8172 2. 7589 2. 6597 2. 6336 2.5956;
    und Olanzapin der Form II ein Olanzapin mit einem typischen Röntgen-Pulver-Beugungsmuster ist, wie es durch die folgenden Netzebenenabstände dargestellt wird: d-Abstände (A) 10. 2689 8. 577 7. 4721 7. 125 6. 1459 6. 071 5. 4849 5. 2181 5. 1251 4. 9874 4.7665 4. 7158 <Desc/Clms Page number 48> 4. 4787 4. 3307 4. 2294 4. 141 3. 9873 3. 7206 3. 5645 3. 5366 3. 3828 3. 2516 3. 134 3. 0848 3. 0638 3. 0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2. 6432 2. 6007.
  43. 43. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindes- tens ein Olanzapinpolymorph und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder ein Streckmittel ; das mindestens eine Olanzapinpolymorph Olanzapin der Form III, Olan- zapin der Form IV oder Olanzapin der Form V, sowie deren Salze oder Mischungen davon ist und wobei die Olanzapinformen III, IV oder V solche Olanzapinpolymorphe sind, die Röntgen-Pulver-Beu- gungsmuster haben, wie sie durch folgende Netzebenenabstände dargestellt werden:
    EMI48.1 <tb> Form <SEP> III <SEP> Form <SEP> IV <SEP> Form <SEP> V <tb> <tb> d-Abstände <SEP> (A) <SEP> d-Abstände <SEP> (A) <SEP> d-Abstände <SEP> (A) <tb> <tb> <tb> <tb> 10.3156 <SEP> 9. <SEP> 9487 <SEP> 10. <SEP> 5932 <tb> <tb> <tb> 7. <SEP> 1713 <SEP> 8. <SEP> 5074 <SEP> 1.2170 <tb> <Desc/Clms Page number 49> EMI49.1 <tb> 6. <SEP> 5014 <SEP> 8. <SEP> 2103 <SEP> 9. <SEP> 9503 <tb> <tb> <tb> <tb> 5. <SEP> 5165 <SEP> 4. <SEP> 8172 <SEP> 8. <SEP> 5259 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 8541 <SEP> 4. <SEP> 7114 <SEP> 7. <SEP> 1016 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 5578 <SEP> 4. <SEP> 6122 <SEP> 6. <SEP> 0731 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 4938 <SEP> 4. <SEP> 5282 <SEP> 5. <SEP> 2041 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 4536 <SEP> 4. <SEP> 2340 <SEP> 4. <SEP> 9856 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 2588 <SEP> 4. <SEP> 0901 <SEP> 4.
    <SEP> 8153 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 9898 <SEP> 3. <SEP> 7574 <SEP> 4. <SEP> 7514 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 7288 <SEP> 3. <SEP> 6989 <SEP> 4. <SEP> 5302 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 5626 <SEP> 4. <SEP> 4714 <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 0262 <SEP> 4. <SEP> 2271 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 1307 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 9880 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 7763 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 7167 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 5315 <tb> <Desc/Clms Page number 50> 44.
    Verwendung eines Olanzapin-Polymorphs ausgewählt aus der Gruppe, die Form III-, Form IV-, Form V-Olanzapin, deren Salze und deren Mischungen umfasst und wobei die Olanzapinformen III, IV und V Polymorphe des Olanzapins sind, die typische Röntgen- Pulver-Beugungsmuster aufweisen, wie sie durch folgende Netzebe- nenabstände beschrieben sind:
    EMI50.1 <tb> Form <SEP> III <SEP> Form <SEP> IV <SEP> Form <SEP> V <tb> <tb> <tb> d-Abstände <SEP> ( ) <SEP> d-Abstände <SEP> ( ) <SEP> d-Abstände <SEP> ( ) <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 10. <SEP> 3156 <SEP> 9. <SEP> 9487 <SEP> 10. <SEP> 5932 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 7. <SEP> 1713 <SEP> 8. <SEP> 5074 <SEP> 10. <SEP> 2170 <tb> <tb> <tb> <tb> 6. <SEP> 5014 <SEP> 8. <SEP> 2103 <SEP> 9. <SEP> 9503 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 5. <SEP> 5165 <SEP> 4. <SEP> 8172 <SEP> 8. <SEP> 5259 <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 8541 <SEP> 4. <SEP> 7114 <SEP> 7. <SEP> 1016 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 5578 <SEP> 4. <SEP> 6122 <SEP> 6. <SEP> 0731 <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 4938 <SEP> 4. <SEP> 5282 <SEP> 5. <SEP> 2041 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 4536 <SEP> 4. <SEP> 2340 <SEP> 4.9856 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4. <SEP> 2588 <SEP> 4. <SEP> 0901 <SEP> 4.
    <SEP> 8153 <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 9898 <SEP> 3. <SEP> 7574 <SEP> 4. <SEP> 7514 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 7288 <SEP> 3. <SEP> 6989 <SEP> 4.5302 <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 5626 <SEP> 4. <SEP> 4714 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 0262 <SEP> 4. <SEP> 2271 <tb> <tb> <tb> <tb> 4.1307 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3.9880 <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 7763 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 7167 <tb> <tb> <tb> <tb> 3. <SEP> 5315 <tb> zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Be- handlung eines Zustandes aus der Gruppe der psychotischen .Zu- stände, milden Angstzuständen und Magen-Darm-Beschwerden.
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