DE1620138A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ChinazolinverbindungenInfo
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- DE1620138A1 DE1620138A1 DE1966P0039852 DEP0039852A DE1620138A1 DE 1620138 A1 DE1620138 A1 DE 1620138A1 DE 1966P0039852 DE1966P0039852 DE 1966P0039852 DE P0039852 A DEP0039852 A DE P0039852A DE 1620138 A1 DE1620138 A1 DE 1620138A1
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Description
New Xork, Ii.Γ., V.ot.A«
Verfahren zur Herstellung von Chinazolinverbindungen.
Jie ürfindung betrifft neue und. wertvolle Yex'bindungen,
die als therapeutische Mittel von Mbaen sind. Insbesondere
betrifft die Erfindung neue und wertvolle exiemotherapeutische
Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Lebewesen mit Bluthochdruck.
der Erfindung sino. die Verbindungen, deren wertvolle
Blutdruck senkende Eigenschaften festgestellt wurden, die der folgenden !Formeln
0098 11 /1563
R4 in
in denen R,, B2, H^ und R^_ V/ as sea? stoff, Alkylgruppen
mit 1 bis 5 Koulenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 5
bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, PhenylT Hydroxyalkyl
mit 1 bis 5 Konlensboffatomen, Alkoxyphenyl mit 7 bis
12. Konlenst off atomen, Benzyl, Piienylätnyl, alkylsubstituierte
Phenylreste mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Konlenst of fat omen, Chlorphenyl, ±iromphenyl, i'luorphenyl,
Hydroxyphenyl oder 2,2,2-Ib?iJtburäthyl bedeuten.
L· Et- und Hg bedeuten V/asserstoff, alkoxy gruppen mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kolilenstoff^-
atomen, wobei mindestens eine der Gruppen H^ und R^
eine Alkyl- oder Alkoxygrup\>e ist, und v/obei Rr und Rg
zu einem ßenzolring vereinigt sein können. Die bevorzugten Verbindungen sind die, ¥/o Hj- und R^- eine Alkoxy gruppe
mit 1 bis 3 Koiilenstoff atomen darstellen und mindestens
eine der Gruppen Rn- und R^- eine Alkoxygruppe ist» Auch
die Verbindungen, in denen R1- und Rg zu einem uenzolring
vereinigt sind, zählen zu den bevorzugten.
Z ,bedeutet 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazyyl, mit
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 4—flydroxyalkyl-1-piperazinylmit
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 4—ülxLanoyl-1-piperazinyl mit Alkanoylgruppen
mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, 3-Oxo-l-piperazinyl-4-Benzoyl-l-piperazinyl-,
4-Phenyl-l-piperazinyl-, 4—
Allyl-1-piperazinyl-, iVxorpiiolino-, 2, o-Dialkyl-iaorpholino
mit ülkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidyl-,
l-Azecycloheptyl-, l-Äzacyclooctyl-, Piperidino-,
2-Hydroxypiperidino-, 3-Hydroxygiperidino-, 4-Hydroxypiperidino-,
2-Alkoxypiperidino-, 3--rf-lkoxypiperidino-,
und 4-Alkoxypiperidino^, wobei die .alkoxygruppen 1 bis
4 Kohlenstoff atome aufweisen, 2-Alkylpiperidino-, 3- ;.::
Alkylpiperidino- und 4-Alkylpiperidino mit Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Benzylpiperidino-,
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BAD ORIGINAL
-5 - ■■-■■--.'.. -
4-Benzylpiper.idino-, - 2-iiydroxyaikylpipe.ridino-,
^-Hydroxyalkylpipe^idino-. uncL 4-HydroxyalkylpiperiÄinomit
Alkylgruppen mit; 1 bis. 6 Konlenstöffatomen, 4-..
(2-HalogenpixenylO-l-piperazinyl-, 4M3~£alo3eiipri.eüyr)-1-piperazinyl-,^
4-(4ί—Haloisenpiienyl)-l-piperazinyl-,
4-(2-Halogenbenzoyl)-l-piperazinyl-, 4-(5-HälOö'enbeiizoyl)-i-piperazinyl-
und 4-(4^HalOöenbenzoyl)-l-xjiperazinyl,
wpböi Halogen Giilor oder Brom ist, 4—l?iperazin-lcarbonsäurealkylester
mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 4-Piperazin-1-cärbonsäurealkenylester
mit Alkeßy!gruppen mit 1 bis ρ Konlenstoffatomen, 4-(2-I1UrOyI)-I-PXperazinyl-,
4-(3-i!ü-cöyl)-l-piperazinyl-v
4-C2-ri1liiopfenoyl)-l-piperazinyl-, 4-(3-i1iiiopnenöyl)-lpiperazinyl-,
4—(2-iuetiiylallyl.)-l-piperazinyl-, 4-Grotonyl-1-piperäzinyl-,
Gycloalkylamino- mit Alkyl— gruppen "mit 3 bis 7 lioülensuof fat omen, 4-Garbamoyl-lpiperaziüyl,
wobei Carbaiaoyl die iTormel
" .■: ---■ O ": ". ./'■".
-G-N
besitzt, in der E_ und Rn Wasserstoff oder Alkylgruppen
mxt 1 bis 6 Kohlenstofratomeni / 4-(2-iüeth.oxypiienyl )-1-piperazinyl-,
,4-(3-Metxioxypiienyl)-l-piperazinyl-,
4-(/j—Metiioxyplienyl )-l-pi2jerazinyl-, 4- (2-lrif luormetJiylpheny.l)-l-piperazinyl>
4-(^-3JrIfluörmetxiylpaenyIJ)-I-piperazinylj
4-(4-Trifluormetiiylpiienyl)-l-piperazinyl-,
4-(2-Met£iylpnenyl ^l-^iperazinyl-,' 4-C3-ivietiiylpnenyl )-lpiperazinyl-,
4-(4-Iüethylphenyl)-l-pipei-azinyl-, 4-(2-Methylben2oyl)-l-piperazinyl-,
4-(3-iüei;nylbenzoyl)-lpiperazinyl-,
-4-(4-Metijylbenzoyl)-l-pipe£azinyl-i 4-(2-Trifluormetiiylbeiizöyi)-I-piperazinyl-,
4-(3-rrifluormetx3ylbenzoyl:)-l--piperazinyl-,
4-(4-ilrifluormethj^lbenzoy 1 )-1-pipex'azinylr-,
4-(2^iVletiioxybenzoyl)-l-pipexvazinyl-,
00 981 1 /1 δ 6 3
BAD ORiGlNAli;
4— (J-Met hoxybenzoyl )-l-piperazinyl- und 4-(4-Methoxyf
benzoyl)-l-piperazinyl bedeuten, sowie die pharma-■. v .
zeutisch annehmbaren Gaureanlagerungssalze davon. · :
Yon den vorstellenden Verbindungen ist 2-Dimethylamino-4-amino-6,7rdimetho:xychinazolindihydrQchlorid
von <J.D. Tnayer et al in Antibiotics and Chemotherapy,.
Band 2, No. 9, oept€?nber 1952, oeite 465 - 466 nach ·
Untersuchungbeschrieben worden, wobei festgestellt wurde, dass es sich um ein entibakterielles Kittel
mit schwacher Wirksamkeit handelt. Diese Verbindung, ihre Isomeren und HoiboloHjen fallen nicht in den Rahmen
der Erfindung.
Die erfindunssgemässen Verbindungen sind besonders wirksam
bei der Herabsetzung des Bluthochdrucks* Bei Versuchen
an Hunden mit Bluthochdruck durch Nierenstörungen erwiesen
sich bereits 0,06 mg des aktiven Bestandteils pro kg Körpergewicht
als wirksam bei der Herabsetzung des Blutdrucks von 180/100 auf loO/lOO mm Hg. Die Ergebnisse dieser Versuche
sind in den folgenden Beispielen aufgeführt. Diese
Verbindungen werden hergestellt durch Cyclisierung von Ureidoderivaten verschiedener aromatischer Üäuren, Amide^
Jiitrile una Ester mit wässrigen Basen oder Säuren. Die üreidoaex'ivate erhält, man durch Umsetzung der aromatischen
Verbindung mit Natrium- oder,Ealiumcyanat oder durch Umsetzung der aromatischen oäure mit Harnstoff nach dein Verfanren
von Ϊ.Η.Β. Curd et al im Journal of the~Chemical
öociety (London), ly47, oeite 777.
Hacii der Cyclisierung wird das erhaltene 2,4-Dihydroxychinazolin
in 2- und 4-oüellung mit einem 3-emisch von-JPnosphor- ■
pentachlorid und Inosphorylcnlorid chloriert oder mit einem
Gemisch von Ihosphorylcnlorid in N,K- jJimetnylanilin.
Die Herstellung von S^-Diciilor-ö^-diraetiiOxy-ciiinazolin
aus 4,5-iJimetxioxyaritixranilsäure wird im. folgenden bescnrieberl.
0 0 9 8 1 1 /. 1 S 6 3
BAD ORIGINAL
öH*Q
GCX)H.
Die i3ubstituenten in 5*-,6-, -.7-und 8-öteliung des
Chinazoline werden weitgeiiend düreJb. die oufestituenten
der als Ausgangsstofl! dienenden aromatischen Säure,
des Mids/liiijrils oder istera bestimmt. Ausnaümen,
wie die Herstellung eines f?^&minociiina!5Q3.ins durcli
üeduktion eines ^-Mi^iOOiiinazolins aus 2-A^itroantnranilsäure
sind für den I'acnmanii oifensientlich. !E^pisbne
2,4-DicjLilorciiinaaoline, die man duren Oyolisierung und
Ciilorierung erhält und ihre Ausgangs-yerbindungen sind
in tPabelle I wiedergegeben... ·
iabeile I
*3Ubstituierte 2,
5-lviethosjanthranilsäure ■
4-iuethöxyantjaranilaäiid
Methyl■-4■-äietho3ςy·anthrahilat
4-J/iethoxyanthx'anil saure
4-Juayloxyantiix'anilsäuie
5-ÄiüylOxyantnr aniisäur β
iajfabstituent
6-IiiietJibxy-7-iuetiioxy-7-Methoxy-
7-I'Äethoxy-7~Amjloxj-6-Ainyloxy-
009811/1563
6-Aiuinoveratrumsäure ο, 7--
4,5-Diamyloxyantnranilsäure 6,7-öianiyloxy
5-Methylanthranilsäure b-jaethyl-
4-Metnylantiiranilsäure 7-*iethyl-
4-Atiiylanthranilsäure 7—Ätüyl—
4-IsopiOpylancüranilsäure 7
5-n-Propylanthranilsäure b-n-Propyl-
4,5—kirnet; hylanthranilsaure 6
4,5-Di-n-piOpylanthranilsäure 6
Das VerfaJiren zur Hersteliurtg der erfindungsgeiaässen
neuen Verbindungen umfasst die Behandlung des entsprechenden
2,4-i)icalorchinazolins mit der'geeigneten Aminbase.
Die 2-Chlor-4-aminochinazoline erhält man durch Umsetzung
äquimolarer kennen Ammoniak in 'Tetrahydrofuran- und 2,4-JJicnlorchinazolin.
Gewöhnlich beträgt in der iraxis, jedoch ein überschuss von Ammoniak vorzugsweise 1 bis IG Mol,
um das lieaktion-sgleich^ewiclrt» so zu verschieben, dass die
Umsetzung vollständig ist. Höhere Amine und stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen werden gleichfalls
mit der Dichlorverbindung umgesetzt unter Erzielung von 2-Chlor-4-substituierten Chinazolinen. iiie j?emperatur.
bei der diese Umsetzung durchgeführt werden kann, liegt
zwischen 25 und etwa 200° G für eine Dauer von 1 bis 48
Stunden. Eine bevorzugte Heaktionstemperatur liegt bei etwa 25 bis 60° C während vorzugsweise etwa 4 stunden.
Nach vollendeter Umsetzung wird das Produkt auf übliche/
Weise gewonnen. So kann z.B. das Lösungsmittel eingedampft und der rohe Feststoff mit //asser verrieben v/erden
oder, in kristalliner Form aus wässriger Säure aasgefällt
und anschliessend aus einer grossen Anzahl organischer Lösungsmittel umkristallisiert werden, z.B. aus Methanol
oder Dimethylformamid.
00 981 17156 3 ,
BAD ORIGINAL
Der Ersatz yon Ghlor in E-ütellung des Ghinazolinfcerns
wird erreicht diircii Umsetzung des 2-Chlor-4--aminochinazolins-
oder 2-öJalor-4-substituierten Cliinazolins
mit einer Aminoye/rbindung, wie Piperidin, in-einem
wässrigen oder einem organischen Lösungsmittel. Im allgemeinen wird ein Basenübei'schuss verwendet, während
bevorzugte,organische Lösungsmittel für diese Zwecke
pplare Lösungsmittel sind, wie Tetranydrofuran, Dioxan,
Mmethylacetamid, i)imethyiiörmamid, oder die niedrigen
Alkohole» wie Methanol und iithanol« Das Eealct ions gemisch
wird von 100 auf 160° G erhitzt und zwar wänrend 1 bis
65 otunden in einem verschlossenen Druckgefäss. Die bevorzugte
xieaktionsaeit und ^-temperatur beträgt A- ütunden
und 140 0 für ein Alkylamin oder eine heterοcyclische
Verbindung und 160° G während 65 Stunden für Ammoniak
»Set Äthanol. Nach vollendeter TiJmsetzüng wird das Lösungsmittel
eingedampft und das ^Produkt aus einem Gemisch
eines organischen Lösungsmittels und V/asser umkristallisiert.
lan verwendet z.B. "kethanol/Wasser. Die Keaktion
wird durch die folgenden otufen erläutert:
!.J
Gl
G,.
GH,0
Tetrahydrofuran
OL'
Äthanol
009811/156 3
BAD ORiqiNAL
BAD ORiqiNAL
Die allgemein bekannten Verfahren zur Herstellung von
Salzen basischer Verbindungen sind auch auf die erfindungsgemässen
Verbindungen anwendbar und in den folgenden Beispielen erläutert. Solche Salze können
sowohl mit pharmazeutisch annehmbaren als auch pharmazeutisch nicnt anneinnbaren Säuren gebildet werden» Unter
"XJhariiiazeutisch annehmbaren säuren" versteht man solche
salzbildenden Säuren, die die Toxizität der basischen
Verbindung nicht wesentlich erhöhen* Die bevorzugten Salze sind die Säureanlagerungssalze. Diese Salze sind
in der Therapie besonders wertvoll, uie umfassen Salze
von kineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, «Jodwasserstoff,
Bromwasserstoff, 1^nOSX)IiOr- und iaetaphosphorsäure, Salpetersäure
und üciuvef el säure sov.ie oalze von organischen Säuren,
z.B. von weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, iipfelsäure,
Benzoesäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure,
Arylsulfonsäure, z.B. Püratoluolsulfonsäure
unü dergleichen. ■ ■
■ oj
Die i'Xio.rjnazeutiiich nicht anneiimbaren Säureanlagerangs salze
sind, obwohl nicht brauchbar in der Therapie, wertvoll
zur löolötion uüu ^eini^ung der als biologiscn aktiv
ernannten neuen /erbinaunjen. Darüber hinaus sind sie
wertvoll I'üi die rierü-jellung phariiiazeutisc'heff-annehmbarer
oulze. xtus dieser Gruppe sind die gebräucxilicueren Salze
öolcne, aie "mit i'lu.oxwasserstoff säure und terchlorsäure
gebildet werden, ä'luorwasser-sfoffsalze sind für die Herstellung
^narmäaeutiacii annehmbarer oalze besonders wertvoll, a,B. fuii die iiersxiellung des Gnlorxvcirats durch
Lösung in ühlorwasser.jtcffsj.ure und uj^iristallisation
des gebildeten Önlorujdrats. Die PeXvCXiIOrSaUrOsG^-Ze
sind wertvoll für die ...einigung und Iiristallisation der
neuen Verbindungen*
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- 4820138
— - 9 —
XVährerid die beschriebenen Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemassen Verbindungen im Hinblick auf ·
verbesserte Ausbeuten bevorzugt werden,, können auch andere Methoden angewandt werden. Die anderen Methoden,
teilen sich in 8 Gruppen:
1.) Halogenierung eines substituierten -3(4)-Dihydro- .
chinazolih-4-ons unter Erzielung1 substituierter^
-4-fialögenchinazoline, und nachtragliche Umsetzung
mit einer ätickst off halt igen Verbindung in -4-St ellung
2.) Bildung einer Thioverbindung eines substituierten
-(IHjJfiO-Chinazolin-Ej^-dions mit oder, ohne nachfolgende Alkylierung und Umsetzung mit einer stickstoffhaltigen Verbindung.
5.) Alkylierung, Alkanoylierung, Aroylieruhg, Alkoxy—
lierung und Arylierung von Piperazin, das in 2-
oder 4-Stellung" am Ghinazolinring hängt^. -
4>") Umsetzung von Guanidin mit 2—
Benzonitrilen unter Bildung substituierter öhinäzoline.
5.) Umsetzung von Guanidinen mit 2-0hlor-4-,5-disubstituierten
Benzonitrilen- unter Bildung von 2-substituierterL
Amino-4-amino-b,7-dis%istituierten Ohinazolinen. ~t
6. ) Umsetzung von Guanidinen mit 2-Amidinö-4-, 5--dis%istituiex
ten Anilinen unter Bildung von 2-suhstituierten
Amino-4-amino-6f7-di&^9üstituierten Chinazolinen.
7. ) . Umsetzung von 2-Ghlor--4-alkoxy-6,7-dis)(9ustitiuierten
Ghinazolinen mit iimmoniak oder Aminoverbindungen unter Bildung von 2-substituierten Amino-4-amino-6,7-disubstituierten
Ghinazolinen.
BAD ORIGiNAL
8.) Umsetzung von. 2-Clilor-4—methylthio-ü,7-disubstituierten
Chinazolinen mit Ammoniak oder Aminoverbindungen unter Bildung von 2-substituierten Amino-4—aminob,7-disubstitu.iei'ten
uhinazolinen.
Ss werden
In !.methode (1), 3» (4)-.üihydroehinazolin-4—one halogeniert,
z.B. mit xieagentien wie PhospiioroxyCülorid, Phosphoroxy-'
bromid, Hiospiiortrichlorid, Phospaorpentacnlorid, inionylciilorid
und dergleichen unter jewinnung uer enbsprechenden
4-Halogencninazoline-y die dann mit einem Amin oder einer
neterocyclischen Verbindung nach den bereits beschriebenen
Verfahren umgesetzt werden. Jie folgenden Verfahrensstufen
erläutern diese Methode.
POGl,
voder 009 811/1563
BAD ORIGINAL
%* E2» E7, R^, He». R6 und Z haben die beschriebene
Bedeutung. Bei dieser ketnod© wird eine äquimolare Menge, vorzugsweise jedoch ein Überschuss, eines der erwähnten
HalOü'enierungsmittel zu dem 3i^-Diiiydrockinazolin-4--on
oder einem oäuresalz zugesetzt, - ζ.B. dem Chlorhydrat, . . ■
Sulfat, Phosphat, Bromhydrat oder dergleichen. Das
Reagens -.wird langsam bei Zimmertemperatur zu dem Chinazolin
gegeben, und dann wird das G-emiseh etwa 50 Minuten bis
etv/a-2 Btunden unter Rückfluss, erhitzt. Die zuletzt genannte
Zeit; reicht für Proben von etwa 10 g des Ghinazolins aus.
Für grössereAnsätze sind dann selbstverständlich längere
ZreitsiJannen der Rückf lus sbeiiandlung erfordex'lich, um eine
vollständige Umsetzung sicherzustellen. iJie Flüssigkeiten
weraen eingedampft und der resultierende kristalline
Rückstand wird dann erneut in einer verdünnten wässrigen
Lösung von Lracriumbicarbonat, MatriumcarbOnat, Katriumhydroxya
.oder aen entsprechenden Kaliumsalzen gelöst. Die wässrige Irosung v/ird mit einem LÖsunjsmittel, z.B.
Giiloröform oder ^itii^^litiier extrt-niert. Obwohl das spezifische
Exti-cüvtionsmittel kein wesentlicher Teil des 7er- fahl·cns
ist, wird im Hinblick auf Be^uemiiciilceit und oickex'heit Chloroforiii bevoraugt. i)ie kombinierten jibctrakte
werden mit einem !trocknungsmittel, z.B. liatx^iumsulfat,
Kaliamcarbonat odexvdergleichen jetrocKnet, und das
Losungsmittel viird eingedampft unter Erzielung des in
4-^jtellung....it Chlor οdex· Brom .substituierten Chinazolins.
Die ent st en e na e Yei'bindung vvira mit Ammonialc, Aminen oder
Heterocyclen ntca irtsendeiner der exwahrrten ketnoden umgesetzt.
Das 3j4--Diixydi-aci..inolin-4-on wird durch Umsetzung des entspreciienden
2-Ηυι1οί;βη-5,Φ-diriyai'pCiiInhzolin-4--öns mit einer
geeigneten Aminbc.se hergestellt. Be/ox'2,ugte ixus-gangsstoffe
sind 2^An]ino-p,4-diiiyäx>oc_iina2,ülIn-4-one der F
00 98 1 1/1.5 63
BAD ORfölNAC
E1
und
worin E1 UGdR2 jeweils Wasserstoff ,Fluor, 0hlor,
Brom, Trifluormethyl, BMrigalkyl, Niedrigalkoxy oder
Niedrigalkylthio bedeuten, wobei mindestens eine der
Gruppen R1 und R2 nicht Wasserstoff darstellen, η eine
ganze Zahl von 1 bis 2 und R Amino, Nf—Monoalkylamino,
N,N— Dialkylamino, H'— Mo no hydroxy alkyl amino, N,l*-Di-(hydroxyalkyl)-amino$
N-Monoalkenylamino, H,N-Dialkenylamino,
N-Alkenyl-N-alkylamino, H-Alkyl-N-fhenylamino-j·
N-Alkyl-N-Cp-tolyl)-amino, N-Pyrryl, H-Pyrrolidino,
N-Piperidino, N-Homopiperidino, H-Morpholino, H-(2,6-J>imethylfflorphoiino),
N-Piperazino, ii-CH'-Alkyipiperaaino)-,
F-(N*-Phenyli:)iperazino) oder N-C.1,2,3,^-
-Tetrahydroisochinolyl) ist» Jede Alkyl- und Alkeny!gruppe
in R enthält bis; zu 5 Kohlenstoffatomen, die durch Um—
setzung des .entsprechenden 2-Halogen-3,4-dinydrochinazolin
4-ons mit einer Aminbase der iOrmel RH, in der R die obige
Bedeutung hat, Hergestellt werden.
Ein anderes -Verfänren, das diese iletnode einschliesst,
besteht in der Umsetzung des 4—Halogenchinazolins mit
mindestens einer äquimolaren Menge liatriumsulfid, Thioharnstoff
y< -Thioacetamid oder Hatriummetnylmercaptan.
Uatriumsulfid wird aus einer wässrigen Lösung umgesetzt,
Katriummethylmercaptah kann entweder aus v/ässriger oder
Alkanollösung umgesetzt werden, so z.B. aus ^etnanol,
0 0 98 11/1563
BAD ORIGINAL ■ .
Äthanol, Isopropanol oder dergl eichen. Thioharnstoff
und Thioacetamid werden aus Alkanollösung umgesetzt-,
vorzugsweise JLtnahol. Die Umsetzung des 4^Halogenchinazolins
mit diesen schwefelhaltigeh Verbindungenνwird ,
unter Rückfluss während etwa 2 bis 8 Stunden durchgeführt,
je nach der Grosse der Proben. Die Umsetzungen
verlaufen nach den folgenden Stufen.
HaSGH,
S- GH,
σΗ-,-G-UH
oder
ITaHS
r,
und Z haben die obige Bedeutung. Z kann auch
E1-H-E0 bedeuten, wobei Bn und E0 die obige Bedeutung
x . χ d gekühlten
haben. Die iieaktionsprodukte fallen aus dem
ung ten
Eeakt-ionsgemisch aus und können dann aus Lösungsmitteln,
z.B. -äbiianol-V/asser-Gemischen, umkristallisiert werden.
Die umkristallisierten und getrockneten Produkte können,
dann mit Heterocyclen, Ammoniak oder Aminen( nach den
zuvor beschriebenen Verfahren für die Umsetzung von 4—
Halogencliinazolinen unter Erzielung von in 7-ätellung
mit iitickstoff substitaiei'ten Produkten umgesetzt werden.
00901171663
Nach Methode (2) wird ein substituiertes Ohinazolin
-2,4-dion mit einem ßeagens wie z.B. Phosphorpentasdlfid
oder dergleichen unter Bildung von 2,4-Mthiochinazolin
umgesetzt, das wiederum mit einem Alkyl- oder Benzylhalogen umgesetzt wird unter Bildung
des Dhioalkylderivats. Das Ihioalkylderivat wird dann
mit einem Arnin oder einer heterocyclischen Verbindung
nach den beschriebenen Methoden für die Umsetzung von 2,4-Dicnlorchinazolin zur Bildung stickstoffhaltiger
üubstituenten in 2- und 4-Ütellung des Chinazolinrings
umgesetzt. Diese kathode wird durch die folgenden
Verfahrenssanritte- erlautert:
H
CH,I
H1
S-CH,
oder
H-N.
■**
.S-OH,
Z (oder-N.
R-,
3 oder Z
und Z haben die obige Bedeutung.
00981 1 / 1B6 3
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch
Umsetzung mindestens einef äquimolaren Menge Phosphorpentasulfid
mit dem Ghinäzolin-2,4-dion und vorzugsweise einem Überschuss des PentäsulfidSj um eine vollständige
Umsetzung sicherzustellen, erhalten. Obwohl das Chinazolin
in federn nicht reaktiven Lösungsmittel gelost werden kann,
bevorzugt man die Verwendung einer Pyridinlösung. Das
Pentasulfid wird unter; Rühren be'i Zimmertemperatur zu
der Lösung gegeben und dann unter fortgesetztem Rühren unter Eiickfluss. erhitzt. Wie bei der vorstehenden Methode
hangt die Rüekflusszeit von der Grosse der Probe ab. ifach der SuckflussbehandlUSg wird das Lösungsmittel
unter veEmindertem JOruck entfernt, * der Rückstand mit
heissem Wasser zersetzt und das feste Dithion von dem ·
0emiscli abÄltriert. Zu dem Dithion wird ein Lösüngsmittelgemiseii
Jrtis wässriger Base und einem Alkanol gegeben*
Bei dies et Methode verv/endbare Basen sind Hatriumhydroxyd,
Ealiumhydroxyd und dergleichen, ketaianol, Äthanol,.
iscrpiOpanol und Butylalkohol können dabei verwendet
werden, wobei^ethanol im Hinblick auf seinen niedrigen
saiedepürtkt bevorzugt wird. ©iee£ösung wird langsam unter
Rühren, eine mindestens zweimolare Menge eines AlkylierungsmittelS;
gegeben^'. nämlich ein Alkyl jodid, Alkylchlorid,
Alkylbroiaict oder ein entsprechendes Benzylhälogenid.
Im Hinblick auf die Leichtigkeit ihrer Entfernung als
Alfeylaiercaptodeiiväte von öhinazolin werden diethyl- und
Benzyl3odide bevorzugt. Das Gemisch wird für etwa 2
Stundön auf· den Siedepunkt^des Wassers erhitzt. j?ür grosse
Proßen und niedrigere lemperatufen kann diese Zeit verlängert
werden. Das Gemisch wird gekühlt und das ausgefallene Produkt von dem Gemisch abfiltriert. Das entstehende 2,4-Dialkyl-odef '2,4-Dibenzyl.mercapifo'dfkzolin
v/ird mit Ammoniak umgesetzt, mit Aminen oder heterocycliscaen
Verbindungen nacii, einem der .vors-cehendeh Verfahren
aar Umsetzung von 2,4-Dichlorchinazolinen zur Erzielung
aer erfindungsgemässen Verbindungen.
00981 1 /1 5613
BAD OBfGSNAL
Diese Verbindungen können auch, direkt durch Umsetzung
des -Dithiane-" mit Ammoniak,- Aminen oder einer heterocyclischen
Stickstoffverbindung hergestellt werden, wobei äquivalente Ausbeuten des Produkts erhalten werden.
In Methode (5) werden Verbindungen der Formeln
wie bereits beschrieben mit Alkylchloriden und Alkylbromiden
umgesetzt, deren Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoff
atome haben, mit Alkanoylbromiden und Alkanoylbromiden,
deren Alkanoylreste 2 bis 7 Kohlenstoffatome
h.aben, Benzoylcalorid, Benzoylbromid, 2-Methylbenzoylhalögeniden,
j-aetnylbenzpylhalogeniden und .4—iviethylbenzoylhalogeniden,
deren Halogen Brom oder Chlor ist, 2^Furoyliialoi5enid und 3-Furoylhalpgenid, deren Halogen
Chlor oder Brom ist, 2-ffhiopheiioylhalogenid und 3-
-Exiioph.enoyljj.alogenid, deren Halogen Ghlor oder Brom ist,
Allyliialo^enid und iilethylallyliialogenid, deren Halogen
Brom oder Chlor ist»;In den obigen Formeln haben E1 j
Rg y E,j Hr undEr die obige ^Bedeutung. In der erv/ähnten
Umsetzung.wird mindestens: eine äquimolare Menge des HaIogenids,
vorzugsweise ein überschuss,um die Vollständigkeit
der Umsetzung sioherZUSteilen,- zu einer Lösung des
Ghinazolins in einem organischen Lösungsmittel gegeben,
z.B. in einem Ivlethylalkylketon, gesättigten alip^Uitischenkohlenwasserstoff
oder Alkanol bei Zimmertemperatur. jDas Beaktionsgemisch wird mindesGens 1/2 dtunde und bis zu'
etwa $ stunden gerührt, je nach trosse der Probe.
; 0098 1171563 /
Obwohl längere Reaktionszeiten angewandt werden können,
führen sie zu einer schädlichen Eauchbildung. Niedrigere
Temperaturen erfordern zur Umsetzung der Verbindungen längere Reaktionszeiten. Das feste Produkt wird von dem
Seaktionsgemisch ■ abfiltriert und kann aus Lögningsmittein,
wie zX.B. Methanol, Ithanql, Isopropanol, Methylenchlorid,
Chloroform oder dergleichen umkristallisiert werden.
Bei Methode (4) wird ein 2-Aminobenzonitril der lormel
in der R1- und E^ die obige Bedeutung haben, mit
Guanidinen der Formeln
it - ο
0 - N; und IiHp - G - Z, wie z.B.
IH
m2 -Q- K β - GH2 - CH >
GH2
umgesetzt, wobei H,, E2 und Z die obige Bedeutung haben.
Bei dieser Methode wird das Benzonitril in einem inerten,
iiochsiedenden Lösungsmittel gelöst, z.B. Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd, Zthylenglycol oder.dergleichen.' Eine
ägaimolare menge und vorzugsweise ein Überschuss des
Guanidine wird zugesetzt und das Gemisch wird für etwa
4 bis 15 stunden auf etwa 150° G erhitzt.
0 0 981 1/1S63
BAD ORJGiNAL
Während niedrigere 'Temperaturen über längere Zeiten
angewandt werden können, wird die Dauer von 12 Stunden für 0,1 molare Mengen der fieaktionsteilnehmer bevorzugt,
um die Vollständigkeit der Umsetzung sicherzustellen.
Nach dem ißrhitzen wird die Lösung im Vakuum auf ein
kleines Volumen eingeengt, Wass-er zugesetzt und das 3-emisch
gekühlt. Die ausfallenden .Feststoffe werden aus dem
Gemisch abfiltriert und aus Lösungsmitteln, z.B. Methanol-Wasser,
umkristallisiert und getrocknet. Die Umsetzung
wird durch folgendes ochema erläutert:
MEr
In Methoden (5) und (6) werden die Verbindungen der .Erfindung
durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln
HH
G »3Γ
2-
hergestellt, wobei H1- und E^ die obige Bedeutung haben,
und zwar mit Guanidinen der Formel
E,
nach dem für Methode (4) beschriebenen Verfahren
009811/1E63 BAD ORIGINAL
Bei Methode (7) werden ^Chlor-4-alkoxy-6,7-äis/b:ustituierte
- Chinazoline- (Herstellung/beschrieben durch Curd, Land-quist
und Rose, J"! Chem. Soc., 194?ι Seiten 775-7S5)
unter Ruckfluss einige■"Stunden-, mit einer Äminoverblndung
in Alkohol umgesetzt unter Erzielung des 2-Amino-4-a'lkosy-ö^-disubstituierten
Chinazolins. Die. 4-S.tellung wird dann mit den ,gleichen oder einer anderen Aminoverbindung
bei höheren Temperaturen umgesetzt, um in
dieser Stellung eine Substitution durchzuführen. Die
Reaktiohsfoige ist: '" / .
BB odei'z
■ ;'■■:'■::* >/?■
.. ■■ ^ Rückfluss 's
oder Z
und Z haben d±*e obige Bedeutung,
ist-''-Metuyl-, Äthylr 3?henyi oder^^ Benzyl. "
t'Mtl Äth
ι läethode (8) werden. 2-(
te Chinazoline mit Aminoverbindungen in""Alkohol, unter Rückfluss umgesetzt unter /Erzielung von 2-substituierten Amino-^4-substituierten Amino-ö 1 7-cLisubstituierten Ghinazolinehv/Die iieaktionsfolge ist die:
te Chinazoline mit Aminoverbindungen in""Alkohol, unter Rückfluss umgesetzt unter /Erzielung von 2-substituierten Amino-^4-substituierten Amino-ö 1 7-cLisubstituierten Ghinazolinehv/Die iieaktionsfolge ist die:
00 98 1 171Β'6
'-■ 20
(R1, H2, R5,
Bedeutung).
Bedeutung).
1 R5, R
und Z haben die
01 KH oder Z
Rückfluss
X oder
oder Z
Es ist offensichtlieh,dass, wenn das Endprodukt die
Gruppen R1 bis R^ als beweglichen Wasserstoff enthält
(oder wo Z nicht alkyliert ist), das Produkt alkyliert?
werden kann-oder aralkyliert oder alkenyliert, um die
Wasserstoffatome durch eine der anderen für R1 bis R^
genannten Sruppen zu exsetzen. iäbenso kann die Gruppe
Z in dem Produkt anschliessend alkanoyliert oder aroyliert
werden» Es ist auch möglich, als letzte Stufe Rc und Rg zu den erwähnten iithergruppen zu veräthern.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden gegen Bluthochdruck gegeben und zwar entweder allein oder zusammen
mit pharmcLzeutisch gJ.ngiöen Prägern. Das Verhältnis
von aktivem Bestandteil zum -Irager wird durch die Löslichkeit
und die_ chemische·-itätür der Vex-bindung glliiS^i,
durch den gewäiilten Verabreichun^sWeg und die übliche
pharmazeutische Praxis. bie können z.B. mit Trägern in
.Tablettenform verabreicht werden, wobei als Präger
Lektose, liatriumzitrat, Ealziumcarbonat und Dikalzium-
0 0 981 1 /1563
ORIGINAL INSPECTED
-■■ 2i - ; / ■■;;■■■ ■■-.
'phosphat dienen. Oft werden verschiedene Abbaumittel,
wie Stärke, Alginsäure und verschiedene komplexe Silikate
zusammen mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat,
Hafcriumlaurylsulfät und Talkum verwendet. Mr"die orale
Verabreichung in Kapselform sind bevorzugte Materialien
Laktose und nocnmolekularePqlyätiiylenglycole. irVenn
wässrige Suspensionen erwünscht sind, werden die wesentlichen
aktiven Bestandteile mit emulgierenden und/oder
suspendierenden Mitteln kombiniert. Verdünnungsmittel,
wie jitnanol, Fropylenglycol, Glycerin und verschiedene Kombinationen
von Verdünnungsmitteln werden verwendet.
Für die parenterale Verabreichung werden Lösungen der
aktiven Bestandteile zusammen mit anderen löslichen Stoffen, wie Glucose oder Kochsalz verwendet. Solche
wässrigen Lösungen sollten zweckmässigerweise falls
erforderlich gepuffert"-.werden, um sie isotonisch zu machen.
Die zux· Herabsetzung des Blutdrucks bei Lebewesen mit
Blutiiocadruck erforderliche Dosierung wird durch die
■Art unddas üusmass des Übex'dui/^c s bestimmt* Im allgemeinen
werden anfänglich kleine Dosen verabreicht werden bei gradueller Steigerung der Dosis bis die Uptimalmenge
bestimmt ist« Es wird im allgemeinen gefunden, dass,
wenn die Verbindung oral verabreicht wird, grÖssere Mengen
des aktiven Bestandeeile erfOrderlich sind, um die gleiche
Herabsetzung des Blutdrucks iierbeizufuhren, die bei :
parenteraler Verabreichung Von,einer kleineren Menge hervorgerufen
wird 0 Im allgemeinen reduzieren etwa 0,Ό2 bis
2ϋυ mg"des aktiven Bestandteils pro kg Körpergewicht,
v/enn sie in einer einzelnen Dosis oder versaiaiedenen Dosen
gegeben werden, den Blutdruck wirksam. Tabletten mit
bis 25c mg des aktiven Bestandteils sind besonders v/ertvoll.
·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
9811/1563
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Beispiel 1 ... . "
2-Chlor-4- amino-6,7-dimethoxychinazolin
Zu 800 ecm einer Lösung von wasserfreiem Ammoniak in
Tetrahydrofuran werden bei Zimmertemperatur 30 g
2,4-Dichlor-ö,7-dimethoxychinazolin gegeben (F.H.o. Curd
et al, J. Cnem. ooe, .1948). Das gemisch wird 44 Stunden
gerührt. Das ausgefällte Produkt (29 g, Schmelzpunkt
267 bis 268° G)- wird abfiltriert und aus ^ethanol umkristallisiert
unter Erzielung von 19 g des Titelprodukts vom Schmelzpunkt 302° G unter Zersetzung.
Analyse: berechnet für G10H10U3U2Gl:"G 50,11; H 4,20;
0 N 17,53; Gl 14,79;
gefunden: G 49,99; H 4,27;
IT 17,52; 01. 14,82.
214-Diamino~6,7-^dimethoxycninazolin
in ein Druckgefäss werden 7j78 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin
in 100 ecm atiianolischem Ammoniak gegeben.
Das Gemisch wird 65 Stunden lang auf 160° C erhitzt. Die
klare Lösung wird zur 'Urockne eingedampft und der Rückstand
aus Dimethylformamid/Wasser kristallisiert unter Erzielung
von 8,44 g des Produkts mit dem Schmelzpunkt 297 299° 0. Dieses Produkt wird in 400 ecm heissem wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Watriumbicarbonat alkalisch
gemacht, das ausgefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 6,6 g des
Titelprodukts mit dem ocnmelzpunkt 242 - 231° C. Durch
Umkristallisieren aus V/asser erhält man ein' Produkt mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246° G.
0098 11/1563
BAD ORIGINAL
2t4--Diamino-6,7~dimetho3£ychinazolin Dihydroohlorid
Diese Verbindung erhält man durch Losung der Base in
Jaeissein AijJianql und Zusatz einer ÄthanollÖsung von
Chlorwasserstoffsaure zur Ausfällung des Salzes.
In gleicher Weise erhält man Säure additions sal ze bei
Verwendung von ochwefelsäure,, Salpetersäure, Jodwasserstoff»
Bromwasserstoff, Phosphor säure und Ivietaphosphorsäüre
anstelle von Chlorwasserstoff, Salze organischer Säuren erhält man z.B. mittels Weinsäure, Essigsäure,
Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoes'äure, Glycolsäure,
Grluconsäure, Gulons'aure, Bernsteinsäure, Arylsulfon-"säuren-,
z.B.; p-fJ?oluolsulfonsäure und dergleichen.
2:\
*{~Di- (N t H-diphenylamino )-6
m
7-dimet hoxychi naz ο lin
In ein Driickgefass gibt man 7,78 g ^,^
dimethoxychinazoliii in IGO ecm einer 25/üi^en Lösung von '
.■..piphenylamin in iithanol. ®&s öemisah wird 65 Stundenlang
auf 160° P erhitzt.Die kläre Lösung wird zur Trockne ein-
<iev Bäckstand aus Diiaetnylformamid/Wasser
uijokristallisiert unter Ersielung des -troduktes. Bas irodukt
wird, in 4üw Gem heisaem Ä'asser b'elöst. j)f£ie Lösung wird mit
Hatriumbicarböna-t; alkäliscli gem'aoht;, ■ der niederschlag ■
abfiltriert;,; mit Wasser ^gewaschen unct getrocitnet unter Erzielungaes JJitelprodukts. ·. .,_"-.
0 0 9811/1563
BAD ORfGJNAL
BAD ORfGJNAL
2-(N,N-Dibenzylamino)-4-(N/N-diäthylamino )-6,7-dimethoxychinazolin
. -
Zu 800 com einer Lösung von Diethylamin in Tetrahydrofuran
werden bei Zimmertemperatur 30 g 2,4--Dichlor-6j7-ä-imeth.oxychinazolin
gegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und aus
Methanol umkristallisiert. Zu 5 g des Produktes wird eine
25>öige Lösung von Dibenzylamin in Äthanol gegeben. Das
Gemisch wird 16 Stunden lang auf 160 0C erhitzt und zwar
in einem Druekgrefäss. Das» Lösungsmittel wird abgedampft
und das Produkt aus !»lethanol/Wasser umkristallisiert.
Eine Anzahl 2,4^disubstituierter Amino-6,7-<iimethoxycüinazoline
und ihrer phariaageutisch gängigen Säüreaniagerungssalze
werden in gleichex* V/eise wie nach Beispielen 5, 4 und 5 mit 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazoliii und
der entsprechenden Aminoverbindunghergestellt. Die Produkte
dieser Umsetzungen sind in -I! ab el le II wiedergegeben.
2,4-Dichlor-,6-methoxy-7-amyloxychinazοlin ' - " · "
ZU 20 g 4-Ämyloxy-5'-taethoxy-anthranilsäure in lÖO ecm
Besigsäure wird, eine Suspension von 11 g iiatriumeyanat
in 5C ecm Wasser gegeben und gründlich gerührt. Nach einer
Stunde wird das 2-IJreido-4-a.ύyloxy-5--methoxybenzämid gesammelt,
gewaschen und aus Wasser umkristaliisiert. 20 g des Produktes werdeu mit:-8 n-Gnlorwasse^stoffsäure (50 ecm)
einß stunde lang auf einem Dampfbad erMtzt. Das erhaltene
Produkt? wird mit 5ü· ecm^0/öiger wässriger iTätriumriydroxyd-
; 009811/1563
BAD ORIGINAL
ϊ620138
- 25 - ■■.;.-.■"■
lösung unter Bildung des liatriumsalzes gerührt.
Bas jcialz wird abfiatriert, erneut in 500 ecm heissem
Wasser gelöst un<r%ieder^kit EssigsäurAgefällt. unter :
Erzielung des 2,4-Dihydroxy-6-methoxy-7-^ylöxyehinazolins.
Das -Produkt wird getrocknet und durch. Behandlung von
10 g der Dihydroxyverbindung mit 16 g Phosphorpentachlorid
und 10 ecm Phosphorylehlorid über einige Stunden
unter Rückfluss in die 2,4-Dichlorverbindung überführt.
ITach Entfernung des Phosphorylchlorids wird das Produkt
unter vermindertem Druck aus dem Kolben destilliert«
Beispiel 8 ' ; .' " . ::
2,4-Dichlor-6-am.yloxy-7-methoxychinazolin ·:
Die Terbindung wird nach dem Yerf aiiren des Beispiels
aus 4-Jvlethoxy-5-amyloxy-antnranilsäure hergestellt.
2 t4--i->ichlor-6,7-diamylox.ycninazolin
S -
Zu 20 g 4-,5-Üia2iyloxyantiiranilamid in 100 cem Essigsäure
wird eine Suspensionvon 11 g Hatriumcyanat in 50 com
Wasser gegeben und gründlich gerührt. Nach einer Stunde wird das 2-Ureido-4-,5-diamyloxybenzamid gesammelt,
gewaschen und aus vV'asser umkristallisiertO 20 g des
Produktes werden mit 4-5 ecm 8 n-3alzsaure auf einem
Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Das erhaltene Produkt
wird mit 50 ecm einer 35 >oigen Hätriumhydroxydlösung
unter Bildung des Katriumsalzes gerührt. Das Salz wird
abfiltriert, in 50 ecm heissem Nasser erneut gelost und
mit Essigsäure wieder ausgefällt unter Erzielung des
2,4— DxJaydroxy-6,7-d.iamyloxychinazolina. Das Produkt wird
getrocknet und in. die 'Pit elver bindung übergefüh/rt durch
mit . ■..-■■
Behandlung 10 g der Dihydroxyverbindung mit 16 g
Jriiosphorpentachlorid und 10 ecm PhosphorylChlorid während
b· Stunden unter Rückfluss. Fach Entfernung des Phosphoryl-
, 0098 1 1/1563
BAD OBKaIKIAL : ^ ...
- 26 - ■
Chlorids wird das Produkt aus dem Kolben unter vermindertem
.Druck destilliert.
2,4-.UiChIOr-0,7-diäthoxyc.ainazolin
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 9
hergestellt, indem man von 4,5-Diäthoxyanthranilamid, 4,5-Diäthoxyanthranilsäure oder einem niedrigen Alkylester,
ζ. B. iiietixyl-4, 5-diätij.oxyanthr anilat, ausgeht.
Eine Beihe 2,4-disubstituierter Amino-b^-d-ia-myloxychinazoline
und ihrer pharmazeutisch gängigen ioäureanlagerungssalze
wird aus 2,4-Dichlor-6,7-diamyloxychinazolin nach den Beispielen 3, 4, 5 und 9 hergestellt. Diese Verbindungen
sind in Tabelle II aufgeführt. -" . ■
Bine Reihe 2,4-dis^ubstituierter Amino-b,7-diätnoxychinazoline
und ihrer pharmazeutisch gängigen oäureanlagerungssalze
wird nach Beispiel 2, 3,. und 6 aus 2,4-Dichlor-b^-diäthoxychinazolin
erhalten- Diese Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt.
2,4-Dichlor-6-methoxycij.inazolin
Das ^^-Dichlor-G-methoxyohinazolin erhält man nach
Beispiel 8 mit ^-I^ethoxyanthranilsäure, 5-Methoxyanbliranilamid
oder einem niedrigen Alkyl ester der 5-iviethoxyanthranil-
009811/1563
BAD ORIGINAL
s äur e j ζ. B ο Met hyl-5Kmet hoxyaht hr anilat
2,4-·^ichlor-'?-«methoxychinazolin
Das 2,4-DicJb.lor-7—»ethoxyoliinazolin erhält man aus
4-Methoxyantliranilamid, ^-Metlaöxyaat-iiranilsäure oder
einem niedrigen"Alkylesfcer der Säure nach Beispiel 8,
2,4-disiibstituierteii 6-Mßthoxychinazoline und 2,4-
Diese Erbindungen und ihre pliarmazeutisch gängigen
öäureanlagerungssalise erhält man nach Beispiel 2,. 3,
12 und3#.-Diese Verbindungen sind in tabelle II.aufgefiihrt. '- ■'■■■■ -: ·. '"-■ '::- - ■' ' V -. . . --.V'"'-.
Beispiel 16 > V;
Diese Ifertiindun^en und ihre pharmazeutisch gängiijlb-en
öäureanlägerunsssalze f erhalt man nach Beispiel 8 aus:
5-^a^lQxyäß.i>hranilamid iund 4-Jüiayroxyanthranilamid oder
entsprechenden Bäuren und niedrigen Alkylestern.
Diese "Verbindungen und ihre entsprechendenpharmazeutischgängigen
oäureanlageiTin^^^^ man aus der ent*-
i·eciienden Dicxilorverbinetung naaa. ueisüiel 2, 3>iund- 15".'"
0 0 981 1/1563 - , 'v >,
BAD ORIGINAL
V - 28 . - ■' . : Diese Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt ο
Beispiel 18 .
2y4—Dichlor-6^-methoxy-7~afflyloxych.inazolin
Diese Verbindung wird, nach Beispiel 8 mit 4-Amyloxy-5-methoxyant.nranilamid,
4—Amyloxy-5-methoxyanthranilsäure
oder ihren niedrigen Alkylestern hergestellt.
Beispiel 19 "'."■■■
2v4-diBubstituiertes e-L
2v4-diBubstituiertes e-L
Diese Verbindung und ihre Pharmazeut is eh gängigen ßäureanlagerüngssalze
werden nach Beispiel 2, j und 17 hergestellt,·
Diese Verbindunge'n sind in Tabelle II aufgeführt.
00 98 1 1/1,5 6 3
BAD ORIGiNAL
B6
CH2-OH-CH2- | OH2-CH-OH2- | GH2-CH-CH2- | . OH2-GH-OH, | G6^ ; | 'H-. | g OH5O-■■' | GHxO- 3 |
CH2-CH-(CH2), | .- OH2-CH-(OH2): | 5-0H2-CH-(CH2 | )^-GH2^GH- | H- | (OH2)^O] | EIxO- OHxO- 3 ί |
|
C6H5-CH2- | O6H5- | G6H5-GH2-- | H- | OH,0- 3 |
OHxO- 3 |
||
2-0H-C6H4- | O6H5- | b 5 2 | O6H5- | H- -.-■'; | CHxO* 3 |
' H- | |
4-01-O6H4- | 2-HO-CH2- ; | G6H5-CH2- | 2-HO-GH2 | H- '.Λ" | CHxO- 3 |
OHxO- 3 |
|
2-CH5O-G6H4- | O6H5- -.- | 2-CH5O-C6H4-C6H5- | H- ; ; | H- ..-;- | CHxO- 3 |
||
°6Hr | H- | OH5O- | ,*-■■ ( | ||||
C6H5- | H- | O6H5- | H- | H- | GHxO- - | ||
O6H5-CH2- | GC-HC--GHO- | H- | H- ; ■■;;·■ | G2H5O- | O2H5O- | ||
4-Cl-C6H4-. | H- .:. | 4-Gl-O6H4- | -H- . | C2-H5O- | |||
3,4-Gl2-C6H5- | H- | H- | H- ^ | C5H7O- | O5H7O- | ||
3-Br-G6H4- | 3-Br-C6H4- | H- | H- | C5H7O- | C5H7O- | ||
2-0H-C6H4- | H- ■ . | . 2-GH-O6H4- | H- / | O4H9O- | Η— | ||
HO-CH2- | HO-GH2- | H- i | H- | O4H9O- | O4H9O- | ||
HO-(OH2)c- | .BO-(OH^)5- | HQ-(0H2)5-. | 2,4-(CH3)2-06H3- H- | H- | O5H11J- | ||
2-CH3O-C6H4- | H- | 2-CH5O-G6H4 | r)C6H5- H- | O5H11O- | C5H11O- ■ | ||
3-GH3O-C6H4- | 3-CH5O-C6H4- | H- | H- | O5H11O- · ' | |||
2-0(F)3OH2- | H- | H- -■■■. | OHxO- | CH5O- | |||
2-C(S)3-GH2- | H- | H- | O2H5O- | CHxO- y |
|||
4-(G6H150-)C6 | H4- 4-(C6Hl50-)C6H4 H- | G5H11O- | O5H11O- | ||||
2,4-(OHj)2-G6H5- H- | OH5O- | O5H11O- | |||||
2,4-(G6H15)-0 | ΟΗ,Ο- | O2H5O- | |||||
eV 2'4-^G6Hi3 |
H- 2-C06H15-)06H4 H-
0098Ί 1/156 3
ORlGiMAL IMSPEGTED
ORlGiMAL IMSPEGTED
H-
H-
■ H- | C2H5O- | CH2O- |
- H- | H- | O2H5Q |
H- | H- | ΟΗ,Ο- |
H-C6H5-CH2-C6H5-CH2-CH3O-
5-Cl-CcHc-
) y 6 5
HO-CH2-
H-
2-HO-C6H4- | H- |
2-F-C6H4- | H- |
3-F-C6H4 | |
H- | H- |
2-HO-C6H4- H-
- H-
H-
H-
CH2O-3
3-F-C6H4- 3-F-C6H4- CH3O-
H-
H-
CH,0-
C6H5-C2H4- C6H5-C2H4- CH3O-
C3H7O
CH3O
CH3O-H-
009811/1663
Zu 80 cgi einer 25"%igen Lösung von üiorpholin in TetrahydxOfuran
gibt man "bei Zimmertemperatur 30 g 2,4-Diehlor-6,7-dimethOxychInazolin.
Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und
aus Methanol umkristallisiert. Zu j? S des -troduktes
gibt man lOOocm athanollEcnes Ammoniak. Das Gemisch wird
16 ötulnden lang in einem Druckgefäss auf 160° G erhitzt.
Das iiosungsmititel wird, eingedampft und der Bückstand aus
kethanol/Wasserumkristaliisiertu ·
Die S^j
und i&re phariaazeutisGli-igängigen Säureanlagerungssalze
erhält man aus 2 ^4--UiChIOr-0,7-dimethoxyciiinazolin nach
Beispiel 20 und 3· Diese Verbindungen sind in Tabelle III
aufgeführt«
Beispiel 22 ;.
2-Bimethylamlno-~4~morphollnQ-b, 7-dimethoxychinazolin
■ Zu 80 CGmeiner'25/Ägen IJösung von luorpholin In tetrahydrofuran
gibt man bei'Simfflextemperatur 30 S 2,4—Dichlor-6,7^Äimethoxyeiiinazolih,
ii.exvgestellt nach dem Yerfanren
' des "tjeisplels 1. Sas, Semisch wird 48 öuunaen gerührt.
Der Bi edel· schlag wird-"filtriert und aus ketnanol umkr ist aiiisiert.
Zu 5g des ^rodiikts gibt man 12 g einer 25/^igen
Lösung Von Miietaylamin iu .atiianol. Das Gemisch wird 16
Stunden in einem Jruckgef äss auf 160° ΰ erhitzt. Das
Lösangsmittelvvxrd eingedampft una der Rückstand aus
UmIcX1Xst alIisiert.
G 098 1 1 / 1 56 3,-BADORlGiNAL
Beispiel 23 -
Die 2,/i— disubstituierten 6,7-dimethoxychinazoline
und ihre pharmazeutisch gängigen Saureaddxtionssalze
werdenl'Beispiel 3 und 22 hergestellt. Diese Verbindungen
sind in Tabelle III aufgeführt.
2-AminΌ-4-morpholino-6-methoxy-7-amyloxychinazolin
Diese Verbindung wird aus 2,4-Dichlor-6-methoxy-7-amyloxychinazolin
nach Beispiel 7 und 20 hergestellt»
Das DihydroChlorid wird aus der Base nach Beispiel 3
gewonnen.
.Beispiel 25
Die 2-Amino-4—substituierten 6-i,
werden nach Beispiel 24 erhalten unter Einsatz der ent sprechenden Äminoverbindmng anstelle des Morpholine.
Diese Verbindungen sind in !Tabelle III aufgeführt.
■Beispiel 26
Die 2-Amino-4-subGtituierten 6-(7)-i.iethoxyciiina2oline
und die 2,4-Äisubstituierten 6-C7)-i"etnoxychinazoline
werden nach Beispiel 13, 14, 23 und 21 Hergestellt Die Dihydrochloride erhält man nach Beispiel 3. Diese Verbindungen
sind in Tabelle III aufgeführt.
nach
009811/156 3
BAD ORIGINAL
Beispiel 27 ' ,'.'.'.
Die 2,4-dis#ukstituiertöh 6-(7)-iiiiyloxyGMnazoiine una
die 2-i^no-4-8ubsti1;ui■ert■eÄ/6C7')-i^y■lox3Γc]^;inazolΪ2ϊβ■
erhält'man nach' Beispiel 16, 15 und 19» Die Dihydrochloride
erhält man nach Beispiel· 3· Diese Verbindungen sind in
[Tabelle III aufgeführt= -~.\ .""..
Beispiel 28 ' : : '-,■-■"" . \': ■■'_■'.
Bie2yfi4-disubstituierten 6C7)-Ähoxychinazoline und
die 2-Jünino-4-substituierten 6(7)-üthoxychinazoline
erhält man aus 4-iithoxyanthr ani !säure, ^--athoxyanthranilsäure,
den Amiden und niedrigen Alkylestern nach Beispiel 15, 16,-19 und 21. Die Dihydrochloride erhält man nach
Beispiel 3· Diese Verbindungen sind inHabelle III
aufgeführt.
{Dabelle III
■%-
H- H- -Piperidino- GEJQ~: ::~ ΟΗ,Ο-
H- . H-H- :' 4^Methyl-l- , -CH-O-.: H-
piperazinyl .
H- H- 4-Pentyl-l-pipera-H- . 0H,0~
zi.nyl / - ·*
CHp-CH-CHp OHp-CH-OHo 4-Hydroxymetnyl- C0EtG ■■"'O0H-O-
■ * ,-■- 1-piperazinyl -' d>\ l· d>
CH2»CH-C0H2)5'-OH2-CH-(CH2)^Morpholino- H-"
O6H5- 0O13S* 2,6-Dimethyl- Ο
" ■ ■ \ morpholino
009811/1563
R1 | H2 | H- | 2,6-Dipentylmorpho- lino- |
1620138 | CH,O- | CH5O- | morpholino | C,H„O- | C5H7O | - |
°6H5- | H- | •3-Oxo-i-piperazinyl | C5H7O- | 4-Pentyl-piperazinyl- | H- | - 2,6-Dipentyl- | H- | |||
CgH5-C2H4- | C6H4-C2H4 | H- | 4-Acetyl-1-piper azinyl |
C5H7O | 1- | morpholino | C5H7O- | |||
2-Cl-Cf-H.- 6 4 |
2=Cl-CgH4- | 4-Phenyl-1-piper azinyl |
H- | 4-Hydroxyme thyl- | C2H1-O- | 4-Benzoyl-1- | C5H11O- | C4H9O- | ||
3-Cl-C6H4- | H- | H- | Pyrrolidyl- | C4H9O- | piperazinyl-1- | ).- HO-CH0-(CH0).- 2,6-Dimethyl- H- | piperazinyl | CH5O- | C4 H9°- | |
4-Cl-C6H4- | 4-Cl-C6H4- | Cyclopropylamino- | H- | Morpholino- | 4 <- | Morpholino— | C5H11O- | C5H7O- | ||
C6H5- | c6Hr | Cyclobutylamino- | H- | 2-CH,-CfiH.- | 1-Azacycloheptyl- | C2H5O- | C2H5O- | |||
2-Cl-C6H4- | H- | Cycloheptylamino- | C2H5O- | ,- I-Azacyclooctyl | C5H7O- | C5H7O- | ||||
CH2=CH-CH2 | H- | 4-Valeryl-1- | C5H7O- | H- | - 1-Piperazinyl | CH_O- | ||||
2-Br-C6H | 2-Br-C6H. | piperazinyl— | 1-Piperazinyl— | Of H- |
H- | |||||
D 4 | 4-Valeryl-1- | C4HgO- | H- | 3-0XO-1-piperazinyl | H- | CcH11O- | ||||
3-Br-Cf-H.- | H- | piperazinyl- | °(ΪΗ11Ο- | 6H5-H- | 4-Acetyl-1-piper- | 0 ι ι | ||||
D 4 | Pyrrolidyl- | D I I | - 2-CH5^-CgH^ | azinyl- | CH5O- | C5H110- | ||||
2-F-CgH4- | 2-F-C6H4- | i,- Piperidino- | H- | - 3-CH5O-CgH^ | Piperidino- | H- | ||||
2,4-Cl2CgH3 | - 2,4-Cl2-C6] | Piperidino- | C5H11O- | -H- | 1/15 6 3 :· | CH5O- | ||||
4-Br-CgH4-' | 4-Br-C6H4- | CH5O- | H4- H- | |||||||
2-HO-C6H,- | 2-HO-Cf-H.- | 4-Methyl-piperazinyl- | E4 H- | CH5O- | ||||||
D 4 | O 4 | 1- | - | |||||||
J ±* C\ A | C6H5~GH2" | H- | ||||||||
00 98 1 | CH,O- | |||||||||
4-HO-C6H4- | j | |||||||||
D 4 | C2H5O- | |||||||||
HO-CH2- | C2H5O- | |||||||||
- HO-CH0-(CH0 | 5 | |||||||||
C. C. | CxH7O- | |||||||||
2-CH,-CcH.- | J I | |||||||||
3 0 4 | ||||||||||
3-CH5-C6H - | H- | |||||||||
i 2 D 4 | C5H11O- | |||||||||
4-CH5-C6H4- | CH5Oi | |||||||||
2,6-(CH5)2C | CH, 0- | |||||||||
2-CH5O-CgH4 | C5H11O- | |||||||||
3-CH5O-O6H4 | H- | |||||||||
4-CH5CCgH4 | CH5O- | |||||||||
2-C6H15O-C6 | CcH110- | |||||||||
3-C6H15O-O6 | ||||||||||
CH5O- | ||||||||||
O6H5-OH2 | ||||||||||
R2 | Z | R5 | CH3O- | R6 | |
CH2=CH-CH2- | C6H5- | Piperidiho- | C2H5O- | CH3O CH3O- C5H1t0- |
H- |
2-Cl-C6H4- | C6H5-. | . Pyrrolidyl^ | H- :~. | CH3O- | |
4-HO-C6H4 HO-CH2- |
3-CH3O-C6H4- C6H5-CH2- |
- Morphoiino- Morpholino- |
/H- | CH3O- C2H5O- |
|
2-C6H13-C6H5- | H- | 1-Piperazinyl- H- | CH3O | ||
3-F-O6H4- | H- | Morpholino- | C5H11O | ||
H- 4-^-C6H4 H- |
2,6-Dlmethyl- morpholino- Pyrrolidyl- Pyrrolidyl- |
H- |
4-C6H13-C6H4- 4-C6H15-C^-Pyrrolidyl- H-
no 98M /.156 3
2-(4-Methyl-1-piperazinyl-)-4-amino-6t7—dimethoxyqhinazoline
5 g 2-Chlor-4-amino-6,7~dimethoxychinazolin, hergestellt
wie in Beispiel 1, werden mit 20 g einer 25 folgen Lösung von 4-Methylpiparazin in Äthanol versetzt. Die Mischung
wird 16 Stunden in einer Druckflasche auf 1600C erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Wa.sser umkristallisiert.
Beispiel 30 '
2-Morpholino-4-(N,N-dibenzylamino-)-6,7-diamyloxychiäfrizolin
30 g 2,4-Dichlor-6,7-diamyloxychinazolin, hergestellt
3 wie in Beispiel S1 werden mit 100 cm einer 10 folgen Lösung
von Dibenzylamin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden gerührt. Der erhaltene
Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert. 5 g des Produktes werden mit 50 cm einer 25 folgen Lösung
von Morpholin in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 1600C
erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Die in 2-Stellung substituierten 4-Amino-6,7-dimethoxychinazoline
werden wie in Beispiel 29 hergestellt. Das Dihydrochloridsalz wird nach der Arbeitsweise von Beispiel
3 hergestellt.,Diese Verbindungen sind in Tabelle IV zusammengestellt.
/1563
Seispiel· 52 ' ^V ' -■ ■-
Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6,7-Dimethoxychinazoline,
in denen das Kohlenstoffatom 2 durch eine heterocyclische
Stickstoffverbindung substituiert ist, werden wie in Beispiel 30 hergestellt. Diese Verbindungen'sind in Tabelle IV aufgeführt.
'■; : _■".
Beispiel 53
;
Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6,7-Diamyloxychinazoline
werden wie in Beispiel 30 aus 2,4-DiChIOr-O,7-diamyloxychinaBlinen
hergestellt. Die DiHydrochloridsalze werden
wie in Beispiel 3 hergestellt. Diese Verbindungen sind
in Tabelle IV aufgeführt* " ,.- ; ;
,Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6-Methoxy>-7-amylöxychinazoline
werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 50
aus 2,4-Dichlor-6-methoxy-7-ämyloxychinazolinen hergestellt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden
nach der. Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt. Diese
Verbindungen sind in Tabelle IV aufgeführt. .
Beispiel 55 : .
Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6(7)-Me.thoxychinazoline
werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 aus 2,4-Di chi ο r--6-methpxychinazolinen
und 2,4-Diehlör-7-iflethoxyehina2Olin
hergestellt. Die pharazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestellt. Die Verbindungen sind in Tabelle IV aufgeführt.
981171563
3 "4
G6H5
H-4-Alkyl-piperazinyl-CH5O-CH5O
2,6-Dipentylmorpholino-
CH9=CH-CH9- CH9-CH-CH9- 2,6-Dime-tliylmor-
* ά _ , . pholino-
=CH-(CHg)5- H-
HO-CHg-HO-CHg-
HO-(CHg)5-HO^(CHg)5-2-GH5O-C6H4-
3-CH5O-G6H4
4-CH5O-C6H4
H-
Pyrrolidyl-Elorpholino—
4-Hydroxymethyl-1 ·
piperazinyl
piperazinyl
C5H11O- C5H11O-
G1-H11O- CH-O-
C5H11O- C2H5O-C5H11O-C5H7O-C4H9O-C4H9O-
HO-CH2- Piperidino-C5H11O-
H-4-Hydroxypentyl-1-. CH5O-piperazinyl—
CH5O-
H-
HO-(CH2)5- Morpholino-
H- l-Azacycloheptyl- CH5O-
2-CH5O-C6H4- I-Azacyclooctyl- H-
H- 4-Phenyl-1-piper- H-
azinyl— 4-Methyl-1-piper- C2H5O-azinyl-
4-CH5O-C6H4 4-Pentyl-1-piperazinyl- C,
0 0 9 8 11/15 6 3
C4H9O-
H_
C2H5O-C5H7O-
C5H7O-
C5H11O.
H-• 0-
R5 R6
4-CH5O-OgH4- H- 3-Oxo-1-piperazinyl- GH5Q- CH5O-
- °6Η5Γ JMorpholino CH5O- - C2H5O
4-CH3O-C6H4- | C6Hr | Morpholino- | CH5O- | GH5O- | C5H11O- |
3-Br-CgH4- | -HO-(OH2 J5- | Pyrrolidyl- | CH5O- | H- | CH5O- |
2^CH5O-CgH4- | CgH5-CH2- | • Piperidino— | H- | CH5O- | CH5O- |
HO-CH2- | G6H5-CH2- | Pyrrolidyl | H- | C2H5O- : | CH5O- |
Hd-CH2- | HO-GH2 | Gyelopropylamino- H- | H- | C5H7O- | |
HO-GH2- | C6H5- | Cycloheptylamino- CH^O- | CH5O- | ||
CgH5- | 2~C6H13"C6 | ·. -■-".' Cyclohexylamino- CH5O- |
CH,O- .3 |
||
2-CgH15-CgH4- | H- | H4 Morpholino | CH5O- | ||
3-CgH15-CgH4- | Piperidino | OH5O- ' | |||
6 13 6 4 | 2-Cl-CcIi.- ί D 4 |
H4- 4-Metiiyl-1- piperazinyl |
H- | ||
"64 | H- | 4-Pentyl-T- piperazinyl |
C2H5O- | ||
2-Gl-CgH4- | 4-Phenyl-1- piperazinyl |
C2H5O | |||
3-Cl-CcH. H- 3-0XO-I-PiPeT-G0H1-G- H-64
azinyl 2 5
4-Cl-C6H. 4-01-CgH4 4-Acetyl-1- CtH11O- G-H.. .0-4
^ piperazinyl '
2-Br-CgH4- H- 4-n-Valeryl-t- H C5H11O-■".'■■-piperazinyl-
3-Br-CgH4- H- 4-Benzoyl-1-
■· piperazinyl- C5H11O- H-
4-Br-C^H.- 4-BbC,-H.- 2,6-Dimethyl- --'-'.
°Λ . - *■_ morpholine- CH5O- C5H11O
0098 1 1/1563
BAD ORlGSNAL
t620138
2-P-O6H.- 2-P-C6H4- 2,6 Dipentyl- OcH11O- CH-O-
4 morpholino- ?
3-P-C5H4- H- 1-Azacycloheptyl- C2H5O- CH3O-
4-P-C6H4- 4-P-C6H4- I-Azacycloactyl- C2H5O- O5H11O-
2-C(P3)-CH2- H- Pyrrolidyl- CH3O- CH3O-
2-C6H13C-O5H.- H- Piperidino- CH3O- H-
3-0,-H1 ~O-CRH,- H- 4-Methyl-1-
° '"* ° 4 -piperazinyl- OH-O- CHxO-
4-C6H13O-C5H4- 4-C6H13O-C5H4- 4-Pyrrolidyl C2H5O- H-
CCHC-CHO- CcHp-CH0- 4-Pentyl-1- CoHc0- CQHKO-
65 2.65 2 piperazinyl- 2 5 2 5
C6H5-GH2- H- Morpholino- H- CH3O-
0.Hp-OH9-CH9- 0,Hp-CH9-CH9- 4-n-Valeryl- H- O9Hj-O-6522 6 5 2 2
1-piperazinyl- 2 5
CcHp-CH9- H- 4-Acetyl-i- H- CpH11O-
b 5 . piperazinjil- 5 'Ί
2-θΗ,-σ,-Η,- 2-CHx-CcH.- 3-0x0-1- CpH11O- O1-H11O
364 3 64 piperazinyl* 511 5 11
2-CH3-C6Hp- H- 4-Benzyl-1- C15H11O- H-
piperazinyl-
3-CH3-C6H4- H- 4-Phenyl-1- C5H11O- CH-O-
piperazinyl- ^
4-CH3-C6H4- 4-CH3-C6H4- 1-Azacycloheptyl- CH3O- C5H11O-2,6-(GH3)2-C6H3-H-I-Azacyclooctyl-CH3O-C2H5O-
00 9811/1563
Beispiel 56 ,
—)
• 5 g 2-01ι1θΓ-4-3ΐΐιίΏ.ο-6>7-αιηιβ%ϊιοχ7θί];ΐη32θ1ίη, hergestellt
nach der Arbeitsweise von Beispiel iy werden mit 50.cm
einer 25 $igen Lösung von Dirnethylamin in Äthanol versetzt.
Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche
auf 1600O erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft
und der Rückstand aus Methanol/Wasser umfcristallisiert,
wobei man das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219 bis
2220C erhält. . - / : ; ; : '
Beispiel 57 ■ -. " "-"""-,
2-(ITtIJ^Diäthylaiiiino-)--4-~amino--6<7--dimet'hoxychinazolin '
5 g 2-Ghlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin werden mit 50 cmy
einer 25 ^igen Lösung von Diethylamin in Äthanol versetzt.
Das Gremisch wird 16 Stunden in einer Druckflasche auf 160 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand
(6>9 g) aus Methanol/iyasser umkristallisiert, wobei man
3,5 g deö Produktes mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 1800G
-erhält. :
Analyse ; -" ■ . ; ;-: --■
berechnet für C14Hg0N4O2? C 60,85l H 7,30? ¥ 20,28■
gefunden C 61,07; H 7,17; F 20,3T ν
Beispiel 58 \ : :■ * :
2- (ΪΓ, K-Di äthyl amino- )-4-amino-p-6,7-dimethoxychinazolindi
chlorid . Λ ■'* ,
Das Dihydrochloaäd wi.^d durch Lösen der Base in heißem: Äthanol
und Zusetzen einer Äthanolischön Ghlorwasserstoffsäurelösung
unter Ausfällung des Salzes hergestellt. Das Salz hat;einen
Schnrelzpunkt von 259 bis 2600C. , " -
2- (Κ, N-DiaXLlylamino-) -4-amino-617-dimethoxychinagolin
Die Verbindung wird nach, der Arbeitsweise von Beispiel 37
unter Verwendung von.Diallylamin in Äthanol anstelle von
Diethylamin hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 177 bis
179°C. Das DihydrochloridsBLz, hergestellt^wie in Beispiel
38, schmilzt bei 227 bis 229°C.
Beispiel 40
2-Amino-4-(NiN-dimethylaminofr-617-dimethoxychitazolin
80 g einer 10 $igen lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran
werden bei Raumtemperatur mit 30 g 2,4-Dich.lor-6,7-dimethoxychinazolin
versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol
umkristallisiert. 5 g des irroduktes werden mit 100 cm äthanolischem
Ammoniak versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 16O0C erhitzt. Das
Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol/ Wasser umkristallisiert.
2-Amino-4-(HyN-diam.ylamino
)-6
,7-diamyloxychinazolin
ι 30 g 2,4-Dichlor-6,7-diamyloxychinazolin, hergestellt wie in
; Beispiel 9» werden mit 80 g einer 10 $igen Lösung von Diamylamin
in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert tand
aus Methanol umkristallisiert. 5 g des Produktes werden mit
100 cm Mthanolischem Ammoniak versetzt, Dieses Gemisch
wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 16Q0C
erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand
aus Methanol/Wasser umkristallisierto
011/158 3
2,
4-^i (lit K-dimethylamine)-6,7—dimethoxychinazolin
80 g einer 10 >dgen Lösung von Dimethylamin in ietrahydrofuran
werden bei Raumtemperatur mit 30 g 2,4-Diehlor-6,7-dimethoxyehinazolin
versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt* Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und
aus Methanol uinkristallisiert. 5 g des Produktes werden
mit 20 g einer 10 Jfeigen Lösung von Di:ethylamin in Äthanol
versetzt. Das Gemisch wird 16 stunden in einer verschlossenen
Druckflasche auf 160 0 erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft
und der Bückstand aus Methanol/Wasser^ umkristallisiert.
Das Produkt schmilzt bei 121 bis 1220C. Das HydrochlorId
schmilzt bei 24350O.
Analyse * ,
Analyse * ,
berechnet für C1^H2QO2If2 HCli '
C 55,76*} H 6,76? N 17,91 r Cl 11,33; gefunden: "
0 53,42i.H 6,71i N 17,84? Gl 11,16 , ,
Beispiel 45
'
2t4-Di(NiH-diamylaminQ)-6f(7)-dimetnoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel
42 unter Verwendung von Diamylamin hergestellt.
214-Di (Ht H— dime tnylamino) -6
jjl)
-me thoxy chinazolin
Diese Verbindungen werden nach der Arbeitsweise voji Beispiel
42 aus 2J4-Dichlor'-6-metüoxychinazd.in (Beispiel 13) und
2,4>-i)ichlor-7-methoxychinazolin (Beispiel 14) hergestellt.
00981 i/iseä
2-Methylamino-4-amino-6, 7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 37
durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
mit einer äthanolischen Lösung von Methylamin hergestellt.
2-Amylamino-4-amino-6,f 7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 37
durch Umsetzen von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
mit einer äthanolischen Lösung von Amylamin hergestellt.
2-N-Äthylanilino~4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach 'der Arbeitsweise von Beispiel 37
durch Umsetzen von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
mit N-Äthylanilin hergestellt.
2-N-Methylbutyl~amino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 37
durch Umsetzen von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
mit N-Iftethylbutylamin hergestellt.
2~Amino-4-M-meth.Ylbutylamino-6t 7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 40
durch Umsetzen von N-Methylbutylamin mit 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin
hergestellt.
00 98 1 1/1563
BAD ORIGINAL
Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen, insbesondere hinsieht licht ihrer v/irksamkeit
zur Verminderung des Blutdruckes in Lebewesen mit hohem Blutdruck, , wird durch die folgenden Versuche an Hunden mit
renalem hohen. Blutdruck erläutert* Die Verbindungen wurden in Form von Kapseln oral verabreicht.; Die .wirksame Dosis
war die, welche den Blutdruck von 180/100 auf 160/ΤΟΟ mm
Hg senkte. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird in Tabelle
XVIII gezeigt» · . / · ;
läbelle XVIII
Minimale wirkäame Verbindung Konzentratlon* mg/kg
2,50
2-Methylamino-4-amino-6,7-dimethoxy- .
chinazolin 2,50
2~Äthylamino-4-amino-6,7-dimethoxy-
chinazolin ' 2,50
2-n-Propylamino-4-amino-6^.7-dimeΐhoxychinazolin
2,50
2~n-But/lamin6-4-amino-6,T^dimethoxy—
chinazolin 2,50
2-Isopropylamino-4-amino-6,7*dimethoxychinazolin
"-'..., 1,25
2-Dimethylamino-4-amino*dimethoxy·- -
chinazolin *6,7- Ö,6"3
2-Diäthylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
. ,· 1,25
2-K-Methy1-(ß-hydroxyäthyl)amino-4-amiho-6,7-dimethoxychinazolin
10
2-Diallylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
10
0-0 9 8 1 1 / 1 SS 3
BAD
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
· 2,50
2-ß»ß,ß—Trifluoräthylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
2,50
2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
2,5
2-(Diäthaholamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin 10
2-(Dimethylamino-4-methylamino-6,7-dimethoxychinazolin
' 2,50
2,4-Di(diäthylamino)-6,7-dimethoxychinazolin 10
2,4-Di(N,N-dimethylamino)-6,7-dimethoxychinazolin 10
Beispiel 51
Tabletten
Eine Tablettenbasis wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsmengen hergestellt:
Saccharose U.S.P. 80,3
Tapioka-Stärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diesel Basis wird soviel 2-Dimethylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
eingemischt, daß man Tabletten mit einem Gehalt von 20, 100 und 250 mg des aktiven Bestandteils erhält,
■
Kapseln - ■
Eine Mischung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Kalciumcarbonat U.S.P. | 17,6 |
Dicalciumphosphat | 18,8 |
Magnesiumtrisilikat U.S.P. | 5,2 |
Lacton U.S.P. | 5,2 |
KartoffelstärJc e | 5,2 |
Magnesiumstearat A | 0,8 |
Magnesiumstearat B | 0,35 |
= 0-0981 1 /1663 | |
BAD ORIGINAL |
In diese Mischung wird soviel 2-(4-PrOPyI-I-piperazinyl)-4-amino—6,7~dimethoxychxn$zolin
eingemischt, daß man Kapseln mit einem Gehalt von 20, TOO und 250 mg des aktiven Bestandteils
erhält.
1.000 g 2-Methylamino-4-amino-6,7-dimethoxychina2olin
werden gründlich mit 2.500 g . Uatriumascorbat gemischt
und vermählen. Das gemahlene trockene -Gemisch wird in
Ampullen gefüllt, mit Äthylenoxyd sterilisiert, und
die Ampullen werden steril verschlossen. Für die intravenöse Verabreichung wird soviel Wasser zu den Ampullen gegeben,
daß eine Lösung mit einem Gehalt von 10 mg des aktiven Bestandteils je cm gebildet wird.
Eine Suspension von 2-(K,lJ-Diallylamino)-4-amino-6s7-dimethOxychinäzolin
wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt?
Wirksamer Bestandteil 31,42 g 70 #ige wässrige Sorbit-
lösung " 714,29 g
Glycerin U-S.P. ia5,35 g
Akaziengummi ■,
(10 ^ige Lösung) 100 cm5
Polyvinylpyrrolidon . 0,5 g ".""-mit destilliertem ϊ/asser auf ein Liter aufgefüllt.
Diese Suspenion kann wahlweise mit verschiedenen Süß- und
Geschmaekustoffen versetzt v/erden. Die Suspemon enthält etwa
25 mg des blutdrucksenkenden Mittels je er.
0098Ί 1 /1563
BAD ORlGiNAL.,
BAD ORlGiNAL.,
Lösung
Eine Lösung von 2~Dimethylamino-4-iiiethylamino-6,7-dimethoxychinazolin
wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
wirksamer Bestandteil | 30, | 22 | g |
Magnesiumchloridhexahydrat | 12, | 36 | g |
Honoäthanolamin | 9, | 85 | cm |
Propylenglycol | 376 | δ 3 | |
Wasser | 94 | cm |
Die Lösung hat eine Konzentration von 50 mg /cm und eignet
sich für die parenterale und insbesondere für die intramuskuläre Verabreichung. ^
Die zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Beispiele angewendeten Arbeitsweisen werden auch angewandt,
um Verbindungen mit anderen Substituenten als Alkoxygruppen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 des Chinazolinkernes herzustellen.
Diese Verbindungen werden aus substituierten aromatischen Verbindungen, wie den in Tabelle XIX aufgeführten,
und anschließende Chlorierung nach der Arbeitsweise der Beispiele 7, 8, 9 und 10 hergestellt. Diese Verbindungen
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
XIX
Substituierte 2,4-Dichlorchinazoline
Aus gar p-B ve rbi ndung Suba ti tuenden
Methyl-5-chloroanthranilat b-uhlor-
4-Chloranthranilsäure 7-Chlor-
Methyl-3-bromanthranilat . 8- Brom-
Methyl-6-fluorantnranilat 5-F'luor-
Hethyl-4-fluoranthranilat 7-Pluor-
4,5-Diraethylanthranilamid 6,7-Diraethyl-
5-Pentylanthranilsäure 6-Pentyl
00 98 11/156 3
BAD ORIGINAL
Methyl-4-iaopropylanthraniIat
Methyl—6-chloranthranilat
lietiiyl-3-chiorantnranilat
Äthyl-3-f luorantliranilat
5-Methylänthranilaäure
6-Methylantnranilsäure
3— Methylanthranilaäure -
5-Hitroaoathranilsäure * :
6-IFi tr oanthranila äur e
3-Aißino-O-tolunitril
2-Amino-4,5-ä.ichloriDenzoe säur e
2-Aminopiperonylsäure 2-Amino-4,5-äthylendioxybenz οe aäure
- rfaäüre
2-Haphthylamin/4-3-carbe
4, S-Dimethylantliranilaäure
4,5,6-Trimethoxyanthranilaäure
7-Iaoprppyl'-S-Chlor-
8^-Giilor-8-I1IuOr-
6-getiiyl~ 6-Methyl-8-Methyl_
6-Nitroi 5-Mtro-7-Methyl-
6,7-Ilicliior-6,7-Me
thyl-endioxy-6y7-ithylendioxy-
6,7-Benzo~
2,7-Dimethyl
5,6,7-3!rimetlioxy
009811/1563
Diese Verbindungen sind wirksame,blutdrucksenkende Mittel,
deren Wirksamkeiten denjenigen der vorstehenden Beispiele vergleichbar sind. Weiterhin sind auch Verbindungen mit der
Formel
in der Rj-, Rg und Z die vorstehende Bedeutung haben,
wirksamk blutdrucksenkende Mittel. Die Verbindungen dieses Beispiels werden nach der Arbeitsweise der vorstehenden
Beispiele hergestellt. Sie werden hinsichtlich Höhe und Form der Dosis in gleicher Weise wie die Verbindungen
der vorstehenden Beispiele angewendet. Ein besonderes Beispiel für die Herstellung dieser Art von Verbindungen ist
das folgendes
/°H3
g-Dimethylamino-4-amino»*6,7-benzochinazolin
8 g 2,4*-Dichlor-6,7-benzochinazolin, hergestellt nach dem
von 3P.H.S. Öurd and Mitarbeiter im Journal of the Chemical
Society (London), 1948, Seite 1761 beschriebenen Verfahren,
■x
werden mit 100 cm einer 25 $igen Lösung von Wasserfreiem
Ammoniak in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 44 Stunden gerührt. Der Fiederschlag wird abfiltriert
009811/1663
und aus Methanol umkriställisiert. Das Produkt wird mit
100 cm einer 25 $igen Lösung von Dimethylamin in Äthanol I
versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen" :
Druckflasche auf 16O0C erhitzt» Das Lösungsmittel wird abge- \
dampft und.das Produkt wird aus Methanol/Wasser umkrlstallisierti
Beispiel 57 · « · ί
4-(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl-)-piperazin-1-oarbonsäureisobutylester
- »
11,6 g wasserfreies Piperazin in 127 cm Äthanol und 16 cm
Wasser werden unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten mit
22,6 g einer 48 ?6igen wässrigen Bromwasserstoff säure versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 60°Ö.
Dann werden im Verlauf von weiteren 30 Minuten 8,75 g
IsobutylchlOrformiat zugesetzt und die erhaltene Lösung
wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt.
Das Piperazindihydrobromid, welcnes auskristallisiert,
wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in Wasser aufgenommen, mit
verdünntem wässrigen Katrlumhydroxyd neutralisiert und
nacheinander mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet
und das Methylenchlorid wird abgedampft, wobei man 9»9 g
eines Öls erhält, das im Vakuum bei einem Siedepunkt von
d7 bis 90 p /0,3 mm Hg destilliert wird. Die Ausbeute des
farblosen Produktes beträgt 7,17 g oder 60 $ der The^orie.
Die gleiche Arbeitsweise wird zur Herstellung von 1-(2-Puroyl)—piperazin,
1-Allylpiperazin, 1-(2-Methylallyl)-piperazin,
1-Crotonylpiperazin, Propyl-i-piperazincarbonsäureester,
Allyl-1—piperazinearbonsäureester, und n-Pentyl-1—piperazincarbonsäureester
angewendet.
00981 1/1563
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Herstellung des Chinazolinderivates von Isobutyl-1-piperazinoarbonsäureester
Gemisch von 7,17 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
3 und 11,7 g Isobutyl-1-piperazincarbonsäureester in 80 cm
Äthanol wird 4 Stunden in einer Druckbombe auf 140 0 erhitzt.
Das Reaktionsgemische wird abgekühlt und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 300 cm
Wasser zerrieben» Das unlösliche Material wird von dem Wasser
abfiltriert und in 50 cm Methanol gelöst. Das Methanol wird
1Z
durch 50 cm Äthylacetat ersetzt und das Produkt wird ausgefällt
und durch Filtration gesammelt. Das Produkt wird in einer warmer. In-Chlorwasserstoffsäure in Äihanol gelöst und abgekühlt« Die
Kristalle des erhaltenen Hydrochloride werden vom Lösungsmittel abfiltriert und getrocknet» wobei 8,1 g des Produktes (62 $
der Theorie) mit einem ^Schmelzpunkt von 277 bis 278 °0 erhalten
werden*
Analyse
berechnet für C19H27O4N5HCl 1/2 H3O:
C 52,47; H 6,72} N 16,12; Cl 8,15
gefunden C 52,69; H 6,86; Έ 16,23? Cl 7,86
Beispiel 58
2-(4~All.yl--1-piperazinyl)~4-amino-6,7--dimethoxychinazoiin
18,9 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 280 cm
Isoamylalkohol werden mit 19,9 g 1-Allylpiperazin, hergestellt
wie in Beispiel 57, versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden
am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt» Das gebildete 1-AllylpiperasinhydiOchlorid
wird mit Wasser extrahiert und die or ganische Schicht wird im Vakuum su einem Cl konzentriert, das
beim Zerreiben mit Hexan kristallisiert. Me Feststoffe werden
durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 20,4 g des
Produktes mit einem Schmelzp-unkt von 198 bis 201 0C erhalten
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BAD ORIGINAL
162013a
werden* ._".-,,
Das Hydro c hl or id sal ζ wird durch erneuire Lösung des Produktes
in Äthanol/iH-Chlorwasserstoffsäure und Abkühlung hergestellt.
Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach dem Trocknen bei
282 bis 2830G. . -
Beispiel 59 --\
2-(4-Benzylpiperidino) -^4-amino-617-dimethoxychinäzolin .
7,17 g 2~0hlor-4-amino-6,7-diinethoxychinazolin in Äthanol
werden mit 10,5 g 4-Benzylpiperidin versetzt. Das Gemisch
wird 4 Stunden in einer Druckflasche auf 14O0G erhitzt·.
Das Gemisch wird abgekühlt, das !lösungsmittel wird abgedampft
und der Rückstand wird erneut in Methanol/Chloroform (.1 s 1)
gelöst. Das Lösungsmittel wird durch Äthylacetat ersetzt,
wodurch die Kristallisation des Produktes verursacht wird.
Die gesammelten Kristalle wiegen 6,8 g und schmelzen bei
>&0 bis 2620C.
Analyse ...""" \
berechnet für C22H26O^4HCIi G 65,68? H 6,56? F t3,5Oj Cl 8,55
"gefunden C 63,76j H 6,58? IT 13^72» €18,43
Beispiel 60 .. .".
4-(4-Amino-6,7-dime thoxychinazölin-2-yl)—piperazin-1-carbonsäure
äthylester-hydrochlorid
- /γ-V '' :
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel
aus Äthyl-.T-piperazincarbonsäureester und 2-.Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
hergestellt. . / .-■--." ]
Analyse . : ' : ■ v -■■_■-." :
berechnet für G17H25O4U5HGl 1/2 H2Os
G 50,19; H 6,19} N 17,22; Cl 8,71
gefunden C 49,78; H 6,15^; Ii 17,11? Cl 8,70 "
Schmelzpunkti 277 bis 278°G - ·
009811/1563
4-(4-Ämino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)-piperazin-1-carl3onaäuaEi
allylester-hydrochlorid
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 57
aus Allyl-1-piperazincarbonsäureester und 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 260 bis 2620C.
2"Uc- (p-Hydr oxyäthyl) -piper idino7>-4-amino-6,7-dime thoxychinaz olin-hydrochlorid
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 29 aus 2-Chlor-4—amino-6,7-dimethoxyehinazolin und 1-p-Hydroxyäthylpiperidin
hergestellt. Das Hydrochloridsalz wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt. Die Verbindung
schmilzt bei 239 bis 24O0C.
Analyse
berechnet für C17H24O3N4HCl 1/2 H3O:
C 54,04} H 6,93; N 14,83; Cl 9,38
gefunden C 54,36; H 7,11; N 14,95; Cl 9,22
63
2- (4-n-Propylpi^eridino)-4-amino-6,7-dime thoxychinaz olinhydrochlorid
■ Diese Verbindung wird nach den Arbeitsweisen der Beispiele
\ 29 und 3 aus 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und
ι 4-n-Propylp4tej*idin hergestellt. Die freie Base schmilzt
j bei ISO bis 1510C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 246 bis
247°C,
00 9811 /1S63
Analyse
berechnet für C18H26O2N4: C 65,43} H 7,92? N 16,95
gefunden . C 65,23$ H 7,90; N 16,84
berechnet für C18H26O2N4HGl 1/2 H2Os
Ö 57,515 H r,51j N 14,91? Cl 9*43
gefunden ■- 0 57,70? H 7,59J N 14,94? Cl 9,70
2- (4-n-Heptyl-1-piperazinyl)-4-afflinQ-6,7-dimethoxychinazolin-
hydrochlörid
Diese Verbindung wird nach den Arbeitsweisen der Beispiel^
29 und 3 aus Z-Chlor^-amino-ö,7-dimethoxyehinaaolin und
1-n-Heptanoylpxperazin hergestellto. Das Proäufet schmilzt bei
bei 155 bis 1620O.. „
Analyse
berechnet für C21H31O5Ii5HGl 1/2 H2Oi
, C 56,44? H 7S44? N 15,67? Cl 7*93
gefunden C 56,31? H 7>62? N 15,34? Cl 7,34
Beispiel 65 *
Die 2,4-*disubatitüierten 6}7-BenzochinazOline der Formel ι
v/erden» wie in Bexspiel 56 beschrieben, und nach den
Arbeitskreisen der Beispiele 19, 22, 29» .30, 28 und 35-aus
2,4-Dichlor-6s7-benzochinazolin hergestellt«. Diese
Verbindungen sind in Tabelle IM zusammengestellto
00 98 1 1/1S63 BAD ORIGINAL
Tabelle XX | |
R1 oder R„ | Rg oder R4 |
H- | H- |
H- | H- |
H- | H- |
H- | H- |
CHg=CH-CHg- | H- |
CHg=CH-CHg- | H- |
CHg=CH-CHg-' | H- |
CHg=OH-CHg- | H- |
CSI
Piperidino-Morpholino-4-Methyl-1-piperidino-4-Pentyl-1-piperidino—
3-Oxo-piperazinyl-4-Aoetyl-i-piperazinyl-'
4-Benzoyl-1-piperazinyl*
4-Carbamoyl-1-piperazinyl-
4-Xthylc arbamoyl-1-piperazinyl—
4-Methylcarbamoyl-1-piperazinyl-
C6H5 | OgH5- | 4-Dxathylcarbamoyl-1- ρiperazinyl- |
O6H5- | CgH5-CH2- | 4-n-Propylc arbamoyl-1 piperazinyl- 4-Dimethylc arbamoyl-1 piperazinyl- |
C6H5-CH2- | H- | 2-Hydroxypiperidino- |
C6H5-CH2 | CgH5-CHg- | 4-Hydroxypiperidino- |
HO-CHg- | H- | 2-Methoxypiperidino- |
4-Cl-C6H4- | H- | 2-Butoxypiperidino- |
4-Cl-CgH4- | H- ' | 4—Butoxypiperidino- |
0098 1 1/1563
-3-Br-CgH -
H-H-
HO-CH2- HO-CH2-
162Ö138
2-Methylpiper±dino-4-Methylpiperidino-
Cyc1οpropylamino-Gyclobutyiamino-
Cycloiieptylainino-2-Hexylpiperidino-
(P)5-CH2-
v-H.
04
4-P-CgH4-
H-H-H-H-H-H-
H-2-Hydroxymethyiliiperidino-4-Hydroxyni#tiiylpiperidino-
4-Caproyl-i^piperazinyl-4-(2-Püroyl)-1-piperazinyl-
4-(3-ThiophenQxyl)-1-piperazinyl
;
4-i2-Me-thyiphenyl)-1-piperazinyi-
-\[; /
4-(2-!Erifluorme-bIiyll>enzoyl}-1-piperazinyl-
Beispiel 66 ·
Die 2,4-disubstituierten 6(7)-i).Iethoxyoliinazoline der Formelt
werden nach, den Arbeitsweisen der Beispiele 15, 16, 19, 21,
22, 28 und 35 hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle
XXI aufgeführtί
. oder H-
oder
K-H-
CH~O- 2-Hydroxypipe-
D ridino-
H- 4-Hydroxy-
piperidino-
H-H-
CH,0- I-Methoxy-3
piperidino-
CH2=CH-CHg-
H-H-
CH^O- 4-Methoxy- 7 piperidino-
CHg=CH-CH2-
H-C2H5O
CH,0- 2-Butoxy- ■
piperidino-
CH=CH-CH2-
CH3O- Cycloprppylamino—
H-CgH1-O-GH3D-4-Butoxy-
- piperidino-
- piperidino-
CH*O- H- 2-Methyl-
piperidino-
C6H5-CH2-
CH,0- H-
00981 1 /1563
4-Methylpiperidino-
CgH5-OH2- CH2=OH-GH2 GH5O- H- 2-Hexylpiperidino- -
GH2-CH-CH2- H- CH5O- CH5O- 2-Benzylpiperidino-
GgH5-CH2-H- , GH5O- GH5O- 4-Benzylpiperiäino-
CCHC-CHO- OcHc-CH0-. CHxO- CHxO- 2-Hydroxymetnyl-
65 2 6 5 2 3 3 piperidino-
C6%- | H- | GH3 | H- | 0- | 4-Hydroxyniethyl- piperidino— |
2-Cl-C, | H- . : | - 'OHi | CH5 | 0- | 4-(6-Hydroxyhexyl)- piperidino- |
3-C1-G, | H- | GH, > |
CHx | 0- | piperidiiio- |
4-Cl-C, | CH, ♦ _ - . |
CH5 | 4-(2-Ghlorphenyl)- | ||
,0- | |||||
5H4 | ,0- | ||||
SH4~ | ,Ο | ||||
5 4"" | Χ)- | ||||
.- H- ' CA©- CH^O- 4-(3-Bromplienyl)-
-- .-.» . ° p piperidino- '
H- -'■■■-■ CHxO- OH-O-: 4-(4-Brompheiiyl)-
-"-~ ■ piperidino- !
2,4-0I2OgBa- H-^-- CH5O- CH5O- 4-Acetyl-1-piperazinyl-
3-HO-CgH - H- " ■ CH5O- H- ■ 4~Caproyi-1~piperazinyl'-
4-HO-CgH.- H- CH5O- H- 4-Hep-tanoyl-1-piper azinyl·
Ho-CH2- H- GH5O- Hr- 4-(2-Iluroyl)-1-piperazii5r3
Ho-CH2- HG-OH2 CH5O- H- 4-(3-i1uroyl)-1-piperagir53!
H.- H- OHaO- CHxO- 4-(.2-Ihiophenoyl)-1-
4 "' - ; ? ** piperazinyl- :
H4- H- CH5O- CH5O- 4-(3-^hiop3aenoyl)-1- j
piperazinyl—
H4-H- GH5O- CH5O- 4-(2-MetIiylallyl)-1-.
. piperazinyl-
GgH5-CH2- UgH5-GH2- GH5O- H- 4-(2-Iäethoxyplienyl)-1-
piperazinyl-
0 098 1 1/1S63
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
, -CH9- OH-O- H- 4-(3-Methoxyphenyl)-1-2
3 piperazinyl-
°6H5- | •Ofi Ό |
H5- |
6 5~ | O | 5~ |
CH=OH- | OH | ■,-■ |
H- | ||
-CH2 | ||
CCHC-CHO- |
H- GHaO- 4-(4-Methoxyphenyl)-1-
:> piperazinyl-
H- CH,B- 4-(2-!i!ri£luormethylphenyl)-
5 1-piperazinyl-
CH3O- GH3O- 4-Crotonyl-i-piperazinyl-
GH-O- CH7O- 4-(3-Trifluormethyl-plienyl)-
5 5 1-piperazinyl-
- H- ; CH^O- CH^O- 4- (4-Trif luorme thyi-phenyl>-
D ■* 1-piperazinyl-
^-Cz-H,- H- CHwO- OH,O- 4-(2-Met.:ylplienyl)-1-piper-
5 6 4 3 5 azinyl-
3-CH--GfiHA- H- CH.,0- üH-0- 4-(5-methylphenyl)-1-
-3^ D ^- piperazinyl-
4-OKa-UcH,- H- CH,0- CH-O- 4-(4-Methylphenyl)-1-
564 3 ^ piperazinyl-
Uv-H1-- H- OH, O- CH, O- 4-(2-Metiiylbenzoyl/-1-
0^ ^ . . piperazinyl-
OfiH-- H- CH,O- CH,O- 4-(3-Methylbenzoyl)-1-
b ^ 5 ^ piperazinyl-
C^-Ης- H- CpHt-O- GH^O- 4-(4-Μθthylbenzoyl )-1-
03 p ^ piperazinyl-
CCHC- H- C0Hp-O- OH-O- ^-(S-l'rifliiormethylbenzoyl)-
b 5 ^P 5 1-piperazinyl-
0,-H1-- OcHn- OnH1-O- GH-V- 4-(3-Trifluormethylbenzoyl)-
65 6 5 2 5 5 1-piperazinyl-
CßHi- O^Hc- CH-O- H- 4-(4-Trifluormethylbenzoyl)-
05 - . * 1-piperazinyl-
CH2=CH-CH2- H- CH3O- H- 4-{2-Methoxybenzoyl)-1-
piperazinyl-
CH2=CH-CH2- H- CH-O- H- 4-(3-Hethoxybenzoyl)-1-
7 piperazinyl-
CH2=CH-CH2- H- .' CH3O- H- 4-(4-Methoxybenzoyl)-1-
00 9811/1563 PiPeraZlnyl
BAD ORiGINAL
- 6 t
H-
O6H5-OH2- O6H5-OH2- OH3O-O6H5-OH2-H-
OgH5- H-
OH3O- | OH3O- |
OH3O- ■-· | ΡΗ,Ο- |
GH3O- | GH3O- |
OH3O- | GH3O- |
OH5O- | CH3O- |
GHxO-
O6H5- O6H5- OH3O
OH-O-:
4-0 arMmoyl-1-piper azinyl-
4-Me tiiylc arb amoyl-1 piperazinyl-
4-Äthyl0arjbamoyi-1-plperazinyl—
4-Ä-Pr opylö ar^^b amoyl-1 piperazinyl-
4-Diätliyloar'bamoyl-!.1-piperaziiiyl—
-
4-Di-ii-propylcarbampyl-
i-piperazi?iyl- ■
4-Dimetliylpr opyl-G arbamoyl-1-piperazinyl—
Beispiel 67 V
Die "biologisclie Wirksamkeit der erfindüngsgemäß herstellbaren
Terbindungen wurdefnach dem VerfahreJa von Beispiel 50 getestet.
Die Wirksamkei-t der Verbindungen ist in tabelle XVlXI von
Beispiel 50 und !Tabelle XJtII. aufgeführt:
gabeile XXII
BluMruöksenkende Wirksamkeit ■
OH-- .'\ .■ GHp=1O-GHp |
». . ■. ' | - | - |
0 W |
0 0 9811/15$3 | ||
CpH1-O-O- | ■ , | ||
Oft | |||
GH0=GH-OH | 2-ο-σ-- | ||
OH3-OH-GH | I 2-ο-σ- |
||
GH5 | |||
Minimale wirksame Konzentration mg/kg
1,25 0,075
.1,25 0,075
BAD
-OH
Minimale wirksame Konzentration mg/kg
2-(4-Hydroxy-1-piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxyehinazolin
1,25
2-Diäthylamino-4-ohlor-6,7— dimethoxychinazolin
Ein Gemisch, von 10 g 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolin-hydroehlorid
in 50 cm Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die flüssigkeiten werden
abgedampft und man erhält einen kristallinen Rückstand von 2-Diäthylamino-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 175 bis Ϊ84°Ο· Das Produkt
wird in einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat
gelöst und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei
man 6,7 g (82 $ der Theorie) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 129 - 1310C erhält.
Analyse ■
berechnet für C14H18O2H3HCIs C 56,86? H 6,13? N 14,21
gefunden C 56,81? H 6,08? F 13,97
009811/1 563
BAD OfIiGINAL
Beispiel 69
2~Diäthylamino^4-aminö-6I?~dimethoxychinazolin
" ' * ■ ■ *" ■ 3
Das Produkt von Beispiel 68 wird in 100 cm Tetrahydrofuran
gelöst Und mit einer lösung von.. wasserf reiej&n Ammoniak in
!Tetrahydrofuran versetzt» Das G-emisch wird 24 Stunden bei \
"Raumtemperatur gerührt und der erhaltene niederschlag wird
gesammelt. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristalli- ;
siert. Das getrocknete Produkt schmilzt "bei 179 bis 18O0C. '
Beispiel 70 ■ ♦ ■
g-» (4^Allyl-1-pi|>erazinyl) -4-*amino-6, 7^-dlme thoxychinazolin
Λ
10g 6,7-Dimethoxy-(1H, 5H)-chlnazolindion in 200 em5 Pyridin
werden mit 30 g Phosphorpentasulfid versetzt und das Gemisch
wird 5 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt.
Das IiÖsunggmittel wird unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand wird mit heißem Wasser zersetzt. Das feste Material wird von der'liisrchung ahfiltriert. Das Produkt ist
6,7-Dimethoxy-(1Ht3H)-chinazolindithion. ^
0,1 Mol 6,7-Dimethoxy-(1H,3H)-chinazolindithion in 200 cm^
einer Tn Kaliumhydroxydlösung und 100 -cm Methanol wird
langsam unter Rühren mit 0,22 Mol Methyl3odid versetzt.
Das wemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, gekühlt,r
und der erhaltene i.'iederschlag. wird von der Mischung ahfiltriert
Das Produkt ist 2,'4-Dimethylmereapto-4-amino-6,7-dimetnoxychinazolin.
0,1 Mol 2,4~Dimethylfflereapto-617-dimethoxychinazolin in 200 cm f
!tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0>1 Mol wasserfreiem \
Ammoniak in Setrahyärofuran versetzt. Das Q-emisch wird 18 >
t Stunden oei Raumtemperatur gerührt und der sieh bildende
niederschlag wird gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser ;
umkristallisiert, wobei man 2-iäethylmercapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
erhält.
9811/1S63
Ein Gemisch von 0,1 Mol 2-Methylmercapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
und 0,12 Mol 1-Allylpiperazin in
Isoamylalkohol wird 13 Stunden am Rückfluß erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Y/asser gewaschen,
und die organische Schicht wird im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird langsam mit Hexan versetzt und
die sich "bildenden Peststoffe werden gesammelt. Das Produkt
ist 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
mit einem Schmelzpunkt, von 198 "bis 2010C.
2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
0,1 Mol 2-(1-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
in 300 cnr Methanol wird "bei 500C unter kräftigem Rühren
mit 0,1 Mol Allylbromid versetzt. Das Semisch wird 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt, gekühlt, und das kristalline Material wird abfiltriert. Durch TJmkristallisation aus Äthanol erhält
man das gewünschte Produkt.
Beispiel 72 "
2-/4- (2-ffuroyl) -piperazin-yl7-4i-amino--6,7-dimethoxychinazölin
0,1 Mol 2-(1-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
in 300 cm5 Methanol wird unter kräftigem Rühren mit 0,1 Mol 2-Furoylchlorid versetzt. NacJi vollstäniiger Zugabe wird
das G-emisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe
werden abfiltriert, wobei man das gewünschte Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 28O0C erhält.
2-Diäthylamino-4-amino-6,7-dime thoxychinazolin
0,1 Mol 2-Amino-4,5-dimethoxybenzonitril in Dimethylformamid
wird mit 0,5 Mol N,N-Diathylguanidin versetzt. Das Gemisch
wird 12 Stunden bei 1500C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum
00981171563
BAD ORIGINAL.
BAD ORIGINAL.
1£20138
/" . auf ein geringes Volumen eingeengt. Dann wird Wasser zugesetzt
und'das Gemiscfr wird abgeöchrek^t» Die Feststoffe, die auskristallisieren,
werden von der Mischung abfiltriert und aus
. Isopropylalkohol umkristallisiert, um das gewünschte Produkt
zu erhalten»
Beispiel 74
Die 2,4-disubstituierten 6,7-Alkylehinazoline der Formel:
Beispiel 74
Die 2,4-disubstituierten 6,7-Alkylehinazoline der Formel:
in der R5 und Rg Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isöpropylgruppe1:
darstellen und Z die in Tabelle XXIII angegebene Bedeutung hat,
werden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 15» 16, 19, 21, 22, 28 und 35 hergestellt» Diese Verbindungen sind in tabelle
XXIII aufgeführt*
gabelle XXIII
E1 oder R, R0 oder \Rt Rc Rc :
E1 oder R, R0 oder \Rt Rc Rc :
1
O i
5
D
O
Cyclopropyl- : amino— < ^
H- H- CH3-CH,- 4-Crotonyl-1- J
piperazinyl-
H- H- GH,- H- ;3-Hydroxy-
·> ■ " - piperidino-
H- CH3- C2H5- H- . 3-Methoxy-
> ;■■"""" - piperidino-
H- C2H5- H- CpHf.« · 3*n-PropScy-
5 ■,"'" piperidino-
H- η-Ο-,Η»,- n-OeH^- CHa- 3-n-Butoxy-
piperidino-
18201-38
H-
OH3-
H-
H-
CH,-
* n-C,H7- 11-0-,H7- 3-Hydroxymethyl-
J l D( piperidino-
iao-C,H7- iso~0,H7- 3-Hydroxyhexyl~
f . ' piperidino-
OH=C-GH2-
n-C,H„- CH,-
Jt
ι
CH,- CH,-
H-CH,-
CH2=CH-CH2- CH2=CH-CH2- CH3- CH3-
Cyclopropylamino
Piperidino-
Piperidino-
4-(3-Puroyl)-1-piperazinyl
Die a^-iBisulastituierten 6,7-Benzochinazoline der Formel:
werden,wie in Beispiel 56 besenrieben, und nach den
Arbeitsweisen der Beispiele 19, 22, 29, 30, 28 und 25
aus 2,4-Dichlor-6,7-benzochinazolin hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle XXIV zusammengestellti
R2 | Tabelle XXIV | |
R1 - | H- | E3 |
H- | H- | H- |
CH3- | CH3- | H- |
CH,- | OH | |
H-
Η«·
OH0=CH-CH0- GH0=CH-CH0- CH,- CH,-
0 0 9811/1563
4-Crotonyl-1-piperazinyl—
HO-CHg-
CH,-
■te
IsO-C3H7-
CHg=CH-CHg- H-CH«C-CHg-H-
CH=C-CHg-CH=O-CHgT
H-.
H-
4-TCi-C6H4- H-3-Br-C6H4-
-y H-
H- | 1620138 | |
H- | . GHg=GH-CH2- | CH3- |
O2H5- | CH3- | |
11-C3H7- | H- - | |
3 7 | 11-G3H7- | |
H- | ||
H- |
H-
H-
H-
H-
H-
CH=C-CH2- H-
inj TT TT
HO-CH2- H-
4-Cl-C6H4- H-
00381 1/1S63
Claims (1)
- Pat ent ans pruchVerfahren zur Herstellung von Chinazölinverbindungen der Formeln I, II und III, dadurcii gekennzeichnet, daßmana) ein Chinazolin der Formel-in der A und B Halogenatome, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Äther- oder Thioathergruppen "bedeuten oder einer dieser Buchstaben die GruppeR,NCoder -Zdarstellt, mit der geeigneten Menge eines Amins derFormel .Roder HZumsetzt, oder
"b) eine VerMndung der Forme 1Halogen (oderC= Ή oder R00 981 1/156 3mummmit einem Guanidin der Formelm .in der A die Gruppe —H!^* »- -N^ — oder -Zdarstellt, wobei IL bis Rg und Z die angegebene Bedeutung haben» umset«t?; undo) gegebenenfalls das Produferb der Stufe (a) oder der Stufe (b) | unter Ersatz eines Wksserstoffiatöms an einem Stickstoffatom von R1 bis R, und Z und/oder eines Wasserstoffatoms an einem Sauerstoff atom von Rg und/oder Rg alkyliert, aralkyliert oder alkenyiiert, und/oder Z alkanoyliert oder aroyliert, und · -d) gegebenenfalls die pharmasseutiach annehmbaren Säureadditionssalze bildete -_*■■■'Öiias. Pfizer 4 CoM Jno*Rec
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