DE1620138A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chinazolinverbindungen

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DE1620138A1
DE1620138A1 DE1966P0039852 DEP0039852A DE1620138A1 DE 1620138 A1 DE1620138 A1 DE 1620138A1 DE 1966P0039852 DE1966P0039852 DE 1966P0039852 DE P0039852 A DEP0039852 A DE P0039852A DE 1620138 A1 DE1620138 A1 DE 1620138A1
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

New Xork, Ii.Γ., V.ot.A«
Verfahren zur Herstellung von Chinazolinverbindungen.
Jie ürfindung betrifft neue und. wertvolle Yex'bindungen, die als therapeutische Mittel von Mbaen sind. Insbesondere betrifft die Erfindung neue und wertvolle exiemotherapeutische Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Lebewesen mit Bluthochdruck.
der Erfindung sino. die Verbindungen, deren wertvolle Blutdruck senkende Eigenschaften festgestellt wurden, die der folgenden !Formeln
0098 11 /1563
R4 in
in denen R,, B2, H^ und R^_ V/ as sea? stoff, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Koulenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 5 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, PhenylT Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Konlensboffatomen, Alkoxyphenyl mit 7 bis 12. Konlenst off atomen, Benzyl, Piienylätnyl, alkylsubstituierte Phenylreste mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Konlenst of fat omen, Chlorphenyl, ±iromphenyl, i'luorphenyl, Hydroxyphenyl oder 2,2,2-Ib?iJtburäthyl bedeuten.
Et- und Hg bedeuten V/asserstoff, alkoxy gruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kolilenstoff^- atomen, wobei mindestens eine der Gruppen H^ und R^ eine Alkyl- oder Alkoxygrup\>e ist, und v/obei Rr und Rg zu einem ßenzolring vereinigt sein können. Die bevorzugten Verbindungen sind die, ¥/o Hj- und R^- eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 3 Koiilenstoff atomen darstellen und mindestens eine der Gruppen Rn- und R^- eine Alkoxygruppe ist» Auch die Verbindungen, in denen R1- und Rg zu einem uenzolring vereinigt sind, zählen zu den bevorzugten.
Z ,bedeutet 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazyyl, mit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 4—flydroxyalkyl-1-piperazinylmit Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 4—ülxLanoyl-1-piperazinyl mit Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, 3-Oxo-l-piperazinyl-4-Benzoyl-l-piperazinyl-, 4-Phenyl-l-piperazinyl-, 4— Allyl-1-piperazinyl-, iVxorpiiolino-, 2, o-Dialkyl-iaorpholino mit ülkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Pyrrolidyl-, l-Azecycloheptyl-, l-Äzacyclooctyl-, Piperidino-, 2-Hydroxypiperidino-, 3-Hydroxygiperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, 2-Alkoxypiperidino-, 3--rf-lkoxypiperidino-, und 4-Alkoxypiperidino^, wobei die .alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen, 2-Alkylpiperidino-, 3- ;.:: Alkylpiperidino- und 4-Alkylpiperidino mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Benzylpiperidino-,
0098 11 /1563
BAD ORIGINAL
-5 - ■■-■■--.'.. -
4-Benzylpiper.idino-, - 2-iiydroxyaikylpipe.ridino-, ^-Hydroxyalkylpipe^idino-. uncL 4-HydroxyalkylpiperiÄinomit Alkylgruppen mit; 1 bis. 6 Konlenstöffatomen, 4-.. (2-HalogenpixenylO-l-piperazinyl-, 4M3~£alo3eiipri.eüyr)-1-piperazinyl-,^ 4-(4ί—Haloisenpiienyl)-l-piperazinyl-, 4-(2-Halogenbenzoyl)-l-piperazinyl-, 4-(5-HälOö'enbeiizoyl)-i-piperazinyl- und 4-(4^HalOöenbenzoyl)-l-xjiperazinyl, wpböi Halogen Giilor oder Brom ist, 4—l?iperazin-lcarbonsäurealkylester mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 4-Piperazin-1-cärbonsäurealkenylester mit Alkeßy!gruppen mit 1 bis ρ Konlenstoffatomen, 4-(2-I1UrOyI)-I-PXperazinyl-, 4-(3-i!ü-cöyl)-l-piperazinyl-v 4-C2-ri1liiopfenoyl)-l-piperazinyl-, 4-(3-i1iiiopnenöyl)-lpiperazinyl-, 4—(2-iuetiiylallyl.)-l-piperazinyl-, 4-Grotonyl-1-piperäzinyl-, Gycloalkylamino- mit Alkyl— gruppen "mit 3 bis 7 lioülensuof fat omen, 4-Garbamoyl-lpiperaziüyl, wobei Carbaiaoyl die iTormel " .■: ---■ O ": ". ./'■".
-G-N
besitzt, in der E_ und Rn Wasserstoff oder Alkylgruppen mxt 1 bis 6 Kohlenstofratomeni / 4-(2-iüeth.oxypiienyl )-1-piperazinyl-, ,4-(3-Metxioxypiienyl)-l-piperazinyl-, 4-(/j—Metiioxyplienyl )-l-pi2jerazinyl-, 4- (2-lrif luormetJiylpheny.l)-l-piperazinyl> 4-(^-3JrIfluörmetxiylpaenyIJ)-I-piperazinylj 4-(4-Trifluormetiiylpiienyl)-l-piperazinyl-, 4-(2-Met£iylpnenyl ^l-^iperazinyl-,' 4-C3-ivietiiylpnenyl )-lpiperazinyl-, 4-(4-Iüethylphenyl)-l-pipei-azinyl-, 4-(2-Methylben2oyl)-l-piperazinyl-, 4-(3-iüei;nylbenzoyl)-lpiperazinyl-, -4-(4-Metijylbenzoyl)-l-pipe£azinyl-i 4-(2-Trifluormetiiylbeiizöyi)-I-piperazinyl-, 4-(3-rrifluormetx3ylbenzoyl:)-l--piperazinyl-, 4-(4-ilrifluormethj^lbenzoy 1 )-1-pipex'azinylr-, 4-(2^iVletiioxybenzoyl)-l-pipexvazinyl-,
00 981 1 /1 δ 6 3
BAD ORiGlNAli;
4— (J-Met hoxybenzoyl )-l-piperazinyl- und 4-(4-Methoxyf benzoyl)-l-piperazinyl bedeuten, sowie die pharma-■. v . zeutisch annehmbaren Gaureanlagerungssalze davon. · :
Yon den vorstellenden Verbindungen ist 2-Dimethylamino-4-amino-6,7rdimetho:xychinazolindihydrQchlorid von <J.D. Tnayer et al in Antibiotics and Chemotherapy,.
Band 2, No. 9, oept€?nber 1952, oeite 465 - 466 nach · Untersuchungbeschrieben worden, wobei festgestellt wurde, dass es sich um ein entibakterielles Kittel mit schwacher Wirksamkeit handelt. Diese Verbindung, ihre Isomeren und HoiboloHjen fallen nicht in den Rahmen der Erfindung.
Die erfindunssgemässen Verbindungen sind besonders wirksam bei der Herabsetzung des Bluthochdrucks* Bei Versuchen an Hunden mit Bluthochdruck durch Nierenstörungen erwiesen sich bereits 0,06 mg des aktiven Bestandteils pro kg Körpergewicht als wirksam bei der Herabsetzung des Blutdrucks von 180/100 auf loO/lOO mm Hg. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Beispielen aufgeführt. Diese Verbindungen werden hergestellt durch Cyclisierung von Ureidoderivaten verschiedener aromatischer Üäuren, Amide^ Jiitrile una Ester mit wässrigen Basen oder Säuren. Die üreidoaex'ivate erhält, man durch Umsetzung der aromatischen Verbindung mit Natrium- oder,Ealiumcyanat oder durch Umsetzung der aromatischen oäure mit Harnstoff nach dein Verfanren von Ϊ.Η.Β. Curd et al im Journal of the~Chemical öociety (London), ly47, oeite 777.
Hacii der Cyclisierung wird das erhaltene 2,4-Dihydroxychinazolin in 2- und 4-oüellung mit einem 3-emisch von-JPnosphor- ■ pentachlorid und Inosphorylcnlorid chloriert oder mit einem Gemisch von Ihosphorylcnlorid in N,K- jJimetnylanilin. Die Herstellung von S^-Diciilor-ö^-diraetiiOxy-ciiinazolin aus 4,5-iJimetxioxyaritixranilsäure wird im. folgenden bescnrieberl.
0 0 9 8 1 1 /. 1 S 6 3
BAD ORIGINAL
öH*Q
GCX)H.
Die i3ubstituenten in 5*-,6-, -.7-und 8-öteliung des Chinazoline werden weitgeiiend düreJb. die oufestituenten der als Ausgangsstofl! dienenden aromatischen Säure, des Mids/liiijrils oder istera bestimmt. Ausnaümen, wie die Herstellung eines f?^&minociiina!5Q3.ins durcli üeduktion eines ^-Mi^iOOiiinazolins aus 2-A^itroantnranilsäure sind für den I'acnmanii oifensientlich. !E^pisbne 2,4-DicjLilorciiinaaoline, die man duren Oyolisierung und Ciilorierung erhält und ihre Ausgangs-yerbindungen sind in tPabelle I wiedergegeben... ·
iabeile I
*3Ubstituierte 2,
5-lviethosjanthranilsäure ■ 4-iuethöxyantjaranilaäiid Methyl■-4■-äietho3ςy·anthrahilat 4-J/iethoxyanthx'anil saure 4-Juayloxyantiix'anilsäuie 5-ÄiüylOxyantnr aniisäur β
iajfabstituent
6-IiiietJibxy-7-iuetiioxy-7-Methoxy- 7-I'Äethoxy-7~Amjloxj-6-Ainyloxy-
009811/1563
6-Aiuinoveratrumsäure ο, 7--
4,5-Diamyloxyantnranilsäure 6,7-öianiyloxy
5-Methylanthranilsäure b-jaethyl-
4-Metnylantiiranilsäure 7-*iethyl-
4-Atiiylanthranilsäure 7—Ätüyl—
4-IsopiOpylancüranilsäure 7
5-n-Propylanthranilsäure b-n-Propyl-
4,5—kirnet; hylanthranilsaure 6
4,5-Di-n-piOpylanthranilsäure 6
Das VerfaJiren zur Hersteliurtg der erfindungsgeiaässen neuen Verbindungen umfasst die Behandlung des entsprechenden 2,4-i)icalorchinazolins mit der'geeigneten Aminbase. Die 2-Chlor-4-aminochinazoline erhält man durch Umsetzung äquimolarer kennen Ammoniak in 'Tetrahydrofuran- und 2,4-JJicnlorchinazolin. Gewöhnlich beträgt in der iraxis, jedoch ein überschuss von Ammoniak vorzugsweise 1 bis IG Mol, um das lieaktion-sgleich^ewiclrt» so zu verschieben, dass die Umsetzung vollständig ist. Höhere Amine und stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen werden gleichfalls mit der Dichlorverbindung umgesetzt unter Erzielung von 2-Chlor-4-substituierten Chinazolinen. iiie j?emperatur. bei der diese Umsetzung durchgeführt werden kann, liegt zwischen 25 und etwa 200° G für eine Dauer von 1 bis 48 Stunden. Eine bevorzugte Heaktionstemperatur liegt bei etwa 25 bis 60° C während vorzugsweise etwa 4 stunden. Nach vollendeter Umsetzung wird das Produkt auf übliche/ Weise gewonnen. So kann z.B. das Lösungsmittel eingedampft und der rohe Feststoff mit //asser verrieben v/erden oder, in kristalliner Form aus wässriger Säure aasgefällt und anschliessend aus einer grossen Anzahl organischer Lösungsmittel umkristallisiert werden, z.B. aus Methanol oder Dimethylformamid.
00 981 17156 3 ,
BAD ORIGINAL
Der Ersatz yon Ghlor in E-ütellung des Ghinazolinfcerns wird erreicht diircii Umsetzung des 2-Chlor-4--aminochinazolins- oder 2-öJalor-4-substituierten Cliinazolins mit einer Aminoye/rbindung, wie Piperidin, in-einem wässrigen oder einem organischen Lösungsmittel. Im allgemeinen wird ein Basenübei'schuss verwendet, während bevorzugte,organische Lösungsmittel für diese Zwecke pplare Lösungsmittel sind, wie Tetranydrofuran, Dioxan, Mmethylacetamid, i)imethyiiörmamid, oder die niedrigen Alkohole» wie Methanol und iithanol« Das Eealct ions gemisch wird von 100 auf 160° G erhitzt und zwar wänrend 1 bis 65 otunden in einem verschlossenen Druckgefäss. Die bevorzugte xieaktionsaeit und ^-temperatur beträgt A- ütunden und 140 0 für ein Alkylamin oder eine heterοcyclische Verbindung und 160° G während 65 Stunden für Ammoniak »Set Äthanol. Nach vollendeter TiJmsetzüng wird das Lösungsmittel eingedampft und das ^Produkt aus einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und V/asser umkristallisiert. lan verwendet z.B. "kethanol/Wasser. Die Keaktion wird durch die folgenden otufen erläutert:
!.J
Gl
G,.
GH,0
Tetrahydrofuran
OL'
Äthanol
009811/156 3
BAD ORiqiNAL
Die allgemein bekannten Verfahren zur Herstellung von Salzen basischer Verbindungen sind auch auf die erfindungsgemässen Verbindungen anwendbar und in den folgenden Beispielen erläutert. Solche Salze können sowohl mit pharmazeutisch annehmbaren als auch pharmazeutisch nicnt anneinnbaren Säuren gebildet werden» Unter "XJhariiiazeutisch annehmbaren säuren" versteht man solche salzbildenden Säuren, die die Toxizität der basischen Verbindung nicht wesentlich erhöhen* Die bevorzugten Salze sind die Säureanlagerungssalze. Diese Salze sind in der Therapie besonders wertvoll, uie umfassen Salze von kineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, «Jodwasserstoff, Bromwasserstoff, 1^nOSX)IiOr- und iaetaphosphorsäure, Salpetersäure und üciuvef el säure sov.ie oalze von organischen Säuren, z.B. von weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, iipfelsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäure, z.B. Püratoluolsulfonsäure unü dergleichen. ■ ■
■ oj
Die i'Xio.rjnazeutiiich nicht anneiimbaren Säureanlagerangs salze sind, obwohl nicht brauchbar in der Therapie, wertvoll zur löolötion uüu ^eini^ung der als biologiscn aktiv ernannten neuen /erbinaunjen. Darüber hinaus sind sie wertvoll I'üi die rierü-jellung phariiiazeutisc'heff-annehmbarer oulze. xtus dieser Gruppe sind die gebräucxilicueren Salze öolcne, aie "mit i'lu.oxwasserstoff säure und terchlorsäure gebildet werden, ä'luorwasser-sfoffsalze sind für die Herstellung ^narmäaeutiacii annehmbarer oalze besonders wertvoll, a,B. fuii die iiersxiellung des Gnlorxvcirats durch Lösung in ühlorwasser.jtcffsj.ure und uj^iristallisation des gebildeten Önlorujdrats. Die PeXvCXiIOrSaUrOsG^-Ze sind wertvoll für die ...einigung und Iiristallisation der neuen Verbindungen*
00 98 1 1/156 3
BAD ORIGINAL·
- 4820138
— - 9 —
XVährerid die beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemassen Verbindungen im Hinblick auf · verbesserte Ausbeuten bevorzugt werden,, können auch andere Methoden angewandt werden. Die anderen Methoden, teilen sich in 8 Gruppen:
1.) Halogenierung eines substituierten -3(4)-Dihydro- . chinazolih-4-ons unter Erzielung1 substituierter^ -4-fialögenchinazoline, und nachtragliche Umsetzung mit einer ätickst off halt igen Verbindung in -4-St ellung
2.) Bildung einer Thioverbindung eines substituierten -(IHjJfiO-Chinazolin-Ej^-dions mit oder, ohne nachfolgende Alkylierung und Umsetzung mit einer stickstoffhaltigen Verbindung.
5.) Alkylierung, Alkanoylierung, Aroylieruhg, Alkoxy— lierung und Arylierung von Piperazin, das in 2- oder 4-Stellung" am Ghinazolinring hängt^. -
4>") Umsetzung von Guanidin mit 2—
Benzonitrilen unter Bildung substituierter öhinäzoline.
5.) Umsetzung von Guanidinen mit 2-0hlor-4-,5-disubstituierten Benzonitrilen- unter Bildung von 2-substituierterL Amino-4-amino-b,7-dis%istituierten Ohinazolinen. ~t
6. ) Umsetzung von Guanidinen mit 2-Amidinö-4-, 5--dis%istituiex
ten Anilinen unter Bildung von 2-suhstituierten Amino-4-amino-6f7-di&^9üstituierten Chinazolinen.
7. ) . Umsetzung von 2-Ghlor--4-alkoxy-6,7-dis)(9ustitiuierten
Ghinazolinen mit iimmoniak oder Aminoverbindungen unter Bildung von 2-substituierten Amino-4-amino-6,7-disubstituierten Ghinazolinen.
BAD ORIGiNAL
8.) Umsetzung von. 2-Clilor-4—methylthio-ü,7-disubstituierten Chinazolinen mit Ammoniak oder Aminoverbindungen unter Bildung von 2-substituierten Amino-4—aminob,7-disubstitu.iei'ten uhinazolinen.
Ss werden
In !.methode (1), 3» (4)-.üihydroehinazolin-4—one halogeniert, z.B. mit xieagentien wie PhospiioroxyCülorid, Phosphoroxy-' bromid, Hiospiiortrichlorid, Phospaorpentacnlorid, inionylciilorid und dergleichen unter jewinnung uer enbsprechenden 4-Halogencninazoline-y die dann mit einem Amin oder einer neterocyclischen Verbindung nach den bereits beschriebenen Verfahren umgesetzt werden. Jie folgenden Verfahrensstufen erläutern diese Methode.
POGl,
voder 009 811/1563
BAD ORIGINAL
%* E2» E7, R^, He». R6 und Z haben die beschriebene Bedeutung. Bei dieser ketnod© wird eine äquimolare Menge, vorzugsweise jedoch ein Überschuss, eines der erwähnten HalOü'enierungsmittel zu dem 3i^-Diiiydrockinazolin-4--on oder einem oäuresalz zugesetzt, - ζ.B. dem Chlorhydrat, . . ■ Sulfat, Phosphat, Bromhydrat oder dergleichen. Das Reagens -.wird langsam bei Zimmertemperatur zu dem Chinazolin gegeben, und dann wird das G-emiseh etwa 50 Minuten bis etv/a-2 Btunden unter Rückfluss, erhitzt. Die zuletzt genannte Zeit; reicht für Proben von etwa 10 g des Ghinazolins aus. Für grössereAnsätze sind dann selbstverständlich längere ZreitsiJannen der Rückf lus sbeiiandlung erfordex'lich, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen. iJie Flüssigkeiten weraen eingedampft und der resultierende kristalline Rückstand wird dann erneut in einer verdünnten wässrigen Lösung von Lracriumbicarbonat, MatriumcarbOnat, Katriumhydroxya .oder aen entsprechenden Kaliumsalzen gelöst. Die wässrige Irosung v/ird mit einem LÖsunjsmittel, z.B. Giiloröform oder ^itii^^litiier extrt-niert. Obwohl das spezifische Exti-cüvtionsmittel kein wesentlicher Teil des 7er- fahl·cns ist, wird im Hinblick auf Be^uemiiciilceit und oickex'heit Chloroforiii bevoraugt. i)ie kombinierten jibctrakte werden mit einem !trocknungsmittel, z.B. liatx^iumsulfat, Kaliamcarbonat odexvdergleichen jetrocKnet, und das Losungsmittel viird eingedampft unter Erzielung des in 4-^jtellung....it Chlor οdex· Brom .substituierten Chinazolins. Die ent st en e na e Yei'bindung vvira mit Ammonialc, Aminen oder Heterocyclen ntca irtsendeiner der exwahrrten ketnoden umgesetzt.
Das 3j4--Diixydi-aci..inolin-4-on wird durch Umsetzung des entspreciienden 2-Ηυι1οί;βη-5,Φ-diriyai'pCiiInhzolin-4--öns mit einer geeigneten Aminbc.se hergestellt. Be/ox'2,ugte ixus-gangsstoffe sind 2^An]ino-p,4-diiiyäx>oc_iina2,ülIn-4-one der F
00 98 1 1/1.5 63 BAD ORfölNAC
E1
und
worin E1 UGdR2 jeweils Wasserstoff ,Fluor, 0hlor, Brom, Trifluormethyl, BMrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen R1 und R2 nicht Wasserstoff darstellen, η eine ganze Zahl von 1 bis 2 und R Amino, Nf—Monoalkylamino, N,N— Dialkylamino, H'— Mo no hydroxy alkyl amino, N,l*-Di-(hydroxyalkyl)-amino$ N-Monoalkenylamino, H,N-Dialkenylamino, N-Alkenyl-N-alkylamino, H-Alkyl-N-fhenylamino-j· N-Alkyl-N-Cp-tolyl)-amino, N-Pyrryl, H-Pyrrolidino, N-Piperidino, N-Homopiperidino, H-Morpholino, H-(2,6-J>imethylfflorphoiino), N-Piperazino, ii-CH'-Alkyipiperaaino)-, F-(N*-Phenyli:)iperazino) oder N-C.1,2,3,^- -Tetrahydroisochinolyl) ist» Jede Alkyl- und Alkeny!gruppe in R enthält bis; zu 5 Kohlenstoffatomen, die durch Um— setzung des .entsprechenden 2-Halogen-3,4-dinydrochinazolin 4-ons mit einer Aminbase der iOrmel RH, in der R die obige Bedeutung hat, Hergestellt werden.
Ein anderes -Verfänren, das diese iletnode einschliesst, besteht in der Umsetzung des 4—Halogenchinazolins mit mindestens einer äquimolaren Menge liatriumsulfid, Thioharnstoff y< -Thioacetamid oder Hatriummetnylmercaptan. Uatriumsulfid wird aus einer wässrigen Lösung umgesetzt, Katriummethylmercaptah kann entweder aus v/ässriger oder
Alkanollösung umgesetzt werden, so z.B. aus ^etnanol, 0 0 98 11/1563
BAD ORIGINAL ■ .
Äthanol, Isopropanol oder dergl eichen. Thioharnstoff und Thioacetamid werden aus Alkanollösung umgesetzt-, vorzugsweise JLtnahol. Die Umsetzung des 4^Halogenchinazolins mit diesen schwefelhaltigeh Verbindungenνwird , unter Rückfluss während etwa 2 bis 8 Stunden durchgeführt, je nach der Grosse der Proben. Die Umsetzungen verlaufen nach den folgenden Stufen.
HaSGH,
S- GH,
σΗ-,-G-UH oder
ITaHS
r,
und Z haben die obige Bedeutung. Z kann auch
E1-H-E0 bedeuten, wobei Bn und E0 die obige Bedeutung x . χ d gekühlten
haben. Die iieaktionsprodukte fallen aus dem
ung ten
Eeakt-ionsgemisch aus und können dann aus Lösungsmitteln, z.B. -äbiianol-V/asser-Gemischen, umkristallisiert werden. Die umkristallisierten und getrockneten Produkte können, dann mit Heterocyclen, Ammoniak oder Aminen( nach den zuvor beschriebenen Verfahren für die Umsetzung von 4— Halogencliinazolinen unter Erzielung von in 7-ätellung mit iitickstoff substitaiei'ten Produkten umgesetzt werden.
00901171663
Nach Methode (2) wird ein substituiertes Ohinazolin -2,4-dion mit einem ßeagens wie z.B. Phosphorpentasdlfid oder dergleichen unter Bildung von 2,4-Mthiochinazolin umgesetzt, das wiederum mit einem Alkyl- oder Benzylhalogen umgesetzt wird unter Bildung des Dhioalkylderivats. Das Ihioalkylderivat wird dann mit einem Arnin oder einer heterocyclischen Verbindung nach den beschriebenen Methoden für die Umsetzung von 2,4-Dicnlorchinazolin zur Bildung stickstoffhaltiger üubstituenten in 2- und 4-Ütellung des Chinazolinrings umgesetzt. Diese kathode wird durch die folgenden
Verfahrenssanritte- erlautert: H
CH,I
H1
S-CH,
oder
H-N.
■**
.S-OH,
Z (oder-N.
R-,
3 oder Z
und Z haben die obige Bedeutung.
00981 1 / 1B6 3
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch Umsetzung mindestens einef äquimolaren Menge Phosphorpentasulfid mit dem Ghinäzolin-2,4-dion und vorzugsweise einem Überschuss des PentäsulfidSj um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen, erhalten. Obwohl das Chinazolin in federn nicht reaktiven Lösungsmittel gelost werden kann, bevorzugt man die Verwendung einer Pyridinlösung. Das Pentasulfid wird unter; Rühren be'i Zimmertemperatur zu der Lösung gegeben und dann unter fortgesetztem Rühren unter Eiickfluss. erhitzt. Wie bei der vorstehenden Methode hangt die Rüekflusszeit von der Grosse der Probe ab. ifach der SuckflussbehandlUSg wird das Lösungsmittel unter veEmindertem JOruck entfernt, * der Rückstand mit heissem Wasser zersetzt und das feste Dithion von dem · 0emiscli abÄltriert. Zu dem Dithion wird ein Lösüngsmittelgemiseii Jrtis wässriger Base und einem Alkanol gegeben* Bei dies et Methode verv/endbare Basen sind Hatriumhydroxyd, Ealiumhydroxyd und dergleichen, ketaianol, Äthanol,. iscrpiOpanol und Butylalkohol können dabei verwendet werden, wobei^ethanol im Hinblick auf seinen niedrigen saiedepürtkt bevorzugt wird. ©iee£ösung wird langsam unter Rühren, eine mindestens zweimolare Menge eines AlkylierungsmittelS; gegeben^'. nämlich ein Alkyl jodid, Alkylchlorid, Alkylbroiaict oder ein entsprechendes Benzylhälogenid. Im Hinblick auf die Leichtigkeit ihrer Entfernung als Alfeylaiercaptodeiiväte von öhinazolin werden diethyl- und Benzyl3odide bevorzugt. Das Gemisch wird für etwa 2 Stundön auf· den Siedepunkt^des Wassers erhitzt. j?ür grosse Proßen und niedrigere lemperatufen kann diese Zeit verlängert werden. Das Gemisch wird gekühlt und das ausgefallene Produkt von dem Gemisch abfiltriert. Das entstehende 2,4-Dialkyl-odef '2,4-Dibenzyl.mercapifo'dfkzolin v/ird mit Ammoniak umgesetzt, mit Aminen oder heterocycliscaen Verbindungen nacii, einem der .vors-cehendeh Verfahren aar Umsetzung von 2,4-Dichlorchinazolinen zur Erzielung aer erfindungsgemässen Verbindungen.
00981 1 /1 5613
BAD OBfGSNAL
Diese Verbindungen können auch, direkt durch Umsetzung des -Dithiane-" mit Ammoniak,- Aminen oder einer heterocyclischen Stickstoffverbindung hergestellt werden, wobei äquivalente Ausbeuten des Produkts erhalten werden.
In Methode (5) werden Verbindungen der Formeln
wie bereits beschrieben mit Alkylchloriden und Alkylbromiden umgesetzt, deren Alkylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoff atome haben, mit Alkanoylbromiden und Alkanoylbromiden, deren Alkanoylreste 2 bis 7 Kohlenstoffatome h.aben, Benzoylcalorid, Benzoylbromid, 2-Methylbenzoylhalögeniden, j-aetnylbenzpylhalogeniden und .4—iviethylbenzoylhalogeniden, deren Halogen Brom oder Chlor ist, 2^Furoyliialoi5enid und 3-Furoylhalpgenid, deren Halogen Chlor oder Brom ist, 2-ffhiopheiioylhalogenid und 3- -Exiioph.enoyljj.alogenid, deren Halogen Ghlor oder Brom ist, Allyliialo^enid und iilethylallyliialogenid, deren Halogen Brom oder Chlor ist»;In den obigen Formeln haben E1 j Rg y E,j Hr undEr die obige ^Bedeutung. In der erv/ähnten Umsetzung.wird mindestens: eine äquimolare Menge des HaIogenids, vorzugsweise ein überschuss,um die Vollständigkeit der Umsetzung sioherZUSteilen,- zu einer Lösung des Ghinazolins in einem organischen Lösungsmittel gegeben, z.B. in einem Ivlethylalkylketon, gesättigten alip^Uitischenkohlenwasserstoff oder Alkanol bei Zimmertemperatur. jDas Beaktionsgemisch wird mindesGens 1/2 dtunde und bis zu' etwa $ stunden gerührt, je nach trosse der Probe. ; 0098 1171563 /
Obwohl längere Reaktionszeiten angewandt werden können, führen sie zu einer schädlichen Eauchbildung. Niedrigere Temperaturen erfordern zur Umsetzung der Verbindungen längere Reaktionszeiten. Das feste Produkt wird von dem Seaktionsgemisch ■ abfiltriert und kann aus Lögningsmittein, wie zX.B. Methanol, Ithanql, Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen umkristallisiert werden.
Bei Methode (4) wird ein 2-Aminobenzonitril der lormel
in der R1- und E^ die obige Bedeutung haben, mit Guanidinen der Formeln
it - ο
0 - N; und IiHp - G - Z, wie z.B.
IH
m2 -Q- K β - GH2 - CH > GH2
umgesetzt, wobei H,, E2 und Z die obige Bedeutung haben. Bei dieser Methode wird das Benzonitril in einem inerten, iiochsiedenden Lösungsmittel gelöst, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Zthylenglycol oder.dergleichen.' Eine ägaimolare menge und vorzugsweise ein Überschuss des Guanidine wird zugesetzt und das Gemisch wird für etwa 4 bis 15 stunden auf etwa 150° G erhitzt.
0 0 981 1/1S63 BAD ORJGiNAL
Während niedrigere 'Temperaturen über längere Zeiten angewandt werden können, wird die Dauer von 12 Stunden für 0,1 molare Mengen der fieaktionsteilnehmer bevorzugt, um die Vollständigkeit der Umsetzung sicherzustellen. Nach dem ißrhitzen wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, Wass-er zugesetzt und das 3-emisch gekühlt. Die ausfallenden .Feststoffe werden aus dem Gemisch abfiltriert und aus Lösungsmitteln, z.B. Methanol-Wasser, umkristallisiert und getrocknet. Die Umsetzung wird durch folgendes ochema erläutert:
MEr
In Methoden (5) und (6) werden die Verbindungen der .Erfindung durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln
HH
G »3Γ
2-
hergestellt, wobei H1- und E^ die obige Bedeutung haben,
und zwar mit Guanidinen der Formel
E,
nach dem für Methode (4) beschriebenen Verfahren
009811/1E63 BAD ORIGINAL
Bei Methode (7) werden ^Chlor-4-alkoxy-6,7-äis/b:ustituierte - Chinazoline- (Herstellung/beschrieben durch Curd, Land-quist und Rose, J"! Chem. Soc., 194?ι Seiten 775-7S5) unter Ruckfluss einige■"Stunden-, mit einer Äminoverblndung in Alkohol umgesetzt unter Erzielung des 2-Amino-4-a'lkosy-ö^-disubstituierten Chinazolins. Die. 4-S.tellung wird dann mit den ,gleichen oder einer anderen Aminoverbindung bei höheren Temperaturen umgesetzt, um in dieser Stellung eine Substitution durchzuführen. Die Reaktiohsfoige ist: '" / .
BB odei'z
■ ;'■■:'■::* >/?■
.. ■■ ^ Rückfluss 's
oder Z
und Z haben d±*e obige Bedeutung, ist-''-Metuyl-, Äthylr 3?henyi oder^^ Benzyl. "
t'Mtl Äth
ι läethode (8) werden. 2-(
te Chinazoline mit Aminoverbindungen in""Alkohol, unter Rückfluss umgesetzt unter /Erzielung von 2-substituierten Amino-^4-substituierten Amino-ö 1 7-cLisubstituierten Ghinazolinehv/Die iieaktionsfolge ist die:
00 98 1 171Β'6
'-■ 20
(R1, H2, R5,
Bedeutung).
1 R5, R
und Z haben die
01 KH oder Z
Rückfluss
X oder
oder Z
Es ist offensichtlieh,dass, wenn das Endprodukt die Gruppen R1 bis R^ als beweglichen Wasserstoff enthält (oder wo Z nicht alkyliert ist), das Produkt alkyliert? werden kann-oder aralkyliert oder alkenyliert, um die Wasserstoffatome durch eine der anderen für R1 bis R^ genannten Sruppen zu exsetzen. iäbenso kann die Gruppe Z in dem Produkt anschliessend alkanoyliert oder aroyliert werden» Es ist auch möglich, als letzte Stufe Rc und Rg zu den erwähnten iithergruppen zu veräthern.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden gegen Bluthochdruck gegeben und zwar entweder allein oder zusammen mit pharmcLzeutisch gJ.ngiöen Prägern. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil zum -Irager wird durch die Löslichkeit und die_ chemische·-itätür der Vex-bindung glliiS^i, durch den gewäiilten Verabreichun^sWeg und die übliche pharmazeutische Praxis. bie können z.B. mit Trägern in .Tablettenform verabreicht werden, wobei als Präger Lektose, liatriumzitrat, Ealziumcarbonat und Dikalzium-
0 0 981 1 /1563 ORIGINAL INSPECTED
-■■ 2i - ; / ■■;;■■■ ■■-.
'phosphat dienen. Oft werden verschiedene Abbaumittel, wie Stärke, Alginsäure und verschiedene komplexe Silikate zusammen mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Hafcriumlaurylsulfät und Talkum verwendet. Mr"die orale Verabreichung in Kapselform sind bevorzugte Materialien Laktose und nocnmolekularePqlyätiiylenglycole. irVenn wässrige Suspensionen erwünscht sind, werden die wesentlichen aktiven Bestandteile mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert. Verdünnungsmittel, wie jitnanol, Fropylenglycol, Glycerin und verschiedene Kombinationen von Verdünnungsmitteln werden verwendet. Für die parenterale Verabreichung werden Lösungen der aktiven Bestandteile zusammen mit anderen löslichen Stoffen, wie Glucose oder Kochsalz verwendet. Solche wässrigen Lösungen sollten zweckmässigerweise falls erforderlich gepuffert"-.werden, um sie isotonisch zu machen.
Die zux· Herabsetzung des Blutdrucks bei Lebewesen mit Blutiiocadruck erforderliche Dosierung wird durch die ■Art unddas üusmass des Übex'dui/^c s bestimmt* Im allgemeinen werden anfänglich kleine Dosen verabreicht werden bei gradueller Steigerung der Dosis bis die Uptimalmenge bestimmt ist« Es wird im allgemeinen gefunden, dass, wenn die Verbindung oral verabreicht wird, grÖssere Mengen des aktiven Bestandeeile erfOrderlich sind, um die gleiche Herabsetzung des Blutdrucks iierbeizufuhren, die bei : parenteraler Verabreichung Von,einer kleineren Menge hervorgerufen wird 0 Im allgemeinen reduzieren etwa 0,Ό2 bis 2ϋυ mg"des aktiven Bestandteils pro kg Körpergewicht, v/enn sie in einer einzelnen Dosis oder versaiaiedenen Dosen gegeben werden, den Blutdruck wirksam. Tabletten mit bis 25c mg des aktiven Bestandteils sind besonders v/ertvoll. ·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
9811/1563
BAD ORIGINAL
Beispiel 1 ... . "
2-Chlor-4- amino-6,7-dimethoxychinazolin
Zu 800 ecm einer Lösung von wasserfreiem Ammoniak in Tetrahydrofuran werden bei Zimmertemperatur 30 g 2,4-Dichlor-ö,7-dimethoxychinazolin gegeben (F.H.o. Curd et al, J. Cnem. ooe, .1948). Das gemisch wird 44 Stunden gerührt. Das ausgefällte Produkt (29 g, Schmelzpunkt 267 bis 268° G)- wird abfiltriert und aus ^ethanol umkristallisiert unter Erzielung von 19 g des Titelprodukts vom Schmelzpunkt 302° G unter Zersetzung.
Analyse: berechnet für G10H10U3U2Gl:"G 50,11; H 4,20;
0 N 17,53; Gl 14,79;
gefunden: G 49,99; H 4,27;
IT 17,52; 01. 14,82.
Beispiel 2
214-Diamino~6,7-^dimethoxycninazolin
in ein Druckgefäss werden 7j78 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin in 100 ecm atiianolischem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird 65 Stunden lang auf 160° C erhitzt. Die klare Lösung wird zur 'Urockne eingedampft und der Rückstand aus Dimethylformamid/Wasser kristallisiert unter Erzielung von 8,44 g des Produkts mit dem Schmelzpunkt 297 299° 0. Dieses Produkt wird in 400 ecm heissem wasser gelöst. Die Lösung wird mit Watriumbicarbonat alkalisch gemacht, das ausgefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 6,6 g des Titelprodukts mit dem ocnmelzpunkt 242 - 231° C. Durch Umkristallisieren aus V/asser erhält man ein' Produkt mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246° G.
0098 11/1563
BAD ORIGINAL
Beispiel 3 .
2t4--Diamino-6,7~dimetho3£ychinazolin Dihydroohlorid
Diese Verbindung erhält man durch Losung der Base in Jaeissein AijJianql und Zusatz einer ÄthanollÖsung von Chlorwasserstoffsaure zur Ausfällung des Salzes.
In gleicher Weise erhält man Säure additions sal ze bei Verwendung von ochwefelsäure,, Salpetersäure, Jodwasserstoff» Bromwasserstoff, Phosphor säure und Ivietaphosphorsäüre anstelle von Chlorwasserstoff, Salze organischer Säuren erhält man z.B. mittels Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoes'äure, Glycolsäure, Grluconsäure, Gulons'aure, Bernsteinsäure, Arylsulfon-"säuren-, z.B.; p-fJ?oluolsulfonsäure und dergleichen.
Beispiel 4
2:\ *{~Di- (N t H-diphenylamino )-6 m 7-dimet hoxychi naz ο lin
In ein Driickgefass gibt man 7,78 g ^,^ dimethoxychinazoliii in IGO ecm einer 25/üi^en Lösung von ' .■..piphenylamin in iithanol. ®&s öemisah wird 65 Stundenlang auf 160° P erhitzt.Die kläre Lösung wird zur Trockne ein-
<iev Bäckstand aus Diiaetnylformamid/Wasser uijokristallisiert unter Ersielung des -troduktes. Bas irodukt wird, in 4üw Gem heisaem Ä'asser b'elöst. j)f£ie Lösung wird mit Hatriumbicarböna-t; alkäliscli gem'aoht;, ■ der niederschlag ■ abfiltriert;,; mit Wasser ^gewaschen unct getrocitnet unter Erzielungaes JJitelprodukts. ·. .,_"-.
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BAD ORfGJNAL
Beispiel 5 :
2-(N,N-Dibenzylamino)-4-(N/N-diäthylamino )-6,7-dimethoxychinazolin . -
Zu 800 com einer Lösung von Diethylamin in Tetrahydrofuran werden bei Zimmertemperatur 30 g 2,4--Dichlor-6j7-ä-imeth.oxychinazolin gegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Zu 5 g des Produktes wird eine 25>öige Lösung von Dibenzylamin in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden lang auf 160 0C erhitzt und zwar in einem Druekgrefäss. Das» Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt aus !»lethanol/Wasser umkristallisiert.
Beispiel 6 ·
Eine Anzahl 2,4^disubstituierter Amino-6,7-<iimethoxycüinazoline und ihrer phariaageutisch gängigen Säüreaniagerungssalze werden in gleichex* V/eise wie nach Beispielen 5, 4 und 5 mit 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazoliii und der entsprechenden Aminoverbindunghergestellt. Die Produkte dieser Umsetzungen sind in -I! ab el le II wiedergegeben.
Beispiel 7
2,4-Dichlor-,6-methoxy-7-amyloxychinazοlin ' - " · "
ZU 20 g 4-Ämyloxy-5'-taethoxy-anthranilsäure in lÖO ecm Besigsäure wird, eine Suspension von 11 g iiatriumeyanat in 5C ecm Wasser gegeben und gründlich gerührt. Nach einer Stunde wird das 2-IJreido-4-a.ύyloxy-5--methoxybenzämid gesammelt, gewaschen und aus Wasser umkristaliisiert. 20 g des Produktes werdeu mit:-8 n-Gnlorwasse^stoffsäure (50 ecm) einß stunde lang auf einem Dampfbad erMtzt. Das erhaltene Produkt? wird mit 5ü· ecm^0/öiger wässriger iTätriumriydroxyd- ; 009811/1563
BAD ORIGINAL
ϊ620138
- 25 - ■■.;.-.■"■
lösung unter Bildung des liatriumsalzes gerührt. Bas jcialz wird abfiatriert, erneut in 500 ecm heissem Wasser gelöst un<r%ieder^kit EssigsäurAgefällt. unter : Erzielung des 2,4-Dihydroxy-6-methoxy-7-^ylöxyehinazolins. Das -Produkt wird getrocknet und durch. Behandlung von 10 g der Dihydroxyverbindung mit 16 g Phosphorpentachlorid und 10 ecm Phosphorylehlorid über einige Stunden unter Rückfluss in die 2,4-Dichlorverbindung überführt. ITach Entfernung des Phosphorylchlorids wird das Produkt unter vermindertem Druck aus dem Kolben destilliert«
Beispiel 8 ' ; .' " . ::
2,4-Dichlor-6-am.yloxy-7-methoxychinazolin ·:
Die Terbindung wird nach dem Yerf aiiren des Beispiels aus 4-Jvlethoxy-5-amyloxy-antnranilsäure hergestellt.
Beispiel 9
2 t4--i->ichlor-6,7-diamylox.ycninazolin
S -
Zu 20 g 4-,5-Üia2iyloxyantiiranilamid in 100 cem Essigsäure wird eine Suspensionvon 11 g Hatriumcyanat in 50 com Wasser gegeben und gründlich gerührt. Nach einer Stunde wird das 2-Ureido-4-,5-diamyloxybenzamid gesammelt, gewaschen und aus vV'asser umkristallisiertO 20 g des Produktes werden mit 4-5 ecm 8 n-3alzsaure auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Das erhaltene Produkt wird mit 50 ecm einer 35 >oigen Hätriumhydroxydlösung unter Bildung des Katriumsalzes gerührt. Das Salz wird abfiltriert, in 50 ecm heissem Nasser erneut gelost und mit Essigsäure wieder ausgefällt unter Erzielung des 2,4— DxJaydroxy-6,7-d.iamyloxychinazolina. Das Produkt wird getrocknet und in. die 'Pit elver bindung übergefüh/rt durch
mit . ■..-■■ Behandlung 10 g der Dihydroxyverbindung mit 16 g Jriiosphorpentachlorid und 10 ecm PhosphorylChlorid während b· Stunden unter Rückfluss. Fach Entfernung des Phosphoryl-
, 0098 1 1/1563
BAD OBKaIKIAL : ^ ...
- 26 - ■
Chlorids wird das Produkt aus dem Kolben unter vermindertem .Druck destilliert.
Beispiel 10
2,4-.UiChIOr-0,7-diäthoxyc.ainazolin
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 9 hergestellt, indem man von 4,5-Diäthoxyanthranilamid, 4,5-Diäthoxyanthranilsäure oder einem niedrigen Alkylester, ζ. B. iiietixyl-4, 5-diätij.oxyanthr anilat, ausgeht.
Beispiel 11
Eine Beihe 2,4-disubstituierter Amino-b^-d-ia-myloxychinazoline und ihrer pharmazeutisch gängigen ioäureanlagerungssalze wird aus 2,4-Dichlor-6,7-diamyloxychinazolin nach den Beispielen 3, 4, 5 und 9 hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt. -" . ■
Beispiel 12
Bine Reihe 2,4-dis^ubstituierter Amino-b,7-diätnoxychinazoline und ihrer pharmazeutisch gängigen oäureanlagerungssalze wird nach Beispiel 2, 3,. und 6 aus 2,4-Dichlor-b^-diäthoxychinazolin erhalten- Diese Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt.
Beispiel 13
2,4-Dichlor-6-methoxycij.inazolin
Das ^^-Dichlor-G-methoxyohinazolin erhält man nach Beispiel 8 mit ^-I^ethoxyanthranilsäure, 5-Methoxyanbliranilamid oder einem niedrigen Alkyl ester der 5-iviethoxyanthranil-
009811/1563
BAD ORIGINAL
s äur e j ζ. B ο Met hyl-5Kmet hoxyaht hr anilat
Beispiel 14
2,4-·^ichlor-'?-«methoxychinazolin
Das 2,4-DicJb.lor-7—»ethoxyoliinazolin erhält man aus 4-Methoxyantliranilamid, ^-Metlaöxyaat-iiranilsäure oder einem niedrigen"Alkylesfcer der Säure nach Beispiel 8,
Beispiel
2,4-disiibstituierteii 6-Mßthoxychinazoline und 2,4-
Diese Erbindungen und ihre pliarmazeutisch gängigen öäureanlagerungssalise erhält man nach Beispiel 2,. 3, 12 und3#.-Diese Verbindungen sind in tabelle II.aufgefiihrt. '- ■'■■■■ -: ·. '"-■ '::- - ■' ' V -. . . --.V'"'-.
Beispiel 16 > V;
Diese Ifertiindun^en und ihre pharmazeutisch gängiijlb-en öäureanlägerunsssalze f erhalt man nach Beispiel 8 aus: 5-^a^lQxyäß.i>hranilamid iund 4-Jüiayroxyanthranilamid oder entsprechenden Bäuren und niedrigen Alkylestern.
Beispiel 17
Diese "Verbindungen und ihre entsprechendenpharmazeutischgängigen oäureanlageiTin^^^^ man aus der ent*-
i·eciienden Dicxilorverbinetung naaa. ueisüiel 2, 3>iund- 15".'" 0 0 981 1/1563 - , 'v >, BAD ORIGINAL
V - 28 . - ■' . : Diese Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt ο
Beispiel 18 .
2y4—Dichlor-6^-methoxy-7~afflyloxych.inazolin
Diese Verbindung wird, nach Beispiel 8 mit 4-Amyloxy-5-methoxyant.nranilamid, 4—Amyloxy-5-methoxyanthranilsäure oder ihren niedrigen Alkylestern hergestellt.
Beispiel 19 "'."■■■
2v4-diBubstituiertes e-L
Diese Verbindung und ihre Pharmazeut is eh gängigen ßäureanlagerüngssalze werden nach Beispiel 2, j und 17 hergestellt,· Diese Verbindunge'n sind in Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
00 98 1 1/1,5 6 3
BAD ORIGiNAL
B6
CH2-OH-CH2- OH2-CH-OH2- GH2-CH-CH2- . OH2-GH-OH, G6^ ; 'H-. g OH5O-■■' GHxO-
3
CH2-CH-(CH2), .- OH2-CH-(OH2): 5-0H2-CH-(CH2 )^-GH2^GH- H- (OH2)^O] EIxO- OHxO-
3 ί
C6H5-CH2- O6H5- G6H5-GH2-- H- OH,0-
3
OHxO-
3
2-0H-C6H4- O6H5- b 5 2 O6H5- H- -.-■'; CHxO*
3
' H-
4-01-O6H4- 2-HO-CH2- ; G6H5-CH2- 2-HO-GH2 H- '.Λ" CHxO-
3
OHxO-
3
2-CH5O-G6H4- O6H5- -.- 2-CH5O-C6H4-C6H5- H- ; ; H- ..-;- CHxO-
3
°6Hr H- OH5O- ,*-■■ (
C6H5- H- O6H5- H- H- GHxO- -
O6H5-CH2- GC-HC--GHO- H- H- ; ■■;;·■ G2H5O- O2H5O-
4-Cl-C6H4-. H- .:. 4-Gl-O6H4- -H- . C2-H5O-
3,4-Gl2-C6H5- H- H- H- ^ C5H7O- O5H7O-
3-Br-G6H4- 3-Br-C6H4- H- H- C5H7O- C5H7O-
2-0H-C6H4- H- ■ . . 2-GH-O6H4- H- / O4H9O- Η—
HO-CH2- HO-GH2- H- i H- O4H9O- O4H9O-
HO-(OH2)c- .BO-(OH^)5- HQ-(0H2)5-. 2,4-(CH3)2-06H3- H- H- O5H11J-
2-CH3O-C6H4- H- 2-CH5O-G6H4 r)C6H5- H- O5H11O- C5H11O- ■
3-GH3O-C6H4- 3-CH5O-C6H4- H- H- O5H11O- · '
2-0(F)3OH2- H- H- -■■■. OHxO- CH5O-
2-C(S)3-GH2- H- H- O2H5O- CHxO-
y
4-(G6H150-)C6 H4- 4-(C6Hl50-)C6H4 H- G5H11O- O5H11O-
2,4-(OHj)2-G6H5- H- OH5O- O5H11O-
2,4-(G6H15)-0 ΟΗ,Ο- O2H5O-
eV 2'4-^G6Hi3
H- 2-C06H15-)06H4 H-
0098Ί 1/156 3
ORlGiMAL IMSPEGTED
H-
H-
■ H- C2H5O- CH2O-
- H- H- O2H5Q
H- H- ΟΗ,Ο-
H-C6H5-CH2-C6H5-CH2-CH3O-
5-Cl-CcHc- ) y 6 5 HO-CH2-
H-
2-HO-C6H4- H-
2-F-C6H4- H-
3-F-C6H4
H- H-
2-HO-C6H4- H-
- H-
H-
H-
CH2O-3
3-F-C6H4- 3-F-C6H4- CH3O-
H-
H-
CH,0-
C6H5-C2H4- C6H5-C2H4- CH3O-
C3H7O
CH3O
CH3O-H-
009811/1663
Beispiel 20
Zu 80 cgi einer 25"%igen Lösung von üiorpholin in TetrahydxOfuran gibt man "bei Zimmertemperatur 30 g 2,4-Diehlor-6,7-dimethOxychInazolin. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Zu j? S des -troduktes gibt man lOOocm athanollEcnes Ammoniak. Das Gemisch wird 16 ötulnden lang in einem Druckgefäss auf 160° G erhitzt. Das iiosungsmititel wird, eingedampft und der Bückstand aus kethanol/Wasserumkristaliisiertu ·
Beispiel 21
Die S^j
und i&re phariaazeutisGli-igängigen Säureanlagerungssalze erhält man aus 2 ^4--UiChIOr-0,7-dimethoxyciiinazolin nach Beispiel 20 und 3· Diese Verbindungen sind in Tabelle III aufgeführt«
Beispiel 22 ;.
2-Bimethylamlno-~4~morphollnQ-b, 7-dimethoxychinazolin
■ Zu 80 CGmeiner'25/Ägen IJösung von luorpholin In tetrahydrofuran gibt man bei'Simfflextemperatur 30 S 2,4—Dichlor-6,7^Äimethoxyeiiinazolih, ii.exvgestellt nach dem Yerfanren ' des "tjeisplels 1. Sas, Semisch wird 48 öuunaen gerührt. Der Bi edel· schlag wird-"filtriert und aus ketnanol umkr ist aiiisiert. Zu 5g des ^rodiikts gibt man 12 g einer 25/^igen Lösung Von Miietaylamin iu .atiianol. Das Gemisch wird 16 Stunden in einem Jruckgef äss auf 160° ΰ erhitzt. Das Lösangsmittelvvxrd eingedampft una der Rückstand aus
UmIcX1Xst alIisiert.
G 098 1 1 / 1 56 3,-BADORlGiNAL
Beispiel 23 -
Die 2,/i— disubstituierten 6,7-dimethoxychinazoline und ihre pharmazeutisch gängigen Saureaddxtionssalze werdenl'Beispiel 3 und 22 hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle III aufgeführt.
Beispiel 24
2-AminΌ-4-morpholino-6-methoxy-7-amyloxychinazolin
Diese Verbindung wird aus 2,4-Dichlor-6-methoxy-7-amyloxychinazolin nach Beispiel 7 und 20 hergestellt» Das DihydroChlorid wird aus der Base nach Beispiel 3 gewonnen.
.Beispiel 25
Die 2-Amino-4—substituierten 6-i, werden nach Beispiel 24 erhalten unter Einsatz der ent sprechenden Äminoverbindmng anstelle des Morpholine. Diese Verbindungen sind in !Tabelle III aufgeführt.
■Beispiel 26
Die 2-Amino-4-subGtituierten 6-(7)-i.iethoxyciiina2oline und die 2,4-Äisubstituierten 6-C7)-i"etnoxychinazoline werden nach Beispiel 13, 14, 23 und 21 Hergestellt Die Dihydrochloride erhält man nach Beispiel 3. Diese Verbindungen sind in Tabelle III aufgeführt.
nach
009811/156 3
BAD ORIGINAL
Beispiel 27 ' ,'.'.'.
Die 2,4-dis#ukstituiertöh 6-(7)-iiiiyloxyGMnazoiine una die 2-i^no-4-8ubsti1;ui■ert■eÄ/6C7')-i^y■lox3Γc]^;inazolΪ2ϊβ■ erhält'man nach' Beispiel 16, 15 und 19» Die Dihydrochloride erhält man nach Beispiel· 3· Diese Verbindungen sind in [Tabelle III aufgeführt= -~.\ .""..
Beispiel 28 ' : : '-,■-■"" . \': ■■'_■'.
Bie2yfi4-disubstituierten 6C7)-Ähoxychinazoline und die 2-Jünino-4-substituierten 6(7)-üthoxychinazoline erhält man aus 4-iithoxyanthr ani !säure, ^--athoxyanthranilsäure, den Amiden und niedrigen Alkylestern nach Beispiel 15, 16,-19 und 21. Die Dihydrochloride erhält man nach Beispiel 3· Diese Verbindungen sind inHabelle III aufgeführt.
{Dabelle III
■%-
H- H- -Piperidino- GEJQ~: ::~ ΟΗ,Ο-
H- . H-H- :' 4^Methyl-l- , -CH-O-.: H-
piperazinyl .
H- H- 4-Pentyl-l-pipera-H- . 0H,0~
zi.nyl / - ·*
CHp-CH-CHp OHp-CH-OHo 4-Hydroxymetnyl- C0EtG ■■"'O0H-O-
■ * ,-■- 1-piperazinyl -' d>\ d>
CH2»CH-C0H2)5'-OH2-CH-(CH2)^Morpholino- H-"
O6H5- 0O13S* 2,6-Dimethyl- Ο
" ■ ■ \ morpholino
009811/1563
R1 H2 H- 2,6-Dipentylmorpho-
lino-
1620138 CH,O- CH5O- morpholino C,H„O- C5H7O -
°6H5- H- •3-Oxo-i-piperazinyl C5H7O- 4-Pentyl-piperazinyl- H- - 2,6-Dipentyl- H-
CgH5-C2H4- C6H4-C2H4 H- 4-Acetyl-1-piper
azinyl
C5H7O 1- morpholino C5H7O-
2-Cl-Cf-H.-
6 4
2=Cl-CgH4- 4-Phenyl-1-piper
azinyl
H- 4-Hydroxyme thyl- C2H1-O- 4-Benzoyl-1- C5H11O- C4H9O-
3-Cl-C6H4- H- H- Pyrrolidyl- C4H9O- piperazinyl-1- ).- HO-CH0-(CH0).- 2,6-Dimethyl- H- piperazinyl CH5O- C4 H9°-
4-Cl-C6H4- 4-Cl-C6H4- Cyclopropylamino- H- Morpholino- 4 <- Morpholino— C5H11O- C5H7O-
C6H5- c6Hr Cyclobutylamino- H- 2-CH,-CfiH.- 1-Azacycloheptyl- C2H5O- C2H5O-
2-Cl-C6H4- H- Cycloheptylamino- C2H5O- ,- I-Azacyclooctyl C5H7O- C5H7O-
CH2=CH-CH2 H- 4-Valeryl-1- C5H7O- H- - 1-Piperazinyl CH_O-
2-Br-C6H 2-Br-C6H. piperazinyl— 1-Piperazinyl— Of
H-
H-
D 4 4-Valeryl-1- C4HgO- H- 3-0XO-1-piperazinyl H- CcH11O-
3-Br-Cf-H.- H- piperazinyl- °(ΪΗ11Ο- 6H5-H- 4-Acetyl-1-piper- 0 ι ι
D 4 Pyrrolidyl- D I I - 2-CH5^-CgH^ azinyl- CH5O- C5H110-
2-F-CgH4- 2-F-C6H4- i,- Piperidino- H- - 3-CH5O-CgH^ Piperidino- H-
2,4-Cl2CgH3 - 2,4-Cl2-C6] Piperidino- C5H11O- -H- 1/15 6 3 :· CH5O-
4-Br-CgH4-' 4-Br-C6H4- CH5O- H4- H-
2-HO-C6H,- 2-HO-Cf-H.- 4-Methyl-piperazinyl- E4 H- CH5O-
D 4 O 4 1- -
J ±* C\ A C6H5~GH2" H-
00 98 1 CH,O-
4-HO-C6H4- j
D 4 C2H5O-
HO-CH2- C2H5O-
- HO-CH0-(CH0 5
C. C. CxH7O-
2-CH,-CcH.- J I
3 0 4
3-CH5-C6H - H-
i 2 D 4 C5H11O-
4-CH5-C6H4- CH5Oi
2,6-(CH5)2C CH, 0-
2-CH5O-CgH4 C5H11O-
3-CH5O-O6H4 H-
4-CH5CCgH4 CH5O-
2-C6H15O-C6 CcH110-
3-C6H15O-O6
CH5O-
O6H5-OH2
R2 Z R5 CH3O- R6
CH2=CH-CH2- C6H5- Piperidiho- C2H5O- CH3O
CH3O-
C5H1t0-
H-
2-Cl-C6H4- C6H5-. . Pyrrolidyl^ H- :~. CH3O-
4-HO-C6H4
HO-CH2-
3-CH3O-C6H4-
C6H5-CH2-
- Morphoiino-
Morpholino-
/H- CH3O-
C2H5O-
2-C6H13-C6H5- H- 1-Piperazinyl- H- CH3O
3-F-O6H4- H- Morpholino- C5H11O
H-
4-^-C6H4
H-
2,6-Dlmethyl-
morpholino-
Pyrrolidyl-
Pyrrolidyl-
H-
4-C6H13-C6H4- 4-C6H15-C^-Pyrrolidyl- H-
no 98M /.156 3
Beispiel 29
2-(4-Methyl-1-piperazinyl-)-4-amino-6t7—dimethoxyqhinazoline
5 g 2-Chlor-4-amino-6,7~dimethoxychinazolin, hergestellt wie in Beispiel 1, werden mit 20 g einer 25 folgen Lösung von 4-Methylpiparazin in Äthanol versetzt. Die Mischung wird 16 Stunden in einer Druckflasche auf 1600C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Wa.sser umkristallisiert.
Beispiel 30 '
2-Morpholino-4-(N,N-dibenzylamino-)-6,7-diamyloxychiäfrizolin
30 g 2,4-Dichlor-6,7-diamyloxychinazolin, hergestellt
3 wie in Beispiel S1 werden mit 100 cm einer 10 folgen Lösung von Dibenzylamin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Methanol umkristallisiert. 5 g des Produktes werden mit 50 cm einer 25 folgen Lösung von Morpholin in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 1600C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Beispiel 31
Die in 2-Stellung substituierten 4-Amino-6,7-dimethoxychinazoline werden wie in Beispiel 29 hergestellt. Das Dihydrochloridsalz wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt.,Diese Verbindungen sind in Tabelle IV zusammengestellt.
/1563
Seispiel· 52 ' ^V ' -■ ■-
Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6,7-Dimethoxychinazoline, in denen das Kohlenstoffatom 2 durch eine heterocyclische Stickstoffverbindung substituiert ist, werden wie in Beispiel 30 hergestellt. Diese Verbindungen'sind in Tabelle IV aufgeführt. '■; : _■".
Beispiel 53 ;
Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6,7-Diamyloxychinazoline werden wie in Beispiel 30 aus 2,4-DiChIOr-O,7-diamyloxychinaBlinen hergestellt. Die DiHydrochloridsalze werden wie in Beispiel 3 hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle IV aufgeführt* " ,.- ; ;
Beispiel 34
,Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6-Methoxy>-7-amylöxychinazoline werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 50 aus 2,4-Dichlor-6-methoxy-7-ämyloxychinazolinen hergestellt. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden nach der. Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle IV aufgeführt. .
Beispiel 55 : .
Die in 2,4-Stellung disubstituierten 6(7)-Me.thoxychinazoline werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 30 aus 2,4-Di chi ο r--6-methpxychinazolinen und 2,4-Diehlör-7-iflethoxyehina2Olin hergestellt. Die pharazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestellt. Die Verbindungen sind in Tabelle IV aufgeführt.
981171563
Tabelle IV
3 "4
G6H5
H-4-Alkyl-piperazinyl-CH5O-CH5O
2,6-Dipentylmorpholino-
CH9=CH-CH9- CH9-CH-CH9- 2,6-Dime-tliylmor- * ά _ , . pholino-
=CH-(CHg)5- H-
HO-CHg-HO-CHg-
HO-(CHg)5-HO^(CHg)5-2-GH5O-C6H4-
3-CH5O-G6H4 4-CH5O-C6H4
H-
Pyrrolidyl-Elorpholino— 4-Hydroxymethyl-1 ·
piperazinyl
C5H11O- C5H11O-
G1-H11O- CH-O-
C5H11O- C2H5O-C5H11O-C5H7O-C4H9O-C4H9O-
HO-CH2- Piperidino-C5H11O-
H-4-Hydroxypentyl-1-. CH5O-piperazinyl—
CH5O-
H-
HO-(CH2)5- Morpholino-
H- l-Azacycloheptyl- CH5O-
2-CH5O-C6H4- I-Azacyclooctyl- H-
H- 4-Phenyl-1-piper- H-
azinyl— 4-Methyl-1-piper- C2H5O-azinyl-
4-CH5O-C6H4 4-Pentyl-1-piperazinyl- C, 0 0 9 8 11/15 6 3
C4H9O-
H_
C2H5O-C5H7O-
C5H7O-
C5H11O.
H-• 0-
R5 R6
4-CH5O-OgH4- H- 3-Oxo-1-piperazinyl- GH5Q- CH5O- - °6Η5Γ JMorpholino CH5O- - C2H5O
4-CH3O-C6H4- C6Hr Morpholino- CH5O- GH5O- C5H11O-
3-Br-CgH4- -HO-(OH2 J5- Pyrrolidyl- CH5O- H- CH5O-
2^CH5O-CgH4- CgH5-CH2- • Piperidino— H- CH5O- CH5O-
HO-CH2- G6H5-CH2- Pyrrolidyl H- C2H5O- : CH5O-
Hd-CH2- HO-GH2 Gyelopropylamino- H- H- C5H7O-
HO-GH2- C6H5- Cycloheptylamino- CH^O- CH5O-
CgH5- 2~C6H13"C6 ·. -■-".'
Cyclohexylamino- CH5O-
CH,O-
.3
2-CgH15-CgH4- H- H4 Morpholino CH5O-
3-CgH15-CgH4- Piperidino OH5O- '
6 13 6 4 2-Cl-CcIi.-
ί D 4
H4- 4-Metiiyl-1-
piperazinyl
H-
"64 H- 4-Pentyl-T-
piperazinyl
C2H5O-
2-Gl-CgH4- 4-Phenyl-1-
piperazinyl
C2H5O
3-Cl-CcH. H- 3-0XO-I-PiPeT-G0H1-G- H-64 azinyl 2 5
4-Cl-C6H. 4-01-CgH4 4-Acetyl-1- CtH11O- G-H.. .0-4 ^ piperazinyl '
2-Br-CgH4- H- 4-n-Valeryl-t- H C5H11O-■".'■■-piperazinyl-
3-Br-CgH4- H- 4-Benzoyl-1-
■· piperazinyl- C5H11O- H-
4-Br-C^H.- 4-BbC,-H.- 2,6-Dimethyl- --'-'.
°Λ . - *■_ morpholine- CH5O- C5H11O
0098 1 1/1563
BAD ORlGSNAL
t620138
2-P-O6H.- 2-P-C6H4- 2,6 Dipentyl- OcH11O- CH-O-
4 morpholino- ?
3-P-C5H4- H- 1-Azacycloheptyl- C2H5O- CH3O-
4-P-C6H4- 4-P-C6H4- I-Azacycloactyl- C2H5O- O5H11O-
2-C(P3)-CH2- H- Pyrrolidyl- CH3O- CH3O-
2-C6H13C-O5H.- H- Piperidino- CH3O- H-
3-0,-H1 ~O-CRH,- H- 4-Methyl-1-
° '"* ° 4 -piperazinyl- OH-O- CHxO-
4-C6H13O-C5H4- 4-C6H13O-C5H4- 4-Pyrrolidyl C2H5O- H-
CCHC-CHO- CcHp-CH0- 4-Pentyl-1- CoHc0- CQHKO-
65 2.65 2 piperazinyl- 2 5 2 5
C6H5-GH2- H- Morpholino- H- CH3O-
0.Hp-OH9-CH9- 0,Hp-CH9-CH9- 4-n-Valeryl- H- O9Hj-O-6522 6 5 2 2 1-piperazinyl- 2 5
CcHp-CH9- H- 4-Acetyl-i- H- CpH11O-
b 5 . piperazinjil- 5 'Ί
2-θΗ,-σ,-Η,- 2-CHx-CcH.- 3-0x0-1- CpH11O- O1-H11O
364 3 64 piperazinyl* 511 5 11
2-CH3-C6Hp- H- 4-Benzyl-1- C15H11O- H-
piperazinyl-
3-CH3-C6H4- H- 4-Phenyl-1- C5H11O- CH-O-
piperazinyl- ^
4-CH3-C6H4- 4-CH3-C6H4- 1-Azacycloheptyl- CH3O- C5H11O-2,6-(GH3)2-C6H3-H-I-Azacyclooctyl-CH3O-C2H5O-
00 9811/1563
Beispiel 56 ,
—)
• 5 g 2-01ι1θΓ-4-3ΐΐιίΏ.ο-6>7-αιηιβ%ϊιοχ7θί];ΐη32θ1ίη, hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel iy werden mit 50.cm einer 25 $igen Lösung von Dirnethylamin in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 1600O erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Wasser umfcristallisiert, wobei man das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 2220C erhält. . - / : ; ; : '
Beispiel 57 ■ -. " "-"""-,
2-(ITtIJ^Diäthylaiiiino-)--4-~amino--6<7--dimet'hoxychinazolin '
5 g 2-Ghlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin werden mit 50 cmy einer 25 ^igen Lösung von Diethylamin in Äthanol versetzt. Das Gremisch wird 16 Stunden in einer Druckflasche auf 160 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand (6>9 g) aus Methanol/iyasser umkristallisiert, wobei man 3,5 g deö Produktes mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 1800G -erhält. :
Analyse ; -" ■ . ; ;-: --■
berechnet für C14Hg0N4O2? C 60,85l H 7,30? ¥ 20,28 gefunden C 61,07; H 7,17; F 20,3T ν
Beispiel 58 \ : :■ * :
2- (ΪΓ, K-Di äthyl amino- )-4-amino-p-6,7-dimethoxychinazolindi chlorid . Λ ■'* ,
Das Dihydrochloaäd wi.^d durch Lösen der Base in heißem: Äthanol und Zusetzen einer Äthanolischön Ghlorwasserstoffsäurelösung unter Ausfällung des Salzes hergestellt. Das Salz hat;einen Schnrelzpunkt von 259 bis 2600C. , " -
Beispiel 39
2- (Κ, N-DiaXLlylamino-) -4-amino-617-dimethoxychinagolin
Die Verbindung wird nach, der Arbeitsweise von Beispiel 37 unter Verwendung von.Diallylamin in Äthanol anstelle von Diethylamin hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 177 bis 179°C. Das DihydrochloridsBLz, hergestellt^wie in Beispiel 38, schmilzt bei 227 bis 229°C.
Beispiel 40 2-Amino-4-(NiN-dimethylaminofr-617-dimethoxychitazolin
80 g einer 10 $igen lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 30 g 2,4-Dich.lor-6,7-dimethoxychinazolin versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. 5 g des irroduktes werden mit 100 cm äthanolischem Ammoniak versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 16O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol/ Wasser umkristallisiert.
Beispiel 41
2-Amino-4-(HyN-diam.ylamino )-6 ,7-diamyloxychinazolin
ι 30 g 2,4-Dichlor-6,7-diamyloxychinazolin, hergestellt wie in
; Beispiel 9» werden mit 80 g einer 10 $igen Lösung von Diamylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert tand aus Methanol umkristallisiert. 5 g des Produktes werden mit 100 cm Mthanolischem Ammoniak versetzt, Dieses Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 16Q0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisierto
011/158 3
Beispiel 42
2, 4-^i (lit K-dimethylamine)-6,7—dimethoxychinazolin
80 g einer 10 >dgen Lösung von Dimethylamin in ietrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 30 g 2,4-Diehlor-6,7-dimethoxyehinazolin versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt* Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol uinkristallisiert. 5 g des Produktes werden mit 20 g einer 10 Jfeigen Lösung von Di:ethylamin in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 16 stunden in einer verschlossenen Druckflasche auf 160 0 erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Bückstand aus Methanol/Wasser^ umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 121 bis 1220C. Das HydrochlorId schmilzt bei 24350O.
Analyse * ,
berechnet für C1^H2QO2If2 HCli '
C 55,76*} H 6,76? N 17,91 r Cl 11,33; gefunden: " 0 53,42i.H 6,71i N 17,84? Gl 11,16 , ,
Beispiel 45 '
2t4-Di(NiH-diamylaminQ)-6f(7)-dimetnoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 42 unter Verwendung von Diamylamin hergestellt.
Beispiel 44
214-Di (Ht H— dime tnylamino) -6 jjl) -me thoxy chinazolin
Diese Verbindungen werden nach der Arbeitsweise voji Beispiel 42 aus 2J4-Dichlor'-6-metüoxychinazd.in (Beispiel 13) und 2,4>-i)ichlor-7-methoxychinazolin (Beispiel 14) hergestellt.
00981 i/iseä
Beispiel 45
2-Methylamino-4-amino-6, 7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 37 durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit einer äthanolischen Lösung von Methylamin hergestellt.
Beispiel 46
2-Amylamino-4-amino-6,f 7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 37 durch Umsetzen von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit einer äthanolischen Lösung von Amylamin hergestellt.
Beispiel 47
2-N-Äthylanilino~4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach 'der Arbeitsweise von Beispiel 37 durch Umsetzen von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit N-Äthylanilin hergestellt.
Beispiel 48
2-N-Methylbutyl~amino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 37 durch Umsetzen von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit N-Iftethylbutylamin hergestellt.
Beispiel 49
2~Amino-4-M-meth.Ylbutylamino-6t 7-dimethoxychinazolin
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 durch Umsetzen von N-Methylbutylamin mit 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin hergestellt.
00 98 1 1/1563
BAD ORIGINAL
Beispiel 50
Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere hinsieht licht ihrer v/irksamkeit zur Verminderung des Blutdruckes in Lebewesen mit hohem Blutdruck, , wird durch die folgenden Versuche an Hunden mit renalem hohen. Blutdruck erläutert* Die Verbindungen wurden in Form von Kapseln oral verabreicht.; Die .wirksame Dosis war die, welche den Blutdruck von 180/100 auf 160/ΤΟΟ mm Hg senkte. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird in Tabelle XVIII gezeigt» · . / · ;
läbelle XVIII
Blutdrucksenkende Wirksamke it
Minimale wirkäame Verbindung Konzentratlon* mg/kg
2,50
2-Methylamino-4-amino-6,7-dimethoxy- . chinazolin 2,50
2~Äthylamino-4-amino-6,7-dimethoxy-
chinazolin ' 2,50
2-n-Propylamino-4-amino-6^.7-dimeΐhoxychinazolin 2,50
2~n-But/lamin6-4-amino-6,T^dimethoxy— chinazolin 2,50
2-Isopropylamino-4-amino-6,7*dimethoxychinazolin "-'..., 1,25
2-Dimethylamino-4-amino*dimethoxy·- -
chinazolin *6,7- Ö,6"3
2-Diäthylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin . ,· 1,25
2-K-Methy1-(ß-hydroxyäthyl)amino-4-amiho-6,7-dimethoxychinazolin 10
2-Diallylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin 10
0-0 9 8 1 1 / 1 SS 3
BAD
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin · 2,50
2-ß»ß,ß—Trifluoräthylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin 2,50
2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin 2,5
2-(Diäthaholamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin 10
2-(Dimethylamino-4-methylamino-6,7-dimethoxychinazolin ' 2,50
2,4-Di(diäthylamino)-6,7-dimethoxychinazolin 10
2,4-Di(N,N-dimethylamino)-6,7-dimethoxychinazolin 10
Beispiel 51 Tabletten
Eine Tablettenbasis wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsmengen hergestellt:
Saccharose U.S.P. 80,3
Tapioka-Stärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diesel Basis wird soviel 2-Dimethylamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin eingemischt, daß man Tabletten mit einem Gehalt von 20, 100 und 250 mg des aktiven Bestandteils erhält, ■
Beispiel 52
Kapseln - ■
Eine Mischung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Kalciumcarbonat U.S.P. 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilikat U.S.P. 5,2
Lacton U.S.P. 5,2
KartoffelstärJc e 5,2
Magnesiumstearat A 0,8
Magnesiumstearat B 0,35
= 0-0981 1 /1663
BAD ORIGINAL
In diese Mischung wird soviel 2-(4-PrOPyI-I-piperazinyl)-4-amino—6,7~dimethoxychxn$zolin eingemischt, daß man Kapseln mit einem Gehalt von 20, TOO und 250 mg des aktiven Bestandteils erhält.
Beispiel 53 In.jizi erbares Präparat
1.000 g 2-Methylamino-4-amino-6,7-dimethoxychina2olin werden gründlich mit 2.500 g . Uatriumascorbat gemischt und vermählen. Das gemahlene trockene -Gemisch wird in Ampullen gefüllt, mit Äthylenoxyd sterilisiert, und die Ampullen werden steril verschlossen. Für die intravenöse Verabreichung wird soviel Wasser zu den Ampullen gegeben, daß eine Lösung mit einem Gehalt von 10 mg des aktiven Bestandteils je cm gebildet wird.
Beispiel 54. Suspension
Eine Suspension von 2-(K,lJ-Diallylamino)-4-amino-6s7-dimethOxychinäzolin wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt?
Wirksamer Bestandteil 31,42 g 70 #ige wässrige Sorbit-
lösung " 714,29 g
Glycerin U-S.P. ia5,35 g
Akaziengummi ■,
(10 ^ige Lösung) 100 cm5
Polyvinylpyrrolidon . 0,5 g ".""-mit destilliertem ϊ/asser auf ein Liter aufgefüllt.
Diese Suspenion kann wahlweise mit verschiedenen Süß- und Geschmaekustoffen versetzt v/erden. Die Suspemon enthält etwa 25 mg des blutdrucksenkenden Mittels je er.
0098Ί 1 /1563
BAD ORlGiNAL.,
Beispiel 55
Lösung
Eine Lösung von 2~Dimethylamino-4-iiiethylamino-6,7-dimethoxychinazolin wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
wirksamer Bestandteil 30, 22 g
Magnesiumchloridhexahydrat 12, 36 g
Honoäthanolamin 9, 85 cm
Propylenglycol 376 δ 3
Wasser 94 cm
Die Lösung hat eine Konzentration von 50 mg /cm und eignet sich für die parenterale und insbesondere für die intramuskuläre Verabreichung. ^
Beispiel 56
Die zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Beispiele angewendeten Arbeitsweisen werden auch angewandt, um Verbindungen mit anderen Substituenten als Alkoxygruppen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 des Chinazolinkernes herzustellen. Diese Verbindungen werden aus substituierten aromatischen Verbindungen, wie den in Tabelle XIX aufgeführten, und anschließende Chlorierung nach der Arbeitsweise der Beispiele 7, 8, 9 und 10 hergestellt. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
XIX
Substituierte 2,4-Dichlorchinazoline
Aus gar p-B ve rbi ndung Suba ti tuenden
Methyl-5-chloroanthranilat b-uhlor-
4-Chloranthranilsäure 7-Chlor-
Methyl-3-bromanthranilat . 8- Brom-
Methyl-6-fluorantnranilat 5-F'luor-
Hethyl-4-fluoranthranilat 7-Pluor-
4,5-Diraethylanthranilamid 6,7-Diraethyl-
5-Pentylanthranilsäure 6-Pentyl
00 98 11/156 3 BAD ORIGINAL
Methyl-4-iaopropylanthraniIat Methyl—6-chloranthranilat lietiiyl-3-chiorantnranilat Äthyl-3-f luorantliranilat 5-Methylänthranilaäure 6-Methylantnranilsäure
3— Methylanthranilaäure -
5-Hitroaoathranilsäure * :
6-IFi tr oanthranila äur e 3-Aißino-O-tolunitril 2-Amino-4,5-ä.ichloriDenzoe säur e 2-Aminopiperonylsäure 2-Amino-4,5-äthylendioxybenz οe aäure
- rfaäüre
2-Haphthylamin/4-3-carbe 4, S-Dimethylantliranilaäure 4,5,6-Trimethoxyanthranilaäure 7-Iaoprppyl'-S-Chlor- 8^-Giilor-8-I1IuOr- 6-getiiyl~ 6-Methyl-8-Methyl_ 6-Nitroi 5-Mtro-7-Methyl- 6,7-Ilicliior-6,7-Me thyl-endioxy-6y7-ithylendioxy- 6,7-Benzo~ 2,7-Dimethyl 5,6,7-3!rimetlioxy
009811/1563
Diese Verbindungen sind wirksame,blutdrucksenkende Mittel, deren Wirksamkeiten denjenigen der vorstehenden Beispiele vergleichbar sind. Weiterhin sind auch Verbindungen mit der Formel
in der Rj-, Rg und Z die vorstehende Bedeutung haben, wirksamk blutdrucksenkende Mittel. Die Verbindungen dieses Beispiels werden nach der Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele hergestellt. Sie werden hinsichtlich Höhe und Form der Dosis in gleicher Weise wie die Verbindungen der vorstehenden Beispiele angewendet. Ein besonderes Beispiel für die Herstellung dieser Art von Verbindungen ist das folgendes
H3
g-Dimethylamino-4-amino»*6,7-benzochinazolin
8 g 2,4*-Dichlor-6,7-benzochinazolin, hergestellt nach dem von 3P.H.S. Öurd and Mitarbeiter im Journal of the Chemical Society (London), 1948, Seite 1761 beschriebenen Verfahren,
■x
werden mit 100 cm einer 25 $igen Lösung von Wasserfreiem Ammoniak in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 44 Stunden gerührt. Der Fiederschlag wird abfiltriert
009811/1663
und aus Methanol umkriställisiert. Das Produkt wird mit 100 cm einer 25 $igen Lösung von Dimethylamin in Äthanol I versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in einer verschlossenen" : Druckflasche auf 16O0C erhitzt» Das Lösungsmittel wird abge- \ dampft und.das Produkt wird aus Methanol/Wasser umkrlstallisierti
Beispiel 57 · « · ί
4-(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl-)-piperazin-1-oarbonsäureisobutylester - »
Herstellung von Isobutyl-*1-piperazincarbonsäureester
11,6 g wasserfreies Piperazin in 127 cm Äthanol und 16 cm Wasser werden unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten mit 22,6 g einer 48 ?6igen wässrigen Bromwasserstoff säure versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 60°Ö. Dann werden im Verlauf von weiteren 30 Minuten 8,75 g IsobutylchlOrformiat zugesetzt und die erhaltene Lösung wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Piperazindihydrobromid, welcnes auskristallisiert, wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in Wasser aufgenommen, mit verdünntem wässrigen Katrlumhydroxyd neutralisiert und nacheinander mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid wird abgedampft, wobei man 9»9 g eines Öls erhält, das im Vakuum bei einem Siedepunkt von d7 bis 90 p /0,3 mm Hg destilliert wird. Die Ausbeute des farblosen Produktes beträgt 7,17 g oder 60 $ der The^orie.
Die gleiche Arbeitsweise wird zur Herstellung von 1-(2-Puroyl)—piperazin, 1-Allylpiperazin, 1-(2-Methylallyl)-piperazin, 1-Crotonylpiperazin, Propyl-i-piperazincarbonsäureester, Allyl-1—piperazinearbonsäureester, und n-Pentyl-1—piperazincarbonsäureester angewendet.
00981 1/1563
BAD ORIGINAL
Herstellung des Chinazolinderivates von Isobutyl-1-piperazinoarbonsäureester
Gemisch von 7,17 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
3 und 11,7 g Isobutyl-1-piperazincarbonsäureester in 80 cm Äthanol wird 4 Stunden in einer Druckbombe auf 140 0 erhitzt. Das Reaktionsgemische wird abgekühlt und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 300 cm Wasser zerrieben» Das unlösliche Material wird von dem Wasser abfiltriert und in 50 cm Methanol gelöst. Das Methanol wird
1Z
durch 50 cm Äthylacetat ersetzt und das Produkt wird ausgefällt und durch Filtration gesammelt. Das Produkt wird in einer warmer. In-Chlorwasserstoffsäure in Äihanol gelöst und abgekühlt« Die Kristalle des erhaltenen Hydrochloride werden vom Lösungsmittel abfiltriert und getrocknet» wobei 8,1 g des Produktes (62 $ der Theorie) mit einem ^Schmelzpunkt von 277 bis 278 °0 erhalten werden*
Analyse
berechnet für C19H27O4N5HCl 1/2 H3O:
C 52,47; H 6,72} N 16,12; Cl 8,15 gefunden C 52,69; H 6,86; Έ 16,23? Cl 7,86
Beispiel 58 2-(4~All.yl--1-piperazinyl)~4-amino-6,7--dimethoxychinazoiin
18,9 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 280 cm Isoamylalkohol werden mit 19,9 g 1-Allylpiperazin, hergestellt wie in Beispiel 57, versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt» Das gebildete 1-AllylpiperasinhydiOchlorid wird mit Wasser extrahiert und die or ganische Schicht wird im Vakuum su einem Cl konzentriert, das beim Zerreiben mit Hexan kristallisiert. Me Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 20,4 g des Produktes mit einem Schmelzp-unkt von 198 bis 201 0C erhalten
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BAD ORIGINAL
162013a
werden* ._".-,,
Das Hydro c hl or id sal ζ wird durch erneuire Lösung des Produktes in Äthanol/iH-Chlorwasserstoffsäure und Abkühlung hergestellt. Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach dem Trocknen bei 282 bis 2830G. . -
Beispiel 59 --\
2-(4-Benzylpiperidino) -^4-amino-617-dimethoxychinäzolin .
7,17 g 2~0hlor-4-amino-6,7-diinethoxychinazolin in Äthanol werden mit 10,5 g 4-Benzylpiperidin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden in einer Druckflasche auf 14O0G erhitzt·. Das Gemisch wird abgekühlt, das !lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird erneut in Methanol/Chloroform (.1 s 1) gelöst. Das Lösungsmittel wird durch Äthylacetat ersetzt, wodurch die Kristallisation des Produktes verursacht wird. Die gesammelten Kristalle wiegen 6,8 g und schmelzen bei >&0 bis 2620C.
Analyse ...""" \
berechnet für C22H26O^4HCIi G 65,68? H 6,56? F t3,5Oj Cl 8,55
"gefunden C 63,76j H 6,58? IT 13^72» €18,43
Beispiel 60 .. .".
4-(4-Amino-6,7-dime thoxychinazölin-2-yl)—piperazin-1-carbonsäure
äthylester-hydrochlorid - /γ-V '' :
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel aus Äthyl-.T-piperazincarbonsäureester und 2-.Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin hergestellt. . / .-■--." ] Analyse . : ' : ■ v -■■_■-." :
berechnet für G17H25O4U5HGl 1/2 H2Os
G 50,19; H 6,19} N 17,22; Cl 8,71 gefunden C 49,78; H 6,15^; Ii 17,11? Cl 8,70 "
Schmelzpunkti 277 bis 278°G - ·
009811/1563
Beispiel 61
4-(4-Ämino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)-piperazin-1-carl3onaäuaEi allylester-hydrochlorid
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 57 aus Allyl-1-piperazincarbonsäureester und 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 260 bis 2620C.
Beispiel 62
2"Uc- (p-Hydr oxyäthyl) -piper idino7>-4-amino-6,7-dime thoxychinaz olin-hydrochlorid
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 29 aus 2-Chlor-4—amino-6,7-dimethoxyehinazolin und 1-p-Hydroxyäthylpiperidin hergestellt. Das Hydrochloridsalz wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 239 bis 24O0C.
Analyse
berechnet für C17H24O3N4HCl 1/2 H3O:
C 54,04} H 6,93; N 14,83; Cl 9,38 gefunden C 54,36; H 7,11; N 14,95; Cl 9,22
63
2- (4-n-Propylpi^eridino)-4-amino-6,7-dime thoxychinaz olinhydrochlorid
■ Diese Verbindung wird nach den Arbeitsweisen der Beispiele \ 29 und 3 aus 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und ι 4-n-Propylp4tej*idin hergestellt. Die freie Base schmilzt j bei ISO bis 1510C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 246 bis 247°C,
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Analyse
berechnet für C18H26O2N4: C 65,43} H 7,92? N 16,95
gefunden . C 65,23$ H 7,90; N 16,84
berechnet für C18H26O2N4HGl 1/2 H2Os
Ö 57,515 H r,51j N 14,91? Cl 9*43 gefunden ■- 0 57,70? H 7,59J N 14,94? Cl 9,70
Beispiel 64
2- (4-n-Heptyl-1-piperazinyl)-4-afflinQ-6,7-dimethoxychinazolin-
hydrochlörid
Diese Verbindung wird nach den Arbeitsweisen der Beispiel^ 29 und 3 aus Z-Chlor^-amino-ö,7-dimethoxyehinaaolin und 1-n-Heptanoylpxperazin hergestellto. Das Proäufet schmilzt bei bei 155 bis 1620O.. „
Analyse
berechnet für C21H31O5Ii5HGl 1/2 H2Oi
, C 56,44? H 7S44? N 15,67? Cl 7*93 gefunden C 56,31? H 7>62? N 15,34? Cl 7,34
Beispiel 65 *
Die 2,4-*disubatitüierten 6}7-BenzochinazOline der Formel ι
v/erden» wie in Bexspiel 56 beschrieben, und nach den Arbeitskreisen der Beispiele 19, 22, 29» .30, 28 und 35-aus 2,4-Dichlor-6s7-benzochinazolin hergestellt«. Diese Verbindungen sind in Tabelle IM zusammengestellto
00 98 1 1/1S63 BAD ORIGINAL
Tabelle XX
R1 oder R„ Rg oder R4
H- H-
H- H-
H- H-
H- H-
CHg=CH-CHg- H-
CHg=CH-CHg- H-
CHg=CH-CHg-' H-
CHg=OH-CHg- H-
CSI
Piperidino-Morpholino-4-Methyl-1-piperidino-4-Pentyl-1-piperidino— 3-Oxo-piperazinyl-4-Aoetyl-i-piperazinyl-' 4-Benzoyl-1-piperazinyl*
4-Carbamoyl-1-piperazinyl-
4-Xthylc arbamoyl-1-piperazinyl—
4-Methylcarbamoyl-1-piperazinyl-
C6H5 OgH5- 4-Dxathylcarbamoyl-1-
ρiperazinyl-
O6H5- CgH5-CH2- 4-n-Propylc arbamoyl-1
piperazinyl-
4-Dimethylc arbamoyl-1
piperazinyl-
C6H5-CH2- H- 2-Hydroxypiperidino-
C6H5-CH2 CgH5-CHg- 4-Hydroxypiperidino-
HO-CHg- H- 2-Methoxypiperidino-
4-Cl-C6H4- H- 2-Butoxypiperidino-
4-Cl-CgH4- H- ' 4—Butoxypiperidino-
0098 1 1/1563
-3-Br-CgH -
H-H-
HO-CH2- HO-CH2-
162Ö138
2-Methylpiper±dino-4-Methylpiperidino- Cyc1οpropylamino-Gyclobutyiamino- Cycloiieptylainino-2-Hexylpiperidino-
(P)5-CH2-
v-H. 04
4-P-CgH4-
H-H-H-H-H-H-
H-2-Hydroxymethyiliiperidino-4-Hydroxyni#tiiylpiperidino-
4-Caproyl-i^piperazinyl-4-(2-Püroyl)-1-piperazinyl-
4-(3-ThiophenQxyl)-1-piperazinyl ;
4-i2-Me-thyiphenyl)-1-piperazinyi- -\[; /
4-(2-!Erifluorme-bIiyll>enzoyl}-1-piperazinyl-
Beispiel 66 ·
Die 2,4-disubstituierten 6(7)-i).Iethoxyoliinazoline der Formelt
werden nach, den Arbeitsweisen der Beispiele 15, 16, 19, 21, 22, 28 und 35 hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle XXI aufgeführtί
tabelle XXI
. oder H-
oder
K-H-
CH~O- 2-Hydroxypipe- D ridino-
H- 4-Hydroxy-
piperidino-
H-H-
CH,0- I-Methoxy-3 piperidino-
CH2=CH-CHg-
H-H-
CH^O- 4-Methoxy- 7 piperidino-
CHg=CH-CH2-
H-C2H5O
CH,0- 2-Butoxy- ■ piperidino-
CH=CH-CH2-
CH3O- Cycloprppylamino—
H-CgH1-O-GH3D-4-Butoxy-
- piperidino-
CH*O- H- 2-Methyl-
piperidino-
C6H5-CH2-
CH,0- H-
00981 1 /1563
4-Methylpiperidino-
CgH5-OH2- CH2=OH-GH2 GH5O- H- 2-Hexylpiperidino- -
GH2-CH-CH2- H- CH5O- CH5O- 2-Benzylpiperidino-
GgH5-CH2-H- , GH5O- GH5O- 4-Benzylpiperiäino-
CCHC-CHO- OcHc-CH0-. CHxO- CHxO- 2-Hydroxymetnyl-
65 2 6 5 2 3 3 piperidino-
C6%- H- GH3 H- 0- 4-Hydroxyniethyl-
piperidino—
2-Cl-C, H- . : - 'OHi CH5 0- 4-(6-Hydroxyhexyl)-
piperidino-
3-C1-G, H- GH,
>
CHx 0- piperidiiio-
4-Cl-C, CH,
♦ _ - .
CH5 4-(2-Ghlorphenyl)-
,0-
5H4 ,0-
SH4~
5 4"" Χ)-
.- H- ' CA©- CH^O- 4-(3-Bromplienyl)-
-- .-.» . ° p piperidino- '
H- -'■■■-■ CHxO- OH-O-: 4-(4-Brompheiiyl)-
-"-~ ■ piperidino- !
2,4-0I2OgBa- H-^-- CH5O- CH5O- 4-Acetyl-1-piperazinyl-
3-HO-CgH - H- " ■ CH5O- H- ■ 4~Caproyi-1~piperazinyl'-
4-HO-CgH.- H- CH5O- H- 4-Hep-tanoyl-1-piper azinyl·
Ho-CH2- H- GH5O- Hr- 4-(2-Iluroyl)-1-piperazii5r3
Ho-CH2- HG-OH2 CH5O- H- 4-(3-i1uroyl)-1-piperagir53!
H.- H- OHaO- CHxO- 4-(.2-Ihiophenoyl)-1-
4 "' - ; ? ** piperazinyl- :
H4- H- CH5O- CH5O- 4-(3-^hiop3aenoyl)-1- j
piperazinyl—
H4-H- GH5O- CH5O- 4-(2-MetIiylallyl)-1-.
. piperazinyl-
GgH5-CH2- UgH5-GH2- GH5O- H- 4-(2-Iäethoxyplienyl)-1-
piperazinyl-
0 098 1 1/1S63
BAD ORIGINAL
, -CH9- OH-O- H- 4-(3-Methoxyphenyl)-1-2 3 piperazinyl-
°6H5- •Ofi
Ό
H5-
6 5~ O 5~
CH=OH- OH ■,-■
H-
-CH2
CCHC-CHO-
H- GHaO- 4-(4-Methoxyphenyl)-1- :> piperazinyl-
H- CH,B- 4-(2-!i!ri£luormethylphenyl)-
5 1-piperazinyl-
CH3O- GH3O- 4-Crotonyl-i-piperazinyl-
GH-O- CH7O- 4-(3-Trifluormethyl-plienyl)-
5 5 1-piperazinyl-
- H- ; CH^O- CH^O- 4- (4-Trif luorme thyi-phenyl>-
D ■* 1-piperazinyl-
^-Cz-H,- H- CHwO- OH,O- 4-(2-Met.:ylplienyl)-1-piper-
5 6 4 3 5 azinyl-
3-CH--GfiHA- H- CH.,0- üH-0- 4-(5-methylphenyl)-1- -3^ D ^- piperazinyl-
4-OKa-UcH,- H- CH,0- CH-O- 4-(4-Methylphenyl)-1-
564 3 ^ piperazinyl-
Uv-H1-- H- OH, O- CH, O- 4-(2-Metiiylbenzoyl/-1-
0^ ^ . . piperazinyl-
OfiH-- H- CH,O- CH,O- 4-(3-Methylbenzoyl)-1-
b ^ 5 ^ piperazinyl-
C^-Ης- H- CpHt-O- GH^O- 4-(4-Μθthylbenzoyl )-1-
03 p ^ piperazinyl-
CCHC- H- C0Hp-O- OH-O- ^-(S-l'rifliiormethylbenzoyl)-
b 5 ^P 5 1-piperazinyl-
0,-H1-- OcHn- OnH1-O- GH-V- 4-(3-Trifluormethylbenzoyl)-
65 6 5 2 5 5 1-piperazinyl-
CßHi- O^Hc- CH-O- H- 4-(4-Trifluormethylbenzoyl)-
05 - . * 1-piperazinyl-
CH2=CH-CH2- H- CH3O- H- 4-{2-Methoxybenzoyl)-1-
piperazinyl-
CH2=CH-CH2- H- CH-O- H- 4-(3-Hethoxybenzoyl)-1-
7 piperazinyl-
CH2=CH-CH2- H- .' CH3O- H- 4-(4-Methoxybenzoyl)-1-
00 9811/1563 PiPeraZlnyl BAD ORiGINAL
- 6 t
H-
O6H5-OH2- O6H5-OH2- OH3O-O6H5-OH2-H- OgH5- H-
OH3O- OH3O-
OH3O- ■-· ΡΗ,Ο-
GH3O- GH3O-
OH3O- GH3O-
OH5O- CH3O-
GHxO-
O6H5- O6H5- OH3O
OH-O-:
4-0 arMmoyl-1-piper azinyl-
4-Me tiiylc arb amoyl-1 piperazinyl-
4-Äthyl0arjbamoyi-1-plperazinyl—
4-Ä-Pr opylö ar^^b amoyl-1 piperazinyl-
4-Diätliyloar'bamoyl-!.1-piperaziiiyl— -
4-Di-ii-propylcarbampyl-
i-piperazi?iyl- ■
4-Dimetliylpr opyl-G arbamoyl-1-piperazinyl—
Beispiel 67 V
Die "biologisclie Wirksamkeit der erfindüngsgemäß herstellbaren Terbindungen wurdefnach dem VerfahreJa von Beispiel 50 getestet. Die Wirksamkei-t der Verbindungen ist in tabelle XVlXI von Beispiel 50 und !Tabelle XJtII. aufgeführt:
gabeile XXII
BluMruöksenkende Wirksamkeit ■
OH--
.'\ .■
GHp=1O-GHp
». . ■. ' - -
0
W
0 0 9811/15$3
CpH1-O-O- ■ ,
Oft
GH0=GH-OH 2-ο-σ--
OH3-OH-GH I
2-ο-σ-
GH5
Minimale wirksame Konzentration mg/kg
1,25 0,075
.1,25 0,075
BAD
-OH
Minimale wirksame Konzentration mg/kg
2-(4-Hydroxy-1-piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxyehinazolin 1,25
Beispiel 68
2-Diäthylamino-4-ohlor-6,7— dimethoxychinazolin
Ein Gemisch, von 10 g 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolin-hydroehlorid in 50 cm Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die flüssigkeiten werden abgedampft und man erhält einen kristallinen Rückstand von 2-Diäthylamino-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175 bis Ϊ84°Ο· Das Produkt wird in einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gelöst und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man 6,7 g (82 $ der Theorie) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 129 - 1310C erhält.
Analyse ■
berechnet für C14H18O2H3HCIs C 56,86? H 6,13? N 14,21 gefunden C 56,81? H 6,08? F 13,97
009811/1 563
BAD OfIiGINAL
Beispiel 69 2~Diäthylamino^4-aminö-6I?~dimethoxychinazolin
" ' * ■ ■ *" ■ 3
Das Produkt von Beispiel 68 wird in 100 cm Tetrahydrofuran gelöst Und mit einer lösung von.. wasserf reiej&n Ammoniak in !Tetrahydrofuran versetzt» Das G-emisch wird 24 Stunden bei \ "Raumtemperatur gerührt und der erhaltene niederschlag wird gesammelt. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristalli- ; siert. Das getrocknete Produkt schmilzt "bei 179 bis 18O0C. '
Beispiel 70 ■ ♦ ■
g-» (4^Allyl-1-pi|>erazinyl) -4-*amino-6, 7^-dlme thoxychinazolin Λ
10g 6,7-Dimethoxy-(1H, 5H)-chlnazolindion in 200 em5 Pyridin werden mit 30 g Phosphorpentasulfid versetzt und das Gemisch wird 5 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Das IiÖsunggmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit heißem Wasser zersetzt. Das feste Material wird von der'liisrchung ahfiltriert. Das Produkt ist 6,7-Dimethoxy-(1Ht3H)-chinazolindithion. ^
0,1 Mol 6,7-Dimethoxy-(1H,3H)-chinazolindithion in 200 cm^ einer Tn Kaliumhydroxydlösung und 100 -cm Methanol wird langsam unter Rühren mit 0,22 Mol Methyl3odid versetzt.
Das wemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, gekühlt,r und der erhaltene i.'iederschlag. wird von der Mischung ahfiltriert Das Produkt ist 2,'4-Dimethylmereapto-4-amino-6,7-dimetnoxychinazolin.
0,1 Mol 2,4~Dimethylfflereapto-617-dimethoxychinazolin in 200 cm f !tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0>1 Mol wasserfreiem \ Ammoniak in Setrahyärofuran versetzt. Das Q-emisch wird 18 > t Stunden oei Raumtemperatur gerührt und der sieh bildende niederschlag wird gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser ; umkristallisiert, wobei man 2-iäethylmercapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin erhält.
9811/1S63
Ein Gemisch von 0,1 Mol 2-Methylmercapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 0,12 Mol 1-Allylpiperazin in Isoamylalkohol wird 13 Stunden am Rückfluß erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Y/asser gewaschen, und die organische Schicht wird im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird langsam mit Hexan versetzt und die sich "bildenden Peststoffe werden gesammelt. Das Produkt ist 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit einem Schmelzpunkt, von 198 "bis 2010C.
Beispiel 71
2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
0,1 Mol 2-(1-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 300 cnr Methanol wird "bei 500C unter kräftigem Rühren mit 0,1 Mol Allylbromid versetzt. Das Semisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt, und das kristalline Material wird abfiltriert. Durch TJmkristallisation aus Äthanol erhält man das gewünschte Produkt.
Beispiel 72 "
2-/4- (2-ffuroyl) -piperazin-yl7-4i-amino--6,7-dimethoxychinazölin
0,1 Mol 2-(1-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 300 cm5 Methanol wird unter kräftigem Rühren mit 0,1 Mol 2-Furoylchlorid versetzt. NacJi vollstäniiger Zugabe wird das G-emisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, wobei man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 28O0C erhält.
Beispiel 73
2-Diäthylamino-4-amino-6,7-dime thoxychinazolin
0,1 Mol 2-Amino-4,5-dimethoxybenzonitril in Dimethylformamid wird mit 0,5 Mol N,N-Diathylguanidin versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 1500C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum
00981171563
BAD ORIGINAL.
1£20138
/" . auf ein geringes Volumen eingeengt. Dann wird Wasser zugesetzt und'das Gemiscfr wird abgeöchrek^t» Die Feststoffe, die auskristallisieren, werden von der Mischung abfiltriert und aus . Isopropylalkohol umkristallisiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten»
Beispiel 74
Die 2,4-disubstituierten 6,7-Alkylehinazoline der Formel:
in der R5 und Rg Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isöpropylgruppe1: darstellen und Z die in Tabelle XXIII angegebene Bedeutung hat, werden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 15» 16, 19, 21, 22, 28 und 35 hergestellt» Diese Verbindungen sind in tabelle XXIII aufgeführt*
gabelle XXIII
E1 oder R, R0 oder \Rt Rc Rc :
1 O i 5 D O
Cyclopropyl- : amino— < ^
H- H- CH3-CH,- 4-Crotonyl-1- J
piperazinyl-
H- H- GH,- H- ;3-Hydroxy-
·> ■ " - piperidino-
H- CH3- C2H5- H- . 3-Methoxy-
> ;■■"""" - piperidino-
H- C2H5- H- CpHf.« · 3*n-PropScy-
5 ■,"'" piperidino-
H- η-Ο-,Η»,- n-OeH^- CHa- 3-n-Butoxy-
piperidino-
18201-38
H-
OH3-
H-
H-
CH,-
* n-C,H7- 11-0-,H7- 3-Hydroxymethyl- J l D( piperidino-
iao-C,H7- iso~0,H7- 3-Hydroxyhexyl~ f . ' piperidino-
OH=C-GH2-
n-C,H„- CH,-
Jt ι
CH,- CH,-
H-CH,-
CH2=CH-CH2- CH2=CH-CH2- CH3- CH3-
Cyclopropylamino
Piperidino-
Piperidino-
4-(3-Puroyl)-1-piperazinyl
Beispiel 75
Die a^-iBisulastituierten 6,7-Benzochinazoline der Formel:
werden,wie in Beispiel 56 besenrieben, und nach den Arbeitsweisen der Beispiele 19, 22, 29, 30, 28 und 25 aus 2,4-Dichlor-6,7-benzochinazolin hergestellt. Diese Verbindungen sind in Tabelle XXIV zusammengestellti
R2 Tabelle XXIV
R1 - H- E3
H- H- H-
CH3- CH3- H-
CH,- OH
H-
Η«·
OH0=CH-CH0- GH0=CH-CH0- CH,- CH,-
0 0 9811/1563
4-Crotonyl-1-piperazinyl—
HO-CHg-
CH,-
■te
IsO-C3H7-
CHg=CH-CHg- H-CH«C-CHg-H- CH=C-CHg-CH=O-CHgT
H-.
H-
4-TCi-C6H4- H-3-Br-C6H4- -y H-
H- 1620138
H- . GHg=GH-CH2- CH3-
O2H5- CH3-
11-C3H7- H- -
3 7 11-G3H7-
H-
H-
H-
H-
H-
H-
H-
CH=C-CH2- H-
inj TT TT
HO-CH2- H-
4-Cl-C6H4- H-
00381 1/1S63

Claims (1)

  1. Pat ent ans pruch
    Verfahren zur Herstellung von Chinazölinverbindungen der Formeln I, II und III, dadurcii gekennzeichnet, daß
    man
    a) ein Chinazolin der Formel-
    in der A und B Halogenatome, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Äther- oder Thioathergruppen "bedeuten oder einer dieser Buchstaben die Gruppe
    R,
    NC
    oder -Z
    darstellt, mit der geeigneten Menge eines Amins der
    Formel .R
    oder HZ
    umsetzt, oder
    "b) eine VerMndung der Forme 1
    Halogen (oder
    C= Ή oder R
    00 981 1/156 3
    mumm
    mit einem Guanidin der Formel
    m .
    in der A die Gruppe —H!^* »- -N^ — oder -Z
    darstellt, wobei IL bis Rg und Z die angegebene Bedeutung haben» umset«t?; und
    o) gegebenenfalls das Produferb der Stufe (a) oder der Stufe (b) | unter Ersatz eines Wksserstoffiatöms an einem Stickstoffatom von R1 bis R, und Z und/oder eines Wasserstoffatoms an einem Sauerstoff atom von Rg und/oder Rg alkyliert, aralkyliert oder alkenyiiert, und/oder Z alkanoyliert oder aroyliert, und · -
    d) gegebenenfalls die pharmasseutiach annehmbaren Säureadditionssalze bildete -_*■■■
    'Öiias. Pfizer 4 CoM Jno*
    Rec
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2919800A1 (de) * 1978-05-18 1979-11-22 Pfizer 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE3429415A1 (de) * 1984-06-25 1986-01-02 Orion Corp. FERMION, Espoo Wasserfreie, stabile und kristalline form von prazosinhydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
CS236097B1 (en) * 1983-06-01 1985-05-15 Jan Koenig Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation
IL101243A (en) * 1991-03-20 1999-12-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history
EP0558245A1 (de) 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclische Verbindungen als Alpha-1-Adrenergene und 5HT1A-Rezeptor-Antagonisten
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
RU2507198C1 (ru) * 2012-09-10 2014-02-20 Владимир Иванович Петров Производные хиназолина, обладающие ноотропной и антигипоксической активностью
RU2507199C1 (ru) * 2012-09-10 2014-02-20 Владимир Иванович Петров Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью
JPWO2017150174A1 (ja) * 2016-03-04 2019-06-13 株式会社 シンスター・ジャパン 2,4−ジアミノキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬品組成物、及び、特定の構造を有する2,4−ジアミノキナゾリン誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2919800A1 (de) * 1978-05-18 1979-11-22 Pfizer 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE3429415A1 (de) * 1984-06-25 1986-01-02 Orion Corp. FERMION, Espoo Wasserfreie, stabile und kristalline form von prazosinhydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung

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