DE1620138C3

DE1620138C3 - Substituierte 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1620138C3
Application number: DE1966P0039852
Authority: DE
Inventors: Hans-Juergen Ernst Groton Conn. Hess (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1965-07-06
Filing date: 1966-07-02
Publication date: 1978-08-17
Also published as: DK127599B; NO119278B; AT289122B; FR6396M; SE342454B; DE1620138B2; GB1156973A; CH473130A; BE683741A; DE1620138A1; AT289806B; AT300814B; ES339406A1; ES328686A1; SG12672G

Description

NH₂

worin R den Allyl- oder Methallylrest, den Benzoyl-, 2-Furoyl- oder 2-Thenoylrest oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel —CO—OR', worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest darstellt, bedeutet, und die pharmazeutisch akzaptablen Säureadditionssalze derselben.

2. Verfahren zur Herstellung der Chinazoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolin der allgemeinen Formel II

CH, O

NH₂

worin A ein Halogenatom oder einen Mercaptorest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit der geeigneten Menge eines Piperazins der allgemeinen Formel III

HN

N—R'

(III)

worin R" die für R in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt und die dabei gebildete Verbindung, wenn R" ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

RX

worin X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und eine erhaltene Base gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umwandelt

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline wie sie im Anspruch 1 definiert sind sowie Verfahren zu deren Herstellung.

2-DimethyIamino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolindihydrochlorid wurde von J. D. Th aye r et al. in Antibiotics and Chemotherapy, Bd. 2, Nr. 9, September 1952, S. 463—466 nach Untersuchung beschrieben, wobei festgestellt wurde, daß es sich um ein antibakterielles Mittel mit schwacher Wirksamkeit handelt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften und sind wertvoll als chemotherapeutische Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Lebewesen mit Bluthochdruck. Bei Versuchen an Hunden mit Bluthochdruck durch Nierenstörungen erwiesen sich bereits 0,06 mg des aktiven Bestandteils pro kg Körpergewicht als wirksam bei der Herabsetzung des Blutdrucks von 240/133 mbar (180/100mm Hg)auf 213/133 mbar(160/100 mm Hg).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bevorzugt nach dem in Anspruch 2 angegebenen Verfahren, aber auch nach anderen, später genannten Verfahren erhalten werden.' s*
Die Ausgangsverbindungen werden durch Cyclisierung von Ureidoderivaten von 4,5-Dimethoxy-anthranilsäure, Amiden, Nitrilen und Estern mit wäßrigen Basen oder Säuren hergestellt. Die Ureidöderivate erhält man durch Umsetzung der genannten Säure mit Natrium- oder Kaliumcyanat oder mit Harnstoff. Nach der Cyclisierung wird das erhaltene 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxychinazolin in 2- und 4-Stellung mit einem Gemisch von Phosphorpentachlorid und Phosphorylchlorid oder mit einem Gemisch von Phosphorylchlorid in Ν,Ν-Dimethylanilin chloriert (Curd et al, J. Chem.

Soc, 1947, S. 777).

Das im Verfahren gemäß Anspruch 2 als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin erhält man durch Umsetzung äquimolarer Mengen Ammoniak in Tetrahydrofuran und 2,4-Dichlor-ö^-dimetlioxychinazolin. Gewöhnlich beträgt in der Praxis jedoch ein Überschuß von Ammoniak vorzugsweise 1 bis 10 Mol, um das Reaktionsgleichgewicht so zu verschieben, daß die Umsetzung vollständig ist. Die Temperatur, bei der diese Umsetzung durchgeführt werden kann, liegt zwischen 25 und etwa 200⁰C für eine Dauer von 1 bis 48 Stunden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur liegt während vorzugsweise etwa 4 Stunden bei etwa 25 bis 60⁰C. Nach vollendeter Umsetzung wird das Produkt auf übliche Weise gewonnen. So kann z. B. das Lösungsmittel eingedampft und der rohe Feststoff mit Wasser verrieben werden oder in kristalliner Form aus wäßriger Säure ausgefällt und anschließend aus einer großen Anzahl organischer Lösungsmittel umkristallisiert werden, z. B. aus Methanol der Dimethylformamid.

Der Ersatz von Chlor in 2-Stellung des Chinazolinkerns wird durch Umsetzung des 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolins mit einem entsprechenden Piperazinderivat in einem wäßrigen oder einem organischen Lösungsmittel erreicht. Im allgemeinen wird ein Basenüberschuß verwendet während bevorzugte organische Lösungsmittel für diese Zwecke polare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder die niedrigen Alkohole, wie

so Methanol und Äthanol sind. Das Reaktionsgemisch wird von 100 auf 160⁰C erhitzt, und zwar während 1 bis 65 Stunden in einem verschlossenen Druckgefäß. Die bevorzugte Reaktionszeit beträgt 4 Stunden, und die Reaktionstemperatur beträgt 140⁰C. Nach vollendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel eingedampft und das Produkt aus einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser umkristallisiert Man verwendet z. B. Methanol/Wasser.

Die allgemein bekannten Verfahren zur Herstellung von Salzen basischer Verbindungen sind auch auf die erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar und werden in den folgenden Beispielen erläutert Solche Salze können sowohl mit pharmazeutisch annehmbaren als auch pharmazeutisch nicht annehmbaren Säuren gebildet werden. Unter »pharmazeutisch annehmbaren Säuren« versteht man solche salzbildenden Säuren, die die Toxizität der basischen Verbindung nicht wesentlich erhöhen. Die bevorzugten Salze sind die Säureanlage-

io Zi)

10

rungssalze. Diese Salze sind in der Therapie besonders wertvoll. Sie umfassen Salze von Mineralsäuren, wie

Chlorwasserstoffjodwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphor- und Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure sowie
Salze von organischen Säuren, z. B. von Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäure, z. B. Paratoluolsulfonsäure und dergleichen.

Die pharmazeutisch nicht annehmbaren Säureanlagerungssalze sind, obwohl nicht brauchbar in der Therapie, wertvoll zur Isolation und Reinigung der als biologisch aktiv erkannten neuen Verbindungen. Darüber hinaus sind sie wertvoll für die ■ Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze. Aus dieser Gruppe sind die gebräuchlicheren Salze solche, die mit Fluorwasserstoffsäure und Perchlorsäure gebildet werden. Fluorwasserstoffsalze sind für die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze besonders wertvoll, z. B. für die Herstellung des Chlorhydrats durch Lösung in Chlorwasserstoffsäure und Umkristallisation des gebildeten Chlorhydrats. Die Perchlorsäuresalze sind wertvoll für die Reinigung und Kristallisation der neuen Verbindungen.

Während die beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Ausgangsverbindungen bzw. der erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf verbesserte Ausbeuten bevorzugt werden, können auch andere Methoden wie die folgenden angewandt werden:

1) Halogenierung eines entsprechend substituierten

2-Piperazino-6,7-dimethoxy-3 H-chinazolin-4-ons ^J unter Erzielung der entsprechenden 4-Halogenchinazoline und nachträgliche Umsetzung mit Ammoniak in 4-Stellung.

2) Bildung einer Thioverbindung des 6,7-Dimethoxy-

1 H,3 H-chinazoliri-2,4-dions mit oder ohne nachfolgende Alkylierung und Umsetzung mit Ammo" niak und einem entsprechenden Piperazinderivat

3) Nachträgliche Substitution des Piperazinorestes in 4-Stellung gemäß Anspruch 2.

4) Umsetzung von entsprechenden N-Amidino-piperazinen mit 2-Amino- oder 2-Chlor-4,5-dimethoxybenzonitril unter Bildung von entsprechenden 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychtnazolinen.

5) Umsetzung von entsprechenden N-Amidino-piperazinen mit 2-Amidino-4,5-dimethoxy-anilin unter ^j0 Bildung von entsprechenden 2-Piperazino-4-amino-öy-dimethoxy-substituiertenChinazolinen.

6) Umsetzung von 2-Chlor-4-alkoxy- oder von 2-ChIor-4-methylthio-6,7-dimethoxychinazolin mit Ammoniak und entsprechenden Piperazinen unter Bildung von entsprechenden 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen.

In Methode 1) werden die entsprechenden 3 H-Chinazolin-4-one, z. B. mit Reagentien wie

Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dergleichen

unter Gewinnung der entsprechenden 4-Halogenchinazoline halogeniert, die dann mit Ammoniak nach den bereits beschriebenen Verfahren umgesetzt werden. Bei dieser Methode wird eine äquimolare Menge,

45 vorzugsweise jedoch ein Überschuß, eines der erwähnten Halogenierungsmittel dem 3 H-Chinazolin-4-on oder einem Säuresalz z. B. dem Chlorhydrat, Sulfat, Phosphat, Bromhydrat oder dergleichen, zugesetzt. Das Reagens wird langsam bei Zimmertemperatur zu dem Chinazolin gegeben, und dann wird das Gemisch etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die zuletzt genannte Zeit reicht für Proben von etwa 10 g des Chinazolins aus. Für größere Ansätze sind dann selbstverständlich längere Zeitspannen der Rückflußbehandlung erforderlich, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen. Die Flüssigkeiten werden eingedampft, und der resultierende kristalline Rückstand wird dann erneut in einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder den entsprechenden Kaliumsalzen gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit einem Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Äthyläther, extrahiert Obwohl das spezifische Extraktionsmittel kein wesentlicher Teil des Verfahrens ist, wird im Hinblick auf Bequemlichkeit und Sicherheit Chloroform bevorzugt. Die kombinierten Extrakte werden mit einem Trocknungsmittel, z. B. Natriumsulfat, Kaliumcarbonat oder dergleichen getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft unter Erzielung des in 4-Stellung mit Chlor oder Brom substituierten Chinazolins. Die entstehende Verbindung wird mit Ammoniak nach irgendeiner der erwähnten Methoden umgesetzt.

Das entsprechende 2-Piperazino-6,7-dimethoxy-3 H-chinazolin-4-on wird durch Umsetzung des entsprechenden 2-Halogen-3 H-chinazolin-4-ons mit dem jeweiligen Piperazinderivat hergestellt.

Ein anderes Verfahren, das diese Methode einschließt, besteht in der Umsetzung des 4-Halogenchinazolins mit mindestens einer äquimolaren Menge Natriumsulfid, Thioharnstoff, Thioacetamid oder Natriummethylmercaptan. Natriumsulfid wird aus einer wäßrigen Lösung umgesetzt, Natriummethylmercaptan kann entweder aus wäßriger oder Alkanollösung umgesetzt werden, so z. B. aus Methanol, Äthanol oder Iospropanol. Thioharnstoff und Thioacetamid werden aus Alkanollösung umgesetzt, vorzugsweise Äthanol. Die Umsetzung des 4-Halogenchinazolins mit diesen schwefelhaltigen Verbindungen wird unter Rückfluß während etwa 2 bis 8 Stunden durchgeführt, je nach der Größe der Proben. Die Reaktionsprodukte fallen aus dem gekühlten Reaktionsgemisch aus und können dann aus Lösungsmitteln, z. B. Äthanol-Wasser-Gemischen, umkristallisiert werden. Die umkristallisierten und getrockneten Produkte können dann mit Ammoniak nach den zuvor beschriebenen Verfahren für die Umsetzung von 4-Halogenchinazolinen umgesetzt werden.

Nach Methode 2) wird 6,7-Dimethoxy-l H, 3 H-chinazolin-2,4-dion mit z. B. Phosphorpentasulfid unter Bildung von 2,4-Dithiochinazolin umgesetzt, das wieder um mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid unter Bildung des Alkylthioderivates umgesetzt wird. Das Alkylthioderivat wird dann mit Ammoniak und dem entsprechenden Piperazinderivat nach den beschriebenen Methoden für die Umsetzung des entsprechenden 2,4-Dichlorchinazolins umgesetzt.

Die Verbindungen werden durch Umsetzung mindestens einer äquimolaren Menge Phosphorpentasulfid mit dem Chinazolin-2,4-dion und vorzugsweise einem Überschuß des Pentasulfids, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen, erhalten. Obwohl das Chinazolin in jedem nichtreaktiven Lösungsmittel gelöst werden kann, bevorzugt man die Verwendung

einer Pyridinlösung. Das Pentasulfid wird unter Rühren bei Zimmertemperatur zu der Lösung gegeben und dann unter fortgesetztem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Wie bei der vorstehenden Methode hängt die Rückflußzeit von der Größe der Probe ab. Nach der Rückflußbehandlung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit heißem Wasser zersetzt und das feste Dithion von dem Gemisch abfiltriert. Zu dem Dithion wird ein Lösungsmittelgemisch aus wäßriger Base und einem Alkanol gegeben. Bei dieser Methode verwendbare Basen sind z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Methanol, Äthanol, Isopropanol und Butylalkohol können dabei verwendet werden, wobei Methanol im Hinblick auf seinen niedrigen Siedepunkt bevorzugt wird. Zu der Lösung wird langsam unter Rühren eine mindestens zweimolare Menge eines Alkylierungsmittels gegeben, nämlich ein Alkyljodid, Alkylchlorid, Alkylbromid oder ein entsprechendes Benzylhalogenid. Im Hinblick auf die Leichtigkeit ihrer Entfernung als Alkylmercaptoderivate von Chinazolin werden Methyl- und Benzyljodide bevorzugt Das Gemisch wird für etwa 2 Stunden auf den Siedepunkt des Wassers erhitzt. Für große Proben und niedrigere Temperaturen kann diese Zeit verlängert werden. Das Gemisch wird gekühlt und das ausgefallene Produkt von dem Gemisch abfiltriert. Das entstehende 2,4-Dialkyl- oder 2,4-Dibenzylmercaptochinazolin wird nach einem der vorstehenden Verfahren zur Umsetzung von 2,4-Dichlorchinazolinen mit Ammoniak und dem entsprechenden Piperazinderivat umgesetzt.

Diese Verbindungen können auch direkt durch Umsetzung des Dithions mit dem entsprechenden Piperazinderivat und dann mit Ammoniak hergestellt werden, wobei äquivalente Ausbeuten des Produktes erhalten werden.

In Methode 3) wird 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin wie bereits in Anspruch 2 angegeben mit Alkanoylbromiden und Alkanoylchloriden, deren Alkanoylreste 2 bis 7 Kohlenstoffatome haben, Benzoylchlorid, Benzoylbromid, 2-Furoylhalogenid und 2-Thenoylhalogenid, deren Halogen, Chlor oder Brom ist, oder Allylhalogenid und Methylallylhalogenid, deren Halogen Brom oder Chlor ist, umgesetzt. In der erwähnten Umsetzung wird mindestens eine äquimolare Menge des Halogenide, vorzugsweise ein Überschuß, um die Vollständigkeit der Umsetzung sicherzustellen, einer Lösung des Chinazoline in einem organischen Lösungsmittel zugesetzt, z. B. in einem Methylalkylketon, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Alkanol bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird, je nach Größe der Probe, mindestens ^xlz Stunde und bis zu etwa 5 Stunden gerührt.

Obwohl längere Reaktionszeiten angewandt werden können, führen sie zu einer schädlichen Rauchbildung. Niedrigere Temperaturen erfordern zur Umsetzung der Verbindungen längere Reaktionszeiten. Das feste Produkt wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und kann aus Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen umkristallisiert werden.

Bei Methode 4) wird z. B. 2-Amino-4,5-dimethoxybenzonitril mit einem entsprechend substituierten N-Amidino-piperazin, einem Guanidinderivat, in dem eine Aminogruppe durch den Piperazinorest ersetzt ist, umgesetzt. Bei dieser Methode wird das Benzonitrilderivat in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Äthylenglycol gelöst. Eine äquimolare Menge und vorzugsweise ein Überschuß des Guanidins wird zugesetzt, und das Gemisch wird für etwa 4 bis 15 Stunden auf etwa 150° C erhitzt.

Während niedrigere Temperaturen über längere Zeiten angewandt werden können, wird, um die Vollständigkeit der Umsetzung sicherzustellen, die Dauer von 12 Stunden für 0,1 molare Mengen der Reaktionsteilnehmer bevorzugt. Nach dem Erhitzen

ίο wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, Wasser zugesetzt und das Gemisch gekühlt. Die ausfallenden Feststoffe werden aus dem Gemisch abfiltriert und aus Lösungsmitteln, z. B. Methanol, Wasser, umkristallisiert und getrocknet.

Bei Methode 6) werden 2-Chlor-4-alkoxy-6,7-dimethoxy-chinazoline (Herstellung beschrieben durch Curd, L a η d q u i s t und Rose, J. Chem., 1947, S. 775—783) unter Rückfluß einige Stunden mit einer entsprechenden Piperazinverbindung in Alkohol unter Erzielung des entsprechenden 2-Piperazino-4-alkoxy-6,7-dimethoxychinazolins umgesetzt. Diese Verbindungen werden dann bei höheren Temperaturen mit Ammoniak umgesetzt, um in der 4-Stellung eine Substitution durchzuführen.

Die entsprechenden 2-ChIor-4-alkylthio-6,7-dimethoxy-chinazoline werden nach der gleichen Methode umgesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf Grund ihrer blutdrucksenkenden Eigenschaften gegen

jo Bluthochdruck verabreicht, und zwar entweder aHein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil zum Träger wird durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, durch den gewählten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt. Sie können z. B. mit Trägern in Tablettenform verabreicht werden, wobei als Träger Laktose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat dienen. Oft werden verschiedene Abbaumittel, wie Stärke, Alginsäure und verschiedene komplexe Silikate zusammen mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum verwendet. Für die orale Verabreichung in Kapselform sind Laktose und hochmolekulare Polyäthylenglycole bevorzugte Materialien. Wenn wäßrige Suspensionen erwünscht sind, werden die wesentlichen aktiven Bestandteile mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert. Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedene Kombinationen von

so Verdünnungsmitteln werden verwendet. Für die parenterale Verabreichung werden Lösungen der aktiven Bestandteile zusammen mit anderen löslichen Stoffen, wie Glucose oder Kochsalz verwendet. Solche wäßrigen Lösungen sollten zweckmäßigerweise falls erforderlich gepuffert werden, um sie isotonisch zu machen.

Die zur Herabsetzung des Bluthochdrucks bei Lebewesen mit Bluthochdruck erforderliche Dosierung wird durch die Art und das Ausmaß des Überdrucks bestimmt. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Dosen bei gradueller Steigerung der Dosis bis die Optimalmenge bestimmt ist, verabreicht werden. Es wird im allgemeinen gefunden, daß, wenn die Verbindung oral verabreicht wird, größere Mengen des aktiven Bestandteils erforderlich sind, um die gleiche Herabsetzung des Blutdrucks herbeizuführen, die bei parenteraler Verabreichung einer kleineren Menge hervorgerufen wird. Im allgemeinen reduzieren etwa 0,02 bis 200 mg des aktiven Bestandteils pro kg

Körpergewicht, wenn sie in einer einzelnen Dosis oder verschiedenen Dosen gegeben werden, den Blutdruck wirksam. Tabletten mit 20 bis 250 mg des aktiven Bestandteils sind besonders wertvoll.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

A Herstellung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin

Zu 800 ecm einer Lösung von wasserfreiem Ammoniak in Tetrahydrofuran werden bei Zimmertemperatur 30 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin gegeben (F. H. S. Curd et al., J. Chem. Soc, 1948). Das Gemisch wird 44 Stunden gerührt. Das ausgefällte Produkt (29 g, Schmelzpunkt 267 bis 268°C) wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert unter Erzielung von 19 g des Titelprodukts vom Schmelzpunkt 302°C unter Zersetzung.

Analyse für C10H10N3O2CI:

Ben: C 50,11, H 4,20, N 17,53, Cl 14,79; gef.: C 49,99, H 4,27, N 17,52, Cl 14,82.

B Herstellung von Piperazin-1 -carbonsäureisobutylester

11,6 g wasserfreies Piperazin in 127 cm³ Äthanol und 16 cm³ Wasser wurden unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten mit 22,6 g einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure versetzt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60° C. Dann wurden im Verlauf von weiteren 30 Minuten 8,75 g Isobutylchlorformiat zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Piperazindihydrobromid, welches auskristallisierte, wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das öl wurde in Wasser aufgenommen, mit verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid neutralisiert und nacheinander mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, und das Methylenchlorid wurde abgedampft, wobei man 9,9 g eines Öls erhielt, das im Vakuum bei einem Siedepunkt von 87 bis 90°C/0,3 mm Hg destilliert wurde. Die Ausbeute des farblosen Produktes betrug 7,17 g oder 60% der Theorie.

Die gleiche Arbeitsweise wurde zur Herstellung von

1 -(2-Furoyl)-piperazin, 1 -Allylpiperazin, 1 -(2-Methylallyl)-piperazin,

1 -Crotonylpiperazin,

Piperazin-1 -carbonsäurepropylester, Piperazin-1 -carbonsäure-allylester und Piperazin-1 -carbonsäure-n-pentylester

angewandt.

C Herstellung von 2-Methylmercapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin

10 g 6,7-Dimethoxy-l H, 3 H-chinazolin-2,4-dion in 200 cm³ Pyridin wurden mit 30 g Phosphorpentasulfid versetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit heißem Wasser zersetzt. Das feste Material wurde von der Mischung abfiltriert. Das Produkt war 6,7-Dimethoxy-l H, 3 H-chinazolin-2,4-dithion.
0,1 Mol 6,7-Dimethoxy-l H, 3 H-chinazolin-2,4-dithion in 200 cm³ einer 1 n-Kaliumhydroxidlösung und 100 cm³ Methanol wurden langsam unter Rühren mit 0,22 Mol Methyljodid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, gekühlt, und der erhaltene Niederschlag wurde von der Mischung abfiltriert. Das Produkt war 2,4-Dimethylmercapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin.

0,1 Mol 2,4-Dimethylmercapto-6,7-dimethoxychinazolin in 200 cm³ Tetrahydrofuran wurden mit einer Lösung von 0,1 Mol wasserfreiem Ammoniak in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und der sich bildende Niederschlag wurde gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei man 2-Methylmercapto^-amino-ej-dimethoxychinazolin erhält.

Beispiel 1

4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazoIinyl)-piperazin-1 -carbonsäureisobutylester

Ein Gemisch aus 7,17 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 11,7 g Piperazin-1-carbonsäureisobutylester in 80 cm³ Äthanol wurde 4 Stunden in einer Druckbombe auf 14O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 300 cm³ Wasser zerrieben. Das unlösliche Material wurde vom Wasser abfiltriert und in 50 cm³ Methanol gelöst. Das Methanol wurde durch 50 cm³ Äthylacetat ersetzt, und das Produkt wurde ausgefällt und durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde in warmer 1 n-Chlorwasserstoffsäure in Äthanol gelöst und abgekühlt. Die Kristalle des erhaltenen Hydrochlorids wurden vom Lösungsmittel abfiltriert und getrocknet, wobei 8,1 g des Produktes (62% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 278° C erhalten wurden.

Analyse TUrC₁₉H₂₇O₄N₅HCl V₂ H₂O:

Ber.: C 52,47, H 6,72, N 16,12, Cl 8,15;
gef.: C 52,69, H 6,86, N 16,23, Cl 7,86.

Beispiel 2

2-(4-Allylpiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin

18,9 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 280 cm³ Isoamylalkohol wurden mit 19,9 g 1-Allylpiperazin, hergestellt wie in Beispiel 3, versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das gebildete 1-Allylpiperazinhydrochlorid wurde mit Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das beim Zerreiben mit Hexan kristallisierte. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 20,4 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201° C erhalten wurden.

Das Hydrochloridsalz wurde durch erneutes Lösen des Produktes in Äthanol/1 n-Chlorwasserstoffsäure und Abkühlen hergestellt. Die erhaltenen Kristalle schmolzen nach dem Trocknen bei 282 bis 283° C.

nO9 633/21

Beispiel 3

4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-piperazin-1 -carbonsäureäthylester-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus Äthyl- 1-piperazincarbonsäureester und 2-ChIor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin hergestellt.

Analyse WrC₁₇H₂₃O₄N₅HCl V₂ H₂O: Ber.: C 50,19, H 6,19, N 17,22, Cl 8,71; gef.: C 49,78, H 6,15, N 17,11, Cl 8,70.

Schmelzpunkt: 277 bis 278° C.

Beispiel 4

4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-piperazin-1 -carbonsäureallylester-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus Piperazin-1-carbonsäureallylester und 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 260 bis 262° C.

Beispiel 5

2-(4-Allyl-piperazino)-4-amino-6,7-dimethyloxychinazoIin

Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2-Methylmercapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 0,12MoI 1-Allylpiperazin in Isoamylalkohol wurde 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde IO

langsam mit Hexan versetzt, und die sich bildenden Feststoffe wurden gesammelt. Das Produkt war 2-(4-Allyl-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201⁰C.

Beispiel 6

2-(4-Allylpiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin

0,1 Mol 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 300 cm³ Methanol wurde bei 50⁰C unter kräftigem Rühren mit 0,1 Mol Allylbromid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt, und das kristalline Material wurde abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das gewünschte Produkt.

JO

Beispiel 7

2-[4-(2-Furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin

0,1 Mol 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazo-Iin in 300 cm³ Methanol wurde unter kräftigem Rühren mit 0,1 Mol 2-Furoylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Feststoffe wurden abfiltriert, wobei man das gewünschte Produkt'mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280⁰C erhielt.

Beispiele 8—13

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.

Beispiel Nr. R

Schmelzpunkt Ausbeute Krist. Lösungsmittel")

Schmelzpunkt,

°C,

Hydrochlorid

Il

8 C CH2CH2CH3
O

Il

9 —C—O(CH₂)₂CH₃

Il

10 — C—0(CH₂J₃CH₃

Il

11 —C—O(CH₂)₄CH₃

12 —C—O(CH₂)₅CH₃

13 —C-

274—276 94 Methanol

244—247 66 Methanol/Propyläther

187—189 273—275

276—278^d)

Chloroform/Isopropyläther 258—261 ^d)

60 Äthanol/Salzsäure

154—156 77 Äthanol/Wasser

78 Äthanol/Salzsäure

236—237

273—275

Fortsetzung

12

Beispiel Nr. Formel

Berechnet, % C H

Cl

Gefunden, %
C H

Cl

8	C₁₈H₂₅N₅O₃	60,15	7,01	8,06	19,49	59,88	7,19	7,92	19,47
9	C₁₈H₂₅N₅O₄	57,58	6,7 t		18,66	57,35	6,55		18,50
10	C₁₉H₂₇N₅O₄	58,59	6,99	8,25	17,98	58,44	7,02	8,12	17,85
11	C₂₀H₂₉N₅O₄	54,60	6,87	15,91	54,64	6,90	15,67
12	QiH₃₁N₅O₃	62,82	7,78	17,44	62,71	7,85	17,36
13	C₂₁H₂₃N₅O₃ · HCl	58,67	5,62	16,29	58,50	5,66	16,11

°) Das Kristallisationslösungsmittel bezieht sich auf die in der mit »Formel« bezeichneten Spalte genannte Verbindung. ■*) In äthanolischer Salzsäure gebildetes Hydrochlorid.

Die nachfolgenden Angaben dienen der Erläuterung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere hinsichtlich ihrer Wirksamkeit zur Verminderung des Blutdruckes bei Lebewesen mit hohem Blutdruck, wurde durch die folgenden Versuche an Hunden mit renalem hohen Blutdruck ermittelt. Die Verbindungen wurden in Form von Kapseln oral verabreicht. Die wirksame Dosis war die, welche den Blutdruck von 180/100 auf 160/100 mm Hg senkte. Die Testergebnisse wurden folgendermaßen bewertet:

0 = Blutdruck wurde weniger als 10 mm Hg

erniedrigt

+ = Blutdruck wurde von 10 bis 20 mm Hg

erniedrigt

+ + = Blutdruck wurde von 21 bis 35 mm Hg erniedrigt

+ + + = Blutdruck wurde über 35 mm Hg erniedrigt.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

Minimale wirksame
Konzentration

(mg/kg)

CH₃
CH₂=C-CH₂-

O
C₂H₅O-C-

1,25

0,075

CH₂=CH-CH₂-O-C- 1,25

CH₃-CH-CH₂-O-C-CH,

0,075

Beispiel Nr.

Wirksamkeit bei mg/kg 0,31 1,25

10,0

50

55

60

Weitere Untersuchungen zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirksamkeit erfindungsgemäßer Verbindungen gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren ergaben für die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 die folgenden Ergebnisse:

2-[4-(2-Thenoyl-piperazino]-4-arnino-6,7-dimethoxychinazolin zeigte bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1,25 mg/kg eine Blutdrucksenkung von 22 mm Hg.

Bei Vergleichsversuchen hinsichtlich der Prüfung auf antihypertensive Wirksamkeit bei oraler Verabreichung an renal hypertensive Ratten wurde als Vergleichsverbindung Hydralazin gewählt und als erfindungsgemäße Verbindung das Hydrochlorid von 4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-piperazin-1 -carbonsäureisobutylester (Beispiel 1) verwendet.

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde oral an bei Bewußtsein befindliche hypertensive Ratten in Dosen von 0,156—20 mg/kg verabreicht. Bei einer Dosis von 1,25 mg/kg lieferte die erfindungsgemäße Verbindung einen signifikanten Abfall des Blutdrucks. Die Wirkungsdauer überschritt 24 Std. Im Vergleich mit Hydralazin war die erfindungsgemäße Verbindung wirksamer und hatte eine größere Wirkungsdauer. Die Ergebnisse der Untersuchung sind aus Tabelle 1 ersichtlich.

Tabelle 1	Dosis mg/kg p. o.	und Hydralazin auf den Blutdruck	von bei Bewußtsein	2 Std. nach der Behandlung	befindlichen
		Zahl der Ratten	Mittlerer arterieller Blutdruck, mm Hg Durchschnittswerte ± Standardfehler	154 ±5
Wirkung von erfindungsgemäßer Verbindung renal hypertensiven Ratten, p. o.			Kontrolle vor der Behandlung	135 ± 3 132+4 120 ±4 110 ±5 103 ±4 93 ±5	24 Std. nach der Behandig.
Behandlung	0,156 0,625 1,25 2,5 5,0 20,0	7	152 ±5	136±2 131 ±3 123 ±5 113 ±4	151+4
	1 . 4 8 16	8 8 7 8 8 8	138 + 3 142 ±2 140 + 2 144 ±3 142 + 2 139 + 2		140 ±2 143 ±3 124 ±4 127 ±3 113+5 97 + 5
H₂O 10 ml/kg		8 8 6 8	143 ±2 147 + 3 142 + 2 145 ±5	142 ±5 137±3 138+4 140 ±3
Hydrochlorid der Ver bindung von Beispiel 1
Hydralazin

Antihypertensive Wirksamkeit bei bei
Bewußtsein befindlichen renal hypertensiven Hunden

Die erfindungsgemäße Verbindung, das Hydrochlorid von 4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyI)-piperazin-1-carbonsäure-isobutylester (Beispiel 1) wurde oral in 28 Experimenten in Dosen von 0,005—20 mg/kg an 12 bei Bewußtsein befindlichen hypertensive Hunde verabreicht. Der hypotensive Effekt war dosenabhängig

und erreichte bei 0,15 mg/kg 52 mm Hg. Es trat keine weitere Zunahme der Wirksamkeit mit einer Zunahme der Dosis auf.

Unter gleichen experimentellen Bedingungen wurde Hydralazin bei oral verabreichten Dosen von 0,3—40 mg/kg untersucht. Sein hypotensiver Effekt trat nicht bei 0,3 mg/kg ein, sondern bei 1,25 mg/kg und höheren Dosen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung und Hydralazin auf den systolischen Blutdruck und die Pulszahl

von bei Bewußtsein befindlichen hypertensiven Hunden

Präparat	Dosis	Zahl der	Kontroll-	Maximale	Mittlere	Kontroll	Maximale	Mittlere
	mg/kg,	Experi	systolischen	Abnahme	Abn.	Putszahl	Änderung	Änderung der
	p. o.	mente	Blutdruck,	des Blut	mm Hg ±		der Pulszahl	Pulszahl,
			mm Hg	drucks in	Standard	Schläge/	in 2 oder	Schläge/Min.
				2 oder 6 Std.	fehler	Minute	6 Std. nach	± Standard
				nach der Be			der Behand	fehler
				handlung			lung,
				mm Hg			Schläge/Min.
Verbindung von	0,005	2	190, 150	0,0	0	84,85	-5,24	10
Beispiel 1 als IJ J ti I Λ «.ϊ Λ	0,02	2	168, 180	21, 16	19	75, 108	27,3	15
Hydrochlorid	0,075	6	192, 163, 181	42, 27, 50	34 ±4	99, 81,	1, 10,5	2±3
			191, 165, 201	25, 27, 33		82, 84,	- 2, 5, - 8
						62, 119
	0,15	4	183, 187,	47, 59,	52 ±6	81,83	14, 14	7+4
			181, 198	63,38		85, 111	3,-3
	0,625	4	174, 161,	69,35	46±8	77,74	31, -7,	12 + 9
			194, 180	40,38		82,84	4,21
	1,25	4	181, 184,	59, 45,	46 ±6	84, 83,	13,8,	4±7
			163, 190	31,48		70,99	11, - 16
	5,0	4	151, 168,	26, 34,	39 ±5	77, 90,	0, 1,	13±7
			186, 199	50,44		85, 100	22,29
	20,0	2	150, 168	33,36	35	95, 119	-7,23	8
Hydrazalin	0,3	2	164, 195	0,0	0	95,88	21, 11	16
	1,25	4 '	166, 151,	23, 19,	21 ±2	74, 92,	30,38	50 ±10
			152, 181	18,27		86, 100	60, 73
	10,0	4	168, 175,	55, 60,	58 ±8	89, 70,	90, 77,	83 ±4
			160, 148	47,25		119, 119	47,89
	40,0	2	145, 145	62,58	60	120, 146	83,63	73

In vier Experimenten wurde die erfindungsgemäße Verbindung elf Tage lang täglich in Dosen von 0,15 mg/kg p.o. verabreicht. Der Blutdruck wurde am 1., 6. und 11. Tag der" Verabreichung gemessen. Im Vergleich mit dem ersten Tag der Behandlung war die Blutdrucksenkung am sechsten und elften Tag weniger deutlich. In einer anderen Gruppe von vier Hunden wurde die erfindungsgemäße Verbindung zehn Tage

oral bei einer Dosis von 1,25 mg/kg verabreicht und der Blutdruck am 1., 6. und 10. Tag gemessen. Der hypotensive Effekt nahm mit der wiederholten Verabreichung ab, während der Blutdruck auf dem verminderten Niveau verblieb. Die Pulszahl wurde nicht verändert. LD50-Werte für einige erfindungsgemäße Verbindungen und Hydralazin bei oraler Verabreichung an Mäusen sind folgende:

Beispiel

Verbindung

LD₅₀

(mg/kg)

Hydralazin (Vergleichsverbindung) 278

1 4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-piperazin-l-carbonsäure-isobutylester 900

2 2-(4-Allyl-piperazino)-4-amino.6,7-dimethoxy-chinazolin 1070

3 4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-piperazin-l-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid > 1500

7 2-[4-(2-Furoyl)-piperazino]-4-arnino-6,7-dimethoxychinazolin > 5000

8 2-(4-n-Butyryl-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid > 1500

9 4-(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolinyl)-piperazin-l-carbonsäure-n-propylester-hydrochlorid >600 13 2-(4-Benzoyl-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid > 1500

2-[4-(2-Thenoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid > 1500

809 633/21

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline der allgemeinen Formel I

CH₃O

CH, O

N—R