DE1695595A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4a(H)-pyrimido-[5,4-b][1,4]-benzothiazin-2,4-dionen - Google Patents

Description

Chas. Pfizer & Co. Inc. New York, N.Y. VStA

Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4a(H-)-pyrimido-/5,4-b//T,47-benzothiazin-2,4-dionen

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

in welcher R₁ und Rp für eine normale Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppe, X für eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenoxy-, o-Carboxyphenoxy-, Alkylsulfid- oder Arylsulfidgruppe, eine normale Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, Chlor oder Brom, und Y^ und Υ« für eine Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther-, Carbäthoxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Trxfluormethylgruppe und, wenn Y^ und Yp an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, für eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe stehen, vorausgesetzt, dass

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dann, wenn X ein Chlor- oder Bromatom ist, weder Y₁ noch Y₂ Carboxy- oder Carboxymethyläthergruppen darstellen.

Das hier verwendete Bezifferungssystem ist das von den "Chemical Abstracts" entwickelte.

Die 4a-Chlorverbindungen stellen ein Mittel dar zur Herstellung vieler Reihen neuer und wertvoller Verbindungen, wobei auch die damit verknüpften Umsetzungen neu sind. Die schematischen Darstellungen I und II geben eine Übersicht über die neuen Verbindungen und über die chemischen Zusammenhänge der vorliegenden Erfindung. Der Umfang der hier beschriebenen chemischen Reaktionen ist natürlich nicht auf die spezifizierten Angaben von R^, Rp, Y.. und Yp beschränkt; die einzigen Beschränkungen für die Stickstoff- und aromatischen Substituenten sind in Bezug auf die chemischen Umwandlungen diejenigen, die durch Syntheseschwierigkeiten und Wechselwirkungen zwischen Substituenten und den verschiedenen verwendeten Reagentien hervorgerufen werden.

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N 1 OH .S

' vii

109884/1801 SCHEMA I

VIII

SCHEMA II

Die erf indungsgemäs sen Verbindungen sind brauchbar als synthetische Zwischenprodukte und als cheinotherapeutisehe Mittel» wie z.B. als entzündungshemmende Mittel und als Inhibitqren der Phosphodies^eraeeW^pksamkeit.

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Die 4a-Chlor- und 4a-Brom-l,3-disubstatuierten 1_r2,3,4-Tetrahydro-4a(H)-pyrimido/5 j 4-b//i,4/benzothiazin-2,4-dione der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, von denen eine große Vielzahl von verwandten Verbindungen synthetisiert werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindung haben IL und R₂ die oben angegebene Bedeutung, ist X ein Chloratom und haben Y.. und Y₂ die obenangegebene Bedeutung, und inabesondere sind R₁ und R₂ Methylreste, X ist ein Chloratom, Y- ist Wasserstoff und Y„ ist ein 7-Chloratom.

Die 4a-Chlor-und Bromderivate der Verbindungen-I werden aus 4-Anilinourazilen der Formel ,

synthetisiert, in welcher R₁, R₂, Y₁ und Y₂ dieselbe Bedeutung wie für die Verbindungen I haben, wobei mit etwa 20 Volumenteilen Thionylchlorid oder Thionylbromid zum Rückfluß erhitzt wird. Thionylchlorid ist zwar das bevorzugte Reagens, jedoch gelten alle nachfolgenden Hinweise auf Thionylchlorid und die 4a-Chlorverbindungen auch für Thionylbromid und die 4a-Bromverbindungen. Bei der Durchführung der Umsetzung müssen die allgemeinen Vorsichtsmaßregeln beachtet werden, die wegen der Natur solcher Reagentien erforderlich sind, wie z.B. wasserfreie und sauerstoff freie Bedingungen. Weniger Thionylchlorid kann verwendet werden, wenn man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt; es wurde gefunden, daß zwei Äquivalente Thionylchlorid ausreichend sind, wenn Chloroform als Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, wobei 1/2 bis 4 Stunden ausreichend sind, und obwohl Rückflußtemperatur bevorzugt wird, können tiefere Temperaturen bei entsprechend längeren Reaktionszeiten angewendet werden.

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Die Abtrennung der 4a-Chlor-Zwischenprodukte erfolgt nach Methoden, welche dem Fachmann geläufig sind, wie Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren. Die 4a-Chlor-und 4a-Bromderivate der Verbindungen I sind bei Abwesenheit von Wasser und Sauerstoff in einem inerten Lösungsmittel beständig.

Wenn ein 4'-unsubstituiertes Anilinourazilderivat. als ein Substrat in der obigen Synthese verwendet wird, ist die entstehende Verbindung I in der 7-Position unsubstituiert. Wenn jedoch eine gewisse Menge Pyridin zugesetzt wird, z.B. etwa 10 bis 20 % des Volumens an Thionylchlorid, dann ist die entstehende Verbindung I in der 7-Stollung chloriert.

Die Anilinourazile, von welchen einige bisher unbekannt waren, können nach bereits bekannten Methoden synthetisiert werden, z.B. nach Goldner u.a. Ann., 694, 142 -(1966), wobei ein 1,3-disubstituiertes 4~Chlorurazil mit einem Anilin kondensiert wird. Auch 4-Aminourazile können auf ähnliche Weise zu den gleichen Produkten kondensiert werden. Ss ist zu beachten,' daß 4a-Chlorderivate von Verbindungen I keine Carboxysubstituenten oder carboxylaLtigen Substituenten am aromatischen Ring aufnehmen können. Wenn ein Anilinourazil, in welchem Y.. oder Yp eine Carboxy- oder Carboxymethyläthergruppe ist, den Reaktionsnedingungen unterworfen wird, dann wird der aromatische Substituent in eine Chloroformylgruppe umgewandelt.

Außer mit den vorstehend angegebenen Substituenten werden gleiche Ergebnisse auch dann erzielt, wenn R₁ und Rp sekundäre Alkylgruppen oder normale oder sekundäre Alkenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und Y^ und Y₂ Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carboxyme thyl-, Carbomethoxymethyl-, Carbäthoxymethyl- oder Carboxylatgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Acylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carbamat gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder tertiäre Aminogruppen sind. Weitere Methoden zur Herstellung von 4a-Chlorderivaten von Verbindung I, im Prinzip durch Behandlung verschiedener

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anderer Derivate des Systems mit Thionylchlorid, werden im nachfolgenden beschrieben.

Verbindungen I₁ in welchen X eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenoxy-, o-Carboxyphenoxy-, Älkylsulfid- und Arylsulfidgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe ist, werden aus Verbindungen I hergestellt, in welchen X ein Chlor- oder Bromatom ist, indem man diese mit einem entsprechenden Alkohol, Phenol, Alkyl thiol, Thiophenole Amin, Ammoniak oder Wasser umsetzt. Beispiele für bevorzugte Reagentien, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Phenol, Salicylsäure, Thiole mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, mono substituierte Amine mit primären oder sekundären Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzylamin, ß-Phenyläthylamin, disubstituierte Amine mit primären oder sekundären Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methyl-ß-hydroxyäthylamin, N, F-¹,N^J -Trimethyl-1,2-Äthylendiamin, 4-Methylpiperazin, 4-(ß-Hydroxyäthyl)piperazin, 4-Hydroxypiperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Ammoniak und Wasser.^ In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen I, in welchen X keine Chlor- „ Brom- oder Alkylgruppe ist, sind R₁ und R₂ Methylgruppen, ist X eine Alkoxy— oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe und haben Y₁ und Yp die oben angegebene Bedeutung. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind solche, in welchen R₁ und R₂ Methylgruppen sind, X eine Äthoxygruppe ist, Y₁ Wasserstoff und Y₂ ein 7-Chloratom ist; oder R₁ und R₂ sind Methylgruppen, X ist¹ eine Äthoxygruppe, Y₁ ist Wasserstoff und Y₂,ist eine 7-Carbäthoxygruppe; oder R₁ und R₉ sind Methylgruppen, X ϊεΐ eine Methyl- (ß-hydroxyäthyl)Aminogruppe, Y₁XSt Wasserstoff und Y₂ ist ein 7-Chloratomj oder R₁ und R₂ sind Methylgruppen, X ist eine 4-Hydroxypiperidingruppe, Y₁ ist Wasserstoff und Y₂ ist eine 7-Chlorgruppei oder R₁ und R₂ sind Methylgruppenj, X ist eine Morpholingruppe, Y₁ ist Wasserstoff und Y₂ ein 7-Chloratom; oder R₁ und R₂ sind Methylgruppeh, X ist eine o-Carboxyphenoxygruppe, Y₁ ist Wasserstoff und Y₂ ein 7-Chloratom; oder R| und R^ sind Methyl gruppen, X ist eine

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4-Methylpiperazingruppe, Y., ist Wasserstoff -und Y₂ ein 7-Chloratom, Es ist zu beachten, daß zu den akzeptablen Ami-^% nen nicht Hydrazin oder Hydrazinderivate gehören, wie weiter unten begründet werden wird.

Bei der Herstellung von Verbindungen I, in welchen X keine Chlor-, Brom- oder Alkylgruppe ist, können rohe 4a-Chlorderivate, wie sie bei der Umsetzung des entsprechenden Anilinourazils mit Thionylchlorid erhalten werden, ohne Reinigung verwendet werden. Die Umsetzung wird mit einem Überschuß des Reagens H-X, vorzugsweise.mit einer Menge-von 2 Moläquivälenten und, wenn das Reagens eine Flüssigkeit ist_? entweder mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform; Benzol, Hexan und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und nur durch die Rückfluß- und G-Gfriertemperaturen des Lösungsmittels und der Reagentien begrenzt *, die besten Ergebnisse werden zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur erzielt, wobei tiefere Temperaturen längere Reaktionszeiten erforderlich machen. Bestimmte gasförmige Reagentien, wie Diraethylamin, können bequem in ein Lösungsmittel niedergeschlagen werden, um ihre Zugabe zu erleichtern, während andere, wie Ammoniak, zweckmäßigerweise zugegeben werdend, indem man das Gas durch das Reaktionsgemisch perlen läßt. Häufig ist es auch vorteilhaft, ein Reagens zuzusetzen, welches den Chlorwasserstoff entfernt, der als Nebenprodukt entsteht, wobei Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat geeignet sind. In solchen Fällen, in welchen die Abtrennung des Produkts bei Verwendung einer geringeren Menge dieser Reagentien erleichtert werden würde, ist,ein 10 bis 20 ^iger Überschuß ausreichend, wenn der Säureakzeptor zugesetzt wird. Die Abtrennung der Verbindungen erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann geläufig sind, wie Ausfällen oder Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum und Reinigung durch Chromatographie oder durch Umkristallisation.

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Wenn die 4a-Chlorverbindung einen Chloroformylsubstituenten am aromatischen Ring enthält, führt die Umwandlung zu den vorstehend beschriebenen Verbindungen I, in welchen X keine Chlor-, Brom- oder Alkylgruppe ist, zu einem Ersatz beider Chloratome,.z.B. wird die 4a-Chlor-7-chloroformylverbindung durch Behandeln mit Äthanol in die entsprechende 4a-Äthoxy-7-Carbäthoxyverbindung umgewandelt. Ähnliche Umwandlungen können in gewissem Umfang erwartet werden, wenn Y^ und Y₂ Estergruppen oder dergleichen sind, Nach Abtrennung des Produkts können aromatische Substituenten nach Methoden, die dem Fachmann geläufig sind, nach Belieben umgewandelt werden.

Die 4a-Hydroxyderivate werden aus dem 4a-Chloriden hergestellt, indem man die letzteren in ein Wasser/Aeeton-Gemisch gibt, aus welchem das gewünschte Produkt dann gewonnen wird. Das Mengenverhältnis von Wasser zu Aceton in dem Gemisch ist nicht kritisch, obgleich die besten Ergebnisse dann erzielt wrrden, wenn keiner der BSstandteile weniger als etwa 10$ des Gemisches ausmacht. Umrühren und Erwärmen des Reaktionsgemisches sind häufig fördernd, jedoch nicht notwendig. Es ist wichtig, daß kein Hatriumbicarbonat oder ein anderer Säureakzeptor dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Es können auch Wasser/Methylenchlorid- und' Wasser/ Chloroform-Gemische verwendet werden, in welchem Falls die Abwesenheit des Natriumbicarbonats nicht kritisch ist.

Verbindungen I, in welchen X keine Chlor-, Bromoder Alkylgruppe ist, werden wieder zu den entsprechenden 4a-Chlorverbindungen durch Behandeln mit Thionylchlorid umgewandelt. Ebenso können 4a--Aminoderivate durch Behandeln mit einem Alkohol oder Thiol in Gegenwart einer Saure in 4a-Alkoxy- und 4a-Sulfidverbindungen umgewandelt werden. Verbindungen 1, außer solchen, in denen X eine Alkylgruppe ist, sind brauchbare chemische Zwischenprodukte, wie im nachfolgenden beschrieben wird. Außerdem zeigen Mitglieder dieser Reihen wertvolle pharmakologische Wirksamkeiten. Einige, wie die lyS-Dimethyl-T-Chlorverbindungen,

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in welchen X eine Methyl-(ß-hydroxyäthyl)-amin-, eine 4-Hydroxypiperidino-, eine 4-Methylpiperazino-, Morpholino-, Methoxy- oder Äthoxygruppe ist, sowie die l,3-Diniethyl-4aäthoxy-7-carbäthoxyderivate sind "besonders wirksam als entzündungshemmende Mittel. Andere, wie die l,3-Dimethyl-7-chlorderivate, in welchen X eine o-Carboxyphenoxy-, Morpholin- oder 4-Methylpiperazinogruppe ist, zeigen Phosphodiesteraseenzym-Inhibierung. Verbindungen I, in welchen X eine Alkylgruppe ist, werden nachfolgend beschrieben.

Eine Ein-Elektron-Reduktion der 4a-Chlorverbindüngen führt überraschenderweise zur Bildung von Verbindungen II, beständigen freien Radikalen der Formel

II

in welcher R₁ und Rp normale Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppen sind und Y₁ und Yp jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther-, Garbäthoxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Trifluormethylgruppen oder, wenn Y₁ und Yp an benachbarten Kohlenstoff at omen sitzen, Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppen bedeuten. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung sind R₁ und Rp Methylgruppen und Y₁ und Yp jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther-, Carbäthoxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl- _f Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Trifluormethylgruppen oder, wenn Y₁ und Y₂ an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, Methylendioxy- oder Äthylendioxy-

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gruppen. In einer besonders bevorzugten Aus führungs form sind R₁ und R₂ Methylgruppen, ist Y₁ Wasserstoff und Y₂ ein 7-Chloratom? oder R₁ und R₂ sind Methylgruppen, Y₁ ist Wasserstoff und Y₂ eine 7-Carboxygruppe; oder R₁ und R₂ sind Methylgruppen, Y₁ ist Wasserstoff und Y₂ eine 7-Chloroformylgruppe. .

Außer mit den vorstehend beschriebenen Substituenten werden äquivalente Ergebnisse auch erhalten, wenn R₁ und R₂ sekundäre Alkylgruppen oder normale oder sekundäre Alkenylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und Y₁ und Y₂ Carboxymethyl-, Cärbomethoxymethyl-, Carbäthoxymethyl-, Carboxylatgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Acylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cärbamatgruppen mit. bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder tertiäre Aminogruppen sind.

Die Umwandlung in das Radikal ist eine Ein-Elektron-Reduktion, die mit einer molaräquivalenten Menge an Reduktionsmittel bewirkt wird. Wenn mehr als eine molar äquivalente Menge verwendet wird, erleidet das Radikal häufig eine weitere Reduktion. Zu den akzeptablen Reduktionsmitteln gehören. Hydrazin und dessen Derivate, wie Pheny!hydrazin, Metliylhydrazin, 1,1-Dimethylhydrazin, 1,2-Dimethy!hydrazin, H-Aminopyrrolidin, N-Aminopiperidin, N-Aminohexamethylenimin und N-Aminomorpholin, Zinkmetall, reduzierende Kationen, wie Ferro-, Mangano- und Stannoionen, sowie Sulfit- und Thiosulfatanionen. Wie bereits erwähnt, können Verbindungen I keinen 4a-Hydrazinsubstituenton haben, weil das Reagens das 4a-Chlorsubstrat reduziert,.

Vorzugsweise werden 4a-Chlorverbindungen, welche eine Chloroformylgruppe enthalten, mit Ferroverbindungen, Thiosulfat oder Sulfit reduziert, wobei das Radikal mit einer Carboxylgruppe erhalten wirdj die Verwendung von Hydrazinen kann zur Bildung von Hydraziden führen. Auch bei Verwendung einer Zinkpulvereuspension bleibt die Chloroformylgruppe in dem Radikal intakt und gestattet dem Fachmann die Herstellung einer großen Vielzahl von anderen Substituenten aus dieser aktiven Gruppe.

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Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol oder Dioxan durchs geführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und nur begrenzt durch die Gefrier- und Siedepunkte der verwendeten Lösungsmittel und Reagentien. Die besten Ergebnisse werden jedoch zwischen etwa Raumtemperatur und etwa Rückfluß temperatur erhalten. Die für die Reduktion erforderliche Zeit kann von ein paar Sekunden bis zu mehreren Minuten reichen, je nach dem Reduktionsmittel und der Reaktionstemperatur. Die Gewinnung und Reinigung des Produkts erfolgen nach Methoden, die dem Fachmann geläufig sind, wie Ausfällen und

r Filtrieren, Lösungsmittelentfernen, Säulenchromatographie, Extraktion und Umkristaliisation.

Die beständigen freien Radikale (Verbindungen II) sind löslich in einer Anzahl von Lösungsmitteln, einschließlich Methylenchlorid, Chloroform, Benzol,und warmem Hexan. Sie sind in kristalliner Form und auch in Lösung in Abwesenheit von Sauerstoff lange Zeit beständig. Die Verbindungen zeigen kein kernmagnetisches Resonanzspektrum, was für Radikale typisch ist, und ihre Elektronenspinresonanzspektren stimmen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Wie erwartet, führt die Zugabe von Chlorgas zu einer Lösung des Radikals zu einer sofortigen Entfärbung und zur Wieder-. bildung des entspreilenden 4a-Chlorderivats der Vorbindung

Die beständigen freien Radikale sind, wie nachfolgend beschrieben wird, als synthetische Zwischenprodukte brauchbar. Außerdem sind sie direkt als Vertreter einer ungewöhnlichen Klasse chemischer Verbindungen verwertbar. Wegen ihrer Eigenschaften sind Verbindungen II Modellsysteme für die Untersuchung von Teilchenbewogungen in Flüssigkeiten, Halbleiter, Indikatoren für die Anwesenheit anderer freier Radikale durch das Verschwinden ihrer charakteristischen Farbe, Mittel für die Bestimmung der Stärke chemischer Bindungen und für das Studium chemischer Reaktionsmechanismen. Wegen ihrer Fähigkeit, Radikale abzu-. fangen, sind Verbindungen II auch brauchbar als Schutzmittel in Kautschukprodukten und als Mittel zur Gewinnung

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von niedermolekularen Polymeren. Eb ist auch zu beachten, daß Verbindungen II unter beständigen freien Radikalen insofern einzigartig sind, als sie auch pharmaeophore Strukturen darstellen, welche Zellmembranen durchdringen und mit Zellbestandteilen in Wechselwirkung treten. Durch Reduktion der 4a-Chlorderivate werden auch Verbindungen III der Formel

III

erhalten, in welcher R.. und R₂ normale Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl- und ß-Phenylethylgruppen, und Y. und Yp jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-,. Carbomethoxymethyläther-, Carbäthoxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Trifluormethylgruppen oder, wenn Y₁ und Y₀ an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen/ Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppen sind. Vorzugweise sind R. und Rp Methylgruppen und Y., und Y_? Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther·-, Carbäthoxymethylather-, Chloroformyl-, Acetyl-, Eimethylcarboxamido-, Dirnethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Tri fluorine thylgrupp en oder, wenn Y₁ und Y₂ an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, Methyl endioxy-- oder Äthylendioxygruppen. Besonders bevorzugt als R₁ und R₂ sind Methylgruppen, als Y₁ Wasserstoff und als Yp ein 7-Chloratomi oder als. R₁ und R₂ Methylgruppen, als Y₁ Wasserstoff und als Y₂ eine 7-Carboxygruppe. Äquivalente Ergebnisse werden mit solchen Sub«tituenten erziolt, wie sie für Verbindungen II oben angegeben sind.

BAD OWGtNAL

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Die Bildung der Verbindungen III aus den 4a-Chl or derivat en ist eine Zwei-Elektronen-Reduktion, die der Ein-Elektronen-Reduktion vergleichbar ist, welche zu den beständigen freien Radikalen führt. Aus diesem Grunde ist eine Menge an Reduktionsmittel im Überschuss über eine molaräquivalente Menge erforderlich, und vorzugsweise wird mindestens eine zweimolaräquivalente Menge verwendet. Die beständigen freien Radikale können weiter reduziert werden zu Verbindungen III, wie oben angegeben ist. Zu den akzeptablen Reduktionsmitteln gehören alle diejenigen, die oben mit Bezug auf Verbindungen II angegeben sind. Die Beschränkung hinsichtlich dor Verwendung von Hydrazinen gilt, wenn das Substrat einen Chloroformyl- oder ähnlichen Substituenten enthält. Jedoch ist die bevorzugte Reduktionsmethode zur Bildung von Verbindungen III, in welchen Y- oder Y„ eine Carboxylgruppe enthalten soll, die Verwendung einer konzentrierten Lösung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure mit einer 4a-Chlorverbindung, wobei die entsprechenden Y₁ oder Yp die Chloroformylgruppe enthalten. Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, die bei der Synthese von Verbindungen TI angewendet werden, d.h., es können übliche organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Äther oder Benzol verwendet werden, und die Reaktionstemperatur ist nur durch die Merkmale des Lösungsmittels begrenzt, obwohl die besten Ergebnisse bei Erwärmen des Reaktionsgemisches erzielt werden; die erfo'rderliche Zeit kann von ein paar Sekunden bis zu mehreren Minuten reichen, in Abhängigkeit von dem Reagens und der Temperatur. Das Produkt bildet sich als ein Niederschlag, welcher durch Filtrieren und Umkristallisieren aus Dimethylformamid (DMP) /Wasser, Alkali/Säure o.a. gewonnen werden kann»

Andere Methoden für die Synthese von Verbindungen III bestehen darin, daß man die 4a-Alkoxyderivate, Verbindungen I, in 50 $iger äthanolischer Lösung von konzentrierter Chlorwasserstoff säure zum Rückfluß erhitzt,und.die 4a-Aminoderivate mit Zinkamalgan/Essigsäure behandelt.

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Verbindungen III werden durch Behandeln mit Thionylchlorid wieder in die 4a-Chlorderivate umgewandelt und können leicht zu den beständigen^freien Radikalen, Verbindungen II oxydiert werden. Diese Oxydationsstufe macht Verbindungen III verwendbar als Inhibitoren von radikalischen Prozessen, weil ein nichtbeständiges freies Radikal ein Wasserstoffatom von Verbindungen III abzieht. Diese Verbindungen sind brauchbare synthetische Zwischenprodukte, wie nachfolgend beschrieben wird, und sind pharmakologisch wirksam, wobei Mitglieder dieser Reihen Phosphodiesterase-Wirksamkeit inhibieren.

Eine Vielzahl von Methoden wurde für die Synthese von Verbindungen IV gefunden, Sulfoxyden der Formel

IV

in welcher R- und R« normale Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppen., und Y-, und Y. jeweils Wasserstoff-,, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther-, Carbäthoxymethyläther-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-. Nitril-, Nitro-, Trifluormethylgruppen oder, wenn Y, und Y. an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppen sind. Vorzugsweise sind R- und R₂ Methylgruppen, und Y, und Y. sind jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther-, Carbäthoxymethylather-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Trifluormethylgruppc oder, wenn Y^ und Y₄ an benachbarten Kohlenstoffatomen

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sitzen, Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppen. Insbesondere "bevorzugt ist es, wenn R₁ und R₂ Methylgruppen sind, Y, Wasserstoff ist und Y. ein 7-Chloratom ist, oder wenn *■ R₁ und R₂ Methylgruppen sind, Y. Wasserstoff ist und Y^ ein" 7-Carboxysubstituent ist.

Die Behandlung der 4a-Chlorzwischenprodukte mit einem Wasser/Äther-Gemisch ergibt in fast quantitativer Ausbeute da . SuIfoxyd; jedoch führt, wie oben erwähnt wurde, die Verwendung von nassem Aceton anstelle von nassem Äther zur Bildung des 4a-Hydroxyderivats der Verbindung I. Bei der Umwandlung der 4a-Chlorverbindung. in das SuIfoxyd sind die Mengenverhältnisse von Wasser und Äther nicht kritisch; es

W ist nur erforderlich, daß genügend Äther vorhanden ist, um das Substrat zu lösen, und genügend Wasser, um die sich bil dende Säure aufzunehmen. Es wird bevorzugt, daß ein großer Überschuß an beiden Lösungsmitteln vorliegt, und daß das Reaktionsgemisc h heftig geschüttelt wird, bis das gewünsch te Produkt ausfällt. Die Behandlung der 4a-Aminoderivate mi' nassem Äther ergibt in ähnlicher Weise die SuIfoxyde, obgleich es hier erforderlich ist, eine gewisse Menge an SaI:- säure in dem Reaktionsgemisch vorliegen zu haben, um das sich bildende basische Amin zu neutralisieren. Es besteht eine leichte wechselseitige Umwandlung zwischen dem SuIfoxyd und dem 4ä-Hydroxyderivat, wie sich zeigt, wenn man entweder die 4a-Chlor- oder 4a-Aminoderivate mit Eisessig behandelt. Dabei wird ein Gleichgewicht zwischen den beide:. Verbindungen schnell erreicht, wobei eine 50 $ige Umwandlung in jede von ihnen eintritt.

Verbindungen IV werden auch durch die Oxydation von Verbindungen III gebildet. Die Zugabe von Wasserstoffperoxyd ("30* #ige Lösung) zu einer erwärmten, vorzugsweise zum Rückfluß erhitzten Suspension von Verbindungen III bewirkt diese Oxydation. Es sollte ein Überschuß an Peroxyd verwendet werden. Die Zugabe des Peroxyds soll vorsichtig erfolgen. Wenn genügend Base zugesetzt ist, um das Sulfid zu losen, ist die Umsetzung innerhalb etwa 1 Stunde abgeschlossen;

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ohne die Base verläuft die Umsetzung nicht so schnell. Das bevorzugte Lösungsmittel sy st em ist Äthanol/Äthoxyd, obgleich, auch Methanol/Methoxyd, Wasser/Hydroxyd u.dergl. akzeptabel sind. Andere Peroxyde und Peroxysäuren können ebenso verwendet werden wie das bevorzugte Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd. Die Herstellung der Sulfoxyde erfolgt nicht nach dieser Methode, wenn die Verbindung III als Y₁, oder Y. eine SuIfidgruppe enthält. Auch dann, wenn Y-> oder Y. eine Carboxy- oder Carboxylatgruppe ist, besteht eine Wechselwirkung zwischen dieser Gruppe und dem verwendeten Lösungsmittel.

Hitglieder dieser Reihen zeigen wertvolle biologische Wirksamkeiten, insbesondere als Inhibitoren der Phosphodiesterase-Aktivität, und sie sind auch brauchbare synthetische Zwischenprodukte, wie nachfolgend beschrieben wird. Die Behandlung der Verbindungen IV mit einer konzentrierten äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder anderen solchen Reduktionsmitteln führt zur Bildung von Verbindungen III. Desgleichen wird durch Behandeln mit ThionylChlorid das Sulfoxyd.zu dem 4a-Ghlorzwischenprodükt zurückverwandelt.

Verbindungen I und IV können in substituierte Benzothiazole der Formel

umgewandelt werden, in welcher R* und R₂ normale Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppen, und Y^ und Y₂ jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carboraethoxy-, Carbäthoxy-, Cärboxymethyläther-, Carbomethoxy-.methyläther-, Carbathöxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl-, Pimethyloarböxaraido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Hitro-j irifluorracthylgruppen oder, wenn Y₁ und Y₂ an benachbarten

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Kohlenstoffatomen sitzen, Methylendioxy- oder Äthylendior; gruppen sind. Vorzugsweise sind H₁ und R₂ Methylgruppen und Y₁ und Yq Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethylather-, Carbäthoxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Trifluo methyl gruppen oder, wenn Y^ und Yp an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppen. Jedoch werden auch gleiche Ergebnisse mit solchen Substituenten erzielt, wie sie oben mit Bezug auf Verbindungen II beschrieben sind. Die Behandlung eines 4a-Chlorderivats von Verbindungen I mit einem Aceton/Wasser-Gemisch, welches Natriumbicarbonat oder einen ähnlichen Säureakzeptor enthält, führt direkt zur Bildung der entsprechenden Verbindung V. Obgleich die Mengenverhältnisse des Aceton/V/asser-Gemisches nicht kritisch sind, wird es bevorzugt, keinen der Bestandteile in einer Menge von weniger als etwa 10 $ des Gemisches vorliegen zu haben, und einen großen Überschuß des Lösungsmittelgemisches zu verwenden. Heftiges Schütteln fördert die Umsetsung. Außderm werden die besten Ergebnisse dann erzielt, wenn das Natriumbicarbonat im Überschuß über eine molaräquivalente Menge vorhanden ist, und wenn die Umsetzung bei erhöhten (Temperaturen, z.B. über einem Dampfbad durchgeführt wird. Unter diesen Bedingungen haben sich 5 Minuten als eine ausreichende Reaktionszeit erwiesen. Bei Abwesenheit des Natriumbicarbonats ist, wie oben erwähnt wurde, das erhaltene Produkt das 4a-Hydroxyderivat von Verbindung I. Beim Erwärmen dieser Verbindung über seinen Schmelzpunkt tritt eine unerwartete Umlagerung ein, durch welche die 4a-Hydroxy-Verbindung in das substituierte Benzothiazol, Verbindung V, und ebenfalls, wenn die Temperatur hoch genug ist, in die nachstehend beschriebenen Pyrolyseprodukte dieser Benzothiazole umgewandelt wird. ..'■"■■■ ' ' Die Behandlung der Verbindungen I , in welchen X kein Al- ^: kylrest ist, mit Eisessig stellt eine andere Methode zur

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Synthese von Verbindungen V dar. Wie oben erwähnt wurde, ergibt diese Behandlung schnell das Sulfoniumion der Formel

R,

Beim Abschrecken mit Wasser werden etwa gleiche Mengen der 4a-Hydroxy- und Sulfoxyd-Verbindungen gebildet. Jedoch führen längere Reaktionszeiten als etwa 1 Stunde zur Bildung des Benzothiazole bei einer entsprechenden Abnahme in der Ausbeute an 4a-Hydroxy- und Sulfoxyd-Verbindungen. Daher bewirkt die Behandlung von SuIfoxyden mit warmem Eisessig ebenfalls die Bildung des Benzothiazole. Andere einfache organische Säuren rufen die gleiche Umbildung hervox., wobei weder Reaktionszeit noch -Temperatur kritisch sind. Wasser wird vorzugsweise von dem System ferngehalten, obgleich geringe Mengen toleriert werden können. Auch die Verbindung V wird mit dem SuIfOxyd gebildet, wenn die Verbindung III mit Wasserstoffperoxyd in der oben beschriebenen Weise umgesetzt wird? vermutlich verläuft die Bildung des Benzothiäzols über das SuIfoxyd. Die Abtrennung der beiden Produkte kann nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann allgemein geläufig sind; z.B. wird durch Verreiben mit Chloroform das Benzothiazol von dem unlöslicheren Sulfoxyd getrennt.

Die Verbindungen V und damit die Verbindungen I bis IV, aus welchen diese 2-substituierten Benzothiazole hergestellt werden, sind brauchbare synthetische Zwischenprodukte. Beirr Erwärmen von Verbindungen V auf etwa 25 - 50° C oberhalb ihres Schmelzpunktes, d. h. auf Temperaturen von etwa 150 bis 300° C, je nach den R₁-, R₂-, Y₁- und Yg-Substituenten bilden sich disubstituierte Parabansäuren (Verbindungen VI;

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•und 2-unsubstituierte Benzothiazole (Verbindungen VII). Diese Pyrolyse,welche in einem inerten Lösungsmittel, wie^ einer genügend hoch siedenden Petroleumfraktion, Äther oder Glyzerin/Äther durchgeführt werden kann, ist eine bequeme und neue Methode zur Berstellung von Benzothiazolen mit zahlreichen und unterschiedlichen Substituenten am Benzolkern. Dieses Verfahren verbessert stark die Zugänglichkeit von wertvollen Benzothiazolderivaten, welche eine wirtschaftlich wichtige Verbindungsklasse darstellen. Zu den wichtigsten Anwendungsbereichen dieser Verbindungen gehört ihre Verwendung bei der Herstellung von Cyaninfarbstoffen auf P Benzothiazolbasis, welche wegen ihrer einzigartigen Eigenschaften als photographische Sensibilisatoren von großem Interesse sind»

Die Alkylierung von. Verbindungen III, die zur Bildung von wertvollen Materialien führt, wird durch Umsetzung des Natriumsalzes von III mit Alkyljodiden bewerkstelligt. Das eine Reaktionsprodukt, welches einen Niederschlag bildet, ist jein Sulfonium-Ylid der Formel

Y.

VIII

in welcher R₁ und R₂ normale Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl- öder ß-Phenyläthylgruppen, und, Y₁ und Y₂ jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkyleulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther-, Carbäthoxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, DimethylBulfonamido-, Nitril_T, Nitro-, Irifluormethylgruppen Si

oder, wenn Y₁ und Y₂ an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, Methylondioxy- oder Äthylendioxygruppen sind; und

10988471801

Z eine normale Alkylgruppe mit "bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist. Vorzugsweise sind E₁ und R₂ Methylgruppen, und Y- und Y₂ Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Cärbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Oarbomethoxymethyläther-, CarbäthQxymethyläther-, Chloröformyl-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamide-, Hitril-, Nitro-, Trifluormethylgruppen oder, wenn Y₁ und Y₂ an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppen, und Z ist eine Methylgruppe5 oder, insbesondere bevorzugt, sind R* und E₂ Methylgruppen, ist Y₁ Wasserstoff, Y₂ ein 7-Chloratom und Z eine Methylgruppe, Jedoch werden auch äquivalente Ergebnisse mit solchen Substituenten erzielt, wie sie oben mit Bezug auf Verbindungen II beschrieben sind, Mitglieder dieser Reihen sind brauchbar als entzündunghemmende Mittel, Auch wegen ihrer großen Stabilität ijn Vergleich zu bisher beschriebenen Sulfonium-Yliden sind sie von großem Interesse, Ein zweites Produkt der Alkylierung ist die Verbindung I, in welcher E₁,, R₂, Y₁" und Y₂ die für die Sulfoniumylide angegebene Bedeutung haben und X ein normaler Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist. Vorzugsweise sind R₁ und E₂ Methylgruppen, ist X eine Methylgruppe und sind Y₁ und Y₂ jeweils Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethyläther-, Carbäthoxymethyläther-, Chloroformyl-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonsamido-, Nitrilj, Nitro-, Trifluormethylgruppen oder, wenn Y₁ und Y₂ an benachbarten Kohlenstoffatomen sitzen, Methylendioxyund Äthylendioxygruppen; besonders bevorzugt sind als E₁ und E₂ Methylgruppen, als X eine Methylgruppe., als Y₁ Wasserstoff und als Y₂ ein T-Chloratom. Jedoch werden gleiche Ergebnisse mit solchen Substituenten erzielt, wie sie oben mit Bezug auf Verbidnungen II beschrieben sind. Mitglieder dieser Reihen sind brauchbar als entzündunghemmende Mittel.

Die Alkyiierungsreaktion wird unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wio Dimethylsulfoxyd,

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Dimethylacetamid, oder Dimethylformamid, vorzugsweise in letzterem, durchgeführt. Natriumhydrid, vorzugsweise in Mineralöl, wird langsam und unter Rühren dem Substrat zugesetzt, wobei sich das Natriumsalz der Verbindung III bildet. Dann wird das Alkylierungsmittel zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht etwa 16 Stunden gerührt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; gute Ergebnisse werden bei etwa. Raumtemperatur erzielt. Nach etwa 2 Stunden beginnt die Verbindung VIII auszufallen, und wenn die Umsetzung abgeschlossen ist, wird durch Filtrieren abgetrennt und aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Äthanol/Chloroform umkristallisiert. Das 4a-Alkylderivat von Verbindung I wird von dem Filtrat nach herkömmlichen Methoden abgetrennt, z.B." durch Einengen des Filtrats zu einem öl, welches dann mit Benzol durch eine Säule aus Tonerde,Aktivität III, geschiclct wird, Ausser den normalen Alkyl jodiden mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen können andere Alkylierungsmittel zur Herstellung entsprechender Produkte verwendet werden, wie Isoalkyljodide mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, normale Alkylbromide, Benzylchlorid, Benzylbromid, Benzyljodid, ß-Phenylathyljodid und Äthyljodacetat. Auch Dimethylsulfat kann als Alkylierungeraittel verwendet werden. Bin zusätzliches Reaktionsprodukt ist die N-alkylierte Verbindung der Formel ·

III

10988A/180T

Auf andere Weise können die 4a-Alkylderivate von Verbindung I durch pyrolytisehe oder photolytische Umlagerung von Verbindungen VIII erhalten werden. Durch Erwärmen des Sulfoniumylids auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes bei einem Druck von 1 mm Hg oder weniger oder durch Bestrahlen des Ylids mit ultraviolettem Licht wird die Umlagerung bewerkstelligt* Die pyrolytisehe Umlagerung wird am besten in einer einfachen Sublimationsapparatur durchgeführt, und das umgelagerte Produkt wird zweckmäßigerweise von einem weniger flüchtigen Rückstand abdestilliert. Eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 10 Minuten ist ausreichend. Das 4a-Chlorderivat von Verbindung I erleidet eine unerwartete photolytische Umlagerung zu Thiazepinderivaten der Formel

0 R^ X,

IX

Die Umlagerung beinhaltet den Abzug eines oL -Wasserstoffs der Alkylgruppe. Auf diese Weise wird R-, durch den 4a-Al^<kylsubstituenten bestimmt; 4a-Methyl bewirkt, daß R, Wasserstoff ist, 4a-Äthyl,daß R, eine Methylgruppe ist usw.. Es ist zu beachten, daß das Thiazepin am unsubstituierten Stickstoffatom alkyliert werden kann, so daß zusätzliche Derivate erhalten werden. "

Darüber hinaus wurde gefunden, daß Benzothiazole V, wenn sie mit Thionylchlorid etwa 10 - 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt werden, in die entsprechenden Chlorverbindungen werden:

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wobei R-, R«, Y₁ und Yp die gleiche Bedeutung wie für die Verbindungen V haben. Das Entfernen des Thionylchlorids im Vakuum gestattet die Abtrennung des Materials. Der Er- ^ satz des Chloratoms dieser Verbindung durch Alkoxy- Amino- oder Sulfidreste kann durch Zugabe eines entsprechenden Alkohols, Phenols, Amins oder Thiols zu einer Methylenchlorid- oder Chloroformlösung des Chlorderivats bewirkt werden. Der Bereich der Alkoxy- Amino- und Sulfidderivate ist

der gleiche, wie er oben mit' Bezug auf die 4a-Alkoxy-, -Amino- und -Sulfidderivate von Verbindung I beschrieben worden ist.

Mitglieder verschiedener Reihen von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen eine bedeutende entzündunghemmende Wirksamkeit, wie nach Standardtestmethoden festgestellt werden konnte. Diese Verbindungen sind brauchbar zum Lindern von Schwellungen und Entzündungen, welche für ) Rheumatismus und Arthritis symf omatisch sind, und zum Beheben anderer Störungen, welche auf entzündunghemmende Mittel ansprechen. Entweder als einzelnes therapeutisches Mittel oder als ein Gemisch therapeutischer Mittel "können sie allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der aufgrund pharmazeutischer Praxis und im Hinblick auf den gewählten Verabreichungsweg ausgesucht wird. Z.B. können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, welche solche Streckmittel, wie Stärke, Milchzuckeoder gewisse Arten von Tonen usw. enthalten. Sie können oral in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden, wobei der wirksame Bestandteil mit eraulgierenden

109884/1801 _ftft\Qtt*M-

1S95595

"und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert wird. Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und verschiedene .Verdünnungsmittelkombinationen können verwendet werden. Die Verbindungen können parenteral injiziert werden, und für diesen Zweck können sie in Form steriler, wässriger Lösungen zubereitet werden, welche andere Lösungsr mittel, wie Salzlösung oder Glukose enthalten. Solche wässrigen Lösungen sollten nötigenfalls hinreichend gepuffert sein, damit sie isotonisch sind.

Die zur Linderung einer Entzündung oder Schwellung erforderliche Dosis hängt von der Eatur und dem. Grad der Symtome sowie von der Potenz und den pharmacodynamischen Eigenschaften des betreffenden Mittels ab. Im allgemeinen werden zunächst kleinere Gaben verabreicht, mit einem allmählichen Anstieg in der Dosis, bis der Optimalgrad ermittelt worden ist. Im allgemeinen zeigt sich, daß, wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird, größere Mengen des wirksamen Bestandteils erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die mit einer geringen, parenteral verabreichten Menge erreicht wird. Im allgemeinen lindern etwa 0,02 bis etwa 200 mg aktiver Wirkstoff pro kg Körpergewicht, verabreicht in Einzel- oder Vielfachgaben, Entzündungen und Schwellungen in wirksamer Weise. Mitglieder verschiedener Verbindungsreihen dor vorliegenden Erfindung inhibieren auch die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase, welches die Umwandlung von Adenosin-3',5'-Monophosphat (3',5'-AMP) zu Adenosin-5'-monophosphat (5-AMP) katalysiert. Die Fähigkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen, die PhosphodiestGrase-Wirksamkeit zu inhibieren, bietet ein neues und bequemes Mittel, den Spiegel des Nucleotide 3'»5'-AMP konstant zu halten, welches ein wichtiger Regulator zahlreicher Zeil- und Gewebeprozesse, z.B. Glattmuskelrelaxation, Lipolyse. oder Glykogenolyse ist.

Zu den anderen Mitteln, welche die Phosphodiesterase-Wirksamkeit inhibieren, gehören Kaffein, Theophyllin, Papaverin.

BAD.0RtGlNAL

109004/1881

Diazoxid und andere Mittel zur Entspannung der glatten Muskulatur, . zur Bronchialerweiterung und Blut drucks enkung,. Da diese chemotherapeutischen Mittel auf den Spiegel des 3',5'-AMP einwirken, wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die diese Wirksamkeit ebenfalls aufweisen, ähnliche pharmakologische Eigenschaften besitzen. Bei Konzentrationen von 10 molar und unter Verwendung w~ Papaverin als Bezugsverbindung (Einheit der Wirksamkeit) wurden die folgenden relativen Wirksamkeiten beobachtet:

Relative Inhibierung d„ Pho sphodie st erase-Wir?rs.

1
3,8

1,8 0,3

Theophyllin 0,1

Die Enzyminhibitoren der vorliegenden Erfindung werden normalerweise in der gleichen Weise verabreicht wie Papaverir, Theophyllin usw.. Die Dosis ist etwa in der gleichen (xrössenordnung wie die für die anderen Mittel, hängt jedoch ve:., der Potenz der jeweiligen Verbindung voaä. von der beabsichtigten Behandlung ab. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung; sollor. sie jedoch nicht einschränken.
Beispiel 1:

Verbindung I (R₁ = R₂ = CH-,, X = Cl, Y₁ = H. Y ₂ = 7-Cl) Eine Lösung aus 10 g l,3-Dimethyl-4-p-chloranilinurazil ".ii 200 ml Thionylchlorid wird 2 Std. zum Rückfluß erhitzt, ;. nach das Thionylchlorid im Vakuum entfernt wird und ein braunes Öl hinterläßt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan ergibt 7,25 g gelbe Nadeln, Verbindung I

884/1801

Verbindung	Y2	= 7-Cl
Papaverin		0H3
	Y2	= 7-Cl
		- 7-Cl
J.I St* — lip = V/B.-, X = o-Carboxyphenoxy
Y = H,
Ills R1 = R2
Y1 = H,
IV; R1 = R2 Y3=H,

(R₁ = R₂ = GH₃; X = Cl j Y₁ = H; Y₂ = 7-Cl), Schmp. 149 152° C (Zers.). Die gesamte Synthese wird unter Wasserfreien Bedingungen unter einer Stickstoffatmospliare durchgeführt, . Analyse; Berechnet für C₁₂HqO₂IT₃CI₂Ss

C 43,55s H 2,75; N 12,75; Cl 21,5? S 9,7
Gefunden: C 43,49? H 2,90; Ή 12,71; Cl 21,98:

S 9,60.
Massenspektrums M/e 329/331.

Beispiel 2;

Verbiünng I (R₁= R₂ = CH₃; X = Cl; Y₁ = H; Y₂ = 7-COCl)

Eine Lösung aus 10 g l,3-Dimethyl-4-p-cart)Oxanilinourazil und 100 ml Thionylchlorid in 200 ml Chloroform wird 4 Std« zum Rückfluß erhitzt, wonach das Thionylchlorid und das Chloroform im Vakuum entfernt werden und ein Öl hinterlassen. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan liefert die Verbiöung -I (R₁ = R₂ = CH₃; X = Cl; Y₁ = H; Y₂ = 7-COCl), Schmp. 170 - 172° C. Die gesamte Synthese wird unter wasserfreien Bedingungen unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Beispiel 3:

1,3-Dimethyl-4-anilinöurazile

Die folgenden l,3-Dimethyl-4-anilinourazile werden nach dem Verfahren von Goldner u.a. Ann., 694. 142 (1966) hergestellt.

BAD

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Anilin- Substituent	Schmp.°C	Analyse Berechnet	Gefunden
m-P-	212,5-213,5	Cs 57,85 Hs 4,86 Ns 16,86	57,8.4 4,72 16,79
P-F	185,5-187	Cs "57,85 _ Hs 4,86	5IiS
m-Cl	248,5-250	Cs 57,25 H; 4,55 Ns 15,82	54,39 4,38 15,75
P-SO2NH2	245-247	Cs 46,45 Hs 4,55 Ns 18,06	46,59 4,63 17,5
m-0CH3	235-237	Cs 59,76 Hs 5,79 Ns 16,08	59,98 5,80 15,86
0-CH3	155,5-158	Ci 63,66 Hs 6,16 Ns 17,13	63,27 6y00 16,53
p-COOH	293-295(Zers.	) Cs 56,72 Hs 4,76 Ns 15,27	56,25 4,78 14,67
P-CH2COOH	249-252	Cs 58.12 Hs 5,23 N: 14,53	58,15 5,24 14,31

Diese Anilinourazile werden als Substrate bei dem Verfahren von Beispiel 1 verwendet und ergeben dabei die entsprechenden substituierten VerbinungenI (R.. = R₂ = CH-»j X = Cl).

Beispiel 4s

Die folgenden Produkte werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus entsprechend substituierten Anilinourazilen hergestellt, welche nach der Methode von Goldner u.a., a.a,.O., synthetisiert werdens

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1895595

R1	n-C4H9	H	Y2	*	7-Cl)
CHj	A-O6H13	H	H
n-C6H13	C6H5	6-Cl	8-J?
O2H5	CHgCHg-CgH5	H	8-Cl
CH2-O6H5	CH3	H	9-Br
CH,	CH3	H	7-1
CHj	CH3	7-OCH3	7-O~n-C3H7
OH3	CH3 ■	H	8-OCH3
O2H5	CH3	6-CO15CH,	7-SC2H5
C2H5	C6H5	H	8-COgCH3
°6H5	σ6Η5	H	9-CO2C2H5
C6H5	CH3	H	7-CHgCOgCgH5
°6H5	CH3	H	7-COCH3
°6H5	CH3	H	7-COF(CH3)g
CH3	CH3	H	8-SO2IT(CH3 )2
CH3	CH3	7-CIT	8-NOg
CH3	CH3	H	8-CN
CH3	CH3 7	,8-0CHgCHgO-	9-CF3
CH3
Beispiel 5'·	(R1 = Rg = CH3;	X= Br; Y1 =
Verbindung I

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge an Thionylbromid anstelle des Thionyl Chlorids verwendet wird, um die Verbindung I (R- = Rg = ? X= Br; Y₁ = 7-Cl) zu erhalten.

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Beispiel 6:

Verbindung I (R₁=R₂=CH₃JX=OC₂H₅; Y₁=H; Y₂=T-Cl) Zu einer Lösung von 7,0 g des Produkts von Beispiel 1 in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühr en eine Lösung von 2,5 ml Äthanol in 5 nü. Methylenchlorid gegeben. Die Verbindung 1 (R₁..'» R₂-« CH₃; X = OC₂H₅; Y₁ = H; Y₂ = 7-Cl) fällt aus> wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisie--' Ausbeute: 4,9 g) Schmp. 187 - 189° C. Analyse; Berechnet»für C₁₄H₁₄O₅N

σ	49,48;	H	4,	15;	K 12,	37;	Cl 10,43?
S	9,44
Gefunden; C	49,57;	H	4,	17;	K 12	,25	\ Cl 10,48
S	9,48.
ktruffij M/e	339/341.

Beispiel 7;

Bas Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei 2 g fiätriumbicarbönat dem Reaktionsgemisch zugesetzt yrardenj es werden hierbei ähnliche Ergebnisse erzielt. Beispiel 8;

Die folgenden Verbindungen werden nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei das entsprechend substituierte 4a-Chlorderivat von Verbindung I als Substrat und das entsprechende Reagens HX verwendet werdcm

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OCH3	H
O-n-C3H7	H
0-1-C3H7	H
OC6H5	H
OC6H4-O-COOH	H
OCH3	H
OC2H5	H
OC2H5	H
Beispiel 9:

Y2	Schmp. C	Ausbeute Jo
7-Cl	173-174	70
7-σι	130-131	85
7-Cl	181-182	80
7-σι	228-229	65
7-Cl	295-297	45
H	115-117	65
H	112-113	70
-C0„Ät	139-140	35

Die folgenden Verbindungen werden nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei die entsprechend substituierten 4a-Chlorderivate von Verbindung I als Substrat und das entsprechende Reagens HX verwendet werden:

O₂H₅

^C6^H5

SCH

S-n-C₄H₉

CH₂-C₆H₅ CH₂CH₂-C₆H₅ OCH₃ C₂H₅ CH₃ C₂H₅ ^C6^H5 °6^H5 CH₃ ^C6^H5

CH₃

^C6^H5 CH₂-C₆H₅

^C6^H5

OC₂H₅

0-1-C₃H₇ 0-C₆H₅ OCH₃ OCH.

11

H H 6-Cl

H H H

7-OCH₃ H H 6-CO₂C₂H₅

8-P

8-Cl

9-Br

7-1

7-O-n

8-OCH

8-GO₂C₂H

1098 84/1801

-	CH3	-	X	H	32 -	H5	1695595	Ii	Y2=A-Cl)·
		OCH3	H			8-CO2C2H5 -
C6H5	CH3	OCH3	H	6-CO2C2		7-CH2CO2H^
C6H5		OCH3		H	-	7-CH2CO2C2H5
C6H5	CH3	OC2H5		H		7-COCH3
CH3	OH3	OC2H5		H		7-CON(CH3)2
CH3	CH3	0-1-C3		H-.		8-S02N(CH3)2
CH3	CH3	0-1-C3		7 H		8-NOp
CH3	CH3	0-1-C3	Verbindung I (R1=R2=CH	7 H		8-CN
CH3	^XTT wXl ·>	OC6H5	7 7-CN	2CH20-	9-CF3
CH3	OC2H5	H
CH3	Hydrolyse des	7,8-0CH	Umsetzung gebildeten
* Durch	Substituenten-	bei der
	Beispie]
	L 10		Y1=H,
	3, X=OH,

Das Produkt von Beispiel 1 (7,0 g) wird in einem Gemisch, aus 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gelöst und die Lösung über einem Dampfbad 5 Minuten zur Verbindung I (R₁=R₂=CH,, X=OH, Y₁=H, Y₂=7-Cl)f Das Produkt wird durch Entfernung des Lösungsmittels in Vakuum und Umkristallisieren aus Methylen chlorid/Hexan/Äthanol abgetrennt; Schmp. 156-157⁰C Anal.; Berechn.

₁₂₁₀₃₃

C 46,23;H 3,24;N"13,48;Cl 11,37. Gefundene 46,31;H 3,H;N 13,3O;C1 11,49.

Beispiel 1,1

Verbindung I (R₁=R₂=CH₃, X=N(CH₃V₂, Y₁=H, Y₂=7-C1) 10 g Dimethylamin werden in 25 ml Methylenchlorid kondensiert, und die Lösung wird unter Rühren bei 10 bis 15⁰C zu einer Lösung von 7 g des Produkts von Beispiel 1 in 50 rr Methylenchlorid gegeben. Lösungsmittel und übersch üssige^r Dimethylamin werden im Vakuum entfernt, und das zurückbleibeinde Material wird durch eine Säule aus Tonerde, ^umgewandelt 1 0 98 84/18Ö1

Aktivität III» -mit; Chloroform alsi.ör Dio ümkriptalli^ation sue ilothylenchlorid/llexan liefert die Verbindung I (^ = R₉ = CVt₃J X ~ Ii(GIl^)_p; Y₁ = üj t_g = 7-Cl);

ilu beute: 6,2 g; '-'ciimp. iQu - l3l° O.

Analyse; tarechnet für

C 49,63;. H 4,46; N 16,54; Cl 10,46; S 9,46; Gefunden: C 49,29; H 4,38; N 16,44; Cl 10,74; S 9,61.

Beispiel 12;

(R = R = CH₃

Verbindung I (R₁ = R₂ = CH₃; X ^(CH₃)₂;Y₁=H;Y₂=7-€0.) Das Verfahren von Beispiel U wird wiederholt, wobei die dem Substrat zugesetzte Methylenchloridlösung 1,5 g Dimethylamin und 2,5 g Natriumbicarbonat enthält,

Beispiel 13s

Eine 10-molar-äquivalente Menge des entsprechenden Amins wird unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7 g des Produkts von Beispiel 1 in 50 ml Methylenchlorid gegeben, wobei die folgenden Produkte erhalten werden;

X	/—	S	Jj	Schmp. WC	Ausbeute %
-N(CH	3JCH2CH2OH	X OH	179-180	90
-N	N-CH, / 3		120-121	50
		N-CH0CH, „ / ■ ά c	165-170 193-197	70
S -Ή \	0	>°6Η5	123-127 ,0H 152-153■
	135-136 109884/1801	70
	35
-N
-NHCH,	65
	45 Β^Ώ

Die Abtrennung der Produkte erfolgt nach dem Verfahren von Beispiel 11.

Beispiel 14t

Die folgenden Verbindungen werden nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung des entsprechend substituierten 4a-Chlorderivats und des entsprechenden Amins hergestellt:

	H-C4H9	X	H	ti
CHj	n-Ö6Hj	NHCn-C4H9)	H	H
HrC6H3	0A.	NHCn-C6H13)	6-Cl	8-F
C2H5	CH2CH2-C6I	NHCi-CjH7)	H	8-Cl
CH2-C6H5	CHj	S5 NHCi-C4H9)	H	9-Br
C2H5	CHj	NHCi-C6H13)	H	7-1
C2H5	C6H5	NCH3Cn-C3H7)	7-OCH3	7-0-n-C3H7
G6H5	CH2-C6H5	N(n-C4H9)2	H	8-0-CH3
C6H5	CHj	K(I-C4Hg)2-	6-CO2C2H5	7-SC2H5
^6H5	CHj	NHCH2-C6H5	H	8-CO2C2H5
C6H5	CHj	NHC6H5	H	7-CH2CO2C2H5
CHj	CHj	N(C2H5)2	H	7-COCH3 _.
CHj	CHj	N(C2H5J2	H	7-CON(CH3)2
CHj	CHj	N(C2H5J2	H	8-SO2N(CH3)2
CHj	CHj	NH2	7-CN	8-NO2
CHj	CHj	NH2	H	8-CN
CHj	CHj	NH2	7,8-OCH2CH	9-CF3
CHj	NH2	2o-

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In solchen Fällen, in denen X= NH₂, wird wasserfreier Ammoniak durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen. Beispiel 15?
Verbindung II (R₁ = R₂ = CH₃I Y₁ = H; Y_g = 7-Cl) Eine Lösung aus 2,0 g (0,02 Mol) N-Aminopiperidin in 5 ml . Methylenchlorid wird unter Rühren zu einer lösung aus 6,6 g (0,02 Mol) des Produkts von Beispiel 1 in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das entstandene grünschwarze kristalline Präzipitat wird durch Filtrieren abgetrennt, wobei 5,0 g des rohen Radikals erhalten werden. Das Produkt wird mit· Chloroform durch eine Tonerdesäule, Aktivität III geschickt und aus Chloroform/Hexan zur reinen Verbindung II (R₁ = Rg = CH₃; Y₁ = H₂; Y₂ = 7-Cl), Schmp. 170-171° C, umkristallisiert.
Analyse: Berechnet für C₁₂HgO₂Ii₃ClS:

C 48,89; H 3,03; Cl 12,03; Gefunden: C 49,04; H 2,87; Cl 12,08. Massenspektrum: M/e 294/296.
Beispiel 16:

Das Verfahren von Beispiel 15 wird wiederholt, wobei äquivalente Mengen der folgenden Reduktionsmittel anstelle des N-Aminopiperidins verwendet und gleiche Ergebnisse erhalten werden?

Phenylhydrazin

Methylhydrazin

1 ,-1—Dime thy !hydrazin

1,2-Dimethylhydrazin

N-Aminopyrrolidin

N-Aminohexamethylenimin ,

N-Aminomorpholin
Beispiel 17:
Verbindung II (R₁=R₃=CH₃; Y₁=H; Y₂=7-CO₂.H)" Eine Lösung aus 5,7 g (0,02 Mol) Ferroammoniumsulfat in 5 ml Wasser wird unter Rühren zu 50 ml Dioxan gegeben, welches eine molaräquivalente Menge der Verbindung I (R₁=R₂

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X -

= Clι Y₁ = H; Y₂ - 7-COCl)enthält. Die Verbindung II (R₁= R₂=CH₃; Y₁=Hj Y₂= 7-CO₂H) fällt aus und wird durch FiL-trieren abgetrennt.
Beispiel 18;

Das Verfahren von Beispiel 17 wird wiederholt, wobei 0,02 Mol an Natriumthiοsulfat, bezw. an Natriumsulfit anstelle des Perroammoniumsulfats verwendet und gleiche Ergebnisse erzielt werden.
Beispiel 19s
Verbindung II (R₁=R₂=CH₃J Y₁=N; Y₂=7-COC1)

Eine Suspension von 1,3 g (0,02 Mol) Zinkmetall in 5 ml Ben- w zol wird unter Rühren zu 50 ml Benzol gegeben, welches eine äquivalente Menge der Verbindung I (R₁=R₂=CH₃I X=Cl; Y₁=H; Y₂=7-COC1) enthält. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei die rohe Verbindung II (R₁=R₂=CH₃J Y₁=H; Y₂=7-COC1) erhalten wird, welche aus Irifluoressigsäure/Essigsäure umkristallisiert wird.

Beispiel 20;

Die folgenden Produkte werden nach dem Verfahren von Beispiel 17 hergestellt, wobei äquivalente Mengen von entsprechend substituierten 4a-Chlorderivaten der Verbindung I als Substrat verwendet werden;=

109884/1801

169559b

CH3	n-C4H(	3	H	.	H
n-C6H13		13	H	8-P
C2H5	C6H5		6-C1	8-Cl
CH2-CgH5	CH2CH,		TT TT r-il(- CL	9-Br
CH3	CH3		H	7-1
CH3	CH3		H	T-O-Ii-C3H7
CH3	CH3		7-OCH3	8-OCH3
C2H5	CH3		H	7-SC2H5
C2H5	CH3		H	7-CO2C2H5
C6H5	C6%		H	7-CH2CO2H
C6H5	C6%		H	7-CH2CO2C2H5
C6H5	CH3		H	7-C0CH-.
C6H5	CH3		H	7-COF(CH3)2
CH3	CH3		H-	8-so2ir(CH3)2
CH3	CH3		■ ' -H-	8-HQ2
CH3	CH3		7-CK"	8-CF
CH3	CH,		" H	9-CP3
CH3	CH3		7,8-OCH,	,CH2O-
Beispiel 21:
Terbindung III	(H,-	E2	= CH3J Y1 = H; Y2 = 7-Cl)

Zu einer Lösung aus 7 g des Produkts von Beispiel 1 in 100 ml Methylenohlorid wird unter Rühren ein Überschuß an ΪΤ-Aminopiperidin (8,0 gj 0,08 Mol) in 25 ml Methylenchlorid gegeben. Die Keaktionslösung wird grün und dann gelb, wonach sich ein gelber niederschlag bildet, der abgetrennt und aus DMF (Dimethylformamid5/Wasser urakriBtallisiert wird? Ausbeute an Produkt III (R₁ = B₂ = CK₃; Y₁ = Hj Y₂ = 7-Cl): 4,5 g (73 f4i Schmp. 260 - 270° C (Zers.).

109884/1801

Analyse; Berechnet für C-I₂H₁₀O₂I

C 48,73? H 3,41; Ή 14,21? Cl 11,99; S 10,84 Gefunden; C 4&,6l; H 3,51; K 13,53; Cl 11,92; S 11,00.

Beispiel 22;

Das Verfahren von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei äquivalente Mengen der folgenden Reduktionsmittel anstelle von iF-Aminopiperidin verwendet und gleiche Ergebnisse erzielt werden;

Hydrazin

Phenylhydrazin
Methylhydrazin
1,1-Dimethy!hydrazin
• 1,2-Dimethylhydrazin
F-AminopyrröIidin
ΓΓ-Aminomo rpho lin
F-Aminöhexamethylenimin.

Beispiel 23;

Verbindung III (R₁=R₂=CH₃;. Y₁ =H; Y_£ = CO₂H) Ein Überschuß an Watriumthiosulfat (12,5 g) (0,08 EIoI) in 25 ml Wasser wird unter Rühren zu 100 ml Dioxan gegeben, welches o,Q2 Mol des Produkts von Beispiel 2 enthält. Die Verbindung III (R₁ = R₂ = CH₃; Y₁ = H; Y₂ = CO₂H) fällt aus und wird durch Filtrieren abgetrennt.

Beispiel 24;

Das Verfahren von Beispiel 23 wird wiederholt, wobei äquivalente Mengen an Bromwasserstoff (48 folge lösung), bezw. Chlor wasserstoff (konzentrierte Lösung) anstelle des Hiiosulfats verwendet, die Umsetzung bei Damp ft emp era tür durchgeführt und ähnliche Ergebnisse erhalten werden.

Beispiel 25;

Die folgenden Produkte werden nach dem Verfahren von Beispiel 23 hergestellt, wobei äquivalente Mengen der entsprechend substituierten 4a-Chlorderivate von Verbindung! verwendet werden;

10988 4/1801 ^ftAD

^C6^H5

^C6^H5 CH₃

^C6^H5

CH_: CH_: CH_: CH-

CH-

C6H

CH3

CH3

C6H

CH2

C6H

5

5

-C6H5

5

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

CH

CH

CH

H H	H 8-P
6-Cl	8-Cl
H	9-Br
H	7-1
H	7-0-11-C3H7
7-OCH.	8-OCH3
H	7-SC2H5
H H	7-CO2C2H5 7-CH2CO2H
H	7-CH2CO2C2H5
6-COCH3	8-COCH3
H	7-COJl(CH3 )2
H • - H	8-SO0N(CH.,),.
7-CN	8-CN
H-	9-CF3
7,8-0CH2CH2	0-

1 098 8 4/1801

Beispiel 26;

Verbindung IV (E₁=R₂=CH₃; Y₃=Hj Y₄=T-Cl) ·

Zu 4,13 g des Produkts von Beispiel 21 in 200 ml Äthanol werden langsam 9,24 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid gegeben? dann wird Natriumäthoxyd zugesetzt, bis das Substrat in Lösung geht. Die Lösung wird eine Stunde auf Rückflußtempera- . tür erwärmt und das Lösungsmittel danach im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Chloroform verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Alkali/Essigsäure umkristalli-

. siert, wobei die Verbindung IV (R₁ = R₂ = CH₃J Y₃-= H;

' Y₄ = 7-Cl) erhalten wird, 1,35 g (30 %) Schmp. 163 - 165° C Analyse; Berechnet für C₁₂H₁₀O₃W₃ClS:

C 46,23| H 3,23; N 13,48; Cl ll_f37;S 10,2* Gefunden; C 45*96; H 3,06; F 12,97; Cl 11,19;S 10,35.

Beispiel 27?

Verbindung IV (R₁ = R₂ = CH₃; Y₃ = Y₄ = H) Zu 4,0 g der Verbindung I (R₁ = R₃ = CH₃; X - Cl j. Y₁=Y₂=H) wird unter heftigem Rühren ein Gemisch aus 100 ml Äther und 20 ml Wasser gegeben. Die Verbindung IV (R₁ = R₂ = CH₃J Y₃ = Y₄ = H) fällt aus und wird durch Filtrieren abgetrerx'-. Schmp. 179° C (2ers.).

\ Beispiel 28g

Verbindung IV (R₁=R₂=CH₃; Y₃=H; Y₄^-CO₂H) Das Verfahren von Beispiel 27 wird wiederholt, wobei.eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 2 als Substrat verwendet und die Verbindung IV (R₁=H₂=CH₃; Y-,=H; Y₄₁₁=J-GOr" erhalten wird.

Beispiel 29;

Verbindung IV (R₁=R₂=CH₃; Y₃=H; Y₄ST

6 g der Verbindung I (R₁=R₂=CH₃; X=N(CH₃)_g; Y₁=Il; Y₂-T-Of in 160,ml Eisessig werden 45 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wird ein Überschuß an Wasser zugesetzt, und Gebildet sich ein Niederschlag), der mit 'warmem Benzol verrieben wird. Der Niederschlag wird dann auc Alkali/Essigsäure

109884/1801

BAD ORiGiNAL

zur Verbindung IV (R^Rg^CH.; Y₃=H, Y^-OCH₃) umkristallisiert.

Beispiel 30s

Die folgenden Produkte werden nach dem Verfahren von Beispiel 27 unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechend substituierten 4a-Chlorderivate von Verbindung I hergestellt?

	.R2 H	/3	Ία
	Hg		8-F
	"H-C4H9		8-Cl
CH3	n-C6H13	H	9-Br
H-C6B13	C6H5	6-Cl	7-1
C2H5	CH2CH2-C6H5	H	,H7 8-0-IMJ3H7
CH2-C6H5	GH3	■ H	7-SC2H5
C2H5	CH3	7-O-n-C3	7-CO2C2H5
C2H5	C6H5	H	7-CHgCOgH
C6H5	CHg-G6H5	H	7-GHgCOgCgH5
C6H5	C6H5	H	8-COCH3
CH3	CH3	H	7-CON(CH3)g
°6H5	CH3	6-COCH3	8-SOgN(GH3)2
CH3	CH3	H	8-NO2
GH3	CH3	H	8-CN
CH3	GH3	H	9-CF3
CH3	CH3	7-CN	CHgO-
CH3	CH3	H
CH3	7,8-0CHg

109884/1801

Beispiel 31:

Verbindung V (R₁=R₂=GH₃I Y₁=Hj Y₂=6-C1) Eine Lösung aus 1,5 g des Produkts von Beispiel 11 in 40 ml Eisessig wird 2 Std. auf einem Dampfbad erhitzt, wonach die Löcung in Eis gekühlt wird und 25 ml Wasser zum Ausfällen des Produkts zugegeben werden. Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Hexan/ΛΙ nol zur reinen Verbindung V (R₁=Rp=CH,; Y₁=H; Y₂=6-C1) umkrista] lisiert; 648 mg; Schmp. I87 - 188° C.
Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₀O₃N₃ClS:

C 46,23; H 3,23; N 13,48; Cl 11,37; S 10,29 Gefunden: C 46,48; H 3,39; N 13,42; Cl 11,26; S 10,36.

Beispiel 32:

Verbindung V (R₁=R₂=CH₃; Y₁=Y₂=H;)

7 g von Verbindung I (R₁=R₂=CH₃; X = Cl; Y₁=Y₂=H) werden zu eir Gemisch aus 100 ml Aceton und 100 ml Wasser gegeben; welches 10 Natriumbicarbonat enthält, und das Gemisch wird 5 Minuten auf einem Dampfbad heftig gerührt, wobei die Verbindung V (R₁=R₂=CL Y₁=Y =H) erhalten wird; Schmp. 170 - 172° C.

Beispiel 33:

Verbindung V (R₁=R₂=CH₃; Y₁=H; Y₂=6-C0₂H) Das Verfahren von Beispiel 31 wird wiederholt, wobei das Produk¹ von Beispiel 2 als Substrat anstelle des Produkts von Beispiel 1 verwendet und die Verbindung V (R₁=R₂=CH₃; Y₁=H; Y₂=6-C0₂H) erhalten wird.

Beispiel 34:

Verbindung V (R₁=R₂=CH₃; Y₁=H; Y₂=O

Das Verfahren von Beispiel 31 wird wiederholt, wobei die Verbindung IV (R₁=R₂=CH₃; Y₁=H; Y₂=7-0CH₃) als Substrat anstelle des Produkts von Beispiel 11 verwendet wird. Das Produkt, Verbindir V (R₁=R₂=CH₃I Y₁=H; Y₂=O-OCH₃) bildet einen Niederschlag.

BAD ORJGiNAL

109884/1801

Beispiel 35 ^;

Verbindung V (R₁=R₂=CH₃; Y₁=Hj Y₂=6~C1) Verbindung I (R₁=R₂=CH₃; Xp=OH; Y₁=H; Y₂=T-Cl) wird auf 25° C über seinen Schmelzpunkt erhitzt, wobei sie quantitativ zur Verbindung V (R₁=R₂=CH₃; Y₁=H; Y₂=6-C1) isomerisiert.

Beispiel 36:

Verbindung. IV (R₁=R₂=CH₃;' Y₃=H; Y^=7-Cl) Verbindung V (R₁=R₂=CH₃? Y₁=H; Y₂ =6-Cl) Zu 4,13 g des Produkts von Beispiel 21 in 200 ml Äthanol werden unter Rückfluß langsam 9»24 ml 30 $iges Wasserstoffperoxid gegeben; danach wird Natriumäthoxyd zugesetzt, bis das Substrat in Lösung geht. Die Lösung'wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne abgepumpt. Der Rückstand wird mit Chloroform verrieben, wobei die Verbindung IV (R₁=R₂=CH₃JY, = H; Y,=7-Cl) zurückbleibt. Die Chloroformlösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei die Verbindung V (R₁=R₂=CH₃; Y₁=H; Y₂=6-C1) zurückbleibt, welche aus Methylenchlorid/Hexan/Äthanol umkristallisiert wird.

Beispiel 37:

Die folgenden Produkte werden nach dem Verfahren von Beispiel 32 hergestellt, wobei äquivalente Mengen der entsprechend substituierten 4a-Chlorderivate iron Verbindung I verwendet werden:

109884/1801

^C2^H5 .
CH₂-C₆H₅

C₂H₅
C₂H₅

°6^H5

^C6^H5
CH₃

^C6^H5
CH₃

CH₃
CH₃
CH₃

Beispiel 38s Verbindung VI

^C6^H5

CH₃ CH₃

^C6^H5 CH₂-C₆H₅

°6^H5

CH₃

CH₃ CH-,

CH-CH

CH-

I, Γ I	5,6-OCH2	Zl
H	5-F
H	4-Br
H	6-1
H	6-0-11-C3H7
H	6-S-C0H1-
H	6-CO2C2H5
H	6-CH2CO2H
H	6-CH2CO2C2H5
5-COCH3	7-COCH3
H	6-CON(CH3)2
H	5-SO2N(CH3)2
H	5-NO2
5-CN	6-CN
H	4-CF3
CH2O-

Verbindraag VII (Y₁=Y₂=H) ■ ' "' ·

Das Produkt von Beispiel 32 (100 mg) wird 15 Minuten auf 275° G erhitzt. Die Verbindung VII (Y₁=Y₂=H) und die Verbindung VI (R₁=R₂-CH₃) destillieren bei ihrer Bildung ab. Die Verbindung VII wird von der kristallinen Verbindung VI durch Verreiben mit

Hexan'abgetrennt.

Beispiel 39?

Verbindung VII (Y₁=H; Y₂=6-C1)

Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 35 (l g) und Diphenylether (10 g) wird 15 Minuten auf 225° C "erhitzt, wobei die Verbindung VII (Y₁=H; Y₂=6-C1) erhalten wird.

109884/1801

1S95595

Beispiel .40?

Verbindung VIII (R₁=R₂=CH₃; Y₁=H; T₂=T-Clj Z=CH₃) Verbindung I (R₁=E₂=CH₃I X=CH₃; Y₁-H; Y₂=T-Cl) ' 1,04 g Natriumhydrid (53 $ in Mineralöl) werden langsam bei Raumtemperatur-unter Rühren zu einer Lösung von 5,84 g des-Produkts von Beispiel 21 in 150 ml DMF gegeben. Nachdem sich das Natriumsalz gebildet hat, werden 8,56 g Methyljodid schnell unter Rühren zugesetzt* Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert, wobei ein grüner Feststoff, Verbindung VIII (R₁=R₂=SCH₃ j Y₁=H; Y₂=T-Cl; Z=CH₃) erhalten wird, 2,37 g, welcher aus Äthanol/Chloroform unkristallisiert wird. Schmp. 216° C (Zers.)

Das Filträt wird zu einem Öl eingeengt und mit Benzol durch eine Tonerdesäule, Aktivität III geschickt, wobei die Verbindung I (R₁=R₂=CH₃J X=CH₃J Y₁=H; Y₂=T-Cl) erhalten wird, welche aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wird; 1,61 g; Schmp. 110-113° C. Analyse; Berechnet für C₁₃H₁₂O₂N

C 50,4O₅ H 3,90; N 13,57; Cl 11,45; B 10,35 Gefunden; C 49,T2; H 3,66; N 13,51; Cl 11,6Tj

Beispiel41s

Verbindung VIII (R₁=R₂=CH₃; Y₁=Y₂=H; Z=CH₃) Verbindung I (E₁=R₂=CH₃; X=CH₃; Y₁=Y₂=H) Das Verfahren von Beispiel 40 wird wiederholt, wobei das Substrat die Verbindung III (R₁=R₂=CH₃; Y₁=Y₂=H) ist und die Verbindung VIII (R₁=R₂=CH₃; Y₁=Y₂=Hj Z=CH₃) erhalten wird; Schmp. 2O3-2O4°C, sowie die Verbindung I (H₁=R₂=CH₃; X^CH₃; Y₁=Y₂=H) Schmp. 109° C.

Beispiel_t 42?

Die folgenden Produkte werden nach dem Verfahren von Beispiel 40 hergestellt,, wobei äquivalente Mengen von entsprechend substituierten Verbindungen HI* bezw. Alkyljjodid verwendet werden:

109884/1801

Eg

X=Z

CH-.

n-CgH₁₃
C₂H₅
CHg-CgH₅

^C6^H5

^C6^H5
CH₃ .

CH₃
CH₃
CH₃
CH₃
CH₃
CH.

CH₃ -

CH₃ CH-

Beispiel,,,43i Verbindung I (I

^C6^H5

CHp CHp-C/

^C6^H5 CH₃

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH-,

CH

CH. CH.

CH3	H	8-F
C2H5	H	9-Br
^C3H7	H-	7-1
n-C4H9	H	7-o-n-c^
n-C5Hll	H	7-SC2H5
CH3	H	7-CO2H
CH3	H..	7-CO2C2H5
CH3	H	7-CHgCOgH
CH3	6-COCH3	8-COCH3
CH3	H	7-CON(CH3)
CH3	H	8-SO2N(CH3
CH3	H	8-NOg
CH3	7-CN	8-CN
CH3	H	9-C3?3
GH.	7,8-OCH2	CH2O-

,; X=CH₃; Y₁=H;

1 g von Verbindung VIII (R₁=Rg=CH^; Y₁=Hj Yg^7-Cl; Z=CH₃) wird 5 Minuten auf 220° C erhitzt, wobei in quantitativer AuFbeute die Verbindung I (R₁=Rg=CH₃; X=CH₃; Y₁=H; Yg=7-Cl) erhalten wird. Das Produkt wird zur Reinigung im Vakuum destilliert.

10988471801

Beispiel 44;

Zu einer Lösung von T g des Produkts von Beispiel 1 in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren ein Überschuß an N-Aminopiperidin (8,0 g, 0,08 Mol) in 25 ml Methylenchlorid gegeben. Die Verbindung III (E₁=R₂=CH₃) Y₁=Hj Y₂=T-Cl) bildet sich als ein Niederschlag, wird abgetrennt und zu 150 ml trocknera DMP gegeben. Eine zweimolaräquivalente Menge an Natriumhydrid (53 % in Mineralöl) wird-langsam unter Rühren zugesetzt, darauf eine zweimolaräquival ent e Menge an Methyljodid. Das Reaktionsgemisch wird 16 Std. gerülrt. Die Verbindung VIII (R₁=R₂=CH₃: Y₁=H₅ Y₂=T-Cl; Z=CH,) wird durch Filtrieren abgetrennt, und die Verbindung.I (R₁=R₂=CH₃; X=CH₃J Y₁=Hj Y₂=T-Cl) wird aus dem Filtrat gewonnen.

Beicpiel 45?

Zu einer Lösung von 7,0 g des Produkts von Beispiel 1 in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 2,5 ml Äthanol in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Die Verbindung I (R₁=R₀=CH₃J X=OC₂H₅J Y₁=H; Y₂=T-Cl) fällt aus und wird abgetrennt. Das Produkt wird zu 150 ml Eisessig gegeben und 2 Std. zum Rückfluß erhitzt, wobei die Verbindung V (R₁=R₃=CH₃; Y₁=H; Y₃=S-Cl) erhalten wird.

Beispiel 46;

Zu einer Lösung von T g des Produkts von Beispiel 1 in 100 ml Methylenchlorid wird unter¹ Rühren ein Überschuß an F-Aminopiperidin (8,0 g| 0,08 Mol) ill 25 ml fethylenehlorid gegeben. Die Verbindung III (H₁=R₂=CH₃J tj=lli Y₂=T-Cl) bildet sich als ein Niederschlag, wird abgetrennt und zu 200 ml Äthanol gegeben. Zu diesem Cremiseli wird unter HilclEflußbedingungen ein Überschuh an Wasserstoffperoxyd (10 mlf_%0 $ige Lösung) gegeben. Zur Losung des Substrats wird genügend Iatx»iufiiäthQxyd zugesetzt _s die Losung 1 Std» zum Rückfluß erhitst mad dam Ia Vakuum zur iProckn^- eingeengt, Der Rückstand wird mit Chloroform verrieben^ wobc-i die Verbindung IV (R₁=R₂=CH^. Y^-Hj Y₄=T-Cl) zurückbleibt, welche mit Eisessig 20 Minuten unter Rückfluß behandelt wird. Das Produkt , Verbindung V (R₁=R₂=CHjJ-Y₁=H; Y₂=S-Cl) wird durch Zugabe eines Überschusses an Wasser ausgefällt.

109884/1801

Claims (1)

1. Pat entansprüehe

   1.) Verbindungen der Formel

   in welcher R^ und R₂ jeweils eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-₅ Benzyl- oder B-Phenylathylgruppe, X eine Hydroxy-, Akoxy-, Phenoxy-, o-Garboxyphenoxy-, Alkylsulfid-. Arylsulfide substituierte oder unsubstituierte Amino- oder normale Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Chlor- oder Bromgruppe₃ Y-. und Yp jeweil.s eine Wasserstoff-, Halogen-j Alkoxy-, Alkylsulfid-, Carboxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-5 Carboxymethyläther-, Carbomethoxymethylather-, Garb-.äthoxymethyläther-j, Chloroformyl-, Acetyl™, Dime-thylcarboxamid©-p BimethyleHzlfonaaiido-j "Mtril-, ilitro-, Trifluorraethylgnippe oder-s, wenn Y₁ und Y^ an benachbarten Kohlenstoff atomen si"Bsen₉ Methyiendiöxj- imd Ithjrlendioxygruppe siad_p vorausgesetzt _ρ dag dann ρ wenn X eia. Chlor- oder Bromatom ii-'tj, weder-Υ,» noch Yp₁ eine Carboxy- oder Carbosymetbylätliergruppe sein

   g nach Ansprucii I₇ dadurch gekenazeiclmot_s daß

   ein Ghloratem ist=

   3ο )""¥erbiiicteag nach. Anspruch. I₉ dadurch gekennzeichnet ₅ daß R Rg ilethylreste sind imä I eine Alkoxygruppe ist ο

   1 ti ©ι β β /. Jl % © jRi ^l

   ! y ^ ij 'a κ j ii © y jj

   4.)Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Methylgruppen sind und X eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe ist.

   5.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Methylgruppen sind und X eine normale Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist.

   6.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Methylgruppen sind, X Chlor, Y₁ Y/asserstoff und Yo eine 7-Chlorgruppe ist.

   7.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Methylgruppen sind, X eine Äthoxygruppe, Y₁ Wasserstoff und Yp ein 7-Chloratom ist.

   8.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Methylgruppen sind, X eine Ithoxygruppe, Y₁ Wasserstoff und Yp eine 7-Garbäthoxygruppe ist.

   9.) Verbindung nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet-_f daß R₁ und Rp Methylgruppen sind_? X eine Methyl-ß-hydroxyäthylaminogruppo, Y₁ Wasserstoff und Yp ein 7-Chloratom ist,

   10*) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Methylgruppen sind, X eine 4-Hydroxypiperidingruppe. Y. Wasserstoff und Yg ein 7-Chloratom ist.

   11.) Verbindung nach Anspruch l_s dadurch gekennzeichnet, daß IL und Hg Methylgruppen sind, X eine Morpholingnippe_f Y., Wasserstoff und Yp ein 7-öbl6ratöm ist.

   12») Verbindung nach Anspruch I₉ dadurch gekennz ei ohne t, daß Ea und Eg Methylgrappen sind₈ 3£ ein o-Carboxyphenoasyrest, Y₁ Wasserstoff \m& y„ sin 7-Chlorstom ist» -

   13.) Verbindung nach. Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Methylgruppen sind, X eine 4-Methylpiperazingruppe, Y- Wasserstoff und Y₂ ein 7-Chloratom ist.

   14.) Verbindung nach. Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Methylgruppen sind, X eine Methylgruppe, Y-, Wasserstoff und Y₂ ein 7-Chloratom ist.

   15.) Verfahren, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

   a) Umsetzen von Verbindungen gemäß Anspruch. 2 mit einer mehr als molaräquivalenten Menge eines Reduktionsmittels und

   b) Umsetzen des Produkts dieser Reduktion mit Natriumhydrid unter wasserfreien Bedingungen unter Bildung des Natriumsalzes und

   c) Umsetzen dieses Natriumsalzes mit einem normalen Alkyljodid, das bis zu 5 Kohlenstoff atome enthält.

   16.·) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch, gekennzeichnet, daß als Verbindung gemäS Anspruch 2 ein 4a,7-Dichlor-l,3-dimethyl 1» 2,3 j 4-tetrahydro-4a{H) -pyrimido-/?, 4-b//l, ^/-benzathiazin-2,4-dion, als Reduktionsmittel N-Aminopiperidin und als Alkyl jodid Methyljodid verwendet wird.

   17.) Verfahren* gekennseiefenet durch die folgenden Stuf ens

   a) Umsetzen von Verbindungen gemäß Anspruch 2 mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, Alkoholen, Phenolen, Alkylthiolen oder Ärylthiolesi? und

   b) Umsetzen des Reaktionsprodukts mit Eisessig während l/2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 80° CT bis zur Rückflußtemperatur»

   18.) Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung gemäß Anspruch 2 4a _f7-Dichlor-l₉ 3-dimethyl 1»2,3s 4-tetrahydr0-4&(H)-Pyrimido-/5,4~b7/l_s 47-benzothiazin— 2₅4-äion und als Heageas Äthaaol verwendet wird, -

   19.) Verfahren, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

   a) Umsetzen von Verbindungen gemäß Anspruch 2 mit, einer mehr als molaräquivalenten Menge eines Reduktionnmittels, und

   b) Umsetzen des Produkts dieser Reduktion ale Lösung oder Suspension bei Rückfluß temperatur mit einer mehr als molaräquivalenten Menge an Y/asserstöffperoxyd, und

   c) Umsetzen des Produkts dieser Reaktion mit Eisessig während 1/2 bis'6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 80 C und Rückflußtemperatur.

   20») Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung gemäß Anspruch 2 4a»7-Dichlor-l,3-dimet}xyl-1*2,3,4-t etrahydro-4a- (H) -pyrimido/5 * 4-bj⁷^., 4/benzothiazin-2 2_s4-dion und als Reduktionsmittel N-Aminopiperidin verwendet wird.

   21,) Verbindungen der Formel

   in welcher S„ _v Ii^₃■-¥_Λ »md-Y_o flie ia Anspruch 1 angegebene Beaeutimg haben» "

   22») VerMadmgesi nacli laispnieii. 2I₃ dadiarch gekonnzeidmetj

   , vmä 1«

   daß R, vmä 1« ileti^rlgriappen siaä_a

   23 ο) YerÖiaSimg aseä ünspsucii 22 ₅ flaöMrcb. gekeimzeichnet

   v, Wasserstoff laM Y^. oisi ^»Olaloratoia ist

   • -ά.

   S4») VerMiatLBig aasä ikasjpsnÄcii 2S₅ aaäurcli daß Y₁ Wasserstoff vmä "Χ? eine T-C'arbosygruppe ist

   'u W (0 iä> t;> ί

   25.) Verbindungen der Formel

   in welcher R₁, R₂, Y₁ und Y₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   26;) Verbindungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß E₁ und R^ Methylreste sind.

   27.) Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ Wasserstoff und Y₂ ein 7-Chloratom ist.

   28.) Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, -daß Y₁ Wasserstoff und Y₂ eine 7-Carboxygruppe ist..

   29♦) Verbindungen der Formel

   in welcher R₁und R_? die oben angegebene Bedeutung haben und Y, und Y. Wasserstoff-, Halogen-, Alkoxy-, -Alkyl sulf id-, Cart oxy-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carboxymethyläther-, Carbo-· methoxymethyläther-, Garbäthoxymethylätlier-, Acetyl-, Dimethylcarboxamido-, Dimethylsulfonamido-, Nitril-, Nitro-, Trifluormethylgruppen oder, wem Y, und Y. an benachbart en Kohlenstoffatomen sitzen, Methylendioxy- und Äthylendioxygruppen sind.

   10988471801

   30.) Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet_y daß R₁ und Rp Methylgruppen sind, .

   31.) Verbindung nach Anspruch 3D, dadurch gekennzeichnet, da.?. Y-, Wasserstoff und Y. ein 7-Chloratom ist»

   32.) Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Y-. Wasserstoff und Y, eine 7-Cärboxygruppe ist*

   33*) ■/'..-rbindungen der Formel-.

   in welcher R., R₂, Y* und Yp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   34.) Verbindungen nach Anspruch 33» dadurch.gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Methylgruppen sind.

   35.) Verfahren zur Herst ellung von Verbindungen gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 2 mit einem Überschuß eines Wasser/Äther-Gemisches umsetzt. -...-- ...-*■

   36.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen X ein Hydro.xyrest ist,· dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 2 mit einem Überschuß eines Wasser/Aceton-G-emisches umsetzt. ■

   BAD ORIGINAL

   109884/1801

   37.) Verfahren zur Herstellung von VErbindungen gemäß Anspruch 33? dadurch gekennzeichnet_} daß man Verbindungen ge maß Anspruch 2 mit einem Überschuß eines Wasser/Acoton-Gemisches umsetzt, welches einen Überschuß an Natriumbicarbonat enthält.

   38.) Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindung^, gemäß Anspruch 33 auf 200 bis 275° C erhitzt.

   39*) Verbindungen der Formel

   ^Y1

   in welcher &o Bp, ^i u¹¹^ ^Yp ^"^{e in} ^•^nsP^rucil ^ angegebene 3 ■ deutung haben» und E eine normale Alkylgruppe mit bis zu 7-Kohlenstoffatomen ist.

   40.) Verbindungen nach Anspruch 39> dadurch gekennzeichnet, daß R.. und Rp Methylgruppen sind,

   41.) Verbindung gemäß Anspruch 40* dadurch gekennzeichnet„ daß Y. Wasserstoff, Y₂ ein 7-Chloratom und E eine Methylgruppe ist.

   42.) Verbindung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R.J und Rp Methylgruppen sind, Y^ Wasserstoff ist und Y₂ ein 7-Chlorof0rmylrest ist.

   Für

   CHAS. PFIZER & 00.,INC. New York, N.Y.,V.St.A.

   Recntsanwalt

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