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2-Methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-
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dioxid-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
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e s c h r e i b u n g Die Erfindung betrifft neue 2-Methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid-Verbindungen
und ihre Salze, die als Arzneimittel verwendbar sind.
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Der Erfindungsgegenstand ist in den Patentansprüchen definiert.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen vor allem eine Herz-/Kreislauf-Wirkung,
insbesondere antiarrhythmische Wirkungen.
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Ein C1- bis C4-Alkylrest kann Methyl, Athyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl,
t-Butyl oder i-Butyl sein, wobei Methyl und Athyl bevorzugt sind. Für den Rest R2
sind die Bedeutungen Morpholino, Dimethoxymalonyl, 2-Cyanmethoxyacetyl und 3-Acetylacetonyl
bevorzugt. Die Reste R1 und R2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, bevorzugt einen 2-(Tetrahydrooxazolyl)-, 2-(2,3-Dihydrobenzimidazolyl)-
oder 2-(2,3-Dihydrobenzothiazolyl-Rest.
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Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen
Formel I eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann man beispielsweise
wie folgt erhalten: Man setzt 2-Aminothiophenol mit Chloressigsäure um (vgl. J.
Krapcho und Ch. F. Turk, Journ. Med. Chem., Bd. 16, Seite 726 (1973)) oder man setzt
2-Aminothiophenol um mit Bromacetylbromid (vgl.
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A. Martani, Ann. Chim. (Rome), Bd. 45, Seite 166 (1955)).
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Das so erhaltene 2,3-Dihydro-3-oxo-4H-1,4-Benzothiazin kann man gegebenenfalls
in 4-Stellung alkylieren, beispielsweise mit Methyljodid (vgl. S.J. Pachter und
M.C. Kloetzel, Journ.
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Am. Chem. Soc., Bd. 74, Seite 1321 (1952)). Durch Oxidation
der
2,3-Dihydro-4-R-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-Verbindung, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid
in Essigsäure (vgl.
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V.P. Borovik und V.P. Mamaev, Ser. khim. Nauk, Bd. 5, Seite 88 (1968);
Chem. Abstr., Bd. 70, Spalte 77892) oder mit Kaliumpermanganat, erhält man die entsprechende
Benzothiazin-1,1-dioxid-Verbindung. Die Umsetzung dieser Verbindung zu den erfindungsgemäss
verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann erfolgen3 indem
man die Verbindung in ein organisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,
gibt, unter Eiskühlung und Rühren Kaliumhydroxid in Wasser zufügt und dann zunächst
Schwefelkohlenstoff und anschliessend Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, unter Rühren
zugibt. In dieser Weise kann man 2-Bis-(methylthio)-methylen-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
vom F. 165 CC (Zersetzung) und 2-Bis-(methylthio)-methylen-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
vom F. 159 CC (Zersetzung) herstellen.
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Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II erfindungsgemäss
mit Morpholin, Piperazin, 4-Methylpiperazin, 4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin, Piperidin,
Pyrrolidin oder einem sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR4R5 um, so erfolgt
die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem C2- bis C5-Alkanol oder
einem Glykoläther. Man kann gegebenenfalls eine Base, wie Kaliumhydroxid oder ein
Trialkylamin, hinzugeben. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter mehrstündigem
Erhitzen, beispielsweise von 3 bis 8 Stunden, worauf im Vakuum eingeengt und der
Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt wird.
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Bei Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen durch Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer CH-aciden Verbindung der allgemeinen
Formel CH2R6R7 arbeitet man bevorzugt in folgender Weise:
Man gibt
die CH-acide Verbindung zu Dimethylsulfoxid und versetzt mit Kaliumcarbonat. Danach
gibt man die Verbindung der allgemeinen Formel II hinzu und rührt einige Zeit, vorzugsweise
etwa mindestens 3 Stunden. Danach gibt man das Reaktionsgemiscil in Wasser und säuert
an. Der ausgefallene Niederschlag wird gewaschen und umkristallisiert.
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Bei Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer
Verbindung der allgemeinen Formeln H2N-R10-NH2, HO-R10-NH2 oder HS-R10-NH2 gibt
man diese Verbindung und die Verbindung der allgemeinen Formel II in ein niedermolekulares
Alkanol, wie Xthanol, das gegebenenfalls eine Base, z.B. Kaliumhydroxid oder ein
Trialkylamin, wie Triäthylamin,- enthält. Das Reaktionsgemisch wird dann einige
Zeit unter Rückfluss und Rühren erhitzt, im allgemeinen mindestens 3 Stunden.
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Zur Herstellung von Säureadditionssalzen wird die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I mit der entsprechenden Säure, zweckmässig in einem Alkanol
als Reaktionsmedium, behandelt.
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Von den Salzen der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind die physiologisch anwendbaren Salze bevorzugt.
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Beispiele für Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide sowie die
Salze mit Weinsäure und Fumarsäure. Besonders bevorzugt sind die Hydrogenfumarate.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen auch Isomere, wie Z-
und E-Isomere, falls die erfindungsgemässen Verbindungen in unterschiedlichen isomeren
Formen vorkommen können.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu üblichen flüssigen oder
festen Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden, beispielsweise zu Dragees,
Tabletten, Suppositorien und Lösungen, auch für die Injektion. Hierzu werden übliche
Träger- und Verdünnungsmittel verwendet.
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Die orale Einzeldosis beträgt 2 bis 5 mg/kg, die orale Tagesdosis
beträgt 6 bis 10 mg/kg. Die parenterale Einzeldosis beträgt 0,5 bis 2 mg/kg, die
parenterale Tagesdosis beträgt 1,5 bis 6 mg/kg.
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Beispiel 1 2-(Methylthio-morpholino-methylen) -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
0,315 g (1 mmol) 2-[(Bis-methylthio)-methylen]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
und 0,2 g (2 mmol) Morpholin werden 6 Stunden in 25 ml ethanol unter Rückfluss erhitzt.
Es wird in Vakuum eingeengt und mit verdünntem HCl neutralisiert. Der Niederschlag
wird aus Xthylacetat/Petroläther umkristallisiert. Gelbe Kristalle, F. 160 °C (zers.);
Ausb. 42 % d. Th.; UV (Dioxan): 350, 275 nm; (log # = 3,39, 3,43).
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Beispiel 2 a) Z-2-(2,3-Dihydro-2-benzothiazolyliden)-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
150 mg 2-Aminothiophenol werden in 25 ml einer-Lösung von 60 mg KOH in 25 ml Ethanol
mit 315 mg (1 mmol) 2-/TBiS methylthio)-methylen7-2,3-dihydro-4-methyl-3-oXo-4H-1,4-benzothiazin-l,l-dioxid
versetzt. Nach 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluss wird der Niederschlag mit Wasser
sowie Xthanol gewaschen und mit Aceton ausgekocht. Gelbe Kristalle, F. 360 OC; Ausb.
210 mg (61 % d. Th.); UV (Dioxan): 35O, 260 nm; (log #= 3,3, 3,2).
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b) E-2-(2,3-Dihydro-2-benzothiazolyliden)-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
Eine Lösung von 315 mg (1 mmol) 2-/tBis-methylthio)-methylen7-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
und 150 mg 2-Aminothiophenol in 25 ml Athanol unter Zusatz von 250 mg Triäthylamin
wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Der allmählich ausgefallene Niederschlag
wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Graue Kristalle, F. 238 - 240 OC; Ausb.
150 mg (43 % d. Th.), UV (Dioxan): 350, 260 nm; (log g = 3,7, 3,3).
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Beispiel 3 E-2- (Tetrahydro-2-oxazolyliden) -2, 3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 unter Verwendung von Aminoäthanol
anstatt 2-Aminothiophenol, wobei man jedoch in der 1. Stufe kein Kaliumhydroxid
hinzusetzt.
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Die Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden; die Verbindung wird in Form
farbloser Kristalle erhalten vom F. 220 °C (Xthylacetat); Ausb. 75 % d. Th.
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Beispiel 4 2-(2,3-Dihydro-2-benzimidazolyliden)-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-i
? 4-benzothiazin-1,1-dioxid Eine Mischung von 315 mg (1 mmol) 2-/tBis-methylthio)-methylen7-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid,
250 mg Triäthylamin, 110 mg (1 mmol) Phenylendiamin und 25 ml Athanol wird 3 Stunden
unter Rückfluss gerührt. Der ausgefallene schwach gelbe Niederschlag wird abfiltriert,
mit
verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.
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Schwach gelbe Kristalle, F. 340 OC; Ausb. 210 mg (64 % d. Th.); UV
(Dioxan): 330, 255 nm; (log # = 4,11, 3,62).
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Beispiel 5 2-(Methylthio-dimethoxymalonyl-methylen)-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
0,158 g (1,2 mmol) Malonsäuredimethylester werden in 5 ml DMSO mit 0,414 g (3 mmol)
K2CO3 versetzt. Nach 10 Minuten werden 0,315 g -tl mmol) 2-[(Bis-methylthio)-methylen]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in Wasser gegeben
und mit verdünntem HCl angesäuert, gekühlt und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert.
Schwach selbe Kristalle, F. 112 °C (Zers.)3 Ausb. 38 % d. Th.; W (Dioxan): 310,
240 nm; (log # = 3,2, 3,4).
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Beispiel 6 2-(Methylthio-2-cyanomethoxyacetyl-methylen)-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
Man erhält diese Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 unter Verwendung
von Cyanessigsäuremethylester anstelle von Malonsäuredimethylester. Schwach gelbe
Kristalle, F. 144 °C (Zers.; Athylacetat/Petroläther); Ausb. 50 % d. Th.; UV (Dioxan):
330, 250 nm; (log £ = 3,2, 3,3).
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B e i s p i e l 7 2-(Methylthio-3-acetylacetonyl-methylen)-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-4H-1,4-benzothiazin-1,1-dioxid
Diese Verbindung stellt man her nach der' Arbeitsweise des Beispiels 5 unter Verwendung
von Acetylaceton anstatt von Malonsäuredimethylester. Man erhält die Verbindung
in Form von gelben Plättchen vom F. 244 °C (Zers.; Methanol); Ausb 49 % d. Th.
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UV (Dioxan): 330 nm; (log E = 3,6).
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Ende der Beschreibung.